BR112020001775A2 - composto e processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica. - Google Patents

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Carmen Almansa-Rosales
Mónica Alonso-Xalma
Laura OSORIO-PLANES
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Esteve Pharmaceuticals, S.A.
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Abstract

tratam-se de novos compostos da fórmula geral (i) que mostram atividade dupla direcionada à subunidade a2d de canais de cálcio ativados por voltagem (vgcc), especialmente à subunidade a2d-1, e ao transportador de noradrenalina (net). a invenção também está relacionada ao processo para a preparação dos ditos compostos assim como a composições compreendendo os mesmos, e a seu uso como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a novos compostos que mostram grande afinidade e atividade dupla contra a subunidade α2δ de canais de cálcio ativados por voltagem (VGCC), especialmente a subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e o transportador de noradrenalina (NET). A invenção também está relacionada ao processo para a preparação dos ditos compostos assim como a composições compreendendo os mesmos, e a seu uso como medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O gerenciamento adequado de dor representa um desafio importante, uma vez que os tratamentos atualmente disponíveis fornecem, em muitos casos, apenas melhorias modestas, deixando muitos pacientes desacreditados (Turk, D.C., Wilson, H.D., Cahana, A.; 2011; Lancet; 377; 2226-2235). A dor afeta uma grande parte da população com uma prevalência estimada de 20 % e sua incidência, particularmente no caso de dor crônica, está crescendo devido ao envelhecimento da população. Adicionalmente, a dor está claramente correlacionada a comorbidades, como depressão, ansiedade e insônia, que leva a perdas de produtividade importantes e incômodo socioeconômico (Goldberg, D.S., McGee, S.J.; 2011; BMC Public Health; 11; 770). As terapias de dor existentes incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), agonistas opioides, bloqueadores de canal de cálcio e antidepressivos, mas as mesmas estão muito abaixo no nível ideal a respeito de sua razão de segurança. Todas mostram eficácia limitada e uma faixa de efeitos colaterais que inviabilizam seu uso, especialmente em configurações crônicas.
[003] Os canais de cálcio ativados por voltagem (VGCC) são exigidos para muitas funções principais no corpo. Diferentes subtipos de canais de cálcio ativados por voltagem têm sido descritos (Zamponi et al.; Pharmacol. Rev.; 2015; 67; 821-870). Os VGCC são reunidos através de interações de diferentes subunidades, a saber, α1 (CaVα1), β (CaVβ) α2δ (CaVα2δ) e γ (Cavγ). As subunidades α1 são as principais unidades formadoras de poro do complexo de canais, sendo responsáveis pela condução de Ca2+ e pela geração de influxo de Ca2+. As subunidades α2δ, β e γ são auxiliares, embora sejam muito importantes para a regulação do canal, uma vez que aumentam a expressão de subunidades α1 na membrana plasmática assim como modulam sua função resultando em diversidade funcional em diferentes tipos de célula. Com base em suas propriedades fisiológicas e farmacológicas, o VGCC pode ser subdividido em tipo T ativado por baixa voltagem (Cav3,1, Cav3,2, e Cav3,3) e tipos L-(Cav1,1 através de Cav1,4), N-(Cav2.2), P/Q-(Cav2,1) e R-(Cav2,3) ativados por alta voltagem, dependendo do canal que forma as subunidades de CaVα. Todas essas cinco subclasses são encontradas nos sistemas nervosos central e periférico. A regulação de cálcio intracelular através da ativação desses VGCC desempenha papéis compulsórios em: 1) liberação de neurotransmissor, 2) despolarização e hiperpolarização de membrana, 3) ativação e inativação de enzima, e 4) regulação de gene (Perret e Luo; Neurotherapeutics; 2009; 6; 679-692; Zamponi et al., 2015; Neumaier et al.; Prog. Neurobiol.; 2015; 129; 1-36). Um grande corpo de dados tem indicado claramente que VGCC são implicados na mediação de vários estados de doença incluindo processamento de dor. Fármacos que interagem com os diferentes subtipos e subunidades de canal de cálcio têm sido desenvolvidos. Os agentes terapêuticos atuais incluem fármacos que alvejam canais de cálcio CaV1,2 do tipo L, particularmente, 1,4-di-hidropiridinas, que são amplamente usadas no tratamento de hipertensão. Os canais do tipo T (CaV3) são o alvo de etossuximida, amplamente usados na epilepsia de ausência. Ziconotida, um bloqueador de peptídeo de canais de cálcio do tipo N (CaV2,2), foi aprovado como um tratamento de dor intratável.
[004] As subfamílias Cav1 e Cav2 contêm uma subunidade α2δ auxiliar que é o alvo terapêutico dos fármacos gabapentinóide de valor em certas epilepsias e dor neuropática crônica (Perret e Luo, 2009; Vink e Alewood; British J. Pharmacol.; 2012; 167; 970-989). Até a presente data, existem quatro subunidades α2δ conhecidas, cada uma codificada por um gene exclusivo e todas possuindo variantes de emenda. Cada proteína de α2δ é codificada por um único RNA mensageiro e é pós-
traducionalmente clivada e, então, ligada por ligações de dissulfeto. Quatro genes que codificam as subunidades α2δ foram clonados no presente. α2δ-1 foi inicialmente clonado a partir de músculo esquelético e mostra uma distribuição razoavelmente omnipresente. As subunidades α2δ-2 e α2δ-3 foram subsequentemente clonadas a partir do cérebro. A subunidade mais recentemente identificada, α2δ-4, é amplamente não neuronal. A sequência de proteínas de α2δ-4 humana compartilha 30, 32 e 61 % de identidade com as subunidades α2δ-1, α2δ-2 e α2δ-3 humanas, respectivamente. A estrutura gênica de todas as subunidades α2δ é similar. Todas as subunidades α2δ mostram diversas variantes de emenda (Davies et al.; Trends Pharmacol. Sci.; 2007; 28; 220-228; Dolphin,A.C.; Nat. Rev. Neurosci.; 2012; 13; 542-555; Dolphin,A.C.; Biochim. Biophys. Acta; 2013; 1828; 1541-1549).
[005] A subunidade Cavα2δ-1 pode desempenhar um papel importante em desenvolvimento de dor neuropática (Perret e Luo, 2009; Vink e Alewood, 2012). Os dados bioquímicos indicaram uma regulação ascendente de subunidade Cavα2δ-1 significativa, mas não de Cavα2δ-2, no corno dorsal espinhal, e DRG (gânglio de raiz dorsal) após lesão nervosa que se correlaciona com o desenvolvimento de dor neuropática. Além disso, o bloqueio de transporte axonal de subunidade Cavα2δ-1 de DRG induzido por lesão para os terminais pressinápticos centrais diminui alodinia tátil em animais com lesão no nervo, sugerindo que a subunidade Cavα2δ-1 de DRG elevada contribui para alodinia neuropática.
[006] A subunidade Cavα2δ-1 (e a subunidade Cavα2δ-2, mas não as Cavα2δ-1 e Cavα2δ-2) é o sítio de ligação para gabapentina que tem propriedades antialodínicas/hiperalgésicas em pacientes e modelos animais. Devido ao fato de que a expressão de Cavα2δ-1 induzida por lesão se correlaciona com dor neuropática, desenvolvimento e manutenção, e vários canais de cálcio são conhecidos por contribuírem para a neurotransmissão sináptica espinhal e excitabilidade de neurônio de DRG, regulação ascendente de subunidade Cavα2δ-1 induzida por lesão pode contribuir para a iniciação e a manutenção de dor neuropática pela alteração das propriedades e/ou distribuição de VGCC na subpopulação de neurônios de DRG e seus terminais centrais, portanto, modulação de excitabilidade e/ou neuroplasticidade sináptica no corno dorsal. Os oligonucleotídeos antissenso intratecais contra a subunidade Cavα2δ-1 podem bloquear regulação ascendente de Cavα2δ-1 induzida por lesão nervosa e impedem o início de alodinia e reservam alodinia estabelecida.
[007] Como mencionado acima, as subunidades α2δ de VGCC formam o sítio de ligação para gabapentina e pregabalina que são derivados estruturais do GABA neurotransmissor inibitório, embora não se liguem a receptores de GABAA, GABAB ou benzodiazepina, ou alteram a regulação de GABA em preparações de cérebro animal. A ligação de gabapentina e pregabalina à subunidade Cavα2δ-1 resulta em uma redução na liberação dependente de cálcio de múltiplos neurotransmissores, levando ao gerenciamento de eficácia e tolerabilidade para dor neuropática. Os gabapentinóides também podem reduzir a excitabilidade pela inibição de sinaptogênese (Perret e Luo, 2009; Vink e Alewood, 2012, Zamponi et al., 2015).
[008] Também é sabido que a Noradrenalina (NA), também chamada de norepinefrina, funciona nos corpo e cérebro humanos como um hormônio e um neurotransmissor. A noradrenalina exerce muitos efeitos e media inúmeras funções em organismos vivos. Os efeitos de noradrenalina são mediados por duas superfamílias distintas de receptores, chamadas de alfa- e beta-adrenoceptores. As mesmas são adicionalmente divididas em subgrupos que exibem papéis específicos na modulação de comportamento e cognição de animais. A liberação do neurotransmissor noradrenalina por todo o cérebro de mamífero é importante para modular atenção, estimulação e cognição durante muitos comportamentos (Mason,S.T.; Prog. Neurobiol.; 1981; 16; 263-303).
[009] O transportador de noradrenalina (NET, SLC6A2) é um transportador de monoamina expressado em sua maior parte nos sistemas nervosos periférico e central. NET recicla principalmente NA, mas também serotonina e dopamina, a partir de espaços sinápticos em neurônios pressinápticos. NET é um alvo de fármacos que tratam uma variedade de transtornos de humor e comportamental, como depressão, ansiedade e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD). Muitos desses fármacos inibem a absorção de NA nas células pressinápticas através de NET. Esses fármacos, portanto, aumentam a disponibilidade de NA para ligação a receptores pós- sinápticos que regulam neurotransmissão adrenérgica. Os inibidores de NET podem ser específicos. Por exemplo, o fármaco de ADHD atomoxetina é um inibidor de reabsorção de NA (NRI) que é altamente seletivo para NET. Reboxetina foi o primeiro NRI de uma nova classe de antidepressivos (Kasper et al.; Expert Opin. Pharmacother.; 2000; 1; 771-782). Alguns inibidores de NET também se ligam a múltiplos alvos, aumentando sua eficácia assim como sua potencial população de paciente.
[010] As fibras noradrenérgicas endógenas descendentes impõem controle analgésico sobre conjunto de circuitos aferentes espinhais que mediam a transmissão de sinais de dor (Ossipov et al.; J. Clin. Invest.; 2010; 120; 3779-3787). As alterações em múltiplos aspectos de processamento de dor noradrenérgico foram relatadas, especialmente em estados de dor neuropática (Ossipov et al., 2010; Wang et al.; J. Pain; 2013; 14; 845-853). Diversos estudos demonstraram que a ativação de receptores α2-adrenérgicos espinhais exerce um forte efeito antinociceptivo. A clonidina espinhal bloqueou a dor induzida por capsaicina e calor em voluntários humanos saudáveis (Ossipov et al., 2010). Inibidores de reabsorção noradrenérgicos foram usados para o tratamento de dor crônica por décadas: mais notavelmente os antidepressivos tricíclicos, amitriptilina e nortriptilina. Uma vez liberado do neurônio pressináptico, NA tem tipicamente um efeito de vida curta, como a maior parte do mesmo é rapidamente transportada de volta para o terminal nervoso. No bloqueio da reabsorção de NA de volta nos neurônios pressinápticos, mais neurotransmissores permanecem por um período de tempo mais longo e estão, portanto, disponíveis para interação com receptores α2-adrenérgicos (AR) pré- e pós-sinápticos. Os antidepressivos tricíclicos e outros inibidores de reabsorção de NA melhoram o efeito antinociceptivo de opioides pelo aumento da disponibilidade de NA espinhal. O subtipo α2A-AR é necessário para analgesia e sinergia adrenérgicas espinhais com opioides para a maioria das combinações agonistas tanto em animais quanto em humanos
(Chabot-Doré et al.; Neuropharmacology; 2015; 99; 285-300). Uma regulação ascendente seletiva de NET espinhal em um modelo de rato de dor neuropática com regulação descendente concomitante de transportadores de serotonina foi mostrada (Fairbanks et al.; Pharmacol. Ther.; 2009; 123; 224-238). Os inibidores de reabsorção de NA como nisoxetina, nortriptilina e maprotilina e inibidores duplos da noradrenalina e reabsorção de serotonina como imipramina e milnaciprana produzem efeitos antinociceptivos potentes no modelo de formalina de dor tônica. A dor neuropática resultante da lesão por constrição crônica do nervo ciático foi impedida pelo inibidor de absorção duplo, venlafaxina. No modelo de ligação de nervo espinhal, amitriptilina, um bloqueador de reabsorção não seletiva de serotonina e noradrenalina, o inibidor de reabsorção preferencial de noradrenalina, desipramina e os inibidores de reabsorção seletivos de serotonina e noradrenalina, milnaciprano e duloxetina, produzem uma diminuição em dor sensibilidade enquanto que o inibidor de reabsorção de serotonina seletivo, fluoxetina, é ineficaz (Mochizucki,D.; Psychopharmacol.; 2004; Supplm. 1; S15-S19; Hartrick,C.T.; Expert Opin. Investig. Drugs; 2012; 21; 1827-1834). Inúmeros agentes investigativos não seletivos focados em mecanismos noradrenérgicos com o potencial para interação aditiva ou até mesmo sinérgica entre múltiplos mecanismos de ação estão sendo desenvolvidos (Hartrick, 2012).
[011] A polifarmacologia é um fenômeno no qual um fármaco se liga a múltiplos em vez a um único alvo com afinidade significativa. O efeito de polifarmacologia em terapia pode ser positivo (terapia eficaz) e/ou negativo (efeitos colaterais). Os efeitos positivos e/ou negativos podem ser provocados por ligação aos mesmos ou diferentes subconjuntos de alvos; a ligação a alguns alvos pode não ter efeito. Fármacos de múltiplos componentes ou fármacos de múltiplos alvejamentos podem superar a toxicidade e outros efeitos colaterais associados a altas doses de fármacos simples pelo ataque à compensação biológica, permitindo dosagem reduzida de cada composto ou acessando mecanismos de múltiplos alvos específicos de contexto. Devido ao fato de que os mecanismos de múltiplos alvos exigem que seus alvos estejam disponíveis para ação coordenada, seria esperado que ocorressem sinergias em uma faixa mais estreita de fenótipos celulares dada a expressão diferencial dos alvos de fármaco pelas atividades de agentes únicos. Na realidade, foi experimentalmente demonstrado que as combinações de fármaco sinérgicas são em geral mais específicas para contextos celulares particulares que atividades de agente único, tal seletividade é alcançada através da expressão diferencial dos alvos de fármacos em tipos de célula associados a efeitos terapêuticos, mas não tóxicos (Lehar et al.; Nat. Biotechnol.; 2009; 27; 659-666).
[012] No caso de dor crônica, que é uma doença multifatorial, fármacos de múltiplos alvejamentos podem produzir intervenção farmacológica coordenada de múltiplos alvos e vias de sinalização que conduzem à dor. Devido ao fato de, na realidade, usarem complexidade biológica, as abordagens de multialvejamento (ou fármacos múltiplos componentes) estão dentre os caminhos mais promissores para tratar doenças multifatoriais como dor (Gilron et al.; Lancet Neurol.; 2013; 12(11); 1084-1095). De fato, a interação sinérgica positiva para diversos compostos, incluindo analgésicos, foi descrita (Schröder et al; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2011; 337; 312- 320; Zhang et al.; Cell Death Dis.; 2014; 5; e1138; Gilron et al., 2013).
[013] Dadas as diferenças significativas em farmacocinética, metabolismos e biodisponibilidade, a reformulação de combinações de fármaco (fármacos de múltiplos componentes) é desafiadora. Ainda, dois fármacos que são em geral seguros quando dosados individualmente não podem ser considerados seguros em combinação. Além da possibilidade de interações adversas fármaco-fármaco, se a teoria de farmacologia em rede indicar que um efeito em fenótipo pode se derivar de acerto de múltiplos alvos, então, essa perturbação fenotípica combinada pode ser eficaz ou prejudicial. O principal desafio para ambas as estratégias de combinação de fármaco é que a exigência regulatória para cada fármaco individual deve ser mostrada como segura como um agente individual e em combinação (Hopkins,A.L.; Nat. Chem. Biol.; 2008; 4; 682-690).
[014] Uma estratégia alternativa para terapia multialvo é projetar um único composto com polifarmacologia seletiva (fármaco de multialvejamento). Foi mostrado que muitos fármacos aprovados atuam em múltiplos alvos. A dosagem com um único composto pode ter vantagens sobre uma combinação de fármacos em termos de farmacocinéticas e biodistribuição igualitárias. Na realidade, depressões em exposição de fármaco devido a farmacocinéticas incompatíveis entre componentes de uma terapia de combinação podem criar uma janela de baixa dose de oportunidade onde uma pressão de seleção reduzida por levar a resistência a fármaco. Em termos de registro de fármaco, a aprovação de um único composto que atua em múltiplos alvos confronta barreiras regulatórias significativamente baixas em comparação com a aprovação de uma combinação de novos fármacos (Hopkins, 2008).
[015] Dessa forma, a presente invenção revela compostos inovadores com afinidade para as subunidades α2δ de canais de cálcio ativados por voltagem, preferencialmente para a subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem, assim como efeito inibitório direcionado a transportador de noradrenalina (NET) e são, assim, mais eficazes contra a dor, especialmente dor crônica.
[016] Existem duas interações potencialmente importantes entre inibição de NET e α2δ-1: 1) sinergia em analgesia, reduzindo assim o risco de efeitos colaterais específicos; e 2) inibição de comorbidades afetivas relacionadas à dor como ansiedade e/ou comportamentos do tipo depressivo (Nicolson et al.; Harv. Rev. Psychiatry; 2009; 17; 407-420).
[017] A pesquisa pré-clínica demonstrou os comportamentos relacionados à dor atenuados por gabapentinóides através de ativação supraespinhal do sistema noradrenérgico descendente (Tanabe et al.; J. Neuroosci. Res.; 2008; Hayashida,K.; Eur. J. Pharmacol.; 2008; 598; 21-26). Como consequência, a analgesia relacionada a α2δ-1 mediada por ativação induzida por NA de receptores α2-adrenérgicos espinhais pode ser potencializada pela inibição do NET. Existe alguma evidência dos estudos de combinação em modelos pré-clínicos de dor neuropática. A duloxetina oral com gabapentina foi aditiva para reduzir hipersensibilidade induzida por lesão nervosa em ratos (Hayashida;2008). A combinação de fármacos de gabapentina e nortriptilina foi sinérgica em camundongos submetidos à dor orofacial e modelo de lesão nervosa periférica (Miranda,H.F. et al.; J. Orofac. Pain; 2013; 27; 361-366; Pharmacology; 2015; 95; 59-64).
[018] 2) A modulação de fármaco de NET e α2δ-1 demonstrou produzir efeitos antidepressivos e antiansiedade, respectivamente (Frampton,J.E.; CNS Drugs; 2014; 28; 835-854; Hajós,M. et al.; CNS Drug Rev.; 2004; 10; 23-44). Como consequência, um fármaco duplo que inibiu o NET e a subunidade α2δ-1 de VGCC também pode estabilizar prejuízos de humor relacionados à dor ao atuar diretamente tanto em dor física quanto em possíveis alterações de humor.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[019] A presente invenção revela compostos inovadores com grande afinidade à subunidade α2δ de canais de cálcio ativados por voltagem, mais especificamente a α2δ-1, assim como efeito inibitório direcionado ao transportador de noradrenalina (NET), resultando assim em uma atividade dupla para tratar dor e transtornos relacionados à dor.
[020] O principal aspecto da presente invenção está relacionado a compostos da fórmula geral (I): (I) em que: R1 é selecionado a partir de um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2 é n é 1 ou 2; A e B representam independentemente um átomo de carbono que precede -CH-, - CR2c- ou -CR2d-; ou um átomo de nitrogênio com a condição de que se um for nitrogênio o outro é um átomo de carbono e com a condição de que quando A e B são ambos átomos de carbono, R1 não pode ser fenila; R2a e R2b são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; ou R2a e R2b estando presentes no mesmo átomo de carbono podem formar opcionalmente uma estrutura espirocíclica; R2c e R2d são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio; um grupo – (CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alquilamino; um grupo amino; um grupo hidroxila; um radical C1-6 alcóxi; um radical C1-6 haloalcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; uma heterocicloalquilalquila C1-6; um radical C1-6 haloalquila; um grupo -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6; um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; ou um heteroarilalquila radical C1-6; R2e é um átomo de hidrogênio; um grupo =O; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um radical
C1-6 alquila ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[021] Também é um aspecto da invenção diferentes processos para a preparação de compostos da fórmula (I).
[022] Um outro aspecto da invenção se refere ao uso de tais compostos da fórmula geral (I) para o tratamento e/ou profilaxia de transtornos mediados pela subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e/ou transportador de noradrenalina (NET). Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento de dor, especialmente dor neuropática, e condições relacionadas à dor ou derivadas da dor.
[023] Um aspecto adicional da invenção está relacionado a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da fórmula geral (I) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser adaptadas a fim de serem administradas por qualquer via de administração, seja oral ou parenteral, como pulmonar, nasal, retal e/ou intravenosa. Portanto, a formulação de acordo com a invenção pode ser adaptada para aplicação tópica ou sistêmica, particularmente para aplicação dérmica, subcutânea, intramuscular, intra-articular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutânea, vaginal, oral ou parenteral.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[024] A invenção primeiramente se refere a compostos da fórmula geral (I) (I)
em que: R1 é selecionado a partir de um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2 é
; n é 1 ou 2; A e B representam independentemente um átomo de carbono que precede -CH-, - CR2c- ou -CR2d-; ou um átomo de nitrogênio a condição de que se um for nitrogênio o outro é um átomo de carbono e com a condição de que quando A e B são ambos átomos de carbono, R1 não pode ser fenila; R2a e R2b são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; ou R2a e R2b estando presentes no mesmo átomo de carbono as substituintes formam uma estrutura espirocíclica; R2c e R2d são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio; um grupo – (CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alquilamino; um grupo amino; um grupo hidróxi; um radical C1-6 alcóxi; um radical C1-6 haloalcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3- 6 cicloalquila; uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; uma heterocicloalquilalquila C1-6; um radical C1-6 haloalquila; um grupo -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6; um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; ou um radical heteroarilalquila C1-6; R2e é um átomo de hidrogênio; um grupo =O; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[025] Salvo se estabelecido de outro modo, os compostos da invenção são também destinados a incluir formas isotopicamente identificadas, isto é, compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm as presentes estruturas, exceto pela substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de pelo menos um carbono por carbono enriquecido com 13C- ou 14C, ou a substituição de pelo menos um nitrogênio por nitrogênio enriquecido com 15N estão incluídos no escopo desta invenção.
[026] Os compostos da fórmula geral (I) ou seus sais, cocristais ou solvatos são preferencialmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Forma farmaceuticamente aceitável significa, entre outros, que tem um nível de pureza farmaceuticamente aceitável excluindo aditivos farmacêuticos normais como diluentes e carreadores, e não incluindo material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Os níveis de pureza para a substância de fármaco estão preferencialmente acima de 50 %, mais preferencialmente acima 70 %, com máximo preferência acima 90 %. Em uma modalidade preferencial, está acima 95 % do composto da fórmula (I), ou de seus sais, cocristais, solvatos ou pró-fármacos.
[027] “Halogênio” ou “halo” como referido na presente invenção representam flúor, cloro, bromo ou iodo. Quando o termo “halo” é combinado com outros substituintes, como, por exemplo, “C1-6 haloalquila” ou “C1-6 haloalcóxi”, isso significa que o radical alquila ou alcóxi pode conter respectivamente pelo menos um átomo de halogênio.
[028] Um grupo de saída é um grupo que, em uma clivagem de ligação heterolítica, mantém o par de elétrons da ligação. Os grupos de saída adequados são bem conhecidos na técnica e incluem Cl, Br, I e -O-SO2R’, em que R’ é F, C1-4- alquila, C1-4-haloalquila ou fenila opcionalmente substituída. Os grupos de saída preferenciais são Cl, Br, I, tosilato, mesilato, nosilato, triflato, nonaflato e fluorossulfonato.
[029] “C1-6 alquil”, como referido na presente invenção, são radicais alifáticos saturados. Os mesmos podem ser lineares ou ramificados e são opcionalmente substituídos. C1-6-alquila como expressado na presente invenção significa um radical alquila de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os radicais alquila preferenciais de acordo com a presente invenção incluem, mas sem restrição, metila, etila, propila, n- propila, isopropila, butila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, hexila ou 1-metilpentila. Os radicais alquila de máxima preferência são C1-4 alquila, como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, butila, n-butila, terc- butila, isobutila, sec-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1-dimetiletila. Os radicais alquila, como definido na presente invenção, são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alcóxi, C1-6-alquila, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, -CN, tri- haloalquila ou um grupo hidroxila.
[030] Grupo ou radical “C1-6 alquilamino”, como referido na presente invenção, compreende uma cadeia de alquila linear ou ramificada, opcionalmente pelo menos monossubstituída de 1 a 6 átomos de carbono que é ligada a um grupo amino. O radical alquilamino é ligado à molécula através da cadeia de alquila.
[031] Grupo ou radical “C1-6 alcóxi” como referido na presente invenção é um grupo alquila como definido acima fixado através de ligação de oxigênio ao resto da molécula. Os exemplos de alcóxi incluem, mas sem limitação a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, terc-butóxi.
[032] Um grupo/radical alcoxialquila C1-6, como definido na presente invenção,
compreende uma cadeia de alquila linear ou ramificada, opcionalmente pelo menos monossubstituída de 1 a 6 átomos que é ligada a um grupo alcóxi, como definido acima. A alcoxialquila é ligada à molécula através da cadeia de alquila. Um grupo/radical alcoxialquila preferencial é um grupo metoximetila.
[033] “C3-6 Cicloalquila”, como referido na presente invenção, é entendido como significando hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados (mas não aromáticos) que têm de 3 a 6 átomos de carbono que podem ser opcionalmente não substituídos, mono- ou polissubstituídos. Os exemplos para radical cicloalquila incluem preferencialmente, mas sem restrição, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila. Os radicais cicloalquila, como definido na presente invenção, são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1- 6-haloalquila, tri-haloalquila ou um grupo hidroxila.
[034] Um grupo/radical cicloalquilalquila C1-6, como definido na presente invenção, compreende uma cadeia de alquila linear ou ramificada, opcionalmente pelo menos monossubstituída de 1 a 6 átomos que é ligada a um grupo cicloalquila, como definido acima. O radical cicloalquilalquila é ligado à molécula através da cadeia de alquila. Um grupo/radical cicloalquilalquila preferencial é um grupo ciclopropilmetila ou um grupo ciclopentilpropila, em que a cadeia de alquila é opcionalmente ramificada ou substituída. Os substituintes preferenciais para grupo/radical cicloalquilalquila, de acordo com a presente invenção, são independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila ou um grupo hidroxila.
[035] “Heterocicloalquila”, como referido na presente invenção, é entendido como significando hidrocarbonetos cíclicos saturados e insaturados (mas não aromáticos) de em geral 5 ou 6 membros que podem ser opcionalmente não substituídos, mono- ou polissubstituídos e que têm pelo menos um heteroátomo em sua estrutura selecionado a partir de N, O ou S. Os exemplos para radical heterocicloalquila incluem preferencialmente, mas sem restrição, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, aziridina,
azetidina, tetra-hidropirrola, oxirano, oxetano, dioxetano, tetra-hidropirano, tetra- hidrofurano, dioxano, dioxolano, oxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano ou diazepano. Os radicais heterocicloalquila, como definido na presente invenção, são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila ou um grupo hidroxila.
[036] Um grupo/radical heterocicloalquilalquila C1-6, como definido na presente invenção, compreende uma cadeia de alquila linear ou ramificada, opcionalmente pelo menos monossubstituída de 1 a 6 átomos que é ligada a um grupo heterocicloalquila, como definido acima. O radical heterocicloalquilalquila é ligado à molécula através da cadeia de alquila. Um grupo/radical heterocicloalquilalquila preferencial é um grupo piperidinilmetila, grupo piperidiniletila ou um grupo piperazinilmetila, em que a cadeia de alquila é opcionalmente ramificada ou substituída. Os substituintes preferenciais para grupo/radical heterocicloalquilalquila, de acordo com a presente invenção, são independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila ou um grupo hidroxila.
[037] “Arila” como referido na presente invenção, é entendido como significando sistemas de anéis com pelo menos um anel aromático, mas sem heteroátomos apenas em um dos anéis. Esses radicais arila podem ser opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados a partir de um halogênio, ramificado ou não ramificado C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila. Os exemplos preferenciais de radicais arila incluem, mas sem restrição, radicais fenila, naftila, fluorantenila, fluorenila, tetralinila, indanila ou antracenila, que podem ser opcionalmente mono- ou polissubstituídos, se não definido de outro modo. Mais preferencialmente, arila no contexto da presente invenção são sistemas de anéis de 4 ou 6 membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos.
[038] Um radical arilalquila C1-6, como definido na presente invenção, compreende uma cadeia de alquila linear ou ramificada, opcionalmente pelo menos monossubstituída de 1 a 6 átomo de carbonos que é ligada a um grupo arila, como definido acima. O radical arilalquila é ligado à molécula através da cadeia de alquila. Um radical arilalquila preferencial é um grupo benzila ou um grupo fenetila, em que a cadeia de alquila é opcionalmente ramificada ou substituída. Os substituintes preferenciais para radicais arilalquila, de acordo com a presente invenção, são independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila ramificado ou não ramificado, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, -CN ou um grupo hidroxila.
[039] “Heteroarila”, como referido na presente invenção, é entendido como significando sistemas de anéis heterocíclicos que têm pelo menos um anel aromático e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em N, O ou S e podem ser opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila ramificado ou não ramificado, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila. Os exemplos preferenciais de heteroarilas incluem, mas sem restrição, furano, benzofurano, tiofeno, tiazol, pirrola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, indola, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, benzimidazol, carbazol, indazol e quinazolina. Mais preferencialmente, heteroarila no contexto da presente invenção são sistemas de anel de 5 ou 6 membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos.
[040] O grupo/radical heteroarilalquila C1-6, como definido na presente invenção, compreende uma cadeia de alquila linear ou ramificada, opcionalmente pelo menos monossubstituída de 1 a 6 átomo de carbonos que é ligada a um grupo heteroarila, como definido acima. O radical heteroarilalquila é ligado à molécula através da cadeia de alquila. Os substituintes preferenciais para radicais heteroarilalquila, de acordo com a presente invenção, são independentemente selecionados a partir de um halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila.
[041] “Anel heterocíclico” ou “sistema heterocíclico”, como definido na presente invenção, compreende quaisquer sistemas de anéis carbocíclicos saturados, insaturados ou aromáticos que são opcionalmente pelo menos monossubstituídos e que contêm pelo menos um heteroátomo como membro de anel. Os heteroátomos preferenciais para esses grupos heterociclila são N, S ou O. Os substituintes preferenciais para radicais heterociclila, de acordo com a presente invenção, um halogênio, C1-6-alquila ramificada ou não ramificada, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila.
[042] O termo "C1-3 alquileno" é entendido como significando um grupo alquila divalente como -CH2- ou -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-. Um "alquileno" também pode ser insaturado.
[043] O termo “condensado” de acordo com a presente invenção significa que um anel ou sistema de anel é fixado a um outro anel ou sistema de anel, através do que o termo “recozido” é também usado pelos elementos versados na técnica para designar esse tipo de fixação.
[044] O termo “sistema de anel” de acordo com a presente invenção se refere a sistemas de anéis que compreendem sistemas de anéis carbocíclicos saturados, insaturados ou aromáticos que contêm opcionalmente pelo menos um heteroátomo as membras de anel e que são opcionalmente pelo menos monossubstituídos. Os ditos sistemas de anéis podem ser condensados em outros sistemas de anéis carbocíclicos como grupos arila, grupos heteroarila, grupos cicloalquila, etc.
[045] “Estrutura espirocíclica” de acordo com a presente invenção é um sistema de anel estrutura bicíclica que tem um único átomo de carbono como o único membro comum dos dois anéis.
[046] O termo “sal” deve ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção na qual assume uma forma iônica ou é carregado e é acoplado a um contraíon (um cátion ou ânion) ou está em solução. Por isso também deve ser entendido complexos do composto ativo com outras moléculas e íons, em particular, complexos que são complexados através de interações iônicas.
A definição inclui particularmente sais fisiologicamente aceitáveis, esse termo precisa ser entendido como equivalente a “sais farmacologicamente aceitáveis”.
[047] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” no contexto desta invenção significa qualquer sal que é tolerado fisiologicamente (normalmente significando que é não tóxico, particularmente como um resultado do contraíon) quando usado de uma maneira apropriada para um tratamento, particularmente aplicado ou usado em humanos e/ou mamíferos. Esses sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com cátions ou bases e, no contexto desta invenção, são entendidos como sais formados por pelo menos um composto usado de acordo com a invenção – normalmente um ácido (desprotonado) – como um ânion e pelo menos um cátion fisiologicamente tolerado, preferencialmente inorgânico, particularmente quando usado em humanos e/ou mamíferos.<0} Os sais com metais alcalinos e alcalinoterrosos são p articularmente preferenciais, assim como aqueles formados com cátions de amônio (NH4+). Os sais preferenciais são aqueles formados com (mono) ou (di)sódio, (mono) ou (di)potássio, magnésio ou cálcio. Esses sais fisiologicamente aceitáveis também podem ser formados com ânions ou ácidos e, no contexto desta invenção, são entendidos como sendo sais formados por pelo menos um composto usado de acordo com a invenção – normalmente protonado, por exemplo, em nitrogênio – como um cátion e pelo menos um ânion fisiologicamente tolerado, particularmente quando usado em humanos e/ou mamíferos. Essa definição inclui especificamente no contexto desta invenção, um sal formado por um ácido fisiologicamente tolerado, isto é, sais de um composto ativo específico com ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente tolerados – particularmente quando usado em humanos e/ou mamíferos. Os exemplos desse tipo de sais são aqueles formados com: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido lático ou ácido cítrico.
[048] O termo “cocristal” deve ser entendido como um material cristalino que compreende dois ou mais compostos à temperatura ambiente (20 a 25 °C,
preferencialmente 20 °C), dos quais pelo menos dois são mantidos juntos por interação fraca, em que pelo menos um dos compostos é um formador de cocristal. A interação fraca é definida como uma interação que não é iônica nem covalente e inclui, por exemplo: ligações de hidrogênio, forças de van der Waals e interações .
[049] O termo “solvato” deve ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção na qual esse composto é fixado a isso através de ligação não covalente a uma outra molécula (mais provavelmente um solvente polar) especialmente incluindo hidratos e alcoolatos, por exemplo, metanolato.
[050] O termo “pró-fármaco” é usado em seu sentido mais amplo e abrange aqueles derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais derivados ocorreriam prontamente para os elementos versados na técnica, e incluem, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, os seguintes derivados dos compostos da invenção: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sais metálicos, carbamatos e amidas. Os exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um determinado composto atuante são conhecidos pelos elementos versados na técnica e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Tailor & Francis (abril de 2002).
[051] Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto da fórmula (I) está incluído no escopo da invenção. Os pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, ao permitir que um composto oralmente administrado seja mais prontamente absorvido no sangue) ou que melhoram a aplicação do composto parental a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação à espécie parental.
[052] Em uma modalidade particular e preferencial da invenção, R1 representa um tiofeno, um tiazol ou uma fenila. Esses grupos podem ser opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila. O grupo tiofeno ou tiazol pode ser fixado à estrutura principal através de diferentes pontos de fixação. Por exemplo, quando R1 representa tiofeno, esse pode ser um 2-tiofeno ou 3-tiofeno ou quando representa tiazol pode representar um 2- tiazol, um 4-tiazol ou um 5-tiazol.
[053] Assim, em uma modalidade particularmente preferencial, R1 representa um grupo selecionado a partir de: em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila.
[054] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2 é um grupo selecionado a partir de:
[055] em que R2a, R2b, R2c, R2d e R2e são como definido acima.
[056] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2a representa hidrogênio, grupo metila ou etila.
[057] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2b representa hidrogênio, grupo metila ou etila.
[058] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, tanto R2a quanto R2b representam independentemente hidrogênio, metila ou etila.
[059] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, tanto R2a quanto R2b representam um grupo metila e estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes.
[060] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2a e R2b, estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes e formam uma espirociclopropila.
[061] Em uma outra modalidade particular R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, um grupo –(CH2)m-CN, m sendo 0 ou 1; um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alquilamino, um radical C1-6 alcóxi; um radical C1-6 haloalcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; um radical C1-6 haloalquila; grupo - CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6 ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S.
[062] Ainda em uma modalidade mais particular e preferencial R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, ciclopropila, -CH2-CN, -CN, -CH2-N(CH3)2, metoximetila ou um grupo -CF3.
[063] Em uma modalidade ainda mais particular e preferencial R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, -CN, CF3 ou ciclopropila.
[064] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2c representa hidrogênio, metila, etila, isopropila, flúor, cloro, metóxi, -CN, CF3 ou ciclopropila.
[065] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2d representa hidrogênio, metila, etila, isopropila, flúor, cloro, metóxi, -CN, CF3 ou ciclopropila.
[066] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R2e representa um átomo de hidrogênio; um grupo metila ou etila.
[067] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, metila ou etila.
[068] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R3 representa um hidrogênio.
[069] Em uma outra modalidade particular e preferencial da invenção, R4 representa um radical C1-6 alquila, mais preferencialmente metila ou etila.
[070] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, R3 representa um hidrogênio e R4 representa um metila.
[071] Uma modalidade preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I):
(I) em que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a representa hidrogênio, grupo metila ou etila; R2b representa hidrogênio, grupo metila ou etila; R2c e R2d representam independentemente um hidrogênio, um grupo –(CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um radical C1-6 alquilamino, um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; um radical C1-6 haloalquila, um grupo -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6 ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2e é um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[072] Uma modalidade ainda mais preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I):
(I) em que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a representa hidrogênio, grupo metila ou etila; R2b representa hidrogênio, grupo metila ou etila; R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, ciclopropila, -CH2-CN, -CN, -CH2-N(CH3)2, metoximetila ou um grupo -CF3; R2e é um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[073] Uma outra modalidade preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I):
(I) em que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a e R2b representam hidrogênio, metila ou etila; R2c e R2d representam independentemente um hidrogênio, um grupo –(CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um radical C1-6 alquilamino, um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; um radical C1-6 haloalquila, um -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6 ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2e é um átomo de hidrogênio; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[074] Ainda uma outra modalidade mais preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I): (I) em que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, -CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a e R2b representam hidrogênio, metila ou etila;
R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, ciclopropila, -CH2-CN, -CN, -CH2-N(CH3)2, metoximetila ou um grupo -CF3; R2e é um átomo de hidrogênio; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[075] Uma outra modalidade preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I): (I) em que R1 representa um grupo selecionado a partir de: em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila,
CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a e R2b estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes e ambos representam um grupo metila ou formam um derivado espiro, preferencialmente uma espirociclopropila; R2c e R2d representam independentemente um hidrogênio, um grupo –(CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um radical C1-6 alquilamino, um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; um radical C1-6 haloalquila, grupo -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6 ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2e é um átomo de hidrogênio; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[076] Uma outra modalidade preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I): (I)
[077] em que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
[078] em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri- haloalquila, CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a e R2b representam um grupo metila e estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes; R2c e R2d representam independentemente um hidrogênio, um grupo –(CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um radical C1-6 alquilamino, um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; um radical C1-6 haloalquila, -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6; um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2e é um átomo de hidrogênio; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[079] Ainda uma outra modalidade mais preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I):
(I)
[080] em que R1 representa um grupo selecionado a partir de: em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a e R2b estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes e formam uma estrutura espiro, preferencialmente uma espirociclopropila; R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, ciclopropila, -CH2-CN, -CN, -CH2-N(CH3)2, metoximetila ou um grupo -CF3 R2e é um átomo de hidrogênio; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[081] Ainda uma outra modalidade mais preferencial da invenção é representada por um composto da fórmula (I):
(I) em que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila; R2 é um grupo selecionado a partir de:
em que: R2a e R2b representam um grupo metila e estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes; R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, ciclopropila, -CH2-CN, -CN, -CH2-N(CH3)2, metoximetila ou um grupo -CF3; R2e é um átomo de hidrogênio; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 representam independentemente um hidrogênio, uma metila ou etila; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade da invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) que tem a seguinte subfórmula (Iaa), (Iab), (Iac) ou (Iad): R2 R2 Ra R3 R3
S
N N Ra Ra R4 R4 Ra S Ra Ra (Iaa) (Iab) R2 R2 Ra R3 R3 Ra
N N
N Ra R4 S R4 Ra Ra Ra Ra (Iac) (Iad) em que R2, R3, R4, e Ra são como definido acima.
[082] Ainda uma outra modalidade da invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) que tem a seguinte subfórmula (Iba), (Ibb), (Ibc), (Ibd) ou (Ibe):
R 2d R 2d N R 2e R 2c R2a R2c R 2e R2a
N R 2b R 2b
N
N R3 R3 R1 N R1 N R4 R4 (Iba) (Ibb) R 2d R2c R 2e R2a R 2b
N R3 R1 N R4 (Ibc) R2d R 2e R 2a R 2e R 2a R2d N R 2b R2c R 2b R2c
N
N R3 R3 R1 N R1 N R4 R4 (Ibd) (Ibe) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3 e R4 são como definido acima.
[083] Os compostos da presente invenção representados pela fórmula descrita acima (I) podem incluir enantiômeros dependendo da presença de centros quirais ou isômeros dependendo da presença de ligações duplas (por exemplo, Z, E). Os únicos isômeros, enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas dos mesmos se enquadram no escopo da presente invenção.
[084] Dentre todos os compostos descritos na fórmula geral (I), os seguintes compostos são preferenciais para mostrar um efeito inibitório voltado para α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem (VGCC) e transportador de noradrenalina (NET):
[1] 3-(Indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[2] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan- 1-amina;
[3] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan- 1-amina;
[4] 3-(3,4-Di-hidroquinolin-1(2H)-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[5] 3-(3,4-Di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[6] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N- metilpropan-1-amina;
[7] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-fenilpropan-1- amina;
[8] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-etil-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[9] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[10] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[11] N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[12] 3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[13] 3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[14] N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[15] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N,N-dimetil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[16] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[17] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[18] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N- metilpropan-1-amina;
[19] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N- metilpropan-1-amina;
[20] (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[21] (S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[22] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[23] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[24] (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[25] (S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[26] (R)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[27] (S)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 2-il)propan-1-amina;
[28] (R)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[29] (S)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-
3-il)propan-1-amina;
[30] (R)-3-(6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[31] (S)-3-(6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[32] (R)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 2-il)propan-1-amina;
[33] (S)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 2-il)propan-1-amina;
[34] (R)-N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[35] (S)-N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[36] (R)-3-(3-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[37] (S)-3-(3-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[38] (S)-3-(6-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[39] (R)-3-(6-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[40] (S)-3-(5-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[41] (R)-3-(5-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[42] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(2,5-dimetiltiofen-3- il)-N-metilpropan-1-amina;
[43] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(2,5-dimetiltiofen-3- il)-N-metilpropan-1-amina;
[44] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(5- metiltiofen-2-il)propan-1-amina;
[45] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(5-metiltiofen- 2-il)propan-1-amina;
[46] (R)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[47] (S)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[48] (R)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[49] (S)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[50] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4-metiltiofen- 3-il)propan-1-amina;
[51] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4- metiltiofen-3-il)propan-1-amina;
[52] (R)-3-(6-Ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[53] (S)-3-(6-Ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[54] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiazol-2- il)propan-1-amina;
[55] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiazol-2- il)propan-1-amina;
[56] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4- metiltiofen-2-il)propan-1-amina;
[57] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4-metiltiofen- 2-il)propan-1-amina;
[58] (R)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-
b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[59] (S)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[60] (R)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[61] (S)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[62] (R)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[63] (S)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[64] N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[65] 3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil- 3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[66] 3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil- 3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[67] 3-(4-Fluoroindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[68] 3-(4,6-Difluoroindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[69] 3-(4-Metoxi-indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[70] 3-(5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil- 3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[71] 3-(6-fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[72] 3-(5-Fluoroindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[73] 3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil- 3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[74] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[75] 3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[76] (R)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 3-il)propan-1-amina;
[77] (S)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 3-il)propan-1-amina;
[78] 3-(Indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[79] 3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[80] 3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil- 3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[81] N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)propan-1-amina;
[82] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-N- metilpropan-1-amina;
[83] (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-N- metilpropan-1-amina;
[84] (S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3- fluorofenil)-N-metilpropan-1-amina;
[85] (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3- fluorofenil)-N-metilpropan-1-amina;
[86] 3-(3,3-Dietil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 3-il)propan-1-amina;
[87] (R)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[88] (S)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[89] (S)-3-(6-fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[90] (R)-3-(6-fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[91] (R)-N-etil-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen- 3-il)propan-1-amina;
[92] 3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-6- carbonitrila;
[93] 3-(3,3-Dimetilindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[94] 1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-6-carbonitrila;
[95] 1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[96] 1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-5-carbonitrila;
[97] 3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila;
[98] N-metil-3-(2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[99] 3-(5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[100] 3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4- carbonitrila;
[101] 1-(3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila;
[102] (S)-N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[103] (R)-N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[104] Cloridrato de 3,3-dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrila;
[105] (S)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[106] (R)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[107] (S)-3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[108] (R)-3-(3,3-dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[109] (S)-3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[110] (R)-3-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[111] (S)-1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[112] (S)-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[113] (S)-3-(5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[114] (R)-3-(5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[115] (S)-3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila;
[116] (R)-3,3-dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila;
[117] (S)-N-metil-3-((R)-2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[118] (R)-N-metil-3-((S)-2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[119] (S/R)-N-metil-3-((S/R)-2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[120] (S)-1-(3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila e
[121] (R)-1-(3-(etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila.
[085] Em outro aspecto, a invenção se refere aos processos para a preparação dos compostos da fórmula geral (I):
(I)
[086] Pelo menos três métodos diferentes (A, B e C, descritos abaixo) foram desenvolvidos para obter os compostos da invenção.
MÉTODO A
[087] Primeiro, é fornecido um processo para obtenção de um composto da fórmula (I): (I) que compreende a redução de um composto de carboxamido da fórmula (IV): R2d B R 2e R 2c n A R 2b
N O R 2a R1 NR 3R 4 (IV) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R4, A, B e n são como definido na reivindicação 1.
[088] A redução de um composto de carboxamido da fórmula (IV) para obter um composto amino da fórmula geral (I) é executada seguindo os procedimentos convencionais descritos na literatura. Como um meio de exemplo, a redução pode ser realizada com o uso de uma fonte de hidreto como complexo de borano-sulfeto de dimetila, complexo de borano-tetra-hidrofurano ou hidreto de lítio e alumínio em um solvente adequado como tetra-hidrofurano ou dietil éter, em uma temperatura adequada, preferencialmente compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo.
[089] Por sua vez, um composto da fórmula (IV) pode ser preparado de duas maneiras partindo de um composto da fórmula (II): R2d B R 2e R 2c n A R 2b
N H R 2a (II) por reação com um composto da fórmula (IIIa) ou (IIIb):
O Z O R1 NR3 R4 R1 NR3R4 (IIIa) (IIIb)
[090] Quando uma acrilamida da fórmula (IIIa) é usada, a reação é executada pelo tratamento de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (IIIa) preferencialmente na presença de uma base forte como di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio (ou sódio ou potássio), n-butil-lítio ou hidreto de sódio. A reação de Aza-Michael é executada preferencialmente em um solvente aprótico adequado, como tetra-hidrofurano; em uma temperatura adequada compreendida entre -78 °C e temperatura ambiente, preferencialmente resfriamento.
[091] Quando um composto da fórmula IIIb é usado, dependendo do significado de Z, a reação é executada diferentemente: - Quando Z representa um grupo de saída (como cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato, nosilato ou triflato), a reação é executada sob condições de alquilação convencionais pelo tratamento de um composto da fórmula (II) com um agente de alquilação da fórmula (IIIb) preferencialmente na presença de uma base adequada como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, K2CO3 ou Cs2CO3. A reação é executada em um solvente adequado, como acetonitrila, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano ou 1,4-dioxano; a uma temperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, preferencialmente aquecimento, ou alternativamente, as reações podem ser executadas em um reator de micro-onda. Adicionalmente, um agente de ativação como iodeto de sódio pode ser usado. - Quando Z representa OH, a reação é executada sob condições de Mitsunobu convencionais pelo tratamento de um composto da fórmula (II) com um álcool da fórmula (IIIb) na presença de um composto azo como 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), di-isopropilazodicarboxilato (DIAD) ou azodicarboxilato de dietila (DEAD) e uma fosfina como tributilfosfina ou trifenilfosfina. A reação é executada preferencialmente em um solvente adequado, como tolueno ou tetra-hidrofurano; a uma temperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.
[092] Alternativamente, um composto da fórmula (IV) pode ser preparado a partir de um precursor de éster pelo tratamento de um composto da fórmula (IV-Q) R2d B R 2e R2c n A R 2b
N O R 2a R1 OQ (IV-Q) em que Q representa um grupo alquila ou um grupo 4-metoxifenila, com uma amina da fórmula (V), preferencialmente usando um excesso de tal amina, em um solvente adequado como etanol, metanol, isopropanol ou misturas com água, a uma temperatura adequada, preferencialmente aquecimento.
[093] Além disso, a conversão de um composto da fórmula (IV-Q) em um composto da fórmula (IV) pode ser conduzida sequencialmente em 2 etapas por hidrólise de um éster da fórmula (IV-Q) em seu ácido correspondente da fórmula (IV- H)
R 2d B R 2e R 2c n A R 2b
N O R2a R1 OH (IV-H) seguido pela reação do ácido da fórmula (IV-H) com uma amina da fórmula (V) para produzir um composto da fórmula (IV).
[094] A hidrólise de um composto da fórmula (IV-Q) para obter um composto da fórmula (IV-H) é executada sob condições de reação convencionais pelo tratamento de um éster da fórmula (IV-Q) com uma base como NaOH, LiOH ou KOH, em um solvente adequado como etanol, metanol, THF, água ou misturas dos mesmos; a uma temperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.
[095] A reação de amidação entre um composto da fórmula (IV-H) e uma amina da fórmula (V) é executada usando um reagente de acoplamento adequado como N- (3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (EDC), diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), N- óxido (HATU) de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5- b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio ou hexafluorofosfato (HBTU) de N,N,N′,N′- tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)urônio, opcionalmente na presença de 1- hidroxibenzotriazol, opcionalmente na presença de uma base orgânica como N- metilmorfolina ou N,N-di-isopropiletilamina, em um solvente adequado como diclorometano ou dimetilformamida, e a uma temperatura adequada, preferencialmente à temperatura ambiente.
[096] Os compostos de éster da fórmula (IV-Q) podem, por sua vez, ser sintetizados pela reação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (IIIa-Q) ou (IIIb-Q)
O Z O R1 OQ R1 OQ (IIIa-Q) (IIIb-Q) seguindo as condições descritas acima para a preparação de um composto da fórmula (IV) a partir de um composto da fórmula (II) e um composto da fórmula (IIIa) ou (IIIb).
[097] Após uma sequência sintética análoga, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos em forma enantiopura pela reação de um composto da fórmula (II) com um composto homoquiral da fórmula (IIIa-E) ou (IIIb-E) (em que E* representa um auxiliar quiral como, por exemplo, um álcool quiral ou uma 2-oxazolidinona quiral)
[098] Para produzir um composto homoquiral da fórmula (IV-E) R2d B R 2e R 2c n A R 2b
N O R 2a R1 E* (IV-E)
[099] Usando as mesmas condições de reação descritas acima, seguido por reação com uma amina da fórmula (V) para produzir um composto homoquiral da fórmula (IV). A reação de um composto da fórmula (IV-E) com uma amina da fórmula (V) é realizada sob as condições de reação descritas acima para a preparação de um composto da fórmula (IV) a partir um composto da fórmula (IV-Q). Finalmente, um composto enantiopuro da fórmula (IV) é convertido em um composto enantiopuro da fórmula (I) por redução seguindo as condições descritas acima.
[100] Alternativamente, um composto enantiopuro da fórmula (IV-E) pode ser preparado a partir de um ácido da fórmula (IV-H) e o auxiliar homoquiral correspondente usando condições de acilação padrão descritas na literatura, seguido por separação da mistura diastereomérica assim obtida por métodos convencionais,
como cromatografia ou cristalização.
[101] A via sintética geral para preparar os compostos da fórmula (I) de acordo com o método A assim como seus intermediários, é representada no esquema 1: Esquema 1
MÉTODO B
[102] Um segundo processo para preparar um composto da fórmula (I) compreende a reação de um composto da fórmula (II): R2d B R 2e R 2c n A R 2b
N H R 2a (II) com um composto da fórmula (IIIc):
Z R1 NR 3R 4 (IIIc) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R4, A, B e n são como definido na reivindicação 1, e Z representa independentemente um grupo de saída ou grupo hidróxi.
[103] A reação é preferencialmente executada sob as mesmas condições de reação descritas acima no método A para a síntese de um composto da fórmula (IV) a partir de um composto da fórmula II e um composto da fórmula (IIIb).
MÉTODO C
[104] Um terceiro processo para preparar um composto da fórmula (I) compreende a reação de um composto da fórmula (VI-H) ou (VI-G): R 2d B R 2e R 2c n A R 2b
N R 2a R1 Y (VI-H) Y=OH (VI-G) Y=LG com um composto da fórmula (V): (V) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R4, A, B e n são como definido na reivindicação 1 e LG representa um grupo de saída adequado.
[105] A reação de alquilação de um composto da fórmula (VI-G) em que LG representa um grupo de saída (como por exemplo cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato, nosilato ou triflato) com um amina da fórmula (V) to render um composto da fórmula (I) é executada em um solvente adequado, como etanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrila, preferencialmente etanol; preferencialmente usando um excesso de amina (V) ou opcionalmente na presença de uma base como K2CO3 ou trietilamina; a uma temperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo, preferencialmente aquecimento, ou alternativamente, as reações podem ser executadas em um reator de micro-onda. Adicionalmente, um agente de ativação como iodeto de sódio ou iodeto de potássio pode ser usado.
[106] A preparação de um composto da fórmula (I) a partir de um composto da fórmula (VI-H) pode ser executada seguindo outros protocolos convencionais descritos na bibliografia, como: a) oxidação de um álcool da fórmula (VI-H) para o aldeído correspondente seguida por tratamento com uma amina da fórmula (V) sob condições de aminação redutora ou b) conversão do grupo hidróxi em um grupo ftalimido pela reação de um composto da fórmula (VI-H) com ftalimida sob condições de Mitsunobu seguido por hidrólise e derivatização final (se exigido). Os agentes de alquilação da fórmula (VI-G) podem ser sintetizados pela conversão de um álcool da fórmula (VI-H) em um grupo de saída seguindo procedimentos convencionais descritos na literatura. Alternativamente, um composto da fórmula (VI- G) pode ser diretamente preparado em uma etapa pela reação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (IIIc-G), (IIIc-G) em que R1 é como definido na reivindicação 1, e LG e Z representam independentemente grupos de saída adequados.
[107] A reação é executada sob as condições descritas acima para a preparação de um composto da fórmula (I) a partir de um composto da fórmula (II) e um composto da fórmula (IIIc).
[108] Por sua vez, um composto da fórmula (VI-H) pode ser preparado pela redução de um composto da fórmula (IV-Q) ou (IV-H). A reação é executada seguindo procedimentos de redução convencionais, usando uma fonte de hidreto como boro- hidreto de sódio ou lítio, complexo de borano-sulfeto de dimetila, complexo de borano- tetra-hidrofurano ou hidreto de lítio e alumínio. Igualmente, um composto da fórmula VI-H pode ser diretamente preparado em uma etapa pela reação de um composto da fórmula II com um composto da fórmula IIIc-H,
(IIIc-H) em que R1 é como definido na reivindicação 1 e Z representa um grupo de saída adequado.
[109] As vias sintéticas descritas nos métodos B e C são resumidas no esquema 2 abaixo: Esquema 2
[110] Observa-se que os compostos da fórmula (II), (IIIa-Q), (IIIa-E), (IIIa), (IIIb- Q), (IIIb-E), (IIIb), (IIIc-H), (IIIc-G), (IIIc) e (V) usados em todos os três métodos revelados acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados seguindo procedimentos comuns descritos na literatura.
[111] Além disso, certos compostos da presente invenção também podem ser obtidos partindo de outros compostos da fórmula (I) por reações de conversão apropriadas de grupos funcionais, em uma ou vária etapas, usando reações bem conhecidas em química orgânica sob condições experimentais padrão.
[112] Em alguns dos processos descritos acima, pode ser necessário proteger os grupos lábeis ou reativos presentes com grupos protetores adequados, como por exemplo, Boc (terc-butoxicarbonila), Teoc (2-(trimetilsilil)etoxicarbonila) ou benzila para a proteção de grupos amino, e grupos protetores de silila comuns para a proteção do grupo hidroxila. Os procedimentos para introdução e remoção desses grupos protetores são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados descritos de modo aprofundado na literatura.
[113] Além disso, um composto da fórmula (I) pode ser obtido em forma enantiopura por resolução de um composto racêmico da fórmula (I) por HPLC preparativa quiral ou por cristalização de um sal de diastereomérico ou cocristal. Alternativamente, a etapa de resolução pode ser executada em um estágio prévio, usando qualquer intermediário adequado.
[114] Os produtos de reação obtidos podem, se desejado, ser purificados por métodos convencionais, como cristalização e cromatografia. Onde os processos descritos abaixo para a preparação de compostos da invenção geram misturas de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais como cromatografia preparativa. Se houver centros quirais, os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução.
[115] Um outro aspecto particular é representado pelos compostos intermediários usados para preparação de compostos da fórmula geral (I).
[116] Em uma modalidade particular, esses compostos intermediários da fórmula geral (I) são selecionados a partir de: • 6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 6-Fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 5-Metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 6-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 6-Ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 3,3,5-Trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 3,3,6-Trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 3-(5-Fluorotiofen-2-il)acrilato de (E)-etila; • Ácido (E)-3-(4-metiltiofen-3-il)acrílico; • 2-(1,3-Dicloropropil)tiofeno; • 6-Fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina;
• 6-Fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila; • 3,3-Dietil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; • 3,3-Dimetilindolina-4-carbonitrila; • 3-(Tiofen-2-il)acrilato de (E)-4-metoxifenila e • 3-(Tiofen-3-il)acrilato de (E)-4-metoxifenila.
[117] Voltando-se a um outro aspecto, a invenção também se refere ao uso terapêutico dos compostos da fórmula geral (I). Como mencionado acima, os compostos da fórmula geral (I) mostram uma forte afinidade com a subunidade α2δ, especialmente subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem assim como o transportador de noradrenalina (NET) e podem se comportar como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciais ou agonistas parciais dos mesmos. Portanto, os compostos da fórmula geral (I) são úteis como medicamentos.
[118] Os mesmos são adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou transtornos mediados pela α2δ, especialmente a subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e/ou transportador de noradrenalina (NET). Nesse sentido, os compostos da fórmula (I) são adequados para o tratamento e/ou a profilaxia dor, especialmente dor neuropática, dor inflamatória e dor crônica ou outras condições de dor que envolvem alodinia e/ou hiperalgesia, depressão, ansiedade e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD).
[119] Os compostos da fórmula (I) são especialmente adequados para o tratamento de dor, especialmente dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições de dor que envolvem alodinia e/ou hiperalgesia. A dor é definida pela Associação Internacional para o Estudo de Dor (IASP) como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano de tecido real ou potencial", ou descrita em termos de tal dano (IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edição, IASP Press (2002), 210). Apesar de a dor ser sempre subjetiva, suas causas ou síndromes podem ser classificadas.
[120] Em uma modalidade preferencial, os compostos da invenção são usados para o tratamento e/ou a profilaxia de alodinia e, mais especificamente, alodinia mecânica ou térmica.
[121] Em uma outra modalidade preferencial, os compostos da invenção são usados para o tratamento e/ou a profilaxia de hiperalgesia.
[122] Ainda em uma outra modalidade preferencial, os compostos da invenção são usados para o tratamento e/ou a profilaxia de dor neuropática e, mais especificamente, para o tratamento e/ou a profilaxia de hiperpatia.
[123] Um aspecto relacionado da invenção se refere ao uso de compostos da fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos e doenças mediadas pela subunidade α2δ especialmente subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e/ou transportador de noradrenalina (NET), como explicado acima.
[124] Um outro aspecto relacionado da invenção se refere a um método para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos e doenças mediadas pela subunidade α2δ especialmente subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e/ou transportador de noradrenalina (NET), como explicado acima que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I) a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[125] Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos um composto da fórmula geral (I) ou um sal, cocristal, pró- fármaco, isômero ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador, aditivo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[126] A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada como um medicamento em diferentes formas farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da fórmula (I) que se liga à subunidade α2δ especialmente subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e transportador de noradrenalina (NET) e opcionalmente pelo menos uma substância ativa adicional e/ou opcionalmente pelo menos uma substância auxiliar.
[127] As substâncias auxiliares ou aditivos podem ser selecionados dentre carreadores, excipientes, materiais de suporte, lubrificantes, cargas, solventes, diluentes, corantes, condicionadores de sabor como açúcares, antioxidantes e/ou aglutinantes. No caso de supositórios, isso pode implicar ceras ou ésteres de ácido graxo ou conservantes, emulsificantes e/ou carreadores para aplicação parenteral. A seleção desses materiais auxiliares e/ou aditivos e das quantidades a serem usadas dependerá da forma de aplicação da composição farmacêutica.
[128] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser adaptada a qualquer forma de administração, seja oral ou parenteral, por exemplo, pulmonar, nasal, retal e/ou intravenosa.
[129] Preferencialmente, a composição é adequada para administração oral ou parenteral, mais preferencialmente para administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intratecal, retal, transdérmica, transmucosal ou nasal.
[130] A composição da invenção pode ser formulada para administração oral em qualquer forma preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, gomas de mascar, pós, gotas, géis, sucos, xaropes, soluções e suspensões. A composição da presente invenção para administração oral também pode estar na forma de multiparticulados, preferencialmente micropartículas, microcomprimidos, péletes ou grânulos, opcionalmente comprimidos formando um comprimido, preenchidos em um cápsula ou suspensos em um líquido adequado. Os líquidos adequados são conhecidos pelos elementos versados na técnica.
[131] Os compostos da invenção podem ser formulados como depósitos em forma dissolvida ou em emplastros, para aplicação percutânea.
[132] As aplicações cutâneas incluem pomadas, géis, cremes, loções, suspensões ou emulsões.
[133] A forma preferencial de aplicação retal é por meio de supositórios.
[134] Em uma modalidade preferencial, as composições farmacêuticas estão em forma oral, sólida ou líquida. As formas de dose adequadas para administração oral podem ser comprimidos, cápsulas, xaropes ou soluções e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de maís, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes formadores de comprimido, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes de molhagem farmaceuticamente aceitáveis como lauril sulfato de sódio.
[135] As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mescla, carga ou formação de comprimido. As operações de mescla repetidas podem ser usadas para distribuir o agente ativo por todas essas composições que empregam grandes quantidades de cargas. Tais operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem, por exemplo, ser preparados por granulação a seco ou a molhado e, opcionalmente, revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular, com um revestimento entérico.
[136] As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parenteral, como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma de dosagem unitária apropriada. Os excipientes adequados podem ser usados, como agentes avolumadores, agentes de tamponamento ou tensoativos.
[137] As formulações mencionadas serão preparadas usando métodos padrão como aqueles descritos ou mencionados nas Farmacopeias da Espanha e dos EUA e textos de referência similares.
[138] A dosagem diária para humanos e animais pode variar dependendo de fatores que têm como base as respectivas espécies ou outros fatores, como idade, sexo, peso ou grau de enfermidade e outros. A dosagem diária para humanos pode estar preferencialmente na faixa de 1 a 2000, preferencialmente 1 a 1500, mais preferencialmente 1 a 1000 miligramas de substância ativa a ser administrada durante uma ou várias ingestões por dia.
[139] Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos de certas modalidades da invenção e não podem ser considerados como restringentes da mesma em qualquer sentido.
[140] Nos seguintes exemplos de preparação, a preparação de ambos os compostos intermediários assim como os compostos de acordo com a invenção é revelada. Exemplos As seguintes abreviações são usadas nos exemplos: ACN: acetonitrila CH: ciclo-hexano DCM: diclorometano DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina DMA: N,N-dimetilacetamida DME: 1,2-dimetoxietano DMF: N,N-dimetilformamida dppf: 1,1′-ferrocenodi-il-bis(difenilfosfina) Et2O: dietil éter EtOAc; acetato de etila EtOH: etanol EX: exemplo h: hora/s HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HPLC: cromatrografia líquida de alta performance LDA: di-isopropilamida de lítio MeOH: metanol MS: espectrometria de massa
Min.: minutos Quant: quantitativa Ret.: retenção t.a.: temperatura ambiente Sat: saturado Sol.: solução SPhos: 2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-dimetoxibifenil TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano Wt: peso
[141] Os seguintes métodos foram usados para determinar os espectros de HPLC-MS: Método A Coluna Xbridge C18 XP 30 x 4,6 mm, 2,5 um Temperatura: 40 °C Fluxo: 2,0 ml/min Gradiente: NH4HCO3 pH 8: ACN (95:5)---0,5min---(95:5)---6,5min--- (0:100)---1min---(0:100) Amostra dissolvida aproximadamente 1 mg/ml em NH4HCO3 pH 8/ ACN Método B Coluna: Gemini-NX 30 x 4,6 mm, 3 um Temperatura: 40 °C Fluxo: 2,0 ml/min Gradiente: NH4HCO3 pH 8: ACN (95:5)---0,5min---(95:5)---6,5min--- (0:100)---1min---(0:100) Amostra dissolvida aproximadamente 1 mg/ml em NH4HCO3 pH 8/ ACN Método C Coluna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm, 2,6 um Temperatura: 40 °C
Fluxo: 2,0 ml/min Gradiente: NH4HCO3 pH 8: ACN (95:5)---0,5min---(95:5)---6,5min--- (0:100)---1min---(0:100) Amostra dissolvida aproximadamente 1 mg/ml em NH4HCO3 pH 8/ CAN Método D Coluna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm, 2,6 um Temperatura: 40 °C Fluxo: 1,5 ml/min Gradiente: NH4HCO3 pH 8: ACN (95:5)---0,5min---(95:5)---6,5min--- (0:100)---1min---(0:100) Amostra dissolvida aproximadamente 1 mg/ml em NH4HCO3 pH 8/ ACN Método E Coluna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm, 2,6 um Temperatura: 40 °C Fluxo: 1,5 ml/min Gradiente: NH4HCO3 pH 8: ACN (95:5)---0,5min---(95:5)---6,5min--- (0:100)---2min---(0:100) Amostra dissolvida aproximadamente 1 mg/ml em NH4HCO3 pH 8/ ACN Método F Coluna: Gemini C18 30 x 4,6 mm 3um Temperatura: 40 °C Fluxo: 1,5 ml/min Gradiente H2O-0,1 %HCOOH / ACN (95:5)---0,5min---(95:5) ---8,5min----- (0:100)---1min---(0:100) Amostra dissolvida aproximadamente 1 mg/ml em ACN Síntese de Intermediários
[142] Intermediário 1A: 6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[143] Etapa 1, 6-Metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila: Uma solução de 6-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,45 g, 3,0 mmol) em DCM (6 ml) foi resfriada a 0 °C. Então, TEA (0,63 ml, 4,5 mmol) e uma solução de dicarbonato de di- terc-butila (0,73 g, 3,3 mmol) em DCM (6 ml) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Água foi adicionada, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (627 mg, 83 % de rendimento).
[144] Etapa 2, 6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila: Uma mistura do produto obtido na Etapa 1 (627 mg, 2,52 mmol) e hidróxido de paládio (180 mg, 20 % em peso em carbono, molhado) em EtOH (90 ml) foi agitada sob 0,2 MPa (2 bar) de H2 a 50 °C por 1 dia. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido sob vácuo para gerar o composto do título como um produto bruto que foi usado como tal sem purificação adicional (590 mg, 93 % de rendimento).
[145] Etapa 3. Composto do título: HCl (2,5 ml, 4 M de solução em 1,4-dioxano, 10 mmol) foi cuidadosamente adicionado a uma solução do produto obtido na Etapa 2 (590 mg, 2,36 mmol) em uma mistura de MeOH (2,8 ml) e 1,4-dioxano (0,7 ml) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mesma foi, então, concentrada até secura e o resíduo foi dissolvido em água. O pH foi tornado básico com 1 M de solução de NaOH e foi extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para render o composto do título (187 mg, 53 % de rendimento).
[146] Esse método foi usado para a preparação de intermediários 1B-1C usando materiais de partida adequados:
INT Estrutura Nome químico 1B 6-Fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina 1C 5-Metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[147] Intermediário 2A: 5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[148] Etapa 1. 5-(Prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina: Uma mistura de 5- cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,0 g, 6,6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (1,21 g, 7,2 mmol), K2CO3 (2,72 g, 19,7 mmol) e aduto de dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) diclorometano (0,48 g, 0,66 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (15 ml) e água (5 ml) foi aquecida em um tubo vedado sob uma atmosfera de argônio a 120 °C durante a noite. Após resfriamento, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (sobrepeso, rendimento quantitativo considerado).
[149] Etapa 2, 5-(Prop-1-en-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc- butila: Seguindo o procedimento de proteção descrito para a preparação da Etapa 1 de intermediário 1A usando o produto obtido na Etapa 1 como material de partida, o composto do título foi obtido (1,38 g, 90 % de rendimento).
[150] Etapa 3, 5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila: Seguindo o procedimento de hidrogenação descrito para a preparação da Etapa 2 do intermediário 1A usando o produto obtido na Etapa 2 como material de partida, o composto do título foi obtido (744 mg, 53 % de rendimento).
[151] Etapa 4. Composto do título: Seguindo o procedimento de desproteção descrito para a preparação da Etapa 3 de intermediário 1A usando o produto obtido na Etapa 3 como material de partida, o composto do título foi obtido (388 mg, 81 % de rendimento).
[152] Esse método foi usado para a preparação de intermediários 2B-2D usando materiais de partida adequados: INT Estrutura Nome químico 2B 6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina 2C 6-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina 2D 6-Ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina(1) (1) Cs2CO3 foi usado como base e uma mistura de THF-água 9:1 foi usada como solvente.
[153] Intermediário 3A: 3,3,5-Trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[154] Etapa 1. 6-Cloro-2-iodo-N-(2-metilalil)piridin-3-amina: Terc-butóxido de potássio (0,79 g, 7,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-2-iodopiridin-3- amina (1,5 g, 5,9 mmol) em THF seco (34 ml) e a mistura foi agitada à t.a. por 15 min. Então, 3-bromo-2-metil-1-propeno (0,73 ml, 7,1 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi agitada à t.a. por 2,5 dias. Então, a mesma foi concentrada até secura e o resíduo foi diluído com água e DCM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (1,31 g, 72 % de rendimento).
[155] Etapa 2. 5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina: Uma mistura do produto obtido na Etapa 1 (1,31 g, 4,25 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (1,4 g, 5,1 mmol), TEA (1,77 ml, 12,7 mmol) e formato de sódio (0,35 g, 5,1 mmol) em uma mistura de DMSO (30 ml) e água (1,3 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de gás nitrogênio através da mistura. Acetato de paládio(II) (0,143 g, 0,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120 °C por 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi diluído com água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (x4), secas em MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (450 mg, 58 % de rendimento).
[156] Etapa 3. Composto do título: Uma mistura do produto obtido na Etapa 2 (0,45 g, 2,46 mmol), trimetilboroxina (0,31 g, 2,46 mmol), K2CO3 (1,02 g, 7,39 mmol) e aduto de dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) diclorometano (9,9 mg, 0,135 mmol) em DME (15 ml) foi colocada em um frasco de micro-onda. O sistema foi purgado com vácuo/círculos de argônio e foi irradiado sob aquecimento de micro-onda a 120 °C por 1 h. Após resfriamento, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (294 mg, 73 % de rendimento).
[157] Esse método foi usado para a preparação de intermediários 3B-3C usando materiais de partida adequados:
INT Estrutura Nome químico 3B 3,3,6-Trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina(1) 3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 3C b]piridina(2) (1) Aquecimento térmico convencional a 120 °C durante a noite foi usado em vez de aquecimento de micro-onda. (2) Etapa 3 não foi realizada.
[158] Intermediário 4: 3-(5-Fluorotiofen-2-il)acrilato de (E)-etila
[159] 2-(Trifenilfosforanilideno) acetato de etila (1,09 g, 3,13 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-fluorotiofeno-2-carbaldeído (0,41 g, 3,13 mmol) em tolueno seco (6,2 ml) e a mistura foi aquecida para refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 7 h. Então, permitiu-se o resfriamento para t.a. Et2O (10 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada à t.a. por 1 h. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração e descartados, e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (435 mg, 69 % de rendimento).
[160] Intermediário 5: Ácido (E)-3-(4-metiltiofen-3-il)acrílico
[161] Etapa 1. 3-(4-Bromotiofen-3-il)acrilato de (E)-etila: Seguindo o procedimento descrito para a preparação de intermediário 4, mas usando 4-
bromotiofeno-3-carbaldeído como material de partida, o composto do título foi obtido (831 mg, 61 % de rendimento).
[162] Etapa 2. 3-(4-Metiltiofen-3-il)acrilato de (E)-etila: Partindo do produto obtido na Etapa 1 e seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 3 do Intermediário 3A, o composto do título foi obtido (410 mg, 66 % de rendimento).
[163] Etapa 3. Composto do título: 1 M de NaOH (12 ml) foi adicionado a uma solução do produto obtido na Etapa 2 (410 mg, 2,09 mmol) em THF (15 ml) e a mistura foi agitada à t.a. por 2 dias. Então, a mesma foi vertida sobre 1 M HCl e foi extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura para gerar o composto do título (342 mg, 97 % de rendimento).
[164] Intermediário 6: 2-(1,3-Dicloropropil)tiofeno
[165] A uma solução de 3-cloro-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (1,0 g, 5,66 mmol) em DCM (34 ml), resfriada a 0 °C, TEA (1,02 ml, 7,36 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,48 ml, 6,23 mmol) foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada a 0 °C durante a noite. Gelo foi adicionado e, então, foi diluído com solução saturada de NaHCO3 e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas até secura para gerar o composto do título (1,04 g, 94 % de rendimento).
[166] Intermediário 7: 6-Fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[167] Etapa 1. 2-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrila: A uma solução de 2,3,5-trifluoropiridina (8 g, 60,1 mmol) e isobutironitrila (10,8 ml, 120 mmol) em tolueno (20 ml), resfriada a 0 °C, solução de bis(trimetilsililamida) de sódio (31,6 ml,
1,9 M em THF, 60,1 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite. A mesma foi concentrada até secura e redissolvida em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl, água e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (4,5 g, 41 % de rendimento).
[168] Etapa 2. 2-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-2-metilpropan-1-amina: A uma solução do produto obtido na Etapa 1 (4,5 g, 25,03 mmol) em MeOH (100 ml), resfriada a 0 °C, hexa-hidrato de cloreto de cobalto(II) (2,98 g, 12,52 mmol) foi adicionado, seguido por boro-hidreto de sódio (4,74 g, 125 mmol) e a mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite. Então, a mesma foi resfriada para 0 °C e amônia concentrada (40 ml) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. e a mesma filtrada sobre um bloco de Celite que foi lavado com MeOH. O filtrado foi evaporado e o resíduo assim obtido foi diluído com água e amônia concentrada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4 e concentrados até secura para gerar o composto do título (3,6 g, 77 % de rendimento).
[169] Etapa 3. Composto do título: Em 3 frascos de micro-onda separados, o produto obtido na Etapa 2 (1,2 g, 6,4 mmol, cada frasco) e K2CO3 (4 g, 28,9 mmol, cada frasco) foram suspensos em DMSO (8 ml, cada frasco). A reação foi irradiada sob aquecimento de micro-onda a 150 °C por 40 min. As misturas de reação foram combinadas, vertidas sobre água e extraídas com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4 e concentrados até secura. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (1,35 g, 42 % de rendimento).
[170] Intermediário 8: 6-Fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[171] Etapa 1. 5-Bromo-6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina: A uma solução de Intermediário 7 (1,4 g, 8,75 mmol) em ACN (50 ml), resfriada a 0 °C, N-bromosuccinimida (779 mg, 4,38 mmol) foi adicionada em porções. A reação foi agitada a 0 °C por 1 h. Então, foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada até secura para gerar o composto do título como um produto bruto (1,56 g, 74 % de rendimento). 1,2 g do produto bruto foram purificados por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título em pureza mais alta (0,7 g, 42 % de rendimento)
[172] Etapa 2. Composto do título: Em um frasco de micro-onda, o produto obtido na Etapa 1 (688 mg, 2,81 mmol), K2CO3 (2,5 g, 18,2 mmol), trimetilboroxina (0,43 ml, 3,09 mmol) e aduto de dicloro 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) diclorometano (458 mg, 0,56 mmol) foram suspensos em DME (15 ml) sob uma atmosfera de N2. A reação foi irradiada sob aquecimento de micro-onda a 120 °C por 1 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite que foi lavado com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (258 mg, 51 % de rendimento).
[173] Intermediário 9: 3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-6- carbonitrila
[174] Uma mistura do produto obtido na Etapa 2 do Intermediário 3B (428 mg, 1,88 mmol), SPhos (77 mg, 0,188 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (86 mg, 0,094 mmol) e cianeto de zinco (332 mg, 2,83 mmol) em DMF (7,5 ml) foi colocada em um frasco de micro-onda. O sistema foi mantido em inércia com argônio e foi irradiado sob aquecimento de micro-onda a 150 °C por 35 min. Após resfriamento, solução saturada aquosa de NH4Cl e EtOAc foram adicionadas. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (228 mg, 70 % de rendimento).
[175] Intermediário 10: 3,3-Dietil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[176] Etapa 1. 2-(3-Nitropiridin-2-il)malonato de dietila: NaH (11,7 g, 294 mmol, 60 % em peso de dispersão em óleo mineral) foi lavado com heptano (3x 120 ml) e seco sob um fluxo de N2. A uma suspensão do NaH purificado em DMSO (160 ml), malonato de dietila (47,1 g, 294 mmol) foi adicionado. Após agitação por 30 min à t.a., 2-cloro-3-nitropiridina (20 g, 126 mmol) foi adicionada em uma porção e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 15 min. Após resfriamento para t.a., a mistura de reação foi vertida em solução saturada NH4Cl e foi extraída com EtOAc/CH 50:50. A fase orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada até secura para produzir o composto do título (73 g, sobrepeso, rendimento quantitativo considerado).
[177] Etapa 2. 2-(3-Nitropiridin-2-il)acetato de etila: A uma solução do produto obtido na Etapa 1 (35 g, 49 % em peso, 60,8 mmol) em DMSO (220 ml), LiCl (7,73 g, 182 mmol) e água (0,8 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a 110 °C durante a noite. LiCl (3,86 g, 91 mmol) e água (0,4 ml) adicionais foram adicionados e a mistura foi aquecida novamente a 110 °C durante a noite. Então, solução saturada de NH4Cl e EtOAc foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 e concentrados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (7,73 g, 60 % de rendimento).
[178] Etapa 3. 2-Etil-2-(3-nitropiridin-2-il)butanoato de etila: A uma solução do produto obtido na Etapa 2 (2,0 g, 9,52 mmol) em DMF (28 ml), resfriada a 0 °C sob uma atmosfera de N2, NaH (419 mg, 10,47 mmol, 60 % em peso dispersão em óleo mineral) foi adicionado. Após agitação por 30 min. a 0 °C, iodoetano (0,84 ml, 10,47 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à t.a. por 4 h. Então, a mistura de reação foi novamente resfriada para 0 °C e NaH (419 mg, 10,47 mmol) adicional foi adicionado. Após agitação por 30 min. a 0 °C, iodoetano (0,84 ml, 10,47 mmol) adicional foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Água foi adicionada e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura para produzir um composto bruto que foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (1,7 g, 66 % de rendimento).
[179] Etapa 4. 3,3-Dietil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2(3H)-ona: Uma suspensão do produto obtido na Etapa 3 (1,7 g, 6,34 mmol) e ferro (2,4 g, 43,1 mmol) em ácido acético foi aquecida a 100 °C por 2 h. Após resfriamento para t.a., a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, que foi lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (0,684 g, 57 % de rendimento).
[180] Etapa 5. Composto do título: A uma solução do produto obtido na Etapa 4 (411 mg, 2,16 mmol) em THF (43 ml), resfriada a 0 °C, NaBH4 (409 mg, 10,80 mmol) foi adicionado, seguido por dietil eterato de trifluoreto de boro (3,97 ml, 15,12 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Então, foi novamente resfriada para 0 °C e NaBH4 (204 mg, 5,40 mmol) e dietil eterato de trifluoreto de boro (2 ml, 7,56 mmol) adicionais foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à t.a. por mais um dia. Solução saturada de NH4Cl (45 ml) e água (140 ml) foram adicionadas, o pH da mistura foi ajustado para 9 com 6 N de solução aquosa de NaOH e foi extraído com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura para produzir um composto bruto que foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (178 mg, 47 % de rendimento).
[181] Intermediário 11: 5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
[182] A uma solução do produto obtido na Etapa 2 do Intermediário 3A (487 mg, 2,67 mmol) em DMF (10,6 ml), solução de metóxido de sódio (6,1 ml, 25 % em peso em MeOH, 26,7 mmol) e brometo de cobre(I) (765 mg, 5,33 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 140 °C por 2 h em um tubo vedado. Após resfriamento para t.a., água e solução saturada NaHCO3 foram adicionadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (218 mg, 46 % de rendimento).
[183] Intermediário 12: 3,3-Dimetilindolina-4-carbonitrila
[184] Etapa 1. 1-Acetil-4-bromoindolin-2-ona: Uma solução de 4-bromoindolin-2- ona (1,12 g, 5,32 mmol) e anidrido acético (1,3 ml, 13,83 mmol) em xileno (12 ml) foi aquecida em refluxo por 3 dias. Anidrido acético adicional (0,5 ml, 5,32 mmol) foi adicionado após 24 h e 48 h de reação. Então, a mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada NaHCO3, seca em MgSO4 e concentrada até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 0:100 para gerar o composto do título (522 mg, 39 % de rendimento).
[185] Etapa 2. 1-Acetil-4-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 3 do Intermediário 10, usando o produto obtido na Etapa 1 e iodometano como materiais de partida, o composto do título foi obtido (488 mg, 36 % de rendimento).
[186] Etapa 3. 4-Bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona: A uma solução do produto obtido na Etapa 2 (488 mg, 1,73 mmol) em EtOH (7,2 ml), 3 M de solução aquosa de NaOH (0,29 ml, 0,865 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à t.a. por 2 h. A solução saturada de NH4Cl foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura para produzir o composto do título (408 mg, 98 % de rendimento).
[187] Etapa 4. 4-Bromo-3,3-dimetilindolina: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 5 do Intermediário 10, partindo do produto obtido na Etapa 4, o composto do título foi obtido (190 mg, 49 % de rendimento).
[188] Etapa 5. Composto do título: Uma mistura do produto obtido na Etapa 4 (190 mg, 0,84 mmol), dppf (94 mg, 0,168 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (77 mg, 0,084 mmol) e cianeto de zinco (11 mg, 0,168 mmol) em DMA (4 ml) foi colocada em um frasco de micro-onda. O sistema foi mantido em inércia com argônio e foi irradiado sob aquecimento de micro-onda a 150 °C por 30 min. Após resfriamento, água e EtOAc foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (47 mg, 32 % de rendimento).
[189] Intermediário 13A. 3-(Tiofen-2-il)acrilato de (E)-4-metoxifenila
[190] A uma solução de cloreto de (E)-3-(tiofen-2-il)acriloíla (1,12 g, 6,49 mmol) e 4-metoxifenol (1,2 g, 9,73 mmol) em DCM (6,8 ml), resfriada a 0 °C, TEA (1,8 ml, 12,98 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à t.a. durante a noite. Água foi adicionada, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (1,37 g, 81 % de rendimento).
[191] Esse método foi usado para a preparação do Intermediário 13B usando materiais de partida adequados: INT Estrutura Nome químico 13B 3-(Tiofen-3-il)acrilato de (E)-4-metoxifenila Síntese de Exemplos Exemplo 1: 3-(Indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina.
[192] Etapa 1. 1-(3-Cloro-1-(tiofen-2-il)propil)indolina: A uma solução de indolina (92 mg, 0,77 mmol) em ACN (0,5 ml), K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. por 30 min. Então, uma solução do Intermediário 6 (50 mg, 0,26 mmol) em ACN (0,5 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mesma foi, então, permitida a resfriar, e a mesma foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 50:50 para gerar o composto do título (34 mg, 47 % de rendimento).
[193] Etapa 2. Composto do título: Em um tubo vedado, uma solução do produto obtido na Etapa 1 (34 mg, 0,12 mmol) e metilamina (33 % em peso em EtOH, 1 ml,
8,1 mmol) foi aquecida a 90 °C por 2 dias. Então, o solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (8 mg, 24 % de rendimento).
[194] Tempo de retenção de HPLC (método A): 3,55 min; MS: 273,1 (M+H). Exemplo 2: 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina.
[195] Etapa 1. 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-3-(tiofen-2- il)propanoato de etila: A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (157 mg, 1,31 mmol) em THF seco (4 ml), resfriada a -78 °C, solução de LDA (1,5 M em THF/etilbenzeno/heptano, 1 ml, 1,5 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C por 30 min. Então, uma solução de 3-(tiofen-2-il)acrilato de (E)- etila (216 mg, 1,19 mmol) em THF seco (4 ml) foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1,5 h. Solução saturada aquosa de NH4Cl e EtOAc foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (153 mg, 42 % de rendimento).
[196] Etapa 2. 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propanamida: Em um tubo vedado, uma solução do produto obtido na Etapa 1 (153 mg, 0,51 mmol) e metilamina (33 % em peso em EtOH, 1,25 ml, 10,1 mmol) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Então, o solvente foi concentrado até secura para gerar o composto do título como um produto bruto que foi diretamente usado na etapa seguinte (145 mg, rendimento quantitativo).
[197] Etapa 3. Composto do título: A uma solução do produto obtido na Etapa 2 (145 mg, 0,51 mmol) em THF (4 ml), complexo de borano-sulfeto de metila (0,24 ml,
2,52 mmol) foi adicionado à t.a. A mistura de reação foi aquecida para refluxo por 4 h, então, foi resfriada para t.a. e foi concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 ml), 1 M HCl (5 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para refluxo por 1 h e, então, foi agitada à t.a. durante a noite. A mesma foi concentrada até secura e o resíduo foi diluído com DCM e 1 M de NaOH. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (63 mg, 45 % de rendimento).
[198] Tempo de retenção de HPLC (método B): 2,48 min; MS: 274,1 (M+H).
[199] Esse método foi usado para a preparação dos Exemplos 3-14 usando materiais de partida adequados: Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) 3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 3 B 2,39 274,1 metil-3-(tiofen-2-il)propan- 1-amina 3-(3,4-Di-hidroquinolin- 4 1(2H)-il)-N-metil-3-(tiofen- B 4,08 287,1 2-il)propan-1-amina 3-(3,4-Di-hidro-1,5- naftiridin-1(2H)-il)-N-metil- 5 C 2,71 288,1 3-(tiofen-2-il)propan-1- amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min)
3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- 6 C 2,76 292,1 (5-fluorotiofen-2-il)-N- metilpropan-1-amina 3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 7 C 2,75 268,1 metil-3-fenilpropan-1- amina 3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 8 D 3,16 288,0 etil-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina(1) 3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- 9 E 2,98 260,0 (tiofen-2-il)propan-1- amina(2) 3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 10 E 3,04 274,0 metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina N-metil-3-(5-metil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 11 E 3,20 288,0 b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) 3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 12 E 3,44 302,0 il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina 3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 13 E 3,52 302,1 il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina N-metil-3-(6-metil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 14 E 3,42 288,1 b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina (1) Solução de etilamina foi usada na Etapa 2 em vez de metilamina (2) Amônia foi usada na Etapa 2 em vez de metilamina Exemplo 15: 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N,N-dimetil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina.
[200] Etapa 1. 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2- il)propanoato de metila: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 1 do Exemplo 2 usando materiais de partida adequados, o composto do título foi obtido.
[201] Etapa 2. Ácido 3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2- il)propanoico, sal de sódio: Uma solução do produto obtido na Etapa 1 (287 mg, 0,95 mmol) em uma mistura de THF (0,95 ml) e 1 M de solução aquosa de NaOH (0,95 ml, 0,95 mmol) foi agitada a 50 °C durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo para gerar o composto do título como um produto bruto que foi diretamente usado na etapa seguinte (281 mg, rendimento quantitativo considerado).
[202] Etapa 3. 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N,N-dimetil-3-(tiofen-2- il)propanamida: Uma mistura do produto obtido na Etapa 2 (281 mg, 0,95 mmol), HATU (434 mg, 1,14 mmol), DIPEA (0,75 ml, 4,3 mmol) e cloridrato de dimetilamina (388 mg, 4,7 mmol) em DMF (13 ml) foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução saturada de NaHCO3, água e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até secura para gerar o composto do título como um produto bruto que foi diretamente usado na etapa seguinte (128 mg, 44 % de rendimento).
[203] Etapa 4. Composto do título: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 3 do Exemplo 2 usando o produto obtido na Etapa 3 como material de partida, o composto do título foi obtido (32 mg, 26 % de rendimento).
[204] Tempo de retenção de HPLC (método D): 3,67 min; MS: 288,0 (M+H). Exemplos 16 e 17: (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina e (R)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina.
Partindo do Exemplo 3, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralpak IC; temperatura: ambiente; fluxo: 12 ml/min; eluente: n- Heptano/(IPA + 0,3 % DEA) 85/15 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 18 e 19: (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5- fluorotiofen-2-il)-N-metilpropan-1-amina e (S)-3-(2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-metilpropan-1-amina.
Partindo do Exemplo 6, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel OJ; temperatura: ambiente; fluxo: 10 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 96:4 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 20 e 21: (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina e (S)-3-(3,3-dimetil- 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan- 1-amina.
[205] Etapa 1. (S,E)-4-Benzil-3-(3-(tiofen-2-il)acriloil)oxazolidin-2-ona: A uma solução de ácido (E)-3-(tiofen-2-il)acrílico (1,0 g, 6,49 mmol) em THF seco (31 ml), resfriada a -30 °C sob nitrogênio, TEA (2,7 ml, 19,5 mmol) e cloreto de pivaloíla (0,88 ml, 0,86 mmol) foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada a - 30 °C por 2 h. Então, cloreto de lítio (0,33 g, 7,78 mmol) e (S)-4-benzil-2-oxazolidinona (1,26 g, 7,13 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite. Solução saturada de NH4Cl e EtOAc foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a
CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (1,17 g, 58 % de rendimento).
[206] Etapas 2a e 2b. (S)-4-Benzil-3-((R)-3-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propanoil)oxazolidin-2-ona e (S)-4-benzil-3-((S)- 3-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2- il)propanoil)oxazolidin-2-ona: A uma solução de 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina (224 mg, 1,51 mmol) em THF seco (11 ml), resfriada a -78 °C sob nitrogênio, solução de LDA (1,5 M em THF/etilbenzeno/heptano, 1,2 ml, 1,8 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78 °C para 30 min. Então, uma solução do produto obtido na Etapa 1 (430 mg, 1,37 mmol) em THF seco (11 ml) foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 4 h. Solução saturada aquosa de NH4Cl e EtOAc foram adicionados e a mistura foi permitida a aquecer. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar os compostos dos títulos Etapa 2a (117 mg, 18 % de rendimento) e Etapa 2b (209 mg 33 % de rendimento), junto com uma fração misturada.
[207] Etapas 3a e 3b. (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- N-metil-3-(tiofen-2-il)propanamida e (S)-3-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propanamida: Em um tubo vedado, uma mistura do produto obtido na Etapa 2a (117 mg, 0,25 mmol) e metilamina (33 % em peso em EtOH, 1,58 ml, 12,7 mmol) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Então, o solvente foi concentrado até secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar o composto do título (Etapa 3a, 67 mg, 84 % de rendimento).
[208] Seguindo um procedimento análogo, mas partindo da Etapa 2b, o composto do título Etapa 3b foi obtido.
[209] Etapas 4a e 4b. Compostos do título: A uma solução do produto obtido na Etapa 3a (67 mg, 0,21 mmol) em THF (1,4 ml), complexo de borano-sulfeto de metila
(0,1 ml, 1,06 mmol) foi adicionado à t.a. e a mistura de reação foi aquecida para refluxo por 4 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Então, a mesma foi resfriada para t.a. e foi concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (6 ml), 1 M de HCl (4 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para refluxo por 1 h e, então, permitiu-se o resfriamento para t.a. A mistura foi basificada com 1 M de NaOH e a mesma foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar Exemplo 20 (23,7 mg, 37 % de rendimento).
[210] Seguindo um procedimento análogo, mas partindo do produto obtido na Etapa 3b, Exemplo 21 foi obtido.
[211] Tempo de retenção de HPLC (método E): 3,68 min; MS: 302,1 (M+H).
[212] Esse método foi usado para a preparação dos Exemplos 22-61 usando materiais de partida adequados: Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 22 E 3,12 274,1 metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 23 E 3,19 274,1 metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 24 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,84 302,1 (tiofen-3-il)propan-1- amina (S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 25 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,82 302,1 (tiofen-3-il)propan-1- amina (R)-3-(6-Fluor-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 26 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,65 292,1 (tiofen-2-il)propan-1- amina (S)-3-(6-Fluor-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 27 E 3,70 292,1 il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina (R)-3-(6-Fluor-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 28 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,70 292,1 (tiofen-3-il)propan-1- amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (S)-3-(6-Fluor-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 29 E 3,68 292,1 il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina (R)-3-(6-Metoxi-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 30 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,55 304,1 (tiofen-2-il)propan-1- amina (S)-3-(6-Metoxi-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 31 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,52 304,1 (tiofen-2-il)propan-1- amina (R)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 32 E 4,01 302,1 il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina (S)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 33 E 3,97 302,1 il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (R)-N-Metil-3-(tiofen-2-il)- 3-(3,3,5-trimetil-2,3-di- 34 hidro-1H-pirrolo[3,2- E 4,09 316,1 b]piridin-1-il)propan-1- amina (S)-N-Metil-3-(tiofen-2-il)- 3-(3,3,5-trimetil-2,3-di- 35 hidro-1H-pirrolo[3,2- E 4,13 316,1 b]piridin-1-il)propan-1- amina (R)-3-(3-Clorotiofen-2-il)- 3-(2,3-di-hidro-1H- 36 E 3,25 308,0 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina (S)-3-(3-Clorotiofen-2-il)- 3-(2,3-di-hidro-1H- 37 E 3,27 308,1 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina (S)-3-(6-Isopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 38 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,80 316,1 (tiofen-2-il)propan-1- amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (R)-3-(6-Isopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 39 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,93 316,1 (tiofen-2-il)propan-1- amina (S)-3-(5-Clorotiofen-2-il)- 3-(2,3-di-hidro-1H- 40 E 3,62 308,0 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina (R)-3-(5-Clorotiofen-2-il)- 3-(2,3-di-hidro-1H- 41 E 3,62 308,0 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- 42 E 3,83 302,1 (2,5-dimetiltiofen-3-il)-N- metilpropan-1-amina (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- 43 E 3,85 302,1 (2,5-dimetiltiofen-3-il)-N- metilpropan-1-amina (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 44 E 3,46 288,1 metil-3-(5-metiltiofen-2- il)propan-1-amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 45 E 3,45 288,1 metil-3-(5-metiltiofen-2- il)propan-1-amina (R)-3-(5-Isopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 46 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 4,48 315,9 (tiofen-3-il)propan-1- amina (S)-3-(5-Isopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 47 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 4,48 315,9 (tiofen-3-il)propan-1- amina (R)-3-(5-Isopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 48 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 4,52 315,9 (tiofen-2-il)propan-1- amina (S)-3-(5-Isopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 49 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 4,57 315,9 (tiofen-2-il)propan-1- amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 50 E 3,39 287,9 metil-3-(4-metiltiofen-3- il)propan-1-amina (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 51 E 3,42 287,9 metil-3-(4-metiltiofen-3- il)propan-1-amina (R)-3-(6-Ciclopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 52 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,80 313,9 (tiofen-3-il)propan-1- amina (S)-3-(6-Ciclopropil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 53 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 3,80 313,9 (tiofen-3-il)propan-1- amina (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 54 E 2,59 274,9 metil-3-(tiazol-2-il)propan- 1-amina (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 55 E 2,61 274,9 metil-3-(tiazol-2-il)propan- 1-amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 56 E 3,39 287,9 metil-3-(4-metiltiofen-2- il)propan-1-amina (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- 57 E 3,42 287,9 metil-3-(4-metiltiofen-2- il)propan-1-amina (R)-N-metil-3-(tiofen-3-il)- 3-(3,3,5-trimetil-2,3-di- 58 hidro-1H-pirrolo[3,2- E 3,76 315,9 b]piridin-1-il)propan-1- amina (S)-N-metil-3-(tiofen-3-il)- 3-(3,3,5-trimetil-2,3-di- 59 hidro-1H-pirrolo[3,2- E 3,59 315,9 b]piridin-1-il)propan-1- amina (R)-N-metil-3-(tiofen-3-il)- 3-(3,3,6-trimetil-2,3-di- 60 hidro-1H-pirrolo[3,2- E 3,80 315,9 b]piridin-1-il)propan-1- amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min) (S)-N-metil-3-(tiofen-3-il)- 3-(3,3,6-trimetil-2,3-di- 61 hidro-1H-pirrolo[3,2- E 3,80 315,9 b]piridin-1-il)propan-1- amina Exemplos 62 e 63: (R)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina e (S)-N-metil-3-(5-metil-2,3- di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina.
[213] Etapa 1. 3-(5-Metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propanoato de etila: Seguindo o procedimento descrito para a preparação da Etapa 1 do Exemplo 2, mas usando 3-(tiofen-3-il)acrilato de (E)-etila e 5-metil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina como materiais de partida, o composto do título foi obtido (243 mg, 42 % de rendimento).
[214] Etapa 2. Ácido 3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen- 3-il)propanoico: Partindo do produto obtido na Etapa 1 e seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 3 de intermediário 5, o composto do título foi obtido (220 mg, rendimento quantitativo).
[215] Etapas 3a e 3b. (S)-4-Benzil-3-((R)-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propanoil)oxazolidin-2-ona e (S)-4-benzil-3-((S)-3-(5-metil- 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propanoil)oxazolidin-2-ona: A uma solução do produto obtido na Etapa 2 (266 mg, 0,92 mmol) em THF seco (4,4 ml),
resfriada a -30 °C sob nitrogênio, TEA (0,39 ml, 2,77 mmol) e cloreto de pivaloíla (0,13 ml, 1,02 mmol) foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada a - 30 °C por 4 h. Então, cloreto de lítio (47 mg, 1,11 mmol) e (S)-4-benzil-2-oxazolidinona (180 mg, 1,02 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite. Solução saturada de NH4Cl e EtOAc foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a CH/EtOAc 0:100 para gerar os compostos dos títulos Etapa 3a (68 mg) e Etapa 3b (68 mg), junto com 198 mg de uma fração misturada (74 % de rendimento global).
[216] Etapas 4a e 4b. (R)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 1-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida e (S)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida: Partindo do produto obtido na Etapa 3a e seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 3a do Exemplo 20, o composto do título foi obtido (Etapa 4a, 34 mg, 74 % de rendimento).
[217] Seguindo um procedimento análogo, mas partindo da Etapa 3b, o composto do título Etapa 4b foi obtido.
[218] Etapas 5a e 5b. Compostos do título: Partindo do produto obtido na Etapa 4a e seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 4a do Exemplo 20, o composto do título foi obtido (Etapa 5a, 18 mg, 56 % de rendimento).
[219] Seguindo um procedimento análogo, mas partindo da Etapa 4b, o composto do título Etapa 5b foi obtido.
[220] Tempo de retenção de HPLC (método E): 3,39 min; MS: 287,9 (M+H).
[221] Seguindo o método descrito para a preparação do Exemplo 2, mas usando materiais de partida adequados, Exemplos 64-75 foram obtidos:
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min)
N-metil-3-(tiofen-2-il)-3- (3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro- 64 E 3,88 315,9 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina 3-(6-Fluor-3,3-dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 65 E 4,23 320,1 b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina 3-(6-Fluor-3,3-dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 66 E 4,08 320,1 b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina
3-(4-Fluoroindolin-1-il)-N- 67 metil-3-(tiofen-2-il)propan-1- E 4,46 291,1 amina
3-(4,6-Difluoroindolin-1-il)- 68 N-metil-3-(tiofen-2- E 4,69 309,1 il)propan-1-amina
3-(4-Metoxi-indolin-1-il)-N- 69 metil-3-(tiofen-2-il)propan-1- E 4,52 303,1 amina
Tempo de Método MS EX Estrutura Nome químico retenção de HPLC (M+H) (min)
3-(5-Cloro-3,3-dimetil-2,3- di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 70 E 4,45 336,1 b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina 3-(6-Fluor-3,3,5-trimetil-2,3- di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 71 E 3,97 334,1 b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina
3-(5-Fluoroindolin-1-il)-N- 72 metil-3-(tiofen-2-il)propan-1- E 4,30 291,1 amina
3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3- di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 73 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 4,46 336,1 (tiofen-2-il)propan-1- amina(1) 3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-N- 74 F 0,29 274,1 metil-3-(tiofen-3-il)propan-1- amina(1) 3-(3,3-Dimetil-5- (trifluorometil)-2,3-di-hidro- 75 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- E 5,21 370,1 N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina(1)
(1) O éster de 4-metoxifenila correspondente foi usado na Etapa 1 em vez do éster de alquila.
[222] Seguindo o método descrito para a preparação dos Exemplos 20 e 21, mas usando materiais de partida adequados, Exemplos 76-91 foram obtidos: Método Tempo de
MS EX Estrutura Nome químico de retenção (M+H) HPLC (min) (R)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 76 E 3,60 301,9 il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina (S)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 77 E 3,69 301,9 il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina 3-(Indolin-1-il)-N-metil-3- 78 (tiofen-3-il)propan-1- E 4,26 272,9 amina(1) 3-(3,3-Dimetil-5- (trifluorometil)-2,3-di-hidro- 79 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- E 4,94 369,9 il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina(1) 3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3- di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 80 b]piridin-1-il)-N-metil-3- E 4,39 335,9 (tiofen-3-il)propan-1- amina(1)
Método Tempo de
MS EX Estrutura Nome químico de retenção (M+H) HPLC (min) N-metil-3-(tiofen-2-il)-3- (3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro- 81 E 3,87 315,9 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina(1) (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- 82 E 3,48 286,1 (3-fluorofenil)-N- metilpropan-1-amina (R)-3-(2,3-Di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- 83 E 3,48 286,1 (3-fluorofenil)-N- metilpropan-1-amina (S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 84 b]piridin-1-il)-3-(3- E 4,27 314,1 fluorofenil)-N-metilpropan- 1-amina (R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 85 b]piridin-1-il)-3-(3- E 4,33 314,1 fluorofenil)-N-metilpropan- 1-amina 3-(3,3-Dietil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- 86 E 4,88 330,1 il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina(1)
Método Tempo de
MS EX Estrutura Nome químico de retenção (M+H) HPLC (min) (R)-3-(6-Fluor-3,3-dimetil- 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 87 E 3,71 320,2 b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina (S)-3-(6-Fluor-3,3-dimetil- 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- 88 E 3,72 320,2 b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina (S)-3-(6-Fluor-3,3,5- trimetil-2,3-di-hidro-1H- 89 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- E 4,01 334,1 metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina (R)-3-(6-Fluor-3,3,5- trimetil-2,3-di-hidro-1H- 90 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- E 4,01 334,1 metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina (R)-N-etil-3-(6-Fluor-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[3,2- 91 E 3,43 306,1 b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina(2) (1) Diastereômeros não foram separados na Etapa 2, tornando os compostos racêmicos na Etapa 3 e na Etapa 4. (2) Solução de etilamina foi usada na Etapa 3 em vez de metilamina
Exemplo 92: 3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2- il)propil)indolina-6-carbonitrila
[223] Etapa 1. 1-(3-Cloro-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetilindolina-6-carbonitrila: A uma solução de 3-cloro-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (176 mg, 0,98 mmol) em THF (7,7 ml), resfriada a 0 °C, TEA (0,42 ml, 3 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,09 ml, 1,19 mmol) foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. Uma solução de 3,3-dimetilindolina-6-carbonitrila (206 mg, 1,19 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada à t.a. por 3 dias e finalmente foi aquecida para refluxo por mais um dia para alcançar a conclusão da reação. A mesma foi, então, permitida a resfriar, e foi diluída com solução saturada aquosa de NaHCO3 e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente CH/EtOAc 100:0 a 50:50 para gerar o composto do título (267 mg, 81 % de rendimento).
[224] Etapa 2. Composto do título: Em um tubo vedado, uma solução do produto obtido na Etapa 1 (267 mg, 0,81 mmol) e metilamina (33 % em peso em EtOH, 5 ml, 40 mmol) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Então, o solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (96 mg, 36 % de rendimento).
[225] Tempo de retenção de HPLC (método E): 4,54 min; MS: 326,1 (M+H).
[226] Esse método foi usado para a preparação dos Exemplos 93-101 usando materiais de partida adequados:
Método Tempo de
MS EX Estrutura Nome químico de retenção (M+H) HPLC (min) 3-(3,3-Dimetilindolin-1- 93 il)-N-metil-3-(tiofen-2- E 5,18 301,1 il)propan-1-amina 1-(3-(Metilamino)-1- (tiofen-2- 94 E 4,43 298,1 il)propil)indolina-6- carbonitrila 1-(3-(Metilamino)-1- (tiofen-2- 95 E 4,35 298,1 il)propil)indolina-4- carbonitrila 1-(3-(Metilamino)-1- (tiofen-2- 96 E 4,07 298,1 il)propil)indolina-5- carbonitrila 3,3-Dimetil-1-(3- (metilamino)-1-(tiofen-2- 97 il)propil)-2,3-di-hidro-1H- E 3,91 327,1 pirrolo[3,2-b]piridina-6- carbonitrila N-metil-3-(2-metilindolin- 98 1-il)-3-(tiofen-2-il)propan- E 4,45 287,1 1-amina
Método Tempo de
MS EX Estrutura Nome químico de retenção (M+H) HPLC (min) 3-(5-Metoxi-3,3-dimetil- 2,3-di-hidro-1H- 99 pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)- E 4,26 332,1 N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina 3,3-Dimetil-1-(3- (metilamino)-1-(tiofen-2- 100 E 4,51 326,1 il)propil)indolina-4- carbonitrila 1-(3-(Etilamino)-1- (tiofen-2-il)propil)-3,3- 101 dimetil-2,3-di-hidro-1H- E 4,17 341,1 pirrolo[3,2-b]piridina-6- carbonitrila Exemplos 102 e 103: (S)-N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina e (R)-N-metil-3-(6-metil-2,3- di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina
[227] Etapa 1. 3-(6-Metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propanoato de etila: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 1 do Exemplo 2 usando 3-(tiofen-3-il)acrilato de (E)-etila e 6-
metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina como materiais de partida, o composto do título foi obtido.
[228] Etapa 2. Ácido 3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen- 3-il)propanoico: A uma solução do produto obtido na Etapa 1 (346 mg, 1,09 mmol) em THF (4,5 ml), 1 N de solução aquosa de NaOH (5,5 ml, 5,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Então, o pH foi ajustado para 4-5 com 1 N de HCl. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e Et2O frio e finalmente secos sob vácuo para gerar o composto do título (319 mg, rendimento quantitativo)
[229] Etapas 3a e 3b. (S)-4-Benzil-3-((S)-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propanoil)oxazolidin-2-ona e (S)-4-benzil-3-((R)-3-(6-metil- 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propanoil)oxazolidin-2-ona: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 1 do Exemplos 20 e 21 usando o composto obtido na Etapa 2 como material de partida, os compostos dos títulos foram obtidos.
[230] Etapas 4a e 4b. (S)-N-Metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 1-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida e (R)-N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 3a e 3b dos Exemplos 20 e 21, usando os compostos obtidos na Etapa 3a e 3b como materiais de partida, os compostos dos títulos foram obtidos.
[231] Etapas 5a e 5b. Compostos do título: Seguindo o procedimento experimental descrito para a preparação da Etapa 4a e 4b dos Exemplos 20 e 21, usando os compostos obtidos na Etapa 4a e 4b como materiais de partida, os compostos dos títulos foram obtidos.
[232] Tempo de retenção de HPLC (método E): 3,44 min; MS: 287,9 (M+H). Exemplo 104: Cloridrato de 3,3-dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3- il)propil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrila
[233] Etapa 1, (3-(5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propil)(metil)carbamato de terc-butila: Uma solução do Exemplo 70 (173 mg, 0,52 mmol) em DCM (8 ml) foi resfriada a 0 °C. Então, TEA (0,1 ml, 0,77 mmol) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (124 mg, 0,57 mmol) em DCM (8 ml) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Água foi adicionada, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para gerar o composto do título como um produto bruto que foi usado como tal (267 mg, sobrepeso, rendimento quantitativo considerado).
[234] Etapa 2, (3-(5-Ciano-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3- (tiofen-3-il)propil)(metil)carbamato de terc-butila: Uma mistura do produto obtido na Etapa 1 (130 mg, 0,3 mmol), SPhos (12 mg, 0,03 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (14 mg, 0,02 mmol) e cianeto de zinco (53 mg, 0,45 mmol) em DMF (1,6 ml) foi colocada em um frasco de micro-onda. O sistema foi mantido em inércia com argônio e foi irradiado sob aquecimento de micro-onda a 150 °C por 70 min. Após resfriamento, solução saturada aquosa de NH4Cl e EtOAc foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente DCM a MeOH:DCM (1:4) para gerar o composto do título (34 mg, 27 % de rendimento).
[235] Etapa 3. Composto do título: HCl (0,4 ml, 1 M de solução em Et2O, 0,4 mmol) foi cuidadosamente adicionado a uma solução do produto obtido na Etapa 2 (34 mg, 0,08 mmol) em MeOH (1 ml) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mesma foi, então, concentrada até secura e o resíduo foi seco sob vácuo para render o composto do título (29 mg, rendimento quantitativo).
[236] Tempo de retenção de HPLC (método E): 3,85 min; MS: 327,1 (M+H). Exemplos 105 e 106: (S)-3-(6-Fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina e (R)-3- (6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina
[237] Partindo do Exemplo 66, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 2,5 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 90:10 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 107 e 108: (S)-3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina e (R)-3-(3,3-dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina
[238] Partindo do Exemplo 79, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 2,5 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 70:30 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 109 e 110: (S)-3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-
pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina e (R)-3- (6-cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina
[239] Partindo do Exemplo 73, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 0,5 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 95:5 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 111 e 112: (S)-1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2- il)propil)indolina-4-carbonitrila e (S)-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2- il)propil)indolina-4-carbonitrila
[240] Partindo do Exemplo 95, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 10 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 95:5 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 113 e 114: (S)-3-(5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina e (R)-3- (5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil- 3-(tiofen-2-il)propan-1-amina
[241] Partindo do Exemplo 99, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 10 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 98:2 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 115 e 116: (S)-3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2- il)propil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila e (R)-3,3- dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila
[242] Partindo do Exemplo 97, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 10 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,3 % DEA) 95:5 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos 117, 118 e 119: (S)-N-metil-3-((R)-2-metilindolin-1-il)-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina, (R)-N-metil-3-((S)-2-metilindolin-1-il)-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina e (S/R)-N-metil-3-((S/R)-2-metilindolin-1-il)- 3-(tiofen-2-il)propan-1-amina
[243] Partindo do Exemplo 98, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralcel ODH; temperatura: ambiente; fluxo: 10 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,2 % DEA) 98:2 v/v) foi executada para gerar Exemplos 117 e 118 como enantiômeros puros e o Exemplo 118 como um racemato com configuração relativa como mostrado. Exemplos 120 e 121: (S)-1-(3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-6-carbonitrila e (R)-1-(3- (etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila
[244] Partindo do Exemplo 101, uma separação por HPLC preparativa quiral (coluna: Chiralpak IC; temperatura: ambiente; fluxo: 10 ml/min; eluente: n- Heptano/(EtOH + 0,3 % DEA) 95:5 v/v) foi executada para gerar os compostos dos títulos. Exemplos de atividade biológica
[245] Ensaio de ligação à subunidade α2δ-1 humana de canal de cálcio Cav2.2.
[246] Membranas enriquecidas com α2δ-1 humana (2,5 µg) foram incubadas com 15 nM de [3H]-Gabapentina radiomarcada em tampão de ensaio contendo Hepes-KOH 10 mM, pH 7,4.
[247] NSB (ligação não específica) foi medida pela adição de 10 µM de pregabalina. Após 60 min de incubação a 27 °C, a reação de ligação foi terminada pela filtração através de Multiscreen GF/C (Millipore) pré-embebida em 0,5 % de polietilenoimina em Estação de Tubulação de Vácuo, seguido por 3 lavagens com tampão de filtração resfriado com gelo contendo 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4.
[248] As placas de filtro foram secas a 60 °C por 1 hora e 30 µl de coquetel de cintilação foram adicionados a cada poço antes da leitura de radioatividade.
[249] As leituras foram realizadas em um contador radioativo Trilux 1450 Microbeta (Perkin Elmer). Ensaio de ligação a transportador de norepinefrina humana (NET).
[250] Membranas enriquecidas com transportador de norepinefrina (NET) humanos (5 µg) foram incubadas com 5 nM de [3H]-Nisoxetina radiomarcada em tampão de ensaio contendo 50 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, pH 7,4.
[251] NSB (ligação não específica) foi medida pela adição de 1 µM. Após 60 min de incubação a 4 °C, a reação de ligação foi terminada pela filtração através de Multiscreen GF/C (Millipore) pré-embebida em 0,5 % de polietilenoimina em Estação de Tubulação de Vácuo, seguido por 3 lavagens com tampão de filtração resfriado com gelo contendo 50 mM de Tris-HCl, 0,9 % de NaCl, pH 7,4.
[252] As placas de filtro foram secas a 60 °C por 1 hora e 30 µl de coquetel de cintilação foram adicionados a cada poço antes da leitura de radioatividade.
[253] As leituras foram realizadas em um contador radioativo Trilux 1450 Microbeta (Perkin Elmer).
[254] A seguinte escala foi adotada para representar a ligação ao receptor de α2δ-1 expressado como Ki: + Ki-α2δ-1 >= 3000 nM ++ 500 nM < Ki-α2δ-1 <3000 nM +++ 100 nM < Ki-α2δ-1 <500 nM ++++ Ki-α2δ-1 <100 nM Para o receptor de NET, a seguinte escala foi adotada para representar a ligação expressada como Ki: + Ki-NET >= 1000 nM ++ 500 nM < Ki-NET <1000 nM +++ 100 nM < Ki-NET <500 nM ++++ Ki-NET <100 nM
[255] Os resultados da ligação para a α2δ-1 e o receptor de NET são mostrados na Tabela 1: Tabela 1
Nº de Exemplo Ki(nM) NET Hum Ki(nM) alfa2delta Hum
1 ++++ ++ 2 + ++ 3 ++ ++ 4 +++ + 5 + +++ 6 ++ ++ 7 ++ + 8 + +++ 9 + + 10 +++ +++ 11 ++ +++ 12 ++ +++ 13 ++ ++ 14 ++ +++ 15 + + 16 +++ +++ 17 +++ ++ 18 ++ ++ 19 ++ +++ 20 + +++ 21 +++ ++ 22 + ++ 23 +++ +++ 24 + +++ 25 +++ ++
26 + +++ 27 + +++ 28 ++ +++ 29 ++ +++ 30 + +++ 31 ++ + 32 +++ +++ 33 ++ + 34 + ++++ 35 ++++ +++ 36 +++ + 37 +++ + 38 + + 39 + +++ 40 ++ +++ 41 + ++ 42 + + 43 + + 44 + ++ 45 + ++ 46 + ++ 47 + ++ 48 + ++ 49 + + 50 +++ + 51 + + 52 ++ ++++ 53 + ++
54 + + 55 + + 56 + ++ 57 + ++ 58 + +++ 59 +++ +++ 60 + +++ 61 + ++ 62 + ++ 63 ++ ++ 64 +++ ++++ 65 + ++++ 66 + +++ 67 ++++ ++ 68 ++++ ++ 69 ++++ + 71 +++ ++++ 72 +++ + 73 + +++ 74 + ++ 75 + +++ 76 +++ +++ 77 +++ ++ 78 ++++ + 79 + +++ 80 + +++ 81 + ++++ 82 ++ ++
83 +++ + 84 +++ + 85 + + 86 + ++ 87 + +++ 88 ++ +++ 89 +++ +++ 90 + ++++ 91 + ++ 92 + +++ 93 ++++ ++ 94 + +++ 95 ++++ +++ 96 ++ ++ 97 + ++++ 99 +++ +++ 100 + ++++ 101 ++++ 102 + ++ 103 + +++ 104 + +++ 105 + ++ 106 + ++++ 107 +++ +++ 108 + +++ 109 + + 110 + +++ 111 ++++ ++
112 + +++ 113 ++ ++ 114 + +++ 115 ++++ 116 ++ 117 ++++ + 118 + + 119 + +

Claims (121)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser da fórmula geral (I): (I) em que: R1 é selecionado a partir de um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; R2 é ; n é 1 ou 2; A e B representam independentemente um átomo de carbono que precede -CH-, - CR2c- ou-CR2d-; ou um átomo de nitrogênio com a condição de que se um for nitrogênio o outro é um átomo de carbono e com a condição de que quando A e B são ambos átomos de carbono, R1 não pode ser fenila; R2a e R2b são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; ou R2a e R2b estando presentes no mesmo átomo de carbono podem formar opcionalmente uma estrutura espirocíclica;
R2c e R2d são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio; um grupo – (CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alquilamino; um grupo amino; um grupo hidróxi; um radical C1-6 alcóxi; radical C1-6 haloalcóxi; um radical alcoxialquila C1-6; um radical C3-6 cicloalquila; um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; um heterocicloalquilalquila C 1- 6; um radical C1-6 haloalquila; um grupo -CF3; um grupo arila opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6; um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S; ou um radical heteroarilalquila C1-6; R2e é um átomo de hidrogênio; um grupo =O; ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; R3 e R4 são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído; ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um tiofeno, um tiazol ou uma fenila, todos opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, C1-6- alquila ramificada ou não ramificada, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6-haloalquila, tri- haloalquila, CN ou um grupo hidroxila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo selecionado a partir de:
em que cada Ra representa independentemente um átomo de hidrogênio, um halogênio, C1-6 alquila ramificada ou não ramificada, C1-6-alcóxi, C1-6-haloalcóxi, C1-6- haloalquila, tri-haloalquila, CN ou um grupo hidroxila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo selecionado a partir de:
em que R2a, R2b, R2c, R2d e R2e são como definido na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b representam independentemente hidrogênio, metila ou etila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b estão presentes no mesmo átomo de carbono que os substituintes e representam tanto um grupo metila quanto formam uma espirociclopropila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2e representa um átomo de hidrogênio; um grupo =O; um grupo metila ou etila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2c e R2d são independentemente um do outro um átomo de hidrogênio; grupo – (CH2)m-CN m sendo 0 ou 1; um radical C1-6 alquilamino; um grupo amino; um grupo hidróxi; um halogênio; um radical C1-6 alquila ramificado ou não ramificado; um radical C1-6 alcóxi; radical C1-6 haloalcóxi, um radical alcoxialquila C1-6; ou um radical C3-6 cicloalquila; um radical C1-6 haloalquila; grupo -CF3; um grupo arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; um radical arilalquila C1-6; ou um grupo heteroarila de 5 ou 10 membros opcionalmente substituído que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo de N, O ou S.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2c e R2d representam independentemente hidrogênio, metila, etila, isopropila, halogênio, metóxi, ciclopropila, -CH2-CN, -CN, -CH2-N(CH3)2, metoximetila ou um grupo -CF3.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio ou um radical C1-6 alquila, mais preferencialmente metila ou etila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir da seguinte lista:
[1] 3-(Indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[2] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[3] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[4] 3-(3,4-Di-hidroquinolin-1(2H)-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[5] 3-(3,4-Di-hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[6] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N-metilpropan-1- amina;
[7] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-fenilpropan-1-amina;
[8] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-etil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[9] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[10] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[11] N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[12]3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[13]3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[14] N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1- amina;
[15]3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N,N-dimetil-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[16](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[17](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1- amina;
[18](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N- metilpropan-1-amina;
[19](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(5-fluorotiofen-2-il)-N- metilpropan-1-amina;
[20](R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[21](S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-
il)propan-1-amina;
[22](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1- amina;
[23](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1- amina;
[24](R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[25](S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[26](R)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[27](S)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[28](R)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[29](S)-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[30](R)-3-(6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[31](S)-3-(6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[32] (R)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan- 1-amina;
[33](S)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan- 1-amina;
[34](R)-N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[35](S)-N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[36](R)-3-(3-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[37](S)-3-(3-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[38](S)-3-(6-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[39](R)-3-(6-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[40](S)-3-(5-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[41](R)-3-(5-Clorotiofen-2-il)-3-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metilpropan-1-amina;
[42](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-N- metilpropan-1-amina;
[43](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-N- metilpropan-1-amina;
[44](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(5-metiltiofen-2- il)propan-1-amina;
[45](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(5-metiltiofen-2- il)propan-1-amina;
[46](R)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[47](S)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[48](R)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[49](S)-3-(5-Isopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[50](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4-metiltiofen-3-
il)propan-1-amina;
[51](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4-metiltiofen-3- il)propan-1-amina;
[52](R)-3-(6-Ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[53](S)-3-(6-Ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[54](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiazol-2-il)propan-1- amina;
[55](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiazol-2-il)propan-1- amina;
[56](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4-metiltiofen-2- il)propan-1-amina;
[57](S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(4-metiltiofen-2- il)propan-1-amina;
[58](R)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[59](S)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[60](R)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[61](S)-N-metil-3-(tiofen-3-il)-3-(3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[62](R)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[63](S)-N-metil-3-(5-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[64]N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[65]3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[66]3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[67] 3-(4-Fluoroindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[68] 3-(4,6-Difluoroindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[69] 3-(4-Metoxi-indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[70] 3-(5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[71]3-(6-fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 3-il)propan-1-amina;
[72] 3-(5-Fluoroindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[73] 3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2- il)propan-1-amina;
[74] 3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[75] 3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[76] (R)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina;
[77] (S)-3-(6-Etil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina;
[78] 3-(Indolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[79] 3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[80] 3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[81] N-metil-3-(tiofen-2-il)-3-(3,3,6-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- il)propan-1-amina;
[82] (S)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-N-metilpropan-1-
amina;
[83](R)-3-(2,3-Di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-N-metilpropan-1- amina;
[84](S)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-N- metilpropan-1-amina;
[85](R)-3-(3,3-Dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-N- metilpropan-1-amina;
[86] 3-(3,3-Dietil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina;
[87](R)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[88](S)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 3-il)propan-1-amina;
[89](S)-3-(6-fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[90](R)-3-(6-fluor-3,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-3-il)propan-1-amina;
[91](R)-N-etil-3-(6-fluor-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan- 1-amina;
[92] 3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-6-carbonitrila;
[93] 3-(3,3-Dimetilindolin-1-il)-N-metil-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[94] 1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-6-carbonitrila;
[95] 1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[96] 1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-5-carbonitrila;
[97]3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila;
[98] N-metil-3-(2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[99] 3-(5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3-(tiofen- 2-il)propan-1-amina;
[100] 3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[101]1-(3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila;
[102](S)-N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[103](R)-N-metil-3-(6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-(tiofen-3- il)propan-1-amina;
[104] Cloridrato de 3,3-dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-3-il)propil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrila;
[105](S)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[106](R)-3-(6-fluor-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[107](S)-3-(3,3-Dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[108](R)-3-(3,3-dimetil-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N- metil-3-(tiofen-3-il)propan-1-amina;
[109](S)-3-(6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[110](R)-3-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[111] (S)-1-(3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[112] (S)-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)indolina-4-carbonitrila;
[113] (S)-3-(5-Metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[114](R)-3-(5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-N-metil-3- (tiofen-2-il)propan-1-amina;
[115] (S)-3,3-Dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila;
[116] (R)-3,3-dimetil-1-(3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila;
[117] (S)-N-metil-3-((R)-2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[118] (R)-N-metil-3-((S)-2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[119] (S/R)-N-metil-3-((S/R)-2-metilindolin-1-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina;
[120](S)-1-(3-(Etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila e
[121](R)-1-(3-(etilamino)-1-(tiofen-2-il)propil)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridina-6-carbonitrila.
12. Processo caracterizado por ser para a preparação de um composto da fórmula geral (I): (I) que compreende: a) a reação de redução de um composto de carboxamido da fórmula (IV): R2d B R 2e R 2c n A R 2b
N O R 2a R1 NR 3R 4 (IV) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R4, A, B e n são como definidos na reivindicação 1, ou b) a reação de um composto da fórmula (VI-H) ou (VI-G):
R 2d B R 2e R 2c n A R 2b
N R 2a R1 Y (VI-H) Y=OH (VI-G) Y=LG com um composto da fórmula (V): (V) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R4, A, B e n são como definido na reivindicação 1 e LG representa um grupo de saída adequado ou c) a reação de um composto da fórmula (II) R2d B R 2e R 2c n A R 2b
N H R 2a (II) com um composto da fórmula (IIIc):
Z R1 NR 3R 4 (IIIc) em que R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R3, R4, A, B e n são como definido na reivindicação 1, e Z representa independentemente um grupo de saída ou um grupo hidróxi.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou transtornos mediados pela subunidade α2δ especialmente a subunidade α2δ-1 de canais de cálcio ativados por voltagem e/ou transportador de noradrenalina (NET).
15. Composto caracterizado por ser para uso, de acordo com a reivindicação 14, em que a doença ou transtorno é dor, especialmente dor neuropática, dor inflamatória e dor crônica ou outras condições de dor que envolvem alodinia e/ou hiperalgesia, depressão, ansiedade e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD).
16. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou um sal, cocristal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador, aditivo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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