ES2668841T3 - Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo - Google Patents

Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2668841T3
ES2668841T3 ES12853665.3T ES12853665T ES2668841T3 ES 2668841 T3 ES2668841 T3 ES 2668841T3 ES 12853665 T ES12853665 T ES 12853665T ES 2668841 T3 ES2668841 T3 ES 2668841T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
mmol
compound represented
represented
preparative example
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12853665.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Doo Hyun Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
VIVOZON Inc
Original Assignee
VIVOZON Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by VIVOZON Inc filed Critical VIVOZON Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2668841T3 publication Critical patent/ES2668841T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. **(Ver fórmula)** en la que R1 es NHR6; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); R3 es alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) que tiene al menos un átomo de hidrógeno sin sustituir o sustituido con halógeno; R4 es un grupo hidroxilo, alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi aromático (C3-C6), cicloalcoxi alifático (C3-C6) o alquilalcoxi (C1-C6) que tiene al menos un anillo aromático (C3-C6) o anillo alifático (C3-C6); R5 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; R6 es CH2R11; y R11 es un grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O, en el que el número de carbonos presentes en el grupo heterocíclico alifático (C5-C6) es aquel antes del reemplazo de uno de ellos por oxígeno, en el que el anillo heteroalifático de R11 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en; hidroxi, NR21R22, halógeno y grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O o N, en el que R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCIÓN
Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo [Campo técnico]
La presente invención se refiere a un derivado novedoso de benzamida y uso farmacéutico del mismo, y más particularmente, a un derivado novedoso de benzamida que tiene una estructura de fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y una composición para la prevención o el tratamiento del dolor o el prurito que incluye el material anterior.
[Antecedentes de la técnica]
Aunque se ha realizado activamente una diversidad de estudios neuropatológicos sobre el dolor y se han estudiado ampliamente métodos de tratamiento del dolor, el tratamiento del dolor sigue dependiendo principalmente del uso de analgésicos narcóticos ya desarrollados en la técnica.
Los analgésicos actualmente desarrollados afectan a los nervios periféricos o centrales para disminuir el dolor, y típicamente pueden incluir fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de COX-2, opiáceos y morfinomiméticos, flupirtina, etc.
Los ejemplos representativos de AINE son paracetamol y acetaminofeno, que se supone que afectan al sistema nervioso central e inhiben la ciclooxigenasa, suprimiendo de este modo la producción de prostaglandina y, por lo tanto, se sabe que reducen la inflamación así como el dolor. En particular, el paracetamol muestra menos efectos secundarios y es relativamente seguro, sin embargo, cuando se administra a dosis mayores de las recomendadas, tiene un problema de inducción de daño potencialmente mortal en el hígado. Especialmente, los fármacos AINE implican efectos secundarios tales como paracusia, alergias, defectos de la visión, gastritis, etc., además del problema anterior.
Sin embargo, el inhibidor de COX-2 es una sustancia dirigida a COX-2 de ciclooxigenasa, que se conoce como diana de AINE y tiene COX-1 y COX-2, en el que COX-2 es conocida por influir en el dolor. Rofecoxib (Vioxx) y celecoxib son representativos del inhibidor de COX-2 como se describe anteriormente. En comparación con los AINE, el inhibidor de COX-2 muestra sustancialmente el mismo efecto de alivio de dolor teniendo al mismo tiempo efectos secundarios reducidos, sin embargo, puede causar trastornos cardíacos y cerebrovasculares. Por esta razón, se ha prohibido que esté disponible en el mercado rofecoxib y aún es una cuestión controvertida en vista de la seguridad.
Los opiáceos y morfinomiméticos pueden incluir típicamente; opioides arquetípicos, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidromorfina, petidina y así sucesivamente. Estos fármacos generalmente afectan a los receptores opioideos en el cerebro para expresar un efecto de alivio del dolor. El tramadol es un fármaco basado en la sustancia anterior, pero es más similar a venlafaxina que a la codeína, en términos de estructura. Sin embargo, además de la actividad con respecto al receptor opioideo, el fármaco anterior también tiene una característica de inhibición eficaz de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Aunque los fármacos basados en la sustancia anterior tienen excelentes efectos de alivio de dolor, estos pueden inducir vómitos, prurito y estreñimiento después de su administración y, en el caso de sobredosis, efectos secundarios tales como confusión, descenso de la respiración, espasmos, etc. pueden ser una preocupación.
La flupirtina es un agente de abertura del canal de C+ que tiene actividad específica como antagonista de NMDA y es conocido como un fármaco sin toxicidad. Además, la amitriptilina, nefopam, carbamazepina, gabapentina y pregabalina se usan típicamente, sin embargo, algunos fármacos aún no están claramente comprendidos en términos de mecanismos funcionales de los mismos. Además, como las dianas de los fármacos anteriores están relacionadas con el sistema nervioso, estos fármacos también pueden usarse como remedio para curar síntomas adicionales tales como epilepsia, insomnio, trastorno de estrés postraumático (TEPT), depresión, enuresis nocturna, apoplejía, etc., diferentes de alivio del dolor. Se ha informado en la técnica de varios efectos secundarios posiblemente inducidos por fármacos correspondientes incluyendo, por ejemplo; hipotensión, apoplejía, degradación visual, somnolencia, rigidez muscular, cambio en el apetito, cambio en el peso o similares.
Por consiguiente, existe una necesidad significativa de desarrollar medicamentos novedosos que puedan resolver diferentes problemas tales como los efectos secundarios y la toxicidad de los analgésicos convencionales y que puedan aliviar los síntomas específicos para los dolores.
Aunque se ha divulgado de forma relativamente clara un mecanismo molecular-biológico del dolor y las funciones de las dianas del fármaco basadas en el mecanismo anterior, aún existe una ausencia considerable de comprensión acerca de un mecanismo que provoque prurito (picazón). Con respecto a un mecanismo que dé lugar a dolor y prurito en diversos tejidos periféricos y médula espinal, se observan aspectos significativamente similares. Sin embargo, la mayor parte de los agentes terapéuticos para el dolor no tienen un efecto sobre el prurito y se sabe que los analgésicos narcóticos incluso causan prurito.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por consiguiente, para desarrollar un fármaco que pueda curar el prurito aliviando al mismo tiempo el dolor, es necesario entender más preferiblemente las diferencias entre estos dos mecanismos, es decir, entre los mecanismos fisiológicos y farmacológicos. Por supuesto, de acuerdo con algunos ejemplos de la técnica convencional, la gabapentina, que es uno de los agentes terapéuticos para el dolor neuropático ampliamente usado en el técnica, se ha aplicado para el tratamiento de prurito neuropático, es decir, prurito de origen desconocido, y ha curado satisfactoriamente el mismo (M.A. Rose y P.C.A. Kam, Anaesthesia, 57:451, 2002; Yesudian PD y Wilson NJ, Arch. Dermatol., 141 (12):1507, 2005). Sin embargo, el prurito neuropático es un síntoma causado por un trastorno del sistema nervioso central y tiene una diferencia principal del prurito típico.
Además, una causa del brote de dermatitis atópica no está clara y se sabe que pueden estar implicados factores genéticos, ambientales e inmunológicos en la enfermedad anterior. Como la mayoría de los agentes terapéuticos atópicos usados actualmente se usan únicamente para aliviar los síntomas de la enfermedad, aún existe una fuerte necesidad de desarrollar un producto terapéutico sustancialmente esencial e innovador. El desarrollo de un fármaco que pueda inhibir una fase inicial de prurito y que cure los síntomas del mismo, previniendo al mismo tiempo el daño a la piel o la inflamación después de una fase de rascarse, puede ser un método de tratamiento básico de la dermatitis atópica.
Sin embargo, se han desarrollado varios agentes terapéuticos para el dolor en forma de un antagonista de un receptor transitorio receptor 1 vainilloide potencial (TRPV1, "VR-1"). Sin embargo, como los productos anteriores no mostraron eficacia o tuvieron toxicidad clínicamente significativa tal como un aumento en la temperatura corporal, la mayor parte de la investigación y el desarrollo del mismo ha finalizado en fracaso. (ClinicalTrials.gov ID: NCT00878501; Gawa, N.R. et al. (2008) Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans. Pain 136, 202-210; Lehto, S.G. et al. (2008) Antihyperalgesic effects of (R,E)-N-(2-hydroxy- 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)-3-(2-(piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)-acrylamide (AMG8562), a novel transient receptor potential vanilloid type 1 modulator that does not cause hyperthermia in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 326, 218-229). Además, incluso para una diana de otros agentes terapéuticos para el dolor, es decir, CB2 o NK1, se obtuvieron resultados similares y no se cumplieron con éxito. (Hill, R. (2000) NK1 (substance P) receptor antagonists - why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol. Sci. 21, 244-246; Rahn, E.J. y Hohmann, A.G. (2009) Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. Neurotherapeutics 6, 713737). Por tanto, las razones principales del fracaso en el desarrollo de agentes terapéuticos para el dolor sin eficacia deseada son porque dianas individuales pueden tener un mecanismo compartido del dolor, pero nunca comprenden una parte completa del mismo. Por lo tanto, se sugiere que únicamente un fármaco que funcione simultáneamente sobre varias dianas puede controlar completamente un mecanismo global del dolor. (Pang et al., A series of case studies: practical methodology for identifying antinociceptive multi-target drugs, 2012, Drug Discovery Today, vol. 17, 425-434).
GlyT2 (transportador de glicina de tipo 2) es un transportador electrogénico que participa en el transporte de iones Na+/Cl- y está principalmente distribuido alrededor de la médula espinal donde surge el dolor, para desempeñar de ese modo una función importante en la transferencia de una señal del dolor en la médula espinal. Este hecho ya está ampliamente conocido en la técnica.
5HT2A es un receptor relacionado con la transferencia de la señal del dolor, que está distribuido en las neuronas sensitivas principales y las neuronas medulares y se sabe que participa en la sensibilización periférica/central tanto de las neuronas de la médula espinal como de los nocirreceptores periféricos.
Por consiguiente, como resultado del esfuerzo intensivo por desarrollar agentes terapéuticos para el dolo que afecten a múltiples dianas, los autores de la presente invención encontraron que un derivado novedoso de benzamida y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención actúa no únicamente como un antagonista de GlyT2 sino también como un antagonista de 5HT2A,, que a su vez, obtiene efectos sinérgicos de las actividades de dos dianas, para mostrar una excelente eficacia en la prevención o el tratamiento de prurito, completando de ese modo la presente invención.
Caulfield et al (J. Med. Chem. vol. 44, n.° 17, 2001,2679-2682) y el documento WO2003/010132 divulgan derivados de benzamida.
La información que se describe en los antecedentes técnicos anteriores se proporciona únicamente para una mejor comprensión de la tecnología de fondo de la presente invención, sin embargo, otra información con respecto a técnica anterior bien conocida para los expertos en la materia a la que pertenece la presente invención, puede no estar incluida en la misma.
[Divulgación]
[Problema técnico]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado novedoso de benzamida y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[Solución Técnica]
Para completar los objetivos anteriores, la presente invención proporciona generalmente un nuevo derivado de benzamida y el uso del mismo.
Específicamente, la presente invención proporciona
Un derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
imagen1
en la que R1 es NHR6;
R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);
R3 es alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) que tiene al menos un átomo de hidrógeno sin sustituir o sustituido con halógeno;
R4 es un grupo hidroxilo, alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi aromático (C3-C6), cicloalcoxi alifático (C3-C6) o alquilalcoxi (C1-C6) que tiene al menos un anillo aromático (C3-C6) o anillo alifático (C3-C6);
R5 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno;
R6 es CH2R11; y
R11 es un grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O en el que el número de carbonos presentes en grupo heterocíclico alifático (C5-C6) es aquel antes del reemplazo de uno de ellos por oxígeno en el que el anillo heteroalifático de R11 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en; hidroxi, NR21R22, halógeno y grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O o N, en el que R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo. Además, la presente invención proporciona una composición para la prevención o tratamiento del dolor o prurito, que comprende el derivado de benzamida mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Efectos Ventajosos]
El derivado novedoso de benzamida y sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención muestra excelentes efectos supresores del dolor y, en particular, efectos supresores del dolor en no únicamente un modelo animal neuropático, sino también otros modelos tales como un modelo de formalina y, por lo tanto, puede usarse en la supresión de diferentes dolores tales como dolor nocisensible, dolor crónico, etc. Además, como se demostró que la presente invención desempeña eficacia antiprurítica incluso en un modelo de prurito, para el que se aplica un mecanismo y concepto de tratamiento establecido con respecto al dolor, la presente invención también puede usarse de forma eficaz en el tratamiento radical de la dermatitis atópica aplicando el producto de la invención a una composición antiprurítica para suprimir una fase de prurito inicial y para tratar los síntomas de la misma, evitando de ese modo el daño a la piel o la inflamación después de la fase de rascarse.
[Descripción de los dibujos]
Las figuras 1 a 22 son gráficos que muestran los resultados experimentales obtenidos midiendo los grados de supresión del dolor cuando cada uno de los compuestos se administra a un modelo de dolor neuropático representativo, es decir, modelo de Chung, a través de; (a) inyección subcutánea o (b) administración oral (las figuras 6 a 10, 13, 17, 18, 20 a 22 muestran gráficos de resultados experimentales obtenidos midiendo los grados de supresión del dolor en caso de inyección subcutánea).
La figura 23 es un gráfico que muestra un patrón de supresión del comportamiento del dolor inducido por formalina en un compuesto WZ-005 representado por la fórmula 6 en un modelo de formalina.
La figura 24 es un gráfico que muestra un patrón de supresión del comportamiento del dolor inducido por formalina en un compuesto WZ-068 representado por la fórmula 41 en un modelo de formalina.
La figura 25 es un gráfico que muestra el efecto analgésico sinérgico cuando se realiza tratamiento combinado usando tanto un antagonista de 5HT2A (MDL, 11939) como un antagonista de GlyT2 (ORG-25543) en un modelo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de dolor neuropático (es decir, modelo de Chung).
La figura 26 es un gráfico que muestra el efecto analgésico sinérgico cuando se realiza tratamiento combinado usando tanto un antagonista de 5HT2A (MDL 11.939) como un antagonista de GlyT2 (ORG-25543) en un modelo de formalina.
La figura 27 es un gráfico que muestra un patrón de supresión del comportamiento de prurito inducido por; (a) serotonina y (b) poli-L-arginina de un compuesto representado por la fórmula 6 (WZ-005) en un modelo de prurito.
La figura 28 es un gráfico que muestra un patrón de supresión del comportamiento de prurito inducido por; (a) serotonina y (b) poli-L-arginina de un compuesto representado por la fórmula 41 (WZ-068) en un modelo de prurito. [Mejor modo]
Toda la terminología técnica y científica usada en el presente texto tiene el mismo significado que el comprendido habitualmente por los expertos en la materia a la que pertenece la presente invención, hasta que se defina adicionalmente. En general, las directrices de nomenclatura usadas en la presente invención son bien conocidas habitualmente usadas en la técnica.
Los términos principales usados en la descripción detallada de la presente invención pueden incluir los siguientes. "Dolor" usado en este documento puede incluir dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor por migraña, así como dolor nocisensible o dolor neuropático. Una enfermedad o afección que requiera una composición de la presente invención puede incluir, aunque sin limitación, dolores asociados con traumatismo, amputación traumática, neuralgia, fibromialgia, quemaduras, abrasión (rasguños), infección, laceración, corte, etc. y dolores que surgen debido a diabetes, zóster, SIDA, quimioterapia para pacientes con cáncer, etc.
"Prurito" usado en este documento puede incluir prurito sistémico o local y las causas del mismo pueden incluir, aunque sin limitación, diabetes, atresia biliar, hepatopatía con ictericia, nefritis, enfermedad renal con insuficiencia renal crónica, leucemia, hipertiroidismo, hipotiroidismo, anemia con deficiencia de hierro, enfermedad autoinmunitaria tal como lupus (lupus eritematoso sistémico), enfermedad cancerosa tal como enfermedad de Hodgkin o mieloma múltiple, trastorno menopáusico, SIDA, enfermedad parasitaria, trastorno psicogénico, dermatitis neurogénica, otitis externa, dermatitis alérgica, dermatitis atópica o similares.
La "dermatitis atópica" usada en el presente documento puede derivarse de causas genéticas, expresar síntomas, tales como eccema, piel seca, y tener características de prurito crónico.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un nuevo derivado de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, el derivado de benzamida puede representarse mediante la Fórmula 1 posterior.
Un derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1]
imagen2
en la que R1 es NHR6;
R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);
R3 es alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) que tiene al menos un átomo de hidrógeno sin sustituir o sustituido con halógeno;
R4 es un grupo hidroxilo, alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi aromático (C3-C6), cicloalcoxi alifático (C3-C6) o alquilalcoxi (C1-C6) que tiene al menos un anillo aromático (C3-C6) o anillo alifático (C3-C6);
R5 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno;
R6 es CH2R11; y
R11 es un grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O en el que el número de carbonos presentes en grupo heterocíclico alifático (C5-C6) es aquel antes del reemplazo de uno de ellos por oxígeno en el que el anillo heteroalifático de R11 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en; hidroxi, NR21R22, halógeno y grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O o N, en el que R21 y R22 son cada uno
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo. El nuevo derivado de benzamida de acuerdo con la presente invención puede usarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y la sal farmacéuticamente aceptable puede incluir sales de adición de ácidos formadas a partir de ácidos libres farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición de ácidos como se han descrito anteriormente pueden incluir, pero sin limitación, metanosulfonato, etanosulfonato, fumarato, succinato, clorhidrato, citrato, malato, tartrato y, menos preferentemente, bromhidrato. Además, puede usarse adecuadamente una sal formada con ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Adicionalmente, otras sales adecuadas pueden incluir: sales alcalinas, por ejemplo, sales de metal alcalino, tal como sodio, sales de metal alcalinotérreo, tal como calcio o magnesio; sales de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil-d-glucamina, aminoácido, tal como lisina, etc. De acuerdo con el número de grupos cargados y la valencia atómica de cationes o aniones, al menos un catión o un anión puede estar contenido. Algunas sales farmacéuticamente aceptables son sales de sodio. Sin embargo, para poder separar fácilmente una sal durante la producción, se usa preferiblemente una sal menos soluble en un disolvente seleccionado en consideración de la aceptabilidad farmacéutica. De acuerdo con una realización de la presente invención, con respecto a una sal de ácido clorhídrico (HCl) del nuevo derivado de benzamida, se han realizado ensayos de modelo de dolor y de modelo de picor, demostrando así que el material anterior tiene eficacias de supresión del dolor y antipuríticas.
Adicionalmente, puesto que el nuevo derivado de benzamida de acuerdo con la presente invención puede prepararse y usarse en cualquier forma de un profármaco, hidrato, solvato, isómero y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para aumentar la absorción in vivo o mejorar la solubilidad, tal profármaco, hidrato, solvato, isómero y/o sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente también puede incluirse dentro del alcance de la presente invención.
El derivado de benzamida de la presente invención puede estar presente en una forma solvatada, por ejemplo, una forma hidratada o forma distinta de solvato. Además, el solvato de un compuesto derivado de benzamida de acuerdo con la presente invención pueden incluir todas las formas solvatadas que tengan actividad farmacéutica.
El derivado de benzamida de la invención puede administrarse en forma de profármaco que se descompone en el organismo de un ser humano o animal para proporcionar el compuesto de la presente invención. El profármaco puede usarse para modificar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético de un compuesto precursor, y puede formarse si el compuesto precursor tiene un grupo adecuado (radical) o sustituyente para inducir la formación del profármaco. Los ejemplos del profármaco pueden incluir un éster hidrolizable in vivo del compuesto de la invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En la técnica se conocen bien diversas formas del profármaco, por ejemplo:
a) Documento [Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
b) Documento [A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) Documento [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) Documento [H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; y
e) Documento [n. Kakeya, y col., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
Adicionalmente, se entiende que todos los isómeros ópticos (es decir, enantiómeros), diaestereoisómeros y mezclas racémicas también pueden estar incluidos en el ámbito de la presente invención. Los métodos de preparación de formas ópticamente activas (por ejemplo, recristalización, síntesis quiral, resolución enzimática, aislamiento de racemato mediante biotransformación o separación cromatográfica) y la medición de la actividad antibiótica son bien conocidos en la técnica.
El compuesto representado por la Fórmula 1 o su sal en la presente invención puede mostrar un estado de tautómero y, aunque las fórmulas o esquemas de reacción en el presente texto expresen una forma tautomérica posible individualmente, se entiende que la presente invención incluye cualquiera de las formas tautoméricas que tengan actividades de supresión del dolor y antipuríticas sin limitación particular a la única forma de tautómero usada en las fórmulas o esquemas de reacción descritos anteriormente.
Un compuesto específico de la presente invención puede mostrar adicionalmente polimorfismo y cualquiera de los polimorfismos que tengan actividad antibiótica también puede incluirse en la presente invención.
En la presente invención, preferentemente, R2 puede ser hidrógeno o metoxi (-OCH3), R3 puede ser hidrógeno, metilo (-CH3), metoxi (-OCH3) o trifluorometilo (-CF3), R4 puede ser butoxi (-O(CH2)3CH3) o benciloxi (-OCH2C6H5) y R5 puede ser metilo (-CH3), metoxi (-OCH3) o cloro (-Cl).
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, en el derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 anterior, R1 puede ser NHR6, R2 puede ser hidrógeno, R3 y R5 pueden ser cada uno metoxi (-OCH3), R4 puede ser butoxi (-O(CH2)3CH3) o benciloxi (-OCH2C6H5). Preferiblemente, la presente invención puede proporcionar el
derivado de benzamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por las Fórmulas 6, 35, 38, 40 a 46 posteriores. También se desvelan derivados de las Fórmulas 2-5, 7-34, 36, 37, 39.
5
10
15
[Fórmula 2]
imagen3
[Fórmula 3]
imagen4
[Fórmula 4]
imagen5
[Fórmula 5]
imagen6
[Fórmula 6]
imagen7
[Fórmula 7]
imagen8
5
imagen9
imagen10
imagen11
10 [FórmulaH]
imagen12
15
[Fórmula 12]
imagen13
[Fórmula 13]
imagen14
20
[Fórmula 14]
imagen15
5
10
15
imagen16
[Fórmula 16]
imagen17
[Fórmula 17]
imagen18
[Fórmula 18]
imagen19
[Fórmula 19]
imagen20
imagen21
5
imagen22
[Fórmula 22]
imagen23
[Fórmula 23]
imagen24
10
15
20
[Fórmula 24]
imagen25
imagen26
imagen27
[Fórmula 25]
[Fórmula 26]
imagen28
[Fórmula 27]
imagen29
imagen30
[Fórmula 29]
imagen31
5
10
[Fórmula 30]
imagen32
imagen33
15
[Fórmula 32]
imagen34
imagen35
imagen36
5
imagen37
[Fórmula 36]
imagen38
10
15
[Fórmula 37]
imagen39
[Fórmula 38]
imagen40
[Fórmula 39]
imagen41
[Fórmula 40]
imagen42
[Fórmula 41]
imagen43
5
10
15
20
25
imagen44
imagen45
imagen46
[Fórmula 44]
[Fórmula 45]
imagen47
De acuerdo con una divulgación, en el derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 anterior, Ri puede ser NHR6, R2, R3 y R5 pueden ser cada uno hidrógeno y R4 puede ser butoxi (-O(CFÍ2)3CFÍ3) o benciloxi (-OCH2C6H5). Los derivados de benzamida o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por la Fórmula 47 a la Fórmula 62 posteriores también se desvelan de este modo.
imagen48
[Fórmula 47]
imagen49
imagen50
5
imagen51
[Fórmula 50]
10
[Fórmula 51]
imagen52
[Fórmula 52]
imagen53
15
imagen54
[Fórmula 54]
imagen55
imagen56
imagen57
5
10
15
20
25
imagen58
[Fórmula 58]
imagen59
[Fórmula 59]
imagen60
[Fórmula 60]
imagen61
[Fórmula 61]
imagen62
[Fórmula 62]
imagen63
De acuerdo con la divulgación de la invención en el derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 anterior, Ri puede ser NHR6, R2 puede ser hidrógeno, R3 y R5 pueden ser cada uno metilo (-CH3), R4 puede ser butoxi (- O(CH2)3CH3) o benciloxi (-OCH2C6H5). Los derivados de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por las Fórmulas 63-71 posteriores también se desvelan de este modo.
La presente invención proporciona los derivados de benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por las Fórmulas 72 y 73 posteriores.
imagen64
5
imagen65
10
15
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
[Fórmula 68]
imagen70
5
10
15
imagen71
[Fórmula 71]
imagen72
imagen73
[Fórmula 73]
imagen74
imagen75
[Fórmula 75]
imagen76
imagen77
De acuerdo con una divulgación, en el derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 anterior, Ri puede ser 20 NHR6, R2 puede ser metoxi (-OCH3), R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un grupo amino (-NH2) y R5 puede ser cloro (-Cl). Los derivados de benzamida o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por la Fórmula 76 a la Fórmula 80 posteriores también se desvelan de este modo:
imagen78
[Fórmula 77]
10
15
20
imagen79
[Fórmula 78]
imagen80
[Fórmula 79]
imagen81
[Fórmula 80]
imagen82
De acuerdo con una divulgación, en el derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 anterior, R2, R4 y R5 pueden ser cada uno hidrógeno y R3 puede ser trifluorometilo (-CF3). Los derivados de benzamida o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por la Fórmula 81 a la Fórmula 83 posteriores también se desvelan de este modo.
[Fórmula 81]
imagen83
5
5
imagen84
[Fórmula 83]
imagen85
De acuerdo con una divulgación, en el derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 anterior, Ri puede ser
10
imagen86
imagen87
o
R2 puede ser hidrógeno, R3 y R5 pueden ser cada uno metoxi (-OCH3), R4 puede ser butoxi (-O(CH2)3CH3) o benciloxi (-OCH2C6H5). Los derivados de benzamida o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos representados por la Fórmula 155 a la Fórmula 157 posteriores también se desvelan de este modo.
15
20
imagen88
[Fórmula 155]
imagen89
[Formula 156]
imagen90
imagen91
Un nuevo compuesto derivado de benzamida de acuerdo con la presente invención puede prepararse por métodos 25 convencionalmente bien conocidos dependiendo de los tipos de sustituyentes del compuesto, por ejemplo, mediante un método ilustrado en el siguiente esquema de reacción. Puesto que el método de preparación con el siguiente esquema de reacción se propone únicamente a modo de ilustración y obviamente se entiende que los expertos en la materia pueden formar fácilmente modificaciones usando sustituyentes específicos, un método para la preparación del compuesto derivado de benzamida de acuerdo con la presente invención no está limitado particularmente al
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
método ilustrado por el siguiente esquema de reacción y la definición del sustituyente en el Esquema de reacción 1 es sustancialmente la lista que la descrita en la Fórmula 1 anterior, hasta una definición más detallada.
imagen92
en el que X es OH o Cl.
De acuerdo con una realización de la presente invención, como se describe en los Esquemas de reacción en 2 a 86, después de hacer reaccionar un compuesto de amina representado por R1-NH2 con un compuesto de ácido benzoico representado por la Fórmula A en un disolvente orgánico, el disolvente orgánico se retira a presión reducida para obtener una capa orgánica, seguido de separación y purificación a través de cromatografía, dando así como resultado en un nuevo derivado de benzamida. El disolvente orgánico usado en el presente documento puede incluir, pero sin limitación, diisopropiletilamina, trietilamina, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, etc.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se demuestra que un compuesto novedoso y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la presente invención tienen actividad que afecta simultáneamente tanto a una diana de GlyT2 como a una diana de 5HT2A, obteniendo de ese modo efectos en múltiples dianas.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se demuestra que el derivado novedoso de benzamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la presente invención tienen excelente eficacia en la supresión del dolor neuropático con experimentos en modelos de dolor para tejido y cuerpo vivo. En particular, con respecto al desarrollo de un compuesto de supresión del dolor neuropático central, el modelo de Chung (modelo SNL-ligamiento de nervios espinales) ampliamente usado como método de referencia mostró excelente eficacia de supresión del dolor (véanse las figuras 1 a 22). Además, de acuerdo con otra realización de la presente invención, como se obtuvo un efecto deseado incluso en un experimento de dolor usando un modelo de formalina, se demostró que el compuesto de la invención puede funcionar de forma eficaz para suprimir diversos dolores incluyendo dolor nocisensible, dolor crónico, etc., así como dolor neuropático (véanse las figuras 23 y 24).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se demuestra que el derivado novedoso de benzamida y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención tienen actividad en múltiples dianas que afecta simultáneamente tanto a una diana de GlyT2 como a una diana de 5HT2A, mostrando de ese modo efectos sinérgicos en términos de eficacia de supresión del dolor. Para identificar los efectos sinérgicos en términos de actividad en múltiples dianas, cada uno de los modelos animales de dolor (modelo de Chung y modelo de formalina) se trata usando MDL11939 como antagonista de 5-HT2A y ORG2553 como antagonista de GlyT2, respectivamente, o como una combinación de los mismos. Como resultado, cuando se usa en solitario un antagonista de 5-HT2A o un antagonista de GlyT2, se muestra ausencia o muy poco efecto de alivio del dolor. Por otro lado, usar una combinación de ambos antagonistas demuestra un efecto de alivio del dolor notablemente mejorado (véanse las figuras 25 y 26).
Además, de acuerdo con otra realización de la presente invención, se aplica un mecanismo y concepto de tratamiento establecido con respecto al dolor al prurito. Como resultado de experimentos adicionales realizados en un modelo de prurito, se demuestra que un compuesto y sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención muestra efectos supresor de prurito, es decir, eficacia antiprurítica, así como efecto supresor del dolor y, por lo tanto, puede funcionar de forma eficaz como una composición para el tratamiento o la prevención del prurito incluyendo dermatitis atópica (véanse las figuras 27 y 28).
Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a una composición para el tratamiento o la prevención del dolor o el prurito.
La administración de la composición para el tratamiento o la prevención de acuerdo con la presente invención puede incluir administrar el derivado de benzamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención en solitario. Sin embargo, la composición anterior puede administrarse generalmente además en una forma de mezcla farmacéutica, que se prepara adecuadamente en una formulación para usos específicos y fines preferibles mezclando la composición anterior con cualquier aditivo tal como un excipiente, aglutinante, lubricante, disgregante, material de recubrimiento, emulsionante, suspensión, disolvente, estabilizante, potenciador de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
absorción y/o fuente de pomada. La mezcla puede usarse para administración oral, inyección, administración rectal o remedio externo. En el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" significa una composición que está permitida psicológicamente y, cuando se administra al ser humano, generalmente no induce trastornos gastrointestinales, respuestas alérgicas tales como mareo u otras respuestas similares.
Una formulación de administración oral puede incluir, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras o blandas de gelatina, líquidos, emulsiones o suspensiones. La administración puede incluir: administración rectal, por ejemplo, usando un supositorio; administración local o transdérmica, por ejemplo, en forma de pomada, crema, parche, gel o líquido; o administración no oral, por ejemplo, usando una solución de inyección para administración sistémica o administración medular.
Para fabricar un comprimido, comprimido recubierto, gragea o cápsula dura o blanda de gelatina, el derivado de benzamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede mezclarse además con un excipiente inorgánico u orgánico farmacéuticamente inerte (o vehículo farmacéuticamente aceptable). Los ejemplos del excipiente adecuado para fabricar el comprimido, comprimido recubierto, gragea, cápsula dura o blanda de gelatina o similar pueden incluir lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo. Los ejemplos de un excipiente adecuado para fabricar la cápsula blanda de gelatina pueden incluir un aceite vegetal, cera, grasa, poliol semisólido o líquido. Sin embargo, la cápsula blanda de gelatina opcionalmente no necesita ningún excipiente dependiendo de las características de los ingredientes activos. Para fabricar productos líquidos y de jarabe, el excipiente útil en este documento puede incluir, por ejemplo, agua, poliol, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los ejemplos del excipiente útil en la fabricación de una solución para inyección pueden incluir agua, alcohol, poliol, glicerina y aceite vegetal. Los ejemplos del excipiente útil en la fabricación de formulaciones aplicables de forma local o transdérmica así como supositorios pueden incluir aceite o aceite endurecido, cera, grasa y poliol semisólido o líquido.
La composición de la presente invención puede incluir además un conservante, disolvente, estabilizante, agente humectante, emulsionante, edulcorante, colorante, agente aromático, sal de control de la presión osmótica, un tampón, agentes de recubrimiento, agente de alivio de la tensión, agente regulador isotónico o antioxidante, y puede incluir además otros medicamentos terapéuticamente valiosos.
Por consiguiente, una formulación farmacéutica para administración oral puede incluir granulados, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras, suspensiones o emulsiones, mientras que una formulación para administración no oral puede incluir, por ejemplo, una formulación en una solución estéril para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, y puede incluir además otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosas para preparar una solución isotónica. Como alternativa, puede administrase una formulación de supositorio o de óvulo vaginal, o pueden también adoptarse otras formulaciones para uso externo en cualquier forma de parche, loción, crema, pomada o polvo espolvoreable.
Se entiende que una dosificación apropiada de la composición de la invención puede determinarse de acuerdo con diferentes parámetros relacionados incluyendo, por ejemplo, el método de formulación, la manera de administración, la edad, género, peso corporal y/o estado de la enfermedad, gravedad del paciente, alimentación, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, sensibilidad de reacción, etc. Por lo tanto, la dosificación no restringe el alcance de la presente invención en ninguna condición o aspecto.
Ejemplo
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle por medio de ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos se dan para describir más concretamente la presente invención y no deben interpretarse como una limitación del ámbito de la presente invención.
[Ejemplo 1]
Ejemplo Preparativo 1: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 2 (VVZ-001)
imagen93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como se muestra en el esquema de reacción 2 anterior, después de enfriar una solución de 5-aminoquinolina representada por la Fórmula 84 (439,93 mg, 3,05 mmol, adquirido de TCI Co.) y trietilamina (0,95 ml, 6,78 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente una solución de cloruro del ácido 4-n- benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (1,04 g, 3,39 mmol) en THF (15 ml) a la solución fría anterior. Después de agitar la solución preparada a la misma temperatura durante 30 minutos, esta solución se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de filtrar y de retirar un precipitado generado durante la reacción, la solución restante se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación y secado con sulfato sódico (anhidro). Un concentrado que quedaba después de retirar el disolvente a presión reducida se recristalizó usando acetato de etilo y hexano, dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 2 como un producto deseado (VVZ-001; 1,08 g, rendimiento del 77 %).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,3;
HRMS (EI+) calc. para C25H22N2O4 ([M+]) 414,1580,
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) d 3,89 (s, 6 H), 5,02 (s, 2 H), 7,32 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,38 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,43 (s, 2 H), 7,48 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 8,5 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,81 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,94 (dd, 1 H, J = 4,0 Hz, 4,0 Hz), 10,48 (s, 1 H).
El compuesto representado por la Fórmula 85 usado en el presente documento se sintetizó a través de la siguiente reacción química de cuatro (4) etapas después de partir de 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo adquirido de Sigma- Aldrich Co.
ETAPA 1: Preparación de 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoato de metilo
imagen94
Se añadió lentamente cloruro de aluminio (III) (7,22 g, 54,1 mmol) a 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo representado por la Fórmula 86 (3,50 g, 15,5 mmol, adquirido de Sigma-Aldrich Co.) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la solución se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución 2 N de ácido clorhídrico, seguido de separación para formar una capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío restante se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 20:1, v/v) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de fenol representado por la Fórmula 87 como un producto deseado (3,20 g, 98 %). Se proporcionan los datos de análisis del producto anterior de la siguiente manera. Fr (acetato de etilo <55>/hexano, 1:1) 0,4;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) d 3,81 (s, 9 H), 7,22 (s, 2 H).
ETAPA 2: Preparación de 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoato de metilo
imagen95
Una mezcla de 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoato de metilo representado por la Fórmula 87 (7,00 g, 33,00 mmol), bromuro de bencilo (4,31 ml, 36,29 mmol), carbonato potásico (5,02 mg, 36,29 mmol) y yoduro potásico (547,60 mg, 3,30 mmol) en DMF (60 ml) se agitó a 80 °C durante 24 horas. Después de disminuir la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, de retirar los sólidos a través de filtración, (lavando los mismos con acetona) y de añadir acetato de etilo al concentrado restante, el concentrado se lavó consecutivamente con agua y una solución 5 N de ácido clorhídrico. Después de separar una capa orgánica, de secar la misma con sulfato de magnesio (anhidro) y de retirar el disolvente a presión reducida, la mezcla concentrada obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:5) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de n-benciléter representado por la Fórmula 88 (8,28 g, 83 %) como un producto deseado. Los datos
10
15
20
25
30
35
del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <60>/hexano, 1:5) 0,4;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) d 3,82 (s, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 4,99 (2, 2 H), 7,23 (s, 2 H), 7,30 (t, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,35 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 6,0 Hz).
ETAPA 3: Preparación de ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico
imagen96
Después de agitar una solución de 4-n-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoato de metilo representada por la Fórmula 88 (8,61 g, 28,46 mmol) disuelta en una solución de hidróxido potásico (KOH, 44 %, 20 ml) y metanol (185 ml) a 65 °C durante 2 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla concentrada restante se disolvió de nuevo en agua y se lavó con éter etílico (x 3) para formar una solución acuosa. Añadiendo una solución 5 N de ácido clorhídrico a la solución formada para alcanzar pH 1 y se obtuvo un precipitado generado durante este proceso a través de filtración. El precipitado obtenido se lavó con agua y se secó, seguido de recristalización en metanol (20 ml). Como resultado, se obtuvo ácido benzoico representado por la Fórmula 89 como un producto deseado (6,98 g, 85 %). Los datos del análisis de este producto se proporcionan de la siguiente manera: Fr (acetato de etilo <65>/hexano, 1:2) 0,1;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) d 3,82 (s, 6 H), 4,98 (s, 2 H), 7,23 (s, 2 H), 7,30 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,36 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 7,5 Hz).
ETAPA 4: Preparación de cloruro del ácido 4-n-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico
imagen97
Después de agitar una mezcla de reacción preparada añadiendo una gota de DMF a una solución de ácido 4- benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representada por la Fórmula 89 (1,0 g, 3,47 mmol) y cloruro del ácido oxálico (1,51 ml, 17,34 mmol) en diclorometano (11 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, el disolvente se retiró a presión reducida para formar un concentrado (1,04 g, 98 %). Este concentrado se usó en el esquema de reacción 2 anterior sin purificación adicional.
Ejemplo Preparativo 2: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 3 (VVZ-002)
[Esquema de reacción 3]
imagen98
Se añadió lentamente ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (2 g, 7,87 mmol) a una solución de cloruro de (R)-3-aminoquinuclidina representado por la Fórmula 91 (1,57 g, 7,87 mmol, adquirido de Sigma-Aldrich Co.) y diisopropiletilamina (4,11 ml, 23,60 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y, después de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 2,84 g, 7,47 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de retirar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió cloroformo/metanol (9:1) al
5
10
15
20
25
30
35
40
45
concentrado restante para preparar una solución y la solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol/solución de amoniaco, 10:1:0,01) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 3 (WZ-002; 2,63 g, rendimiento del 92%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida proporcionado de la siguiente manera.
Fr (cloroformo/metanol/trietilamina, 10:1:0,1, v/v/v) 0,14;
HRMS (EI+) calc. para C20H30N2O4 ([M+]) 362,2205, encontrado 362,2209
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 0,91 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,28-1,33 (m, 1 H), 1,39-1,47 (m, 2 H), 1,56-1,62 (m, 4 H), 1,76-1,78 (m, 1 H), 1,86-1,87 (m, 1 H), 2,62-2,73 (m, 4 H), 2,85-2,89 (m, 1 H), 3,08-3,13 (m, 1 H), 3,82 (s, 6 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,14 (s, 2 H), 8,12 (d, 1 H, J = 7,0 Hz).
El compuesto representado por la Fórmula 90 usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de tres (3) etapas después de partir de 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo adquirido de Sigma-Aldrich Co.
ETAPA 1: Preparación de 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoato de metilo
imagen99
O
,QCH, ' T "
Hsccr y''íY'1
I Ov-H,
■ M-,
ÓCH,
ÓCH,
86
87
Se añadió lentamente cloruro de aluminio (III) (7,22 g, 54,1 mmol) a 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo representado por la Fórmula 86 (3,50 g, 15,5 mmol, adquirido de Sigma-Aldrich Co.) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución obtenida se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución 2 N de ácido clorhídrico, seguido de separación para formar una capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 20:1, v/v) usando gel de sílice (SÓ2), dando como resultado un compuesto de fenol representado por la Fórmula 87 como un producto deseado (3,20 g, 98 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <55>/hexano, 1:1) 0,4;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 3,81 (s, 9 H), 7,22 (s, 2 H).
ETAPA 2: Preparación de 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoato de metilo
imagen100
Una mezcla de 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoato de metilo representado por la Fórmula 87 (5 g, 23,56 mmol), 1- bromobutano (2,80 ml, 25,92 mmol), carbonato potásico (3,58 mg, 25,92 mmol) y yoduro potásico (547,60 mg, 3,30 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 80 °C durante 24 horas. Después de disminuir la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, de retirar los sólidos a través de filtración y de añadir acetato de etilo al filtrado restante, el filtrado se lavó consecutivamente con agua y una solución 5 N de ácido clorhídrico. Después de separar una capa orgánica y de secar la misma con sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida para formar una mezcla de concentrado, que a su vez, se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:5) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de n- butiléter representado por la Fórmula 92 como un producto deseado (6,20 g, 94 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera:
Fr (acetato de etilo <60>/hexano, 1:5) 0,5;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,89 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,41 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,83 (s, 3 H),
5
10
15
20
25
30
35
40
3,90 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,21 (s, 2 H).
ETAPA 3: Preparación de ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico
imagen101
Después de agitar una solución de 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoato de metilo representado por la Fórmula 92 (5,83 g, 21,74 mmol) disuelto en una solución de hidróxido potásico (KOH, 44 %, 10 ml) y metanol (120 ml) a 65 °C durante 2 horas, la solución preparada se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla de concentrado se disolvió de nuevo en agua y se lavó con éter etílico (x 3). Después, se añadió una solución 5 N de ácido clorhídrico a la solución preparada anterior para alcanzar pH 1, y se obtuvo un precipitado generado durante este proceso a través de filtración. El precipitado obtenido se lavó varias veces usando agua y se secó, seguido de recristalización usando metanol (20 ml), dando como resultado ácido benzoico representado por la Fórmula 90 como un producto deseado (4,28 g, 78 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera:
Fr (acetato de etilo <65>/hexano, 1:2) 0,2;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,91 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,43 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 3,81 (s, 6 H), 3,91 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,22 (s, 2 H).
Ejemplo Preparativo 3: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 4 (VVZ-003)
imagen102
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 4- benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (100,00 mg, 0,347 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y clorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina representado por la Fórmula 91 (69,07 mg, 0,347 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 4. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 4 como un producto deseado (WZ-003; 46,40 mg, rendimiento del 33,7 %).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,55(m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 4,13 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,18~7,48 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 4: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 5 (VVZ-004)
[Esquema de reacción 5]
imagen103
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 1, y se usaron 1-aminometil-1- ciclohexanol representado por la Fórmula 93 (28 mg, 0,220 mmol) y cloruro del ácido 4-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 94 (60 mg, 0,220 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 5. Como resultado, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,98(t, 3H), 1,48~1,72 (m, 14H), 3,43 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,99 (t, 2H), 7,2 (s, 2H).
Ejemplo Preparativo 5: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 6 (VVZ-005)
[Esquema de reacción 6]
imagen104
Se añadió lentamente ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (6 g, 23,60 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 anterior a una solución de 4-(aminometil)-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4- amina representada por la Fórmula 95 (3,73 g, 23,60 mmol) y diisopropiletilamina (12,36 ml, 70,78 mmol) en DMF (80 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 8,97 g, 23,60 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al concentrado restante para preparar una solución. La solución preparada se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después, tras secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1) usando gel de sílice (SiO2). Después de disolver el producto orgánico obtenido en acetato de etilo, se le añadió una solución 2 M de cloruro de éter etílico (14,16 ml, 28,31 mmol), seguido de agitación a 45 °C durante 15 minutos. Posteriormente, el disolvente se filtró para obtener un producto en forma de polvo y el producto se recristalizó en etanol-metanol para producir así un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 6 como un producto deseado (WZ-005; 6,77 g, rendimiento del 66%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera. Fr(cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,5;
HRMS (EI+) calc. para C21Hs5ClN2O5 ([M+]) 430,2234,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 5 0,96 (t, 3 H, J = 5,8 Hz), 1,48-1,53 (m, 2 H), 1,65-1,69 (m, 2 H), 1,95-1,98 (m, 4 H), 2,97 (s, 6 H), 3,72-3,77 (m, 2 H), 3,89 (s, 6 H), 3,97-4,02 (m, 6 H), 7,26 (s, 2 H).
El compuesto representado por la Fórmula 95 y usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de dos (2) etapas después de partir de cloruro de dimetilamina adquirido de Sigma-Aldrich Co., así como tetrahidro-4H- piran-4-ona adquirida de TCI Co.
ETAPA 1: Preparación de 4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen105
Después de mezclar tetrahidro-4H-piran-4-ona representada por la Fórmula 96 (10 g, 99,88 mmol) y cloruro de dimetilamina representado por la Fórmula 97 (8,14 g, 99,88 mmol), se le añadieron 50 ml de una solución de cianato potásico (6,50 g, 99,88 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y, adicionalmente, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de terminar la reacción y de añadirle carbonato potásico sólido, la mezcla se lavó consecutivamente con éter etílico y una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de nitrilo representado por la Fórmula 98 (14,763 g, 96 %). Los datos del análisis de este producto se proporcionan de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano, 1:1, v/v) 0,6;
RMN 1H (500 MHz, MeOD<U) 5 1,69 (dt, 2 H, J = 12,8, 4,0 Hz), 2,11 (dd, 2 H, J = 16,0, 2,5 Hz), 2,34 (s, 6 H), 3,58 (td, 2 H, J = 12,1,2,2 Hz), 3,99 (dt, 2 H, J = 12,5, 3,7 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
ETAPA 2: Preparación de 4-(aminometil)-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina
imagen106
Una solución de 4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo representado por la Fórmula 98 (5,79 g, 37,54 mmol) disuelto en éter etílico (80 ml) se añadió a una solución de hidruro de litioaluminio (2,85 g, 75,07 mmol) en éter etílico (300 ml) a temperatura ambiente. Después de hacer reaccionar esta mezcla a reflujo durante 2 días, de enfriar a temperatura ambiente y de inactivar la misma usando 15 ml de agua, el contenido tratado se filtró para obtener una solución. A partir de la solución, el disolvente se retiró a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de amina representado por la Fórmula 95 (4,65 g, 78 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera.
Fr(acetato de etilo/metanol, 10:1, v/v) 0,01;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 1,51-1,54 (m, 2 H), 1,74-1,79 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,82 (s, 2 H), 3,52-3,57 (m, 2 H), 3,78-3,83 (m, 2 H).
Ejemplo Preparativo 6: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 7 (VVZ-006)
[Esquema de reacción 7]
imagen107
En primer lugar, se prepararon cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (61,30 mg, 0,200 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y 4-(2-aminoetil)morfolina representada por la Fórmula 99 (31,22 mg, 0,240 mmol) en una solución 0,2 M, respectivamente, usando un disolvente de tolueno. Después de añadir una solución 1 M de carbonato sódico y una solución 0,2 M de cloruro de acilo a las soluciones anteriores, la mezcla se batió vigorosamente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de terminar la reacción, una capa acuosa se descartó usando una boquilla con filtro mientras la capa orgánica se movía hacia un tubo de cartucho (6 ml, ácido bencenosulfónico, 904030-WJ, UCT) usando acetato de etilo. Las impurezas se retiraron usando metanol (15 ml), mientras se realizaba separación y purificación usando una solución de elusión (acetato de etilo/metanol/trietilamina, 20:2:1, v/v/v) para producir un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 7 como un producto deseado (WZ-006; 79,10 mg, rendimiento del 98,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,56(m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 5,01 (s, 2H), 7,17~7,46 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 7: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 8 (VVZ-009)
[Esquema de reacción 8]
imagen108
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (61,340 mg, 0,200 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y un compuesto representado por la Fórmula 100 (48,27 mg, 0,240 mmol) de acuerdo con el
5
10
15
20
25
30
35
40
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,38(m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 5,05 (s, 2H), 7,19~7,46 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 8: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 9 (VVZ-010)
[Esquema de reacción 9]
imagen109
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, cloruro de N,N-dimetil-1-fenil-etano-1,2-diamina (40,14 mg, 0,200 mmol) así como un compuesto representado por la Fórmula 89 (57,660 mg, 0,200 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 9. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 9 como un producto deseado (VVZ-010; 52,70 mg, rendimiento del 55,9%).
Ejemplo Preparativo 9: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 10 (VVZ-011)
[Esquema de reacción 10]
imagen110
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 102, es decir, (3R)-1-bencilpirrolidina-3-amina (300 mg, 1,702 mmol) así como un compuesto representado por la Fórmula 89, es decir, ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico (539,77 mg, 1,872 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 10. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 10 como un producto deseado (VVZ-011; 756,00 mg, rendimiento del 99,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (CDCls) d 1,85 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,71 (dd, 2H), 3,87 (s, 6H), 4,56 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,15~7,43 (m, 12H).
Ejemplo Preparativo 10: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 11 (VVZ-012)
[Esquema de reacción 11]
imagen111
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 103, es decir, [(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metanamina (166,4 mg, 1,298 mmol) así como un compuesto representado por la Fórmula 89, es decir, ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico (411,59 mg, 1,428
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 11 anterior. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 11 como un producto deseado (WZ-012; 476,20 mg, rendimiento del 92,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (DMSO-da) d 1,16 (t, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,87 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 7,15~7,43 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 11: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 12 (VVZ-013)
[Esquema de reacción 12]
imagen112
Se añadió lentamente 1-bencilpirrolidina-3-amina representada por la Fórmula 102 (180 mg, 1,02 mmol) a una solución de ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (323,88 mg, 1,12 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 así como diisopropilamina (0,71 ml, 4,09 mmol) en DMF (7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y, después de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 388,29 mg, 1,02 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de retirar el disolvente de reacción a presión reducida, se añadió cloroformo (20 ml) al concentrado restante para formar una solución, la solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. La capa orgánica se secó con sulfato sódico (Na2SO4) y el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 12 como un producto deseado (WZ-013; 392,9 mg, rendimiento del 86%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,5;
HRMS (EI+) calc. para C27H30N2O4 ([M+]) 446,2206,
RMN 1H (500 MHz, MeOH<U) d 1,80-1,87 (m, 1 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 2,57 (dd, 1 H, J = 16,5 Hz, 8,5 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J = 10,0 Hz, 5,0 Hz), 2,80-2,85 (m, 1 H), 2,89 (dd, 1 H, J = 7,0 Hz, 3,0 Hz), 3,36 (s, 2 H), 3,87 (s, 6 H), 4,53-4,59 (m, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 7,16 (s, 2 H), 7,26-7,38 (m, 8 H), 7,45 (d, 2 H, J = 8,0 Hz).
Ejemplo Preparativo 12: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 13 (VVZ-014)
[Esquema de reacción 13]
imagen113
En primer lugar, se prepararon cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 y [(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metanamina representada por la Fórmula 103 en una solución 0,2 M, respectivamente, usando un disolvente de tolueno. Se introdujo una solución de amina (1,2 ml, 0,240 mmol) en un vial de 10 ml y se le añadió una solución carbonato sódico (0,4 ml, 0,200 mmol). Posteriormente, se introdujo una solución de cloruro del ácido benzoico (1,0 ml, 0,200 mmol) en el vial, se batió vigorosamente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de terminar la reacción, una capa orgánica se movió hacia un tubo de cartucho (6 ml, ácido bencenosulfónico, 904030-WJ, UCT) usando acetato de etilo. Las impurezas se retiraron usando metanol (15 ml) mientras se realizaban separación y purificación usando una solución de elusión (acetato de etilo/metanol/trietilamina, 20:2:1, v/v/v), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 13 como un producto deseado (WZ-014; 66 mg, rendimiento del 83%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,22(t, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,88 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 7,17~7,46 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 13: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 14 (VVZ-015)
[Esquema de reacción 14]
imagen114
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 12, y se usaron cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 y un compuesto representado por la Fórmula 104, es decir, 2-(4-metoxifenil)-2-(pirrolidin-1-il)etano-1-amina de acuerdo con el esquema de reacción 14. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 14 como un producto deseado (WZ- 015; 97,00 mg, rendimiento del 98,9%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,80(m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 2,74 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,85~7,43 (m, 11H).
Ejemplo Preparativo 14: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 15 (VVZ-016)
[Esquema de reacción 15]
imagen115
Se añadió lentamente 1-(aminometil)-4,4-difluoro-N,N-dimetilciclohexanamina representada por la Fórmula 105 (190 mg, 0,99 mmol) a una solución de ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (327,66 mg, 1,14 mmol) y diisopropiletilamina (0,70 ml, 3,95 mmol) en DMF (7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y, después de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 375,75 mg, 0,99 mmol) a la misma, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo (20 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SO2), dando como resultado un compuesto de benzamida alcalinizada representado por la Fórmula 11. Se añadió HCl en MeOH (1,25 M, 0,75 ml, 0,93 mmol) al compuesto de benzamida alcalinizada (360 mg, 0,78 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el disolvente de reacción se retiró a presión reducida y los sólidos restantes se filtraron y se lavaron con hexano para producir un compuesto de sal de benzamida representado por la Fórmula 15 como un producto deseado (WZ-016; 370 mg, rendimiento del 75%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de sal de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (si es alcalino, acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,7;
HRMS (EI+) calc. para C25H33ClF2N2O4 ([M+]) 498,2097,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) d 1,98-2,23 (m, 8 H), 2,94 (a, 6 H), 3,24 (s, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 5,04 (s, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,27-7,35 (m, 3 H), 7,45 (d, 2 H, J = 9,0 Hz).
El compuesto representado por la Fórmula 105 y usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de cuatro (4) etapas después de partir de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona adquirida de TCI Co.
ETAPA 1: Preparación de 8,8-difluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen116
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió desoxoflúor (3,07 ml, 16,65 mmol) en diclorometano (3 ml) a 1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (2 g, 12,81 mmol, adquirida de TCI Co.) representada por la Fórmula 106 en diclorometano (7 ml) a temperatura ambiente. Además, se le añadió etanol (0,15 ml, 2,56 mmol) como catalizador. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con una solución de bicarbonato, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. El producto en bruto resultante (3,5 g) se usó directamente como reactivo para procesos adicionales (puesto que es difícil separar este producto de un compuesto de monofluoro).
Se proporcionan datos del análisis del compuesto de difluoro acetal producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <55>/hexano, 1:5) 0,5;
ETAPA 2: Preparación de 4,4-difluorociclohexanona
imagen117
Se añadieron producto en bruto de 3,8-difluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decano representado por la Fórmula 107 (3,5 g) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (1,09 g, 5,72 mmol) en acetona (60 ml) con agua (8 ml). Después de someter la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después de añadir una solución de bicarbonato sódico (20 ml) a la mezcla, la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de añadirle éter etílico, la mezcla preparada se lavó de nuevo con una solución de bicarbonato sódico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio, el disolvente se retiró en agua enfriada con hielo a presión reducida. El producto en bruto resultante (2,5 g) se usó directamente como reactivo para un proceso adicional (puesto que un compuesto de cetona es extremadamente volátil).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de cetona producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <60>/hexano, 1:5) 0,5;
ETAPA 3: Preparación de 1-(dimetilamino)-4,4-difluorociclohexano carbonitrilo
imagen118
Se añadió cianato potásico (1,31 g, 20,14 mmol) en agua (50 ml) al producto en bruto de 4,4-difluorociclohexanona representado por la Fórmula 108 (2,5 g) y clorhidrato de dimetilamina (1,642 g, 20,14 mmol) a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, se le añadieron sólidos de carbonato potásico (1 g) y se realizó adicionalmente agitación durante 30 minutos. Después de añadir éter etílico a la mezcla de reacción, la mezcla se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa
orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SÜ4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 20:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SiÜ2), dando como resultado un compuesto de aminonitrilo representado por la Fórmula 109 como un producto deseado (1,296 g, rendimiento del 5 68 %).
Fr (acetato de etilo <65>/hexano, 1:5) 0,7;
RMN 1H (500 MHz, CDCls) d 1,94-2,18 (m, 8 H), 2,37 (s, 6 H).
ETAPA 4: Preparación de 1-(aminometil)-4,4-difluoro-N,N-dimetilciclohexanamina
10
imagen119
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente 1-(dimetilamino)-4,4-difluorociclohexano carbonitrilo representado por la Fórmula 109 (233,3 mg, 1,24 mmol) en éter etílico (4 ml) a hidruro de litioaluminio (141 mg, 3,72 15 mmol) en éter etílico (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días, se añadió éter etílico (20 ml) a la mezcla a 0 °C, después adicionalmente se le añadió lentamente agua (0,8 ml) a 0 °C, seguido de agitación durante 1 hora. Después de filtrar la mezcla de reacción usando celite, el filtrado se lavó con éter etílico y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida, dando como resultado un compuesto de diamina representado por la Fórmula 105 como un producto deseado (206,8 mg, rendimiento del 87 %).
20
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de diamina producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <60>/hexano, 1:1) 0,1;
RMN 1H (500 MHz, CDCls) d 1,56-1,64 (m, 2 H), 1,75-1,87 (m, 4 H), 1,98-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 2,55 (s, 2 H).
25 Ejemplo Preparativo 15: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 16 (VVZ-017)
[Esquema de reacción 16]
imagen120
30 Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto, es decir, 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol representado por la Fórmula 110 (76,5 mg, 0,764 mmol) y ácido 4-benciloxi- 3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (220,24 mg, 0,764 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 16. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 16 como un producto deseado (WZ-017; 196,50 mg, rendimiento del 76,7%).
35
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,70 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 7,28~7,46 (m, 7H).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Esquema de reacción 17]
imagen121
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron diclorhidrato de 2-morforin-4-il-2-feniletanamina representado por la Fórmula 111 (0,137 g, 0,491 mmol) y ácido 4-benciloxi-3,4- dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (0,155 g, 0,540 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 17. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 17 como un producto deseado (WZ-018; 0,248 g, rendimiento del 106,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,51(m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,08 (dd, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,03~7,44 (m, 10H).
Ejemplo Preparativo 17: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 18 (VVZ-019)
[Esquema de reacción 18]
imagen122
imagen123
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 12, y se usaron cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (61,350 mg, 0,200 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y 1-[1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]metanamina representada por la Fórmula 112 (50,73 mg, 0,240 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 18. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 18 como un producto deseado (WZ-019; 61,5 mg, rendimiento del 63,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,41(m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 5,03 (s, 2H), 7,12~7,46 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 18: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 19 (VVZ-020)
[Esquema de reacción 19]
imagen124
Después de enfriar N,N-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina representada por la Fórmula 101 (292 mg, 1,78 mmol, adquirida de Alfa Aesar Co.) y trietilamina (0,55 ml, 3,95 mmol) en THF (8 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente cloruro del ácido 4-n-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (606 mg, 1,98 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 en THF (12 ml) a la solución enfriada. Después de agitar la solución anterior a la misma temperatura durante 30 minutos, esta se dejó sola a temperatura ambiente durante 18 horas. Un precipitado generado durante la reacción se filtró y se descartó, la solución restante se diluyó usando cloroformo y se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación y secado con sulfato sódico. El disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
sílice (SÍO2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 19 como un producto deseado (Wz-020; 451,3 mg, rendimiento del 52%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,1;
HRMS (EI+) calc. para C26H30N2O4 ([M+]) 434,2206,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) d 2,27 (s, 6 H), 3,61-3,70 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 4,00 (dd, 1 H, J = 12,0 Hz, 5,5 Hz), 4,98 (s, 2 H), 6,90 (s, 2 H), 7,27-7,43 (m, 10 H).
Ejemplo Preparativo 19: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 20 (VVZ-021)
[Esquema de reacción 20]
imagen125
Se añadió lentamente 2-morfolino-1-feniletanamina representado por la Fórmula 113 (516,3 mg, 2,50 mmol, adquirido de Enamina Co.) a ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (793,75 mg, 2,75 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y diisopropiletilamina (1,75 ml, 10,01 mmol) en DMF (12 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametiluronio (HATU, 1,05 g, 2,75 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo (25 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 20 como un producto deseado (VVZ-021; 355,2 mg, rendimiento del 30%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,5;
HRMS (EI+) calc. para C28H32N2O5 ([M+]) 476,2311,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) d 2,50 (m, 2 H), 2,61-2,63 (m, 3 H), 2,91 (t, 1 H, J = 12,0 Hz), 3,68 (m, 4 H), 3,88 (s, 6 H), 5,02 (s, 2 H), 5,31 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,20 (s, 2 H), 7,30-7,35 (m, 6 H), 7,40 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 2 H, J =
6,5 Hz).
Ejemplo Preparativo 20: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 21 (VVZ-022)
[Esquema de reacción 21]
imagen126
imagen127
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 12, se usaron cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (61,350 mg, 0,200 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 114, es decir, 2-(4-metilpiperazinil)-1-feniletilamina representada por la Fórmula 114 (52,64 mg, 0,240 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 21. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 21 como un producto deseado (WZ-022; 50,70 mg, rendimiento del 51,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,28 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 5,01 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 7,00~7,46 (m, 12H).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Esquema de reacción 22]
N
í, nh, cr'^'''
....0
J +
F
o.
105
94
1. Na2C03 ac. tolueno, ta, 18 h
2. HCI en MeOH
N
F F
'"'I
0
T
0
22
HCI
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 12, y se usaron cloruro del ácido 4-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 94 (22,636 mg, 0,083 mmol) y el compuesto representado por la Fórmula 105, es decir, (1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-dimetilamina (15,96 mg, 0,083 mmol) preparada en el Ejemplo Preparativo 14 de acuerdo con el esquema de reacción 22. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 22 como un producto deseado (WZ-023; 16,90 mg, rendimiento del 43,8%).
Ejemplo Preparativo 22: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 23 (VVZ-024)
[Esquema de reacción 23]
imagen128
Se añadió lentamente 1-(4-metoxifenil)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina representada por la Fórmula 115 (134,6 mg, 0,69 mmol, adquirida de Enamina Co.) a ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (193,8 mg, 0,76 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 y diisopropiletilamina (0,48 ml, 2,77 mmol) en DMF (6 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametiluronio (HATU, 289,76 mg, 0,76 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo (15 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SÜ4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SiÜ2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 23 como un producto deseado (WZ-024; 242,4 mg, rendimiento del 81%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,2;
HRMS (EI+) calc. para C24H34N2O5 ([M+]) 430,5372,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) d 0,95 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,47-1,51 (m, 2 H), 1,63-1,69 (m, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 3,583,66 (m, 2 H), 3,76-3,81 (m, 9 H), 3,93 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,97 (c, 1 H, J = 5,5 Hz), 6,90 (s, 2 H), 6,92 (d, 2 H, J =
8,5 Hz), 7,24 (d, 2 H, J = 8,5 Hz).
Ejemplo Preparativo 23: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 24 (VVZ-025)
imagen129
Un compuesto representado por la Fórmula 110, es decir, 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol (314,6 mg, 2,73 mmol,
5
10
15
20
25
30
35
40
adquirido de TCI Co.) se añadió lentamente a ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (772 mg, 3,04 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 y diisopropiletilamina (1,64 ml, 10,92 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametiluronio (HATU, 1,15 g, 3,04 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo (30 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SÜ4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SiÜ2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 24 como un producto deseado (WZ-025; 545,7 mg, rendimiento del 56,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,2;
HRMS (EI+) calc. para C16H21N3Ü4S([M+]) 351,1253,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) d 0,98 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,50-1,55 (m, 2 H), 1,67-1,72 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 3,92 (s, 6 H), 4,02 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,41 (s, 2 H).
Ejemplo Preparativo 24: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 25 (VVZ-026)
[Esquema de reacción 25] O
HO- J-L. X NH2 Cl..... T 1
o
u +
: v O v
93
85
o
HO
TEA
THF, ta, 18 h
o
Y
o
o
\
25
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 1, y se usaron 1-aminometil-1- ciclohexanol representado por la Fórmula 93 (111,62 mg, 0,864 mmol) y cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5- dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (265 mg, 0,864 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 25. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 25 como un producto deseado (WZ-026; 216,50 g, rendimiento del 62,7%).
Ejemplo Preparativo 25: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 26 (VVZ-027)
imagen130
[Esquema de reacción 26]
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 116, es decir, 5-aminoisoquinolina (50,00 mg, 0,347 mmol) y ácido 4-benciloxi-3,4- dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (114,98 mg, 0,399 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 26. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 26 como un producto deseado (WZ-027; 36,40 mg, rendimiento del 25,3%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 3,33 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 7,33~9,37 (m, 12H).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Esquema de reacción 27]
. HATU, DIPEA
- NH? HO
°
1 + [ F
0
VL: _
117
89
DMF, de 0 °C a ta, 24 h
2. HCI en MeOH
N .
.1.
í
"5
O, HCI
O
O
27
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 117, es decir, (1-aminometil-4-fluoro-ciclohex-3-enil)-dimetilamina (60,00 mg, 0,348 mmol) y ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (115,49 mg, 0,401 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 27. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 27 como un producto deseado (WZ-028; 88,00 mg, rendimiento del 52,7%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,15(m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,73 (d, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,99 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,23~7,46 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 27: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 28 (VVZ-029)
[Esquema de reacción 28]
imagen131
Se añadió lentamente ácido 3,5-dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (450 mg, 1,77 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 a un compuesto representado por la Fórmula 103, es decir, [(2R)-1- etilpirrolidin-2-il]metanamina (226,91 mg, 1,77 mmol, adquirida de TCI Co.) y diisopropiletilamina (0,93 ml, 5,309 mmol) en DMF(20 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 672,84 mg, 1,77 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo/metanol (9:1) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1) usando gel de sílice (SiO2). Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 28 como un producto deseado (563,00 mg, rendimiento del 87 %).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,3;
HRMS (EI+) calc. para C20H32N2O4 ([M+]) 746,4830,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 5 0,98 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,21 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,47-1,54 (m, 2 H), 1,65-1,73 (m, 3 H), 1,76-1,83 (m, 2 H), 1,95-2,01 (m, 1 H), 2,30-2,42 (m, 2 H), 2,76 (a, 1 H), 3,21 (a, 1 H), 3,66 (dd, 1 H, J = 13,3, 4,3 Hz), 3,89 (s, 6 H), 4,01 (t, 2 H, 11,5 Hz), 7,18 (s, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Esquema de reacción 29]
imagen132
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 3,5- dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (150,00 mg, 0,590 mmol) y 1-(4-metoxifenil)-N,N- dimetiletano-1,2-diamina representada por la Fórmula 115 (114,60 mg, 0,590 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 29. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 29 como un producto deseado (WZ-030; 250,40 mg, rendimiento del 98,6%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,95(t, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,89~7,24 (dd, 4H).
Ejemplo Preparativo 29: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 30 (VVZ-031)
[Esquema de reacción 30]
OMe V i N'~J Na2C03 (ac.)
1
+ /—< 2HC¡ -------------------
T
OBu W-s, tolueno, ta, una noche
OMe
\—;/
94
118
imagen133
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 12, y se usaron cloruro del ácido 4-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 94 (54,544 mg, 0,200 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 118 (63,17 mg, 0,240 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 30. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 30 como un producto deseado (VVZ- 031; 68,60 mg, rendimiento del 80,4%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,95(t, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,85 (t, 2H), 4,06 (dd, 1H), 7,27~7,39 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 30: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 31 (VVZ-032)
[Esquema de reacción 31]
imagen134
Se añadió lentamente ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico por la Fórmula 90 (450 mg, 1,77 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 a 1-[1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]metanamina representada por la Fórmula 112 (374,03 mg, 1,77 mmol, adquirida de Chembridge Co.) y diisopropiletilamina (0,93 ml, 5,31 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametiluronio (HATU, 672,84 mg, 1,77 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo/metanol (9:1) al concentrado restante para preparar una solución. El concentrado se lavó con una
5
10
15
20
25
30
35
40
solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1) usando gel de sílice (SiO2). Como resultado, se produjo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 31 (WZ-032; 672,00 mg, rendimiento del 85%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,3;
HRMS (EI+) calc. para C25H41N3O4 ([M+]) 447,3097, encontrado xxx.xxxx
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 5 0,98 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,37-1,45 (m, 5 H), 1,50-1,54 (m, 3 H), 1,63-1,72 (m, 4 H), 1,80-1,83 (a, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,80 (a, 3 H), 2,87 (s, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 3,89 (s, 6 H), 3,99 (t, 2 H, J =
6,5 Hz), 7,14 (s, 2 H).
Ejemplo Preparativo 31: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 32 (VVZ-0331)
[Esquema de reacción 32]
imagen135
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, N,N-dimetil-1-feniletan-1,2-diamina (150 mg, 0,590 mmol) y ácido 3,5- dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (96,89 mg, 0,590 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 de acuerdo con el esquema de reacción 32. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 32 como un producto deseado (WZ-033; 182,40 mg, rendimiento del 77,2%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,96(t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,01 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,34 (m, 5H).
Ejemplo Preparativo 32: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 33 (VVZ-034)
[Esquema de reacción 33]
imagen136
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 158, es decir, (+/-)-N-etil-3-(aminometil)pirrolidina (75,64 mg, 0,590 mmol) y ácido 3,5- dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (150 mg, 0,590 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 de acuerdo con el esquema de reacción 33. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 33 como un producto deseado (WZ-034; 116,20 mg, rendimiento del 54%).
Ejemplo Preparativo 33: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 34 (VVZ-035)
[Esquema de reacción 34]
1 0
.N II
Y nh2 ci
118
85
0
, Na2CÜ3 ac. N „ jj " N'" '' H ífl
0
tolueno, ta, 18 h f O
Y' J
34
o
o
5
10
15
20
25
30
35
40
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 12, y se usaron cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (0,755 ml, 0,2 M, 0,181 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y un compuesto representado por la Fórmula 118 (0,903 ml, 0,2 M, 0,181 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 34. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 34 como un producto deseado (WZ-035; 47,50 mg, rendimiento del 68,5%).
Ejemplo Preparativo 34: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 35 (VVZ-036)
[Esquema de reacción 35]
imagen137
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 1, y se usaron 4-(aminometil)- N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina representada por la Fórmula 95 (99,87 mg, 0,631 mmol) y cloruro del ácido 4-n-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 85 (193,600 mg, 0,631 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 35. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 35 como un producto deseado (WZ-036; 269,100 mg, rendimiento del 99,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,65(m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 7,16~7,44 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 35: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 36 (VVZ-037)
[Esquema de reacción 36]
imagen138
imagen139
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 119, es decir, (1-aminometil-ciclohexil)dimetilamina (89,70 mg, 0,574 mmol) y ácido 4- benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (190,31 mg, 0,660 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 de acuerdo con el esquema de reacción 36. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 36 como un producto deseado (WZ-037; 147,60 mg, rendimiento del 55,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,3~2,0 (m, 10H), 2,70 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 7,25~7,45 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 36: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 37 (VVZ-040)
[Esquema de reacción 37]
imagen140
Se añadió lentamente 2-amino-1-(4-metilpiperidin-1-il)etanona representada por la Fórmula 120 (24 mg, 0,15 mmol) a ácido 4-benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (48,72 mg, 0,17 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,61 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Después
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 58,41 mg, 0,15 mmol) a la misma, la mezcla se agitó durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo (5 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida y la mezcla de concentrado se recristalizó usando cloroformo y hexano, dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 37 como un producto deseado (WZ-040; 27,2 mg, rendimiento del 42%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,7;
HRMS (EI+) calc. para C24H30N2O5 ([M+]) 426,2155,
RMN 1H (500 MHz, MeOH<U) d 0,98 (d, 3 H, J = 6,0 Hz), 1,06-1,14 (m, 1 H), 1,16-1,25 (m, 1 H), 1,64-1,72 (m, 2 H), 1,77 (1 H, J = 13,0 Hz), 2,68 (t, 1 H, J = 13,0 Hz), 3,11 (t, 1 H, J = 13,0 Hz), 3,87 (s, 6 H), 3,93 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,24 (c, 2 H, J = 16,5 Hz), 4,48 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 5,02 (s, 2 H), 7,20 (s, 2 H), 7,26-7,34 (m, 3 H), 7,44 (d, 2 H, J = 7,0 Hz).
El compuesto representado por la Fórmula 120 y usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de dos (2) etapas después de partir de 4-metil piperidina y acetato de 2-(butoxicarbonilamino terciario).
ETAPA 1: Preparación de carbamato de butil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetilo terciario
imagen141
En una atmósfera de nitrógeno, después de dejar acetato de 2-(butoxicarbonilamino terciario)acetato representado por la Fórmula 122 (500 mg, 2,85 mmol) en DMF (8 ml) a 0 °C durante 10 minutos, se añadieron clorhidrato de EDC (601,87 mg, 3,14 mmol), hidrato de HOBt (480,8 mg, 3,14 mmol) y 4-metil piperidina (0,37 ml, 3,14 mmol) a la solución anterior. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, el disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió diclorometano (20 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:5, v/v) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de carbamato representado por la Fórmula 123 como un producto deseado (698,5 mg, rendimiento del 96 %).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de carbamato producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <55>/hexano, 1:5) 0,5;
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 0,95 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,05-1,13 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,57-1,65 (m, 1 H), 1,66-1,72 (m, 2 H), 2,61 (t, 1 H, J = 12,5 Hz), 2,97 (t, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,65 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,90-3,99 (m, 2 H), 4,53 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 5,57 (a, 1 H).
ETAPA 2: Preparación de 2-amino-1-(4-metilpiperidin-1-il)etanona
0
M
123 120
Se añadió trifluoroacetato (TFA, 0,12 ml, 1,61 mmol) a carbamato de butilo terciario-2-(4-metilpiperidin-1-il)-2- oxoetilo representado por la Fórmula 123 (82,3 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (3,5 ml) a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y de añadir una solución al 5 % de bicarbonato sódico a la mezcla a 0 °C, se añadió más cantidad de diclorometano (10 ml), seguido de lavado y separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida para producir un compuesto de acetamida representado por la Fórmula 120 como un producto deseado (34 mg, rendimiento del 68 %).
imagen142
5
10
15
20
25
30
35
40
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de acetamida producido de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo <60>/hexano, 2:1) 0,1;
RMN 1H (500 MHz CDCls) d 0,97 (d, 3 H, J = 8,5 Hz), 1,07-1,15 (m, 2 H), 1,59-1,67 (m, 1 H), 1,68-1,74 (m, 2 H), 2,63 (t, 1 H, J = 14,5 Hz), 2,99 (t, 1 H, J = 15,5 Hz), 3,67 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 3,92-4,01 (m, 2 H), 4,55 (t, 1 H, J = 15,0 Hz), 5,59 (a, 2 H).
Ejemplo Preparativo 37: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 38 (VVZ-041)
[Esquema de reacción 38]
imagen143
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 124, es decir, 4-(aminometil)-N-etil-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1,015 g, 5,899 mmol) y ácido 3,5-dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (1,50 g, 5,899 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 de acuerdo con el esquema de reacción 38. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 38 como un producto deseado (VVZ-041; 1,504 g, rendimiento del 56,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,96(t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (c, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,97 (t, 2H), 7,13 (s, 2H).
Ejemplo Preparativo 38: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 39 (VVZ-050)
imagen144
imagen145
[Esquema de reacción 39]
HATU. D PEA
DMF, de 0 “Cata, 24 h
125
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 4- benciloxi-3,4-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (33,88 mg, 0,118 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y un compuesto representado por la Fórmula 125, es decir, (1-aminometil-4-fluoro-ciclohex-3-enil)- etilmetilamina (19,9 mg, 0,107 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 39. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 39 como un producto deseado (WZ-050; 16,00 mg, rendimiento del 32,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,95(t, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,41 (dd, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,16~7,36 (m, 5H).
Ejemplo Preparativo 39: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 40 (VVZ-067)
[Esquema de reacción 40]
imagen146
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 3,5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (150,00 mg, 0,590 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 126, es decir, 4-(aminometil)-N-bencil-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (138,24 mg, 0,590 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 40. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 40 como un producto deseado (WZ-067; 158,50 mg, rendimiento del 57,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,98(t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,97 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 7,17~7,38 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 40: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 41 (VVZ-068)
[Esquema de reacción 41]
imagen147
Se añadió lentamente ácido 4-n-butoxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (1,5 g, 5,90 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 a 4-(aminometil)-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina representada por la Fórmula 127 (0,85 g, 5,90 mmol) y diisopropiletilamina (3,09 ml, 17,70 mmol) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 2,24 g, 5,90 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato
potásico, seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica en sulfato de
magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un material orgánico. Después de disolver el material orgánico en metanol, se añadió una solución 1,25 M de clorhidrato en metanol (5,66 ml, 7,08 mmol) a la mezcla, seguido de agitación a 45 °C durante 15 minutos. Posteriormente, el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida y se produjo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 41 (WZ-068; 1,54 g, rendimiento del 63%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr (cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,1;
HRMS (EI+) calc. para C2üH33ClN2O5 ([M+]) 416,2078,
RMN 1H (500 MHz, MeOH<U) 5 0,98 (t, 3 H, 7,5 Hz), 1,50-1,54 (m, 2 H), 1,68-1,71 (m, 2 H), 1,85-1,92 (m, 4 H), 2,79
(s, 3 H), 3,75 (t, 2 H, 11,5 Hz), 3,87 (s, 2 H), 3,91 (s, 6 H), 3,94-4,01 (m, 4 H), 7,28 (s, 2 H).
El compuesto representado por la Fórmula 127 y usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de dos (2) etapas después de partir de clorhidrato de N-metilamina adquirido de Sigma-Aldrich Co. y tetrahidro-4H- piran-4-ona adquirida de TCl Co.
ETAPA 1: Preparación de 4-(metilamino)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen148
A clorhidrato de N-metilamina representado por la Fórmula 129 (8,60 ml, 99,88 mmol), se añadió una solución 1,25 M de clorhidrato en metanol y, después de agitar esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona representada por la Fórmula 128 al clorhidrato de amina obtenido y se mezclaron adicionalmente 50 ml de una solución de cianato potásico (6,50 g, 99,88 mmol). Esta mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y, se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de terminar la reacción, se añadió carbonato potásico sólido, seguido de lavado usando
5
10
15
20
25
30
35
40
éter etílico y una solución de carbonato potásico, y de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida. Como resultado, se obtuvo un compuesto de nitrilo representado por la Fórmula 130 (9,11 g, 65 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera.
Fr (acetato de etilo/hexano, 1:1, v/v) 0,2;
RMN 1H (500 MHz, MeOD<U) 5 1,67 (td, 2 H, J = 12,1, 3,8 Hz), 2,02 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,45 (s, 3 H), 3,61 (t, 2 H, J = 11,7 Hz), 3,95 (dt, 2 H, J = 12,5, 3,9 Hz).
ETAPA 2: Preparación de 4-(aminometil)-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina
imagen149
130
imagen150
127
Una solución de 4-(metilamino)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo representado por la Fórmula 130 (9,28 g, 66,25 mmol) en éter etílico (80 ml) se añadió a hidruro de litioaluminio (5,03 g, 132,50 mmol) en éter etílico (300 ml) a temperatura ambiente. Después de hacer reaccionar esta mezcla a reflujo durante 2 días y de enfriar la misma a temperatura ambiente, la mezcla tratada se inactivó usando 20 ml de agua y después se filtró para preparar una solución. El disolvente se retiró de la solución a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de amina representado por la Fórmula 127 (8,02 g, 84 %). Se proporcionan datos de análisis del compuesto producido de la siguiente manera.
Fr(acetato de etilo/metanol, 10:1, v/v) 0,01;
RMN 1H (500 MHz, MeOD<U) 5 1,51-1,54 (a, 2 H), 1,74-1,79 (m, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,82 (s, 2 H), 3,52-3,57 (m, 2 H), 3,78-3,83 (m, 2 H).
Ejemplo Preparativo 41: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 42 (VVZ-0711)
[Esquema de reacción 42]
imagen151
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 4- benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (50,00 mg, 0,173 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y un compuesto representado por la Fórmula 131, es decir, (4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H- piran-4-il)metanamina (37,00 mg, 0,173 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 42. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 42 como un producto deseado (VVZ-071; 55,40 mg, rendimiento del 66,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,53(m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 7,03~7,34 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Esquema de reacción 43]
O
O'"
.OMe „'-x;
OBu
OMe
'O
90
132
"nh5
HATU, DI PEA
DMF, 0 °C ~ ta, 24 h
"1 „N, x- ■
O .M "N" "t -'''-A-,. .--OMe
f 1
H | '!
l J 'O'
''f'' "'OBu
OMe
43
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 3,5- dimetoxi-4-butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (50,00 mg, 0,197 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 y un compuesto representado por la Fórmula 132, es decir, (4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4- il)metanamina (39,38 mg, 0,197 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 43. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 43 como un producto deseado (WZ-073; 74,60 mg, rendimiento del 86,9%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,95(t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,96 (t, 2H), 7,13 (s, 2H).
El compuesto representado por la Fórmula 132 y usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de dos (2) etapas después de partir de morfolina adquirida de TCI Co. y tetrahidro-4H-piran-4-ona.
ETAPA 1: Preparación de 4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen152
se añadió una solución 1,25 M de clorhidrato en metanol (39,95 ml) a morfolina representada por la Fórmula 134 (4,32 ml, 49,94 mmol) y, después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona representada por la Fórmula 133 (5,0 g, 49,94 mmol) al clorhidrato de amina obtenido y adicionalmente se mezcló con la misma una solución de cianato potásico (KCN, 3,25 g, 49,94 mmol, 40 ml). Esta mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de terminar la reacción, se añadió carbonato potásico sólido (K2CO3), seguido de lavado usando éter etílico y una solución de carbonato potásico (K2CO3) y de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de nitrilo representado por la Fórmula 135 (2,94 g, 30 %). Se proporcionan datos de análisis del compuesto producido de la siguiente manera.
Fr(acetato de etilo/hexano, 1:1, v/v) 0,42;
RMN 1H (500 MHz, MeOD<U) 5 1,70 (td, 2 H, J = 12,5, 4,0 Hz), 2,13 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,64 (s, 4 H), 3,60 (t, 2 H, J = 12,0 Hz), 3,73 (t, 4 H, J = 4,5 Hz), 4,0 (dt, 2 H, J = 12,5, 3,5 Hz).
ETAPA 2: Preparación de (4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen153
135 132
Una solución de 4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo representado por la Fórmula 135 (2,94 g, 14,97 mmol) en éter etílico/tetrahidrofurano (20 ml/30 ml, v/v) se añadió a hidruro de litioaluminio (LiAlH4, 1,14 g, 29,95 mmol) en éter etílico (150 ml) a temperatura ambiente. Después de someter esta mezcla a reflujo durante 2 días y de enfriar la misma a temperatura ambiente, se añadió agua (6 ml) y la mezcla se filtró para preparar una solución. El disolvente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
se retiró de la solución a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de amina representado por la Fórmula 132 (1,83 g, 61%). Se proporcionan datos de análisis del compuesto producido de la siguiente manera. Fr(acetato de etilo/metanol, 10:1, v/v) 0,01;
RMN 1H (500 MHz, MeOD<U) 5 1,50-1,54 (a, 2 H), 1,77-1,82 (m, 2 H), 2,65 (t, 4 H, J = 4,5 Hz), 2,76 (s, 2 H), 3,563,61 (m, 2 H), 3,67 (t, 4 H, J = 4,5 Hz), 3,81-3,85 (m, 2 H).
Ejemplo Preparativo 43: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 44 (VVZ-074)
[Esquema de reacción 44]
% L N „ ^ HATU, Di PEA
''Y ''OBn
i ] DMF, 0 °C ~ ta, 24 h
"O''
89
132
O
' " H
•>. OMo i I
'O '
'Y OBn
ÓMe
44
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 4- benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (50,00 mg, 0,173 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y (4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina representada por la Fórmula 132 (34,73 mg, 0,173 mmol) preparada en el Ejemplo Preparativo 42 de acuerdo con el esquema de reacción 44. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 44 como un producto deseado (WZ-074; 78,80 mg, rendimiento del 96,6%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,60 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 5,01 (s, 2H), 7,12~7,44 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 44: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 45 (VVZ-083)
[Esquema de reacción 45]
imagen154
Se añadió lentamente ácido 3,5-dimetoxi-4-butiloxibenzoico representado por la Fórmula 90 (50 mg, 0,197 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 a 4-(aminometil)-N-benciltetrahidro-2H-piran-4-amina representada por la Fórmula 136 (43,3 mg, 0,197 mmol) y diisopropiletilamina (0,103 ml, 0,590 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 74,8 mg, 0,197 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo/metanol (9:1, v/v) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1, v/v) usando gel de sílice (SiO2). Como resultado, se produjo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 45 (WZ-083; 50,7 mg, rendimiento del 56,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera. Fr(cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,34;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 0,97 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,50-1,54 (m, 2 H), 1,68-1,72 (m, 6 H), 3,60 (s, 2 H), 3,703,72 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,88 (s, 8 H), 3,99 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,16 (s, 2 H), 7,21-7,31 (m, 3 H), 7,41-7,43 (a, 2 H).
El compuesto representado por la Fórmula 136 y usado aquí se sintetizó a través de la siguiente reacción química de dos (2) etapas después de partir de clorhidrato de bencilamina adquirido de Sigma-Aldrich Co. y tetrahidro-4H-piran- 4-ona adquirida de TCI Co.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ETAPA 1: Preparación de 4-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen155
Después de mezclar tetrahidro-4H-piran-4-ona representada por la Fórmula 137 (5 g, 49,94 mmol) con clorhidrato de bencilamina representada por la Fórmula 138 (7,17 g, 49,94 mmol), se le añadió una solución de cianato potásico (KCN, 3,25 g, 49,94 mmol, 50 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos y, adicionalmente, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de terminar la reacción y de añadirle carbonato potásico sólido (K2CO3), la mezcla se lavó consecutivamente con éter etílico y una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de nitrilo representado por la Fórmula 139 (10,79 g, 99%). Se proporcionan datos de análisis del compuesto producido de la siguiente manera. Fr(acetato de etilo/hexano, 1:1, v/v) 0,73;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 1,74-1,79 (m, 2 H), 2,06 (dd, 2 H, J = 13,5, 1,5 Hz), 3,62 (td, 2 H, J = 11,3, 1,8 Hz), 3,87 (s, 2 H), 3,94-3,97 (m, 2 H), 7,22-7,38 (m, 5 H).
ETAPA 2: Preparación de 4-(aminometil)-N-benciltetrahidro-2H-piran-4-amina
imagen156
Una solución de 4-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo representado por la Fórmula 139 (10,79 g, 49,89 mmol) en éter etílico (80 ml) se añadió a hidruro de litioaluminio (LiAlH4, 3,79 g, 99,78 mmol) en éter etílico (300 ml) a temperatura ambiente. Después de someter esta mezcla a reflujo durante 2 días y de enfriar la misma a temperatura ambiente, se le añadió agua (15 ml) y la mezcla se filtró para preparar una solución. El disolvente se retiró de la solución a presión reducida. Como resultado, se produjo un compuesto de amina representado por la Fórmula 136 (9,8 g, 89,2%). Los datos del análisis de este producto se proporcionan de la siguiente manera. Fr(acetato de etilo/metanol, 10:1, v/v) 0,1;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 1,54-1,66 (m, 4 H), 2,68 (s, 2 H), 3,62-3,67 (m, 4 H), 3,81-3,86 (m, 2 H), 7,21-7,41 (m, 5 H).
Ejemplo Preparativo 45: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 46 (VVZ-084)
imagen157
[Esquema de reacción 46]
136
Se añadió lentamente ácido 3,5-dimetoxi-4-benciloxibenzoico representado por la Fórmula 89 (50 mg, 0,173 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 a 4-(aminometil)-N-benciltetrahidro-2H-piran-4-amina representada por la Fórmula 136 (38,2 mg, 0,173 mmol) preparada en el Ejemplo Preparativo 44 y diisopropiletilamina (0,091 ml, 0,520 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 65,9 mg, 0,173 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo/metanol (9:1, v/v) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de
5
10
15
20
25
30
35
40
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera. Fr(cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,39;
RMN 1H (500 MHz, MeOD<U) 5 1,71 (s, 4 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70-3,72 (a, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,87-3,90 (a, 8 H), 5,03 (s, 2 H), 7,15 (s, 2 H), 7,22-7,45 (m, 10 H).
Ejemplo Preparativo 46: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 47 (VVZ-038)
[Esquema de reacción 47]
imagen158
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (148,560 mg, 0,651 mmol) y 4-(aminometil)- N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina representada por la Fórmula 95 (103,00 mg, 0,651 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 47. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 47 como un producto deseado (WZ-038; 164,50 mg, rendimiento del 68,6%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,63(m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,44 (s, 6H), 3,63 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,05~7,79 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 47: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 48 (VVZ-039)
[Esquema de reacción 48]
' OBn
140
imagen159
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (50,00 mg, 0,219 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 91, es decir, clorhidrato de (S)-3-aminoquinuclidina (43,62 mg, 0,219 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 48. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 48 como un producto deseado (WZ-039; 66,20 mg, rendimiento del 89,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,53(m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,04~7,81 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 48: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 49 (VVZ-048)
[Esquema de reacción 49]
imagen160
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (119,42 mg, 0,523 mmol) y clorhidrato de 1- aminometil-1-ciclohexanol representado por la Fórmula 93 (78,8 mg, 0,476 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 49. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 49 como un producto deseado (WZ-048; 142,10 mg, rendimiento del 88,0%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,32~1,69 (m, 10H), 3,40 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,05~7,83 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 49: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 50 (VVZ-051)
[Esquema de reacción 50] o
N J!, N HO r, %....... + i-t . ^nh2
'O' j,' HATU, DIPEA 'DMF, de 0 °C a ta, 24 h
101
140
imagen161
50
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (137,42 mg, 0,602 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, (2-amino-1-feniletil)dimetilamina (89,9 mg, 0,547 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 50. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 50 como un producto deseado (VVZ-051; 116,70 mg, rendimiento del 56,9%).
Se muestran datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,26 (s, 6H), 3,68 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,97~7,61 (m, 14H).
Ejemplo Preparativo 50: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 51 (VVZ-052)
[Esquema de reacción 51]
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 141, es decir, ácido 4-butiloxibenzoico (82,86 mg, 0,427 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, (2-amino-1-feniletil)dimetilamina (63,7 mg, 0,388 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 51. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 51 como un producto deseado (WZ-052; 116,70 mg, rendimiento del 56,9%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,98(t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,89~7,62 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 51: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 52 (VVZ-056)
[Esquema de reacción 52]
imagen166
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (54,23 mg, 0,238 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 142, es decir, diclorhidrato de 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol (46,9 mg, 0,216 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 52. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
representado por la Fórmula 52 como un producto deseado (WZ-056; 56,00 mg, rendimiento del 73,1 %).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,67(m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,05~7,83 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 52: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 53 (VVZ-060)
[Esquema de reacción 53]
imagen167
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 141, es decir, ácido 4-butiloxibenzoico (40,67 mg, 0,209 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 105, es decir, (1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-dimetilamina (36,6 mg, 0,190 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 53. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 53 como un producto deseado (WZ-060; 56,40 mg, rendimiento del 80,4%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,89(t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 3,4 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Ejemplo Preparativo 53: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 54 (VVZ-061)
[Esquema de reacción 54]
O
imagen168
105 140
HATU, DIPEA
DMF, de 0 °C a ta, 24 h
imagen169
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (43,36 mg, 0,190 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 105, es decir, (1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-dimetilamina (33,2 mg, 0,173 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 54. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 54 como un producto deseado (VVZ-061; 52,30 mg, rendimiento del 75,2%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,60(m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,06~7,78 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 54: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 55 (VVZ-064)
[Esquema de reacción 55]
O
O
hct 'y +■
^OBu
141
vx'"‘'"NHU HATU, DIPEA
DMF, 0 °C ~ ta, 24 h
>< 'N-'
| '1 H
cr
"OBu
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 141, es decir, ácido 4-butiloxibenzoico (50,00 mg, 0,257 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 95, es decir, 4-(aminometil)-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina (40,74 mg, 0,257 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 55. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 55 como un producto deseado (WZ-064; 56,50 mg, rendimiento del 65,6%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,00(t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,42 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,67~7,79 (dd, 4H).
Ejemplo Preparativo 55: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 56 (VVZ-065)
[Esquema de reacción 56]
imagen170
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (50,00 mg, 0,219 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 95, es decir, 4-(aminometil)-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina (34,67 mg, 0,219 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 56. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 56 como un producto deseado (WZ-065; 37,40 mg, rendimiento del 46,3%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,63(m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,06~7,80 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 56: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 57 (VVZ-066)
[Esquema de reacción 57]
imagen171
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (153,06 mg, 0,671 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 143, es decir, 1-bencilpiperidina-4-amina (116 mg, 0,610 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 57. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 57 como un producto deseado (WZ-066; 148,60 mg, rendimiento del 60,9%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,67(m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,04~7,79 (dd, 14H).
Ejemplo Preparativo 57: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 58 (VVZ-069)
[Esquema de reacción 58]
imagen172
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (61,77 mg, 0,271 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 112, es decir, 1-[1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]metanamina (52,00 mg, 0,271 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 58. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 58 como un producto deseado (WZ-069; 88,40 mg, rendimiento del 85,2%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo Preparativo 58: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 59 (VVZ-072)
[Esquema de reacción 59]
imagen173
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (40,25 mg, 0,176 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 131, es decir, (4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (34,20 mg, 0,160 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 59. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 59 como un producto deseado (WZ-072; 38,10 mg, rendimiento del 56,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,61(m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,04~7,78 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 59: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 60 (VVZ-076)
[Esquema de reacción 60]
imagen174
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 140, es decir, ácido 4-benciloxibenzoico (50 mg, 0,219 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 132, es decir, (4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (43,87 mg, 0,219 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 60. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 60 como un producto deseado (WZ-076; 76 mg, rendimiento del 84,5%).
Ejemplo Preparativo 60: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 61 (VVZ-077)
[Esquema de reacción 61]
imagen175
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, se usaron un compuesto representado por la Fórmula 141, es decir, ácido 4-butiloxibenzoico (37,10 mg, 0,191 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 112, es decir, 1-[1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]metanamina (36,70 mg, 0,174 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 61. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 61 como un producto deseado (WZ-077; 50,10 mg, rendimiento del 74,4%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,99(t, 3H), 1,36~1,78 (m, 14H), 2,28 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo Preparativo 61: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 62 (VVZ-081)
[Esquema de reacción 62]
imagen176
Se añadió lentamente ácido 4-benciloxibenzoico representado por la Fórmula 140 (150 mg, 0,657 mmol, adquirido de TCI Co.) a diclorhidrato de 2-morfolin-2-il-2-feniletanamina representado por la Fórmula 111 (183,5 mg, 0,657 mmol, adquirido de Matrix Co.) y diisopropiletilamina (0,344 ml, 1,972 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 249,9 mg, 0,657 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo/metanol (9:1, v/v) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1, v/v) usando gel de sílice (SiO2). Como resultado, se produjo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 62 (WZ-081; 196 mg, rendimiento del 71,6%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera. Fr(acetato de etilo/n-hexano/trietilamina, 2:1/0,1, v/v/v) 0,47;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 2,51 (s, 4 H), 3,57-3,62 (m, 1 H), 3,67-3,73 (m, 5 H), 3,98-4,02 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 7,00-7,02 (m, 2 H), 7,28-7,44 (m, 10 H), 7,61-7,64 (m, 2 H).
Ejemplo Preparativo 62: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 63 (VVZ-045)
[Esquema de reacción 63]
>< nh2 ho ..
H O - U - HATU, DIPEA --------------------------------- r"'..i h [i .
| | HCI +
1 ,1
T '°' lí "'j DMF, de 0 °C a ta, 24 h L, "'y'' O '-y' 'y
93
144 63
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron 1-aminometil-1- ciclohexanol representado por la Fórmula 93 (49,80 mg, 0,301 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 144, es decir, ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico (84,75 mg, 0,331 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 63. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 63 como un producto deseado (WZ-045; 98,30 mg, rendimiento del 89,0%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,03~1,66 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 3,38 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,31~7,54 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 63: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 64 (VVZ-046)
[Esquema de reacción 64] o
imagen177
101 144
HATU, DIPEA
DMF, de 0 °C a ta, 24 h
imagen178
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, N,N-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina (50,20 mg, 0,306 mmol) y un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
compuesto representado por la Fórmula 144, es decir, ácido 4-bencilox¡-3,5-d¡metilbenzo¡co (86,17 mg, 0,336 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 64. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 64 como un producto deseado (WZ-046; 104,80 mg, rendimiento del 85,2%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,26 (s, 12H), 3,65 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 7,29~7,99 (m, 12H).
Ejemplo Preparativo 64: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 65 (VVZ-053)
[Esquema de reacción 65]
imagen179
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 4-butiloxi-
3,5-dimetilbenzoico representado por la Fórmula 145 (45,49 mg, 0,205 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 74 y un compuesto representado por la Fórmula 142, es decir, diclorhidrato de 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol (40,4 mg, 0,186 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 65. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 65 como un producto deseado (WZ-053; 60,20 mg, rendimiento del 92,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,02(t, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,81 (m, 6H), 2,30 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,53 (s, 2H).
El compuesto representado por la Fórmula 145 y usado aquí se sintetizó a través de una reacción química de dos (2) etapas después de partir de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de metilo adquirido de Medizin Co. Ltd.
ETAPA 1: Preparación de 4-butoxi-3,5-dimetilbenzoato de metilo
imagen180
Una mezcla de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de metilo representado por la Fórmula 146 (1,72 g, 9,52 mmol), 1- bromobutano (1,13 ml, 10,47 mmol), carbonato potásico (K2CO3, 1,45 g, 10,47 mmol) y yoduro potásico (KI, 158 mg, 0,95 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 80 °C durante 24 horas. Después de disminuir la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron a través de filtración (y se lavaron con acetona) para obtener un filtrado. Después de añadir acetato de etilo al filtrado, la solución se lavó consecutivamente con agua y una solución 5 N de HCl. Después de separar una capa orgánica y de secar la misma con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró a presión reducida para preparar una mezcla de concentrado. Esta mezcla se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1:5, v/v) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de benciléter representado por la Fórmula 147 como un producto deseado (2,1 g, 93 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera:
Fr(acetato de etilo/hexano, 1:5, v/v) 0,5;
RMN 1H (500 MHz, CDCl3-d1) 5 1,00 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,52-1,56 (m, 2 H), 1,77-1,82 (m, 2 H), 2,30 (s, 6 H),
3,79 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,88 (s, 3 H), 7,71 (s, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ETAPA 2: Preparación de ácido 4-butoxi-3,5-dimetilbenzoico
imagen181
Una solución de 4-butoxi-3,5-dimetilbenzoato de metilo representado por la Fórmula 147 (2,1 g, 8,89 mmol) disuelto en hidróxido potásico (KOH, 44 %, 5 ml) y metanol (40 ml) se agitó a 65 °C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se retiró a presión reducida. Después de disolver la mezcla de concentrado en agua y de lavar después la mezcla con éter etílico (x 3), se añadió una solución acuosa 5 N de HCl se añadió a la solución obtenida para alcanzar pH 1. Un precipitado generado durante este proceso se obtuvo a través de filtración. Después de lavar el precipitado obtenido varias veces con agua y de secar el mismo, el precipitado seco se sometió a recristalización en un disolvente de acetato de etilo/hexano. Como resultado, se obtuvo ácido benzoico representado por la Fórmula 145 como un producto deseado (907 mg, 46 %). Los datos del análisis del producto se proporcionan de la siguiente manera:
Fr(acetato de etilo/hexano, 1:2, v/v) 0,2;
RMN 1H (500 MHz, CDCl3-d1) 5 1,00 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,53-1,57 (m, 2 H), 1,79-1,82 (m, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 3,81 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,78 (s, 2 H).
Ejemplo Preparativo 65: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 66 (VVZ-054)
[Esquema de reacción 66]
imagen182
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 142, es decir, diclorhidrato de 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol (44,30 mg, 0,204 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 144, es decir, ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico (57,52 mg, 0,224 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 66. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 66 como un producto deseado (WZ-054; 72,80 mg, rendimiento del 93,3%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,82(m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,33~7,57 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 66: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 67 (VVZ-057)
[Esquema de reacción 67]
imagen183
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, se usaron ácido 4-butiloxi-
3,5-dimetilbenzoico representado por la Fórmula 145 (54,48 mg, 0,245 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 74 y un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, (2-amino-1-feniletil)dimetilamina (36,6 mg, 0,223 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 67. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 67 como un producto deseado (WZ-057; 67,80 mg, rendimiento del 82,6%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo Preparativo 67: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 68 (VVZ-058)
[Esquema de reacción 68]
imagen184
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron 1-(aminometil)- 4,4-difluoro-N,N-dimetilciclohexanamina representada por la Fórmula 105 (33,40 mg, 0,174 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 144, es decir, ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico (48,98 mg, 0,191 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 68. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 68 como un producto deseado (WZ-058; 59,10 mg, rendimiento del 79,0%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,64(m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,41 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,33~7,51 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 68: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 69 (VVZ-059)
[Esquema de reacción 69]
imagen185
imagen186
HATU, DIPEA
DMF, de 0 °C a ta, 24 h
imagen187
imagen188
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron ácido 4-butiloxi-
3,5-dimetilbenzoico representado por la Fórmula 145 (39,30 mg, 0,177 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 64 y un compuesto representado por la Fórmula 105, es decir, (1-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-dimetilamina (30,9 mg, 0,177 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 69. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 69 como un producto deseado (WZ-059; 50,80 mg, rendimiento del 79,7%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,02(t, 3H), 1,57 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,40 (s, 6H),
3,50 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 7,48 (s, 2H).
Ejemplo Preparativo 69: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 70 (VVZ-063)
[Esquema de reacción 70]
imagen189
112 148 70
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 1, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 112, es decir, 1-[1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]metanamina (36,60 mg, 0,187 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 148, es decir, cloruro del ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico (56,62 mg, 0,206 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 70. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 70 como un producto deseado (WZ-063; 72,30 mg, rendimiento del 85,8%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo Preparativo 70: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 71 (VVZ-070)
[Esquema de reacción 71]
imagen190
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, se usaron ácido 4-butiloxi-
3,5-dimetilbenzoico representado por la Fórmula 145 (67,21 mg, 0,302 mmol) preparado en el Ejemplo Preparativo 74 y un compuesto representado por la Fórmula 143, es decir, 1-bencilpiperidin-4-amina (52,30 mg, 0,275 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 71. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 71 como un producto deseado (WZ-070; 75,80 mg, rendimiento del 69,9%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,92(t, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,87 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 7,18~7,40 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 71: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 72 (VVZ-075)
[Esquema de reacción 72]
imagen191
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 131, es decir, (4-(4-metilpiperazin-1-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (47,7 mg, 0,224 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 144, es decir, ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico (63,04 mg, 0,246 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 72. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 72 como un producto deseado (WZ-075; 58,80 mg, rendimiento del 58,2%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,53(m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,22 (s, 9H), 2,43 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,24~7,42 (m, 7H).
Ejemplo Preparativo 72: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 73 (VVZ-079)
[Esquema de reacción 73]
imagen192
Se añadió lentamente ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico representado por la Fórmula 144 (50 mg, 0,195 mmol, adquirido de Medizin Co. Ltd.) a (4-morfolinotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina representada por la Fórmula 132 (39,09 mg, 0,195 mmol) preparada en el Ejemplo Preparativo 42 y una solución de diisopropiletilamina (0,102 ml, 0,585 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 70,46 mg, 0,185 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación usando un cartucho de gel de sílice (SiO2) (acetato de etilo/metanol/solución de amoniaco, 10:1:0,5, v/v/v). Como resultado, se produjo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 73 (WZ-079; 67,9 mg, rendimiento del 79,4%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera. Fr(Cloroformo/metanol, 10:1, v/v) 0,54;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 1,62 (t, 2 H, J = 11,8 Hz), 1,84-1,87 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 2,76 (t, 4 H, J = 4,5 Hz),
3.51 (s, 2 H), 3,64-3,70 (m, 6 H), 3,86 (t, 2 H, J = 10,3 Hz), 4,89 (s, 2 H), 7,34-7,40 (m, 3 H), 7,46 (d, 2 H, J = 7,0 Hz),
7.52 (s, 2 H).
Ejemplo Preparativo 73: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 74 (VVZ-080)
[Esquema de reacción 74]
imagen193
Se añadió lentamente 2-morfolino-1-feniletanamina representada por la Fórmula 113 (38,4 mg, 0,186 mmol) a ácido 4-benciloxi-3,5-dimetilbenzoico representado por la Fórmula 144 (52,5 mg, 0,205 mmol, adquirido de Medizin Co. Ltd.) y una solución de diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,745 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 77,9 mg, 0,205 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo (2 ml) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato sódico (Na2SO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se movió a un tubo de cartucho (6 ml, ácido bencenosulfónico, 904030-WJ, UCT) usando una pequeña cantidad de acetato de etilo. Las impurezas se eliminaron usando metanol (15 ml) y después se realizaron separación y purificación (usando acetato de etilo/metanol/trietilamina, 20:2:1, v/v/v) para producir un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 74 como un producto deseado (WZ-080; 31 mg, rendimiento del 37%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr(acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,3;
HRMS (EI+) calc. para C2sH32N2O3([M+]) 444,2413,
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) d 2,32 (s, 6 H), 2,50-2,51 (m, 2 H), 2,58-2,63 (m, 4 H), 3,68-3,72 (m, 4 H), 4,88 (s, 2 H), 5,30 (dd, 1 H, J = 5,0 Hz, 5,5 Hz), 7,25 (t, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,32-7,40 (m, 7 H), 7,47 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,58 (s, 2 H).
Ejemplo Preparativo 74: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 75 (VVZ-082)
[Esquema de reacción 75]
imagen194
Se añadió lentamente ácido 3,5-dimetil-4-butiloxibenzoico representado por la Fórmula 145 (150 mg, 0,675 mmol) a diclorhidrato de 2-morfolin-4-il-2-feniletanamina representado por la Fórmula 111 (188,4 mg, 0,675 mmol, adquirido de Matrix Co.) y una solución de diisopropiletilamina (0,344 ml, 1,972 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y de añadir metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 256,6 mg, 0,675 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y se añadió cloroformo/etanol (9:1, v/v) al concentrado restante para preparar una solución. La solución se lavó con una solución
5
10
15
20
25
30
35
40
de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación para formar una capa orgánica. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio (MgSO4), el disolvente se retiró de nuevo a presión reducida. La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (cloroformo/metanol, 10:1, v/v) usando gel de sílice (SiO2). Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 75 como un producto deseado (WZ-082; 190,6 mg, rendimiento del 68,8%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr(acetato de etilo/n-hexano/trietilamina, 2:1/0,1, v/v/v) 0,34;
RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 5 1,02 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,55-1,61 (m, 2 H), 1,77-1,82 (m, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,51 (a, 4 H), 3,56-3,60 (m, 1 H), 3,68-3,74 (m, 5 H), 3,80 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,98-4,02 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 7 H).
Ejemplo Preparativo 75: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 76 (VVZ-043)
[Esquema de reacción 76]
imagen195
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, se usaron un compuesto representado por la Fórmula 101, es decir, N,N-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina (98,10 mg, 0,597 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 149, es decir, ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (132,16 mg, 0,657 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 76. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 76 como un producto deseado (WZ-043; 77,00 mg, rendimiento del 37,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,23 (s, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,76 (s, 1H).
Ejemplo Preparativo 76: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 77 (VVZ-044)
[Esquema de reacción 77]
imagen196
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 150, es decir, diclorhidrato de C-(octahidroquinolizin-1-il)metilamina (24,90 mg, 0,103 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 149, es decir, ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (22,84 mg, 0,114 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 77. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 77 como un producto deseado (WZ-044; 24,40 mg, rendimiento del 67,2%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,33(m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,82 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo Preparativo 77: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 78 (VVZ-047)
[Esquema de reacción 78]
imagen197
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 91, es decir, clorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina (44,90 mg, 0,225 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 149, es decir, ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (50,01 mg, 0,248 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 78. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 78 como un producto deseado (WZ-047; 54,40 mg, rendimiento del 77,9%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,64(m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (m, 1H),
6,53 (s, 1H), 7,79 (m, 1H).
Ejemplo Preparativo 78: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 79 (VVZ-049)
[Esquema de reacción 79]
imagen198
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 91, es decir, clorhidrato de (S)-3-aminoquinuclidina (44,90 mg, 0,225 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 149, es decir, ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (50,01 mg, 0,248 mmol) de acuerdo con la Fórmula 79. Se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 79 como un producto deseado (WZ-049; 47,50 mg, rendimiento del 68,0%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,64(m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H).
Ejemplo Preparativo 79: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 80 (VVZ-055)
[Esquema de reacción 80]
imagen199
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 151, es decir, clorhidrato de 4-aminometil-1-metilpiperidin-4-ol (58,90 mg, 0,271 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 149, es decir, ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (60,02 mg, 0,298 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 80. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 80 como un producto deseado (WZ-055; 44,70 mg, rendimiento del 50,3%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,75(m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 7,83 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo Preparativo 80: Preparación del compuesto representado
por la Fórmula 81 (VVZ-042)
[Esquema de reacción 81]
imagen200
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 1, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 152, es decir, 1-(2-feniletil)piperazina (95,90 mg, 0,504 mmol) y cloruro del ácido 3- (trifluorometil)benzoico representado por la Fórmula 153 (105,11 mg, 0,504 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 81. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 81 como un producto deseado (WZ-042; 127,00 mg, rendimiento del 69,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,43(m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 7,05~7,70 (m, 9H).
Ejemplo Preparativo 81: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 82 (VVZ-062)
[Esquema de reacción 82]
imagen201
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 1, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 105, es decir, 1-(aminometil)-4,4-difluoro-N,N-dimetilciclohexanamina (47,00 mg, 0,244 mmol) y cloruro del ácido 3-(trifluorometil)benzoico representado por la Fórmula 153 (56,09 mg, 0,269 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 82. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 82 como un producto deseado (WZ-062; 66,90 mg, rendimiento del 75,1%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 1,62(m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 7,68~8,13 (m, 4H).
Ejemplo Preparativo 82: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 83 (VVZ-078)
[Esquema de reacción 83]
imagen202
Como se muestra en el esquema de reacción 83, se enfriaron a 0 °C N,N-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina representada por la Fórmula 101 (439,1 mg, 2,67 mmol, adquirida de Alfa Aesar Co.) y una solución de trietilamina (0,75 ml, 5,35 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después, se le añadió lentamente una solución de cloruro del ácido 3-(trifluorometil)benzoico representado por la Fórmula 153 (613,17 mg, 2,94 mmol, adquirido de TCI Co.) en THF (15 ml). Después de agitar la mezcla al mismo tiempo durante 30 minutos, la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. Un precipitado generado durante la reacción se retiró a través de filtración. La solución restante se diluyó con cloroformo y esta solución diluida se lavó con una solución de carbonato potásico (K2CO3), seguido de separación y secado de la misma con sulfato sódico (Na2SO4). La mezcla concentrada al vacío obtenida se sometió a separación y purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) usando gel de sílice (SiO2), dando como resultado un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 83 como un producto deseado (WZ-078; 632,5 mg, rendimiento del 70%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
Fr(acetato de etilo/hexano/trietilamina, 2:1:0,1, v/v/v) 0,4;
HRMS (EI+) calc. para C18H19F3N2O([M+]) 336,1449,
RMN 1H (500 MHz, MeOH<U) d 2,27 (s, 6 H), 3,70-3,72 (m, 2 H), 4,00 (dd, 1 H, J = 4,5 Hz, 7,5 Hz), 7,28-7,37 (m, 5 H), 7,60 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,91 (s, 1 H).
Ejemplo Preparativo 83: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 155 (VVZ-085)
[Esquema de reacción 84]
imagen203
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 152, es decir, 1-(2-feniletil)piperazina (222,00 mg, 1,167 mmol) y un compuesto representado por la Fórmula 90, es decir, ácido 3,5-dimetoxi-4-butoxibenzoico (326,34 mg, 1,283 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 84. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 155 como un producto deseado (WZ-085; 485,0 mg, rendimiento del 97,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4+DMSO-ds) d 0,96 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,84 (m, 2H),
3,53 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,95 (t, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,15~7,27 (m, 5H).
Ejemplo Preparativo 84: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 156 (VVZ-086)
imagen204
imagen205
[Esquema de reacción 85]
HATU, DI PEA
DMF, de 0 °C a ta, 24 h
imagen206
imagen207
imagen208
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, y se usaron un compuesto representado por la Fórmula 154, es decir, 1-etilpiperazina (182,00 mg, 1,594 mmol) y ácido 3,5-dimetoxi-4- butoxibenzoico representado por la Fórmula 90 (445,81 mg, 1,753 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 85. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 156 como un producto deseado (WZ-086; 472,00 mg, rendimiento del 84,5%).
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 0,96(t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,48 (c, 2H), 2,55 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,92 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo Preparativo 85: Preparación del compuesto representado por la Fórmula 157 (VVZ-087)
[Esquema de reacción 86]
imagen209
Se realizaron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo Preparativo 2, se usaron un compuesto representado por la Fórmula 152, es decir, 1-(2-feniletil)piperazina (134,5 mg, 0,707 mmol) y ácido 4-benciloxi-3,4- dimetoxibenzoico representado por la Fórmula 89 (234,35 mg, 0,813 mmol) de acuerdo con el esquema de reacción 86. Como resultado, se obtuvo un compuesto de benzamida representado por la Fórmula 157 como un producto deseado (WZ-087; 312,90 mg, rendimiento del 96,1%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se proporcionan datos de análisis del compuesto de benzamida producido de la siguiente manera.
RMN 1H (MeOD-d4) d 2,5(m, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 4,98 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 7,15~7,45 (m, 8H).
[Ejemplo 2]
Determinación de la actividad en múltiples dianas
En el presente ejemplo, se demostró que el compuesto novedoso de la presente invención funciona simultáneamente sobre ambas dianas GlyT2 y 5HT2A, que son bien conocidas como dianas en asociación con el dolor.
2-1. Experimento para la determinación de la actividad diana GlyT2
GlyT2 (transportador de glicina de tipo 2) es un transportador electrogénico asociado con el transporte de iones Na+/Cl-, principalmente distribuido alrededor de la parte de la médula espinal y tiene una función importante en la transferencia de una señal de dolor en la médula espinal.
Para identificar el hecho de que el compuesto novedoso de la presente invención tenga actividad dirigida a GlyT2, se realizó un ensayo de potencial de membrana. El ensayo de potencial de membrana FLIPR se usa para medir la modulación de canales de iones causada por un aumento o disminución en la señal de fluorescencia debida a variaciones del potencial de membrana celular. Esto se basa en un principio de que, si se introducen iones (+) en la célula y se despolariza la membrana celular, la señal de fluorescencia aumenta, mientras que la señal de fluorescencia se reduce cuando se liberan iones (+) de la célula para causar, por tanto, hiperpolarización.
En primer lugar, Se transfectó el vector pcDNA4/TO que codifica GlyT2 de rata en células HEK293, para preparar una línea celular recombinante estable, es decir, T-rex-293-rGlyT2. Se preparó una placa de fondo transparente de 92 pocillos (Greiner n.° 655090) recubierta con poli-D-lisina, y las células recombinantes anteriores (T-rex-293- rGlyT2) se sembraron a 3,2x104/pocillo en la misma usando un medio que contenía 15 pg/ml de tetraciclina. Después de esto, se realizó incubación a 37 0C durante 48 horas en condiciones de CO2 al 5 % para expresar GlyT2. Se añadieron 10 ml de tampón de ensayo (HBSS 1X, HEPES 20 mM, pH 7,4) a una solución de colorante azul y se disolvió suficientemente en el mismo para preparar una solución de colorante de potencial de membrana. Después de retirar el medio del pocillo que mostraba expresión GlyT2, se añadió la solución de colorante de potencial de membrana al pocillo en una cantidad de 100 pl/pocillo y se incubó durante 20 minutos.
De acuerdo con el protocolo del kit de ensayo de potencial de membrana FLIPR, se configuró el software SoftMax Pro Software of FlexStation 3 (Molecular Devices, Estados Unidos). Se determinó un grado de expresión de GlyT2 de modo que el grado de despolarización de membrana celular respecto a una cantidad administrada de glicina durante el tratamiento con glicina se indique en unidades relativas de fluorescencia (URF) y se calcula las URF (Máx-Mín) sustrayendo el valor mínimo del valor máximo de URF. Después de tratar en primer lugar 10 uM del compuesto novedoso de acuerdo con la presente invención, se trató glicina y se determinaron las URF (Máx-Mín) para la administración de glicina. Después, con el resultado determinado, se evaluó el grado de inhibición de la despolarización (% de inhibición) para cada compuesto, en comparación con un control positivo.
El control positivo usado en este documento fue ORG25543 (500 nM) que tiene fuerte eficacia inhibidora específica para GlyT2.
2-2. Experimento para la determinación de la actividad diana 5HT2A
Como 5HT2A es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) incluido en una familia de receptores de serotonina, se realizó un experimento usando un ensayo de calcio. Un ensayo de calcio se basa en un principio de que, cuando se une un ligando a un receptor, se libera un ion calcio (Ca2+) en el citoplasma y se combina con el colorante en una célula para generar una señal de fluorescencia.
En primer lugar, se sembraron células HEK293 en una placa de fondo transparente de 92 pocillos (Greiner n.° 655090) a 2,0-8.0x104/pocillo. Después de 24 horas, se realizó transfección usando lipofectamine 2000 (Introgen n.° 11668-019). Unas 24 horas después de la transfección, se retiró el medio de cada pocillo y se puso colorante de calcio en el pocillo con 100 pl por pocillo, seguido de incubación. De acuerdo con el protocolo del kit de ensayo de calcio FLIPR, se configuró el software SoftMax Pro Software of FlexStation 3 (Molecular Devices, Estados Unidos). Después de tratar en primer lugar 10 uM del compuesto novedoso de acuerdo con la presente invención, se trató serotonina y se determinó el grado de flujo de calcio en la célula en relación con la administración de serotonina en términos de valor de URF (Máx-Mín). Después, se evaluó el grado de inhibición de flujo de calcio (% de inhibición) para cada compuesto, en comparación con un control positivo.
El control positivo usado en este documento fue MDL11939 (100 nM) que tiene fuerte eficacia inhibidora específica para 5HT2A.
2-3. Resultados experimentales de la determinación de actividad de múltiples dianas
Para la eficacia inhibidora de GlyT2, se definió la eficacia del compuesto ORG25543 (500 nM) como un 100 %. Asimismo, para la eficacia inhibidora de 5HT2A, se definió la eficacia de MDL11939 (100 nM) como un 100 %. Por lo 5 tanto, la eficacia inhibidora de la diana de cada compuesto se indicó en un valor relativo en comparación con la eficacia definida anteriormente.
Como se muestra en la tabla 1 a continuación, se demostró que el compuesto de la invención funcionaba simultáneamente sobre dos dianas. Por consiguiente, puede entenderse que el compuesto novedoso de la presente 10 invención puede usarse como un agente terapéutico novedoso para el dolor para superar los problemas de un fármaco convencional que contiene un material que actúa fuertemente, pero selectivamente, sobre una única diana.
[Tabla 1]
Fórmula
N.° de serie del compuesto % de inhibición de GlyT2 % de inhibición de 5HT2A
Fórmula 4
WZ-003 78,2 31,6
Fórmula 6
VVZ-005 101,3 61,2
Fórmula 7
WZ-006 48,9 89,8
Fórmula 8
WZ-009 116,7 90,4
Fórmula 9
VVZ-010 102,5 108,1
Fórmula 10
WZ-011 88,8 56,2
Fórmula 11
WZ-012 117,9 76,1
Fórmula 12
WZ-013 72,9 48,5
Fórmula 13
VVZ-014 75,0 93,6
Fórmula 14
WZ-015 108,0 57,0
Fórmula 15
VVZ-016 109,3 97,5
Fórmula 17
VVZ-018 76,8 70,7
Fórmula 19
WZ-020 102,6 94,1
Fórmula 23
WZ-024 96,7 70,5
Fórmula 27
WZ-028 87,9 93,9
Fórmula 28
WZ-029 46,0 71,3
Fórmula 32
WZ-033 104,9 97,1
Fórmula 34
WZ-035 84,8 100,8
Fórmula 35
WZ-036 103,2 66,1
Fórmula 36
WZ-037 100,3 99,8
Fórmula 47
VVZ-038 108,2 96,1
Fórmula 38
VVZ-041 79,2 105,1
Fórmula 81
WZ-042 34,4 107,2
Fórmula 64
WZ-046 113,4 54,2
Fórmula 78
WZ-047 23,4 78,8
Fórmula 39
WZ-050 116,7 107,8
Fórmula 50
VVZ-051 110,5 95,0
Fórmula 51
WZ-052 76,6 102,8
Fórmula 65
WZ-053 59,6 31,4
Fórmula 66
WZ-054 82,9 57,1
5
10
15
20
25
30
Fórmula
N.° de serie del compuesto % de inhibición de GlyT2 % de inhibición de 5HT2A
Fórmula 80
WZ-055 55,3 146,1
Fórmula 67
WZ-057 101,3 65,7
Fórmula 68
WZ-058 101,7 134,0
Fórmula 69
WZ-059 101,9 56,1
Fórmula 53
VVZ-060 59,3 77,0
Fórmula 54
VVZ-061 96,0 113,0
Fórmula 70
WZ-063 112,3 76,7
Fórmula 56
WZ-065 105,1 107,8
Fórmula 41
WZ-068 105,4 69,1
Fórmula 58
VVZ-069 83,9 150,3
Fórmula 42
VVZ-071 78,8 60,8
Fórmula 59
WZ-072 59,1 101,2
Fórmula 44
WZ-074 73,5 154,9
Fórmula 60
WZ-076 50,6 113,1
Fórmula 61
WZ-077 42,2 121,4
Fórmula 74
VVZ-080 40,6 113,1
Fórmula 62
VVZ-081 45,3 71,5
Fórmula 46
VVZ-084 79,0 94,4
[Ejemplo 3]
Determinación de la eficacia de supresión del dolor de cada compuesto en modelo de dolor neuropático (modelo de Chung)
3-1. Animal de ensayo
En el presente ejemplo, se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley que pesaban de 100 a 120 g de Core-tech (Pyeongtaek, Gyeonggi -do, Corea) y se usaron. Las ratas se mantuvieron en una instalación limpia a una temperatura y humedad constantes con un periodo de iluminación de 12 horas. Se proporcionaron libremente alimento y agua durante el experimento.
3-2. Determinación de la eficacia de supresión del dolor de cada compuesto en modelo de dolor neuropático (modelo de Chung)
El modelo de Chung (modelo SNL) es un modelo animal para dolor neuropático y ampliamente usado como método de referencia para modelos animales de dolor en empresas farmacéuticas globales de todo el mundo.
Después de anestesiar al animal de ensayo en el ejemplo 3-1, es decir, la rata por inhalación de isoflurano, los nervios lumbares de la izquierda L5 y L6 se ataron fuertemente en los extremos de los ganglios dorsales y en delante de una entrada a un nervio ciático usando una fibra de suturar (sutura de seda 6-0) de acuerdo con un documento conocido (Kim y Chung (1992), Pain 50(3): 355-63)). Después de suturar una parte cortada de la rata, la rata se colocó en un entorno de vida convencional para recuperarse durante 2 semanas. Los procedimientos anteriores indujeron dolor físico anómalo en la pata trasera izquierda de la rata. Para determinar dicho dolor físico (táctil) anómalo, la rata se colocó en una caja de custodia que tiene una malla de alambre en el fondo. Mientras se aplicaba un estímulo gradualmente creciente a la superficie de la planta de la pata en la que se ha infligido la lesión nerviosa (usando un filamento de von Frey con un intervalo de 0,41 a 15,8 g), se observó y registró una intensidad de estímulo a la que responde el dolor (comportamiento de que la rata quita las patas rápidamente y se lame o chupa sus patas). De acuerdo con el estudio de Chaplan et al. (1994)(Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63), se determinó el umbral de retirada de la pata (PWT) mientras se aumentaba continuamente o se disminuía la intensidad del estímulo. Los resultados determinados se evaluaron aplicando la manera ascendente- descendente de Dixon. Únicamente las ratas con un trastorno del comportamiento (por ejemplo, arrastrando o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
colgando la pata) se cribaron y usaron en el estudio y las ratas se usadas en este documento tenían PWT de no más de 3,16 g. La medición se hizo antes y 2 semanas después de la operación quirúrgica.
Después de medir un grado de respuesta básica antes de la inyección del fármaco, cada uno de los compuestos representados por las fórmulas 2, 3, 6, 10, 12, 15, 19, 20, 23, 24, 28, 31, 37, 38, 41,47, 59, 60, 65, 81, 82 y 83 (los compuestos representados por las fórmulas 2, 6, 12, 15, 23, 24, 28, 31,41 pueden usar una sal de ácido clorhídrico) y un disolvente se administraron por inyección subcutánea (50 mg/kg) o administración oral (100 mg/kg) y, después de la inyección del fármaco, se repitió la medición a intervalos constantes (30 minutos y 60 minutos para administración subcutánea y 60 minutos y 120 minutos o 60 minutos y 90 minutos para administración oral).
Un examinador para la medición de PWT realiza la medición en una condición de ensayo enmascarado que no indica los fármacos que se administran a cada rata para el ensayo y, durante la medición, a las ratas de control se les administra gabapentina (de 55 a 70 mg/kg administración intraperitoneal) también se mezclaron aleatoriamente con las ratas de ensayo. El PWT medido se usó para calcular la recuperación del dolor (% de inversión) de acuerdo con la ecuación 1 a continuación, posibilitando por tanto el análisis estadístico. Cuando hay alta inversión (%), significa que el dolor anómalo se alivia considerablemente después de la administración del fármaco.
<Ecuación 1>
Recuperación del dolor (% de inversión) = [(PTW después de la administración del fármaco) - (PTW antes de la administración del fármaco]*100/[(15 g como PWT estimado de animal normal)-(PWT antes de la administración del fármaco)]
El PWT usado en este documento es un valor logarítmico de "valor de gramo" (como una unidad de medida de fuerza) x 10 000, que se usa generalmente en la técnica.
Para la medición de PWT, el examinador evaluó el grado de sedación de la actividad o sensación en una escala de cinco puntos, para determinar los efectos secundarios del fármaco administrado al sistema nervioso central. En el presente documento, los 0 puntos indica percepción sensorial normal para que sea normalmente activo, mientras que 5 puntos significa sedación significativa en la actividad o percepción sensorial a un grado tal que la rata de ensayo puede estar casi adormecida.
Aunque cada experimento se ha realizado para un grupo de compuestos, un grupo de disolventes para los compuestos, gabapentina (GBP) como control positivo y un grupo de disolventes para gabapentina (PBS al 100 %), el experimento puede omitirse opcionalmente para el grupo de PBS. Para administración subcutánea, un disolvente para los compuestos puede comprender principalmente un disolvente de DMA/PG en 2:8, es decir, una mezcla de disolventes de dimetilacetamida y propilenglicol en 2:8. De acuerdo con la solubilidad, se usó opcionalmente DMA/PG 5:5 o DMSO al 100 %. Para administración oral, un disolvente para los compuestos usado en este documento fue hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPCD) al 20 %, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),al 0,5 % o PEG 400 (polietilenglicol 400).
Por lo tanto, como se muestra en las figuras 1 a 22, se observó que el dolor anómalo se disminuía significativamente cuando se usaba el compuesto novedoso de benzamida o sal del mismo de acuerdo con la presente invención para administración subcutánea o administración oral. En particular, se observó que el compuesto representado por la fórmula 6 (WZ-005), el compuesto representado por la fórmula 23 (WZ-024), el compuesto representado por la fórmula 24 (WZ-025), el compuesto representado por la fórmula 31 (WZ-032), el compuesto representado por la fórmula 47 (WZ-038), los compuestos representados por la fórmula 37 (WZ-040), el compuesto representado por la fórmula 38 (WZ-041), el compuesto representado por la fórmula 82 (WZ-062), el compuesto representado por la fórmula 41(WZ-068) y el compuesto representado por la fórmula 83 (WZ-078) muestran eficacia analgésica sustancialmente igual o superior a GBP de un control positivo.
Además, para determinar si el compuesto de la invención muestra efectos supresores del dolor no solamente el dolor neuropático, sino también otros dolores, el compuesto representado por la fórmula 6 (WZ-005) y el compuesto representado por la fórmula 41 (WZ-068) entre los compuestos que tienen excelentes efectos como se describe anteriormente se sometieron a experimentos adicionales de la siguiente manera.
[Ejemplo 4]
Determinación de la eficacia de supresión del dolor de cada compuesto en modelo de formalina
Un modelo de formalina es un modelo experimental representativo de dolor nocisensible e hiperalgesia en asociación con daño tisular e infección causado por inyección subcutánea directa de formalina en la planta de una pata de una rata. Este modelo es un modelo de dolor que tiene diversas características de dolor y deriva tan fuerte como un dolor que no puede curarse o aliviarse por ninguna sustancia excepto morfina.
En primer lugar, se usó el animal de ensayo del ejemplo 3-1, es decir, una rata. Se administraron directamente 50 gl de formalina al 5 % (Samchun, Corea) a la planta de una pata de la rata a través de inyección intraplantar (i.pl.), para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
inducir una respuesta infecciosa, así como daño tisular. El compuesto representado por la fórmula 6 (WZ-005, usado en una forma salina de HCl) y el compuesto representado por la fórmula 41 (WZ-068) se administraron i.pl. a concentraciones de 12,5, 25 y 50 mg/kg, respectivamente. Como control positivo, se administraron i.pl. 3 mg/kg de morfina. Se observó la eficacia de cada fármaco. Midiendo un periodo de tiempo para mostrar comportamientos de dolor típicos tales como lamerse y sacudirse, se evaluó el grado de dolor.
Como resultado, se descubrió a partir de las figuras 23 y 24 que el compuesto de la invención y su sal disminuían el comportamiento de dolor expresado por lamerse y sacudirse causados por formalina, de una manera dependiente de la dosis.
Estos resultados sugirieron que el compuesto de la invención y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden actuar de forma eficaz sobre la supresión de diversos dolores incluyendo, por ejemplo, dolor nocisensible, dolor crónico, etc. así como dolor neuropático.
Para identificar que un mecanismo, por el que el compuesto de la invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo tienen excelente eficacia analgésica sobre varios de diversos tipos de dolores, se basa en los efectos sinérgicos obtenidos por actividad de múltiples dianas que actúan simultáneamente tanto sobre una diana GlyT2 como una diana de 5HT2A, se realizaron por los siguientes experimentos.
[Ejemplo 5]
Efecto sinérgico de antagonista de 5HT2A y antagonista de GlyT2 para la eficacia analgésica en modelo de dolor neuropático (modelo de Chuna)
El presente ejemplo se realizó para identificar que el tratamiento combinado usando tanto un antagonista de 5HT2A (MDL 11939) como un antagonista de GlyT2 (ORG-25543) puede inducir efectos sinérgicos con respecto a la eficacia analgésica expresada en un modelo de dolor neuropático (modelo de Chung).
Usando el animal de ensayo del ejemplo 3-1 y de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3-2, se aplicaron MDL 11939 y ORG-25543 en solitario o como una combinación de los mismos, seguida por observación del efecto de alivio del dolor.
MDL 11939 (Tocris Bioscience, EE. UU.) y ORG-25543 (CBvest inc, Corea) disueltos en DMA/PG 2:8 se administraron i.pl. en solitario o como una combinación instantánea de los mismos al modelo animal anterior y, 30 minutos y 60 minutos después de la administración, se evaluó el grado de supresión del dolor.
Como resultado, se descubrió a partir de la figura 25 que se expresaban efectos sinérgicos por una combinación de un antagonista de 5HT2A, es decir, MDL 11939 (2 o 5 mg/kg, s.c.) y un antagonista de GlyT2, es decir, ORG-25543 (10 o 20 mg/kg, s.c.) en el modelo de dolor neuropático. Para ORG-25543, el tratamiento usando este antagonista en solitario en la cantidad de 10 o 20 mg/kg no mostró eficacia de supresión del dolor (figura 25(a), administración única). En contraste, incluso con dicha cantidad no eficaz como se describe anteriormente, la administración combinada de ORG-25543 y MDL 11939 mostró eficacia analgésica para aliviar el dolor físicamente anómalo derivado del modelo de dolor neuropático de una manera dependiente de la dosis (*p < 0.05; **p < 0.01)(figura. 25(b), administración combinada).
[Ejemplo 6]
Efecto sinérgico de antagonista de 5HT2A y antagonista de GlyT2 para eficacia analgésica en modelo de dolor de formalina
el presente ejemplo se realizó para identificar que el tratamiento combinado usando un antagonista de 5HT2A (MDL 11939, Tocris Bioscience, EE. UU.) y un antagonista de GlyT2 (ORG-25543) puede inducir efectos sinérgicos con respecto a la eficacia analgésica expresada en un modelo de dolor derivado de formalina.
Usando el animal de ensayo del ejemplo 3-1 y el modelo de dolor de formalina descrito en el Ejemplo 4, se aplicaron MDL 11939 y ORG-25543 en solitario o como una combinación de los mismos, 10 minutos después de la administración de formalina, seguida por observación del efecto de alivio del dolor.
Como resultado, se descubrió a partir de la figura 26 que, en comparación con la administración única de un antagonista de 5HT2A, es decir, MDL 11939 (1,2 o 5 mg/kg, s.c.) o un antagonista de GlyT2, es decir, ORG-25543 (20 mg/kg, s.c.), respectivamente (figura 26(a)), la administración combinada de ambos antagonistas (figura 26(b)) mostró efecto mejorado de alivio del dolor (*p < 0.05; **p < 0.01; barra = promedio).
Además, con referencia a una correlación cercana de las bases periféricas entre dos sensaciones, dolor y prurito, el mecanismo y concepto de tratamiento establecidos con respecto al dolor también se aplicaron a prurito. Aunque la gabapentina, ampliamente usada como agente terapéutico para el dolor neuropático, se ha adoptado para el
5
10
15
20
25
30
35
tratamiento de prurito en algunos ejemplos conocidos en la técnica, aún tienen que desarrollarse agentes terapéuticos eficaces para prurito. En lo sucesivo en el presente documento, se realizaron experimentos adicionales para identificar que un derivado novedoso de benzamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la presente invención tienen eficacia antiprurítica.
[Ejemplo 7]
Determinación de eficacia antiprurítica de cada compuesto en modelo de prurito
Una sustancia que produce prurito puede incluir histamina, serotonina, poli-L-arginina, etc. Se usó un modelo animal, es decir, una rata con prurito derivado por inyección intradérmica de serotonina o poli-L-arginina en la piel dorsal de la rata.
Los animales de ensayo del ejemplo 3-1 se dividieron en dos grupos y estos grupos tenían prurito derivado por inyección intradérmica de serotonina (25 pg/50 pl) y poli-L-arginina, (200 pg/50 pl), respectivamente, en la piel dorsal del animal. A continuación, el compuesto representado por la fórmula 6 (WZ-005, usado en una forma salina de HCl) y el compuesto representado por la fórmula 41 (WZ-068), respectivamente, se administraron s.c. en una cantidad de 50 mg/kg y, como alternativa, se administró por vía intraperitoneal naloxona a una concentración de 5 mg/kg como control positivo. Para estos materiales, se observó la eficacia del fármaco. Midiendo la cantidad y duración del momento de rascado en un sitio que tiene prurito, se evaluó el grado de prurito.
Como resultado, se descubrió a partir de las figuras 27 y 28 que el compuesto de la invención y su sal suprimían el prurito derivado de serotonina o poli-L-arginina de forma mucho más eficaz, en comparación con el control positivo, es decir, administración de naloxona. En el presente documento, (a) en las figuras anteriores indica el modelo de serotonina mientras que (b) indica el modelo de poli-L-arginina.
El resultado anterior sugirió que el compuesto de la invención y la sal farmacéuticamente aceptable pueden mostrar no solamente efectos supresores del dolor, sino también eficacia antiprurítica y, además, pueden funcionar de forma eficaz como una composición para el tratamiento y/o la prevención del prurito incluyendo dermatitis atópica.
Aunque la presente invención se ha descrito en relación con las realizaciones ejemplares ilustradas en los dibujos, es únicamente ilustrativa. Los expertos en la materia entenderán que pueden hacerse diversas modificaciones equivalentes a la presente invención. Por lo tanto, el alcance técnico verdadero de la presente invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de benzamida representado por la Fórmula 1 siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    imagen1
    en la que R1 es NHR6;
    R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);
    R3 es alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) que tiene al menos un átomo de hidrógeno sin sustituir o sustituido con halógeno;
    R4 es un grupo hidroxilo, alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi aromático (C3-C6), cicloalcoxi alifático (C3-C6) o alquilalcoxi (C1-C6) que tiene al menos un anillo aromático (C3-C6) o anillo alifático (C3-C6);
    R5 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno;
    R6 es CH2R11; y
    R11 es un grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O, en el que el número de carbonos presentes en el grupo heterocíclico alifático (C5-C6) es aquel antes del reemplazo de uno de ellos por oxígeno, en el que el anillo heteroalifático de R11 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en; hidroxi, NR21R22, halógeno y grupo heterocíclico alifático (C5-C6) que tiene al menos un átomo de carbono reemplazado por O o N, en el que R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilo.
  2. 2. El derivado de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 en la Fórmula 1 es hidrógeno o metoxi (-OCH3),
    R3 es metilo (-CH3), metoxi (-OCH3) o trifluorometilo (-CF3),
    R4 es butoxi (-O(cH2)3CH3) o benciloxi (-OCH2C6H5), y R5 es metilo (-CH3), metoxi (-OCH3) o cloro (-Cl).
  3. 3. El derivado de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona entre un grupo que consiste en las Fórmulas 6, 35, 38, 40 a 46, 72 y 73:
    [Fórmula 6]
    imagen2
    [Fórmula 35]
    imagen3
    5
    10
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    [Fórmula 41]
    imagen7
    15
    imagen8
    imagen9
    [Fórmula 44]
    [Fórmula 45]
    imagen10
    5
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    [Formula 73]
    10 4. El derivado de benzamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1, 2 y 3, para su uso como antagonistas simultáneos del transportador 2 de glicina (GlyT2) y receptores de 5-hidroxitriptamina de subtipo 2 (5HT2) para el tratamiento del dolor o el prurito.
  4. 5. El derivado de benzamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1,2 y 3, para su uso en el tratamiento del dolor o el prurito.
ES12853665.3T 2011-11-29 2012-11-29 Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo Active ES2668841T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110125851 2011-11-29
KR20110125851 2011-11-29
PCT/KR2012/010257 WO2013081400A2 (ko) 2011-11-29 2012-11-29 신규한 벤즈아마이드 유도체 및 그 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2668841T3 true ES2668841T3 (es) 2018-05-22

Family

ID=48858797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12853665.3T Active ES2668841T3 (es) 2011-11-29 2012-11-29 Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9359346B2 (es)
EP (1) EP2786986B1 (es)
JP (1) JP6145109B2 (es)
KR (2) KR101542939B1 (es)
CN (1) CN103958477B (es)
ES (1) ES2668841T3 (es)
HU (1) HUE039164T2 (es)
IN (1) IN2014CN04074A (es)
PL (1) PL2786986T3 (es)
TR (1) TR201806764T4 (es)
WO (1) WO2013081400A2 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN106518823A (zh) * 2017-01-22 2017-03-22 苏州楚凯药业有限公司 4‑(氨基甲基)‑n‑烷基四氢‑2h‑呋喃‑4‑胺的制备方法
WO2020056553A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 海门华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
US20220233492A1 (en) * 2019-06-20 2022-07-28 Vivozon Inc. Method of preventing or treating postoperative pain
JP7783252B2 (ja) * 2020-07-29 2025-12-09 ヴィヴォゾン・インコーポレイテッド ｍＧｌｕＲ５及び５－ＨＴ２Ａ受容体の二重調節剤及びその使用
CN112679457B (zh) * 2020-12-15 2022-11-04 江苏海洋大学 苯甲酰胺衍生物的制备方法及其应用
WO2022221774A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Aryl-ring-substituted 3-phenylazetidines and their use in methods for treating 5-ht2 responsive conditions
WO2023107145A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Emmaus Life Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN114478360B (zh) * 2022-02-10 2023-08-15 江苏海洋大学 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN114805137B (zh) * 2022-05-12 2023-11-17 深圳海创生物科技有限公司 一种化合物、燕麦皮提取物及其在制备具有抗氧化或抗炎作用的产品中的应用
CN120302961A (zh) 2022-11-21 2025-07-11 (株)倍宝尊 包含高浓度奥匹兰色林的药物组合物
WO2024206808A1 (en) * 2023-03-30 2024-10-03 Oddity Labs, Llc Compositions, formulations, and methods for treatment of inflammatory conditions
WO2025122714A1 (en) * 2023-12-06 2025-06-12 University Of Virginia Patent Foundation Haloperidol derivatives, pharmaceutical composition comprising said derivatives, and therapeutic use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797476A (en) * 1955-09-09 1958-07-02 Bristol Lab Inc Amides of trialkoxybenzoic acids
DE1219036B (de) * 1963-09-20 1966-06-16 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(3', 4', 5'-Tri-methoxybenzoyl)-3-aminomethyl-tetrahydro-furanen bzw. -tetrahydropyranen
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
AR216043A1 (es) * 1974-03-21 1979-11-30 Anphar Sa Procedimiento para la preparacion de 1-derivados de benzoilamino-4-piperidina y sus sales fisiologicamente aceptables
US4035373A (en) * 1976-02-23 1977-07-12 The University Of Toledo Preparation of piperidinyl-alkyl-benzamides
US5238962A (en) * 1983-03-03 1993-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Benzamide derivatives
US5237066A (en) 1987-02-04 1993-08-17 Delande S.A. Enantiomers of absolute configuration S of amide derivatives of 3-aminoquinuclidine, the process for preparing them and their application in therapy
EP0633254A1 (en) * 1991-05-01 1995-01-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazole derivative and salt thereof
US5728835A (en) * 1993-12-27 1998-03-17 Toa Eiyo, Ltd. Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
DE60229646D1 (de) 2001-07-17 2008-12-11 Organon Nv N- (1-dimethylaminocycloalkyl)methyl benzamid-derivate
JP2005112804A (ja) * 2003-10-09 2005-04-28 Teijin Pharma Ltd インドリルメチルアミノピロリジン誘導体およびその製造法
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100113371A9 (en) * 2004-12-22 2010-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Inc. Derivatives Of Pentose Monosaccharides As Anti-Inflammatory Compounds
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013081400A2 (ko) 2013-06-06
WO2013081400A3 (ko) 2013-08-22
JP6145109B2 (ja) 2017-07-05
EP2786986A2 (en) 2014-10-08
CN103958477B (zh) 2017-03-29
CN103958477A (zh) 2014-07-30
KR101542939B1 (ko) 2015-08-10
US9359346B2 (en) 2016-06-07
HUE039164T2 (hu) 2018-12-28
US20140336378A1 (en) 2014-11-13
IN2014CN04074A (es) 2015-09-04
EP2786986B1 (en) 2018-02-28
KR20130060153A (ko) 2013-06-07
KR20140100927A (ko) 2014-08-18
JP2015505301A (ja) 2015-02-19
EP2786986A4 (en) 2015-01-14
TR201806764T4 (tr) 2018-06-21
PL2786986T3 (pl) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2668841T3 (es) Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo
ES2674747T3 (es) Inhibidores de demetilasa LSD1 basados en arilciclopropilamina y sus usos médicos
JP7026716B2 (ja) ビグアニド化合物及びその使用
ES2607081T3 (es) Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
WO2012042042A1 (en) Selective lsd1 and dual lsd1/mao-b inhibitors for modulating diseases associated with alterations in protein conformation
BR112019020691A2 (pt) Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma
BR112020010429A2 (pt) uso de agonista de kor em combinação com agonista de mor na preparação de fármaco para tratamento da dor
BRPI1010764B1 (pt) sais farmaceuticamente aceitáveis de derivados de pirazolon-azo biciclo substituído, seu uso e seu processo de preparação, composição farmacêutica e seu processo de preparação
TW201920135A (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
BR112020014584A2 (pt) inibição do canal iônico do receptor de potencial transitório a1
WO2023049480A1 (en) Substituted phenylalkylamines
ES2252310T3 (es) Beta-tioaminoacidos.
BR102012024778A2 (pt) Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
CN102807575B (zh) 3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用
ES2605466T3 (es) Compuesto de benzacepina
ES2714073T3 (es) Nuevo derivado de oxima de cromona y su uso como modulador alostérico de receptores metabotrópicos del glutamato
BR112020001775A2 (pt) composto e processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica.
CN113045487A (zh) 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
BRPI0714581A2 (pt) composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, processo para apreparaÇço de um composto e mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de uma doenÇa ou um transtorno cognitivo, neurodegenerativo ou neural
ES2390326B1 (es) Antagonistas de trpv1 y sus usos.
ES2553891T3 (es) Derivados de piridina como moduladores NET/SERT
ES2715050T3 (es) Derivados de tropano sustituidos
US10870633B2 (en) Types of C-3 substituted kynurenic acid derivatives with improved neuroprotective activity
ES2600320B1 (es) Compuestos heterocíclicos como antagonistas de canales trpm8 y sus usos
CN116693470A (zh) 组胺h3受体抑制剂及其医药用途