DE60107435T2

DE60107435T2 - 2-adamantylethylamine und deren verwendung bei der behandlung von abnormalitäten in der glutamat transmission

Info

Publication number: DE60107435T2
Application number: DE60107435T
Authority: DE
Inventors: Frederick Michael Winnersh SNAPE; John Roger Winnersh GILLESPIE; Elizabeth Claire Winnersh DAWSON; Michael Steven Winnersh MCATEER; Suneel Winnersh GAUR
Original assignee: Vernalis Research Ltd
Current assignee: Ligand UK Research Ltd
Priority date: 2000-07-25
Filing date: 2001-07-25
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2021-07-26
Also published as: WO2002008219A3; GB0018272D0; ATE283268T1; WO2002008219A2; CA2415585A1; DE60107435D1; AU2001272666A1; US20030207881A1; JP2004504395A; ES2233664T3; EP1305306B1; EP1305306A2; US6828318B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Adamantylethylamine und ihre Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die im Allgemeinen mit Abnormalitäten in der glutamatergischen Übertragung assoziiert sind.
Die stimulierende Neurotransmission, die der Gehirnfunktion zugrunde liegt, hängt in erster Linie (ungefähr zu 80 %) von der Wirkung von Glutamat und anderen verwandten Neurotransmittern auf spezifische Rezeptoren ab, die durch die Stimulierungsaminosäuren aktiviert werden. Diese Rezeptoren fallen in verschiedene Kategorien, von denen eine der Glutamatrezeptor ist, der spezifisch für den Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (den NMDA-Rezeptor) empfindlich ist. NMDA-Rezeptor-Subtypen werden im Gehirn von Säugern allgegenwärtig exprimiert und haben einzigartige Eigenschaften, die ihrer Rolle bei der synaptischen Funktion und Formbarkeit zugrunde liegen. In Anbetracht der zentralen Rolle dieser Rezeptoren bei der Funktion des normalen zentralen Nervensystems, wurden zahlreiche Vorschläge in Bezug auf die Verwendung von Arzneimitteln gemacht, die auf diesen Rezeptor einwirken, um die Verfahren zu modulieren, die verschiedenen Krankheitszuständen zugrunde liegen. Der NMDA-Rezeptor wurde mit besonderem Interesse in Bezug auf seine offensichtliche Beteiligung bei der Pathophysiologie neurodegenerativer Krankheiten und Zuständen von neuropathischem Schmerz untersucht.
Nicht kompetitive Antagonisten an diesem Rezeptor sollten bei der Behandlung von Krankheiten insbesondere vorteilhaft sein, da derartige Verbindungen eine Aktivität aufweisen sollten, die nicht durch hohe Gehalte an endogenen Agonisten überwältigt werden könnte und die ebenso ziemlich unabhängig von dem endogenen Agonisten, der den Rezeptor aktiviert, fungieren würden. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, da hohe Gehalte an endogenem Glutamat in bestimmten pathologischen Prozessen auftreten können und es eine Vielzahl von verschiedenen endogenen Agonisten gibt, die durch eine Vielzahl spezifischer modulatorischer agonistischer Bindungsstellen auf den Rezeptor einwirken können.
Es wurde eine Vielzahl von NMDA-Agonisten offenbart, die durch die Bindung an den Ionenkanal des NMDA-Rezeptors wirken. Der Vorteil von Kanalinhibitoren besteht darin, dass sie nur auf den „offenen" Kanal wirken und daher keine nicht-aktivierten Rezeptoren beeinträchtigen. Außerdem sind sie unabhängig vom Mechanismus der Rezeptorstimulation wirksam und ihre Wirkung wird nicht durch große Konzentrationen des endogenen Agonisten vermindert.
Unter der Annahme, dass der NMDA-Rezeptor eine primäre Rolle bei der Funktion des normalen zentralen Nervensystems spielt, ist es nicht überraschend, dass bestimmte Arzneimittel, die dahingehend wirken, dass sie die Funktion dieses Rezeptors blockieren oder ihr entgegenwirken, die normale Funktion im Gehirn beeinflussen. Dies kann sich als Nebenwirkungen des zentralen Nervensystems zeigen, wie beispielsweise Halluzinationen, Verwirrung, Paranoia, Aggression, allgemeine körperliche Unruhe und Katatonie. Diese Nebenwirkungen können als psychotische Zustände beschrieben werden und die Arzneimittel, die sie hervorrufen, sind als psychodysleptische NMDA-Antagonisten bekannt. Derartige Nebenwirkungen begrenzen die Nützlichkeit dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheitszuständen. Die NMDA-Rezeptor Antagonisten, die bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wirksam sind, aber keine derartigen psychodysleptischen Nebenwirkungen aufweisen, würden einen offenkundigen therapeutischen Vorteil bieten. Daher ist es in Anbetracht der entscheidenden Rolle, die von dem NMDA-Rezeptor entweder bei der Progression oder der Expression der Krankheitspathologie und ihrem Verlauf gespielt wird, eine Aufgabe dieser Erfindung, Verbindungen für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems zur Verfügung zu stellen, die die Aktivität des NMDA-Rezeptors modulieren, die aber jedoch gut toleriert werden in Bezug darauf, dass sie eine ausgeprägt verminderte Neigung haben, psychodysleptische Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Behandlung von neurodegenerativen Störungen und die Behandlung von Schmerz. Es gibt große Veranlassung zur Annahme, dass entweder eine exzitotoxische oder eine langsame exzitotoxische pathologische Überaktivierung des NMDA-Rezeptors den Tod von Neuronen bei einer Vielzahl von Störungen hervorruft, wie ischaemischer Apoplexie, andere Formen von hypoxischer Verletzung, haemorrhagischer Gehirnverletzung, traumatischer Gehirnverletzung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit und anderer Demenz-Krankheiten. Es gibt daher einen offensichtlichen Nachweis, dass der Antagonismus des NMDA-Rezeptors die Neurodegeneration reduziert oder verhindert, die dem Krankheitsverlauf bei diesem oder bei verwandten Zuständen zugrunde liegt. Es gibt ebenso Hinweise, die nahe legen, dass eine gut verträgliche Verbindung eine wirksame Behandlung der Symptome der Erscheinungsformen des Krankheitsverlaufs bei diesen Krankheiten ermöglicht, ebenso wie die Reduktion der primären zugrundeliegenden Neurodegenerationsprozesse. Es ist ebenso bekannt, dass einige Störungen, von denen vorher beschrieben wurde, dass sie bei akuter Neurodegeneration eine Rolle spielen, länger als erwartete Erhöhungen bei den extrazellulären Konzentrationen an Glutamat aufweisen und folglich eine länger als erwartete Behandlung mit NMDA-Antagonisten erfordern. Es würde daher von großem therapeutischen Vorteil sein, wenn man neue Arzneimittel hätte, die gut verträglich sind und die daher chronisch verabreicht werden können.
Es gibt ebenso in der zugänglichen Literatur beträchtlichen Grund zur Annahme, und zwar unter Berücksichtigung von sowohl präklinischer als auch klinischer Studien, der nahe legt, dass die NMDA-Rezeptoren bei der Empfindung von Schmerz, der Erzeugung von andauernden neuropathischen Schmerzzuständen und bei der Entwicklung von Toleranz gegenüber herkömmlichen Analgetika eine Rolle spielen. Es ist seit langem bekannt, dass NMDA-Rezeptor Antagonisten Verhaltenszustände verhindern, die durch nozizeptive Stimuli bei Versuchstieren gesteuert werden, wie sie für Analgetika erwartet werden würden. In ähnlicher Weise haben beispielsweise experimentelle Studien bei C-Faser Antworten die Rolle der NMDA-Rezeptor- Antagonisten bei der Blockierung einer lang andauernden Aktivität, von der angenommen wird, dass sie neuropathischen Schmerz wiedergibt, gezeigt. Neuropathischer Schmerz wird durch Behandlung mit herkömmlichen Analgetika, wie beispielsweise Opiate oder nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, nicht gut behandelt. Neuropathischer Schmerz tritt während diabetischer Neuropathie auf, mit Aids zusammenhängender Neuropathie, post-Herpes Neuralgie, chronischer degenerativer Rückenmarkskrankheit, sympathischer Dystrophien, auf eine Amputation folgender Schmerz im Stumpf (Phantomschmerz), trigeminaler Neuralgie, thalamischen Schmerzsyndrom, Ischias und Multipler Sklerose.
Während Schmerz aufgrund von Krebsleiden mit Opiatanalgetika behandelt werden kann, vermindert sich mit der Zeit die Wirkung von Opiaten bei der Erzeugung von Schmerzfreiheit bei Krebs. Dieses Phänomen ist als Opiattoleranz bekannt. Sowohl präklinische als auch klinische Studien haben gezeigt, dass NMDA-Antagonisten die Entwicklung von Opiattoleranz verhindern und eine sogenannte „Opiat-sparende" Wirkung haben. Dies bedeutet, dass die Verabreichung eines NMDA-Antagonisten zusammen mit einem Opiat in der Behandlung von Krebsschmerz resultieren kann unter Verwendung von weniger Opiat und mit einer länger andauernden Wirkung.
Die veröffentlichte Literatur enthält Verweise auf eine Vielzahl von Verbindungen und Verbindungsklassen, von denen behauptet wird, dass sie als NMDA-Antagonisten nützlich sind.
Die Verbindungen Amantadin und Memantin und verwandte antivirale Wirkstoffe sind seit vielen Jahren bekannt.
Es wurden Patentanmeldungen auf die Verwendung von Memantin bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit in den 1970er Jahren angemeldet und als NMDA-Antagonist im Jahre 1990 (siehe EP-A-0392059 und US-A-5061703). Weiterhin schlägt die Internationale Patentanmeldung WO 94/05275 die Verwendung von Amantadin und verwandten Verbindungen wie Memantin bei der Behandlung und Vorbeugung von nicht-ischaemischer, Langzeit NMDA-Rezeptor vermittelter neuronaler Degeneration vor. Eine Zunahme in der Affinität für den NMDA-Rezeptor aufgrund der Substitution des Adamantanrings von Amantadin mit Alkylgruppen wurde von Kornhuber et al festgehalten und veröffentlicht (Eur. J. Pharmacol. 1991, 206, 297–300). Struktur-Aktivitäts-Beziehungen, die sich auf 1-(Adamantyl)alkanamine beziehen, werden von Kroemer et al. (J. Med .Chem., 1998, 41, 393–400), von Parsons et al. (Neuropharmacology, 1995, 34, 1239–1258) und von Fytas et al. (II Farmaco, 1994, 49, 641–647) berichtet.
Wie vorstehend diskutiert wurde, werden psychodysleptische Nebenwirkungen während der Verwendung einer Vielzahl von gut bekannten NMDA-Rezeptorkanalinhibitoren beobachtet und es würde daher von beträchtlichem Vorteil sein, klinisch gut tolerierte Antagonisten zu identifizieren, bei denen Nebenwirkungen minimiert sind.
Die Verwendung einer Vielzahl von bekannten NMDA-Antagonisten wie Dizocilpin (MK-801), Phencyclidin (PCP), Cerestat und Ketamin ruft eine Vielzahl von Nebenwirkungen hervor, die diese Verbindungen bei der Verwendung in der Behandlung ungeeignet machen. Insbesondere ist die Verabreichung der Verbindungen mit Wahrnehmungs- und kognitiven Störungen in so einer Weise verbunden, dass sie sich in natürlich vorkommenden psychotischen Zuständen ähneln.
Außerdem werden die Wahrnehmungs- und kognitiven Nebenwirkungen der Verbindungen nach Beginn der Pubertät und der sexuellen Reife ausgeprägter und diese Verbindungen sind daher insbesondere für die Behandlung von Erwachsenen ungeeignet. Dieser Entwicklungswechsel wurde empirisch sowohl bei Versuchstieren als auch bei Menschen gezeigt und parallel bei Versuchstieren durch Gehirnhypermetabolismus.
Wie vorstehend festgestellt wurde, werden nicht kompetitive NMDA-Rezeptorkanalinhibitoren häufig mit dem Hervorrufen von psychotischen Zuständen im klinischen Gebrauch in Verbindung gebracht. Die prototypische Verbindung Phencyclidin (PCP) erreicht, wenn sie einem Menschen verabreicht wird, üblicherweise Gehalte im Gewebe, die ähnlich der Wirksamkeit dieser Verbindung bei ihrer Wirkung als NMDA-Kanalrezeptorinhibitor ist. Derartige Gehalte im Gewebe sind mit einem akuten psychotischen Zustand verbunden, der klinisch von einer akuten schizophrenen Form eines Zusammenbruchs ununterscheidbar ist. Bei Versuchstieren ruft die Verabreichung von Dosen, die äquivalente Gewebespiegel erzeugen, einen charakteristischen Verhaltenszustand hervor. Dieser Verhaltenszustand umfasst die Erzeugung von Kopf schütteln, im Kreise laufen, Vorderpfotengang und Hyperaktivität, die als „PCP-Syndrom" bekannt ist. Das Hervorrufen des „PCP-Syndroms" ist einzigartig und spezifisch für NMDA-Rezeptorkanalinhibierungswirkstoffe, die bei Menschen psychodysleptisch wirken. Kompetitive Antagonisten, die als Agonisten und Bindungsstellen für den NMDA-Rezeptor wirken, zeigen nicht dieses „PCP-Syndrom" und sind daher bei Menschen nicht psychodysleptisch. Unsere Daten zeigen, dass Memantin, ein NMDA-Rezeptorkanalinhibierungswirkstoff ebenso das „PCP-Syndrom" hervorruft, wie es in 1 gezeigt ist.
Wir haben ebenso gezeigt, dass Ketamin, ein NMDA-Rezeptorkanalblockierungswirkstoff mit einer ähnlichen Bindungskraft wie Memantin, ebenso ein „PCP-Syndrom" erzeugt und somit bestätigt, dass dieses Syndrom die Aktivität einer Verbindung wiederspiegelt, von der bekannt ist, dass sie im Menschen psychodysleptisch wirkt (siehe 3).
Zusammengefasst, besteht daher ein Bedarf für einen NMDA-Antagonisten der gut verträglich ist und keine Nebenwirkungen erzeugt, die mit den bisher bekannten klinisch untersuchten NMDA-Antagonisten verbunden sind.
Es wurde nun eine Vielzahl von Verbindungen gefunden, die Affinität für NMDA-Rezeptor zeigen und die bei der Behandlung von Zuständen nützlich sind, die im Allgemeinen mit Abnormitäten bei der glutamatergetischen Übertragung wie Schlaganfall, traumatische Gehirnverletzungen und neurodegenerativen Krankheiten wie Parkinson- und Alzheimer-Krankheit ebenso wie Schmerzzuständen assoziiert sind. Es wurde ebenso gefunden, dass die Verbindungen ein überraschend vorteilhaftes Verhaltensprofil aufweisen, das offensichtlich keine Neigung zu präklinischen Nebenwirkungen aufweist, die mit nicht kompetitiven Inhibitoren des NMDA-Rezeptorkanals verbunden sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen ausgewählt sind, oder ein oder mehrere Paare) der Substituentengruppen R₁ bis R₆ zusammen einen 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Ring, welcher 0, 1 oder 2 Heteroatom(e) enthält, bilden können,
R₇ aus Alkyl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen ausgewählt ist, und
R₈ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen ausgewählt ist, und
pharmazeutisch verträglichen Salzen und Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands, welcher im Allgemeinen mit Abnormitäten in der glutamatergetischen Übertragung assoziiert ist, bereitgestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als NMDA-Antagonisten wirksam und sind darin sehr gut verträglich, dass Nebenwirkungen minimiert sind.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Begriff „Alkyl" ein verzweigtes und nicht verzweigtes, zyklisches oder azyklisches, gesättigtes oder nicht gesättigtes (beispielsweise Alkenyl oder Alkynyl) Kohlenwasserstoffradikal. Falls es zyklisch ist, ist die Alkylgruppe vorzugsweise C₃-C₁₂, mehr bevorzugt C₃-C₇ mehr bevorzugt C₅-C₇. Wenn sie azyklisch ist, ist die Alkylgruppe vorzugsweise C₁-C₁₀, mehr bevorzugt C₁-C₆, mehr bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl), Butyl (n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder sec-Butyl) oder Pentyl (umfassend n-Pentyl und Iso-Pentyl), mehr bevorzugt Methyl. Es versteht sich daher, dass der Begriff „Alkyl", wie er hier verwendet wird, Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Alkenyl (verzweigt oder unverzweigt), Alkynyl (verzweigt oder unverzweigt), Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkynyl umfasst.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" ein verzweigtes oder nicht verzweigtes, zyklisches oder azyklisches, gesättigtes oder ungesättigtes (beispielsweise Alkenyl oder Alkynyl) Kohlenwasserstoffradikal, worin eine zyklische Niederalkylgruppe C₅, C₆ oder C₇ ist, und worin eine azyklische Niederalkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl) oder Butyl (n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder sec-Butyl), am meisten bevorzugt Methyl ist.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Begriff „Aryl" eine carbozyklische aromatische Gruppe, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine heteroaromatische Gruppe, die ein oder mehrere, und vorzugsweise ein Heteroatom(e) enthält, wie Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzisothiazolyl. Vorzugsweise umfasst die Arylgruppe Phenyl oder Thienyl, am meisten bevorzugt Phenyl.
Wie vorliegend verwendet, bezieht sich der Ausdruck „carbozyklische Gruppe" auf einen Ring, bei dem alle Ringatome Kohlenstoffatome sind.
Wie vorliegend verwendet, bezieht sich der Begriff „nicht aromatische heterozyklische Gruppe" auf einen Ring oder ein Ringsystem, das ein oder mehrere Heteroatom(e) (vorzugsweise Heteroatom(e) ausgewählt aus N, O und S) enthält und das entweder gesättigt ist oder teilweise ungesättigt ist, wie Piperidin, Piperazin, Morpholin, Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Pyrrolin oder Tetrahydrofuran.
Wie vorliegend verwendet, bezieht sich der Ausdruck „teilweise ungesättigt" auf einen Ring, der ungesättigte Ringatome enthält, aber der nicht aromatisch ist. In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich der Ausdruck „teilweise ungesättigt" auf einen Ring, der eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkoxy" Alkyl-O-. Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Ausdruck „Aryloxy" Aryl-O-.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Ausdruck „Halogen" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodradikal, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromradikal.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" jedes pharmazeutisch verträgliche Salz einer Verbindung der Formel (I). Salze können ausgehend von pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Säuren und Basen, umfassend anorganische und organische Säuren und Basen, hergestellt werden. Derartige Säuren umfassen Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Dichloressigsäure, Ethansulfonsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Glukonsäure, Glutamsäure, Hippursäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Fumarsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefel- und Methansulfonsäuren und insbesondere Salzsäure. Verträgliche Basensalze umfassen Alkalimetalle (beispielsweise Natrium, Kalium), Erdalkalimetalle (beispielsweise Calcium, Magnesium) und Aluminiumsalze.
Wie vorliegend verwendet, bedeutet der Begriff „Prodrug" jede pharmazeutisch verträgliche Verbindung, die einer biologischen Umwandlung zu einer Verbindung gemäß Formel (I) unterzogen wird, bevor sie ihre pharmakologischen Wirkungen zeigt. Die Verwendung von Prodrugs ist weithin in der Literatur beschrieben und der Ausdruck „Prodrug" wurde durch viele Autoren definiert, wie beispielsweise in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Design, 5. Auflage, 1995, Hrsg. M.E. Wolff, Band 1, Principles and Practice, S. 172 und 950. Viele Moleküle, die die optimale strukturelle Konfiguration und physicochemische Eigenschaften zur Hervorrufung der gewünschten pharmakologischen Einwirkung und der therapeutischen Wirkung besitzen, haben nicht die beste molekulare Form und Eigenschaften zur Freisetzung an der gewünschten Wirkstelle. Indem eine „Pro-Einheit" an die „aktive Einheit" angebunden wird, wird eine Prodrug gebildet, die so ausgestaltet ist, dass sie die Schranke überwindet, die den optimalen Einsatz des aktiven Prinzips behindert. Üblicherweise enthält die Prodrug eine kovalente Bindung zwischen der „aktiven Einheit" und der „Trägereinheit", die durch die biologische Umwandlung gespalten wird, um die „aktive Einheit" freizusetzen, nachdem sie im Körper absorbiert wurde. Die chemische Modifikation von Wirkstoffen in Prodrugs kann oftmals die physicochemischen Eigenschaften, wie Wasserlöslichkeit und Fettlöslichkeit und den Transport des Wirkstoffs an seine Wirkungsstelle verbessern, was zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit führt. Die Verwendung von Prodrugs für Amine ist gut bekannt und wurde in der Literatur beispielsweise von Pitman in einem Übersichtsartikel dargestellt (Med. Res. Rev., 1981, 1, 189–214). Beispiele von Verbindungen, die als Prodrugs von Aminen der Formel R₁R₂NH nützlich sind, umfassen Amide (R₁R₂NCOR₃), Alkylcarbamate (R₁R₂NCO₂R₃), N-(Acyloxy)alkylcarbamate (R₁,R₂NCO₂CH(R₃)OCOR₄), (Phosphoryloxy)methylcarbamate (R₁R₂NCO₂CH₂OPO₃H₂), N-(Acyloxy)methylderivate (R₁R₂NCH(R₃)OCOR₄), N-Mannichbasen (R₁R₂NCH₂NR₃R₄) und für primäre Amine der Formel R₁NH₂, N-(N,N-Dialkylamino)methylenderivate (R₁R₂N=CHNR₂R₃).
In einer Ausführungsform umfasst der Begriff „Behandlung" eine prophylaktische Behandlung. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Begriff „Behandlung" die Reduktion oder die Prävention des Fortschreitens des zu behandelnden Zustandes, insbesondere wenn dieser Zustand eine neurodegenerative Krankheit ist.
Wenn alle R₁ bis R₈ eine Alkylgruppe sind, wie sie in der vorstehenden Formel (I) definiert sind, kann die Alkylgruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn alle R₁- bis R₈-Gruppen eine Arylgruppe sind, wie sie in Formel (I) definiert sind, dann kann die Arylgruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn jedes Paar von R₁ bis R₈ zusammen einen Ring bildet, kann dieser Ring substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn jeder der R₁ bis R₈ oder jede Ring bildende Paarung von R₁ bis R₆ substituiert ist, werden im Allgemeinen ein bis drei Substituenten vorhanden sein, vorzugsweise ein Substituent. Die Substituenten werden ausgewählt aus
Kohlenstoff enthaltenden Gruppen, ausgewählt aus:
Alkyl,
Aryl (substituiertes und unsubstituiertes Phenyl),
Arylalkyl (substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
Halogenatome und Halogen enthaltenden Gruppen, ausgewählt aus:
Haloalkyl (beispielsweise Trifluoromethyl),
Haloaryl (beispielsweise Chlorophenyl);
Sauerstoff enthaltenden Gruppen, ausgewählt aus:
Alkoholen (Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyaryl, (Aryl)(hydroxy)alkyl),
Ethern (Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl),
Aldehyden (Carboxaldehyd),
Ketonen (Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylalkyl, Arylcarbonylaryl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkylcarbonylalkyl, Arylalkylcarbonylaryl)
Säuren (Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyaryl),
Säurederivaten, ausgewählt aus Estern
(Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl), Amiden
(Aminocarbonyl, Mono-, oder Di-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl oder Arylalkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Arylalkylcarbonylamino), Carbamaten
(Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di-alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy oder Arylalkylaminocarbonyloxy) und Harnstoffen
(Mono- oder Di-alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino oder Arylalkylaminocarbonylamino);
Stickstoff enthaltenden Gruppen, ausgewählt aus:
Aminen (Amino, Mono- oder Dialkylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl),
Aziden,
Nitrilen (Cyano, Cyanoalkyl),
Nitro;
Schwefel enthaltenden Gruppen, ausgewählt aus:
Thiolen, Thioethern, Sulfoxiden und Sulfonen
(Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl);
und heterozyklischen Gruppen, die ein oder mehrere, vorzugsweise ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus:
(Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Benzopyranyl, Kumarinyl, Isokumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl).
Wie vorliegend verwendet, bezieht sich der Begriff „Zustände, die im Allgemeinen mit Abnormalitäten in der glutamatergischen Übertragung verbunden sind" insbesondere auf Zustände, die durch die Blockade des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptor behandelbar sind, d.h. Zustände, bei denen die Verabreichung eines NMDA-Rezeptorantagonisten von Vorteil wäre, und umfasst insbesondere ischaemische Apoplexie, haemorrhagischer Schlag, subarachnoide Haemorrhagie, subdurales Haematom, Koronararterienbypassoperation, Neurochirurgie, traumatische Gehirnverletzung, traumatische Rückenmarksverletzung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Pick-Krankheit, Lewykörper Krankheit, senile Demenz, spongiforme Encephalopathien, Prion-Protein induzierte Neurotoxizität, perinatale Erstickung, demyelinierende Krankheit, Multiinfarktdemenz, vaskuläre Demenz, Demenzpugilanz, Drogenabhängigkeit, Alkoholentzug, Opiatentzug, motorische neuronale Krankheit, Multiple Sklerose, akuter und chronischer Schmerz umfassender neuropathischer Schmerz, durch Krebs verursachter Schmerz, trigeminale Neuralgie, Migräne, Schmerz verursacht durch übermäßige Gefäßerweiterung (einschließlich unerwünschter Gefäßerweiterung im Gefäßsystem des Gehirns (vasodilatatorisches Kopfweh)), Clusterkopfweh, primäre und sekundäre Hyperalgesie, Entzündungsschmerz, nozizeptiver Schmerz, Tabes dorsalis, phantomlimbischer Schmerz, Schmerz hervorgerufen durch Verletzung des Rückenmarks, Zentralnervenschmerz, postherbetischer Schmerz, HIV-Schmerz und diabetische Neuropathie. Außerdem umfasst der Begriff ebenfalls die folgenden Zustände: Epilepsie, AIDS-Demenz, multiple Systematrophie, progressive supernukleare Palsie, Friedrich's Ataxie, Autismus, fragiles X-Syndrom, tuberöse Sklerose, aufmerksamkeitsdefizitäre Störung, oliviopontozerebrale Atrophie, zerebrale Palsie, Arzneimittel induzierte optische Neuritis, periphere Neuropathie, Myelopathie, ischaemische Retinopathie, Glaukom, Herzstillstand, Meningitis, Enzephalits, Depression, bipolare Störungen, Schizophrenie, Psychose, Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Präeklampsie, neuroleptisches malignes Syndrom, chronisches Müdigkeitssyndrom, nervöse Anorexie, Angstzustände, allgemeine Angstzustände, panische Zustände, Phobien, Ertrinken und Dekompressionskrankheit.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus Verbindungen, worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl, oder jedes der ein oder mehrere Paare) der Substituentengruppen R₁ bis R₆ können zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring, welcher 0, 1 oder 2 Heteroatom(e) enthält, bilden;
R₇ ausgewählt ist aus Alkyl und Aryl; und
R₈ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Aryl.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus den Verbindungen, worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl oder jedes von einem oder mehreren Paare) der Substituentengruppen R₁ bis R₇ können zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden, der 0, 1 oder 2 Heteroatome enthält;
R₇ ist ausgewählt aus Alkyl oder Aryl; und
R₈ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl.
In der Verbindung der Formel (I) sind R₁ bis R₆ vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl, und vorzugsweise Wasserstoff. Wo je alle R₁ bis R₆ ausgewählt sind aus Alkyl, ist es bevorzugt, dass diese Alkylgruppe eine Niederalkylgruppe ist und vorzugsweise eine azyklische Niederalkylgruppe und vorzugsweise ein Methyl.
Vorzugsweise ist wenigstens eines von R₁ und R₂ Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff und vorzugsweise sind beide R₁ und R₂ Wasserstoff.
In der Verbindung der Formel (I) ist/sind vorzugsweise eines von R₃ und R₄ Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff und am meisten bevorzugt sind beide Wasserstoff.
In der Verbindung der Formel (I) ist/sind vorzugsweise eines von R₅ und R₆ Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff und am meisten bevorzugt sind beide Wasserstoff.
In einer Ausführungsform ist R₇ ausgewählt aus Cycloalkyl, unsubstituiertem azyklischen Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), arylsubstituiertem azyklischen Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl) und Aryl und vorzugsweise aus Cycloalkyl und Aryl und am meisten bevorzugt aus Aryl. In einer alternativen Ausführungsform ist R₇ ausgewählt aus Cycloalkyl, unsubstituiertem azyklischen Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), azyklischem Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe, azyklischem Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl, nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen und Aryl; vorzugsweise aus nicht substituiertem Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe, Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch ein Aryl, nicht aromatische heterozyklische Gruppen, und Aryl; am meisten bevorzugt aus unsubstituiertem Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe, Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl und Aryl; und am meisten bevorzugt aus einem unsubstituierten azyklischen Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl und Aryl. Wo R₇ ausgewählt ist aus Aryl oder Aryl substituiertem Alkyl, umfasst die Bezugnahme auf Aryl insbesondere die Bezugnahme auf heteroaromatische Gruppen. Wo R₇ ein Aryl substituiertes Alkyl ist, ist dieses Aryl vorzugsweise eine carbozyklische aromatische Gruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R₇ ausgewählt aus monozyklischem substituierten oder unsubstituierten, vorzugsweise unsubstituierten Aryl (einschließlich heteroaromatische Gruppen).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R₇ eine substituierte oder unsubstituierte carbozyklische aromatische Gruppe, vorzugsweise unsubstituiert, besonders bevorzugt Phenyl.
Wo R₇ eine heteroaromatische Gruppe ist, ist es bevorzugt, dass R₇ nur ein Heteroatom enthält. In einer Ausführungsform ist R₇ Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Furyl, vorzugsweise Thienyl, bevorzugt 2-Thienyl.
Wo R₇ eine substituierte Arylgruppe ist, insbesondere eine substituierte Phenylgruppe, gibt es vorzugsweise nur eine Substituentengruppe, vorzugsweise ausgewählt aus Alkyl (einschließlich Haloalkyl wie CF₃ und vorzugsweise Niederalkyl, am meisten bevorzugt niederazyklisches Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl). Halogen (vorzugsweise Fluor oder Chlor), Alkoxy (vorzugsweise Niederalkoxy, am meisten bevorzugt niederazyklisches Alkoxy (am meisten bevorzugt Methoxy).
Wo R₇ ein substituiertes Alkyl ist, ist R₇ vorzugsweise Alkyl substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe oder durch Aryl und ist vorzugsweise ausgewählt aus Aryl substituiertem Alkyl, insbesondere Benzyl oder Pyridylmethyl (einschließlich (4-Pyridyl)methyl, (3-Pyridyl)methyl und (2-Pyridyl)methyl) und vorzugsweise Benzyl.
Wo R₇ eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe ist, kann R₇ ausgewählt sein aus 5- und 6-gliedrigen nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen, vorzugsweise enthaltend ein oder zwei Heteroatome, vorzugsweise nur ein Heteroatom und bevorzugt ausgewählt aus N, O und S, vorzugsweise N und O und am meisten bevorzugt O. Vorzugsweise ist diese nicht aromatische heterozyklische Gruppe gesättigt.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R₈ ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen. In einer Ausführungsform ist R₈ ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen. Vorzugsweise ist R₈ ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl und ist vorzugsweise Wasserstoff. Wo R₈ ausgewählt ist aus Alkyl, ist es bevorzugt, dass R₈ ausgewählt ist aus Niederalkyl und vorzugsweise azyklischem Niederalkyl.
In den Verbindungen der Formel (I) kann jedes der ein oder mehreren Paare der Substituentengruppen R₁ bis R₆ zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden, vorzugsweise einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring. In einer Ausführungsform kann eines oder mehrere Paare von R₁ bis R₆ zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, am meisten bevorzugt einen 5- oder 6-gliedrigen Ring. Es versteht sich von selbst, dass jedes der ein oder mehreren Paare der Substituentengruppen, die aus R₁ und R₂; R₃ und R₄; R₅ und R₆ ausgewählt sind, zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden. Es versteht sich auch von selbst, dass eines oder mehrere der Paare) der Gruppen ausgewählt aus R₁ oder R₂ zusammen mit R₃ oder R₄; R₁ oder R₂ zusammen mit R₅ oder R₆; und R₃ und R₄ zusammen mit R₅ oder R₆ einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden können.
Wo ein Paar von Substituentengruppen R₁ bis R₆ zusammen einen Ring bildet, kann der Ring gesättigt sein, teilweise ungesättigt oder aromatisch, vorzugsweise gesättigt oder teilweise ungesättigt, und am meisten bevorzugt gesättigt. Es versteht sich von selbst, dass die Bildung eines aromatischen Rings durch Zyklisierung durch die Substituentengruppen R₁ bis R₆ äquivalent zur Zyklisierung einer Vielzahl der Paare dieser Gruppen ist, beispielsweise einer Zyklisierung von R₃ und R₄ mit R₂ und R₁, die einen Pyridylring bilden.
In den Verbindungen der Formel (I) enthält ein Ring, der durch ein Substituentenpaar der Gruppen R₁ bis R₆ gebildet ist, 0,1 oder 2 Heteroatome. Wo ein Ring zwischen R₃ und R₄ gebildet wird oder zwischen R₅ und R₆ oder zwischen R₃ oder R₄ und R₅ oder R₆, kann der Ring wahlweise ein oder zwei Heteroatom(e) enthalten. Wo ein Ring zwischen R₁ und R₂ oder zwischen R₁ oder R₂ und R₃ oder R₄ oder zwischen R₁ oder R₂ und R₅ oder R₆ gebildet ist, kann der Ring wahlweise ein weiteres Heteroatom enthalten. Vorzugsweise sind die Heteroatome ausgewählt aus N, O und S. Wo ein Ring Heteroatom(e) enthält, ist es bevorzugt, dass dieser Ring nur ein Heteroatom enthält.
In einer Ausführungsform bilden R₁ und R₂ zusammen einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, vorzugsweise gesättigt und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthaltend, vorzugsweise N oder O und vorzugsweise O.
In einer Ausführungsform bilden R₃ und R₄ zusammen einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring.
In einer Ausführungsform bilden R₅ und R₆ zusammen einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring, vorzugsweise einen 3- oder 4-gliedrigen Ring.
In einer Ausführungsform bilden R₁ oder R₂ zusammen mit R₃ oder R₄ einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring.
In einer Ausführungsform bilden R₁ oder R₂ zusammen mit R₅ oder R₆ einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring.
In einer Ausführungsform bilden R₃ oder R₄ zusammen mit R₅ oder R₆ einen 3-gliedrigen Ring.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethylamin,
2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethylamin,
4-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylmorpholin,
1-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylpyrrolidin,
1-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylpiperidin,
N-(2-Methylpropyl)-2-[2-[2-[2-thienyl)]adamantyl]ethylamin,
N-(4-Methylbenzyl)-2-[2-[2-(2-thienyl)]adamantyl]ethylamin,
2-[2-[2-(4-Methyl)phenyl]adamantyl]ethylamin,
N-Methyl-2-[2-[2-(4-methylphenyl)]adamantyl]ethylamin,
N,N-Dimethyl-2-[2-[2-(4-methylphenyl)]adamantyl]ethylamin,
2-[2-(2-Methyl(adamantyl]ethylamin,
2-[2-(2-Benzyl)adamantyl]ethylamin,
2-[2-(2-(3-Methoxyphenyl))adamantyl]ethylamin, und
1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propylamin.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (1) 2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethylamin.
Ausgehend von der vorstehenden Definition versteht es sich, dass die Verbindung der Formel (1) Verbindungen nicht einschließen, bei denen entweder die Substituentengruppen R₇ oder R₈ zyklische Einheiten durch Zyklisierung untereinander bilden oder mit jedem von R₁ bis R₆. Es versteht sich ebenso, dass sich Verbindungen der Formel (1) nicht Verbindungen umfassen, bei denen entweder R₇ oder R₈ zyklische Einheiten mit jedem anderen Teil des Moleküls bilden. Wie vorstehend festgestellt wurde, umfassen Verbindungen der Formel (1) jedoch Verbindungen, bei denen entweder R₇ oder R₈ selbst eine zyklische Gruppe ist, wie eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe.
Die Verbindungen der Formel (I) können in einer Vielzahl von diastereomeren und/oder enantiomeren Formen existieren. Die Bezugnahme in der vorliegenden Beschreibung auf „eine Verbindung der Formel (I)" ist eine Bezugnahme auf alle stereoisomeren Formen der Verbindung und schließt eine Bezugnahme auf die nicht getrennten Stereoisomeren einer Mischung, racemisch oder nicht racemisch und auf jedes Stereoisomer in seiner reinen Form ein.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung unter Formel (I), wie vorstehend definiert, zur Verfügung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, per se, außer Verbindungen, bei denen R₇ ein 3-Aminopropyl ist, vorzugsweise außer Verbindungen, bei denen R₇ eine Amino substituierte Alkylgruppe ist, am meisten bevorzugt außer Verbindungen, bei denen R₇ eine Alkylgruppe ist, die durch eine hochpolare oder andere nicht lipophile Gruppe substituiert ist, und vorzugsweise außer Verbindungen, bei denen R₇ eine Alkylgruppe ist, die durch einen Substituenten substituiert ist, mit Ausnahme eines Substituenten, der aus Aryl und nicht aromatischen Heterozyklen ausgewählt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit und pharmazeutische verträgliche Salze davon, per se, worin R₇ ausgewählt ist aus Cycloalkyl, unsubstituiertem azyklischen Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), azyklischem Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe, azyklischem Alkyl (vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklische Gruppen; vorzugsweise ausgewählt ist aus unsubstituiertem Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe, Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl, Aryl und nicht aromatischen heterozyklischen Gruppen; und vorzugsweise ausgewählt ist aus einem unsubstituiertem Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe, Alkyl (vorzugsweise azyklisch, vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl, und Aryl; und am meisten bevorzugt ausgewählt ist aus unsubstituiertem Alkyl (vorzugsweise azyklisch und vorzugsweise Niederalkyl), Alkyl (vorzugsweise azyklisch und vorzugsweise Niederalkyl), substituiert durch Aryl, und Aryl. Wo R₇ ausgewählt ist aus Aryl oder Aryl substituiertem Alkyl, umfasst die Bezugnahme auf das Aryl insbesondere die Bezugnahme auf heteroaromatische Gruppen. Wo R₇ ein Alkyl ist, substituiert durch Aryl, ist in einer bevorzugten Ausführungsform R₇ ein Alkyl, das durch eine carbozyklische aromatische Gruppe substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, zur Verwendung in der Therapie bereit und pharmazeutisch verträgliche Salze und Prodrugs davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereitgestellt. Verbindungen der Formel (I) können über übliche Wege hergestellt werden, beispielsweise gemäß den Verfahren, die in den Reaktionsschemata 1 bis 7 beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (1), wobei R₃ und R₄ beide H sind (Reaktionsschema 1), können ausgehend von Amiden (4) durch Standardverfahren wie durch Reduktion mit Boran hergestellt werden. Amide (4) können ausgehend von Estern (5) durch Standardverfahren, wie durch Behandlung mit einem geeigneten Amin in Gegenwart von Trimethylaluminium, hergestellt werden. Die Ester (5) können ausgehend von Estern (2) durch Standardverfahren, wie Alkylierungen in Gegenwart einer starken Base, hergestellt werden. Die Ester (5), bei denen R₅ und R₆ zusammen einen Ring bilden, können ausgehend von Estern (2) durch Standardverfahren, wie Doppelalkylierung wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Herstellung von Estern (2) wird in der Literatur beschrieben. Alternativ dazu können die Amide (4) ausgehend von Amiden (3) durch Standardverfahren wie durch Alkylierung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Amide (3) können ausgehend von Estern (2) durch Standardverfahren, wie die Reaktion mit einem geeigneten Amin in Gegenwart von Trimethylaluminium wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), bei denen R₃, R₄, R₅ und R₆ alle H sind, direkt ausgehend von Amiden (3) durch Standardverfahren, wie durch die vorstehend beschriebene Reduktion, hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
Verbindungen der Formel (I), bei denen R₄ H ist (Reaktionsschema 2) können ausgehend von Ketonen (6) durch Standardverfahren, wie durch reduktive Aminierung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Die Ketone (6) können aus Alkoholen (7) durch Standardverfahren, wie durch Oxidation (beispielsweise Swern Oxidation) hergestellt werden. Die Alkohole (7) können ausgehend von Estern (5) durch Standardverfahren wie durch Reduktion mit LiAlH₄ hergestellt werden. Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (1), bei denen R₄ H ist, ausgehend von Aminen (8) durch Standardverfahren, wie durch Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Arylierung hergestellt werden. Die Amine (8) können ausgehend von Alkoholen (7) durch Standardverfahren, wie die Mitsunobu Reaktion mit Phthalimid, gefolgt von Entschützung mit Hydrazin hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
Verbindungen der Formel (I) (Reaktionsschema 3) können ausgehend von Aminen (9) durch Standardverfahren, wie Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Arylierung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Amine (9) können ausgehend von Alkoholen (10) durch Standardverfahren, wie die Mitsunobu Reaktion, gefolgt von einer Entschützung wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Alternativ dazu können Amine (9) ausgehend von Alkoholen (10) durch Standardverfahren wie die Umsetzung des Alkohols in eine bessere Abgangsgruppe, wie ein Mesylat, gefolgt von Behandlungen mit Azidsalz und anschließende Reduktion durch Standverfahren, wie die Staudinger Reaktion hergestellt werden. Die Alkohole (10), bei denen R₄ Alkyl oder Aryl ist, können ausgehend von Ketonen (6) durch Reaktion mit einem geeigneten Grignardreagenz hergestellt werden. Die Alkohole (10), bei denen R₄ H ist, können ausgehend von Ketonen (6) durch Standardverfahren, wie Reduktion mit DIBAL hergestellt werden. Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I) ausgehend von Alkoholen (10) durch Standardverfahren wie die Umwandlung des Alkohols in eine bessere Abgangsgruppe, wie vorstehend beschrieben, gefolgt von der Behandlung mit geeignetem Amin hergestellt werden.
Reaktionsschema 3
Verbindungen der Formel (I), bei denen R₅ H ist, können ausgehend von Aminen (11) durch Standardverfahren wie Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Arylierung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Amine (11) können ausgehend von Nitroverbindungen (12) oder (13) durch Standardverfahren wie Reduktion mit LiAlH₄ hergestellt werden. Die Nitroverbindungen (12) können ausgehend von Nitroverbindungen (13) durch Standardverfahren wie Alkylierung in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Nitroverbindungen (12), bei denen R₃ und R₄ zusammen einen Ring bilden, können ausgehend von den Nitroverbindungen (13), bei denen R₃ H ist, durch Standardverfahren wie Doppelalkylierung wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Nitroverbindungen (13) können ausgehend von Ketonen oder Aldehyden (14) durch Standardverfahren wie durch Kondensation mit einem Nitroalkan in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Die Ketone (14), bei denen R₆ Alkyl oder Aryl ist, können ausgehend von Nitrilen (15) durch Standardverfahren, wie Behandlung mit einem Grignardreagenz oder einem Alkyl- oder Aryl-Lithiumreagenz hergestellt werden. Die Aldehyde (14), bei denen R₆ H ist, können ausgehend von Nitrilen (15) durch Standardverfahren wie Reduktion mit DIBAL, gefolgt von Hydrolyse des intermediären Imins, hergestellt werden. Die Herstellung von Nitrilen (15) wurde in der Literatur beschrieben.
Reaktionsschema 4
Verbindungen der Formel (I), bei denen R₃, R₄ und R₅ alle H sind (Reaktionsschema 5), können ausgehend von Aldehyden (16), bei denen R₃ H ist, durch Standardverfahren wie reduktive Aminierung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Aldehyde (16), bei denen R₃ H ist, können ausgehend von Aldehyden oder Ketonen (14), durch Standardverfahren, wie die Wittig-Reaktion mit einem α-Alkoxymethylphosphoniumsalz, gefolgt von der Hydrolyse des intermediären Enolethers hergestellt werden. Die Aldehyde und Ketone (14) können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), bei denen R₄ und R₅ H sind, ausgehend von Ketonen (16), durch Standardverfahren, wie die vorstehend beschriebene reduktive Aminierung, hergestellt werden. Die Ketone (16) können ausgehend von Aldehyden oder Ketonen (14) wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. Alternativ dazu, können Verbindungen der Formel (I), bei denen R₃ und R₅ beide H sind, ausgehend von Ketonen (17) durch Standardverfahren wie die vorstehend beschriebene reduktive Aminierung, hergestellt werden. Die Ketone (17) können ausgehend von Alkoholen (18) durch Standardverfahren, wie durch die vorstehend beschriebene Oxidation, hergestellt werden. Die Alkohole (18), bei denen R₄ Alkyl oder Aryl ist, können ausgehend von Aldehyden (16), bei denen R₃ H ist, durch Standardverfahren, wie durch Behandlung mit einem geeigneten Grignardreagenz hergestellt werden.
Reaktionsschema 5
Verbindungen der Formel (I), bei denen R₃ und R₄ beide H sind (Reaktionsschema 6) können ausgehend von Aminen (19) durch Standardverfahren, wie Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Arylierung, wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. Die Amine (19) können ausgehend von Nitrilen (20) durch Standardverfahren, wie durch Reaktion mit Boran, hergestellt werden. Die Nitrile (20) können ausgehend von Nitrilen (21) durch Standardverfahren, wie durch die vorstehend beschriebene Alkylierung, hergestellt werden. Ebenfalls können Nitrile (20), bei denen R₅ und R₆ zusammen einen Ring bilden, ausgehend von Nitrilen (21), wobei R₆ H ist, durch Standardverfahren wie die vorstehend beschriebene Doppelalkylierung hergestellt werden. Die Nitrile (21) können ausgehend von α-Cyanoestern (22) durch Deethoxycarbonylierung hergestellt werden. α-Cyanoester (22) können ausgehend von α-Cyanoestern (23) durch Standardverfahren, wie die vorstehend beschriebene Alkylierung, hergestellt werden. α-Cyanoester (23) können ausgehend von nicht gesättigten α-Cyanoestern (24) durch Konjugataddition eines geeigneten organometallischen Reagenz hergestellt werden. Die Herstellung ungesättigter α-Cyanoester (24) ist in der Literatur beschrieben. Alternativ dazu können Nitrile (20), bei denen R₅ und R₆ H sind, direkt aus α-Cyanoestern (23) durch vorstehend beschriebene Standardverfahren hergestellt werden.
Reaktionsschema 6
Verbindungen der Formel (I), bei denen X C ist (Reaktionsschema 7), können ausgehend von Aminen (25), bei denen X C ist, durch Standardverfahren, wie Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Arylierung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die Amine (25), wobei X C ist, können ausgehend von Nitroverbindungen (26), bei denen X C ist, durch Standardverfahren, wie die vorstehend beschriebene Reduktion hergestellt werden. Die Nitroverbindungen (26), bei denen X C ist, können ausgehend von Nitroalkenen (27) durch Standardverfahren, wie die Behandlung mit Diazomethanen in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden. Die Nitroalkene (27) können ausgehend von Aldehyden oder Ketonen (14) durch Standardverfahren wie die Kondensation mit einem Nitroalkan in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), bei denen X O ist, können ausgehend von Aminen (25), bei denen X O ist durch Standardverfahren, wie Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Arylierung hergestellt werden. Die Amine (25), bei denen X gleich O ist, können ausgehend von Nitroverbindungen (26), bei denen X gleich O ist, durch Standardverfahren wie die Reduktion, wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. Die Nitroverbindungen (26), bei denen X gleich O ist, können ausgehend von Nitroalkenen (27) durch Standardverfahren wie Epoxidierung mit m-Chlorperbenzoesäure hergestellt werden.
Reaktionsschema 7
Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger bereit.
Die Verbindung der Formel (I) kann in einer Form verabreicht werden, die für orale Verwendung geeignet ist, beispielsweise in Form einer Tablette, Kapsel, wässrigen oder öligen Lösung, Suspension oder Emulsion; für die topische Verwendung, einschließlich transmukosaler und transdermaler Verwendung, beispielsweise in Form einer Creme, einer Tinktur, einem Gel, einer wässrige oder öligen Lösung oder Suspension, einer Salbe, einem Pflaster oder einem Verband, für nasale Verwendung, beispielsweise einem Schnupf, einem Nasenspray oder Nasentropfen; für vaginale oder rektale Verwendung, beispielsweise einem Zäpfchen; durch Verabreichung mit Inhalierung, beispielsweise einem fein verteiltes Pulver oder einem flüssiges Aerosol; für sublinguale oder bukkale Verwendung, beispielsweise einer Tablette oder einer Kapsel; oder für parenterale Verwendung (einschließlich intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intravaskuläre oder Infusion), beispielsweise einer sterilen, wässrigen oder Öllösung oder Suspension, oder eine Depotinjektionsformulierung. Im Allgemeinen können die vorstehenden Zusammensetzungen in einer üblichen Weise unter Verwendung von üblichen Arzneimittelträgern unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden, einschließlich kontrollierter Freisetzungstechnologien, wie auf Gelatine, Lipiden, Geldepots, Liposomen und Mikrokapsel basierten Systemen, die einem pharmazeutischen Durchschnittsfachmann gut bekannt sind.
Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässrige Lösung oder Suspension bereitgestellt.
Die Tabletten für die orale Verwendung können die aktiven Wirkstoffe gemischt mit pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern einschließen, wie inerte Verdünnungsmittel, Desintegriermittel, Bindungsmittel, Schmiermittel, Süßmittel, Duftstoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe. Geeignete inerte Verdünnungsmittel umfassen Natrium und Kalziumcarbonat, Natrium und Kalziumphosphat und Lactose, während Maisstärke und Alginsäure geeignete Desintegrierungsmittel sind. Bindungsmittel können Stärke und Gelatine umfassen, während das Schmiermittel, sofern vorhanden, im Allgemeinen Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk ist. Falls gewünscht, können die Tabletten mit einem Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat beschichtet sein, um die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern.
Die Kapseln für die orale Verwendung umfassen harte Gelatinekapseln, bei denen der aktive Wirkstoff mit einem festen Verdünnungsmittel gemischt ist, und weiche Gelatinekapseln, bei denen der aktive Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl, wie Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
Für die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in sterilen wässrigen Lösungen oder Suspensionen bereitgestellt, die auf einen geeigneten pH-Wert und Isotonizität gepuffert sind. Geeignete wässrige Vehikel umfassen Ringer's Lösung und isotonisches Natriumchlorid. Erfindungsgemäße wässrige Suspensionen können Suspensionsmittel wie Cellulosederivate, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Tragacanthgummi umfassen und ein Benetzungsmittel wie Lecithin. Geeignete Konservierungsstoffe für wässrige Suspensionen umfassen Ethyl und n-Propyl-p-hydroxybenzoat.
Transdermale Formulierungen umfassen Membranpermeationssysteme, Multilaminat adhäsive Dispersionssysteme und Matrixdispersionssysteme. Die transdermale Verabreichung umfasst ebenfalls die Verwendung von elektrisch unterstützten Transport- und Hautpenetrationsverstärkern.
Der bevorzugte Verabreichungsweg wird eine intravenöse Infusion, vorzugsweise über eine Periode von bis zu sieben Tagen, oder eine orale Formulierung oder eine intramuskuläre Injektion über eine Nadel oder eine subkutane Injektion sein.
Es versteht sich, dass die verwendeten Dosierungsgehalte in einem ziemlich weiten Bereich in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung, der Schwere der vom Patienten gezeigten Zustandes und dem Gewicht des Patienten variieren können. Jedoch, ohne sich auf eine feste Definition der Dosierungen festzulegen, kann trotzdem festgestellt werden, dass eine tägliche Dosierung des aktiven Bestandteils (geschätzt als die freie Base) 100 μg bis 800 mg beträgt. Insbesondere können die bevorzugten Verbindungen in einer bevorzugten Dosis von 50–800 mg täglich in einzelnen oder unterteilten Dosierungen verabreicht werden.
Die Erfindung wird nun im Detail beschrieben. Es versteht sich, dass die Erfindung nur anhand von Beispielen beschrieben wurde und dass eine Modifikation eines Details gemacht werden kann, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
EXPERIMENTELLES
I. Synthese
Die HPLC-Retentionszeiten wurden unter Verwendung eines Perkin-Elmer, 200-Reihe mit einem 235C-Dioden-Feld-Detektor aufgenommen. Säule: Waters XTERRA RP18 5 μm (4,6 mm × 50 mm); mobile Phase: MeOH/10 mM NH₄OAc aq (50/50 isokratisch für 1 min, Lineargradient auf 80/20 über 5 min anschließend 80/20 isokratisch für 3 min); Fließgeschwindigkeit: 2 mL/min; Nachweiswellenlänge λ = 235 nm (falls nicht anders angegeben).
Beispiel 1 2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethylaminhydrochlorid
2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethanol
Eine Lösung von Methyl 2-Phenyladamantyl-2-acetat (2,5 g, 8,8 mmol) in trockenem THF (50 mL) bei 0 °C wurde während 10 min mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt (0,8 g, 22 mmol), bei Raumtemperatur für 6 h gerührt, durch sorgfältige Zugabe einer 1:1 Mischung aus Rochelle's Salz und gesättigtem Ammoniumchlorid (100 mL) gequencht und für 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ether (200 mL) und Wasser (100 mL) geteilt, die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), über eine Silicasäule geschickt und im Vakuum konzentriert, um das Produkt (2,3 g, 98 %) als weißen Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 116–117 °C; IR v_max (Nujol)/cm^–1 3277, 2924, 1493, 1459, 1377, 1042, 1030 und 703; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,25 (1H, br m), 1,54 (2H, d, J 12,0 Hz), 1,70 (3H, s), 1,77 (2H, d, J 12,0 Hz), 1,85 (2H, d, J 13,0 Hz), 1,95 (1H, br s), 2,00 (2H, t, J 13,0 Hz), 2,27 (2H, d, J 13,0 Hz), 2,38 (2H, s), 3,32 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,16 – 7,20 (1H, m) und 7,32 – 7,33 (4H, m); Analyse berechnet für C₁₈H₂₄O: C, 84,32; H, 9,43. Gefunden: C, 84,19; H, 9,58.
2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Eine Mischung von 2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethanol (1,0 g, 3,9 mmol), Phthalimid (0,52 g, 3,9 mmol) und Triphenylphosphin (1,0 g, 3,9 mmol) in trockenem THF (50 mL) wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,68 g, 3,9 mmol) behandelt, für 4 h am Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum einkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und 1-M HCl (100 mL) geteilt, die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat, anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefiltert über eine Silicasäule und im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mit N-[2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]]ethylphthalimid konsistent ist. Das Rohprodukt wurde mit Hydrazinhydrat (0,9 mL, 19,5 mmol) in Ethanol (20 mL) behandelt, über 18 h am Rückfluss gekocht, im Vakuum aufkonzentriert mit 1-M HCl in Ether (10 mL) behandelt, über 20 min gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rest über Chromatographie gereinigt [SiO₂; EtOAc – MeOH (4:1)], um die Titelverbindung (0,54 g, 48%) als hellen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 278–281 °C; IR v_max (Nujol)/cm^–1 3845, 2922, 1600, 1510, 1458, 1377, 1126, 1100, 1032, 752 und 700; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,51 (2H, d, J 12,0 Hz), 1,66 – 1,74 (8H, m), 1,91 – 1,97 (2H, m), 2,32 – 2,33 (4H, m), 2,40 (2H, s), 7,20 (1H, t, J 6,5 Hz), 7,31 – 7,36 (4H, m) und 7,83 (3H, br s); Analyse berechnet für C₁₈H₂₅N.HCl: C, 73,46; H, 8,91; N, 4,76. Gefunden: C, 73,54; H, 8,92; N, 4,76.
Beispiel 2 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
2,2-Dimethyl-5-[2-(2-(2-thienyl)]adamantyl]-1,3-dioxan-4,6-dion
Eine gerührte Lösung von 5-(2-Adamantyliden)-2,2-dimenthyl-1,3-dioxan-4,6-dion (3,0 g, 10,9 mmol) in trockenem THF (100 mL) wurde auf –78 °C unter Argon abgekühlt und mit 2-Thienyllithium (16,3 mL, 16,3 mmol) behandelt und bei –78 °C für 5 min gerührt und über 18 h auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Diethylether (100 mL) und gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 mL) partitioniert, getrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Isohexan behandelt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (2,72 g, 69 %) als einen schmutzig weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 164–169 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,90 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,70 – 1,76 (5H, m), 1,91 – 1,94 (2H, d, J 13,8 Hz), 2,03 (3H, br s), 2,36 – 2,39 (2H, d, J 13,7 Hz), 2,88 (2H, br s), 4,36 (1H, s), 6,84 – 6,85 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,96 – 6,98 (1H, dd, J 3,6, 4,8 Hz) und 7,21 – 7,23 (1H, d, J 5 Hz); Retentionszeit 3,97 min; Analyse berechnet für C₂₀N₂₅O₄S: C, 66,46; H, 6,97. Gefunden: C, 65,93; H, 6,67.
Methyl[2-(2-thienyl)]adamantyl-2-acetat
2,2-Dimethyl-5-[2-[2-(2-thienyl)]adamantyl]-1,3-dioxan-4,6-dion (2,5 g, 6,92 mmol) und Kupferpulver (0,100 g, 3,46 mmol) in Pyridin (50 mL) und Methanol (10 mL) wurden unter Rückfluss für 18 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung über Silica filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und der Rest wurde mit Isohexan gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde über Chromatographie [SiO₂; Isohexan – EtOAc (9:1)] gereinigt, um die Titelverbindung (1,69 g, 84 %) als schmutzig weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 96,3–96,9 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,62–1,65 (2H, dd, J 1,2, 12,8 Hz), 1,74 (3H, s), 1,78 – 1,82 (2H, d, J 1,0, 13,6 Hz); 1,96 (1H, br s), 2,10 – 2,13 (2H, d, J 12 Hz), 2,21 – 2,24 (2H, d, J 13,6 Hz), 2,43 (2H, s), 2,80 (2H, s), 3,38 (2H, s), 6,78 – 6,79 (1H, dd, J 3,6, 1,2 Hz), 6,86 – 6,92 (1H, dd, J 3,6, 5 Hz) und 7,27 – 7,28 (1H, d, J 4,8, 1,2 Hz); Retentionszeit 7,00 min; Analyse berechnet für C₁₇H₂₂O₂S: C, 70,31; H, 7,64. Gefunden: C, 70,07; H, 7,64.
2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethanol
Diese Verbindung wurde ausgehend von Methyl[2-(2-thienyl)]adamantyl-2-acetat unter Verwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, um die Titelverbindung (1,38 g, 94%) als schmutzig weißen Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 101,5 – 101,9 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,89 (1H, s), 1,59 – 1,61 (2H, d, J 12,8 Hz), 1,67 – 1,75 (5H, m), 1,94 (1H, br s), 2,06 – 2,11 (4H, m), 2,19 (2H, br s), 2,25 – 2,28 (2H, d, J 13,6 Hz), 3,37 – 3,41 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,79 – 6,80 (1H, dd, J 0,8, 3,7 Hz), 6,92 – 6,94 (1H, dd, J 3,7, 5,8 Hz), 7,17 – 7,19 (1H, d, J 1, 5,4 Hz), Retentionszeit 6,70 min; Analyse berechnet für C₁₆H₂₂OS: C, 73,24; H, 8,45. Gefunden: C, 72,83; H, 8,63.
2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethanol unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, um die Titelverbindung (0,22 g, 22%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 250,6–251,9 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,62 – 1,65 (2H, d, J 13 Hz), 1,74 – 1,77 (6H, d, J 14,5 Hz), 1,97 (3H, s), 2,07 – 2,09 (2H, d, J 11,5 Hz), 2,16 – 2,26 (6H, m), 2,57 (2H, br s), 6,76 – 6,77 (1H, dd, J 0,9, 3,6 Hz), 6,92 – 6,94 (1H, dd, J 3,6, 5,4 Hz), 7,19 – 7,21 (1H, dd, J 0,8, 5,2 Hz) und 8,04 (3H, br s); Retentionszeit 4,04 min; Analyse berechnet für C₁₆H₂₃NS,HCl,0,3H₂O: C, 63,36; H, 8,18, N, 4,62. Gefunden: C, 63,26; H, 8,12; N, 4,76.
Beispiel 3 4-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylmorpholinhydrochlorid
Zu einer Lösung von 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethanol (0,30 g, 1,14 mmol) in DCM (20 mL) wurde Triethylamin (0,16 mL, 1,14 mmol) zugegeben und die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,11 mL, 1,42 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde für 1 h gerührt und anschließend zwischen DCM (50 mL) und Wasser (50 mL) partitioniert. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung des Feststoffs in DMF (5 mL) wurde Morpholin zugegeben (0,15 mL, 1,71 mmol) sowie Calciumcarbonat (0,63 g, 4,56 mmol) und die Reaktionsmischung wurde bei 90 °C für 2 d erhitzt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (100 mL) und Wasser (100 mL) partitioniert, getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rest wurde über Chromatographie [SiO₂; Isohexan – EtOAc (5:1 – 2:1)] gereinigt, um ein Öl zu ergeben, das in Ether (10 mL) und 4-M HCl in Dioxan (1 mL) gelöst wurde. Ein Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,099 g, 24%): Schmelzpunkt 261,0–266,6 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,62 – 1,65 (2H, d, J 12,8 Hz), 1,72 – 1,79 (6H, m), 2,00 – 2,06 (3H, dd, J 12,8, 15 Hz), 2,15 (2H, s), 2,31 – 2,34 (3H, d, J 14 Hz), 2,56 – 2,63 (4H, m), 3,23 – 3,26 (2H, d, J 12,4 Hz), 3,84 – 3,88 (2H, dd, J 3,3, 13,2 Hz), 4,22 – 4,28 (2H, t, J 12,4 Hz), 6,78 – 6,79 (1H, dd, J 0,8, 3,7 Hz), 6,93 – 6,95 (1H, dd, J 3,7, 5,4 Hz), 7,21 – 7,22 (1H, d, J 5 Hz) und 12,0 (1H, br s); Retentionszeit 6,60 min.
Beispiel 4 1-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylpyrrolidinhydrochlorid
Diese Verbindung wurde aus 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethanol unter Verwendung der im Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt, um die Titelverbindung (0,063 g, 16%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 223,4–224,1 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,62 – 1,65 (2H, d, J 13,2 Hz), 1,72 – 1,78 (4H, m), 1,91 – 2,13 (12H, m), 2,31 – 2,34 (4H, d, J 12,8 Hz), 2,46 (2H, s), 2,61 (2H, br s), 3,65 – 3,70 (2H, br s), 6,77 – 6,78 (1H, d, J 3,3 Hz), 6,92 – 6,94 (1H, dd, J 3,3, 5 Hz), 7,20 – 7,21 (1H, d, J 5,4 Hz) und 12,1 (1H, br s); Retentionszeit 4,47 min.
Beispiel 5 1-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylpiperidinhydrochlorid
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethanol unter Verwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, um die Titelverbindung (0,156 g, 38%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 269,5–270,0 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,27 – 1,33 (1H, m), 1,65 – 1,85 (10H, M), 1,99 – 2,06 (3H, dd, J 12,8, 16 Hz), 2,14 (2H, s), 2,21 – 2,41 (8H, m), 2,51 (2H, br s), 3,32 – 3,34 (2H, d, J 11 Hz), 6,77 – 6,78 (1H, dd, J 0,8, 3,3 Hz), 6,92 – 6,94 (1H, dd, J 3,3, 5 Hz), 7,19 – 7,21 (1H, dd, J 0,8, 5 Hz) und 12,1 (1H, br s); Retentionszeit 5,23 min.
Beispiel 6 N-(2-Methylpropyl)-2-[2-[2-(2-thienyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Eine Lösung von 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid (0,100 g, 0,34 mmol) und Isobutyraldehyd (0,021 mL, 0,23 mmol) in Methanol (2 mL) wurde bei Raumtemperatur für 4 h geschüttelt. Amberlyst IRA-400 Borhydridharz (0,27 g, 0,68 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für weitere 18 h geschüttelt. 4-Benzyloxybenzaldehydpolystyrol (0,42 g, 1,02 mmol) und DCM (2 mL) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 4 h geschüttelt, filtriert, mit DCM gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether (5 mL) gelöst wurde und 4-M HCl in Dioxan (0,5 mL) wurde zugegeben. Ein Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,040 g, 48%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 204,9–205,4 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,99 – 1,00 (6H, d, J 7 Hz), 1,61 – 1,64 (3H, d, J 13,2 Hz), 1,72 – 1,75 (5H, d, 14,5 Hz), 1,97 (1H, s), 2,02 – 2,08 (3H, m), 2,14 (2H, s), 2,33 – 2,36 (4H, d, J 12 Hz), 2,47 – 2,49 (2H, dd, J 7, 12,8 Hz), 2,60 (2H, br s), 6,76 – 6,78 (1H, dd, J 0,8, 3,7 Hz), 6,91 – 6,93 (1H, dd, J 3,3, 5 Hz), 7,19 – 7,20 (1H, dd, J 0,8, 5 Hz) und 9,22 (2H, br s); Retentionszeit 4,97 min.
Beispiel 7 N-(4-Methylbenzyl)-2-[2-[2-(2-thienyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens hergestellt, wie es in Beispiel 6 beschrieben wurde, um die Titelverbindung (0,013 g, 14%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 239,5–241,3 °C; NMR δ (400 MHz, CDCl₃) 1,55 – 1,59 (3H, d, J 13,2 Hz), 1,69 – 1,71 (5H, d, J 9 Hz), 1,94 – 2,07 (5H, m), 2,24 – 2,34 (6H, m), 2,45 (2H, br s), 3,74 (2H, s), 6,63 – 6,64 (1H, d, J 3,1 Hz), 6,82 – 6,84 (1H, dd, J 3,7, 8,8 Hz), 7,08 – 7,13 (3H, dd, J 5,8 Hz), 7,22 – 7,24 (5H, d, J 8 Hz) und 9,59 (2H, br s); Retentionszeit 6,80 min.
Beispiel 8 2-[2-[2-(4-Methyl)phenyl]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
2-(4-Methylphenyl)adamantan-2-carboxaldehyd
Ein mit Hilfe eines Brenners getrocknetes Gefäß unter Argon wurde mit 2-(4-Methylphenyl)adamantan-2-carbonitril (5,90 g, 23,5 mmol) und trockenem Ether (120 mL) befüllt und die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (47 mL, 46,9 mmol, 1-M in Heptan) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion wurde belassen, um auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nach Rühren für 1 h wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter HCl (20 mL) gequencht und anschließend über ein Celitkissen filtriert. Das Filtrat wurde zwischen EtOAc (100 mL) und Wasser (100 mL) partitioniert, getrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (5,11 g, 86%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 93–97 °C: NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,61 (2H, d, J 12,8 Hz), 1,71 (2H, br s), 1,78 – 1,97 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,86 (2H, br s), 7,18 – 7,20 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 – 7,27 (2H, dd, J 2, 8,4 Hz) und 9,27 (1H, s); Retentionszeit 7,99 min (λ = 220 nm).
2-(4-Methylphenyl)adamantyl-2-acetaldehyd
Zu einer dunkelroten gerührten Lösung von 4-Methoxymethyltriphenylphosphinchlorid (8,08 g, 23,6 mmol) und Kalium-tert-butoxid (2,65 g, 23,6 mmol) im trockenen THF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 2-(4-Methylphenyl)adamantan-2-carboxaldehyd (4,0 g, 15,7 mmol) in trockenem THF gegeben und die Reaktionsmischung wurde während 5 h rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl das 2-(2-Methoxy)ethenyl-2-(4-methyl)phenyladamantan entspricht, zu ergeben.
2-(2-Methoxy)ethenyl-2-(4-methyl)phenyladamantan wurde in trockenem THF gelöst und mit 4-M HCl in Dioxan (12 ml) behandelt, und bei Raumtemperatur für 18 h rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Chromatographie gereinigt [SiO₂: Isohexan – EtOAc (15:1)], um ein Öl zu ergeben, das mit Isohexan behandelt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (2,60 g, 62%): Schmelzpunkt 72–76 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,56 – 1,59 (2H, d, J 13,2 Hz), 1,72 (2H, s), 1,80–1,84 (2H, dd, J 13,6, 1,2 Hz), 1,91 – 1,98 (4H, m), 2,22 – 2,24 (2H, d, J 11,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,46 (2H, s), 2,72 (2H, s), 7,15 – 7,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,24 – 7,26 (2H, d, J 7,6 Hz) und 9,31 – 9,33 (1H, t, J 3,2 Hz); Retentionszeit 7,98 min.
N-Benzyl-2-[2-[2-(4-methylphenyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Methylphenyl)adamantyl-2-acetaldehyd (0,20 g, 0,75 mmol) und Benzylamin (0,081 mL, 0,75 mmol) in einer Mischung aus Essigsäure (0,5 mL) und MeOH (10 mL) wurde in einer Portion Natriumcyanoborhydrid (0,047 g, 0,75 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde bei der Raumtemperatur für 18 h rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und 2-M NaOH partitioniert und die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das in Ether (10 mL) gelöst wurde, und 4-M HCl in Dioxan (1 mL) wurde zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,107 g, 36%) als schmutzig weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 234–239 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,49 – 1,52 (3H, d, J 12,4 Hz), 1,73 – 1,80 (7H, m), 1,94 (1H, s), 2,24 – 2,30 (8H, m), 2,38 (2H, br s), 3,73 (2H, s), 7,04 (4H, m), 7,21 – 7,26 (5H, m) und 9,54 (2H, br s); Retentionszeit 6,31 min (λ = 220 nm).
2-[2-(2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Eine Suspension von N-Benzyl-2-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid (0,095 g, 0,24 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (10%) in Methanol (5 mL) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 48 h belassen. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitkissen filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ether gelöst wurde (5 mL) und 4-M HCl in Dioxan (0,5 mL) wurde zugegeben. Ein Niederschlag bildete sich, der gesammelt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,044 g, 60%) als weißen Feststoff zu ergeben: 196–200 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,49 – 1,52 (2H, d, J 12 Hz), 1,66 – 1,73 (7H, m), 1,90 – 1,95 (3H, m), 2,18 – 2,36 (9H, m), 7,15 – 7,21 (4H, dd, J 8, 14,4 Hz) und 7,73 (3H, br s); Retentionszeit 5,68 min (λ = 220 nm).
Beispiel 9 N-Methyl-2-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde aus 2-(4-Methylphenyl)adamantyl-2-acetaldehyd unter Verwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt, um die Titelverbindung (0,025 g, 10%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 258,1–260,8 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,54 – 1,57 (3H, d, J 9,6 Hz), 1,70 – 1,86 (7H, m), 1,97 (1H, s), 2,18 – 2,33 (8H, m), 2,39 (3H, br s), 2,46 (2H, br s), 7,13 (4H, s) und 9,23 (2H, br s); Retentionszeit 5,33 (λ = 220 nm).
Beispiel 10 N,N-Dimethyl-2-[2-[2-(4-methylphenyl)]adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2-(4-Methylphenyl)adamantyl-2-acetaldehyd unter Verwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 8 beschrieben wurde, hergestellt, um die Titelverbindung (0,022 g, 31 %) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 236,0–236,5 °C; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,55 – 1,60 (2H, m), 1,70 – 1,85 (7H, m), 2,00 (1H, br s), 2,19 (2H, m), 2,25 – 2,35 (7H, m), 2,51 – 2,56 (8H, m), 7,14 (4H, s) und 12,38 (1H, br s); Retentionszeit 5,65 min (λ = 220 nm).
Beispiel 11 2-[2-(2-Methyl)adamantyl]ethylaminhydrochlorid
2,2-Dimethyl-5-[2-(2-methyl)adamantyl]-1,3-dioxan-4,6-dion
Zu einer gerührten Lösung aus Methylmagnesiumbromid (1,4-M in THF/Toluol, 7,75 mL, 10,86 mmol) in trockenem THF (10 mL) unter Argon bei –2 °C wurden 5-(2-Adamantyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (1,0 g, 3,61 mmol) in trockenem THF (30 mL) tropfenweise über 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 1 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in 1 M HCl (100 mL) bei 0 °C gegossen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 60 mL) extrahiert und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 50 mL) und mit einer Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,98 g, 93%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 150 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3346, 2921, 2644, 1749, 1464, 1393, 1294, 1118, 1084 und 966; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,14 (3H, s), 1,67 – 1,75 (11H, m), 1,83 – 1,96 (4H, m), 2,04 – 2,08 (3H, m), 2,15 (2H, d, J 13,5 Hz) und 4,18 (1H, s).
Methyl 2-methyladamantyl-2-acetat
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2,2-Dimethyl-5-[2-(2-methyl)adamantyl]-1,3-dioxan-4,6-dion unter Verwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2 beschrieben wurde, hergestellt, um die Titelverbindung (0,57 g, 81%) als orangefarbenes Öl zu ergeben; IR v_max (DR)/cm^–1 2925, 2665, 1743, 1447, 1382, 1325, 1270, 1236, 1177, 1103 und 1010; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,15 (3H, s), 1,56 – 1,62 (6H, m), 1,69 (2H, s), 1,84 (2H, m), 2,08 (4H, d, J 13,0 Hz), 2,52 (2H, s) und 3,64 (3H, s).
2-[2-(2-Methyl)adamantyl]ethanol
Diese Verbindung wurde ausgehend von Methyl 2-Methyladamantyl-2-acetat unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, um die Titelverbindung (0,40 g, 82%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 73,7–74,3 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3925, 3243, 2937, 2054, 1465, 1377, 1236, 1139, 1097, 1053, 919 und 861; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,07 (3H, s), 1,11 (1H, s), 1,41 (2H, m), 1,52 –1,58 (4H, m), 1,68 (2H, s), 1,81 (4H, m), 2,09 (4H, M) und 3,71 (2H, t, J 8,0 Hz).
2-[2-(2-Methyl)adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2-[2-(2-Methyl)adamantyl]ethanol unter Verwendung des in Beispiel 1 geschilderten Verfahrens hergestellt, um die Titelverbindung (0,28 g, 62%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 297,1–297,6 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3461, 2932, 1989, 1599, 1463, 1380, 1352, 1235, 1164, 1133, 1055, 950 und 766; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,06 (3H, s), 1,41 (2H, s), 1,55 (4H, d, J 12,5 Hz), 1,67 (1H, s), 1,83 (2H, m), 1,97 – 2,09 (7H, m), 3,00 (2H, m) und 8,28 (3H, br s); NMR δ_C (100 MHz, CDCl₃) 23,55, 27,39, 27,99, 32,85, 32,98, 35,45, 35,91, 36,42, 37,07 und 39,28.
Beispiel 12 2-[2-(2-Benzyl)adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Ethyl 2'-[2-(2-Benzyl)adamantyl]-2'-cyanoacetat
Zu einer gerührten Lösung von Kupfer(I)bromid in trockenem THF (12 mL) wurde unter Argon bei –2 °C Benzylmagnesiumbromid (2,0 M in THF, 5,14 mL, 10,29 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 10 min gerührt. Anschließend wurde Ethyl 2'-Cyanoadamantyliden-2-acetat (1,26 g, 5,14 mmol) in trockenem THF (25 mL) tropfenweise über 5 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 16 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in 1 M NCl (100 mL) bei 0 °C gegossen und wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 75 mL) extrahiert und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Isohexan behandelt wurde, um die Titelverbindung (0,90 g, 52 %) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 89,9–90,8 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3446, 2916, 2669, 2243, 1733, 1601, 1579, 1494, 1458, 1393, 1243, 1116, 1098, 1035, 948 und 926; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,16 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,78 – 1,85 (6H, m), 1,94 – 2,01 (4H, m), 2,10 (1H, br s), 2,40 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,97 (2H, d, J 14,6 Hz), 3,41 (1H, d, J 14,6 Hz), 3,60 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,36 (1H, s) und 7,22 – 7,28 (5H, m); m/z 338 (MH⁺).
2-Benzyladamantyl-2-acetonitril
Ethyl 2'-[2-(2-Benzyl)adamantyl]-2'-cyanoacetat (0,19 g, 0,56 mmol), DMSO (1 mL), Wasser (0,1 mL) und Natriumchlorid (0,020 g, 0,28 mmol) wurden bei 145 °C für 2 h erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde diese mit Wasser (25 mL) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 25 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen (25 mL), getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben, das mittels Chromatographie gereinigt wurde [SiO₂; Isohexan – Et₂O (10:1)), um die Titelverbindung (0,065 g, 43%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 96,2–97,5 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3061, 3027, 2920, 2669, 2246, 1981, 1957, 1931, 1878, 1813, 1600, 1494, 1482, 1466, 1355, 1344, 1299, 1220, 1177, 1100, 1083 und 1027; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,69 – 1,78 (8H, m), 1,86 – 1,91 (3H, m), 2,01 (1H, br s), 2,36 (2H, br s), 2,40 (2H, s), 3,07 (2H, s) und 7,24 – 7,32 (5H, m); m/z 266 (MH⁺).
2-[2-(2-Benzyl)adamantyl]ethylaminhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 2-Benzyladamantyl-2-acetonitril (0,055 g, 0,22 mmol) in trockenem THF (4 mL) unter Argon wurde 1 M Boran THF (0,55 mL, 0,55 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter einem Rückfluss von 5 h erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser und Methanol (15 mL) gekühlt und zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Anschließend wurden 6 M Salzsäure sorgfältig zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 90 °C für 2 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit CHCl₃ (3 × 20 mL) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen (25 mL), getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,063 g, 99%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 195,8–196,8 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3254, 2904, 1955, 1601, 1493, 1465, 1394, 1353; 1227, 1100, 1029 und 953; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,50 – 1,74 (8H, m), 1,82 – 1,87 (3H, m), 2,00 (3H, t, J 14,0 Hz), 2,33 (2H, d, J 13,5 Hz), 2,84 – 2,90 (4H, m), 7,16 (3H, m), 7,29 (2H, m) und 8,20 (3H, br s); m/z 270 (MH⁺).
Beispiel 13 2-[2-(2-(3-Methoxyphenyl))adamantyl]ethylaminhydrochlorid
2,2-Dimethyl-5-(2-(2-(3-methoxyphenyl)adamantyl)]adamantyl)]-1,3-dioxan-4,6-dion
Diese Verbindung wurde ausgehend von 5-(2-Adamantyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion unter Verwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens hergestellt, um die Titelverbindung (2,76 g, 82%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 142,5–143,4 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3493, 2996, 2856, 2654, 1768, 1745, 1595, 1495, 1468, 1421, 1388, 1282, 1119, 1100, 1043 und 1007; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,71 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,65 – 1,73 (5H, m), 1,82 (2H, m), 1,94 (2H, d, J 13,2 Hz), 2,04 (1H, m), 2,37 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,99 (1H, br s), 2,77 (3H, s), 4,28 (1H, s), 6,77 – 6,81 (2H, m), 6,84 (1H, d, J 8,0 Hz) und 7,25 (1H, t, J 8,0 Hz).
Methyl 2-(3-Methoxyphenyl)adamantyl-2-acetat
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2,2-Dimethyl-5-[2-(2-(3-methoxyphenyl)adamantyl)]-1,3-dioxan-4,6-dion unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt, um die Titelverbindung (0,69 g, 56%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 91,2–91,3 °C; IR v_max (DR)/cm^–1 3414, 3082, 3053, 2943, 2668, 2102, 1920, 1726, 1583, 1457, 1246, 1176, 1057, 1019 und 982; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,57 (2H, d, J 12,4 Hz), 1,71 (3H, br s), 1,82 (2H, d, J 12,2 Hz), 1,88 – 1,96 (3H, m), 2,21 (2H, d, J 13,0 Hz), 2,58 (2H, br s), 2,77 (2H, s), 3,31 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J 2,5, 7,5 Hz), 6,87 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,23 (1H, t, J 8,0 Hz).
2-(2-(2-(3-Methoxyphenyl)adamantyl)]ethanol
Diese Verbindung wurde ausgehend von Methyl 2-(3-Methoxyphenyl)adamantyl-2-acetat unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, um die Titelverbindung (0,26 g, 95%) als farbloses Öl zu ergeben; IR v_max (DR)/cm^–1 3355, 3075, 2922, 2670, 1604, 1487, 1485, 1287, 1255, 1174, 1107 und 1046; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,80 (1H, br s), 1,53 (2H, d, J 9,5 Hz), 1,69 (3H, br s), 1,75 (2H, d, J 13,2 Hz), 1,85 – 2,03 (5H, m), 2,26 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,33 (2H, d, J 11,5 Hz), 3,33 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,81, s), 6,72 (1H, dd, J 2,0, 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 7,5 Hz) und 7,25 (1H, t, J 8,0 Hz).
2-(2-(2-(3-Methoxyphenyl)adamantyl)]ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde ausgehend von 2-[2-(2-(3-Methoxyphenyl)adamantyl)]ethanol unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, um die Titelverbindung (0,035 g, 24%) als leicht braunen klebrigen Feststoff zu erhalten; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,53 (2H, d, J 9,5 Hz), 1,67 – 1,88 (7H, m), 1,94 (1H, br s), 2,09 (2H, m), 2,20 (2H, d, J 12,0 Hz), 2,28 (2H, d, J 10,0 Hz), 2,48 (2H, m), 3,80 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J 2,2, 8,2 Hz), 6,78 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,24 (1H, t, J 8,0 Hz) und 7,93 (3H, br s); m/z 286 (MH⁺); Retentionszeit 3,90 min (λ = 220 nm).
Beispiel 14 1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propylaminhydrochlorid
1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propanol
Eine Lösung von 2-(4-Methylphenyl)adamantyl-2-acetaldehyd (0,268 g, 1 mmol) in THF (4 mL) wurde unter einer Argonatmosphäre platziert und anschließend auf 0 °C gekühlt. Methylmagnesiumbromid (1,4 M in Toluol/THF, 0,75 mL, 1,05 mmol) wurde anschließend tropfenweise zugegeben und die Lösung für 2,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 mL) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit EtOAc (2 × 20 mL) extrahiert und die kombinierten organischen Lagen wurden mit Kochsalzlösung (10 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Chromatographie gereinigt [SiO₂; Heptan – EtOAc (9:1)], um die Titelverbindung (0,21 g, 74 %) als farbloses Öl zu ergeben: NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,63 (1H, d, J 3Hz), 0,99 (3H, d, J 6 Hz), 1,50 – 1,61 (2H, m), 1,69 – 1,76 (6H, m), 1,83 (1H, dd, J 2,5, 12,5 Hz), 1,92 – 2,01 (3H, m), 2,16 (1H, dd, J 3, 13 Hz), 2,29 (1H, dd, J 3, 13 Hz), 2,32 (3H, s), 2,42 (2H, d, J 13 Hz), 3,55 – 3,61 (1H, m) 7,15 – 7,20 (2H, m), 7,23 (1H, d, J 2,5 Hz) und 7,30 (1H, dd, J 2,5, 9 Hz).
1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propanon
Zu einer Lösung von 1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propanol (0,21 g, 0,74 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) unter einer Argonatmosphäre wurde 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,257 g, 2,2 mmol) und pulverisierte 4 A Molekularsiebe (0,3 g) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt und anschließend wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (0,026 g, 0,074 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für weitere 1,25 h gerührt und anschließend durch eine kleine Säule Silica filtriert und mit 10 %-igem EtOAc/Heptan eluiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um die Titelverbindung (0,195 g, 93%) als weißen Feststoff zu ergeben: NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,34 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,56 (1H, s), 1,70 (3H, br s), 1,80 (2H, dd, J 1,5, 13 Hz), 1,87 (2H, dd, J 1,5, 13 Hz), 1,95 (1H, br s), 2,25 (2H, dd, J 1,5, 13,5), 2,32 (3H, s), 2,54 (2H, br s), 2,76 (2H, s), 7,12 (2H, d, J 8 Hz) und 7,19 (2H, J 8 Hz); Retentionszeit: 6,85 min (λ = 220–269 nm); m/z 300,26 (M+NH₄ ⁺), 283,25 (MH⁺).
1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propylaminhydrochlorid
Zu einer Lösung von 1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propanon (0,195 g, 0,69 mmol) in 10 %-iger Essigsäure/1,2 Dichlorethan (4 mL) wurde Ammoniumacetat zugegeben (0,106 g, 1,38 mmol) und Polymer geträgertes Cyanborhydrid (0,298 g, 1,38 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und anschließend wurde die Temperatur auf 50 °C für weitere 48 h erhöht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eine Isolut SCX-2 Patrone (5 g) gegossen und mit Methanol und anschließend mit 2M Ammoniak in Methanol gewaschen. Die zweite Fraktion wurde im Vakuum aufkonzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben, das in CH₂Cl₂ (4 mL) gelöst wurde und anschließend wurde 4 M HCl in Dioxan (0,24 mL) zugegeben. Diisopropylether (5 mL) wurde zugegeben und ein weißer Niederschlag bildete sich, der gesammelt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,133 g, 60%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 344–346 °C; NMR δ (400 MHz, DMSO) 0,69 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,51 (2H, t, J 11 Hz), 1,65 – 1,81 (7H, m), 1,84 (1H, dd, J 9,5, 14 Hz), 1,90 (1H, br s), 2,03 (1H, dd, J 2, 14 Hz), 2,17 (1H, d, J 14 Hz), 2,26 (1H, d, J 14 Hz), 2,29 (3H, s) 2,39 (2H, br s), 2,50 – 2,52 (6H, m), 2,58 (1H, br s), 3,35 (4H, br s), 7,16 – 7,26 (4H, m) und 7,60 (3H, br s); Retentionszeit 5,09 min (λ = 220 nm); m/z 284,32 (MH⁺).
II. NMDA-Rezeptorbindung
Der NMDA-Rezeptor enthält verschiedene unterschiedliche Bindungsdomänen, die die Öffnung des Kationenkanals steuern können. Die Phencyclidin (PCP)-Stelle des NMDA-Rezeptors kann mit [³H]-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminwasserstoffmaleat [³H-MK-801] radioaktiv markiert werden. Das Nachstehende beschreibt das Verfahren zur Bestimmung der Affinität von Verbindungen für die PCP-Stelle in Membranen des Rattenhirns.
Gefrorene Rattenhirnrinde, die in 10 Volumina eiskalter 0,32-M Sucroselösung homogenisiert wurde, wurde bei 1000 g für 12 min zentrifugiert und das Überstehende auf Eis gelagert, während das Pellet wieder suspendiert, rehomogenisiert und noch weitere zweimal zentrifugiert wird. Die drei endgültigen Überstände werden vereint und bei 30.000 g für 40 min bei 4 °C zentrifugiert, um P2-Pellets zu ergeben. Diese werden in eiskaltem destilliertem Wasser wieder suspendiert und bei 30.000 g für 50 min bei 4 °C zentrifugiert. Auf drei weitere Waschschritten mit destilliertem Wassers folgend, werden die P2-Pellets bei –20 °C für wenigstens 18 h gelagert. Am Tag des Assays werden die Membranpellets auf Raumtemperatur aufgetaut, in eiskaltem destillierten Wasser wieder suspendiert und bei 30.000 g für 20 min zentrifugiert. Die Pellets werden in 50 mM tris-HCl (pH: 7,4) wieder suspendiert und noch zweimal rezentrifugiert, bevor sie in tris-HCl für sofortige Verwendung im Assay wieder suspendiert werden. Bindungsassays werden bei einem Gleichgewicht in einem Gesamtvolumen von 200 μL, enthaltend [³H]-MK-801 (5 nM Endkonzentration), 10 μM Glutamat, 10 μM Glycin, 160 μL der Membranpreparation und weitere Arzneimittel, sofern nötig, durchgeführt. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von MK-801 (10 μM) bestimmt. Der Assay wird für 120 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubierung wird durch Schnellfiltration durch Whatman GF/B Filtern (vorher eingetaucht in 0,1 % PEI-Lösung) beendet. Die Assayröhrchen und Filter werden fünfmal mit 1 mL eines eiskalten Assaypuffers gewaschen. Die Filter werden in Poly-Q Miniampullen mit ungefähr 5 mL Szintillationsfluid. gesetzt Die Ampullen werden anschließend geschüttelt und für wenigstens 8 h belassen, bevor sie auf einem Flüssigszintillationszähler gezählt werden. Um die freie Ligandenkonzentration zu bestimmen, werden 3 Aliquoten (20 μL) der [³H]-MK-801 Arbeitslösung ebenfalls gezählt. Die Konzentrationsantwortsdaten für die Wirkstoffe werden unter Verwendung einer 4 Parametergleichung, die mit einer nichtlinearen Regression angepasst wird, analysiert. Dies ergibt die Hälfte der maximal wirksamen Wirkstoffkonzentration (IC₅₀) und den Hill-Koeffizienten.
Tabelle 1: Stärke der Testverbindungen um [³H]-MK-801 aus Rattenhirnrindehomogenaten zu entfernen
III. Beurteilung der Anfälligkeit für Nebenwirkungen (PCP-Syndrom)
Die Anfälligkeit für Nebeneffekte wurde unter Verwendung einer standardisierten ethnologischen Beurteilung von Verhalten bewertet, von denen bekannt ist, dass sie durch prototypische psychodysleptische NMDA-Rezeptorkanalinhibitoren, wie Phencyclidin und Aptiganel (Cerestat^TM) hervorgerufen werden, ähnlich zu denjenigen, die von Martin et al., Life Sci 1979 24:1699–1703 berichtet wurden. Gruppen von acht männlichen Sprague Dawley Ratten, die 250 – 280 g wogen, wurden in Plexiglaskammern gesetzt und es wurden ihnen Testverbindungen verabreicht. Nach 20 min wurden die Prozentzahlen der Ratten in jeder Gruppe, die die in Tabelle 2 aufgeführten Verhaltensweisen zeigten, beurteilt.
Tabelle 2
Die Beurteilungen wurden auf Ethogramme ausgedruckt, um das Profil der Wirkung jeder Testverbindung zu veranschaulichen. Die Daten für die Testverbindungen sind in den 1 – 3 dargestellt.
1 zeigt das Verhaltensprofil von Memantin. Memantin wurde intraperitoneal mit Dosen von 5, 10, 20 und 40 mg/kg zwanzig Minuten vor dem Test zugegeben und der Prozentsatz der Tiere in den Gruppen von n = 8 Tieren, die PCP ähnliche Verhalten zeigten, wurde beurteilt.
2 zeigt das Verhaltensprofil von Beispiel 1. Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde intraperitoneal in Dosen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg 20 min vor dem Test verabreicht und der Prozentsatz der Tiere in Gruppen von n = 8 Tieren, die PCP ähnliche Verhaltensweisen zeigten, wurden beurteilt.
3 zeigt das Verhaltensprofil von Ketamin. Ketamin wurde intraperitoneal mit Dosen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg zwanzig Minuten vor dem Test verabreicht und der Prozentsatz der Tiere in den Gruppen n = 8 Tieren, die PCP ähnliches Verhalten zeigten, wurden beurteilt.
Die Daten in 2 zeigen, dass überraschenderweise trotz ähnlicher in vitro Bindungskraft wie Memantin die Verbindung aus Beispiel 1 keine Tendenz zeigt, das sogenannte „PCP-Syndrom" (siehe 2) hervorzurufen.
Vergleiche der Anfälligkeit für Nebenwirkungen wurden unter Verwendung dieser Verhaltensbeurteilungen nach Verabreichung von Dosen der Verbindung gemacht, die als Analgetika gleich wirksam waren (siehe 4 bis 6).
IV. Beurteilung der Analgesie
Der Test auf Analgesie wurde bei männlichen Sprague Dawley Ratten, die 200 – 250 g wogen, durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden 20 min vor einer subplantaren Injektion von Formalin in den rechten hinteren Lauf verabreicht. Die charakteristischen nozizeptiven Verhaltensantworten, die durch diese Injektion hervorgerufen wurden, wurden auf einer Skala von „0" = keine Wirkung bis „3" = Wirkung mit maximaler Intensität beurteilt. Wie bei den Beurteilungen der Nebenwirkungen, wurden alle Beobachtungen blind in Bezug auf den Behandlungszustand gemacht. Die Beurteilung von nozizeptiven Verhaltensweisen wurde in zwei Zeitperioden durchgeführt, eine von der Zeit der Injektion für weitere fünf Minuten (t = 0 bis t = 5 min) und eine zweite von t = 5 min bis t = 30 min. Die Antwort auf die Formalininjektion in diesem Modell ist zweiphasig, die erste Phase tritt während der ersten fünf Minuten auf und besteht aus einer primären mit Entzündung zusammenhängenden Antwort. Die zweite Phase, die über die nachfolgenden 30 min auftritt, ist eine verzögerte Phase, bei der angenommen wird, dass das Phänomen des „wind up" oder der neural vermittelten Hyperalgesie auftritt. Es ist diese zweite Phase der Antwort, die eine Relevanz für Ischias, diabetischer Neuropathie und anderen neuropathischen chronischen Schmerzzuständen hat. Die Antworten auf die Testverbindungen wurden während dieser zweiten Phase von t = 5 bis t = 30 min beurteilt. Die Daten wurden durch Mediantests analysiert, gefolgt von post hoc Bonferroni korrigierten Mann-Whitney U-Tests. Die Daten für die Testverbindungen sind in den 4 – 6 dargestellt.
4 zeigt die Wirkung von Memantin (5, 10 und 20 mg/kg) auf nozizeptive Verhaltensweisen, die mit subplantarer Injektion von Formalin in den hinteren Rattenlauf verbunden sind. Memantin war über eine Dosis im Bereich von 10 bis 20 mg/kg mit einer minimalen wirksamen Dosis von 10 mg/kg wirksam.
5 zeigt die Wirkung von Beispiel 1 (10, 20 und 40 mg/kg) auf nozizeptive Verhaltensweisen, die mit einer subplantaren Injektion von Formalin in den hinteren Rattenlauf verbunden sind. Beispiel 1 war über eine Dosis im Bereich von 20 bis 40 mg/kg mit einer minimalen wirksamen Dosis von 20 mg/kg wirksam.
6 zeigt die Wirkung von Ketamin (5, 10 und 20 mg/kg) auf nozizeptive Verhaltensweisen, die mit einer subplantaren Injektion von Formalin in den hinteren Rattenlauf verbunden sind. Ketamin zeigte eine minimale wirksame Dosis von 20 mg/kg.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (1):
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind, oder ein oder mehrere Paare) der Substituentengruppen R₁ bis R₆ zusammen einen 3, 4, 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen Ring, welcher 0, 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden können, R₇ aus Alkyl, Aryl und nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen ausgewählt ist, und R₈ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl und nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen ausgewählt ist, und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, welcher im allgemeinen mit Abnormitäten in der glutamatergischen Übertragung assoziiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₈ aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, oder ein oder mehrere Paare) der Substituentengruppen R₁ bis R₆ zusammen einen 3, 4, 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen Ring, welcher 0, 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden können, R₇ aus Alkyl und Aryl ausgewählt ist, und R₈ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Aryl ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R₈ aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁ bis R₆ und R₈ unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁ bis R₆ und R₈ unabhängig voneinander aus cyclischen C₅-, C₆-, und C₇-Alkylgruppen und Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁ bis R₆ und R₈ unabhängig voneinander aus Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine oder beide von R₁ und R₂ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine oder beide von R₃ und R₄ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine oder beide von R₅ und R₆ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei ein Ring, welcher durch ein Paar der Substituentengruppen R₁ bis R₆ gebildet wird, 0 oder 1 Heteroatom enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei ein Ring, welcher durch ein Paar der Substituentengruppen R₁ bis R₆ gebildet wird, gesättigt oder teilweise ungesättigt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei ein Ring, welcher durch ein Paar der Substituentengruppen R₁ bis R₆ gebildet wird, gesättigt ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₇ aus Cycloalkyl, unsubstituiertem acyclischem Alkyl, acyclischem, durch eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe substituiertem Alkyl, Aryl-substituiertem acyclischem Alkyl, Aryl und nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₇ aus unsubstituiertem acyclischem Alkyl, Aryl-substituiertem acyclischem Alkyl und Aryl ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R₇ aus einer carbocyclischen aromatischen Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R₇ aus 5 und 6-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppen ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17, wobei R₇ aus nichtaromatischen heterocyclischen Gruppen, welche 1 oder 2 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten, ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R₇ Tolyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Thienyl ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₈ Wasserstoff ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethylamin, 2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]ethylamin, 4-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylmorpholin, 1-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylpyrrolidin, 1-[2-[2-[2-(2-Thienyl)]adamantyl]]ethylpiperidin, N-(2-Methylpropyl)-2-[2-[2-(2-thienyl)]adamantyl]ethylamin, N-(4-Methylbenzyl)-2-[2-[2-(2-thienyl)]adamantyl]ethylamin, 2-[2-[2-(4-Methyl)phenyl]adamantyl]ethylamin, N-methyl-2-[2-[2-(4-methylphenyl)]adamantyl]ethylamin, N,N-dimethyl-2-[2-[2-(4-methylphenyl)]adamantyl]ethylamin, 2-[2-(2-Methyl)adamantyl]ethylamin, 2-[2-(2-Benzyl)adamantyl]ethylamin, 2-[2-(2-(3-Methoxyphenyl))adamantyl]ethylamin und 1-[2-[2-(4-Methylphenyl)]adamantyl]-2-propylamin.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-[2-(2-Phenyl)adamantyl]ethylamin ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Zustand, welcher im allgemeinen mit Abnormitäten in der glutamatergischen Übertragung assoziiert ist, ein Zustand ist, welcher durch Blockierung des N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)rezeptors behandelbar ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Zustand, welcher im allgemeinen mit Abnormitäten in der glutamatergischen Übertragung assoziiert ist, ein Zustand ist, in welchem die Verabreichung eines NMDA-Rezeptorantagonisten vorteilhaft sein würde.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Zustand, welcher im allgemeinen mit Abnormitäten in der glutamatergischen Übertragung assoziiert ist, ein Zustand ist, ausgewählt aus ischämischem Schlag, hämorrhagischem Schlag, subarachnoidaler Blutung, subduralem Bluterguß, aorto-koronarer Bypasschirurgie, Neurochirurgie, traumatischer Gehirnverletzung, traumatischer Rückenmarksverletzung, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Huntington Krankheit, Pick-Krankheit, Lewy Korpuskelkrankheit, seniler Demenz, spongiformen Enzephalopathien, prion-proteininduzierter Neurotoxizität, peri-nataler Asphyxie, Entmarkungskrankheit, Multiinfarktdemenz, vaskulärer Demenz, Boxerenzephalopathie (dementia pugilans), Arzneistoffabhängigkeit, Alkoholentzug, Opiatentzug, Motorneuronkrankheit, multipler Sklerose, akutem und chronischem Schmerz, Krebsschmerz, Trigeminusneuralgie, Migräne, durch exzessive Gefäßerweiterung verursachtem Schmerz, Bing-Horton Syndrom, primärer und sekundärer Schmerzüberempfindlichkeit, Entzündungsschmerz, nozizeptivem Schmerz, Rückenmarkschwindsucht, Phantomschmerz, Rückenmarkverletzungsschmerz, zentralem Schmerz, Post-Herpesschmerz, HIV-Schmerz und diabetischer Nervenerkrankung.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei der Zustand, welcher im allgemeinen mit Abnormitäten in der glutamatergischen Übertragung assoziiert ist, ein Zustand ist, ausgewählt aus Epilepsie, AIDS Demenz, mehrfacher Systemathropie, progressiver supranukleärer Lähmung, Friedrich Ataxie, Autismus, fragile-X-Syndrom, Bourneville-Symptom, Aufmerksamkeits-Mangelerkrankung, olivio-pontozerebellärer Athropie, Zerebralparese, Arzneistoffinduzierter Optikusneuritis, peripherer Neuropathie, Myelopathie, ischämischer Retinopathie, Glaukom, Herzstillstand, Meningitis, Enzephalitis, Depression, bipolarer Erkrankung, Schizophrenie, Psychose, Verhaltenserkrankungen, Triebkontrollerkrankungen, Präeklampsie, neuroleptischem malignem Syndrom, chronischem Müdigkeitssyndrom, Magersucht, Angstneurosen, generalisierter Angstneurose, Angsterkrankung, Phobien, Frischwasserertrinken und Druckabfall.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei der Zustand neuropathischer Schmerz oder vasodilatatorischer Kopfschmerz ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei die Behandlung die Reduzierung oder Verhinderung des Fortschritts des Zustandes ist.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei der Zustand eine neurodegenerative Erkrankung ist.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 22 dargelegt, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, anders als Verbindungen, in welchen R₇ 3-Aminopropyl ist.
Verbindung, wie in Anspruch 30 definiert, anders als Verbindungen, in welchen R₇ eine Alkylgruppe, substituiert durch einen Substituenten anders als einer ausgewählt aus Aryl und nicht-aromatischen Heterocyclen, ist.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 30 oder 31 definiert, wobei R₇ aus Cycloalkyl, unsubstituiertem acyclischem Alkyl, acyclischem, durch eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe substituiertem Alkyl, acyclischem, durch Aryl substituiertem Alkyl, Aryl und einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, ausgewählt ist.
Verbindung, wie in Anspruch 32 definiert, wobei R₇ aus unsubstituiertem acyclischem Alkyl, durch Aryl substituiertem Alkyl und Aryl, ausgewählt ist.
Zur Verwendung in Therapie, eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 30 bis 33 dargelegt, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 30 bis 33 umfaßt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.