JP2020530836A - 疼痛および疼痛に関連する状態を治療するための新たなプロパンアミン誘導体 - Google Patents
疼痛および疼痛に関連する状態を治療するための新たなプロパンアミン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020530836A JP2020530836A JP2020504142A JP2020504142A JP2020530836A JP 2020530836 A JP2020530836 A JP 2020530836A JP 2020504142 A JP2020504142 A JP 2020504142A JP 2020504142 A JP2020504142 A JP 2020504142A JP 2020530836 A JP2020530836 A JP 2020530836A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- amine
- pyrrolo
- methyl
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 42
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 34
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 281
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 37
- -1 isomers Substances 0.000 claims description 199
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 18
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 17
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- VMPZJTHIJAMJEJ-UHFFFAOYSA-N CNCCC(N1CCc2ccccc12)c1cccs1 Chemical compound CNCCC(N1CCc2ccccc12)c1cccs1 VMPZJTHIJAMJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZYLVCLEINEWRZ-INIZCTEOSA-N CNCC[C@@H](C=1SC=CC=1)N1CCC=2C(=CC=CC1=2)C#N Chemical compound CNCC[C@@H](C=1SC=CC=1)N1CCC=2C(=CC=CC1=2)C#N VZYLVCLEINEWRZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- QJJIOLAEJCIKJY-KRWDZBQOSA-N CNCC[C@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1cccs1 Chemical compound CNCC[C@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1cccs1 QJJIOLAEJCIKJY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- AQMIWUHLDYNHQW-OAHLLOKOSA-N CNCC[C@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C Chemical compound CNCC[C@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C AQMIWUHLDYNHQW-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- XVJWOCJJEJYYFA-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNCC)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNCC)C=1SC=CC=1 XVJWOCJJEJYYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WMYQSVUPUIOWIY-ZDUSSCGKSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)F Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)F WMYQSVUPUIOWIY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- ICWHTSLHFGZPSE-CYBMUJFWSA-N (3R)-3-[3,3-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-N-methyl-3-thiophen-3-ylpropan-1-amine Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)[C@H](CCNC)C1=CSC=C1)C ICWHTSLHFGZPSE-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- UBDMEYQQSJCHGZ-OAHLLOKOSA-N (3R)-N-ethyl-3-(6-fluoro-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-3-thiophen-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C(C)NCC[C@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)F UBDMEYQQSJCHGZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- APSZDIOWKCOBCB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[3-(methylamino)-1-thiophen-3-ylpropyl]-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C#N)C(CCNC)C1=CSC=C1)C APSZDIOWKCOBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- BPNLPFGMXNAVPN-HNNXBMFYSA-N C(C)NCC[C@@H](C=1SC=CC=1)N1CC(C2=NC=C(C=C21)C#N)(C)C Chemical compound C(C)NCC[C@@H](C=1SC=CC=1)N1CC(C2=NC=C(C=C21)C#N)(C)C BPNLPFGMXNAVPN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- BPNLPFGMXNAVPN-OAHLLOKOSA-N C(C)NCC[C@H](C=1SC=CC=1)N1CC(C2=NC=C(C=C21)C#N)(C)C Chemical compound C(C)NCC[C@H](C=1SC=CC=1)N1CC(C2=NC=C(C=C21)C#N)(C)C BPNLPFGMXNAVPN-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- FVPZAHQIPLYZMZ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C2=CC(=CC=C12)C#N)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C2=CC(=CC=C12)C#N)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C FVPZAHQIPLYZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICWHTSLHFGZPSE-ZDUSSCGKSA-N CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1)C ICWHTSLHFGZPSE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- IQTFQWZYKLQATJ-AWEZNQCLSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=C(C=2)C#N)[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=C(C=2)C#N)[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)C IQTFQWZYKLQATJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- IQTFQWZYKLQATJ-CQSZACIVSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=C(C=2)C#N)[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=C(C=2)C#N)[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)C IQTFQWZYKLQATJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- AQMIWUHLDYNHQW-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C Chemical compound CNCCC(C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C AQMIWUHLDYNHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZCJLZSYXKZUFC-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC2=NC(=CC=C21)C Chemical compound CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC2=NC(=CC=C21)C BZCJLZSYXKZUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVHYXCWWWFEYPK-HNNXBMFYSA-N CNCC[C@@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC(=CC=C21)C Chemical compound CNCC[C@@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC(=CC=C21)C OVHYXCWWWFEYPK-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- KCHDXKGHPUUOMT-CJNGLKHVSA-N CNCC[C@@H](C=1SC=CC=1)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CNCC[C@@H](C=1SC=CC=1)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C12)C KCHDXKGHPUUOMT-CJNGLKHVSA-N 0.000 claims description 3
- RFDXEGDEMODTKC-UHFFFAOYSA-N COC1=C2CCN(C2=CC=C1)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound COC1=C2CCN(C2=CC=C1)C(CCNC)C=1SC=CC=1 RFDXEGDEMODTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDQHUYMAMGOJHO-ZDUSSCGKSA-N COC1=CC=C2C(=N1)C(CN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C Chemical compound COC1=CC=C2C(=N1)C(CN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C NDQHUYMAMGOJHO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- NDQHUYMAMGOJHO-CYBMUJFWSA-N COC1=CC=C2C(=N1)C(CN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C Chemical compound COC1=CC=C2C(=N1)C(CN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C NDQHUYMAMGOJHO-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- LJKMCQDHLMKDLI-ZDUSSCGKSA-N ClC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C LJKMCQDHLMKDLI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- LJKMCQDHLMKDLI-CYBMUJFWSA-N ClC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C LJKMCQDHLMKDLI-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- YQVHHRNVCGULLO-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C YQVHHRNVCGULLO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- YQVHHRNVCGULLO-CYBMUJFWSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1)(C)C YQVHHRNVCGULLO-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- SQNRLYRGLCXYHS-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCN(C)C)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCN(C)C)C=1SC=CC=1 SQNRLYRGLCXYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQLWTUKPKIDQOX-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCN)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCN)C=1SC=CC=1 FQLWTUKPKIDQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POLZWQFXEFKRKB-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C1=CC=CC=C1 POLZWQFXEFKRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQCBXRWXHQOJKB-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C1=CSC=C1 ZQCBXRWXHQOJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWDPLGYATPIWCF-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C=1SC=CC=1 JWDPLGYATPIWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWDPLGYATPIWCF-AWEZNQCLSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1 JWDPLGYATPIWCF-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- WMYQSVUPUIOWIY-CYBMUJFWSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)F Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)F WMYQSVUPUIOWIY-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- JWDPLGYATPIWCF-CQSZACIVSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 JWDPLGYATPIWCF-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- VRDAFKWKSFORBF-UHFFFAOYSA-N N1(CCC=2C1=CN=CC=2)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCC=2C1=CN=CC=2)C(CCNC)C=1SC=CC=1 VRDAFKWKSFORBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYWGMPUYWQAQV-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC2=CC=CC=C12)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound N1(CCCC2=CC=CC=C12)C(CCNC)C=1SC=CC=1 BMYWGMPUYWQAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KABXWJBZCZMMLE-INIZCTEOSA-N (3S)-3-(6-ethyl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-N-methyl-3-thiophen-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C(C)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1 KABXWJBZCZMMLE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UKXKRPVPIFNDBY-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CN(C=2C1=NC=CC=2)C(CCNC)C1=CSC=C1)CC Chemical compound C(C)C1(CN(C=2C1=NC=CC=2)C(CCNC)C1=CSC=C1)CC UKXKRPVPIFNDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KABXWJBZCZMMLE-MRXNPFEDSA-N C(C)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound C(C)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1 KABXWJBZCZMMLE-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- BPNLPFGMXNAVPN-UHFFFAOYSA-N C(C)NCCC(C=1SC=CC=1)N1CC(C2=NC=C(C=C21)C#N)(C)C Chemical compound C(C)NCCC(C=1SC=CC=1)N1CC(C2=NC=C(C=C21)C#N)(C)C BPNLPFGMXNAVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICWHTSLHFGZPSE-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C(CCNC)C1=CSC=C1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C(CCNC)C1=CSC=C1)C ICWHTSLHFGZPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYYCZVHAJSFQNQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C DYYCZVHAJSFQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQTFQWZYKLQATJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=C(C=2)C#N)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=C(C=2)C#N)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C IQTFQWZYKLQATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQRHTRDAHXWGSD-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)C(CCNC)C1=CSC=C1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)C(CCNC)C1=CSC=C1)C BQRHTRDAHXWGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRFMAHSOVKWYSE-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C HRFMAHSOVKWYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQSNQAHEKWJWTN-INIZCTEOSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)[C@@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)[C@@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F)C MQSNQAHEKWJWTN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- MQSNQAHEKWJWTN-MRXNPFEDSA-N CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)[C@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F)C Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)[C@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F)C MQSNQAHEKWJWTN-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- QFLFKALQNHMLBX-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(C=2C=CC=C(C1=2)C#N)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C Chemical compound CC1(CN(C=2C=CC=C(C1=2)C#N)C(CCNC)C=1SC=CC=1)C QFLFKALQNHMLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHPFXOVXKATLA-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC2=CC(=CC=C12)C#N Chemical compound CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC2=CC(=CC=C12)C#N BWHPFXOVXKATLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDRVTBIASFQYEM-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC2=CC=C(C=C12)C#N Chemical compound CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC2=CC=C(C=C12)C#N FDRVTBIASFQYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZYLVCLEINEWRZ-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC=2C(=CC=CC1=2)C#N Chemical compound CNCCC(C=1SC=CC=1)N1CCC=2C(=CC=CC1=2)C#N VZYLVCLEINEWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCHDXKGHPUUOMT-UHFFFAOYSA-N CNCCC(N1C(C)Cc2ccccc12)c1cccs1 Chemical compound CNCCC(N1C(C)Cc2ccccc12)c1cccs1 KCHDXKGHPUUOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXNHSRAPCMYQJG-UHFFFAOYSA-N CNCCC(N1CC(C)(C)c2nc(C)ccc12)c1cccs1 Chemical compound CNCCC(N1CC(C)(C)c2nc(C)ccc12)c1cccs1 TXNHSRAPCMYQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYYXJIFLGNSSKC-UHFFFAOYSA-N CNCCC(N1CC(C)(C)c2ncc(C)cc12)c1cccs1 Chemical compound CNCCC(N1CC(C)(C)c2ncc(C)cc12)c1cccs1 IYYXJIFLGNSSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVXKAJFLBFLWBM-UHFFFAOYSA-N CNCCC(N1CCc2ccccc12)c1ccsc1 Chemical compound CNCCC(N1CCc2ccccc12)c1ccsc1 GVXKAJFLBFLWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQMIWUHLDYNHQW-HNNXBMFYSA-N CNCC[C@@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C Chemical compound CNCC[C@@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C AQMIWUHLDYNHQW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- APJTWPMCJXKOFC-OAHLLOKOSA-N CNCC[C@@H](N1CC(C)(C)c2nc(C)ccc12)c1ccsc1 Chemical compound CNCC[C@@H](N1CC(C)(C)c2nc(C)ccc12)c1ccsc1 APJTWPMCJXKOFC-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- BMGHVOCMBPCJEU-OAHLLOKOSA-N CNCC[C@@H](N1CC(C)(C)c2ncc(C)cc12)c1ccsc1 Chemical compound CNCC[C@@H](N1CC(C)(C)c2ncc(C)cc12)c1ccsc1 BMGHVOCMBPCJEU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- TXNHSRAPCMYQJG-CQSZACIVSA-N CNCC[C@@H](N1CC(C2=NC(=CC=C21)C)(C)C)C=1SC=CC=1 Chemical compound CNCC[C@@H](N1CC(C2=NC(=CC=C21)C)(C)C)C=1SC=CC=1 TXNHSRAPCMYQJG-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- QJJIOLAEJCIKJY-QGZVFWFLSA-N CNCC[C@@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1cccs1 Chemical compound CNCC[C@@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1cccs1 QJJIOLAEJCIKJY-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- UIVRCYSNPPTAMG-QGZVFWFLSA-N CNCC[C@@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1ccsc1 Chemical compound CNCC[C@@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1ccsc1 UIVRCYSNPPTAMG-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- PGNNXIMCTVEAEB-MRXNPFEDSA-N CNCC[C@@H](N1CCc2ncc(cc12)C(C)C)c1cccs1 Chemical compound CNCC[C@@H](N1CCc2ncc(cc12)C(C)C)c1cccs1 PGNNXIMCTVEAEB-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- KCHDXKGHPUUOMT-XJKSGUPXSA-N CNCC[C@H](C=1SC=CC=1)N1[C@H](CC2=CC=CC=C12)C Chemical compound CNCC[C@H](C=1SC=CC=1)N1[C@H](CC2=CC=CC=C12)C KCHDXKGHPUUOMT-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 2
- APJTWPMCJXKOFC-HNNXBMFYSA-N CNCC[C@H](N1CC(C)(C)c2nc(C)ccc12)c1ccsc1 Chemical compound CNCC[C@H](N1CC(C)(C)c2nc(C)ccc12)c1ccsc1 APJTWPMCJXKOFC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- BMGHVOCMBPCJEU-HNNXBMFYSA-N CNCC[C@H](N1CC(C)(C)c2ncc(C)cc12)c1ccsc1 Chemical compound CNCC[C@H](N1CC(C)(C)c2ncc(C)cc12)c1ccsc1 BMGHVOCMBPCJEU-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- TXNHSRAPCMYQJG-AWEZNQCLSA-N CNCC[C@H](N1CC(C2=NC(=CC=C21)C)(C)C)C=1SC=CC=1 Chemical compound CNCC[C@H](N1CC(C2=NC(=CC=C21)C)(C)C)C=1SC=CC=1 TXNHSRAPCMYQJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- UIVRCYSNPPTAMG-KRWDZBQOSA-N CNCC[C@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1ccsc1 Chemical compound CNCC[C@H](N1CCc2nc(ccc12)C(C)C)c1ccsc1 UIVRCYSNPPTAMG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- PGNNXIMCTVEAEB-INIZCTEOSA-N CNCC[C@H](N1CCc2ncc(cc12)C(C)C)c1cccs1 Chemical compound CNCC[C@H](N1CCc2ncc(cc12)C(C)C)c1cccs1 PGNNXIMCTVEAEB-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ACRWYHDDLAYEEE-AWEZNQCLSA-N COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1 ACRWYHDDLAYEEE-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- ACRWYHDDLAYEEE-CQSZACIVSA-N COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 ACRWYHDDLAYEEE-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- XBLUUTJUXRBMIJ-CQSZACIVSA-N ClC1=C(SC=C1)[C@@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 Chemical compound ClC1=C(SC=C1)[C@@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 XBLUUTJUXRBMIJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- XBLUUTJUXRBMIJ-AWEZNQCLSA-N ClC1=C(SC=C1)[C@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 Chemical compound ClC1=C(SC=C1)[C@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 XBLUUTJUXRBMIJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- JETCOWKNHCMYQI-CYBMUJFWSA-N ClC1=CC=C(S1)[C@@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 Chemical compound ClC1=CC=C(S1)[C@@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 JETCOWKNHCMYQI-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- JETCOWKNHCMYQI-ZDUSSCGKSA-N ClC1=CC=C(S1)[C@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 Chemical compound ClC1=CC=C(S1)[C@H](CCNC)N1CCC2=NC=CC=C21 JETCOWKNHCMYQI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- OXXRYIYBRHINSD-UHFFFAOYSA-N FC1=C2CCN(C2=CC(=C1)F)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound FC1=C2CCN(C2=CC(=C1)F)C(CCNC)C=1SC=CC=1 OXXRYIYBRHINSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOHHNEUBWCIQCY-UHFFFAOYSA-N FC1=C2CCN(C2=CC=C1)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound FC1=C2CCN(C2=CC=C1)C(CCNC)C=1SC=CC=1 SOHHNEUBWCIQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHPFBVVXOIUWTB-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C MHPFBVVXOIUWTB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- MHPFBVVXOIUWTB-CQSZACIVSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)C(CN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C MHPFBVVXOIUWTB-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- HMBJBGUZYYUKGF-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1 HMBJBGUZYYUKGF-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- LOOVAOLREGHQIW-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1 LOOVAOLREGHQIW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- HMBJBGUZYYUKGF-CQSZACIVSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1 HMBJBGUZYYUKGF-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- LOOVAOLREGHQIW-CYBMUJFWSA-N FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 LOOVAOLREGHQIW-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- WHJMTYWGMBTJQC-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C)C(CN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C)C(CN2[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C WHJMTYWGMBTJQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- WHJMTYWGMBTJQC-OAHLLOKOSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C)C(CN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C)C(CN2[C@H](CCNC)C1=CSC=C1)(C)C WHJMTYWGMBTJQC-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- YIBNJKGYOWBLMA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2CCN(C2=CC=1)C(CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound FC=1C=C2CCN(C2=CC=1)C(CCNC)C=1SC=CC=1 YIBNJKGYOWBLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMYQSVUPUIOWIY-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C=1SC(=CC=1)F Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CCNC)C=1SC(=CC=1)F WMYQSVUPUIOWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBCBJGRAALMWSM-INIZCTEOSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=C(SC(=C1)C)C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=C(SC(=C1)C)C VBCBJGRAALMWSM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- PZMZCKKMWGYHHY-INIZCTEOSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F PZMZCKKMWGYHHY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ZQCBXRWXHQOJKB-AWEZNQCLSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1 ZQCBXRWXHQOJKB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- PNULSBMUVJNPJY-HNNXBMFYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C1=CSC=C1C PNULSBMUVJNPJY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- DBBAUJZVEIPFAK-HNNXBMFYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)C DBBAUJZVEIPFAK-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XCPHRYUSWXBXSL-HNNXBMFYSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC=C(C=1)C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC=C(C=1)C XCPHRYUSWXBXSL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- SFQPADGQLUQWSO-ZDUSSCGKSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC=CN=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@@H](CCNC)C=1SC=CN=1 SFQPADGQLUQWSO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- VBCBJGRAALMWSM-MRXNPFEDSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=C(SC(=C1)C)C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=C(SC(=C1)C)C VBCBJGRAALMWSM-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- PZMZCKKMWGYHHY-MRXNPFEDSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=CC(=CC=C1)F PZMZCKKMWGYHHY-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- ZQCBXRWXHQOJKB-CQSZACIVSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=CSC=C1 ZQCBXRWXHQOJKB-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- PNULSBMUVJNPJY-OAHLLOKOSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=CSC=C1C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C1=CSC=C1C PNULSBMUVJNPJY-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- DBBAUJZVEIPFAK-OAHLLOKOSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC(=CC=1)C DBBAUJZVEIPFAK-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- XCPHRYUSWXBXSL-OAHLLOKOSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC=C(C=1)C Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC=C(C=1)C XCPHRYUSWXBXSL-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- SFQPADGQLUQWSO-CYBMUJFWSA-N N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC=CN=1 Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)[C@H](CCNC)C=1SC=CN=1 SFQPADGQLUQWSO-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- HGVORPFSKMJRHN-UHFFFAOYSA-N N1(CCC=2C=NC=CC=21)C(CCNC)C1=CSC=C1 Chemical compound N1(CCC=2C=NC=CC=21)C(CCNC)C1=CSC=C1 HGVORPFSKMJRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- MKSQLXYFWYXTSM-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CS1 MKSQLXYFWYXTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORXPHORQRCPZHE-HNNXBMFYSA-N CCc1cnc2CCN([C@@H](CCNC)c3cccs3)c2c1 Chemical compound CCc1cnc2CCN([C@@H](CCNC)c3cccs3)c2c1 ORXPHORQRCPZHE-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 abstract description 16
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 abstract description 16
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 33
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 17
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 8
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GNMRUIFVDHLMRA-NSCUHMNNSA-N (e)-3-(4-methylthiophen-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CSC=C1\C=C\C(O)=O GNMRUIFVDHLMRA-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEQNEWMEORZALG-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CNC=2C1=NC=CC=2)CC Chemical compound C(C)C1(CNC=2C1=NC=CC=2)CC XEQNEWMEORZALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPEIOOXSDAETEU-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CNc2cc(cnc12)C#N Chemical compound CC1(C)CNc2cc(cnc12)C#N XPEIOOXSDAETEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKUQWXFELWAFLF-UHFFFAOYSA-N CC1(CNC=2C1=NC(=CC=2)C)C Chemical compound CC1(CNC=2C1=NC(=CC=2)C)C DKUQWXFELWAFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSWJMDHFXAUPQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CNC=2C=CC=C(C1=2)C#N)C Chemical compound CC1(CNC=2C=CC=C(C1=2)C#N)C OVSWJMDHFXAUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000639975 Homo sapiens Sodium-dependent noradrenaline transporter Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-iodomethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Br)I MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 102000055827 human SLC6A2 Human genes 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HRFMAHSOVKWYSE-ZDUSSCGKSA-N (3S)-3-(3,3-dimethyl-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-N-methyl-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CC1(CN(C=2C1=NC=CC=2)[C@@H](CCNC)C=1SC=CC=1)C HRFMAHSOVKWYSE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KQVMXOPEJNRBKP-NZQKXSOJSA-N (4S)-4-benzyl-3-[(3R)-3-(5-methyl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-3-thiophen-3-ylpropanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1N(C(OC1)=O)C(C[C@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC(=CC=C21)C)=O KQVMXOPEJNRBKP-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- UFJJEVNJMIXROR-UNMCSNQZSA-N (4S)-4-benzyl-3-[(3S)-3-(6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-3-thiophen-3-ylpropanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1N(C(OC1)=O)C(C[C@@H](C1=CSC=C1)N1CCC2=NC=C(C=C21)C)=O UFJJEVNJMIXROR-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KKPKHEMQDJRRIE-ONEGZZNKSA-N (e)-3-thiophen-2-ylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CS1 KKPKHEMQDJRRIE-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGBFMYYDVKYGB-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C=1C=CSC=1 XMGBFMYYDVKYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JKVOXNTXYMXDHN-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trifluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(F)C(F)=C1 JKVOXNTXYMXDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRLRJLHVTVIEF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1CCN2 QRRLRJLHVTVIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFMTZEPFSXJDGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dichloropropyl)thiophene Chemical compound ClC(CCCl)C=1SC=CC=1 XFMTZEPFSXJDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUYYSIFKEUDLBH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-2-methylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(CN)c1ncc(F)cc1F MUYYSIFKEUDLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGVMIBLLWOFMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(C#N)c1ncc(F)cc1F KYGVMIBLLWOFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XRHMBSSQJXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound Cc1cnc2c(NCC2(C)C)c1 XRHMBSSQJXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDSPHDAJJTRMM-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound C(C)C1(C(NC=2C1=NC=CC=2)=O)CC WJDSPHDAJJTRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSNQONZOCPTLO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydroindole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C)(C)CNC2=C1 LNSNQONZOCPTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJUAUXTONUMCS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound N1(CCC2=NC=CC=C21)C(CC(=O)O)C=1SC=CC=1 OCJUAUXTONUMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenyl-n-(tritritiomethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC([3H])([3H])[3H])OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- XCDDSGPSPAWAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1C=C2C(=NC=1)CCN2C(CC(=O)O)C1=CSC=C1 XCDDSGPSPAWAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISRPYKYTBBHBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound ClCCC(O)C1=CC=CS1 YISRPYKYTBBHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQPPAZTHUEMPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XQQPPAZTHUEMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJRWRRMADSCCD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,3-dimethyl-1,2-dihydroindole Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C)(C)CNC2=C1 WRJRWRRMADSCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYAZIZUUBNQFV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 JOYAZIZUUBNQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVHJQOCVBTMOF-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC=C1C=O ZDVHJQOCVBTMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DRVBQLWLFRLSCB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-fluoro-3,3-dimethyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=C(C=C2C(=N1)C(CN2)(C)C)F DRVBQLWLFRLSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURANAVGCJMDFR-UHFFFAOYSA-N 5-fluorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)S1 KURANAVGCJMDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYHZVWJZHJRRF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2NCCC2=N1 QEYHZVWJZHJRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGJXODOXQFUJR-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C=C(C)C1=CC=C2C(=N1)C=CN2 CCGJXODOXQFUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVMZVXZSJFLSP-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC(C)C1=NC2=C(NCC2)C=C1 PZVMZVXZSJFLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEGLENVRFEBFX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,3-dimethyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound FC1=CN=C2C(C)(C)CNC2=C1 XFEGLENVRFEBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPYXXLBWMVXMR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CN=C2C=CNC2=C1 GQPYXXLBWMVXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLATXGLBCLUBM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CN=C2CCNC2=C1 RYLATXGLBCLUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORXPHORQRCPZHE-OAHLLOKOSA-N C(C)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 Chemical compound C(C)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2[C@H](CCNC)C=1SC=CC=1 ORXPHORQRCPZHE-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OAEDXCAFIPKDGW-VFNNOXKTSA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1N(C(OC1)=O)C(\C=C\C=1SC=CC=1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1N(C(OC1)=O)C(\C=C\C=1SC=CC=1)=O OAEDXCAFIPKDGW-VFNNOXKTSA-N 0.000 description 1
- OZMGIROCCNSFTA-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2 Chemical compound C1(CC1)C=1C=C2C(=NC=1)CCN2 OZMGIROCCNSFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLSGTIMXYUHHQ-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CNC2=CC=C(Cl)N=C12 Chemical compound CC1(C)CNC2=CC=C(Cl)N=C12 QKLSGTIMXYUHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLRPSMIALHXOD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2C(=N1)CCN2C(CC(=O)O)C1=CSC=C1 Chemical compound CC1=CC=C2C(=N1)CCN2C(CC(=O)O)C1=CSC=C1 KJLRPSMIALHXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSVJIYIUIUXQF-UHFFFAOYSA-N CCC1=CN=C(CCN2C(CCC3=CC=CS3)NC)C2=C1 Chemical compound CCC1=CN=C(CCN2C(CCC3=CC=CS3)NC)C2=C1 KOSVJIYIUIUXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRRBELJNGTSAF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2 Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2 VQRRBELJNGTSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000110556 Cyclopia subternata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- FGMJDDSJMUUMHZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=NC=1C)C(CN2)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=NC=1C)C(CN2)(C)C FGMJDDSJMUUMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUJQEGMNQWMJI-UHFFFAOYSA-N OCC(=O)O.[Na] Chemical compound OCC(=O)O.[Na] XPUJQEGMNQWMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 238000005966 aza-Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IMGOJADWUZXLFZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-nitropyridin-2-yl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O IMGOJADWUZXLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRCDOMEJDUQGT-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-thiophen-2-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CS1 GFRCDOMEJDUQGT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- IAWFTQPIKKGISQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-nitropyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O IAWFTQPIKKGISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000046914 human CACNA1B Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 231100000878 neurological injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 1
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- XWUVEKXNUNMXQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-prop-1-en-2-ylpyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C=C(C)C1=CC=C2C(=N1)C=CN2C(=O)OC(C)(C)C XWUVEKXNUNMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWKTIGPBPFKSG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-propan-2-yl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C2C(=N1)CCN2C(=O)OC(C)(C)C AUWKTIGPBPFKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPXQXIITCBBAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methoxy-2,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)CCN2C(=O)OC(C)(C)C QLPXQXIITCBBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBBORFBHSALOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methoxypyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=1)C=CN2C(=O)OC(C)(C)C HBBBORFBHSALOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)のα2δサブユニット、特にα2δ-1サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体(NET)に対して二重の活性を示す一般式(I)の新たな化合物に関する。また、本発明は、前記化合物の製造のための方法に、並びにこれらを含む組成物に、および医薬品としてのこれらの使用に関する。
Description
本発明は、電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)のサブユニットα2δ、特に電位開口型カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体(NET)に対して大きな親和性および二重の活性を示す新たな化合物に関する。また、本発明は、前記化合物の製造のための方法に、並びにこれらを含む組成物に、および医薬品としてのこれらの使用に関する。
疼痛の適切な管理は、現在利用できる治療が多くの場合においてわずかな改善を提供して、多くの患者が緩和されないままであるため、重要な課題である(Turk, D.C., Wilson, H.D., Cahana, A.; 2011; Lancet; 377; 2226-2235)。疼痛は、20%と見積もられる罹患率で人口の大部分に影響を及ぼし、およびその発病率は、特に慢性疼痛の場合において、人口の高齢化により増加する。加えて、疼痛は、うつ病、不安症および不眠症などの共存症に明らかに相関し、それは重要な生産性喪失および社会経済的な負担をまねく(Goldberg, D.S., McGee, S.J.; 2011; BMC Public Health; 11; 770)。既存の疼痛療法は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬および抗うつ薬を含むが、これらは、安全率に関してあまり最適ではない。これらの全ては、特に慢性状態において、限られた有効性および二次効果の範囲を示し、これらの使用を妨げる。
電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)は、体の中の多くの重要な機能に必要とされる。電位開口型カルシウムチャネルの異なるサブタイプが記述されてきた(Zamponi et al.; Pharmacol. Rev.; 2015; 67; 821-870)。VGCCは、異なるサブユニット、すなわちα1(Cavα1)、β(Cavβ)α2δ(Cavα2δ)およびγ(Cavγ)の相互作用を介して構築される。α1サブユニットは、チャネル複合体の重要な多孔性形成ユニットであり、Ca2+伝導およびCa2+流入の発生を担っている。α2δ、βおよびγサブユニットは、これらが血漿膜におけるα1サブユニットの発現を増加させ、並びにこれらが異なる細胞型において機能的多様性を生じる機能を調節するので、これらがチャネルの制御のために非常に重要であるとはいえ、補助的である。れらの生理学的および薬理学的特性に基づいて、VGCCは、チャネル形成するCavαサブユニットに応じて、低電位活性化されたT-型(Cav3.1、Cav3.2およびCav3.3)および高電位活性化されたL-(Cav1.1〜Cav1.4)、N-(Cav2.2)、P/Q-(Cav2.1)およびR-(Cav2.3)型に細分することができる。これらの5つのサブクラスの全ては、中枢神経系および末梢神経系において見いだされる。これらのVGCCの活性化を介した細胞内のカルシウムの制御は:1)神経伝達物質放出2)膜脱分極および過分極3)酵素活性化および不活性化、並びに4)遺伝子制御における不可避な役割を果たす(Perret and Luo; Neurotherapeutics; 2009; 6; 679-692; Zamponi et al., 2015; Neumaier et al.; Prog. Neurobiol.; 2015; 129; 1-36)。大量のデータは、VGCCが疼痛処理を含む種々の疾患状態を媒介することに関係することを明らかに示してきた。異なるカルシウムチャネルサブタイプおよびサブユニットと相互作用する薬物が、開発されてきた。現在の治療薬は、高血圧の治療において広く使用されるL型Cav1.2カルシウムチャネル、特に1,4-ジヒドロピリジンを標的にする薬物を含む。T-型(Cav3)チャネルは、欠神てんかんにおいて広く使用されるエトサクシミドの標的である。ジコノチド、N型(Cav2.2)カルシウムチャネルのペプチド遮断剤は、難治性疼痛の治療として承認されてきた。
Cav1およびCav2サブファミリーは、補助α2δサブユニットを含み、これは特定のてんかんおよび慢性神経障害性疼痛に置いて有用なガバペンチン様薬物の治療上の標的である(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood; British J. Pharmacol.; 2012; 167; 970-989)。現在まで、4つの公知のα2δサブユニットがあり、それぞれ独特の遺伝子によってコードされ、および全てスプライスバリアントを有する。それぞれのα2δタンパク質は、単一メッセンジャーRNAによってコードされ、および翻訳後切断され、および次いでジスルフィド結合によって連結される。α2δサブユニットをコードする4つの遺伝子は、現在クローン化された。α2δ-1は、最初に骨格筋からクローン化されて、およびかなり広範な分布を示す。α2δ-2およびα2δ-3サブユニットは、その後に脳からクローン化された。最も最近同定されたサブユニット、α2δ-4は、主に非神経性である。ヒトα2δ-4タンパク質配列は、それぞれ、ヒトα2δ-1、α2δ-2およびα2δ-3サブユニットと30、32および61%の同一性を共有する。全てのα2δサブユニットの遺伝子構造は、類似している。全てのα2δサブユニットは、いくつかのスプライスバリアントを示す(Davies et al.; Trends Pharmacol. Sci.; 2007; 28; 220-228; Dolphin,A.C.; Nat. Rev. Neurosci.; 2012; 13; 542-555; Dolphin,A.C.; Biochim. Biophys. Acta; 2013; 1828; 1541-1549)。
Cavα2δ-1サブユニットは、神経障害性疼痛発症において重要な役割を果たし得る(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood, 2012)。生化学的データは、神経障害性疼痛発症と相関する神経傷害後の脊髄後角およびDRG(後根神経節)におけるCavα2δ-2でなく有意なCavα2δ-1サブユニットアップレギュレーションを示した。加えて、傷害誘導されたDRG Cavα2δ-1サブユニットの中枢シナプス前終末への軸索輸送を遮断すると、神経負傷した動物における接触性アロディニアを減少させ、上昇したDRG Cavα2δ-1サブユニットが神経障害性異痛に寄与することを示唆する。
Cavα2δ-1サブユニット(およびCavα2δ-3およびCavα2δ-4でなく、Cavα2δ-2サブユニット)は、患者および動物モデルにおける抗-異痛症/痛覚過敏特性を有するガバペンチンの結合部位である。傷害誘導されたCavα2δ-1発現が神経障害性疼痛、発症および持続と相関し、および種々のカルシウムチャネルが脊髄シナプス伝達およびDRGニューロン興奮性に寄与することが公知であるため、傷害誘導されたCavα2δ-1サブユニットアップレギュレーションは、DRGニューロンおよびこれらの中枢末端の分集団におけるVGCCの特性および/または分布を変化させることによる神経障害性疼痛の開始および維持に寄与し、したがって後角における興奮性および/またはシナプス神経可塑性を調節し得る。Cavα2δ-1サブユニットに対する髄腔内アンチセンスオリゴヌクレオチドは、神経傷害誘導されたCavα2δ-1アップレギュレーションを遮断し、および異痛の発症を防止し、および確立した異痛を保留することができる。
上述のように、VGCCのα2δサブユニットは、これらがGABAA、GABABまたはベンゾジアゼピン受容体に結合しないが、抑制性神経伝達物質GABAの構造的誘導体であるガバペンチンおよびプレガバリンの結合部位を形成する、または動物脳標本におけるGABA制御を変化させる。ガバペンチンおよびプレガバリンをCavα2δ-1サブユニットに結合することは、複数の神経伝達物質のカルシウム依存性放出における減少をもたらし、神経障害性疼痛対応の有効性および許容性を導く。また、ガバペンチノイドは、シナプス形成を阻害することによって興奮性を減少させ得る(Perret and Luo, 2009; Vink and Alewood, 2012, Zamponi et al., 2015)。
また、ノルエピネフリンとまた呼ばれるノルアドレナリン(NA)が、ホルモンおよび神経伝達物質としてヒト脳および体において機能することが公知である。ノルアドレナリンは、多くの影響を及ぼし、および生物における多数の機能を媒介する。ノルアドレナリンの効果は、アルファ-およびベータ-アドレナリン受容体と命名された受容体の2つの異なるスーパーファミリーによって媒介される。これらは、動物の挙動および認識を調節することにおいて特定の役割を示すサブグループにさらに分類される。哺乳動物の脳の全体にわたる神経伝達物質ノルアドレナリンの放出は、多くの挙動の間、注意、覚醒および認識を調節するのに重要である(Mason,S.T.; Prog. Neurobiol.; 1981; 16; 263-303)。
ノルアドレナリン輸送体(NET、SLC6A2)は、末梢および中枢神経系において大部分は発現されるモノアミン輸送体である。NETは、シナプス空間からシナプス前ニューロンへの主にNA、しかしまたセロトニンおよびドーパミンを再利用する。NETは、うつ病、不安症および注意欠陥多動障害(ADHD)などの種々の気分および行動障害を治療する薬物の標的である。これらの薬物の多くは、NETを介してNAのシナプス前細胞への取り込みを阻害する。したがって、これらの薬物は、アドレナリン作動性神経伝達を調節するシナプス後レセプターに結合するためにNAの利用能を増加させる。NET阻害剤は、特異的であることができる。たとえば、ADHD薬物アトモキセチンは、NETに高度に選択性であるNA再取込み阻害剤(NRI)である。レボキセチンは、新たな抗うつクラスの第1のNRIであった(Kasper et al.; Expert Opin. Pharmacother.; 2000; 1; 771-782)。また、いくつかのNET阻害剤は、複数の標的を結合し、これらの有効性並びにこれらの潜在的患者集団を増加させる。
内在性、下行ノルアドレナリン作動性繊維は、疼痛シグナルの伝達を媒介する脊髄求心性回路に鎮痛制御を課す(Ossipov et al.; J. Clin. Invest.; 2010; 120; 3779-3787)。ノルアドレナリン作動性疼痛処理の複数の側面における変化は、特に神経障害性疼痛状態において報告されてきた(Ossipov et a., 2010; Wang et al.; J. Pain; 2013; 14; 845-853)。多数の研究は、脊髄α2-アドレナリン受容体の活性化が強力な抗侵害効果を及ぼすことを示してきた。脊髄クロニジンは、健常なヒトにおける熱およびカプサイシン誘導された疼痛を遮断した(Ossipov et a., 2010)。ノルアドレナリン作動性再取込み阻害剤は、数十年間慢性疼痛の治療のために使用されてきた:最も注目すべきは、三環系抗うつ薬、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン。一旦シナプス前ニューロンから放出されると、NAは、それの多くが神経終末の中へ迅速に輸送し戻されるので、典型的には短命な効果を有する。シナプス前ニューロンの中へと戻すNAの再取込みを遮断する際には、より多くの神経伝達物質がより長時間残り、およびしたがって、前およびシナプス後α2アドレナリン受容体(AR)との相互作用に利用できる。三環系抗うつ薬およびその他のNA再取込み阻害剤は、脊髄NAの利用能を増加させることによってオピオイドの抗侵害効果を増強する。α2A-ARサブタイプは、動物およびヒトの両方における大部分のアゴニストの併用について、脊髄アドレナリン作動性鎮痛およびオピオイドとの相乗作用のために必要である(Chabot-Dore et al.; Neuropharmacology; 2015; 99; 285-300)。セロトニン輸送体の同時ダウンレギュレーションを伴う神経障害性疼痛のラットモデルにおいて脊髄NETの選択的アップレギュレーションが示されている(Fairbanks et al.; Pharmacol. Ther.; 2009; 123; 224-238)。ニソキセチン、ノルトリプチリンおよびマプロチリンなどのNA再取込みの阻害剤およびイミプラミンおよびミルナシプランなどのノルアドレナリンおよびセロトニン再取込みの二重阻害剤は、持続性疼痛のホルマリンモデルにおいて強力な抗侵害効果を生じる。坐骨神経の慢性狭搾傷害によって生じる神経障害性疼痛は、二重取り込み阻害剤、ベンラファキシンによって予防された。脊髄神経ライゲーションモデルにおいて、アミトリプチリン、非選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み遮断剤、優先的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、デシプラミンおよび選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、ミルナシプランおよびデュロキセチンは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、フルオキセチンが効果がない一方で、疼痛感受性の減少をもたらす(Mochizucki,D.; Psychopharmacol.; 2004; Supplm. 1; S15-S19; Hartrick,C.T.; Expert Opin. Investig. Drugs; 2012; 21; 1827-1834)。複数の作用機序の間に相加的またはさらに相乗的相互作用の可能性を持つノルアドレナリン作動性機構に焦点をおいた多数の非選択的治験薬が、開発されている(Hartrick、2012)。
複合薬理学は、薬物が有意な親和性で単一よりはむしろ複数の標的を結合する現象である。療法上の複合薬理学的効果は、陽性(有効な療法)および/または陰性(副作用)であり得る。陽性および/または陰性効果は、標的の同じ、または異なるサブセットに結合することによって生じ得る;いくつかの標的に結合することにより、効果を有しないかもしれない。多成分薬物または複数ターゲティング薬物は、生物学的補償に対処すること、それぞれの化合物の投薬量を減少させること、または状況特定マルチターゲット機構を利用することによって高用量の単一薬物に付随する毒性およびその他の副作用を克服することができができる。マルチターゲット機構は、これらの標的を協調作用に利用できることを必要とするので、薬物標的の差動的発現を考慮すると、単一薬剤の活性よりも狭い範囲の細胞表現型において相乗作用が生じると予想するだろう。実際、相乗的複合薬は、単一薬剤活性であるより一般に多くの特定の細胞の状況に特異的であることが実験的に示されており、このような選択性は、治療的しかし毒性のない効果と関連する細胞型における薬物の標的の差動的発現を介して達成される(Lehar et al.; Nat. Biotechnol.; 2009; 27; 659-666)。
多因子疾患である慢性疼痛の場合において、複数ターゲティング薬物は、複数の標的および疼痛を駆動するシグナリング経路の協調した薬理学的介入を生じ得る。これらは、実際のところ生物学的複雑さを使用するので、複数ターゲティング(または多成分薬物)アプローチは、疼痛などの多因子疾患の治療への最も有望な道の一つである(Gilron et al.; Lancet Neurol.; 2013; 12(11); 1084-1095)。実際、痛薬を含むいくつかの化合物についての陽性相乗的相互作用が記述されてきた(Schroder et al; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2011; 337; 312-320; Zhang et al.; Cell Death Dis.; 2014; 5; e1138; Gilron et al., 2013)。
薬物動態学、代謝および生物学的利用能における有意な相違を考慮すると、複合薬(多成分薬物)の組成変更は、挑戦的である。さらに、個々に投与されるときに一般に安全である2つの薬物は、組み合わせて安全であるとみなすことができない。有害な薬物-薬物相互作用の可能性に加えて、表現型に対する効果が複数の標的に的中することに由来し得ることをネットワーク薬理学の理論が示す場合、その組み合わせた表現型の乱れは、効果的でも、または有害でもあり得る。両方の複合薬ストラテジーへの主要な挑戦は、それぞれの個々の薬物について個々の薬剤として、および併用して安全なことを規制要件である(Hopkins,A.L.; Nat. Chem. Biol.; 2008; 4; 682-690)。
マルチターゲット療法のための代わりのストラテジーは、選択的複合薬理学(複数ターゲティング薬物)で単一化合物をデザインすることである。多くの承認された薬物が複数の標的に対して作用することが示されてきた。単一化合物での投与は、公正な薬物動態学および体内分布の点で薬物併用を上回る利点を有し得る。実際、併用療法の成分間の適合しない薬物動態による薬物曝露におけるトラフは、低用量の時機を作り出し得るし、ここで減少した選択圧が薬物耐性を引き起こし得る。薬物登録の点で、複数の標的に対して作用する単一化合物の承認は、新たな薬物の組み合わせの承認よりも有意に低い規制障壁に直面する(Hopkins, 2008)。
したがって、本発明は、電位開口型カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して、好ましくは電位開口型カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットに対して親和性を、並びにノルアドレナリン輸送体(NET)に対して阻害作用を有し、およびしたがって疼痛、特に慢性疼痛により有効である新規の化合物を開示する。
NETとα2δ-1阻害との間には2つの潜在的に重要な相互作用がある:1)鎮痛における相乗作用、したがって、特異的副作用のリスクを減少させる;および2)不安症および/または抑鬱性様の挙動などの疼痛関連した情動性共存症の阻害(Nicolson et al.; Harv. Rev. Psychiatry; 2009; 17; 407-420)。
1)前臨床研究は、ガバペンチノイドが下行性ノルアドレナリン作動性系の脊髄上位の活性化を介して疼痛に関連した挙動を減弱したことを示してきた(Tanabe et al.; J. Neuroosci. Res.; 2008; Hayashida,K.; Eur. J. Pharmacol.; 2008; 598; 21-26)。その結果、脊髄α2-アドレナリン受容体のNA誘導された活性化によって媒介されたα2δ-1関連した鎮痛は、NETの阻害によって増強することができる。神経障害性疼痛の前臨床モデルにおける組み合わせ研究からのいくつかの証拠が存在する。ガバペンチンで経口デュロキセチンは、ラットにおける神経傷害によって誘導される過敏性を減少させる添加剤であった(Hayashida;2008)。ガバペンチンおよびノルトリプチリン薬物の組み合わせは、口腔顔面痛に、および末梢神経損傷モデルに提出されるマウスにおいて相乗的だった(Miranda,H.F. et al.; J. Orofac. Pain; 2013; 27; 361-366; Pharmacology; 2015; 95; 59-64)。
2)NETおよびα2δ-1の薬物調節は、それぞれ抗うつ薬および抗不安症効果を生じることを示してきた(Frampton,J.E.; CNS Drugs; 2014; 28; 835-854; Hajos,M. et al.; CNS Drug Rev.; 2004; 10; 23-44)。その結果、NETおよびVGCCのα2δ-1サブユニットを阻害した二重薬物は、物理的疼痛および起こりうる気分変化の両方において直接作用することによって疼痛関連した気分機能障害をまた安定させ得る。
1)前臨床研究は、ガバペンチノイドが下行性ノルアドレナリン作動性系の脊髄上位の活性化を介して疼痛に関連した挙動を減弱したことを示してきた(Tanabe et al.; J. Neuroosci. Res.; 2008; Hayashida,K.; Eur. J. Pharmacol.; 2008; 598; 21-26)。その結果、脊髄α2-アドレナリン受容体のNA誘導された活性化によって媒介されたα2δ-1関連した鎮痛は、NETの阻害によって増強することができる。神経障害性疼痛の前臨床モデルにおける組み合わせ研究からのいくつかの証拠が存在する。ガバペンチンで経口デュロキセチンは、ラットにおける神経傷害によって誘導される過敏性を減少させる添加剤であった(Hayashida;2008)。ガバペンチンおよびノルトリプチリン薬物の組み合わせは、口腔顔面痛に、および末梢神経損傷モデルに提出されるマウスにおいて相乗的だった(Miranda,H.F. et al.; J. Orofac. Pain; 2013; 27; 361-366; Pharmacology; 2015; 95; 59-64)。
2)NETおよびα2δ-1の薬物調節は、それぞれ抗うつ薬および抗不安症効果を生じることを示してきた(Frampton,J.E.; CNS Drugs; 2014; 28; 835-854; Hajos,M. et al.; CNS Drug Rev.; 2004; 10; 23-44)。その結果、NETおよびVGCCのα2δ-1サブユニットを阻害した二重薬物は、物理的疼痛および起こりうる気分変化の両方において直接作用することによって疼痛関連した気分機能障害をまた安定させ得る。
本発明は、電位開口型カルシウムチャネルのα2δサブユニットに、より具体的にはα2δ-1に大きな親和性、並びにノルアドレナリン輸送体(NET)に対して阻害効果を持ち、したがって疼痛および疼痛に関連した障害を治療するために二重活性を生じる新規の化合物を開示する。
本発明の主な側面は、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物に関する:
(I)
式中:
R1は、任意に置換された5または6員のアリール基またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基から選択され;
R2は、
であり;
nは、1または2であり;
AおよびBは、一方が窒素である場合、他方が炭素原子であるという条件で、およびAおよびBが両方炭素原子であるときに、R1がフェニルであることができないという条件で、-CH-、-CR2c-または-CR2d-につながる炭素原子;または窒素原子を独立して表し;
R2aおよびR2bは、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;または
同じ炭素原子に存在するR2aおよびR2bは、スピロ環状構造を任意に形成することができ;
R2cおよびR2dは、互いに独立して水素原子;mが0または1である-(CH2)m-CN基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルキルアミノラジカル;アミノ基;ヒドロキシル基;C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;5または6員のヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルC1-6;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;またはヘテロアリールアルキルラジカルC1-6;であり、
R2eは、水素原子;=O基;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
式中:
R1は、任意に置換された5または6員のアリール基またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基から選択され;
R2は、
nは、1または2であり;
AおよびBは、一方が窒素である場合、他方が炭素原子であるという条件で、およびAおよびBが両方炭素原子であるときに、R1がフェニルであることができないという条件で、-CH-、-CR2c-または-CR2d-につながる炭素原子;または窒素原子を独立して表し;
R2aおよびR2bは、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;または
同じ炭素原子に存在するR2aおよびR2bは、スピロ環状構造を任意に形成することができ;
R2cおよびR2dは、互いに独立して水素原子;mが0または1である-(CH2)m-CN基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルキルアミノラジカル;アミノ基;ヒドロキシル基;C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;5または6員のヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルC1-6;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;またはヘテロアリールアルキルラジカルC1-6;であり、
R2eは、水素原子;=O基;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝の任意に置換されたC1-6アルキルラジカルである。
また、式(I)の化合物の製造のための異なる方法は、本発明の側面である。
本発明のもう一つの側面は、電位開口型カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットおよび/またはノルアドレナリン輸送体(NET)によって媒介される障害の治療および/または予防のために一般式(I)のこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛および疼痛に関連した、または疼痛に由来した状態の治療に特に適している。
本発明のさらなる側面は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と1つまたは複数の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明に従った医薬組成物は、経口的に、または非経口的に、たとえば肺に、経鼻的に、直腸に、および/または静脈内に、いずれの投与経路によってでも投与できるように適応することができる。したがって、本発明に従った製剤は、特に真皮、皮下、筋肉内、関節腔内、腹腔内、肺、頬側、舌下、経鼻、経皮、膣、経口または非経口適用について局所的または全身適用に適応し得る。
まず、本発明は、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物に関する:
(I)
式中:
R1は、任意に置換された5または6員のアリール基またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基から選択され;
R2は、
であり;
nは、1または2であり;
AおよびBは、一方が窒素である場合、他方が炭素原子であるという条件で、およびAおよびBが両方炭素原子であるときに、R1がフェニルであることができないという条件で、-CH-、-CR2c-または-CR2d-につながる炭素原子;または窒素原子を独立して表し;
R2aおよびR2bは、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;または
置換基として同じ炭素原子に存在するR2aおよびR2bは、スピロ環状構造を形成し;
R2cおよびR2dは、互いに独立して水素原子;mが0または1である-(CH2)m-CN基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルキルアミノラジカル;アミノ基;ヒドロキシ基;C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;5または6員のヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルC1-6;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;またはヘテロアリールアルキルラジカルC1-6;であり、
R2eは、水素原子;=O基;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;
R3およびR4は、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝の任意に置換されたC1-6アルキルラジカルである。
式中:
R1は、任意に置換された5または6員のアリール基またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基から選択され;
R2は、
nは、1または2であり;
AおよびBは、一方が窒素である場合、他方が炭素原子であるという条件で、およびAおよびBが両方炭素原子であるときに、R1がフェニルであることができないという条件で、-CH-、-CR2c-または-CR2d-につながる炭素原子;または窒素原子を独立して表し;
R2aおよびR2bは、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;または
置換基として同じ炭素原子に存在するR2aおよびR2bは、スピロ環状構造を形成し;
R2cおよびR2dは、互いに独立して水素原子;mが0または1である-(CH2)m-CN基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルキルアミノラジカル;アミノ基;ヒドロキシ基;C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;5または6員のヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルC1-6;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;またはヘテロアリールアルキルラジカルC1-6;であり、
R2eは、水素原子;=O基;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;
R3およびR4は、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝の任意に置換されたC1-6アルキルラジカルである。
特に明記しない限り、また、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち1つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。たとえば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる少なくとも1つの水素原子の置換または13Cもしくは14C濃縮された炭素による少なくとも1つの炭素の置換または15N濃縮された窒素による少なくとも1つの窒素の置換を除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
一般式(I)の化合物またはこれらの塩、共結晶もしくは溶媒和化合物は、好ましくは薬学的に許容される、または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ希釈剤および担体などの通常の薬学的添加剤を除いて、および通常な投薬量レベルにて毒性であると考慮される材料を含んでいない純度の薬学的に許容されるレベルを有することが意味される。薬剤物質についての純度レベルは、好ましくは50%を超え、より好ましくは70%を超え、最も好ましくは90%を超える。好ましい態様において、それは、式(I)の化合物、またはその塩、共結晶、溶媒和化合物もしくはプロドラッグの95%を超える。
本発明において言及される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」がその他の置換基と組み合わされるとき、たとえば「C1-6ハロアルキル」または「C1-6ハロアルコキシ」など、アルキルまたはアルコキシラジカルが少なくとも1つのハロゲン原子をそれぞれ含むことができることを意味する。
脱離基は、ヘテロリチック結合において、開裂が結合の電子対を保持する基である。適切な脱離基は、当該技術分野において周知であり、およびCl、Br、Iおよび-O-SO2R'を含み、R'は、F、C1-4‐アルキル、C1-4-ハロアルキルまたは任意に置換されたフェニルである。好ましい脱離基は、Cl、Br、I、トシラート、メシレート、ノシラート、トリフレート、ノナフラートおよびフルオロスルホナートである。
本発明において言及される「C1-6アルキル」は、飽和脂肪族ラジカルである。これらは、直鎖でも、または分枝してもよく、および任意に置換されてもよい。本発明において表現されるC1-6-アルキルは、1、2、3、4、5または6炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明に従った好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシルまたは1-メチルペンチルを含むが、限定されない。最も好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチルなどのC1-4アルキルである。アルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、-CN、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一または多置換される。
本発明において言及される「C1-6アルキルアミノ」基またはラジカルは、アミノ基に結合する1〜6炭素原子の直鎖状または分枝した任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アルキルアミノラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。
本発明において言及される「C1-6アルコキシ」基またはラジカルは、分子の残りに結合する酸素を介して付着した上で定義したようなアルキル基である。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシを含むが、限定されない。
本発明において定義したようにアルコキシアルキルC1-6基/ラジカルは、直鎖状または分枝した、上で定義したようにアルコキシ基に結合する1〜6原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アルコキシアルキルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいアルコキシアルキル基/ラジカルは、メトキシメチル基である。
本発明において言及される「C3-6シクロアルキル」は、飽和した、および不飽和の(しかし、芳香族でなく)、任意に非置換でありえる3〜6の炭素原子を有し、一または多置換された環状炭化水素を意味するとして理解される。シクロアルキルラジカルの例は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含むが、限定されない。シクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一または多置換される。
本発明において定義したように、シクロアルキルアルキル基/ラジカルC1-6は、直鎖状または分枝した、上で定義したようにシクロアルキル基に結合する1〜6の原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。シクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいシクロアルキルアルキル基/ラジカルはシクロプロピルメチル基またはシクロペンチルプロピル基であり、アルキル鎖は、任意に分枝であり、または置換される。本発明に従ったシクロアルキルアルキル基/ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において定義したように、シクロアルキルアルキル基/ラジカルC1-6は、直鎖状または分枝した、上で定義したようにシクロアルキル基に結合する1〜6の原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。シクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいシクロアルキルアルキル基/ラジカルはシクロプロピルメチル基またはシクロペンチルプロピル基であり、アルキル鎖は、任意に分枝であり、または置換される。本発明に従ったシクロアルキルアルキル基/ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「ヘテロシクロアルキル」は、飽和した、および不飽和である(しかし、芳香族でなく)、任意に非置換でありえ、一または多置換され得る、およびN、OまたはSから選択されるこれらの構造における少なくとも1つのヘテロ原子を有する一般に5または6員の環状炭化水素を意味するとして理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンまたはジアゼパンを好ましくは含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一または多置換される。
本発明において定義したように、ヘテロシクロアルキルアルキル基/ラジカルC1-6は、直鎖状または分枝した、上で定義したようにヘテロシクロアルキル基に結合する1〜6原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいヘテロシクロアルキルアルキル基/ラジカルは、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル基またはピペラジニルメチル基であり、アルキル鎖は、任意に分枝であり、または置換される。本発明に従ったヘテロシクロアルキルアルキル基/ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「アリール」は、少なくとも1つの芳香族環を持つが、環の一つのみにおいてさえヘテロ原子のない環系を意味するとして理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン、分枝または非分枝C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一または多置換されてもよい。アリールラジカルの好ましい例は、別途定義されない場合、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含むが、限定されず、これらは任意に一または多置換でもよい。より好ましくは、本発明の状況におけるアリールは、任意に少なくとも一置換された4または6員環系である。
本発明において定義したようにアリールアルキルラジカルC1-6は、直鎖状または分枝の、上で定義したようにアリール基に結合する1〜6炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジル基またはフェネチル基であり、アルキル鎖は任意に分枝であり、または置換される。本発明に従ったアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン、分枝または非分枝C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、-CNまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族環を有し、およびN、OまたはSからなる群から1つまたは複数のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、およびハロゲン、分枝または非分枝C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基から任意に独立して選択される置換基によって一または多置換されてもよい複素環式環系を意味するとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、チアゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール、インダゾールおよびキナゾリンを含むが、限定されない。より好ましくは、本発明の状況におけるヘテロアリールは、任意に少なくとも一置換された5または6員環系である。
本発明において定義したようにヘテロアリールアルキル基/ラジカルC1-6は、直鎖状または分枝の、上で定義したようにヘテロアリール基に結合する1〜6炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。本発明に従ったヘテロアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
「複素環式環」または「複素環式系」は、本発明において定義したように、任意に少なくとも一置換された、および環メンバーとして少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の飽和、不飽和または芳香族環状炭素系を含む。これらのヘテロシクリル基のための好ましいヘテロ原子は、N、SまたはOである。本発明に従ったヘテロシクリルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン、分枝または非分枝C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基である。
用語「C1-3アルキレン」は、-CH2-または-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-のように二価のアルキル基を意味するとして理解される。また、「アルキレン」は、不飽和でもよい。
本発明に従った用語「縮合した」は、環または環系がもう一つの環または環系に付着することを意味し、それによって、また用語「環化された」または「縮環された」は、当業者によって使用されるこの種の付着を呼ぶ。
本発明に従った用語「環系」は、環メンバーとして任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み、および任意に少なくとも一置換される、飽和、不飽和または芳香族環状炭素系を含む環系をいう。前記環系は、その他の環状炭素系、たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基などに縮合してもよい。
本発明に従った「スピロサイクリック構造」は、2つの環の唯一の共通のメンバーとしてただ一つの炭素原子を有する二環式環系構造である。
本発明に従った「スピロサイクリック構造」は、2つの環の唯一の共通のメンバーとしてただ一つの炭素原子を有する二環式環系構造である。
用語「塩」は、これがイオン性形態を想定する、または荷電される、および対イオン(カチオンまたはアニオン)と結合する、または溶液中にある本発明に従った活性化合物の任意の形態を意味するとして理解されるべきである。これは、また、活性化合物のその他の分子およびイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合体となった複合体であることが理解されるべきである。本定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」と同等と理解されなければならない。
本発明の状況における用語「薬学的に許容される塩」は、特にヒトおよび/または哺乳動物において適用される、または使用される治療のために適した様式で使用されるときに、生理学的に許容される(通常、特に対イオンの結果として、それが毒性でないことを意味する)任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基と形成されていてもよく、および本発明の状況において、本発明に従って使用される少なくとも1つの化合物によって形成される塩-通常酸(脱プロトン化した)-特にヒトおよび/または哺乳動物において使用されるときにアニオンおよび少なくとも1つの生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機などのであると理解される。アルカリおよびアルカリ土類金属との塩は、アンモニウムカチオン(NH4 +)と形成されたものと同様に特に好ましい。好ましい塩は、(モノ)または(ジ)ナトリウム、(モノ)または(ジ)カリウム、マグネシウムまたはカルシウムと形成されたものである。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸と形成されてもよく、および本発明の状況において、特にヒトおよび/または哺乳類において使用されるときに、たとえば窒素において通常プロトン化された、カチオンおよび少なくとも1つの生理学的に許容されるアニオンなど、本発明に従って使用される少なくとも1つの化合物によって形成される塩であると理解される。この定義は、具体的には、本発明の状況において、生理学的に許容される酸によって形成された塩、すなわち特にヒトおよび/または哺乳動物において使用されるときに、生理学的に許容される有機または無機の酸と具体的活性化合物の塩を含む。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と形成したものである。
用語「共結晶」は、外界温度(20〜25℃、好ましくは20℃)にて2つ以上の化合物を含む結晶性材料であって、その少なくとも2つが弱い相互作用によって共に保たれ、化合物の少なくとも1つが共結晶形成物ある、結晶性材料として理解される。弱い相互作用は、イオン性でも共有結合性でもなく、およびたとえば水素結合、ファンデルワールス力およびπ-π相互作用を含む相互作用として定義されている。
用語「溶媒和化合物」は、この化合物が特に水和物およびアルコラート、たとえばメタノラートを含むもう一つの分子(おそらく極性溶媒)を非共有結合することを介してそれに付着した本発明に従った活性化合物の任意の形態を意味するとして理解される。
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味において使用され、および本発明の化合物にインビボで変換されるこれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、容易に当業者の心に浮かぶだろうし、および分子に存在する官能基に応じて、および限定されないが、本発明の化合物の以下の誘導体:エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホナートエステル、カルバマートおよびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に公知であり、およびたとえばKrogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (april 2002)において見いだすことができる。
式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に望ましいプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されるときに、本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる(たとえば、経口的に投与された化合物が血液により容易に吸収することができることによって)、または親種に関係した生物学的コンパートメント(たとえば、脳またはリンパ系)に親化合物の送達を増強するものである。
本発明の特定の、および好ましい態様において、R1は、チオフェン、チアゾールまたはフェニルを表す。これらの基は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基によって任意に置換されてもよい。チオフェンまたはチアゾール基は、付着の異なる位置を介して主な構造に付着することができる。たとえば、R1がチオフェンを表すときに、これは、2-チオフェンまたは3-チオフェンであってもよく、またはチアゾールを表すときに、これは、2-チアゾール、4-チアゾールまたは5-チアゾールを表し得る。
したがって、特に好ましい態様において、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表す。
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2は:
から選択される基であり、
式中、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eは、上で定義されたのと同様である。
式中、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eは、上で定義されたのと同様である。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2aは、水素、メチルまたはエチル基を表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2bは、水素、メチルまたはエチル基を表す。
本発明の特に好ましい態様において、R2aおよびR2bの両方は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2aおよびR2bの両方は、メチル基を表し、および置換基として同じ炭素原子に存在する。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2aおよびR2bは、置換基として同じ炭素原子に存在し、およびスピロシクロプロピルを形成する。
もう一つの特定の態様において、R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルキルアミノラジカル、C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基を独立して表す。
さらにより特定の、および好ましい態様において、R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表す。
さらにより特定の、および好ましい態様において、R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、-CN、CF3またはシクロプロピルを独立して表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2cは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、メトキシ、-CN、CF3またはシクロプロピルを表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、メトキシ、-CN、CF3またはシクロプロピルを表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R2eは、水素原子;メチルまたはエチル基を表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R3は、水素を表す。
本発明のもう一つの特定の、および好ましい態様において、R4は、C1-6アルキルラジカル、より好ましくは、メチルまたはエチルを表す。
本発明の特に好ましい態様において、R3は、水素を表し、およびR4は、メチルを表す。
本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中、
R2aは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2bは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル、ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル、-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;
R3およびR4は、水素またはC1-6アルキルラジカルを独立して表す。
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中、
R2aは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2bは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル、ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル、-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;
R3およびR4は、水素またはC1-6アルキルラジカルを独立して表す。
本発明のさらにより好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2bは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し;
R2eは、水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2bは、水素、メチルまたはエチル基を表し;
R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し;
R2eは、水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aおよびR2bは、水素、メチルまたはエチルを表し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;CF3;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aおよびR2bは、水素、メチルまたはエチルを表し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;CF3;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のもう一つのさらにより好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、-CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aおよびR2bは、水素、メチルまたはエチルを表し;
R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し;
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、-CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aおよびR2bは、水素、メチルまたはエチルを表し;
R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し;
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aおよびR2bは、置換基として同じ炭素原子に存在し、および両方がメチル基を表す、またはスピロ誘導体、好ましくはスピロシクロプロピルを形成し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aおよびR2bは、置換基として同じ炭素原子に存在し、および両方がメチル基を表す、またはスピロ誘導体、好ましくはスピロシクロプロピルを形成し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aおよびR2bは、メチル基を表し、および置換基として同じ炭素原子に存在し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す
。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aおよびR2bは、メチル基を表し、および置換基として同じ炭素原子に存在し;
R2cおよびR2dは、水素、mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す
。
本発明のもう一つのさらにより好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aおよびR2bは、置換基として同じ炭素原子に存在し、およびスピロ構造、好ましくはスピロシクロプロピルを形成し;
R2cおよびR2dは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す
。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aおよびR2bは、置換基として同じ炭素原子に存在し、およびスピロ構造、好ましくはスピロシクロプロピルを形成し;
R2cおよびR2dは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し、
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す
。
本発明のもう一つのさらにより好ましい態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物によって表される:
(I)
式中、R1は:
から選択される基を表し、
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
から選択される基であり、
式中:
R2aおよびR2bは、メチル基を表し、および置換基として同じ炭素原子に存在し;
R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し;
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
式中、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表し;
R2は:
式中:
R2aおよびR2bは、メチル基を表し、および置換基として同じ炭素原子に存在し;
R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表し;
R2eは、水素原子;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、水素、メチルまたはエチルを独立して表す。
本発明のさらなる態様は、下位式(Iaa)、(Iab)、(Iac)または(Iad):
を有する式(I)の化合物に関し、
式中、R2、R3、R4、およびRaは、上で定義したのと同様である。
式中、R2、R3、R4、およびRaは、上で定義したのと同様である。
本発明のさらにもう一つの態様は、下位式(Iba)、(Ibb)、(Ibc)、(Ibd)または(Ibe):
を有する式(I)の化合物に関し、
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3およびR4は、上で定義したのと同様である。
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3およびR4は、上で定義したのと同様である。
上に記述された式(I)によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じてエナンチオマーまたは二重結合の存在に応じて異性体(たとえばZ、E)を含んでいてもよい。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびその混合物は、本発明の範囲内になる。
一般式(I)において記述される全ての化合物の中で、以下の化合物は、電位開口型カルシウムチャネル(VGCC)のα2δ-1およびノルアドレナリン輸送体(NET)に対して阻害作用を示すのに好ましい:
[1] 3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[2] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[3] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[4] 3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[5] 3-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[6] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[7] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-フェニルプロパン-1-アミン;
[8] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-エチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[9] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[10] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[11] N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[12] 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[13] 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[14] N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[15] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[16] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[17] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[18] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[19] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[20] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[21] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[22] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[23] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[24] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[25] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[26] (R)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[27] (S)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[28] (R)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[29] (S)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[30] (R)-3-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[31] (S)-3-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[32] (R)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[33] (S)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[34] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[35] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[36] (R)-3-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[37] (S)-3-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[38] (S)-3-(6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[39] (R)-3-(6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[40] (S)-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[41] (R)-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[42] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[43] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[44] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[45] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[46] (R)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[47] (S)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[48] (R)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[49] (S)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[50] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[51] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[52] (R)-3-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[53] (S)-3-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[54] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チアゾール-2-イル)プロパン-1-アミン;
[55] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チアゾール-2-イル)プロパン-1-アミン;
[56] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[57] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[58] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[59] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[60] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[61] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[62] (R)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[63] (S)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[64] N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[65] 3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[66] 3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[67] 3-(4-フルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[68] 3-(4,6-ジフルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[69] 3-(4-メトキシインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[70] 3-(5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[71] 3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[72] 3-(5-フルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[73] 3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[74] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[75] 3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[76] (R)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[77] (S)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[78] 3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[79] 3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[80] 3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[81] Nメチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[82] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[83] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[84] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[85] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[86] 3-(3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[87] (R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[88] (S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[89] (S)-3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[90] (R)-3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[91] (R)-N-エチル-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[92] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル;
[93] 3-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[94] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル;
[95] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[96] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-5-カルボニトリル;
[97] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[98] N-メチル-3-(2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[99] 3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[100] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[101] 1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[102] (S)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[103] (R)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[104] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルハイドロクロライド;
[105] (S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[106] (R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[107] (S)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[108] (R)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[109] (S)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[110] (R)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[111] (S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[112] (S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[113] (S)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[114] (R)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[115] (S)-3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[116] (R)-3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[117] (S)-N-メチル-3-((R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[118] (R)-N-メチル-3-((S)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[119] (S/R)-N-メチル-3-((S/R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[120] (S)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル、および
[121] (R)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル。
[1] 3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[2] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[3] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[4] 3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[5] 3-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[6] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[7] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-フェニルプロパン-1-アミン;
[8] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-エチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[9] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[10] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[11] N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[12] 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[13] 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[14] N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[15] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[16] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[17] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[18] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[19] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[20] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[21] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[22] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[23] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[24] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[25] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[26] (R)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[27] (S)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[28] (R)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[29] (S)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[30] (R)-3-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[31] (S)-3-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[32] (R)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[33] (S)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[34] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[35] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[36] (R)-3-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[37] (S)-3-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[38] (S)-3-(6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[39] (R)-3-(6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[40] (S)-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[41] (R)-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[42] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[43] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[44] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[45] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[46] (R)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[47] (S)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[48] (R)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[49] (S)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[50] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[51] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[52] (R)-3-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[53] (S)-3-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[54] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チアゾール-2-イル)プロパン-1-アミン;
[55] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チアゾール-2-イル)プロパン-1-アミン;
[56] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[57] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[58] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[59] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[60] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[61] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[62] (R)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[63] (S)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[64] N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[65] 3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[66] 3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[67] 3-(4-フルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[68] 3-(4,6-ジフルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[69] 3-(4-メトキシインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[70] 3-(5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[71] 3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[72] 3-(5-フルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[73] 3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[74] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[75] 3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[76] (R)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[77] (S)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[78] 3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[79] 3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[80] 3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[81] Nメチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[82] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[83] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[84] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[85] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[86] 3-(3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[87] (R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[88] (S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[89] (S)-3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[90] (R)-3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[91] (R)-N-エチル-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[92] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル;
[93] 3-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[94] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル;
[95] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[96] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-5-カルボニトリル;
[97] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[98] N-メチル-3-(2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[99] 3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[100] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[101] 1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[102] (S)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[103] (R)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[104] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルハイドロクロライド;
[105] (S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[106] (R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[107] (S)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[108] (R)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[109] (S)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[110] (R)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[111] (S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[112] (S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[113] (S)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[114] (R)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[115] (S)-3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[116] (R)-3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[117] (S)-N-メチル-3-((R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[118] (R)-N-メチル-3-((S)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[119] (S/R)-N-メチル-3-((S/R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[120] (S)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル、および
[121] (R)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル。
もう一つの側面において、本発明は、一般式(I):
(I)
の化合物の製造のための方法を意味する。
(I)
の化合物の製造のための方法を意味する。
少なくとも3つの異なる方法(下で記述されるA、BおよびC)が本発明の化合物を得るために開発された。
方法A
最初に、式(I):
(I)
の化合物を得るため方法であって、
式(IV):
(IV)
のカルボキサミド化合物の還元を含むほうほうが提供される、
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様である。
最初に、式(I):
の化合物を得るため方法であって、
式(IV):
のカルボキサミド化合物の還元を含むほうほうが提供される、
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様である。
一般式(I)のアミノ化合物を得るための式(IV)のカルボキサミド化合物の還元は、文献に記述された従来の手順に従って実施される。例として、還元は、好ましくは、0℃と還流温度の間に含まれる適切な温度にてテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中でボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-テトラヒドロフラン錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物供与源を使用して行うことができる。
次に、式(IV)の化合物は、式(II):
の化合物から開始して、
式(IIIa)または(IIIb):
の化合物いずれかとの反応による、2つの方法で製造することができる。
式(IIIa)または(IIIb):
式(IIIa)のアクリルアミドが使用されるとき、反応は、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、リチウム(またはナトリウムまたはカリウム)ビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムなどの強力な塩基の存在下で式(IIIa)の化合物で式(II)の化合物を処理することによって行われる。Aza-Michael反応は、好ましくはテトラヒドロフランなどの適切な非プロトン溶媒中で、-78℃と室温との間に含まれる適切な温度にて、好ましくは冷却して行われる。
式IIIbの化合物が使用されるとき、Zの意味に応じて、反応は異なって実施される:
-Zがクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシラート、ノシラートまたはトリフレートなどの脱離基を表すとき、反応は、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、K2CO3またはCs2CO3などの適切な塩基の存在下で式(IIIb)のアルキル化剤で式(II)の化合物を処理することによって従来のアルキル化条件下で行われる。反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンまたは1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中で、室温と還流温度の間に含まれる適切な温度、好ましくは加熱にて行われる、または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において実施することができる。加えて、ヨウ化ナトリウムなどの活性化剤を使用することができる。
-ZがOHを表すとき、反応は、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)またはジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)などのアゾ化合物およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン(triphenylphoshine)などのホスフィンの存在下で式(IIIb)のアルコールで式(II)の化合物を処理することによって従来のMitsunobu条件下で実施される。反応は、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温と還流温度の間に含まれる適切な温度にて実施される。
-Zがクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシラート、ノシラートまたはトリフレートなどの脱離基を表すとき、反応は、好ましくは水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、K2CO3またはCs2CO3などの適切な塩基の存在下で式(IIIb)のアルキル化剤で式(II)の化合物を処理することによって従来のアルキル化条件下で行われる。反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンまたは1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中で、室温と還流温度の間に含まれる適切な温度、好ましくは加熱にて行われる、または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において実施することができる。加えて、ヨウ化ナトリウムなどの活性化剤を使用することができる。
-ZがOHを表すとき、反応は、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)またはジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)などのアゾ化合物およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン(triphenylphoshine)などのホスフィンの存在下で式(IIIb)のアルコールで式(II)の化合物を処理することによって従来のMitsunobu条件下で実施される。反応は、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温と還流温度の間に含まれる適切な温度にて実施される。
あるいは、式(IV)の化合物は、式(IV-Q)の化合物であって、
式中、Qは、アルキル基または4-メトキシフェニル基を表す化合物を式(V)
のアミンで、好ましくは過剰のこのようなアミンを使用して、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたは水との混合物などの適切な溶媒中で適切な温度にて、好ましくは加熱で処理することによってエステル前駆体から製造することができる。
加えて、式(IV-Q)の化合物の式(IV)の化合物への変換は、式(IV-Q)のエステルを式(IV-H)
のその対応する酸に加水分解すること、続いて式(IV)の化合物にするための式(V)
のアミンと式(IV-H)の酸の反応による2工程で順次実施することができる。
式(IV-H)の化合物を得るための式(IV-Q)の化合物の加水分解は、エタノール、メタノール、THF、水またはその混合物などの適切な溶媒中で、室温と還流温度の間に含まれる適切な温度にてNaOH、LiOHまたはKOHなどの塩基で式(IV-Q)のエステルを処理することによって従来の反応条件下で実施される。
式(IV-H)の化合物と式(V)のアミンとの間のアミド化反応は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU)またはN,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)などの適切なカップリング試薬を使用して、任意に1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、任意にN-メチルモルホリンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、および適切な温度にて、好ましくは室温にて行われる。
次に、式(IV-Q)のエステル化合物は、式(II)の化合物および式(IIIa)または(IIIb)の化合物から式(IV)の化合物の製造のために上で記述された条件に従って、式(IIIa-Q)または(IIIb-Q)の化合物
と式(II)の化合物が反応することによって合成される。
類似の合成の連続の後、式(I)の化合物は、上で記述した同じ反応状態を使用して、式(IIIa-E)または(IIIb-E)のホモキラル化合物
(式中、E*は、たとえばキラルアルコールまたはキラル2-オキサゾリジノンなどのキラル補助基を表す)
と式(II)の化合物が反応して、式(IV-E)
のホモキラル化合物になり、続いて式(V)のアミンと反応して式(IV)のホモキラル化合物になることによってエナンチオピュアな形態で得られるとができる。式(V)のアミンと式(IV-E)の化合物の反応は、式(IV-Q)の化合物から式(IV)の化合物の製造のために上で記述した反応条件下で実施される。最後に、式(IV)のエナンチオピュアな化合物は、上で記述した条件に従った還元によって式(I)のエナンチオピュアな化合物に変換される。
と式(II)の化合物が反応して、式(IV-E)
あるいは、式(IV-E)のエナンチオピュアな化合物は、文献に記述された標準的なアシル化条件を使用して、続いてジアステレオマー混合物の分離をし、したがって、クロマトグラフィーまたは結晶化などの従来法によって得られ、式(IV-H)の酸および対応するホモキラル補助基から製造することができる。
方法Aに従った式(I)の化合物、並びにこれらの中間体を製造するための一般的な合成の経路をスキーム1に表す:
スキーム1
スキーム1
方法B
式(I)の化合物を製造するための第2の方法は、式(II)の化合物:
の式(IIIc)の化合物との反応を含む:
(IIIc)
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様であり、およびZは、脱離基またはヒドロキシ基を独立して表す。
式(I)の化合物を製造するための第2の方法は、式(II)の化合物:
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様であり、およびZは、脱離基またはヒドロキシ基を独立して表す。
反応は、式IIの化合物および式(IIIb)の化合物から式(IV)の化合物の合成のために方法Aにおいて上で記述した同じ反応条件下で好ましくは行われる。
方法C
式(I)の化合物を製造するための第3の方法は、式(VI-H)または(VI-G)の化合物:
の式(V)の化合物との反応を含む:
(V)
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様であり、およびLGは、適切な脱離基を表す。
式(I)の化合物を製造するための第3の方法は、式(VI-H)または(VI-G)の化合物:
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様であり、およびLGは、適切な脱離基を表す。
式(I)の化合物になるための式(V)のアミンとLGが脱離基(例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシラート、ノシラートまたはトリフレートなど)を表す式(VI-G)の化合物のアルキル化反応は、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、好ましくはエタノールなどの適切な溶媒中で、好ましくは過剰のアミン(V)を使用して、または任意にK2CO3またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で室温と還流温度の間に含まれる適切な温度、好ましくは加熱にて実施され、または代わりに反応は、マイクロ波反応器において実施することができる。加えて、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどの活性化剤を使用することができる。
式(VI-H)の化合物からの式(I)の化合物の製造は、参考文献に記述されたその他の従来のプロトコルに従って実施することができ、たとえば:
a)式(VI-H)のアルコールの対応するアルデヒドへの酸化、続く還元的アミノ化条件下における式(V)のアミンでの処理、または
b)Mitsunobu条件下において式(VI-H)の化合物をフタルイミドと反応することによるヒドロキシ基のフタルイミド基への変換、続く加水分解および最終的な誘導体化(必要に応じて)。
a)式(VI-H)のアルコールの対応するアルデヒドへの酸化、続く還元的アミノ化条件下における式(V)のアミンでの処理、または
b)Mitsunobu条件下において式(VI-H)の化合物をフタルイミドと反応することによるヒドロキシ基のフタルイミド基への変換、続く加水分解および最終的な誘導体化(必要に応じて)。
式(VI-G)のアルキル化剤は、文献に記述された従来の手順に従って式(VI-H)のアルコールを脱離基に変換することによって合成することができる。あるいは、式(VI-G)の化合物は、式(IIIc-G)の化合物と式(II)の化合物との反応による一つの工程において直接製造されることができる
(IIIc-G)
式中、R1は、請求項1で定義したのと同様であり、およびLGおよびZは、適切な脱離基を独立して表す。
式中、R1は、請求項1で定義したのと同様であり、およびLGおよびZは、適切な脱離基を独立して表す。
反応は、式(II)の化合物および式(IIIc)の化合物から式(I)の化合物の製造のために上で記述された条件下で行われる。
次に、式(VI-H)の化合物は、式(IV-Q)または(IV-H)の化合物の還元によって製造されることができる。反応は、ナトリウムまたはリチウムボロヒドリド、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-テトラヒドロフラン錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物供与源を使用して、従来の還元手順に従って実施される。同様に、式VI-Hの化合物は、式IIIc-Hの化合物と式IIの化合物との反応による一工程で直接製造することができる
(IIIc-H)
式中、R1は、請求項1で定義したのと同様であり、およびZは、適切な脱離基を表す化合物。
式中、R1は、請求項1で定義したのと同様であり、およびZは、適切な脱離基を表す化合物。
方法BおよびCにおいて記述された合成の経路は、下のスキーム2において要約される:
スキーム2
上で開示された全ての3つの方法において使用される式(II)、(IIIa-Q)、(IIIa-E)、(IIIa)、(IIIb-Q)、(IIIb-E)、(IIIb)、(IIIc-H)、(IIIc-G)、(IIIc)および(V)の化合物が市販されているか、または文献に記述された共通の手順に従って合成することができることに留意されたい。
さらに、また、本発明の特定の化合物は、標準的な実験条件下で有機化学における周知の反応を使用して、1つまたはいくつかの工程で官能基の適切な変換反応によって式(I)のその他の化合物から開始して得ることができる。
上で記述された方法のいくつかにおいて、アミノ基の保護のための、たとえばBoc(tert-ブトキシカルボニル)、Teoc(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)またはベンジルなどの適切な保護基およびヒドロキシル基の保護のための共通のシリル保護基と共に存在する反応性または不安定な基を保護することが必要であり得る。これらの保護基の導入および除去のための手順は、当該技術分野において周知であり、および文献に記述されて十分に見いだすことができる。
加えて、式(I)の化合物は、キラル分取HPLCによって、またはジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化のいずれかによって、式(I)のラセミ化合物の分割によって、エナンチオピュアな形態で得ることができる。あるいは、分割工程は、任意の適切な中間体を使用して前の段階にて実施することができる。
得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来法によって精製されてもよい。本発明の化合物の製造のために下で記述される方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離してもよい。キラル中心がある場合、化合物は、ラセミ体で製造してもよい、または各エナンチオマーは、エナンチオ特異的合成によって、または分割によって製造してもよい。
もう一つの特定の側面は、一般式(I)の化合物の製造のために使用される中間体化合物によって表される。
特定の態様において、一般式(I)のこれらの中間体化合物は:
・6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・(E)-エチル 3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)アクリラート;
・(E)-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)アクリル酸;
・2-(1,3-ジクロロプロピル)チオフェン;
・6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
・3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3-ジメチルインドリン-4-カルボニトリル;
・(E)-4-メトキシフェニル3-(チオフェン-2-イル)アクリラート、および
・(E)-4-メトキシフェニル3-(チオフェン-3-イル)アクリラート
から選択される。
・6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・(E)-エチル 3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)アクリラート;
・(E)-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)アクリル酸;
・2-(1,3-ジクロロプロピル)チオフェン;
・6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
・3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;
・3,3-ジメチルインドリン-4-カルボニトリル;
・(E)-4-メトキシフェニル3-(チオフェン-2-イル)アクリラート、および
・(E)-4-メトキシフェニル3-(チオフェン-3-イル)アクリラート
から選択される。
一方もう一つの側面について、また、本発明は、一般式(I)の化合物の治療上の使用に関する。上で述べたように、一般式(I)の化合物は、電位開口型カルシウムチャネルのサブユニットα2δに、特にα2δ-1サブユニットに、並びにノルアドレナリン輸送体(NET)に強力な親和性を示し、およびアゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、その部分的アンタゴニストまたは部分的アゴニストとして挙動することができる。したがって、一般式(I)の化合物は、医薬品として有用である。
これらは、電位開口型カルシウムチャネルのα2δ特にα2δ-1サブユニットおよび/またはノルアドレナリン輸送体(NET)によって媒介される疾患および/または障害の治療および/または予防に適している。その意味で、式(I)の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛および慢性疼痛または異痛および/または痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態、うつ病不安症および注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療および/または予防に適している。
式(I)の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛または異痛および/または痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態の治療に特に適する。疼痛は、「実際の、または潜在的組織の損傷と関連する、またはこのような損傷に関して述べられる不快な感覚および情動体験」として国際疼痛学会(IASP)によって定義される(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)。疼痛が常に主観的な場合であっても、その原因または症候群は、分類することができる。
好ましい態様において、本発明の化合物は、異痛およびより具体的に機械的または熱異痛の治療および/または予防のために使用される。
もう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、痛覚過敏症の治療および/または予防のために使用される。
さらにもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療および/または予防のために、およびより具体的には痛覚過敏の治療および/または予防のために使用される。
本発明の関連した側面は、前に説明したように、電位開口型カルシウムチャネルのサブユニットα2δ、特にα2δ-1サブユニットおよび/またはノルアドレナリン輸送体(NET)によって媒介される障害および疾患の治療および/または予防のための医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明のもう一つの関連した態様は、前に説明したように、その必要がある被験体に一般式(I)の化合物の治療上有効な量の投与を含む、電位開口型カルシウムチャネルのサブユニットα2δ、特にα2δ-1のサブユニットおよび/またはノルアドレナリン輸送体(NET)によって媒介される障害および疾患の治療および/または予防のための方法に関する
本発明のもう一つの側面は、少なくとも1つの一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたは賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、電位開口型カルシウムチャネルのサブユニットα2δ、特にα2δ-1サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体(NET)に結合する少なくとも1つの式(I)の化合物および任意に少なくとも1つの活性物質および/または任意に少なくとも1つの補助物質を含む異なる医薬品形態で医薬品として製剤化することができる。
補助物質または添加剤は、糖、抗酸化剤および/または膠着剤などの担体、賦形剤、支持剤、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、フレーバーコンディショナの中で選択されることができる。坐薬の場合において、これは、非経口適用のためにろうまたは脂肪酸エステルまたは保存剤、乳化剤および/または担体を含意してもよい。これらの補助原料および/または添加剤の選択および使用される量は、医薬組成物の適用の形態に依存するだろう。
本発明に従った医薬組成物は、投与の任意の形態に適応することができ、たとえば肺に、経鼻的、直腸および/または静脈内に、経口的または非経口的であることができる。
好ましくは、組成物は、経口または非経口投与に、より好ましくは、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、直腸、経皮、経粘膜または経鼻投与に適している。
本発明の組成物は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、チューインガム、粉末、滴剤、ゲル、ジュース、シロップ剤、溶液および懸濁液からなる群より選択される任意の形態で経口投与のために製剤化することができる。また、経口投与のための本発明の組成物は、任意に錠剤に圧縮され、カプセルに充填され、または適切な液体中に懸濁された複数微粒子、好ましくは微小粒子、マイクロ錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であってもよい。適切な液体は、当業者に公知である。
本発明の化合物は、経皮的適用については、溶解した状態で、またはパッチでの付着物として製剤化されることができる。
皮膚適用は、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルジョンを含む。
直腸適用の好ましい形態は、坐薬による。
好ましい態様において、医薬組成物は、固体または液体いずれかの経口形態である。経口投与のための適切な用量形態は、錠剤、カプセル、シロップ(syrops)または溶液でもよく、および結合剤、たとえばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、たとえばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;タブレット滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム;崩壊剤、たとえばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸でん粉ナトリウムまたは微結晶性セルロース;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される湿潤剤などの当該技術分野において公知の従来の賦形剤を含んでいてもよい。
固体の経口組成物は、ブレンディング、充填またはタブレット化の従来法によって製造されてもよい。繰り返されるブレンディング操作は、大量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体に活性薬剤を分配するのに使用され得る。このような操作は、当該技術において従来法である。錠剤は、たとえば湿式または乾燥顆粒化によって製造されても、および特に腸溶コーティングで、通常な薬務において周知の方法に従って任意に被覆されてもよい。
また、医薬組成物は、適切な(apropriate)単位剤形における無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製剤などの非経口投与に適していてもよい。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤は、使用することができる。
前述の製剤は、スペインおよび米国薬局および類似の引用例文に記述された、または参照されたものなどの標準的な方法を使用して製造されるだろう。
ヒトおよび動物のための1日投与量は、それぞれの種またはその他の因子、たとえば年齢、性別、重量または疾病の程度などにおけるこれらの基礎を有する因子に応じて変化してもよい。ヒトのための1日投与量は、1日あたり1または数回摂取の間にわたり投与される活性物質、好ましくは1〜2000、好ましくは1〜1500、より好ましくは1〜1000ミリグラムの範囲であってもよい。
以下の実施例は、単に本発明の一定の態様の例証であり、および決してそれを限定するものとみなすことはできない。
次の製造実施例において、中間体化合物、並びに本発明に従った化合物の両方の製造が開示される。
実施例
以下の略語を実施例において使用する:
ACN:アセトニトリル
CH:シクロヘキサン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
dppf:1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc;エチルアセテート
EtOH:エタノール
EX:実施例
h:時間/秒
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
MS:質量分析
Min.:分
Quant:定量的
Ret.:滞留
r.t.:室温
Sat:飽和
Sol.:溶液
SPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
Wt:重量
以下の略語を実施例において使用する:
ACN:アセトニトリル
CH:シクロヘキサン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
dppf:1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc;エチルアセテート
EtOH:エタノール
EX:実施例
h:時間/秒
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
MS:質量分析
Min.:分
Quant:定量的
Ret.:滞留
r.t.:室温
Sat:飽和
Sol.:溶液
SPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
Wt:重量
以下の方法を、HPLC-MSスペクトルを決定するのに使用した:
方法A
カラム Xbridge C18 XP 30×4.6mm、2.5um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法B
カラム:Gemini-NX 30×4.6mm、3um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法C
カラム:Kinetex EVO 50×4.6mm、2.6um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/CAN中に約1mg/mL溶解した
方法D
カラム:Kinetex EVO 50×4.6mm、2.6um
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法E
カラム:Kinetex EVO 50×4.6mm、2.6um
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---2分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法F
カラム:Gemini-C18 30×4.6mm 3um
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配 H2O-0.1%HCOOH/ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---8.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、ACN中に約1mg/mL溶解した
方法A
カラム Xbridge C18 XP 30×4.6mm、2.5um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法B
カラム:Gemini-NX 30×4.6mm、3um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法C
カラム:Kinetex EVO 50×4.6mm、2.6um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/CAN中に約1mg/mL溶解した
方法D
カラム:Kinetex EVO 50×4.6mm、2.6um
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法E
カラム:Kinetex EVO 50×4.6mm、2.6um
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配:NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---6.5分---(0:100)---2分---(0:100)
試料は、NH4HCO3 pH 8/ACN中に約1mg/mL溶解した
方法F
カラム:Gemini-C18 30×4.6mm 3um
温度:40℃
流量:1.5mL/分
勾配 H2O-0.1%HCOOH/ACN(95:5)---0.5分---(95:5)---8.5分---(0:100)---1分---(0:100)
試料は、ACN中に約1mg/mL溶解した
中間体の合成
中間体1A:6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
中間体1A:6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1. tert-ブチル-6-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシラート:DCM(6mL)中の6-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.45g、3.0mmol)の溶液を0℃にて冷却した。次いで、TEA(0.63mL、4.5mmol)およびDCM(6mL)中のジ-tert-ブチルジカルボナート(0.73g、3.3mmol)の溶液を順次添加し、および混合物を一晩室温にて撹拌した。水を添加し、層を分離して、および水相をDCMで逆抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(627mg、83%収量)。
工程2. tert-ブチル-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシラート:EtOH(90mL)中の工程1(627mg、2.52mmol)において得られた生成物とパラジウム水酸化物(180mg、炭素における20%重量、水湿潤)の混合物を1日間50℃にて2バールのH2下で撹拌した。触媒を濾過し、および溶媒を真空下で除去してそれ自体さらなる精製なしで使用された粗生成物として表題化合物を生じた(590mg、93%収量)。
工程3. 表題化合物:HCl(2.5mL、1,4-ジオキサン中の4M溶液、10mmol)をMeOH(2.8mL)と1,4-ジオキサン(0.7mL)の混合物中の工程2において得られた生成物(590mg、2.36mmol)の溶液に慎重に添加し、および混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、それを濃縮して乾燥し、および残渣を水に溶解した。1MのNaOH溶液で基本のpHを作製し、およびそれをDCMで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および真空下で濃縮して表題化合物を得た(187mg、53%収量)。
この方法は、適切な出発材料を使用して中間体1B-1Cの製造のために使用した:
中間体2A:5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1. 5-(プロプ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:1,4-ジオキサン(15mL)と水(5mL)の混合物中の5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(1.0g、6.6mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.21g、7.2mmol)、K2CO3(2.72g、19.7mmol)およびジクロロ1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタンアダクト(0.48g、0.66mmol)の混合物を一晩120℃にてアルゴン雰囲気下で封管中にて加熱した。冷却後、固体を濾過し、およびろ液を濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(超過重量、定量的想定された収量)。
工程2. tert-ブチル5-(プロプ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシラート:出発材料として工程1において得られた生成物を使用して、中間体1Aの工程1の製造のために記述された保護手順に従って、表題化合物を得た(1.38g、90%収量)。
工程3. tert-ブチル5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシラート:出発材料として工程2において得られた生成物を使用して、中間体1Aの工程2の製造のために記述された水素化手順に従って、表題化合物を得た(744mg、53%収量)。
工程4. 表題化合物:出発材料として工程3において得られた生成物を使用して、中間体1Aの工程3の製造のために記述された脱保護手順に従って、表題化合物を得た(388mg、81%収量)。
この方法は、適切な出発材料を使用して中間体2B-2Dの製造のために使用した:
(1)
Cs2CO3を塩基として使用し、およびTHF-水9:1の混合物を溶媒として使用した。
Cs2CO3を塩基として使用し、およびTHF-水9:1の混合物を溶媒として使用した。
中間体3A:3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1. 6-クロロ-2-ヨード-N-(2-メチルアリル)ピリジン-3-アミン:カリウムtert-ブトキシド(0.79g、7.1mmol)を脱水THF(34mL)中の6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-アミン(1.5g、5.9mmol)の溶液に添加し、および混合物を15分間室温にて撹拌した。次いで、3-ブロモ-2-メチル-1-プロペン(0.73mL、7.1mmol)をゆっくり添加し、および反応混合物を2.5日間室温にて撹拌した。次いで、それを濃縮して乾燥し、および残渣を水およびDCMで希釈した。層を分離し、および水相をDCMで逆抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(1.31g、72%収量)。
工程2. 5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:DMSO(30mL)と水(1.3mL)の混合物中の工程1において得られた生成物(1.31g、4.25mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(1.4g、5.1mmol)、TEA(1.77mL、12.7mmol)およびギ酸ナトリウム(0.35g、5.1mmol)の混合物を、窒素ガスを混合物を通して泡立てることによって脱ガスした。パラジウム(II)アセテート(0.143g、0.64mmol)を添加し、および混合物を窒素雰囲気下で1時間120℃にて加熱した。冷却後、固体を濾過し、およびろ液を水およびEtOAcで希釈した。相を分離し、および水相をEtOAcで逆抽出した(×3)。混合した有機層を水で洗浄して(×4)、MgSO4で乾燥し、および濃縮して(concentrated concentrated)乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(450mg、58%収量)。
工程3. 表題化合物:DME(15mL)中の工程2において得られた生成物(0.45g、2.46mmol)、トリメチルボロキシン(0.31g、2.46mmol)、K2CO3(1.02g、7.39mmol)およびジクロロ 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタンアダクト(9.9mg、0.135mmol)の混合物をマイクロ波バイアル中に入れた。システムを真空/アルゴンサイクルで浄化し、およびそれを1時間120℃にてマイクロ波加熱下で照射した。冷却後、固体を過し、およびろ液を濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(294mg、73%収量)。
この方法は、適切な出発材料を使用して中間体3B-3Cの製造のために使用した:
(1)一晩120℃にての従来の熱加熱をマイクロ波加熱の代わりに使用した。
(2)工程3を行わなかった。
(2)工程3を行わなかった。
中間体4:(E)-エチル 3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)アクリラート
エチル2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.09g、3.13mmol)を脱水トルエン(6.2mL)中の5-フルオロチオフェン-2-カルボアルデヒド(0.41g、3.13mmol)の溶液に添加し、および混合物を加熱して7時間窒素雰囲気下で還流した。次いで、それを室温まで冷却させておいた。Et2O(10mL)を添加し、および生じた懸濁液を1時間室温にて撹拌した。沈殿した固体を濾過して放棄し、およびろ液を濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(435mg、69%収量)。
中間体5:(E)-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)アクリル酸
中間体5:(E)-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)アクリル酸
工程1. (E)-エチル 3-(4-ブロモチオフェン-3-イル)アクリラート:中間体4の製造のために記述された手順に従って、しかし、出発材料として4-ブロモチオフェン-3-カルボアルデヒドを使用して表題化合物を得た(831mg、61%収量)。
工程2. (E)-エチル 3-(4-メチルチオフェン-3-イル)アクリラート:工程1において得られた生成物から開始し、および中間体3Aの工程3において記述された実験手順に従って、表題化合物を得た(410mg、66%収量)。
工程3. 表題化合物:1MのNaOH(12mL)をTHF(15mL)中の工程2において得られた生成物(410mg、2.09mmol)の溶液に添加し、および混合物を2日間室温にて撹拌した。次いで、それを1MのHClに注ぎ、およびそれをEtOAcで抽出した(×3)。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して表題化合物を生じた(342mg、97%収量)。
中間体6:2-(1,3-ジクロロプロピル)チオフェン
DCM(34mL)中の3-クロロ-1-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-オル(1.0g、5.66mmol)の溶液に、0℃にて冷却して、TEA(1.02mL、7.36mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.48mL、6.23mmol)を滴状に添加し、および混合物を一晩0℃にて撹拌した。氷を添加し、次いで、それをNaHCO3飽和溶液およびDCMで希釈した。相を分離し、および水相をDCMで逆抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して表題化合物を生じた(1.04g、94%収量)。
中間体7:6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1. 2-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル:トルエン(20mL)中の2,3,5-トリフルオロピリジン(8g、60.1mmol)およびイソブチロニトリル(10.8mL、120mmol)に、0℃にて冷却して、ナトリウムビス(トリメチルシリルアミド)溶液(31.6mL、THF中の1.9M、60.1mmol)を滴状に添加し、および反応混合物を一晩室温にて撹拌した。それを濃縮して乾燥し、およびEtOAc中に再溶解した。有機相をNH4Cl飽和溶液、水および鹹水で洗浄した。MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(4.5g、41%収量)。
工程2. 2-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン:MeOH(100mL)中の工程1(4.5g、25.03mmol)において得られた生成物の溶液に、0℃にて冷却して、塩化コバルト(II)六水和物(2.98g、12.52mmol)を、続いて水素化ホウ素ナトリウム(4.74g、125mmol)を添加し、および反応混合物を一晩室温にて撹拌した。次いで、それを0℃まで冷却し、および濃縮アンモニア(40mL)をゆっくり添加した。混合物を30分間0℃にて撹拌し、およびそれをMeOHで洗浄したセライトのパッドで濾過した。ろ液を蒸発させて、したがって、得られた残渣を水および濃縮アンモニアで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、および混合した有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して表題化合物を生じた(3.6g、77%収量)。
工程. 表題化合物:3つの別々のマイクロ波バイアルにおいて、工程2において得られた生成物(1.2g、6.4mmol、それぞれのバイアル)およびK2CO3(4g、28.9mmol、それぞれのバイアル)をDMSO(8mL、それぞれのバイアル)中に懸濁した。反応を40分間150℃にてマイクロ波加熱下で照射した。反応混合物を混合して、水へ注ぎ、およびEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(1.35g、42%収量)。
工程. 表題化合物:3つの別々のマイクロ波バイアルにおいて、工程2において得られた生成物(1.2g、6.4mmol、それぞれのバイアル)およびK2CO3(4g、28.9mmol、それぞれのバイアル)をDMSO(8mL、それぞれのバイアル)中に懸濁した。反応を40分間150℃にてマイクロ波加熱下で照射した。反応混合物を混合して、水へ注ぎ、およびEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(1.35g、42%収量)。
中間体8:6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1. 5-ブロモ-6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン:ACN(50mL)中の中間体7(1.4g、8.75mmol)の溶液に、0℃にて冷却して、N‐ブロモスクシンイミド(779mg、4.38mmol)を少しずつ添加した。反応を1時間0℃にて撹拌した。次いで、それをEtOAcで希釈し、および有機相を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して粗生成物として表題化合物を生じた(1.56g、74%収量)。1.2gの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製してより高純度での表題化合物を生じた(0.7g、42%収量)。
工程2. 表題化合物:マイクロ波バイアルにおいて、工程1において得られた生成物(688mg、2.81mmol)、K2CO3(2.5g、18.2mmol)、トリメチルボロキシン(0.43mL、3.09mmol)およびジクロロ 1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタンアダクト(458mg、0.56mmol)をN2雰囲気下でDME(15mL)中に懸濁した。反応を1時間120℃にてマイクロ波加熱下で照射した。混合物をEtOAcで洗浄したセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、および残渣をEtOAcに溶解した。有機相を水および鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(258mg、51%収量)。
中間体9:3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル
DMF(7.5mL)中の中間体3Bの工程2において得られた生成物(428mg、1.88mmol)、SPhos(77mg、0.188mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86mg、0.094mmol)およびシアン化亜鉛(332mg、2.83mmol)の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れた。システムをアルゴンで不活性化し、およびそれを35分間150℃にてマイクロ波加熱下で照射した。冷却後、NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加した。相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(228mg、70%収量)。
中間体10:3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
工程1. ジエチル2-(3-ニトロピリジン-2-イル)マロナート:NaH(11.7g、294mmol、鉱油中に60重量%の分散)をヘプタン(3x 120mL)で洗浄し、およびN2流下で乾燥した。DMSO(160mL)中の精製したNaHの懸濁液に、マロン酸ジエチル(47.1g、294mmol)を添加した。30分間室温にて撹拌した後、2-クロロ-3-ニトロピリジン(20g、126mmol)を一度に添加し、および反応混合物を15分間100℃にて加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をNH4Cl飽和溶液へ注ぎ、およびそれをEtOAc/CH 50:50で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して表題化合物をもたらした(73g、超過重量、定量的想定された収量)。
工程2. エチル2-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセテート:DMSO(220mL)中の工程1において得られた生成物(35g、49重量%、60.8mmol)の溶液にLiCl(7.73g、182mmol)および水(0.8mL)を添加した。混合物を一晩110℃にて撹拌した。さらなるLiCl(3.86g、91mmol)および水(0.4mL)を添加し、および混合物を一晩110℃にて再び加熱した。次いで、NH4Cl飽和溶液およびEtOAcを添加して、相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(7.73g、60%収量)。
工程3. エチル2-エチル-2-(3-ニトロピリジン-2-イル)ブタノアート:DMF(28mL)中の工程2において得られた生成物(2.0g、9.52mmol)の溶液に、N2雰囲気下で0℃にて冷却して、NaH(419mg、10.47mmol、鉱油中に60重量%の分散)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、ヨードエタン(0.84mL、10.47mmol)を添加し、および反応混合物を4時間室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで再び冷却して、さらなるNaH(419mg、10.47mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後、さらなるヨードエタン(0.84mL、10.47mmol)を添加し、および混合物を一晩室温にて撹拌した。水を添加し、およびそれをEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製した粗製化合物をもたらし、表題化合物を生じた(1.7g、66%収量)。
工程4. 3,3-ジエチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン:酢酸中の工程3において得られた生成物(1.7g、6.34mmol)および鉄(2.4g、43.1mmol)の懸濁液を2時間100℃にて加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトのパッドを通して濾過して、それをEtOAcで洗浄し、およびろ液を濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(0.684g、57%収量)。
工程5. 表題化合物:THF(43mL)中の工程4において得られた生成物(411mg、2.16mmol)の溶液に、0℃にて冷却して、NaBH4(409mg、10.80mmol)を、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.97mL、15.12mmol)を添加し、および混合物を一晩室温にて撹拌した。次いで、それを0℃まで再び冷却して、さらなるNaBH4(204mg、5.40mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(2mL、7.56mmol)を添加した。反応混合物をさらに1日間室温にて撹拌した。NH4Cl飽和溶液(45mL)および水(140mL)を添加し、混合物のpHを6NのNaOH水溶液で9に調整し、およびそれをEtOAcで抽出した。混合した有機画分をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製した粗製化合物をもたらして、表題化合物を生じた(178mg、47%収量)。
中間体11:5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
DMF(10.6mL)中の中間体3Aの工程2において得られた生成物(487mg、2.67mmol)の溶液にナトリウムメトキシド溶液(6.1mL、MeOH中に25重量%、26.7mmol)および臭化銅(I)(765mg、5.33mmol)を添加した。混合物は、封管の中で2時間140℃にて加熱した。室温まで冷却後、水およびNaHCO3飽和溶液を添加し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(218mg、46%収量)。
中間体12:3,3-ジメチルインドリン-4-カルボニトリル
工程1. 1-アセチル-4-ブロモインドリン-2-オン:キシレン(12mL)中の4-ブロモインドリン-2-オン(1.12g、5.32mmol)および無水酢酸(1.3mL、13.83mmol)の溶液を3日間還流して加熱した。さらなる無水酢酸(0.5mL、5.32mmol)を24時間および48時間の反応後添加した。次いで、混合物を濃縮して乾燥し、オン残渣をEtOAcに溶解した。有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(522mg、39%収量)。
工程2. 1-アセチル-4-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン:中間体10の工程3の製造のために記述された実験手順に従って、出発材料として工程1において得られた生成物およびヨードメタンを使用して、表題化合物を得た(488mg、36%収量)。
工程3. 4-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン:EtOH(7.2mL)中の工程2において得られた生成物(488mg、1.73mmol)の溶液に3MのNaOH水溶液(0.29mL、0.865mmol)を添加し、および混合物を2時間室温にて撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機画分をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥して表題化合物をもたらした(408mg、98%収量)。
工程4. 4-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン:中間体10の工程5の製造のために記述された実験手順に従って、工程4において得られた生成物から開始して、表題化合物を得た(190mg、49%収量)。
工程5. 表題化合物:DMA(4mL)中の工程4において得られた生成物(190mg、0.84mmol)、dppf(94mg、0.168mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(77mg、0.084mmol)およびシアン化亜鉛(11mg、0.168mmol)の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れた。システムをアルゴンで不活性化し、およびそれを30分間150℃にてマイクロ波加熱下で照射した。冷却後、水およびEtOAcを添加して、相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(47mg、32%収量)。
中間体13A. (E)-4-メトキシフェニル3-(チオフェン-2-イル)アクリラート
DCM(6.8mL)中の(E)-3-(チオフェン-2-イル)アクリロイルクロリド(1.12g、6.49mmol)および4-メトキシフェノール(1.2g、9.73mmol)の溶液に、0℃にて冷却して、TEA(1.8mL、12.98mmol)を添加し、および反応を一晩室温にて撹拌した。水を添加して、相を分離し、および水相をDCMで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(1.37g、81%収量)。
この方法は、適切な出発材料を使用して中間体13Bの製造のために使用した:
この方法は、適切な出発材料を使用して中間体13Bの製造のために使用した:
実施例の合成
実施例1:3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン。
実施例1:3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン。
工程1. 1-(3-クロロ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン:ACN(0.5mL)中のインドリン(92mg、0.77mmol)の溶液にK2CO3(53mg、0.38mmol)を添加し、および混合物を30分間室温にて撹拌した。次いで、ACN(0.5mL)中の中間体6(50mg、0.26mmol)の溶液を滴状に添加し、および混合物を一晩70℃にて加熱した。次いで、それを冷却させておき、およびそれを塩化アンモニウム飽和溶液およびEtOAcで希釈した。相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 50:50によって精製して表題化合物を生じた(34mg、47%収量)。
工程2. 表題化合物:封管において、工程1において得られた生成物(34mg、0.12mmol)およびメチルアミン(EtOH中に33重量%、1mL、8.1mmol)の溶液を2日間90℃にて加熱した。次いで、溶媒を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(8mg、24%収量)。
HPLC滞留時間(方法A):3.55分;MS:273.1(M+H)。
HPLC滞留時間(方法A):3.55分;MS:273.1(M+H)。
実施例2:3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン。
工程1. エチル3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパノエート:脱水THF(4mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(157mg、1.31mmol)の溶液に、-78℃にて冷却して、LDA溶液(THF/エチルベンゼン/ヘプタン中に1.5M、1mL、1.5mmol)を滴状に添加し、および混合物を30分間-78℃にて撹拌した。次いで、脱水THF(4mL)中の(E)-エチル3-(チオフェン-2-イル)アクリラート(216mg、1.19mmol)の溶液をゆっくり添加し、および反応混合物を1.5時間-78℃にて撹拌した。NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加して、相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(153mg、42%収量)。
工程2. 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド:封管において、工程1において得られた生成物(153mg、0.51mmol)およびメチルアミン(EtOH中に33重量%、1.25mL、10.1mmol)の溶液を一晩100℃にて加熱した。次いで、溶媒を濃縮して乾燥して、以下の工程において直接使用した粗生成物として表題化合物を生じた(145mg、定量的収量)。
工程3. 表題化合物:THF(4mL)中の工程2において得られた生成物(145mg、0.51mmol)の溶液にボラン-メチルスルフィド錯体(0.24mL、2.52mmol)を室温にて添加した。反応混合物を4時間加熱して還流し、次いで、それを室温まで冷却し、およびそれを濃縮して乾燥した。残渣をMeOH(10mL)中に溶解して、1MのHCl(5mL)を添加し、および生じる混合物を1時間加熱して還流し、および次いでそれを一晩室温にて撹拌した。それを濃縮して乾燥し、および残渣をDCMおよび1MのNaOHで希釈した。相を分離し、および水相をDCMで逆抽出した。有機相を混合して、MgSO4で乾燥して、濾過し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(63mg、45%収量)。
HPLC滞留時間(方法B):2.48分;MS:274.1(M+H)。
HPLC滞留時間(方法B):2.48分;MS:274.1(M+H)。
この方法を、適切な出発材料を使用して実施例3-14の製造のために使用した:
(1)エチルアミン溶液をメチルアミンの代わりに工程2において使用した
(2)アンモニアをメチルアミンの代わりに工程2において使用した。
(2)アンモニアをメチルアミンの代わりに工程2において使用した。
実施例15:3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン。
工程1. メチル3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパノエート:適切な出発材料を使用して実施例2の工程1の製造のために記述された実験手順に従って、表題化合物を得た。
工程2. 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸、ナトリウム塩:THF(0.95mL)および1MのNaOH水溶液(0.95mL、0.95mmol)の混合物中の工程1において得られた生成物(287mg、0.95mmol)の溶液を一晩50℃にて撹拌した。溶媒を真空下で除去して以下の工程において直接使用した粗生成物として表題化合物を生じた(281mg、定量的想定された収量)。
工程3. 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド:DMF(13mL)中の工程2において得られた生成物(281mg、0.95mmol)、HATU(434mg、1.14mmol)、DIPEA(0.75mL、4.3mmol)およびジメチルアミンハイドロクロライド(388mg、4.7mmol)の混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、および有機相をNaHCO3飽和溶液、水および鹹水で順次洗浄して、MgSO4で乾燥して、濾過し、および濃縮して乾燥して、以下の工程において直接使用した粗生成物として表題化合物を生じた(128mg、44%収量)。
工程4. 表題化合物:出発材料として工程3において得られた生成物を使用して、実施例2の工程3の製造のために記述された実験手順に従って、表題化合物を得た(32mg、26%収量)。
HPLC滞留時間(方法D):3.67分;MS:288.0(M+H)。
HPLC滞留時間(方法D):3.67分;MS:288.0(M+H)。
実施例16および17:(S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン。
実施例3から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralpak IC;温度:周囲;流量:12mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(IPA+0.3% DEA)85/15体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例18および19:(R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミンおよび(S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン。
実施例6から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel OJ;温度:周囲;流量:10mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)96:4体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例20および21:(R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン。
工程1. (S,E)-4-ベンジル-3-(3-(チオフェン-2-イル)アクリロイル)オキサゾリジン-2-オン:脱水THF(31mL)中の(E)-3-(チオフェン-2-イル)アクリル酸(1.0g、6.49mmol)の溶液に、窒素下で-30℃にて冷却して、TEA(2.7mL、19.5mmol)およびピバロイルクロリド(0.88mL、0.86mmol)を滴状に添加し、および混合物を2時間-30℃にて撹拌した。次いで、塩化リチウム(0.33g、7.78mmol)および(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(1.26g、7.13mmol)を添加し、および反応混合物を一晩室温にて撹拌した。NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加して、相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して表題化合物を生じた(1.17g、58%収量)。
工程2aおよび2b. (S)-4-ベンジル-3-((R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オンおよび(S)-4-ベンジル-3-((S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン:脱水THF(11mL)中の3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(224mg、1.51mmol)の溶液に、窒素下で-78℃にて冷却して、LDA溶液(THF/エチルベンゼン/ヘプタン中に1.5M、1.2mL、1.8mmol)を滴状に添加し、および混合物を30分間-78℃にて撹拌した。次いで、脱水THF(11mL)中の工程1において得られた生成物(430mg、1.37mmol)の溶液をゆっくり添加し、および反応混合物を4時間-78℃にて撹拌した。NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加し、および混合物をウォームアップしておいた。相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して、混合画分と共に、表題化合物工程2a(117mg、18%収量)および工程2b(209mg 33%収量)を生じた。
工程3aおよび3b. (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミドおよび(S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド:封管において、工程2aにおいて得られた生成物(117mg、0.25mmol)およびメチルアミン(EtOH中に33重量%、1.58mL、12.7mmol)の混合物を一晩100℃にて加熱した。次いで、溶媒を濃縮して乾燥し、および粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0 CH/EtOAc〜0:100によって精製して表題化合物を生じた(工程3a、67mg、84%収量)。
類似の手順に従って、しかし、工程2bから開始して、表題化合物工程3bを得た。
類似の手順に従って、しかし、工程2bから開始して、表題化合物工程3bを得た。
工程4aおよび4b. 表題化合物:THF(1.4mL)中の工程3aにおいて得られた生成物(67mg、0.21mmol)の溶液にボラン-メチルスルフィド錯体(0.1mL、1.06mmol)を室温にて添加し、および反応混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱して還流した。次いで、それを室温まで冷却し、およびそれを濃縮して乾燥した。残渣をMeOH(6mL)に溶解して、1MのHCl(4mL)を添加し、および生じる混合物を1時間加熱して還流し、および次いでそれを室温まで冷却させておいた。混合物を1MのNaOHで塩基性化し、およびそれをEtOAcで抽出した。有機相を混合して、鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥して、濾過し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して実施例20を生じた(23.7mg、37%収量)。
類似の手順に従って、しかし、工程3bにおいて得られた生成物から開始して、実施例21を得た。
HPLC滞留時間(方法E):3.68分;MS:302.1(M+H)。
HPLC滞留時間(方法E):3.68分;MS:302.1(M+H)。
この方法を、適切な出発材料を使用して実施例22-61の製造のために使用した:
実施例62および63:(R)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミンおよび(S)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン。
工程1. エチル3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノエート:実施例2の工程1の製造のために記述された手順に従って、しかし、出発材料として(E)-エチル3-(チオフェン-3-イル)アクリラートおよび5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを使用して、表題化合物を得た(243mg、42%収量)。
工程2. 3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン酸:工程1において得られた生成物から開始し、および中間体5の工程3において記述された実験手順に従って、表題化合物を得た(220mg、定量的収量)。
工程3aおよび3b. (S)-4-ベンジル-3-((R)-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オンおよび(S)-4-ベンジル-3-((S)-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン:脱水THF(4.4mL)中の工程2において得られた生成物(266mg、0.92mmol)の溶液に、窒素下で-30℃にて冷却して、TEA(0.39mL、2.77mmol)およびピバロイルクロリド(0.13mL、1.02mmol)を滴状に添加し、および混合物を4時間-30℃にて撹拌した。次いで、塩化リチウム(47mg、1.11mmol)および(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(180mg、1.02mmol)を添加し、および反応混合物を一晩室温にて撹拌した。NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加して、相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜CH/EtOAc 0:100によって精製して、198mgの混合画分と共に、表題化合物工程3a(68mg)および工程3b(68mg)を生じた(74%全体収量)。
工程4aおよび4b. (R)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミドおよび(S)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド:工程3aにおいて得られた生成物から開始し、および実施例20の工程3aにおいて記述された実験手順に従って、表題化合物を得た(工程4a、34mg、74%収量)。
類似の手順に従って、しかし、工程3bから開始して、表題化合物工程4bを得た。
工程5aおよび5b. 表題化合物:工程4aにおいて得られた生成物から開始し、および実施例20の工程4aにおいて記述された実験手順に従って、表題化合物を得た(工程5a、18mg、56%収量)。
類似の手順に従って、しかし、工程4bから開始して、表題化合物工程5bを得た。
HPLC滞留時間(方法E):3.39分;MS:287.9(M+H)。
HPLC滞留時間(方法E):3.39分;MS:287.9(M+H)。
実施例2の製造のために記述された方法に従って、しかし、適切な出発材料を使用して、実施例64-75を得た:
(1)対応する4-メトキシフェニルエステルをアルキルエステルの代わりに工程1において使用した。
実施例20および21の製造のために記述された方法に従って、しかし、適切な出発材料を使用して、実施例76-91を得た:
(1)ジアステレオマーは、工程2において分離されず、工程3および工程4においてラセミ化合物になった。
(2)エチルアミン溶液をメチルアミンの代わりに工程3において使用した
(2)エチルアミン溶液をメチルアミンの代わりに工程3において使用した
実施例92:3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル
工程1. 1-(3-クロロ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチルインドリン-6-カルボニトリル:THF(7.7mL)中の3-クロロ-1-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-オル(176mg、0.98mmol)の溶液に、0℃にて冷却して、TEA(0.42mL、3mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.09mL、1.19mmol)を滴状に添加し、および混合物を1時間0℃にて撹拌した。THF(1mL)中の3,3-ジメチルインドリン-6-カルボニトリル(206mg、1.19mmol)の溶液を添加し、および混合物を3日間室温にて撹拌し、および最後にそれをさらに1日加熱して還流して反応を完了させた。次いで、それを冷却させておき、およびそれをNaHCO3飽和水溶液およびEtOAcで希釈した。相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配CH/EtOAc 100:0〜50:50によって精製して表題化合物を生じた(267mg、81%収量)。
工程2. 表題化合物:封管において、工程1において得られた生成物(267mg、0.81mmol)およびメチルアミン(EtOH中に33重量%、5mL、40mmol)の溶液を一晩100℃にて加熱した。次いで、溶媒を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(96mg、36%収量)。
HPLC滞留時間(方法E):4.54分;MS:326.1(M+H)。
HPLC滞留時間(方法E):4.54分;MS:326.1(M+H)。
この方法を適切な出発材料を使用して実施例93-101の製造のために使用した:
実施例102および103:(S)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン
工程1. エチル3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノエート:出発材料として(E)-エチル3-(チオフェン-3-イル)アクリラートおよび6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを使用して実施例2の工程1の製造のために記述された実験手順に従って、表題化合物を得た。
工程2. 3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン酸:THF(4.5mL)中の工程1において得られた生成物(346mg、1.09mmol)の溶液に1NのNaOH水溶液(5.5mL、5.5mmol)を添加し、および混合物を室温一晩にて撹拌した。次いで、pHを1NのHClで4-5に調整した。沈殿した固体を濾過によって収集して、水および冷却Et2Oで洗浄し、および最後に真空下で乾燥して表題化合物を生じた(319mg、定量的収量)。
工程3aおよび3b. (S)-4-ベンジル-3-((S)-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オンおよび(S)-4-ベンジル-3-((R)-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン:出発材料として工程2において得られた化合物を使用して実施例20および21の工程1の製造のために記述された実験手順に従って、表題化合物を得た。
工程4aおよび4b. (S)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミドおよび(R)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパンアミド:実施例20および21の工程3aおよび3bの製造のために記述された実験手順に従って、出発材料として工程3aおよび3bにおいて得られた化合物を使用して、表題化合物を得た。
工程5aおよび5b. 表題化合物:実施例20および21の工程4aおよび4bの製造のために記述された実験手順に従って、出発材料として工程4aおよび4bにおいて得られた化合物を使用して、表題化合物を得た。
HPLC滞留時間(方法E):3.44分;MS:287.9(M+H)。
HPLC滞留時間(方法E):3.44分;MS:287.9(M+H)。
実施例104:3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルハイドロクロライド
工程1. tert-ブチル(3-(5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロピル)(メチル)カルバマート:DCM(8mL)中の実施例70(173mg、0.52mmol)の溶液を0℃にて冷却した。次いで、TEA(0.1mL、0.77mmol)およびDCM(8mL)中のジ-tert-ブチルジカルボナート(124mg、0.57mmol)の溶液を順次添加し、および混合物を一晩室温にて撹拌した。水を添加して、層を分離し、および水相をDCMで逆抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、および真空下で濃縮してそれ自体使用された粗生成物として表題化合物を生じた(267mg、超過重量、定量的想定された収量)。
工程2. tert-ブチル(3-(5-シアノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロピル)(メチル)カルバマート:DMF(1.6mL)中の工程1において得られた生成物(130mg、0.3mmol)、SPhos(12mg、0.03mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.02mmol)およびシアン化亜鉛(53mg、0.45mmol)の混合物をマイクロ波バイアル中に入れた。システムをアルゴンで不活性化し、およびそれを70分間150℃にてマイクロ波加熱下で照射した。冷却後、NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加して、相を分離し、および水相をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、および濃縮して乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配DCM〜MeOH:DCM(1:4)によって精製して表題化合物を生じた(34mg、27%収量)。
工程3. 表題化合物:HCl(0.4mL、Et2O中に1Mの溶液、0.4mmol)をMeOH(1mL)中の工程2において得られた生成物(34mg、0.08mmol)の溶液に慎重に添加し、および混合物を一晩室温にて撹拌した。次いで、それを濃縮して乾燥し、および残渣を真空下で乾燥して表題化合物を得た(29mg、定量的収量)。
HPLC滞留時間(方法E):3.85分;MS:327.1(M+H)。
実施例105および106:(S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン
実施例66から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:2.5mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)90:10体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
HPLC滞留時間(方法E):3.85分;MS:327.1(M+H)。
実施例105および106:(S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン
実施例107および108:(S)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン
実施例79から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:2.5mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)70:30体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例109および110:(S)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン
実施例73から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:0.5mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)95:5体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例111および112:(S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリルおよび(S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル
実施例95から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:10mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)95:5体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例113および114:(S)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(R)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン
実施例99から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:10mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)98:2体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例115および116:(S)-3,3-ジメチル1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルおよび(R)-3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル
実施例97から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:10mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.3% DEA)95:5体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
実施例117、118および119:(S)-N-メチル-3-((R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン、(R)-N-メチル-3-((S)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミンおよび(S/R)-N-メチル-3-((S/R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン
実施例98から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralcel ODH;温度:周囲;流量:10mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.2% DEA)98:2体積/体積)を行って示したように純粋なエナンチオマーとして実施例117および118および相対的配置を持つラセミ体として実施例118を生じた。
実施例120および121:(S)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルおよび(R)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル
実施例101から開始して、キラル分取HPLC分離(カラム:Chiralpak IC;温度:周囲;流量:10mL/分;溶離液:n-ヘプタン/(EtOH+0.3% DEA)95:5体積/体積)を行って表題化合物を生じた。
生物活性の実施例
ヒトCav2.2カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットに対する結合アッセイ。
ヒトα2δ-1濃縮膜(2.5μg)をHepes-KOH 10mM、pH 7.4を含むアッセイ緩衝液中の15nMの放射標識された[3H]-ガバペンチンでインキュベートした。
ヒトCav2.2カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットに対する結合アッセイ。
ヒトα2δ-1濃縮膜(2.5μg)をHepes-KOH 10mM、pH 7.4を含むアッセイ緩衝液中の15nMの放射標識された[3H]-ガバペンチンでインキュベートした。
NSB(非特異的結合)を10μMプレガバリンを添加することによって測定した。27℃にて60分間インキュベーション後、結合反応はバキュームマニホールドステーションにおいて0.5%のポリエチレンイミンにあらかじめ浸したマルチスクリーンGF/C(Millipore)を介した濾過によって終結し、続いて50mM Tris-HCl、pH 7.4を含む氷冷濾過緩衝液で3回洗浄した。
フィルタープレートを1時間60℃にて乾燥し、および30μlのシンチレーションカクテルを放射能読取りの前にそれぞれのウェルに添加した。
読取りをTrilux 1450 Microbeta放射性カウンター(Perkin Elmer)において行った。
ヒトノルエピネフリン輸送体(NET)に対する結合アッセイ。
ヒトノルエピネフリン輸送体(NET)に対する結合アッセイ。
ヒトノルエピネフリン輸送体(NET)濃縮膜(5μg)を50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH 7.4を含むアッセイ緩衝液中の5nMの放射標識された[3H]-ニソキセチンとインキュベートした。
NSB(非特異的結合)を1μMを添加することによって測定した。4℃にて60分のインキュベーション後、結合反応は、バキュームマニホールドステーションにおいて0.5%ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したマルチスクリーンGF/C(Millipore)を介して濾過することによって終結し、続いて50mM Tris-HCl、0.9% NaCl、pH 7.4を含む氷冷濾過緩衝液で3回洗浄した。
フィルタープレートを60℃にて1時間乾燥し、および30μlシンチレーションカクテルを放射能読取りの前にそれぞれのウェルに添加した。
読取りをTrilux 1450 Microbeta放射性カウンター(Perkin Elmer)において行った。
以下のスケールは、Kiとして発現されるα2δ-1受容体への結合を表すために採用した:
+Ki-α2δ-1≧3000nM
++500nM<Ki-α2δ-1<3000nM
+++100nM<Ki-α2δ-1<500nM
++++Ki-α2δ-1<100nM
NET受容体については、以下のスケールは、Kiとして発現される結合を表すために採用されてきた:
+Ki-NET≧1000nM
++500nM<Ki-NET<1000nM
+++100nM<Ki-NET<500nM
++++Ki-NET<100nM
α2δ-1およびNET受容体への結合の結果を表1に示す:
表1
+Ki-α2δ-1≧3000nM
++500nM<Ki-α2δ-1<3000nM
+++100nM<Ki-α2δ-1<500nM
++++Ki-α2δ-1<100nM
NET受容体については、以下のスケールは、Kiとして発現される結合を表すために採用されてきた:
+Ki-NET≧1000nM
++500nM<Ki-NET<1000nM
+++100nM<Ki-NET<500nM
++++Ki-NET<100nM
α2δ-1およびNET受容体への結合の結果を表1に示す:
表1
Claims (16)
- 一般式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物、
式中:
R1は、任意に置換された5または6員のアリール基またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基から選択され;
R2は、
nは、1または2であり;
AおよびBは、一方が窒素である場合、他方が炭素原子であるという条件で、およびAおよびBが両方炭素原子であるとき、R1がフェニルであることができないという条件で、-CH-、-CR2c-または-CR2d-;またはいずれかにつながる炭素原子;または窒素原子を独立して表し;
R2aおよびR2bは、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカルであり;または
同じ炭素原子に存在するR2aおよびR2bは、スピロ環状構造を任意に形成することができ;
R2cおよびR2dは、互いに独立して水素原子;mが0または1である-(CH2)m-CN基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルキルアミノラジカル;アミノ基;ヒドロキシ基;C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル;アルコキシアルキルC1-6ラジカル;C3-6シクロアルキルラジカル;5または6員のヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキルC1-6;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換されたアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6; N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基;またはヘテロアリールアルキルラジカルC1-6;であり、
R2eは、水素原子;=O基;または分枝もしくは非分枝C1-6アルキルラジカル;であり、
R3およびR4は、互いに独立して水素原子または分枝もしくは非分枝の任意に置換されたC1-6アルキルラジカルである。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1は、チオフェン、チアゾールまたはフェニルを表し、それらの全ては、ハロゲン、分枝または非分枝C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基に任意に置換される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1は:
式中、それぞれのRaは、水素原子、ハロゲン、分枝または非分枝C1-6アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-ハロアルコキシ、C1-6-ハロアルキル、トリハロアルキル、CNまたはヒドロキシル基を独立して表す、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R2は:
式中、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eは、請求項1で定義したのと同様である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R2aおよびR2bは、水素、メチルまたはエチルを独立して表す、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R2aおよびR2bは、置換基として同じ炭素原子に存在し、および両方メチル基を表す、またはこれらはスピロシクロプロピルを形成する、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R2eは、水素原子;=O基;メチルまたはエチル基を表す、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R2cおよびR2dは、互いに独立して水素原子;mが0または1である-(CH2)m-CN基;C1-6アルキルアミノラジカル;アミノ基;ヒドロキシ基;ハロゲン;分枝または非分枝C1-6アルキルラジカル;C1-6アルコキシラジカル;C1-6ハロアルコキシラジカル、アルコキシアルキルC1-6ラジカル;またはC3-6シクロアルキルラジカル;C1-6ハロアルキルラジカル;-CF3基;任意に置換された5または6員のアリール基;アリールアルキルラジカルC1-6;またはN、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R2cおよびR2dは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ、シクロプロピル、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、メトキシメチルまたは-CF3基を独立して表す、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3およびR4は、水素またはC1-6アルキルラジカル、より好ましくは、メチルまたはエチルを独立して表す、化合物。
- 以下の一覧から選択される請求項1に記載の化合物:
[1] 3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[2] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[3] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[4] 3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[5] 3-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[6] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[7] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-フェニルプロパン-1-アミン;
[8] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-エチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[9] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[10] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[11] N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[12] 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[13] 3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[14] N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[15] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[16] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[17] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[18] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[19] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[20] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[21] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[22] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[23] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[24] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[25] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[26] (R)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[27] (S)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[28] (R)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[29] (S)-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[30] (R)-3-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[31] (S)-3-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[32] (R)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[33] (S)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[34] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[35] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[36] (R)-3-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[37] (S)-3-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[38] (S)-3-(6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[39] (R)-3-(6-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[40] (S)-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[41] (R)-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[42] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[43] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[44] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[45] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[46] (R)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[47] (S)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[48] (R)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[49] (S)-3-(5-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[50] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[51] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[52] (R)-3-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[53] (S)-3-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[54] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チアゾール-2-イル)プロパン-1-アミン;
[55] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チアゾール-2-イル)プロパン-1-アミン;
[56] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[57] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[58] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[59] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[60] (R)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[61] (S)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[62] (R)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[63] (S)-N-メチル-3-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[64] N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[65] 3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[66] 3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[67] 3-(4-フルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[68] 3-(4,6-ジフルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[69] 3-(4-メトキシインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[70] 3-(5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[71] 3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[72] 3-(5-フルオロインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[73] 3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[74] 3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[75] 3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[76] (R)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[77] (S)-3-(6-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[78] 3-(インドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[79] 3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[80] 3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[81] N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-3-(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)プロパン-1-アミン;
[82] (S)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[83] (R)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[84] (S)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[85] (R)-3-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン;
[86] 3-(3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[87] (R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[88] (S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[89] (S)-3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[90] (R)-3-(6-フルオロ-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[91] (R)-N-エチル-3-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[92] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル;
[93] 3-(3,3-ジメチルインドリン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[94] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-6-カルボニトリル;
[95] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[96] 1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-5-カルボニトリル;
[97] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[98] N-メチル-3-(2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[99] 3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[100] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[101] 1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[102] (S)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[103] (R)-N-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[104] 3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-3-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルハイドロクロライド;
[105] (S)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[106] (R)-3-(6-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[107] (S)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[108] (R)-3-(3,3-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-アミン;
[109] (S)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[110] (R)-3-(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[111] (S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[112] (S)-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)インドリン-4-カルボニトリル;
[113] (S)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[114] (R)-3-(5-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-N-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[115] (S)-3,3-ジメチル1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[116] (R)-3,3-ジメチル-1-(3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
[117] (S)-N-メチル-3-((R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[118] (R)-N-メチル-3-((S)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[119] (S/R)-N-メチル-3-((S/R)-2-メチルインドリン-1-イル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン;
[120] (S)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル、および
[121] (R)-1-(3-(エチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル。 - 一般式(I)の化合物:
の製造のための方法であって:
a)式(IV)のカルボキサミド化合物の還元反応:
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様である、または
b)式(VI-H)または(VI-G)の化合物:
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様であり、およびLGは、適切な脱離基を表す、または
c)式(II)の化合物:
式中、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R4、A、Bおよびnは、請求項1で定義したのと同様であり、およびZは、脱離基またはヒドロキシ基を独立して表す、
を含む、方法。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 電位開口型カルシウムチャネルのサブユニットα2δ、特にα2δ-1サブユニットおよび/またはノルアドレナリン輸送体(NET)によって媒介される疾患および/または障害の治療および/または予防における使用のための、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 請求項14に記載の使用のための化合物であって、疾患または障害は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛および慢性疼痛または異痛および/または痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態、うつ病、不安症および注意欠陥多動性障害(ADHD)である、化合物
- 請求項1〜11のいずれかに記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたは賦形剤を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17382502.7 | 2017-07-27 | ||
EP17382502 | 2017-07-27 | ||
PCT/EP2018/070418 WO2019020792A1 (en) | 2017-07-27 | 2018-07-27 | NOVEL PROPANAMINE DERIVATIVES FOR TREATING PAIN AND PAIN DISEASES ASSOCIATED WITH PAIN |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020530836A true JP2020530836A (ja) | 2020-10-29 |
Family
ID=59523044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020504142A Pending JP2020530836A (ja) | 2017-07-27 | 2018-07-27 | 疼痛および疼痛に関連する状態を治療するための新たなプロパンアミン誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200207759A1 (ja) |
EP (1) | EP3658550A1 (ja) |
JP (1) | JP2020530836A (ja) |
KR (1) | KR20200035077A (ja) |
CN (1) | CN111108101A (ja) |
AR (1) | AR112463A1 (ja) |
AU (1) | AU2018305223A1 (ja) |
BR (1) | BR112020001775A2 (ja) |
CA (1) | CA3071074A1 (ja) |
RU (1) | RU2020105027A (ja) |
TW (1) | TW201910327A (ja) |
WO (1) | WO2019020792A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110483509B (zh) * | 2019-09-04 | 2020-08-25 | 温州大学 | 一种合成含氮杂环衍生物的方法 |
CN110627785B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-06-25 | 温州大学 | 一种1,5-四氢萘啶衍生物的制备方法 |
US20240174671A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-05-30 | Acondicionamiento Tarrasense | New 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Derivatives as Sigma Ligands |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005250116B2 (en) * | 2004-06-01 | 2011-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitor |
TW202026281A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-07-16 | 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 | 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物 |
-
2018
- 2018-07-26 AR ARP180102099 patent/AR112463A1/es unknown
- 2018-07-27 RU RU2020105027A patent/RU2020105027A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-07-27 JP JP2020504142A patent/JP2020530836A/ja active Pending
- 2018-07-27 TW TW107126150A patent/TW201910327A/zh unknown
- 2018-07-27 CA CA3071074A patent/CA3071074A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-27 US US16/633,595 patent/US20200207759A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-27 BR BR112020001775-2A patent/BR112020001775A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-07-27 KR KR1020207005280A patent/KR20200035077A/ko unknown
- 2018-07-27 AU AU2018305223A patent/AU2018305223A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-27 WO PCT/EP2018/070418 patent/WO2019020792A1/en active Application Filing
- 2018-07-27 CN CN201880060537.3A patent/CN111108101A/zh active Pending
- 2018-07-27 EP EP18743038.4A patent/EP3658550A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR112463A1 (es) | 2019-10-30 |
KR20200035077A (ko) | 2020-04-01 |
CA3071074A1 (en) | 2019-01-31 |
EP3658550A1 (en) | 2020-06-03 |
RU2020105027A (ru) | 2021-08-27 |
AU2018305223A1 (en) | 2020-02-13 |
BR112020001775A2 (pt) | 2020-07-21 |
CN111108101A (zh) | 2020-05-05 |
WO2019020792A1 (en) | 2019-01-31 |
TW201910327A (zh) | 2019-03-16 |
US20200207759A1 (en) | 2020-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5301469B2 (ja) | Ep4受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体 | |
JP2020502184A (ja) | 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体 | |
AU2017260305B2 (en) | Tetrahydropyrimidodiazepine and tetrahydropyridodiazepine compounds for treating pain and pain related conditions | |
JP2020502195A (ja) | 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための窒素含有二環式誘導体 | |
AU639301B2 (en) | New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics | |
JP2020530836A (ja) | 疼痛および疼痛に関連する状態を治療するための新たなプロパンアミン誘導体 | |
WO2023005267A1 (zh) | 一种苯并[b]硒吩类STING调控剂、其制备方法及用途 | |
EP0586525B1 (en) | Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives | |
JP2021500416A (ja) | 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体 | |
JP2022506378A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物 | |
JP2020536941A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を治療するためのプロパンアミン誘導体 | |
WO2020021015A1 (en) | New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions | |
JP7390401B2 (ja) | 縮合環化合物、その製造方法及び用途 | |
JP2022509014A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なアルコキシアミノピリジン誘導体 |