BR112020010429A2 - uso de agonista de kor em combinação com agonista de mor na preparação de fármaco para tratamento da dor - Google Patents
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Abstract
É descrito o uso de um agonista de KOR em combinação com um agonista de MOR na preparação de um fármaco para o tratamento da dor. O agonista de KOR é selecionado de um composto como mostrado na fórmula geral (I),
e o agonista de MOR é selecionado de um composto como mostrado na fórmula geral (II),
em que as definições de cada substituinte na fórmula geral (I) e (II) são as mesmas definidas na descrição.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “USO DE
[001] A presente invenção pertence ao campo da medicina e refere-se ao uso de uma combinação de um agonista de KOR e um agonista de MOR na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor.
[002] Dor refere-se a sentimentos funcionais ou substanciais de uma pessoa. A classificação da dor é complicada. De acordo com a etiologia, a dor é classificada principalmente em dor traumática, dor patológica, dor causada por doenças metabólicas, dor neuropática, dor causada por malformação de tecidos e órgãos, dor psicológica e dor causada por fatores combinados. De acordo com o curso, a dor é classificada principalmente em dor transitória, dor aguda e dor crônica. De acordo com o grau, a dor é classificada em dor leve, dor suave, dor grave e dor intensa. De acordo com a anatomia, a dor é classificada principalmente em cefaleia, dor maxilofacial, dor cervical e occipital, dor no pescoço e no ombro, dor nos membros superiores, dor no peito, dor abdominal e dor lombocrural. De acordo com a localização e a causa, a dor é classificada em dor periférica, dor central e dor psicológica. As causas das doenças da dor são complicadas, e os sintomas são diferentes. O grau de tolerância à dor e a resposta ao tratamento variam muito entre os pacientes. Atualmente, os fármacos clinicamente usados para o tratamento da dor incluem principalmente analgésicos anti-inflamatórios, analgésicos narcóticos, anestésicos locais, fármacos antiepiléticos, antidepressivos e semelhantes. Embora existam muitos fármacos para analgesia, ainda existem problemas como constipação, depressão respiratória, sedação e letargia, náusea e vômito, envenenamento agudo, dependência física e resistência a fármacos, dependência psicológica e semelhantes.
[003] Os opioides são analgésicos comumente usados na prática clínica e, especialmente, desempenham um papel importante no tratamento de pacientes com dor intensa e câncer avançado. Os opioides produzem um efeito analgésico principalmente através da ação no receptor opioide. O receptor opioide é um membro da superfamília do receptor acoplado à proteína G, e participa de uma variedade de atividades fisiológicas, tais como, analgesia, inibição da motilidade gastrointestinal, depressão respiratória, proteção do miocárdio, resposta imune e semelhantes. Em geral, o receptor opioide pode ser dividido em quatro subtipos: receptor opioide pu (MOR), receptor opioide ô (DOR), receptor opioide x (KOR) e receptor opioide tipo-l (ORL-1).
Verificou-se em estudos o receptor MOR tem a capacidade de ligação mais forte à morfina-l. Portanto, os analgésicos opioides usados na prática clínica são principalmente agonistas de MOR, tais como, morfina, tramadol, fentanil oxicodona e semelhantes. No entanto, o uso a longo prazo desses fármacos pode causar efeitos colaterais graves, tais como, tolerância à analgesia, dependência, vícioç Ee semelhantes. O agonista de MOR atualmente no estudo clínico de fase III inclui TRV-130, que é desenvolvido pela Trevena Inc. O WO2017063509 descreve um novo agonista de MOR, cuja estrutura é mostrada a seguir: (RR,
O (Ra (OD (11)
[004] O WO2012129495 descreve um agonista de MOR com uma estrutura similar.
[005] O estudo da estrutura e da função de vários subtipos de receptores opioides quebra o entendimento anterior de que um ligante altamente seletivo direcionado a um único receptor opioide terá alta atividade e efeito colateral de baixa toxicidade. Atualmente, mais estudos verificaram que um agonista altamente seletivo pode intensificar os efeitos colaterais em vez de reduzi-los. Estudos verificaram que existem diferentes graus de interações estruturais ou funcionais entre diferentes subtipos de receptores opioides, que participam juntos de atividades fisiológicas, tal como analgesia e semelhantes. O estudo de Fujita-Hamabe et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62 8): 995-1002) demonstra que o KOR pode inibir a dessensibilização de MOR, acelerar a circulação intracelular de MOR para aumentar o receptor de superfície, e reduzir a atividade da proteína quinase C, inibindo assim tolerância e dependência analgésica de agonistas de MOR. O estudo de Cunha TM et al. ([J]. Molecular pain, 2012, 8 (1): 10) conclui que a ativação de MOR periférico pode inibir a dor inflamatória e a hiperalgesia progressiva induzida por prostatina E2. Foi relatado que a ativação do KOR também pode inibir a hiperalgesia inflamatória, e seu mecanismo pode envolver a ativação da via de sinalização PI3K y/AKT a via de sinalização nNOS/NO. Rong LIU et al. ([J]. China Pharmaceuticals, 2016, 25 (22): 41-44) relatam o efeito analgésico e sedativo do agonista de KOR nalbufina e do agonista de MOR sufentanil após artroplastia total do quadril em idosos, demonstrando que a administração combinada tem um melhor efeito analgésico do que a administração única, e reduz significativamente reações adversas, tais como, náusea, vômito, coceira na pele e semelhantes.
[006] O pedido de patente PCT/CN2017/087328 provê um novo agonista de KOR. Tem uma distribuição extremamente baixa no tecido cerebral, um pequeno efeito no sistema nervoso central e pouco efeito no sódio no soro. Não é facilmente viciante e tem uma segurança mais alta. Sua estrutura é mostrada como a seguir:
L Cr
O (1)
[007] O WO2008060552 descreve um agonista de KOR com uma estrutura similar, e seu uso para analgesia em combinação com outros agonistas de receptores opioides, AINEs e antidepressivos. O WO2016073443 descreve um uso de um agonista de KOR similar para o tratamento de dor cirúrgica e dor de tecido escleroso. O W02008057608 descreve um uso de uma combinação de um agonista de KOR similar e um agonista de MOR para tratar a dor, bem como a diminuição da dose de agonista de MOR e reações adversas. O WO2015065867 descreve um uso de um agonista de KOR similar administrado após administração de um agonista de MOR para reduzir o vômito induzido pelo agonista de MOR. Em resumo, a administração combinada de um agonista de KOR e um agonista de MOR é um método potencial para aliviar e/ou tratar a dor. A presente invenção provê um uso de uma combinação de uma nova estrutura de um agonista de KOR e um agonista de MOR na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor.
[008] O problema técnico a ser resolvido pela presente invenção é prover um uso de uma combinação de um agonista de KOR e um agonista de MOR na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor.
[009] O agonista de KOR é um composto de fórmula (1) tendo a seguinte estrutura:
L mA RARA
OO ÇO ção = SO) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G é selecionado do grupo que consiste em O, -NRº e - CRºRó; Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, halogênio, amino, nitro, hidroxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR', -C(O)R', -C(0)OR', -S(O)r.R' e -NRºRº, em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR', - C(O)R' e -C(0)OR', em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R?º é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR', - C(O)R' e -C(0)OR', em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila,
heterociclila, arila e heteroarila;
Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcoxi, hidroxialquila, amino, alcoxicarbonila, heterociclila, arila, heteroarila, OR", -C(O)R', -C(O0)OR', -S(O)mR', -NRºRº e -NHC(O)NRºRº, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
cada um de Rº e Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxialquila, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR', - C(O)R', -C(0)OR', -S(O)rR', -NRºR? e -NHC(O)NRºRº, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, amino, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo consistindo em alquila, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada um de Rº e Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxialquila, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e m é 0, 1 ou 2.
[0010] De preferência, o agonista de KOR é um composto de fórmula (I-A):
À o o Ryo ANA RO Õ SEN Lã SÉ A) e ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que: G, Rº e R?º são como definidos no composto de fórmula (1).
[0011] Além disso, de preferência, o agonista de KOR é um composto de fórmula (1I-B):
EURICO [o] O mê ( im (IB) NH ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G e Rº são como definidos no composto de fórmula (1).
[0012] Além disso, de preferência, o agonista de KOR é um composto de fórmula (1I-C): RR N LÁ N À o '"N - N N
NT NO TOOL Oo RO oH | k NH>
NZ A er ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rº é como definido no composto de fórmula (1).
[0013] Além disso, de preferência, o agonista de KOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado do grupo que consiste em: Aee AA Orr N. o N. N.
EIA TOS CR Da) ek 1 NH 2 NH, ss NES Clement O N. Ad o ON N N FOI CUL AE OIÇCU, NH, NH; 3 NH, 4 NH, o À o ho ss A À AN
N N N A! AA À rs K OS é Ao Ho nos : 6 s a NH, À ds > O. o o o
N N N E E Ho te À, O or NH, NH, 8 7 NH, NH, : ora hs Mt Ore pN N o ON N nN ão [es O ; O. Vo 4 A No é nã: , e de preferência $ ii .
[0014] Nas modalidades preferidas acima, o agonista de MOR é um composto de fórmula (II): [03
H R, gos (RX o (11)
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que:
o anel A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila e heterociclila;
R é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte(s) selecionado (s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR?, - C(O)R?º, -C(0)OR?, -S(O)n,R?º e -NRIRó;
cada R' é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, halogênio, amino, nitro, hidroxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, OR, -C(O)R?º, -C(0)OR?º, -S(O)rR?º e -NRÍR', em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
cada Rº é idêntico ou diferente e é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, halogênio, amino, nitro, hidroxi, ciano, oxo, alquenila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR?, -C(O)R?, -C(0)OR?º, -S(O).R?º e -NRRº,
em que cada um de alquila, alcoxi, alquenila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
ou dois Rº são tomados juntos para formar um cicloalquila ou heterociclila, em que cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila deuterado, amino, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada um de Rº e Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxialquila, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada um de p e q é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4; e m é 0, 1 ou 2.
[0015] De preferência, o agonista de MOR é um composto de fórmula (II-B): (AR)
FR O nO Se So e
CO » (BB) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que: R', Re p são como definidos no composto de fórmula (II).
[0016] Além disso, de preferência, o agonista de MOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado do grupo que consiste em: X yu *% 2 FX d& O O nu
AQ RIM AI RO no No os o S o n 12 13
XY f H +» o E Ke. NAS" Los o NA = O o o o 14 15 16 : À " & : d ó & : À ó & » pt o > pl, st A | ú AS AI A. e o o o o oO 17 18 1º 20 = ÁS o & ” H = | s . js nl rap fuga oo Au a o o o o 21 2 2 24 ; º H Ss. H FF H voo E yu on = No. ” fe D "a. ago & E ISA e. 4 fo) o o 25 +; > o % EF g » Ro é D Re. FE H NAS" NA EA o NENE o NAAS ten À en o o o o 29 30 n 32
FX 7 Va 2a EX H O O ns O ROO Se MA A Sp ot = — - TAL. Cm N o b SL À eu o o .S Ts “WWW * 35 , e de preferência ( É. H Aid, x o o
[0017] Em outra modalidade preferida da presente invenção, o agonista de MOR é selecionado do grupo que consiste em cloridrato de di-hidromorfona, morfina, oxicodona, buprenorfina, sufentanil, fentanil, trifentanil, remifentanil, tapentadol, NKTR-181, eluxadolina, benzoidrocodona, loperamidona, oliceridina, samidorfano, cebranopadol, tapentadol, metadona, tramadol, TV-46763, hidrocodona, dexcetoprofeno, oximorfona, MH-200, levorfanol, sedatina, desmetil tramadol, IBCh-07, HS-731, Cyt-1010, 3- tiocarbamoil-benzenossulfato de trimebutina, tienorfina, trimebutina, TRV-734, TRK-130, hidromorfona, pró-fármaco de hidromorfona, EU-178, OREX-1038, AIKO-152, TH-030418, CC- 408, XE-440, CYX-6, Org-41793, DPI-125, KN-203, JVA-3025, suboxona, AT-121, VRP-26, endomorfina, NKTR-196, NKTR-174, NKTR-192, NESS-117-OPB, SYK-524, HS-731, HS-198, análogo de Dmt-Tic, derivado de endorfina 1, MMP-2200, SEO-l6, TLI- 0326, BU-08028, BU-08073, TLI-1186, KIN-3031, Neo-1509, GRT- 6006, MCP-201, NE-2, MGM-9, EN-3231, NRP-290, NS-7051, CDS-
PM-101, frakefamida, BCH-2687, SS-620, VANH-36, 443C81, OHM- 329, análogo do tetrapeptídeo dermorfina, sameridina, OHM- 3507, SEP-130551, BW-2378W92, sulfazocina, Z-4349, RP-63494, BCH-150, CP-840, e CP-0719.
[0018] Nas modalidades acima, a combinação do agonista de KOR e do agonista de MOR tem um efeito sinérgico no alívio e/ou tratamento da dor. De preferência, a combinação do composto 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o composto 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um efeito sinergístico no alívio e/ou tratamento da dor.
[0019] A presente invenção provê um método para aliviar e/ou tratar a dor, compreendendo administrar a um paciente o sal agonista de KOR acima e o agonista de MOR.
[0020] De acordo com o uso da presente invenção, a dor é selecionada do grupo que consiste em dor aguda e dor crônica, e a dor crônica é selecionada no grupo que consiste em dor de cabeça, dor maxilofacial, dor cervical e occipital, dor no pescoço e ombro, dor nos membros superiores, dor no peito, dor abdominal, dor lombocrural, dor no trato genital, dor no trato urinário e dismenorreia.
[0021] De acordo com o uso da presente invenção, a dor é selecionada do grupo que consiste em dor traumática, dor inflamatória, dor isquêmica, dor causada por doenças metabólicas, dor neuropática, dor causada por malformação de tecidos e órgãos, dor no trabalho e dor causada por doenças proliferativas malignas.
[0022] De acordo com o uso da presente invenção, a dor traumática é selecionada do grupo que consiste em dor causada por cirurgia (por exemplo, dor pós-operatória causada por apendicectomia, cirurgia colorretal aberta, reparo de hérnia, prostatectomia, colonectomia, gastrectomia, esplenectomia, colectomia, colostomia, abdominoscopia pélvica, ligadura tubária, histerectomia, vasectomia Ou colecistectomia), dor após tratamento médico (por exemplo, dor após colonoscopia, cistoscopia, histeroscopia ou biópsia cervical ou endometrial), dor por fratura, dor por queimadura, dor traumática abdominal, dor traumática espinhal, dor traumática no peito e dor de cabeça pós- traumática.
[0023] De acordo com o uso da presente invenção, a dor inflamatória é selecionada do grupo que consiste em dor de cabeça inflamatória, dor inflamatória tecidual (por exemplo, artrite reumatóide, artrite reumática, osteoartrite), dor inflamatória de órgãos e glândulas (por exemplo, doença do refluxo gastroesofágico, pancreatite, pielonefrite aguda, colite ulcerosa, colecistite, cirrose, cisto hepático, hepatite, úlcera duodenal ou úlcera gástrica, esofagite, gastrite, gastroenterite, colite, diverticulite, obstrução intestinal, cisto ovariano, doença inflamatória pélvica, perfuração da úlcera, peritonite, prostatite cistite) e dor inflamatória vascular.
[0024] De acordo com o uso da presente invenção, a dor isquêmica é selecionada do grupo que consiste em dor de cabeça isquêmica, dor isquêmica do membro, dor isquêmica do tecido e dor isquêmica do órgão e da glândula.
[0025] De acordo com o uso da presente invenção, a dor causada por doenças metabólicas é selecionada do grupo que consiste em dor causada por gota e dor causada por diabetes.
[0026] De acordo com o uso da presente invenção, a dor neuropática é selecionada do grupo que consiste em dor no membro fantasma, dor no coto, neuralgia em queimação, neuralgia pós-herpética, dor relacionada a simpático, dor causada pela síndrome do pé ardente, neuralgia periférica por deficiência de ácido fólico, neuralgia periférica por deficiência de vitamina Bl2, neuralgia múltipla por deficiência de vitamina Bl e neuralgia da hanseníase.
[0027] De acordo com o uso da presente invenção, a dor causada por doenças proliferativas malignas é a dor causada por tumores, incluindo, mas não limitadas a, dor causada por leucemia, linfoma, mieloma, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer colorretal , câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de endométrio, câncer de colo do útero, osteossarcoma, sarcoma de tecidos moles, melanoma,
tumor cerebral.
[0028] De acordo com o uso da presente invenção, a dor é uma dor moderada a intensa. De preferência, a dor moderada a intensa é selecionada do grupo que consiste em dor traumática, dor no parto, dor causada por tumores e dor inflamatória.
[0029] De acordo com o uso da presente invenção, a dor moderada a intensa não é aplicável e/ou não é sensível a analgésicos não opioides ou analgésicos opioides fracos.
[0030] A presente invenção provê uma combinação do agonista de KOR acima e do agonista de MOR acima para uso como um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor.
[0031] De acordo com o uso da presente invenção, a proporção em peso do agonista de KOR para o agonista de MOR é de 0,01-1000 ou selecionada do grupo que consiste em 1000/1, 750/1, 500/1, 400/1, 250/1, 200/1, 100/1, 100/3, 90/1, 80/1, 75/1, 70/1, 60/1, 50/1, 40/1, 30/1, 30/7, 20/1, 20/7, 20/3, 20/9, 25/1, 25/2, 25/3, 25/4, 25/6, 25/7, 25/8, 25/9, 25/18, 15/1, 15/2, 15/4, 18/1, 18/5, 18/7, 14/1, 14/3, 14/5, 14/9, 12/1, 12/5, 12/7, 10/1, 10/3, 10/7, 10/9, 9/1 9/2, 9/4, 8/1, 8/3, 8/5, 7/1, 7/2, 7/3, 7/4, 7/5, 7/6, 6/1, 6/5, 5/1, 5/2, 5/3, 5/4, 4/1, 4/3, 3/1, 3/2, 2/1, 1/1, 1/2, 1/3, 1/5, 1/10, 1/20, 1/25, 1/30 e 1/50, e de preferência 1/1, 5/3, 2/1, 15/7, 5/2, 3/1, 10/3, 15/4, 4/1, 9/2, 5/1, 6/1, 25/4, 20/3, 15/2, 8/1, 9/1, 10/1, 12/1, 25/2, 15/1,
20/1, 25/1, 30/1, 40/1, 50/1, 60/1, 70/1, 75/1, 80/1, 90/1, 100/3, 100/1, 200/1 ou 250/1.
[0032] De acordo com o uso da presente invenção, a dose de administração do agonista de KOR é de 0,001-250 mg e, de preferência, 0,001 mg, 0,002 mg, 0,003 mg, 0,004 mg, 0,005 mg, 0,006 mg, 0,007 mg, 0,008 mg, 0,009 mg, 0,01 mg, 0,02 mg, 0,03 mg, 0,05 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,25 ma, 1,5 mg, 1,75 mg, 2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 9 mag, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 ma, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, ou 250 mg; a dose de administração do agonista de MOR é de 0,001-50 mg e, de preferência 0,001 mg, 0,002 mg, 0,003 mg, 0,004 mg, 0,005 mg, 0,006 mg, 0,007 mg, 0,008 mg, 0,009 mg, 0,01 mg, 0,02 mg, 0,025 mag, 0,03 mg, 0,04 ma, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 ma, 0,9 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2 mg, 2,2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 ma, 17,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, ou 50 mg.
[0033] De acordo com o uso da presente invenção, ainda mais de preferência, o agonista de KOR é o composto 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a dose de administração é de 0,001-20 mg e, de preferência, 0,005 mg, 0,01 mg, 0,03 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 18 mg, ou 20 ma.
[0034] De acordo com o uso da presente invenção, ainda mais de preferência, o agonista de MOR é o composto 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a dose de administração é 0,001-20 mg e, de preferência, 0,001 mg, 0,002 mg, 0,003 mg, 0,004 mg, 0,005 mg, 0,006 mg, 0,007 mg, 0,008 mg, 0,009 mg, 0,01 mag, 0,02 mg, 0,025 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,25 mg, 1,5 maq, 1,75 mg, 2 mg, 2,2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mag, 6 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 ma, 9 mg, 10 mag, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, ou 20 mg.
[0035] De acordo com o uso da presente invenção, a dose de administração do agonista de KOR é de 0,01-500 upug/kg, e de preferência 0,01 ug/kg, 0,05 vg/kg, 0,1 ug/kg, 0,2 vg/kg, 0,25 pug/kg, 0,3 pog/kg, 0,4 vug/kg, 0,5 pg/kg, 0,6 ug/kg, 0,7 vg/kg, 0,8 ug/kg, 0,9 pg/kg, 1 ug/kg, 2 pg/kg, 2,5 pg/kg, 3 vg/kg, 4 pg/kg, 5 pg/kg, 8 npg/kg, 10 vpg/kg, 15 pg/kg, 20 vg/kg, 24 pg/kg, 25 pg/kg, 30 ug/kg, 40 pg/kg, 50 pg/kg, 60 nvg/kg, 70 nug/kg, 75 ug/kg, 80 vg/kg, 90 ug/kg, 100 nug/kg, 200 ug/kg, 250 ug/kg, 300 ug/kg, 400 pog/kg, ou 500 pug/kg; a dose de administração do agonista de MOR é de 0,001-500 uvg/kg, e de preferência 0,003 pg/kg, 0,005 vg/kg, 0,01 vug/kg, 0,05 ug/kg, 0,1 ug/kg, 0,2 vg/kg, 0,25 ug/kg, 0,3 ug/kg, 0,4 vg/kg, 0,5 vg/kg, 0,6 pg/kg, 0,7 pg/kg, 0,8 pug/kg, 0,9 pg/kg, 1 pg/kg, 2 vg/kg, 2,5 pg/kg, 3 1pg/kg, 4 pg/kg, 5 pg/kg, 8 ug/kg, 10 nug/kg, 15 pg/kg, 20 ug/kg, 24 1pg/kg, 25 pg/kg, 30 ug/kg, 40 ug/kg, 50 pg/kg, 60 ug/kg, 70 ug/kg, 75 ug/kg, 80 uvg/kg, 90 ug/kg, 100 ug/kg, 200 vug/kg, 250 vg/kg, 300 ug/kg, 400 pg/kg, ou 500 upa/kg.
[0036] De acordo com o uso da presente invenção, oO agonista de KOR é o composto 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a dose de administração é de 0,01-150 vpg/kg e, de preferência, 0,01 ug/kg, 0,05 ug/kg, 0,1 upug/kg, 0,2 npg/kg, 0,25 npg/kg, 0,3 pg/kg, 0,4 pg/kg, 0,5 pg/kg, 0,6 unug/kg, 0,7 vg/kg, 0,8 ug/kg, 0,9 vg/kg, 1 upug/kg, 2 vpg/kg, 2,5 vg/kg, 3 pug/kg, 4 pug/kg, 5 po/kg, 8 pg/kg, 10 pug/kg, 15 unug/kg, 20 ug/kg, 24 vg/kg, 25 vpg/kg, 40 pg/kg , 50 ug/kg, 75 vg/kg, ou 100 ug/kg.
[0037] De acordo com o uso da presente invenção, oO agonista de MOR é o composto 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a dose de administração é 0,001-150 ug/kg e, de preferência, 0,003 ug/kg, 0,005 u1ug/kg, 0,01 ng/kg, 0,05 ug/kg, 0,1 ug/kg, 0,2 pog/kg, 0,25 vug/kg, 0,3 pg/kg, 0,4 vg/kg, 0,5 ug/kg, 0,6 pug/kg, 0,7 pva/kg, 0,8 vug/kg, 0,9 vug/kg, 1 po/kg, 2 pug/kg, 2,5 po/kg, 3 upg/kg, 4 pg/kg, 5 u1ug/kg, 8 ug/kg, 10 ug/kg, 15 pug/kg, 20 ug/kg, 24 ug/kg, 25 pg/kg, 30 ug/kg, 40 pg/kg, 50 pg/kg, 60 vug/kg, 70 ug/kg, 75 vpg/kg, 80 uvg/kg, 90 ug/kg, ou 100 ug/kg.
[0038] O modo de administração da combinação da presente invenção é selecionado do grupo que consiste em: administração simultânea, coadministração após formulação separada Ee administração sequencial após formulação separada.
[0039] A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de uma combinação de um agonista de MOR e um agonista de KOR na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor, em que a dose de administração inicial do agonista de KOR é 0,05-50 vezes a dose de manutenção, e a dose de administração inicial do agonista de MOR é de 1 a 50 vezes a dose de manutenção.
[0040] A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de uma combinação de um agonista de KOR e um agonista de MOR na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor, em que a frequência de administração do agonista de KOR é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, e a frequência de administração do agonista de MOR é uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês.
[0041] Nas modalidades acima, a combinação também opcionalmente compreende um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um opioide, glicocorticóide, fármaco anti-inflamatório não esteroide, anestésico local, antidepressivo, antagonista do canal de cálcio, anticonvulsivo, bloqueador do receptor beta adrenal, anestésico e indutor de anestesia.
[0042] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica de um agonista de KOR e um agonista de MOR opcionalmente compreendendo um ou mais carreadores, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer uma das formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, uma formulação farmacêutica compreendendo um agonista de KOR e um agonista de MOR como ingredientes ativos pode ser formulada em um comprimido, cápsula, pílula, grânulo, solução, suspensão, xarope, injeção (incluindo solução injetável, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção), supositório, inalante ou spray.
[0043] A composição farmacêutica do agonista de KOR e do agonista de MOR da presente invenção pode ser administrada sozinha, ou em combinação com um ou mais de agentes terapêuticos.
[0044] No uso de um agonista de KOR e um agonista de MOR na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor de acordo com a presente invenção, o agonista de KOR e o agonista de MOR podem ser administrados por via oral ou parenteral (incluindo, mas não limitado a, injeção subcutânea, injeção intravenosa e injeção intraperitoneal).
[0045] Os componentes a serem combinados (por exemplo, o agonista de KOR e o agonista de MOR, o agonista de KOR e o agonista de MOR e o terceiro componente opcional) podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente separadamente. Além disso, os componentes a serem combinados também podem ser coadministrados na mesma formulação ou separadamente em diferentes formulações.
[0046] Na presente invenção, o termo “administração combinada” ou “coadministração” é um modo de administração, incluindo várias situações nas quais os dois ou mais fármacos são administrados sequencial ou simultaneamente. O termo “simultaneamente” significa nesse documento que o agonista de KOR e o agonista de MOR, ou o agonista de KOR e o agonista de MOR e o terceiro componente opcional são administrados durante o mesmo ciclo de administração, por exemplo, os dois ou mais fármacos são administrados dentro de um dia, três dias, uma semana, duas semanas ou um mês. O termo administração “sequencial ou sucessiva” inclui situações nas quais o agonista de KOR e o agonista de MOR, ou o agonista de KOR e o agonista de MOR e o terceiro componente opcional são administrados respectivamente, em diferentes ciclos de administração. Todos esses modos de administração pertencem à administração combinada da presente invenção.
[0047] O termo “quantidade eficaz” de acordo com a presente invenção abrange uma quantidade suficiente para melhorar ou prevenir um sintoma ou sinal de uma condição médica. O termo “quantidade eficaz” também se refere a uma quantidade suficiente para permitir ou facilitar o diagnóstico. Uma quantidade eficaz para um paciente ou indivíduo veterinário específico pode variar, dependendo de fatores, tais como, a condição a ser tratada, a saúde geral do paciente, a via e a dose de administração e a gravidade dos efeitos colaterais. Uma quantidade eficaz pode ser a dose máxima ou regime de administração que evita efeitos colaterais significativos ou efeitos tóxicos.
[0048] Nas especificações e reivindicações do presente pedido, a menos que indicado de outra forma, os termos científicos e técnicos usados nesse documento têm os significados geralmente entendidos por um técnico no assunto. No entanto, para entender melhor a presente invenção, são providas definições e explicações de alguns termos relacionados. Além disso, quando as definições e explicações dos termos providos no presente pedido forem inconsistentes com os significados geralmente entendidos por um técnico no assunto, prevalecerão as definições e explicações dos termos providos no presente pedido.
[0049] O termo “hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila substituído por hidroxi(s), em que o alquila é como definido acima.
[0050] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênio(s), em que o alquila é como definido acima.
[0051] O termo “hidroxi” refere-se a um grupo -OH.
[0052] O termo “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0053] O termo “amino” refere-se a um grupo -NH>;.
[0054] O termo “ciano” refere-se a um grupo -CN.
[0055] O termo “nitro” refere-se a um grupo -NO>z.
[0056] O termo “carboxi” refere-se a um grupo -C(0) OH.
[0057] O termo “alcoxicarbonila” refere-se a um grupo -C(0) O(alquila) ou -C(0)O(cicloalquila), em que alquila e cicloalquila são como definidos acima.
[0058] Todo “X é selecionado no grupo que consiste em A, B ou C”, “X é selecionado no grupo que consiste em A, B e CC”, “X é A, B ou CC”, “X é A, B e C” e similares, têm o mesmo significado, ou seja, X pode ser qualquer um ou mais de A, Be C.
[0059] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descrita posteriormente pode, mas não precisa, ocorrer, e essa descrição inclui a situação em que o evento ou circunstância ocorre ou não. Por exemplo, “o heterociclila opcionalmente substituído por um alquila” significa que um grupo alquila pode estar, mas não precisa estar presente, e essa descrição inclui a situação do heterociclila sendo substituído por um alquila e o heterociclila não sendo substituído por um alquila.
[0060] “Substituído” refere-se a um ou mais átomo(s) de hidrogênio em um grupo, de preferência até 5, mais de preferência 1 a 3 átomos de hidrogênio, independentemente substituído (s) por um número correspondente de substituintes. Escusado será dizer que os substituintes existem apenas na sua possível posição química. O técnico no assunto é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível por experimentos ou teoria sem pagar esforços excessivos. Por exemplo, a combinação de amino ou hidroxi tendo átomos livres de hidrogênio e carbono tendo ligações insaturadas (tais como olefínicas) podem ser instáveis.
[0061] Uma “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou sais ou pró-fármacos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos com outros componentes químicos, e outros componentes, tais como, carreadores e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. A finalidade da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, o que é propício à absorção do ingrediente ativo de modo a mostrar atividade biológica.
[0062] Um “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal do composto da presente invenção, que é seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejada.
[0063] O termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, que é um grupo de cadeia linear ou ramificada compreendendo 1 a 20 átomos de carbono, de preferência um alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono e mais de preferência um alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n- pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,27 dimetilpropila, l1-etilpropila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-7 metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,37 dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4- metil-hexila, 5-metil-hexila, 2, 3-dimetilpentila, 2,47 dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2- etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3- etil-hexila, 4-etil-hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil- 3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil-hexila, 2-metil-3- etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil- hexila, 2,2-dietil-hexila e vários isômeros ramificados dos mesmos.
Mais de preferência, o grupo alquila é um alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, l-etil- 2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2- etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e semelhantes.
O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.
Quando substituídos, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível.
O(s) grupo (s) substituinte(s) é(são), de preferência, um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxi, nitro, ciano,
cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heteroalcoxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carboxi e alcoxicarbonila.
[0064] O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 20 átomos de carbono, de preferência 3 a 12 átomos de carbono, mais de preferência 3 a 6 átomos de carbono, e mais de preferência a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila monocíclico incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e semelhantes. Cicloalquila policíclico inclui um cicloalquila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel ligado em ponte.
[0065] O termo “espiro cicloalquila” refere-se a um grupo policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo de carbono compartilhado (chamado átomo espiro), em que os anéis podem conter uma ou mais ligação(ões) dupla(s), mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons nx completamente conjugado. O espiro cicloalquila é de preferência espiro cicloalquila com 6 a 14 membros, e mais de preferência, espiro cicloalquila com 7 a membros. De acordo com o número de átomos de espiro compartilhados entre os anéis, o espiro cicloalquila pode ser dividido em mono-espiro cicloalquila, di-espiro cicloalquila ou poli-espiro cicloalquila, e o espiro cicloalquila é de preferência um mono-espiro cicloalquila ou di-espiro cicloalquila e, mais de preferência, mono-espiro cicloalquila de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de espiro cicloalquila incluem: / 1 At Mr + XxX >
[0066] O termo “cicloalquila fundido” refere-se a um grupo policíclico de carbono com 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anel (éis) pode (m) conter uma ou mais ligação(ões) dupla(s), mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons nx completamente conjugado. O cicloalquila fundido é, de preferência, cicloalquila fundido com 6 a 14 membros, e mais de preferência cicloalquila fundido com 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, o cicloalquila fundido pode ser dividido em cicloalquila fundido bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e o cicloalquila fundido é, de preferência, cicloalquila fundido bicíclico ou tricíclico e,
mais de preferência, com 5 membros/5 membros ou 5 cicloalquila bicíclico com 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de cicloalquila fundido incluem:
[0067] O termo “cicloalquila ligado em ponte” refere-- se a um grupo policíclico de carbono de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligação(ões) dupla(s), mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons nx completamente conjugado. O cicloalquila ligado em ponte é, de preferência, cicloalquila ligado em ponte de 6 a 14 membros, e mais de preferência cicloalquila ligado em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, o cicloalquila ligado em ponte pode ser dividido em cicloalquila ligado em ponte bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e o cicloalquila ligado em ponte é, de preferência, cicloalquila ligado em ponte bicíclico, tricíclico ou tetracíclico e, mais de preferência, cicloalquila ligado em ponte bicíclico ou tricíclico. Exemplos não limitativos de cicloalquila ligado em ponte incluem:
h o As ef A À Az E 1 A CA WA » A, 4 í = ( nd 2 OÊ CES LeÇÉ PFN E -
[0068] O anel de cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura precursora é cicloalquila. Exemplos “não limitativos incluem indanila, tetra-hidronaftila, benzociclo-heptila e similares, e de preferência, benzociclopentila, tetra-hidronaftila. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo (s) substituinte(s) é (são), de preferência, um ou mais grupo (s) selecionado (s) independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heteroalcoxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carboxi e alcoxicarbonila.
[0069] O termo “heterociclila” refere-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou Ppolicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros, em que um ou mais átomo(s) no anel é(são) heteroátomo(s) selecionado(s) do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), mas excluindo -0O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, com os átomos restantes do anel sendo átomos de carbono. De preferência, o heterociclila tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais de preferência, o heterociclila tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1 a 3 átomos são heteroátomos; e mais de preferência 5 a 6 átomos no anel, em que 1 a 2 ou la 3 átomos são heteroátomos. Exemplos não limitativos de heterociclila monocíclico incluem pirrolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotienila, di-hidroimidazolila, di- hidrofuranila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, piperidinila, piperzinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e semelhantes, e de preferência, tetra- hidropiranila, piperidinila, pirrolidinila. O heterociclila policíclico inclui um heterociclila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel ligado em ponte.
[0070] O termo “espiro heterociclila” refere-se a um grupo heterociclila policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo compartilhado (chamado átomo espiro), em que um ou mais átomo(s) no anel é (são) heteroátomo(s) selecionado(s) do grupo que consiste em N, O e S(O0)x (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono, onde os anéis podem conter uma ou mais ligação(ões) dupla(s), mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons x completamente conjugado. O espiro heterociclila é, de preferência, espiro heterociclila de 6 a 14 membros, e mais de preferência espiro heterociclila de 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos de espiro compartilhados entre os anéis, o espiro heterociclila pode ser dividido em mono-espiro- heterociclila, di-espiro-heterociclila ou poli-espiro- heterociclila, e o espiro heterociclila é, de preferência, mono-espiro-heterociclila ou di-espiro heterociclila, e mais de preferência mono-espiro heterociclila de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de espiro heterociclilas incluem: x No
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[0071] O termo “heterociclila fundido” refere-se a um grupo heterociclila policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outro anel, em que um ou mais anel (éis) pode(m) conter uma ou mais ligação(ões) dupla(s), mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons n completamente conjugado, e em que um ou mais átomo (s) no anel é (são) heteroátomo (s) selecionado(s) do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de O a 2), com o anel restante sendo átomos sendo átomos de carbono. O heterociclila fundido é,
de preferência, heterociclila fundido com 6 a 14 membros, e mais de preferência heterociclila fundido com 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, o heterociclila fundido pode ser dividido em heterociclila fundido bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e o heterociclila fundido é, de preferência, heterociclila fundido bicíclico ou tricíclico e, mais de preferência, heterociclila fundido bicíclico com 5 membros/5 membros ou membros/6 membros. Exemplos não limitativos de heterociclila fundido incluem: o
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[0072] O termo “heterociclila ligado em ponte” refere- se a um grupo heterociclila policíclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligação(ões) dupla(s), mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons x completamente conjugado, e em que um ou mais átomo(s) no anel é(são) heteroátomo(s) selecionado(s) do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos do anel restantes sendo átomos de carbono. O heterociclila ligado em ponte é, de preferência, heterociclila ligado em ponte de 6 a 14 membros, e mais de preferência heterociclila ligado em ponte de 7 a membros. De acordo com o número de anéis de membros, o heterociclila ligado em ponte pode ser dividido em heterociclila ligado em ponte bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e o heterociclila ligado em ponte é, de preferência, heterociclila ligado em ponte bicíclico, tricíclico ou tetracíclico e, mais de preferência, heterociclila ligado em ponte bicíclico ou tricíclico. Exemplos não limitativos de heterociclilas ligados em ponte incluem: ; ww
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[0073] O anel de heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura precursora é heterociclila. Exemplos não limitativos incluem:
MIMESPESSESO o o ZN Ss FF e semelhantes.
[0074] O heterociclila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s)
grupo(s) substituinte(s) é(são), de preferência, um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heteroalcoxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carboxi e alcoxicarbonila.
[0075] O termo “arila” refere-se a um anel monocíclico de carbono de 6 a 14 membros ou um anel fundido policíclico (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) tendo um sistema de elétrons n conjugado, de preferência arila com 6 a 10 membros, e mais de preferência arila com 5 a 6 membros, por exemplo fenila e naftila. O anel de arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura precursora é o anel arila. Exemplos não limitativos incluem: à . Õ N N N N OS Ao E. CI << ÃI AI
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[0076] O arila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são), de preferência, um ou mais grupo (s) selecionado (s) independentemente do grupo que consiste em alquila,
alquenila, alquinila, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heteroalcoxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carboxi e alcoxicarbonila.
[0077] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema heteroaromático de 5 a 14 membros com 1 a 4 heteroátomo (s) selecionado(s) do grupo que consiste em O, S e N. O heteroarila é, de preferência, heteroarila de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos, mais de preferência, heteroarila de ou 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos, de preferência por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazinila e semelhantes, de preferência, imidazolila, pirazolila, pirimidinila, tiazolila, e mais de preferência, pirazolila. O anel de heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura precursora é um anel heteroarila. Exemplos não limitativos incluem: dA PÁ = EN NAS N
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[0078] O heteroarila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo (s)
substituinte(s) é(são), de preferência, um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heteroalcoxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carboxi e alcoxicarbonila.
[0079] O termo “alcoxi” refere-se a um grupo -O- (alquila) ou -O- (cicloalquila não substituído), em que o alquila é como definido acima. Exemplos não limitativos de alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo- hexiloxi. O alcoxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo (s) substituinte(s) é(são), de preferência, um ou mais grupo(s) selecionado(s) independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heteroalcoxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carboxi e alcoxicarbonila.
[0080] O termo “grupo protetor de amino” refere-se a um grupo adequado para proteger (prevenir) um grupo amino de uma reação química, e é facilmente removido após a conclusão de uma reação química em outras partes da molécula.
Representantes típicos desses grupos incluem acila não substituído ou substituído, alila, arila, arilalcoximetila, arilalquila ou heterociclila não substituído ou substituído, formado em conjunto com um átomo de nitrogênio e sal. Exemplos não limitativos de grupo protetor de amino incluem terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila, isobutoxicarbonila, fluorenilmetoxicarbonila (Emoc) benzoila, benzoila substituído, butirila, acetila, trifluoroacetila, ftaloila (Pht), sucimidila, maleimido, benzila, aliloxicarbonila, p-metoxibenzila e similares. Esses grupos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, benzil substituído por acila e similares, o-metilbenzila, tritila e difenilmetila. O grupo protetor de amino é, de preferência, terc-butoxicarbonila e fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc).
[0081] O termo “efeito sinérgico” inclui efeito aditivo, efeito potenciador e efeito sensibilizante. O “efeito sinergístico” da presente invenção inclui, mas não se limita, a reduzir a tolerância quando o agonista de KOR ou o agonista de MOR é usado sozinho, reduzindo a dose quando o agonista de KOR ou o agonista de MOR é usado sozinho, reduzindo os efeitos colaterais quando o agonista de KOR ou o agonista de MOR é usado sozinho, melhorando o efeito de aliviar e/ou tratar a dor quando a mesma dose do agonista de KOR e/ou a mesma dose do agonista de MOR é usada sozinha.
[0082] O termo “dor aguda” refere-se a uma dor causada por irritação prejudicial resultante de lesão e/ou doença da pele, estruturas ou órgãos profundos do corpo, ou uma dor de curto prazo causada por função anormal dos músculos ou órgãos que não produzem lesão de tecido real.
[0083] O termo “dor crônica” refere-se a uma dor que continua além do curso usual de uma doença aguda ou de um tempo razoável para cicatrização de lesões, uma dor associada ao processo patológico crônico que causa dor persistente, ou uma dor que se repete em um determinado intervalo (vários dias, semanas, meses e anos). Além disso, a dor crônica também inclui uma dor que ainda existe após a cura ter sido alcançada ou após o curso usual do tratamento.
[0084] O termo “dor inflamatória” refere-se a uma dor causada pela estimulação nervosa da inflamação aguda local ou inflamação crônica.
[0085] O termo “dor isquêmica” refere-se a uma dor causada por um suprimento insuficiente de sangue para os membros ou órgãos.
[0086] O termo “dor neuropática” refere-se a uma dor causada por lesão ou disfunção primária ou secundária ou distúrbio transitório do sistema nervoso periférico ou central.
[0087] O termo “dor causada por doenças proliferativas malignas” refere-se a uma dor causada por tumores e cânceres resultantes da proliferação maligna de células somáticas, uma dor causada por lesões resultantes da proliferação maligna de vírus em órgãos, glândulas, sistema sanguíneo e pele humanos, e uma dor causada por lesões resultantes da proliferação maligna de bactérias em órgãos, glândulas, sistema sanguíneo e pele humanos.
[0088] O termo “tecido” refere-se a uma população de células que são idênticas ou similares em morfologia e em função idêntica, incluindo, mas não se limitando a, tecido epitelial, tecido conjuntivo, tecido muscular e tecido neural, por exemplo, tecido cartilaginoso, tecido ósseo, músculo esquelético, miocárdio e músculo liso.
[0089] O termo “dor moderada a intensa” refere-se a uma dor intensa que só pode ser aliviada por analgésico, uma dor que afeta o tratamento da doença e/ou sinais vitais, e uma dor persistente que afeta a recuperação.
[0090] O termo “dose inicial” refere-se a uma dose administrada pela primeira vez para eliminar sintomas clínicos quando é necessária uma administração contínua.
[0091] O termo “dose de manutenção” refere-se a uma dose administrada para consolidar e manter a eficácia após os sintomas clínicos serem controlados ou aliviados.
[0092] O termo “administração de acordo com a necessidade de dor” refere-se a uma administração com a finalidade de aliviar e/ou tratar a dor de acordo com o grau de autopercepção da dor em mamíferos.
[0093] O significado do termo “cirurgia” não se limita à definição convencional de cirurgia que inclui o conteúdo descrito no catálogo de classificação da cirurgia (edição de 2011) do Ministério da Saúde. A cirurgia da presente invenção abrange amplamente procedimentos cirúrgicos que possuem pelo menos uma incisão na pele e mucosa e procedimentos médicos definidos não convencionalmente (por exemplo, procedimentos intervencionistas envolvendo diagnóstico e tratamento).
[0094] O termo “dor causada pela cirurgia” refere-se a uma resposta à dor após a lesão ou estimulação da cirurgia no tecido do corpo, abrangendo dor no pré-operatório, intra- operatório e pós-operatório durante o período perioperatório, incluindo, mas não se limitando à, dor após procedimentos cirúrgicos (por exemplo, dor no pós-operatório causada por apendicectomia, cirurgia colorretal aberta, reparo de hérnia, prostatectomia, colonectomia, gastrectomia, esplenectomia, colectomia, colostomia, abdominoscopia pélvica, ligação tubária, histerectomia, vasectomia ou colecistectomia), dor após tratamento médico (por exemplo, dor após colonoscopia, cistoscopia histeroscopia ou biópsia cervical ou endometrial).
[0095] O termo “dor causada por tumores” refere-se a uma dor causada diretamente por tumores, uma dor causada pelo tratamento de tumores, uma dor indiretamente causada por tumores.
[0096] A Figura 1 mostra o efeito da combinação do agonista de KOR e do agonista de MOR (composto 5 e composto 20) da presente invenção no limiar de retirada mecânica de ratos no teste de dor por incisão.
[0097] As soluções experimentais de exemplo para o uso da composição da presente invenção no alívio e/ou tratamento da dor são providas abaixo, a fim de demonstrar a atividade favorável e os efeitos técnicos benéficos da composição da presente invenção. No entanto, deve ser entendido que as seguintes soluções experimentais são meramente exemplos da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. Um técnico no assunto, com base nos ensinamentos do relatório descritivo, pode fazer modificações ou alterações adequadas nas soluções técnicas da presente invenção sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção. Exemplo 1. Preparação do composto 5
[0098] O composto 5 foi identificado por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). Os desvios de RMN (5) são dados em 10º (ppm). A RMN foi determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para determinação foram dimetilsulfóxido deuterado (DMSO- des), clorofómio deuterado (CDC13) e metanol deuterado (CD3O0D), e o padrão interno foi tetrametilssilano (TMS).
[0099] A MS foi determinada por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
[00100] A placa de gel de sílica de Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 foi usada como placa de cromatografia em camada fina sobre gel de sílica (TLC). A dimensão da placa de gel de sílica usada na TLC era de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de gel de sílica usada na purificação do produto era de 0,4 mm à 0,5 mm.
[00101] O gel de sílica Yantai Huanghai de 200 a 300 mesh foi geralmente usado como carreador para cromatografia em coluna.
[00102] O Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) ou SFC-multigrama "(Berger Instruments Inc.) é usado para cromatografia em coluna preparativa quiral.
[00103] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos da ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. ou Dari Chemical Company, etc.
[00104] Salvo indicação em contrário, a solução refere-se a uma solução aquosa.
[00105] Salvo indicação em contrário, a temperatura da reação é a temperatura ambiente de 20 ºC a 30 “ºC.
[00106] O processo de reação nos exemplos foi monitorado por cromatografia em camada fina (TLC), e o sistema solvente em desenvolvimento usado nas reações incluiu: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de n-hexano e acetato de etila, C: sistema de éter de petróleo e acetato de etila, D: acetona. A razão em volume dos solventes foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos. O sistema eluente na cromatografia em coluna e o sistema solvente em desenvolvimento na cromatografia em camada fina para purificação dos compostos incluíram: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de n-hexano e acetato de etila, C: sistema de diclorometano e acetona. A razão em volume dos solventes foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma pequena quantidade de reagente alcalino tal como trietilamina ou reagente ácido tal como ácido acético também pode ser adicionada para ajuste.
[00107] O cromatógrafo líquido de alta pressão usado na cromatografia líquida de alta performance nos exemplos foi um Gilson-281, a coluna cromatográfica foi um Shim-pack PREP-ODS de Shimadzu, a fase móvel usada foi um sistema tampão de ácido trifluoroacético, isto é, água (contendo
0,05% de trifluoroacetato)-acetonitrila.
[00108] Cada um dos compostos na forma de um sal de trifluoroacetato nos exemplos pode ser obtido em um estado livre pelo seguinte método geral: o sal de trifluoroacetato do mesmo foi dissolvido em um solvente adequado (tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetona, etc.), e uma base fraca foi adicionada (tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) para ajustar o pH para ser neutro, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado para obter um estado livre.
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[00109] Ácido 4-amino-1l-((2R,5R,8R,14R) -2- (4- aminobutil)-8-benzil-5-isobutil-4,7,10-trioxo-l4-fenil- 3,6,9,12-tetra-azapentadecan-l-oil)piperidina-4-carboxílico o dede j soa é oH Etapa l A Etapa 2 n.e À " nor ão o E E à : à ta 1 te
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À Ox, KH. Í rapa o (O ns meu FS o y à Etapa 10 RNA, fear io, E EQ PS Ore nt ode se . Who ss **
WE Etapa 1 4- (((benziloxi)carbonil)amino)piperidina-l,4-dicarboxilato de 4-Benzil l-terc-butila lb
[00110] Ácido 4- (((benziloxi) carbonil)amino)-l-
(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico 1a (1,2 q, 0,0032 mol, preparado por um método conhecido descrito em “Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2007, 7(9), 2448- 2451”), brometo de benzila (0,65 9, 0,0038 mol) e carbonato de césio (2,1 g, 0,0064 mol) foram dissolvidos em 20 mL de N, N-dimetilformamida, e agitados por 12 horas em temperatura ambiente. A solução reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição B para obter o composto do título 1b (800 mg, uma substância viscosa incolor, rendimento: 53%). Etapa 2 Cloridrato de 4-(((benziloxi)carbonil)amino)piperidina-4- carboxilato de benzila lc
[00111] 1b (800 mag, 1,71 mmol) foi dissolvido em 2 mL de diclorometano, e foram adicionados 2 mL de uma solução de ácido clorídrico 4M em 1,4-dioxano. Após agitação por 4 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto lc (800 mg, uma substância viscosa amarela clara), que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 3 1- (2- ((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-6-((terc-
butoxicarbonil)amino)hexanoil)-4- (((benziloxi)carbonil)amino)piperidina-4-carboxilato de (R) -benzila le
[00112] O composto bruto lc (800 mg, 1,97 mmol) e ácido (R) -2- ((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-6- ((terc-butoxicarbonil)amino)hexanóico 1d (926 mg, 1,97 mmol, preparado por um método conhecido descrito em “ChemMedChem, 2015, 10(7), 1232-1239”) foram dissolvidos em mL de N,N-dimetilformamida. Foram adicionados hexafluorofosfato de 2- (7-azabenzotriazol)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (1,12 g, 3,0 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,7 mL, 3,94 mmol). Após agitação por 12 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi vertida em solução de ácido cítrico 2N e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto le (1,6 gq, uma substância viscosa amarela), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 4 1- (2-amino-6- ((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoil)-4- (((benziloxi)carbonil)amino)piperidina-4-carboxilato de (R) -benzila 1f
[00113] O composto bruto le (1,6 gq, 0,002 mol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, e depois foram adicionados 10 mL de piperidina. Após agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título 1f£ (900 mg, um sólido amarelo claro, rendimento: 77%). Etapa 5 2- ((R) -2- (2-cloroacetamido) -3-fenilpropionamido) -4- metilpentanoato de (R)-benzila 1i
[00114] 2- ((R) -2-amino-3-fenilpropanamido)-4- metilpentanoato de (R)-benzila 1g (500 mg, 1,36 mmol, preparado por um método descrito no pedido de patente “US20110212882A1”) e trietilamina (275 mg , 2,72 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano e, em seguida, foi adicionado em gotas cloreto de cloroacetila (230 mg, 2 mmol). Após agitação por 12 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi vertida em água e lavada com solução saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título bruto 1i (500 mg, uma substância viscosa amarela), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 6 4-Metil-2-((R)-3-fenil-2-(2-(((R)-2-
fenilpropil)amino)acetamido)propanamido)pentanoato de (R)- benzila 5b
[00115] 1i (500 mg, 1,12 mmol) e (R)-2-fenilpropan- l1-amina 5a (228 mg, 1,68 mmol, preparado por um método conhecido descrito em “Angewandte Chemie, Edição Internacional, 2003, 42(39), 4793-4795”) foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida e, em seguida, foram adicionados iodeto de potássio (372 mg, 2,24 mmol) e carbonato de potássio (309 mg, 2,24 mmol). A solução reacional foi aquecida até 60 ºC e agitada por 12 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, adicionada com água, e extraída com diclorometano (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 5b (600 mg, uma substância viscosa marrom), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
Etapa 7 9-Benzil-12-isobutil-2,2-dimetil-4,7,10-trioxo-5-((R)-2- fenilpropil)-3-oxa-5,8,1l11-triazatridecano-13-oato de (9R,12R) -benzila 5c
[00116] O composto bruto 5b (600 mg, 1,l mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano e, em seguida, foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (361 mg, 1,66 mmol) e trietilamina (222 mg, 2,2 mmol). Após agitação por
12 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título 5c (580 mg, uma substância viscosa amarela clara, rendimento: 82%). Etapa 8 Ácido (9R,12R) -9-benzil-12-isobutil-2,2-dimetil-4,7,10- trioxo-5-((R)-2-fenilpropil)-3-oxa-5,8,ll-triazatridecan- 13-0oico 5d
[00117] Sc (580 mg, 0,9 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol e, em seguida, foi adicionado paládio-carbono (60 mg, quantidade catalítica). Depois de completada a adição, o sistema reacional foi purgado com hidrogênio três vezes e agitado por 12 horas em temperatura ambiente. A solução reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 5d (500 mg, uma substância viscosa amarela clara), que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 9 1- ((9R,12R,15R) -9-benzil-15-(4- ((terc-butoxicarbonil) amino) butil)-l2-isobutil-2,2-dimetil-4,7,10,13-tetraoxo-5-((R)-2- fenilpropil)-3-oxa-5,8,11,14-tetra-azahexadecan-l16-0il)—-4- (((benziloxi) carbonil)amino)piperidina-4-carboxilato) 5e
[00118] O composto bruto 5d (365 mg, 0,66 mmol), 1£f
(393 mg, 0,66 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (376 mg, 0,99 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,99 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida. Após agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título 5e (170 mg, um sólido amarelo claro, rendimento: 23%). Etapa 10 Ácido 4-amino-l1-((9R,12R,15R) -9-benzil-15- (4- ((terc- butoxicarbonil)amino)butil)-l2-isobutil-2,2-dimetil- 4,7,10,13-tetraoxo-5- ((R) -2-fenilpropil)-3-oxa-5,8,11,14- tetra-aza-hexadecan-l16-o0il)piperidina-4-carboxílico 5£
[00119] Se (80 mg, 0,0706 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, em seguida foi adicionado paládio-carbono (10 mg, quantidade catalítica). Depois de completada a adição, o sistema reacional foi purgado com hidrogênio três vezes e agitado por 12 horas em temperatura ambiente. A solução reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 5£ (60 mg, um sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 11 Trifluoroacetato de ácido 4-amino-l-((2R,5R,8R,14R) -2- (4-
aminobutil)-8-benzil-5-isobutil-4,7,10-trioxo-l4-fenil- 3,6,9,12-tetra-azapentadecan-l-oil)piperidina-4-carboxílico 5g
[00120] O produto bruto 5f£ (60 mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em 2 mL de diclorometano e, em seguida, foi adicionado 1 mL de uma solução de ácido clorídrico 4M em 1,4-dioxano. Após agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta resolução para obter o composto do título 5g (30 mg, um sólido branco).
MS m/z (EST): 708.6 [M+1] Etapa 12 Ácido 4-amino-l-((2R,5R,8R,14R)-2- (4-aminobutil)-8-benzil- 5-isobutil-4,7,10-trioxo-l14-fenil-3,6,9,12-tetra- azapentadecan-l-oil)piperidina-4-carboxílico 5
[00121] 5g (30 mg, 0,028 mmol) foi dissolvido por 5 mL de um solvente misto de metanol/água (V:V = 10:1) e, em seguida, foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (10 mg) para ajustar o pH a 7. A solução reacional foi agitada por minutos, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adicionado com 10 mL de diclorometano, agitado por 30 minutos, e filtrado. A torta de filtro foi rinsada com 10 mL de diclorometano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 5 (17 mg, um sólido branco). MS m/z (EST): 708.6 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CD3OD): 68 7.33-7.19 (m, 10H), 4.90-4.84 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.86-3.74 (mM, 5H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.61-2.54 (Mm, 2H), 2.20-2.15 (my, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 5H), 0.99-0.76 (m, 6H). Exemplo 2. Preparação do composto 20
[00122] O aparelho, o equipamento e os materiais necessários para a preparação do composto 20 são mostrados no Exemplo 1.
. | Ho" O o DD 18,48) -4-etoxi-N- (2- ((R)-9- (piridin-2-il)-6- oxaspiro[4.5]decan-9-11)etil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- l1-amina o oH * = à. | = hs | Etapa 1 4) Etapa 2 Etapa 3 | Etapa 4 A — —— — A— Ox NH NH o O. NH O. NH o Y Y T+ + 10a 11a 11b 14a Do
W Po q E e à à Hot o Etapa 5 A Lda A / = . A— —— e dr ? Etapa € ox NH NH> to ; + 19a 19b 20 Etapa 1 (1,2,3,4-Tetra-hidronaftalen-1-11) carbamato de (S) -terc- butila lla
[00123] (5) -1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina 10a (3 g, 20,41 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em “Angewandte Chemie- International Edition,45(28), 4641-4644, 2006”) foi dissolvido em 100 mL de diclorometano, depois trietilamina (5,7 mL, 40,82 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (4,9 g, 22,45 mmol) foram adicionados. Após agitação por 12 horas, a solução reacional foi lavada com água (100 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), sucessivamente. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título bruto l1a
(5,6 gq) como um óleo amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS m/z (ESI): 248.3 [M+1] Etapa 2 (4-0x0-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)carbamato de (S)- terc-butila 11b
[00124] (1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)carbamato de (S)-terc-butila bruto lla (5,6 g, 20,41 mmol) foi dissolvido em 90 mL de uma solução mista de acetona e água (V/V = 2:1), em seguida foi adicionado sulfato de magnésio (5,5 g, 45,66 mmol) e permanganato de potássio (7,22 g, 45,66 mmol) foi adicionado lentamente com agitação. O sistema reacional foi agitado por 12 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de n-hexano/acetato de etila para obter o produto do título 11b (3,1 g, rendimento de 52%) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (ESI): 262.3 [M+1] Etapa 3 ( (15,458) -4-Hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l- il) carbamato de terc-butila l4a
[00125] (4-O0x0-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1- il) carbamato de (S)-terc-butila 11b (100 mg, 0,883 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tolueno. A solução reacional foi resfriada a o ºC, adicionada com (R) -2-metil-CBS- oxazaborolidina (0,l ml, 0,076 mmol), e agitada por 5 minutos. Em seguida, foi adicionado metilssulfeto de borano (0,88 ml, 0,76 mmol), e a reação foi agitada por 2 horas. A reação foi extinta pela adição de 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL x 3), secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de diclorometano/metanol para obter o produto do título l4a (60 mg, rendimento 60%) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 208.3 [M-55] Etapa 2 ( (15,458) -4-etoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)carbamato de terc-butila 19a
[00126] ( (15) -4-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-il) carbamato de terc-butila bruto l14a (850 mg, 3,23 mmol), óxido de prata (76 mg, 0,33 mmol) e iodoetano (1,3 mL, 16,15 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, e a solução reacional foi agitada por 48 horas. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título bruto 19a (800 mg) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS m/z (ESI): 236.1 [M-55] Etapa 3 (15,45) -4-Etoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina 19b
[00127] O composto bruto 19a (698 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em 4 mL de diclorometano, em seguida foram adicionados 8 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em 1l,4-dioxano. Após agitação por 2 horas, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, triturada com acetato de etila (30 mL) e filtrada. A torta de filtro foi dissolvida em 20 mL de uma solução mista de diclorometano e metanol (V:V = 5:1). Foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH da solução reacional de 7 a 8. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, lavada com uma solução mista de diclorometano e metanol (V:V = 5:1) (30 mL x 2) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título bruto 19b (310 mg) como um líquido amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS m/z (EST): 191.1 [M+1] Etapa 4 (15,45) -4-etoxi-N- (2- ((R)-9-(piridin-2-il)-6- oxaspiro[4.5]decan-9-1i1)etil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1-amina 20
[00128] (R) -2- (9- (piridin-2-il)-6-
oxaspiro[4.5]decan-9-11)acetaldeído 5a (500 mg, 1,85 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente “WO2012129495”) e o composto bruto 19b (310 mg, 1,85 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada por 40 minutos, em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (980 mg, 4,63 mmol). Após agitação por 2 horas, a solução reacional foi lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL x 3) e solução saturada de cloreto de sódio (30 mL x 3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de diclorometano/metanol para obter o produto do título 20 (280 mg, rendimento 35%) como um sólido viscoso amarelo.
MS m/z (EST): 435.3 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl;) 8 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (df, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H),
3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H),
2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-
2.33 (m, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H). Exemplo 3. Efeito do tratamento da combinação do agonista de KOR e do agonista de MOR da presente invenção na dor da incisão em ratos Compostos de teste
[00129] Composto 5 (preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1) e composto 20 (preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2). A dose do composto foi calculada com base. Animais de teste
[00130] Ratos MWistar machos experimentais foram comprados da Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd. Os ratos pesavam 140-160 g quando comprados, e foram alimentados a 5 ratos/gaiola, em uma condição de 12/12 horas de ajuste do ciclo claro/escuro, uma temperatura constante de 23+1 “ºC, uma umidade de 50-60%, e acesso livre a alimentos e água. Após a compra, os animais foram submetidos a uma alimentação adaptativa por mais de 3 dias antes do início do experimento. Aparelho Experimental
[00131] Von Frey eletrônico: UGO BASILE, tipo 38450. Formulação da solução do composto de teste
[00132] O composto 5 e o composto 20 foram formulados com solução salina normal. Método de teste
[00133] Os ratos foram divididos aleatoriamente nos seguintes grupos de acordo com o peso corporal: grupo de controle branco (n=10), grupo modelo (n=10) e grupo administrado com fármaco (n=50). O grupo administrado com fármaco foi dividido nos seguintes grupos: grupo com composto 20-0,03mg/kg (n=10), grupo com composto 5-0,3mg/kg (n=10)
grupo com composto 5-0,1mg/kg+tcomposto 20-0,03mg/kg (n=10), grupo com composto 5-0,3mg/kgtcomposto 20-0,03mg/kg (n=10) e grupo com composto 5-1mg/kgtcomposto 20-0,03mg/kg (n=10). O grupo modelo e o grupo administrado com fármaco foram submetidos a uma cirurgia de incisão.
Durante a cirurgia, os ratos foram anestesiados com isoflurano.
Uma incisão (1 cm de comprimento) passando pela pele e fáscia foi feita com uma lâmina cirúrgica Nº 10 no meio da pata traseira esquerda.
A pele foi suturada com uma sutura cirúrgica de seda estéril 3-0. O local lesionado foi desinfetado com pomada antibiótica e iodóforo.
Os animais foram devolvidos ao seu local original para se recuperar durante a noite.
Após 24 horas, o fármaco foi injetado na veia da cauda, e o grupo controle branco e o grupo modelo foram administrados com solução salina normal duas vezes com um intervalo de 15 minutos.
O grupo administrado apenas com o composto 20 foi injetado apenas por via intravenosa com a dose correspondente do composto 20 e o solvente do branco para à formulação do composto 5. O grupo administrado com composto 5 apenas foi injetado por via intravenosa com a dose correspondente do composto 5 e O solvente do branco para a formulação do composto 20. O grupo administrado com a combinação foi injetado por via intravenosa com a dose correspondente do composto 5 e depois injetado por via intravenosa com a dose correspondente do composto 20 após 15 minutos. O limiar da dor mecânica de cada grupo foi medido pelo Electronic Von Frey 30 minutos após a injeção para avaliar o efeito analgésico do medicamento na dor da incisão cirúrgica e a intensidade do mesmo. Representação de dados e Processamento Estatístico
[00134] Os dados experimentais foram expressados como média + desvio padrão (DP). As comparações estatísticas foram realizadas usando o teste t no software Excel. Os dados entre o grupo de modelo e o grupo de controle de branco foram analisados e comparados para determinar se havia uma diferença estatística significativa ou não. tP<0,05 indica que há uma diferença significativa entre o grupo de modelo e o grupo de controle de branco, e thP<0,01 indica que há uma diferença altamente significativa entre o grupo de modelo e o grupo de controle de branco. AP<0,05 indica que há uma diferença significativa entre o grupo administrado com fármaco e o grupo de modelo, e AAP<0,01 indica que há uma diferença altamente significativa entre o grupo administrado com fármaco e o grupo de modelo. *P<0,05 indica que há uma diferença significativa entre o grupo administrado com combinação de fármacos e o grupo administrado com um único fármaco e **P<0,01 indica que há uma diferença altamente significativa entre o grupo administrado com combinação de fármacos e o grupo administrado com fármaco único. Resultados experimentais
[00135] Os resultados são mostrados na Figura 1. Conclusão experimental
[00136] Os resultados experimentais (Figura 1, mpk é a abreviação de mg/kg) mostraram que o limiar de sensibilidade do grupo de controle de branco dos ratos era de 14,48 g, e o limiar de sensibilidade do grupo de modelo era de 8,91 gq. Comparado com o grupo de controle de branco, o limiar de suavidade do grupo de modelo diminuiu significativamente (P<0,05). Após a administração do fármaco, comparado com o grupo de modelo, o limiar de suavidade do grupo com composto 20-0,03mg/kg aumentou significativamente (P<0,01) para 14,46 9g, com um aumento de 62,3%; o limiar de suavidade do grupo com composto 5-0,3 mg/kg aumentou significativamente (P <0,01) para 17,92 g9g, com um aumento de 101,1%.
[00137] Em comparação com o grupo de modelo, a combinação do composto 20-0,03mg/kg e do composto 5- 0,1mg/kg, do composto 5-0,3mg/kg ou do composto 5-1mg/kg pode aumentar significativamente (P<0,01) o limiar de suavidade de ratos para 17,96 g, 22,29 g ou 33,46 g, com um aumento de 101,6%, 150,1% ou 275,5%, respectivamente, indicando a relação dose-efeito do agonista de KOR. Os efeitos combinados com três doses foram melhores que o efeito do composto 20-0,03 mg/kg apenas. A combinação do composto 20-0,03 mg/kg e do composto 5-0,3 ma/kg ou do composto 5-1 mg/kg apresentou uma diferença estatística (P<0,01).
[00138] Em comparação com o composto 5-0,3 mg/kg apenas, a combinação do composto 20-0,03 mg/kgtcomposto 5- 0,1 mg/kg teve um aumento equivalente do limiar de suavidade. Os efeitos combinados do composto 20-0,03 mg/kg e do composto 5-0,3 mg/kg ou do composto 5-1 mg/kg foram melhores do que o efeito do composto 5-0,3 mg/kg apenas. A combinação do composto 20-0,03 mg/kg e do composto 5-1 mg/kg teve uma diferença estatística (P <0,01).
[00139] Em resumo, a administração do composto 20- 0,03 mg/kg apenas ou do composto 5-0,3 mg/kg apenas ao rato teve um bom efeito na diminuição da dor na incisão (P<0,01). Além disso, os resultados do teste do grupo de administração combinada mostraram que o composto 20 e o composto 5 tiveram um efeito sinergístico, e o efeito da combinação do composto e do composto 5 foi melhor do que o do composto administrado isoladamente na mesma dose.
Claims (14)
1. Uso de uma combinação de um agonista de receptor opioide x (KOR) e um agonista de receptor opioide up (MOR) caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para aliviar e/ou tratar a dor, em que o agonista de KOR é um composto de fórmula (1) ra Be IA A NA RO E Õ Rº NES | ” (1) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G é selecionado do grupo que consiste em O, -NRº e - CRºRó; Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, halogênio, amino, nitro, hidroxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR', -C(O)R', -C(0)OR', -S(O)rKR' e -NRºRº, em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi,
hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR', - C(O)R' e -C(0)OR', em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R?º é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR', - C(O)R' e -C(0)OR', em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila,
heterociclila, arila e heteroarila;
Rº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcoxi, hidroxialquila, amino, alcoxicarbonila, heterociclila, arila, heteroarila, OR", -C(O)R', -C(O0)OR', -S(O)mR', -NRºRº e -NHC(O)NRºRº, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
cada um de Rº e Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxialquila, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR', - C(O)R', -C(0)OR', -S(O)rR', -NRºR? e -NHC(O)NRºRº, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, amino, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo consistindo em alquila, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada um de Rº e Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxialquila, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e m é 0, 1 ou 2.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista de KOR é um composto de fórmula (I-B): Ro LEA nl So o Lie Í Lo Pas kh ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G e Rº são como definidos na reivindicação 1.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o agonista de KOR é um composto de fórmula (I-C): e LA RA 6 AO o o O OH *s Dm NH IS - (IC) NHo ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rº é como definido na reivindicação 1.
4, Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agonista de KOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado do grupo que consiste em: H Os ? Ô f OX OX NOW? NONO À o o oH » o o oH ss No, 1 Não 2 Nº, ha E Es KR Â A. N À N o Aa, COI CO ou x 2 ou Não RS) nº 3 Nº 4 NH
4 LIA to N. À N Dose: TOSCO noz s s : NH, E dr y É k es R Fo o N. N N N Dry [e q. TO Po, no NH s | 7 os Nº, se
ADA ALLA ON NY w o Y VS un ALSCCSÇQOUE in A o 'oH H HH Nº o No , & de preferência 5 NH, :
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agonista de MOR é um composto de fórmula (IT): (R) / | Y H — ReuseA (R4 o (11) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila e heterociclila; R é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte(s) selecionado (s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, OR?, - C(O)R?º, -C(0)OR?, -S(O)rR?º e -NRRó;
cada R' é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, halogênio, amino, nitro, hidroxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, OR?, -C(O)R?, -C(0)OR?, -S(O)nWR?º e -NRR, em que cada um de alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
cada Rº é idêntico ou diferente e é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, halogênio, amino, nitro, hidroxi, ciano, oxo, alquenila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR?, -C(O)R?, -C(0)OR?, -S(O)nR? e -NRRº, em que cada um de alquila, alcoxi, alquenila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
ou dois Rº são tomados juntos para formar um cicloalquila ou heterociclila, em que o cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R?º é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila deuterado, amino, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
cada um de Rº e Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxialquila, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada um de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é( opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcoxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada um de p e q é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4; e m é 0, 1 ou 2.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agonista de MOR é um composto de fórmula (II-B): (R)
B AR CY po NWA ssa NA Rº (11-B) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R', Re p são como definidos na reivindicação 5.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações a 6, caracterizado pelo fato de que o agonista de MOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado do grupo que consiste em: X "c NX nu é RN. & á Le 7 WA E gos o SA), S a, o N ne o No o + o o o n 12 13
RX H SN ( K. js O (NA NAS" <& o NAS ot o o o 14 15 LL: bs XY H X AO, Qu, Qu au : “"oH Q é NESSES, o o o o a nv 18 1º 20 F — Rs Fa ( po POCOS a N SJ q q A "E o o o o 21 2 2 24 E % O NA No FZ é No
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SS Q ol 6 - 20
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agonista de MOR é selecionado do grupo que consiste em cloridrato de di- hidromorfona, morfina, oxicodona, buprenorfina, sufentanil, fentanil, trifentanil, remifentanil, tapentadol, NKTR-181, eluxadolina, benzo-hidrocodona, loperamida, oliceridina, samidorfano, cebranopadol, tapentadol, metadona, tramadol, TV-46763, hidrocodona, dexcetoprofeno, oximorfona, MH-200, levorfanol, sedatina, desmetil tramadol, IBCh-07, HS-731, Cy-1010, 3-tiocarbamoil-benzenossulfonato de trimebutina, tienorfina, trimebutina, TRV-734, TRK-130, hidromorfona, pró-fármaco de hidromorfona, EU-178, OREX-1038, AIKO-152, TH-030418, CC-408, XE-440, CYX-6, Org-41793, DPI-125, KN- 203, JVA-3025, suboxona, AT-121, VRP-26, endomorfina, NKTR- 196, NKTR-174, NKTR-192, NESS-117-OPB, SYK-524, HS-731, HS- 198, análogo de Dmt-Tic, derivado de endorfina 1, MMP-2200, SEO-16, TLI-0326, BU-08028, BU-0O8073, TLI-1186, KIN-3031, Neo-1509, GRT-6006, MCP-201, NE-2, MGM-9, EN-3231, NRP-290, NS-7051, CDS-PM-101, frakefamida, BCH-2687, SS-620, VANH-36, 443C81, OHM-329, análogo do tetrapeptídeo de dermorfina, sameridina, OHM-3507, SEP-130551, BW-2378W92, sulfazocina, Z-4349, RP-63494, BCH-150, CP-840, e CP-0719.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada do grupo que consiste em dor aguda e dor crônica, e a dor crônica é selecionada do grupo que consiste em dor de cabeça, dor maxilofacial, dor cervical e occipital, pescoço e dor no ombro, dor nos membros superiores, dor no peito, dor abdominal, dor lombocrural, dor no trato genital, dor no trato urinário e dismenorreia.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada do grupo que consiste em dor traumática, dor inflamatória, dor isquêmica, dor causada por doenças metabólicas, dor neuropática, dor causada por malformação de tecidos e órgãos, dor no parto e dor causada por doenças proliferativas malignas; a dor traumática é selecionada do grupo que consiste em dor causada por cirurgia, dor por fratura, dor por queimadura, dor traumática abdominal, dor traumática na coluna vertebral, dor traumática no peito e dor de cabeça pós-traumática; a dor inflamatória é selecionada do grupo que consiste em dor de cabeça inflamatória, dor inflamatória tecidual, dor inflamatória de órgãos e glândulas e dor inflamatória vascular; a dor isquêmica é selecionada do grupo que consiste em dor de cabeça isquêmica, dor isquêmica de membros, dor isquêmica de tecidos, e dor isquêmica de órgãos e glândulas; a dor causada por doenças metabólicas é selecionada do grupo que consiste em dor causada por gota e dor causada por diabetes; a dor neuropática é selecionada do grupo que consiste em dor no membro fantasma, dor no coto, neuralgia em queimação, neuralgia pós-herpética, dor relacionada a simpatético, dor causada pela síndrome do pé ardente, neuralgia periférica por deficiência de ácido fólico, neuralgia periférica por deficiência de vitamina Bl2, neuralgia múltipla por deficiência de vitamina Bl e neuralgia da hanseníase; a dor causada por doenças proliferativas malignas é a dor causada por tumores, de preferência, dor causada por leucemia, linfoma, mieloma, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer cervical, osteossarcoma, sarcoma de tecidos moles, melanoma ou tumor cerebral.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dor é uma dor moderada a intensa, de preferência, selecionada do grupo que consiste em dor traumática, dor no parto, dor causada por tumores e dor inflamatória.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dor moderada a intensa não é aplicável e/ou não é sensível a analgésicos não opioides ou analgésicos opioides fracos.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação também compreende um terceiro componente selecionado do grupo que consiste em um opioide, glicocorticoide, fármaco anti-inflamatório não esteroidal, anestésico, anestésico local, antidepressivo, antagonista do canal de cálcio, anticonvulsivante, bloqueador do receptor beta adrenal e indutor de anestesia.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o agonista de MOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agonista de KOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um ou mais de excipientes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
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