ES2233664T3 - 2-adamantiletilaminas y su uso en el tratamiento de afecciones generalmente asociadas a anormalidades en la trnasmision glutamatergica. - Google Patents

2-adamantiletilaminas y su uso en el tratamiento de afecciones generalmente asociadas a anormalidades en la trnasmision glutamatergica.

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ES2233664T3 ES01951817T ES01951817T ES2233664T3 ES 2233664 T3 ES2233664 T3 ES 2233664T3 ES 01951817 T ES01951817 T ES 01951817T ES 01951817 T ES01951817 T ES 01951817T ES 2233664 T3 ES2233664 T3 ES 2233664T3
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Claire Elizabeth Dawson
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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (1): en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos, o cada par o más de los grupos sustituyentes R1 a R6 puede forman conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos; R7 se selecciona de alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos; y R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección generalmente asociada a anormalidades en la transmisión glutamatérgica.

Description

2-adamantiletilaminas y su uso en el tratamiento de afecciones generalmente asociadas a anormalidades en la transmisión glutamatérgica.
La presente invención se refiere a 2-adamantiletilaminas y a su uso en el tratamiento de afecciones generalmente asociadas a anormalidades en la transmisión glutamatérgica.
La función cerebral subyacente de la neurotransmisión excitatoria depende principalmente (aproximadamente un 80%) de la acción del glutamato y otros neurotransmisores relacionados sobre receptores específicos activados por aminoácidos excitatorios. Estos receptores entran dentro de varias categorías, una de las cuales es la de receptor de glutamato específicamente sensible al agonista D-aspartato de N-metilo (el receptor de NMDA). Los subtipos de receptor de NMDA se expresan ubicuamente en cerebro de mamífero y tienen propiedades únicas subyacentes en su papel en la función y plasticidad sinápticas. A la vista del importante papel de estos receptores en la función normal del sistema nervioso central, se han realizado numerosas sugerencias respecto a la utilidad de fármacos que actúen en este receptor para modular los procesos subyacentes de diversos estados patológicos. El receptor de NMDA se ha estudiado con particular interés respecto a su aparente implicación en la patofisiología de enfermedades neurodegenerativas y estados de dolor neuropático.
Los antagonistas no competitivos en este receptor deberían ser particularmente ventajosos en el tratamiento de enfermedades, puesto que dichos compuestos tendrían actividad que no debería superarse por niveles altos de agonistas endógenos y que actuarían igualmente bien independientemente de agonista endógeno que active el receptor. Esto es importante, puesto que pueden aparecer altos niveles de glutamato endógeno en ciertos procesos patológicos y existe una variedad de diferentes agonistas endógenos que pueden actuar mediante una variedad de sitios de unión a agonista modulador específico en el receptor.
Se han dado a conocer una serie de antagonistas de NMDA que funcionan uniéndose al canal iónico del receptor de NMDA. La ventaja de los bloqueantes de canal es que funcionan sólo en el canal "abierto" y por lo tanto no afectan a los receptores no activados. Además, son eficaces independientemente del mecanismo de estimulación del receptor y su efecto no disminuirá por grandes concentraciones de agonista endógeno.
Dado que el receptor de NMDA desempeña un papel principal en la función normal del sistema nervioso central, no es sorprendente que ciertos fármacos que actúan bloqueando o antagonizando la función de este receptor, afecten a la función normal en el cerebro. Esto puede manifestarse como efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como alucinaciones, confusión, paranoia, agresión, agitación y catatonia. Estos efectos secundarios pueden describirse como un estado psicótico y los fármacos que los inducen se conocen como antagonistas de NMDA psicoticomiméticos. Dichos efectos secundarios limitan la utilidad de esos compuestos para tratar estados patológicos. Antagonistas de receptor de NMDA que tengan eficacia en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central pero sin dichos efectos secundarios psicoticomiméticos tendrían una clara ventaja terapéutica. Por tanto, a la vista del papel crucial desempeñado por el receptor de NMDA en la progresión o expresión de la patología y proceso de la enfermedad, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que modulen la actividad del receptor de NMDA, pero que sean bien tolerados en el sentido de tener una propensión marcadamente reducida a inducir efectos secundarios psicoticomiméticos.
La presente invención se refiere particularmente al tratamiento de trastornos neurodegenerativos y al tratamiento del dolor. Existe un gran cuerpo de evidencias que sugieren que una sobreactivación excitotóxica o excitotóxica patológica lenta del receptor de NMDA induce la muerte de neuronas en una variedad de trastornos tales como apoplejía isquémica, otras formas de lesión hipóxica, lesión cerebral hemorrágica, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras enfermedades de demencia. Existe por tanto la clara evidencia de que el antagonismo del receptor de NMDA reducirá o prevendrá la neurodegeneración que subyace en el proceso patológico en estas afecciones y relacionadas. Existen también evidencias que sugieren que un compuesto bien tolerado permitirá un tratamiento sintomático eficaz de las manifestaciones del proceso patológico en estos trastornos, así como reducirá el proceso de neurodegeneración subyacente primario. Además, es conocido que algunos trastornos descritos anteriormente que implican neurodegeneración aguda tienen elevaciones mayores de lo esperado de las concentraciones extracelulares de glutamato, y en consecuencia requieren un tratamiento más largo de lo esperado con antagonistas de NMDA. Habría por tanto una ventaja terapéutica para nuevos fármacos que fueran bien tolerados y que pudieran por lo tanto administrarse crónicamente.
De forma similar, existe un cuerpo sustancial de evidencias disponibles en la bibliografía respecto a estudios preclínicos y clínicos que sugieren la implicación del receptor de NMDA en la percepción del dolor, la generación de estados de dolor neuropático persistente y el desarrollo de tolerancia a analgésicos tradicionales. Se ha conocido desde hace tiempo que los antagonistas de receptor de NMDA previenen comportamientos mediados por estímulos nociceptivos en animales experimentales, como se esperaría de analgésicos. De forma similar, los estudios experimentales de respuestas de fibras C, por ejemplo, han mostrado el papel de antagonistas de receptor de NMDA en el bloqueo de la actividad de larga duración que se cree que refleja el dolor neuropático. El dolor neuropático no se trata bien con los analgésicos tradicionales tales como opiáceos o agentes antiinflamatorios no esteroideos. El dolor neuropático aparece durante neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuralgia postherpética, enfermedad espinal degenerativa crónica, distrofias simpáticas, dolor de muñón post-amputación (miembro fantasma), neuralgia del trigémino, síndrome del dolor talámico, ciática y esclerosis múltiple.
Aunque el dolor debido al cáncer puede tratarse con analgésicos opiáceos, el efecto de los opiáceos en la producción de alivio del dolor en el cáncer disminuye con el tiempo. Este fenómeno es conocido como tolerancia a opiáceos. Tanto los estudios preclínicos como clínicos han mostrado que los antagonistas de NMDA previenen el desarrollo de tolerancia a opiáceos y tienen un efecto "de ahorro de opiáceos". Esto significa que la administración de un antagonista de NMDA junto con un opiáceo puede dar como resultado que el tratamiento de dolor por cáncer utilice menos opiáceos y con un efecto más persistente.
La bibliografía publicada contiene referencias a una serie de compuestos y clases de compuestos que se pretende que sean útiles como antagonistas de NMDA.
Los compuestos amantadina y memantina y agentes antivirales relacionados han sido conocidos durante muchos años.
1
Se han presentado solicitudes de patente dirigidas al uso de memantina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en los años 70 y como antagonista de NMDA en los 90 (véanse los documentos EP-A-0392059 y US-A-5061703). Además, la solicitud de patente internacional WO 94/05275 propone el uso de amantadina y compuestos relacionados tales como memantina en el tratamiento y la prevención de degeneración neuronal no isquémica a largo plazo mediada por receptor de NMDA. Se observó un aumento de la afinidad por el receptor de NMDA debido a la sustitución del anillo de adamantano de la amantadina con grupos alquilo y se publicó en Komhuber et al. (Eur. J. Pharmacol., 1991, 206, 297-300). Las relaciones estructura-actividad respecto a 1-(adamantil)alcanaminas se reseñan por Kroemer et al. (J. Med. Chem., 1998, 41, 393-400), por Parsons et al., (Neuropharmacology, 1995, 34, 1239-1258) y por Fytas et al., (Il Farmaco, 1994, 49, 641-647).
Como se discutió anteriormente, se observan efectos secundarios psicoticomiméticos durante el uso de una serie de bloqueantes de canal de receptor de NMDA bien conocidos, y por lo tanto será una ventaja considerable identificar antagonistas bien tolerados clínicamente en los que dichos efectos secundarios estén minimizados.
El uso de una serie de antagonistas de NMDA conocidos tales como dizocilpina (MK-801), feniclidina (PCP), Cerestat y ketamina da lugar a una serie de efectos secundarios que hacen a estos compuestos inadecuados para uso en tratamiento. En particular, la administración de los compuestos está asociada a alteraciones de la percepción y cognitivas de un tipo que se parece a los estados psicóticos de origen natural.
Además, los efectos secundarios de la percepción y cognitivos de los compuestos se hacen más pronunciados después del inicio de la pubertad y la madurez sexual, y por lo tanto estos compuestos son particularmente inadecuados para el tratamiento de adultos. Este cambio de desarrollo se ha demostrado empíricamente tanto en animales experimentales como en el hombre, y es paralelo a animales experimentales con hipermetabolismo cerebral.
Como se observó anteriormente, los bloqueadores de canal de receptor de NMDA no competitivos se asocian frecuentemente a la aparición de estados psicóticos en el uso clínico. El compuesto prototípico fenciclidina (PCP), cuando se administra al hombre, alcanza habitualmente niveles en tejido similares a la potencia de este compuestos en su acción como bloqueante de canal de receptor de NMDA. Dichos niveles en tejido están asociados a un estado psicótico agudo clínicamente indistinguible de un brote esquizofreniforme agudo. En animales experimentales, la administración de dosis que producen niveles equivalentes en tejido induce un estado de comportamiento característico. Este estado de comportamiento comprende la producción de agitación de cabeza, movimiento en círculos, frotamiento recíproco de las patas delanteras e hiperactividad, que es conocido como el "síndrome PCP". La inducción del "síndrome PCP" es única y específica de agentes bloqueantes de canal de receptor de NMDA que son psicoticomiméticos en el hombre. Los antagonistas competitivos que actúan en sitios de unión de agonista en el receptor de NMDA no desencadenan este "síndrome PCP" y no son psicoticomiméticos en el hombre. Los datos de los inventores muestran que la memantina, un agente bloqueante de canal de receptor de NMDA, desencadena también el "síndrome PCP", como se muestra en la Figura 1.
Los inventores han mostrado también que la ketamina, un agente bloqueante de canal de receptor de NMDA con una potencia de unión similar a la memantina, produce también el "síndrome PCP", confirmando que este síndrome refleja la actividad en un compuesto conocido por ser psicoticomimético en el hombre (véase la Figura 3).
En resumen, existe la necesidad de un antagonista de NMDA que sea bien tolerado y que no dé lugar a los efectos secundarios asociados a los antagonistas de NMDA investigados clínicamente anteriores.
Se ha encontrado ahora una serie de compuestos que muestran afinidad por el receptor de NMDA y que son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas generalmente a anormalidades en la transmisión glutamatérgica, tales como apoplejía, lesión cerebral traumática y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y Alzheimer, así como estados de dolor. Se ha encontrado también que los compuestos tienen un perfil de comportamiento sorprendentemente favorable, estando aparentemente desprovistos de la tendencia preclínica a efectos secundarios asociada a bloqueantes no competitivos del canal de receptor de NMDA.
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1):
2
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos, o cada par o más de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} pueden forman conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos; R_{7} se selecciona de alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos; y R_{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección asociada generalmente a anormalidades en la transmisión glutamatérgica.
Los compuestos de la presente invención son activos como antagonistas de NMDA y son bien tolerados porque los efectos secundarios están minimizados.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo). Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{3} a C_{12}, más preferiblemente C_{3} a C_{7}, más preferiblemente C_{5} a C_{7}. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{1} a C_{10}, más preferiblemente C_{1} a C_{6}, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, terc-butilo o sec-butilo) o pentilo (incluyendo n-pentilo e isopentilo), más preferiblemente metilo. Se apreciará por lo tanto que el término "alquilo" como se utiliza en la presente memoria incluye alquilo (ramificado o no ramificado), alquenilo (ramificado o no ramificado), alquinilo (ramificado o no ramificado), cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo inferior" significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo), en el que el grupo alquilo inferior cíclico es C_{5}, C_{6} o C_{7}, y en el que un grupo alquilo inferior acíclico es metilo, etilo, propilo, (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo, terc-butilo o sec-butilo), más preferiblemente metilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más, y preferiblemente uno, heteroátomo(s), tales como piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo. Preferiblemente, el grupo arilo comprende fenilo o tienilo, más preferiblemente fenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "grupo carbocíclico" designa un anillo en el que todos los átomos de anillo son átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "grupo heterocíclico no aromático" designa un anillo o sistema de anillos que contiene uno o más heteroátomos (preferiblemente heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y S) y que está saturado o parcialmente insaturado, tal como piperidina, piperazina, morfolina, aziridina, azetidina, pirrolidina, pirrolina o tetrahidrofurano.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "parcialmente insaturado" designa un anillo que contiene átomos de anillo insaturados pero que no es aromático. En una realización preferida, la expresión "parcialmente insaturado" designa un anillo que contiene uno o dos dobles enlaces.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi" significa alquil-O-. Como se utiliza en la presente memoria, el término "ariloxi" significa aril-O-.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor, cloro o bromo.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, dicloroacético, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente ácido fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico, y particularmente ácido clorhídrico. Las sales de base aceptables incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio), metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio, magnesio) y aluminio.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "profármaco" significa cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que experimente biotransformación en un compuesto de fórmula (1) antes de exhibir sus efectos farmacológicos. El uso de profármacos está ampliamente descrito en la bibliografía y el término "profármaco" se ha definido por muchos autores, por ejemplo en "Medicinal Chemistry and Drug Design" de Burger, 5ª edición, 1995, Ed. M.E. Wolff, vol. 1, "Principles and Practice", páginas 172 y 950. Muchas moléculas que poseen la configuración estructural y propiedades fisicoquímicas óptimas para desencadenar la acción farmacológica y el efecto terapéutico deseados no poseen la mejor forma molecular y propiedades para suministro al sitio deseado de acción. Al unir un "proresto" al "resto activo", se forma un profármaco que está diseñado para superar la barrera que reduce el uso óptimo del principio activo. Habitualmente, el profármaco contiene un enlace covalente entre el "resto activo" y el "resto vehiculante", que se escinde mediante biotransformación liberando el "resto activo" después de absorberse en el cuerpo. La modificación química de fármacos en profármacos puede mejorar a menudo las propiedades fisicoquímicas tales como solubilidad en agua y lipofilicidad y transporte del fármaco a su sitio de acción, lo que conduce a una biodisponibilidad mejorada. El uso de profármacos para aminas es bien conocidos y se ha revisado en la bibliografía, por ejemplo por Pitman (Med. Res. Rev., 1981, 1, 189-214). Los ejemplos de compuestos que pueden ser útiles como profármacos de aminas de fórmula R_{1}R_{2}H incluyen amidas (R_{1}R_{2}NCOR_{3}), carbamatos de alquilo (R_{1}R_{2}NCO_{2}R_{3}), carbamatos de N-(aciloxi)alquilo (R_{1}R_{2}NCO_{2}CH(R_{3})OCOR_{4}), carbamatos de (fosforiloxi)metilo (R_{1}R_{2}NCO_{2}CH_{2}OPO_{3}H_{2}), derivados de N-(aciloxi)metilo (R_{1}R_{2}NCH(R_{3})OCOR_{4}), bases de N-Mannich (R_{1}R_{2}NCH_{2}NR_{3}R_{4}) y, para aminas primarias de fórmula R_{1}NH_{2}, derivados de N-(N,N-dialquilamino)metileno (R_{1}R_{2}N=CHNR_{2}R_{3}).
En una realización, el término "tratamiento" incluye tratamiento profiláctico. En una realización preferida, el término "tratamiento" incluye la reducción o prevención de la progresión de la afección a tratar, particularmente cuando esta afección es una enfermedad neurodegenerativa.
Cuando cualquiera de R_{1} a R_{8} es un grupo alquilo como se define en la fórmula (I) anterior, entonces ese grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando cualquiera de R_{1} a R_{8} es un grupo arilo como se define en la fórmula (I), entonces dicho grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando cualquier par de R_{1} a R_{6} forma conjuntamente un anillo, dicho anillo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando cualquiera de R_{1} a R_{8} o cualquier par formador de anillo de R_{1} a R_{6} está sustituido, habrá generalmente de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes se seleccionan de grupos que contienen carbono seleccionados de:
alquilo,
arilo (fenilo sustituido y no sustituido),
arilalquilo (bencilo sustituido y no sustituido);
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átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno seleccionados de:
haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo),
haloarilo (por ejemplo clorofenilo);
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grupos que contienen oxígeno seleccionados de:
alcoholes (hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hidroxi)alquilo),
éteres (alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo),
aldehídos (carboxaldehído),
cetonas (alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo),
ácidos (carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo),
derivados de ácido seleccionados de ésteres (alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo),
amidas (aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino),
carbamatos (alcoxiarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o
dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi)
y ureas (mono- o dialquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
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grupos que contienen nitrógeno seleccionados de:
aminas (amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
azidas
nitrilos (ciano, cianoalquilo),
nitro;
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grupos que contienen azufre seleccionados de:
tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);
y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un heteroátomo, seleccionados de: (tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "afecciones generalmente asociadas a anormalidades en la transmisión glutamatérgica" designa particularmente afecciones tratables mediante el bloqueo del receptor de D-aspartato de N-metilo (NMDA), concretamente afecciones en las que la administración de un antagonista de receptor de NMDA sería beneficiosa, e incluye principalmente apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de bypass arterial coronario, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión medular traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de corpúsculos de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteína de prión, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia multiinfarto, demencia vascular, demencia pugilística, dependencia de fármacos, abstención de alcohol, abstención de opiáceos, enfermedad neuronal motora, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico incluyendo dolor neuropático, dolor de cáncer, neuralgia de trigémino, migraña, dolor causado por una vasodilatación excesiva (incluyendo vasodilatación indeseable en los vasos cerebrales (dolor de cabeza vasculatorio)), dolor de cabeza en racimo, hiperalgesia primaria y secundaria, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, tabes dorsal, dolor del miembro fantasma, dolor por lesión de la médula espinal, dolor central, dolor postherpético, dolor por SIDA y neuropatía diabética. Además, el término incluye también las siguientes afecciones: epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, trastorno de déficit de atención, atrofia olivopontocerebelosa, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármaco, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardiaca, meningitis, encefalitis, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis, trastornos de comportamiento, trastornos de control de los impulsos, preeclampsia, síndrome neuroléptico maligno, síndrome de fatiga crónica, anorexia nerviosa, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobias, ahogamiento en agua dulce y descompresión.
En una realización de la invención, se seleccionan los compuestos de fórmula (1) a partir de compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o cada par o más de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} puede formar conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomo(s);
R_{7} se selecciona de alquilo y arilo; y
R_{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo y arilo.
En una realización adicional de la invención, los compuestos de fórmula (1) se seleccionan de compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o cada par o más de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} puede formar conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos;
R_{7} se selecciona de alquilo y arilo; y
R_{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilo.
En el compuesto de fórmula (1), preferiblemente R_{1} a R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo, y preferiblemente hidrógeno. Cuando cualquiera de R_{1} a R_{6} se selecciona de alquilo, se prefiere que dicho grupo alquilo sea un grupo alquilo inferior, y preferiblemente un grupo alquilo inferior acíclico, y preferiblemente metilo.
Preferiblemente, al menos uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno, y preferiblemente ambos de R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (1), preferiblemente uno o ambos de R_{3} y R_{4} es/son hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno, y más preferiblemente ambos son hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (1), preferiblemente uno o ambos de R_{5} y R_{6} es/son hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno, y más preferiblemente ambos son hidrógeno.
En una realización, R_{7} se selecciona de cicloalquilo, alquilo acíclico no sustituido (preferiblemente alquilo inferior), alquilo acíclico sustituido con arilo (preferiblemente alquilo inferior) y arilo, y preferiblemente de cicloalquilo y arilo, y más preferiblemente de arilo. En una realización alternativa, R_{7} se selecciona de cicloalquilo, alquilo acíclico no sustituido (preferiblemente alquilo inferior), alquilo acíclico (preferiblemente alquilo inferior) sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo acíclico (preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos y arilo; preferiblemente de alquilo no sustituido (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior), alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos y arilo; más preferiblemente de alquilo no sustituido (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior), alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo y arilo; y más preferiblemente de alquilo acíclico no sustituido (preferiblemente alquilo inferior), alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo, y arilo. Cuando R_{7} está seleccionado de arilo o alquilo sustituido con arilo, la referencia dicho arilo incluye específicamente la referencia a grupos heteroaromáticos. Cuando R_{7} es alquilo sustituido con arilo, dicho arilo es preferiblemente un grupo aromático carbocíclico.
En una realización preferida, R_{7} se selecciona de arilo monocíclico sustituido o no sustituido, preferiblemente no sustituido (incluyendo grupos heteroaromáticos).
En una realización particularmente preferida, R_{7} es un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido, preferiblemente no sustituido, preferiblemente fenilo.
Cuando R_{7} es un grupo heteroaromático, se prefiere que R_{7} contenga sólo un heteroátomo. En una realización, R_{7} es tienilo, tiazolilo, piridilo o furilo, preferiblemente tienilo, preferiblemente 2-tienilo.
Cuando R_{7} es arilo sustituido, particularmente fenilo sustituido, existe preferiblemente sólo un grupo sustituyente, preferiblemente seleccionado de alquilo (incluyendo haloalquilo tal como CF_{3}, y preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente alquilo acíclico inferior, más preferiblemente metilo), halógeno (preferiblemente fluoro o cloro), alcoxi (preferiblemente alcoxi inferior, más preferiblemente alcoxi acíclico inferior, más preferiblemente metoxi).
Cuando R_{7} es un alquilo sustituido, R_{7} es preferiblemente alquilo sustituido con un grupo heterocíclico no aromático o con arilo, y se selecciona preferiblemente de alquilo sustituido con arilo, particularmente bencil- o piridilmetilo (incluyendo (4-piridil)metilo, (3-piridil)metilo y (2-piridil)metilo) y preferiblemente bencilo.
Cuando R_{7} es un grupo heterocíclico no aromático, R_{7} puede seleccionarse de grupos heterocíclicos no aromáticos de 5-6 miembros, preferiblemente que contienen 1 ó 2 heteroátomos, preferiblemente sólo un heteroátomo, y preferiblemente seleccionado de N, O y S, preferiblemente N y O, y más preferiblemente O. Preferiblemente, dicho grupo heterocíclico no aromático está saturado.
En los compuestos de fórmula (1), R_{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos. En una realización, R_{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos. Preferiblemente, R_{8} se selecciona de hidrógeno y alquilo, y es preferiblemente hidrógeno. Cuando R_{8} se selecciona de alquilo, se prefiere que R_{8} se seleccione de alquilo inferior, y preferiblemente de alquilo inferior acíclico.
En los compuestos de fórmula (I), cada par o más de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} puede formar conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros, preferiblemente un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros. En una realización, cada par o más de R_{1} a R_{6} puede formar conjuntamente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros. Se apreciará por lo tanto que cada par o más de grupos sustituyentes seleccionados de R_{1} y R_{2}; R_{3} y R_{4}; y R_{5} y R_{6} puede formar conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Se apreciará también que cada par o más de los grupos seleccionados de R_{1} o R_{2} junto con R_{3} o R_{4}; R_{1} o R_{2} junto con R_{5} o R_{6}; y R_{3} o R_{4} junto con R_{5} o R_{6} pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros.
Cuando un par de grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} forman conjuntamente un anillo, el anillo puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, preferiblemente estar saturado o parcialmente insaturado, y más preferiblemente saturado. Se apreciará que la formación de un anillo aromático mediante ciclación de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} es equivalente a la ciclación de una pluralidad de pares de estos grupos, por ejemplo la ciclación de R_{3} y R_{4} con R_{2} y R_{1} forma un anillo de piridilo.
En los compuestos de fórmula (1), un anillo formado mediante un par de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos. Cuando se forma un anillo entre R_{3} y R_{4}, o entre R_{5} y R_{6}, o entre R_{3} o R_{4} y R_{5} o R_{6}, el anillo puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos. Cuando se forma un anillo entre R_{1} y R_{2}, o entre R_{1} o R_{2} y R_{3} o R_{4}, o entre R_{1} o R_{2} y R_{5} o R_{6}, el anillo puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional. Preferiblemente los heteroátomos se seleccionan de N, O y S. Cuando un anillo contiene heteroátomo(s), se prefiere que dicho anillo contenga sólo un heteroátomo.
En una realización, R_{1} y R_{2} forman conjuntamente un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente saturado, y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, preferiblemente N u O, y preferiblemente O.
En una realización, R_{3} y R_{4} forman conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, ó 6 miembros.
En una realización, R_{5} y R_{6} forman conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, ó 6 miembros, preferiblemente un anillo de 3 ó 4 miembros.
En una realización, R_{1} o R_{2} junto con R_{3} o R_{4} forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros.
En una realización R_{1} o R_{2} junto con R_{5} o R_{6} forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros.
En una realización, R_{3} o R_{4} junto con R_{5} o R_{6} forman un anillo de 3 miembros.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (1) se selecciona del grupo constituido por:
2-[2-(2-fenil)adamantil]etil]amina;
2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina;
4-[2-[2-(2-(2-tienil)adamantil]]etil]morfolina;
1-[2-[2-[2-(2-tienil)adamantil]]etilpirrolidina;
1-[2-[2-[2-(2-tienil)adamantil]]etilpiperidina;
N-(2-metilpropil)-2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina;
N-(4-metilbencil)-2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina;
2-[2-[2-(4-metil)fenil]adamantil]etilamina;
N-metil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina;
N,N-dimetil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina;
2-[2-(2-metil)adamantil]etilamina;
2-[2-(2-bencil)adamantil]etilamina;
2-[2-(2-(3-metoxifenil))adamantil]etilamina; y
1-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]-2-propilamina.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (1) es 2-[2-(2-fenil)adamantil]etilamina.
Se apreciará de la definición anterior que los compuestos de fórmula (1) no incluyen compuestos en los que cualquiera de los grupos sustituyentes R_{7} o R_{8} formen restos cíclicos mediante ciclación entre sí o con cualquiera de R_{1} a R_{6}. Igualmente, se apreciará que los compuestos de fórmula (1) no incluyen compuestos en los que cualquiera de R_{7} o R_{8} formen restos cíclicos con cualquier otra parte de la molécula. Como se observa anteriormente, los compuestos de fórmula (1), sin embargo, incluyen compuestos en los que cualquiera de R_{7} o R_{8} es un grupo cíclico por sí mismo, tal como un grupo cicloalquilo o un grupo arilo.
Los compuestos de fórmula (1) pueden existir en una serie de formas diastereoméricas y/o enantioméricas. La referencia en la presente memoria a "un compuesto de fórmula (1)" es una referencia a todas las formas estereoisoméricas del compuesto, e incluye una referencia a los estereoisómeros no separados en una mezcla, racémica o no racémica, y a cada estereoisómero en su forma pura.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo per se, distinto de compuestos en los que R_{7} es 3-aminopropilo, preferiblemente distinto de compuestos en los que R_{7} es un grupo alquilo sustituido con amino, más preferiblemente distinto de compuestos en los que R_{7} es un grupo alquilo sustituido con un grupo altamente polar u otro no lipófilo y preferiblemente distinto de compuestos en los que R_{7} es un grupo alquilo sustituido con un sustituyente distinto del seleccionado de arilo y heterociclos no aromáticos.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo per se, en el que R_{7} se selecciona de cicloalquilo, alquilo acíclico no sustituido (preferiblemente alquilo inferior), alquilo acíclico (preferiblemente alquilo inferior) sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo acíclico (preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos; preferiblemente se selecciona de alquilo no sustituido (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior), alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos; se selecciona preferiblemente alquilo no sustituido (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior), alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo (preferiblemente acíclico, preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo y arilo; y se selecciona más preferiblemente de alquilo no sustituido (preferiblemente acíclico y preferiblemente alquilo inferior), alquilo (preferiblemente acíclico y preferiblemente alquilo inferior) sustituido con arilo y arilo. Cuando R_{7} se selecciona de arilo o alquilo sustituido con arilo, la referencia a dicho arilo incluye específicamente la referencia a grupos heteroaromáticos. Cuando R_{7} es alquilo sustituido con arilo, en una realización preferida R_{7} es alquilo sustituido con un grupo aromático carbocíclico.
La presente invención proporciona también, para uso en terapia, un compuesto de fórmula (1) como se define anteriormente y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (1) como se define anteriormente. Los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse mediante rutas convencionales, por ejemplo según los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción 1-7.
Los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3} y R_{4} son ambos H (Esquema de Reacción 1) pueden prepararse a partir de amidas (4) mediante procedimientos estándar tales como reducción con borano. Las amidas (4) pueden prepararse a partir de ésteres (5) mediante procedimientos estándar tales como tratamiento con una amina adecuada en presencia de trimetilaluminio. Los ésteres (5) pueden prepararse a partir de ésteres (2) mediante procedimientos estándar tales como alquilación en presencia de una base fuerte. Los ésteres (5), en los que R_{5} y R_{6} forman conjuntamente un anillo, pueden prepararse a partir de ésteres (2) mediante procedimientos estándar tales como alquilación doble como se describe anteriormente. Se describe la preparación de ésteres (2) en la bibliografía. Pueden prepararse amidas alternativas (4) a partir de amidas (3) mediante procedimientos estándar tales como alquilación como se describe anteriormente. Las amidas (3) pueden prepararse a partir de ésteres (2) mediante procedimientos estándar tales como reacción con una amina adecuada en presencia de trimetilaluminio como se describe anteriormente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son todos H pueden prepararse directamente a partir de amidas (3) mediante procedimientos estándar tales como reducción como se describe anteriormente.
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Esquema de reacción 1
3
Los compuestos de fórmula (1) en la que R_{4} es H (Esquema de Reacción 2) pueden prepararse a partir de cetonas (6) mediante procedimientos estándar tales como aminación reductora con una amina apropiada. Las cetonas (6) pueden preparase a partir de alcoholes (7) mediante procedimientos estándar tales como oxidación (por ejemplo oxidación de Swem). Los alcoholes (7) pueden prepararse a partir de ésteres (5) mediante procedimientos estándar tales como reducción con LiAlH_{4}. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) en la que R_{4} es H pueden prepararse a partir de aminas (8) mediante procedimientos estándar tales como alquilación, alquilación reductora o arilación. Las aminas (8) pueden prepararse a partir de alcoholes (7) mediante procedimientos estándar tales como reacción de Mitsunobu con ftalimida seguida de desprotección con hidrazina.
Esquema de reacción 2
4
Los compuestos de fórmula (1) (Esquema de Reacción 3) pueden prepararse a partir de aminas (9) mediante procedimientos estándar tales como alquilación, alquilación reductora o arilación como se describe anteriormente. Las aminas (9) pueden prepararse a partir de alcoholes (10) mediante procedimientos estándar tales como reacción de Mitsunobu seguida de desprotección como se describe anteriormente. Como alternativa, pueden prepararse aminas (9) a partir de alcoholes (10) mediante procedimientos estándar tales como convertir el alcohol en un mejor grupo saliente tal como un mesilato, seguido de tratamiento con una sal de azida y después reducción mediante procedimientos estándar tales como reacción de Staudinger. Los alcoholes (10), en los que R_{4} es alquilo o arilo, pueden preparase a partir de cetonas (6) mediante reacción con un reactivo de Grignard apropiado. Los alcoholes (10) en los que R_{4} es H pueden prepararse a partir de cetonas (6) mediante procedimientos estándar tales como reducción con DIBAL. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse a partir de alcoholes (10) mediante procedimientos estándar tales como convertir el alcohol en un mejor grupo saliente como se describe anteriormente, seguido de tratamiento con una amina apropiada.
Esquema de reacción 3
5
Los compuestos de fórmula (1) en la que R_{5} es H pueden prepararse a partir de aminas (11) mediante procedimientos estándar como alquilación, alquilación reductora o arilación como se describen anteriormente. Las aminas (11) pueden prepararse a partir de compuestos nitro (12) o (13) mediante procedimientos estándar tales como reducción con LiAlH_{4}. Los compuestos nitro (12) pueden prepararse a partir de compuestos nitro (13) mediante procedimientos estándar tales como alquilación en presencia de una base. Los compuestos nitro (12) en los que R_{3} y R_{4} forman conjuntamente un anillo, pueden prepararse a partir de compuestos nitro (13) en los que R_{3} es H mediante procedimientos estándar tales como doble alquilación como se describe anteriormente. Los compuestos nitro (13) pueden prepararse a partir de cetonas o aldehídos (14) mediante procedimientos estándar tales como condensación con un nitroalcano en presencia de una base adecuada. Las cetonas (14) en las que R_{6} es alquilo o arilo pueden prepararse a partir de nitrilos (15) mediante procedimientos estándar tales como tratamiento con un reactivo de Grignard o un reactivo alquil- o aril-litio. Los aldehídos (14) en los que R_{6} es H pueden prepararse a partir de nitrilos (15) mediante procedimientos estándar tales como reducción con DIBAL seguida de hidrólisis de la imina intermedia. La preparación de nitrilos (15) se ha descrito en la bibliografía.
Esquema de reacción 4
6
Los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3}, R_{4} y R_{5} son todos H (Esquema de Reacción 5) pueden prepararse a partir de aldehídos (16) en los que R_{3} es H mediante procedimientos estándar tales como aminación reductora como se describe anteriormente. Los aldehídos (16) en los que R_{3} es H pueden prepararse a partir de aldehídos o cetonas (14) mediante procedimientos estándar tales como reacción de Wittig con una sal de \alpha-alcoximetilfosfonio, seguido de hidrólisis del intermedio enoléter. Los aldehídos y cetonas (14) pueden prepararse como se describe anteriormente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) en la que R_{4} y R_{5} son H pueden prepararse a partir de cetonas (16) mediante procedimientos estándar tales como aminación reductora como se describe anteriormente. Las cetonas (16) pueden prepararse a partir de aldehídos o cetonas (14) como se describe anteriormente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3} y R_{5} son ambos H pueden preparase a partir de cetonas (17) mediante procedimientos estándar tales como aminación reductora como se describe anteriormente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3} y R_{5} son ambos H pueden prepararse a partir de cetonas (17) mediante procedimientos estándar tales como aminación reductora como se describe anteriormente. Las cetonas (17) pueden prepararse a partir de alcoholes (18) mediante procedimientos estándar tales como oxidación como se describe anteriormente. Los alcoholes (18) en los que R_{4} es alquilo o arilo pueden prepararse a partir de aldehídos (16) en los que R_{3} es H mediante procedimientos estándar tales como tratamiento con un reactivo de Grignard
apropiado.
Esquema de reacción 5
7
Los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3} y R_{4} son ambos H (Esquema de Reacción 6) pueden prepararse a partir de aminas (19) mediante procedimientos estándar tales como alquilación, alquilación reductora o arilación como se describe anteriormente. Las aminas (19) pueden prepararse a partir de nitrilos (20) mediante procedimientos estándar tales como reducción con borano. Los nitrilos (20) pueden preparase a partir de nitrilos (21) mediante procedimientos estándar tales como alquilación como se describe anteriormente. Además, los nitrilos (20) en los que R_{5} y R_{6} forman conjuntamente un anillo, pueden prepararse a partir de nitrilos (21) en los que R_{6} es H mediante procedimientos estándar tales como doble alquilación como se describe anteriormente. Los nitrilos (21) pueden prepararse a partir de \alpha-cianoésteres (22) mediante desetoxicarbonilación. Los \alpha-cianoésteres (22) pueden prepararse a partir de \alpha-cianoésteres (23) mediante procedimientos estándar tales como alquilación como se describe anteriormente. Los \alpha-cianoésteres (23) pueden prepararse a partir de \alpha-cianoésteres insaturados (24) mediante adición conjugada de un reactivo organometálico apropiado. La preparación de \alpha-cianoésteres insaturados (24) se describe en la bibliografía. Como alternativa, pueden prepararse nitrilos (20) en los que R_{5} y R_{6} son H directamente a partir de \alpha-cianoésteres (23) mediante procedimientos estándar como se describe anteriormente.
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Esquema de reacción 6
8
Los compuestos de fórmula (1) en la que X es C (Esquema de Reacción 7) pueden prepararse a partir de aminas (25) en las que X es C mediante procedimientos estándar tales como alquilación, alquilación reductora o arilación como se describe anteriormente. Las aminas (25) en las que X es C pueden prepararse a partir de compuestos nitro (26) en los que X es C mediante procedimientos estándar tales como reducción como se describe anteriormente. Los compuestos nitro (26) en los que X es C pueden prepararse a partir de nitroalquenos (27) mediante procedimientos estándar tales como tratamiento con diazometano en presencia de un catalizador. Los nitroalquenos (27) pueden prepararse a partir de aldehídos o cetonas (14) mediante procedimientos estándar tales como condensación con un nitroalcano en presencia de una base adecuada. Los compuestos de fórmula (1) en la que X es O pueden prepararse a partir de aminas (25) en las que X es O mediante procedimientos estándar tales como alquilación, alquilación reductora o arilación. Las aminas (25) en las que X es O pueden prepararse a partir de compuestos nitro (26) en los que X es O mediante procedimientos estándar tales como reducción como se describe anteriormente. Los compuestos nitro (26) en los que X es O pueden prepararse a partir de nitroalquenos (27) mediante procedimientos estándar tales como epoxidación con ácido m-cloroperbenzoico.
Esquema de reacción 7
9 
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La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (1) puede administrarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo un comprimido, cápsula, solución, suspensión o emulsión acuosa u oleosa; para uso tópico incluyendo uso transmucosa y transdérmico, por ejemplo una crema, ungüento, gel, solución o suspensión acuosa u oleosa, pomada, parche o emplasto; para uso nasal, por ejemplo un rapé, pulverizador nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio; para administración mediante inhalación, por ejemplo un polvo finamente dividido o un aerosol líquido; para uso sublingual o bucal, por ejemplo un comprimido o cápsula; o para uso parenteral (incluyendo intravenoso, subcutáneo, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril, o una formulación de inyección de depósito. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera conveniente utilizando excipientes convencionales utilizando técnicas estándar, incluyendo tecnologías de liberación controlada tales como sistemas basados en gelatina, lípido, depósito de gel, liposomas y microcápsulas bien conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia.
Para administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en forma de comprimidos o cápsulas o de una solución o suspensión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que almidón de maíz y ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas según la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona) y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Las formulaciones transdérmicas incluyen sistemas de permeación de membrana, sistemas de dispersión adhesiva multilaminar y sistemas de dispersión de matriz. El suministro transdérmico incluye también el uso de transporte ayudado eléctricamente y potenciadores de la penetración dérmica.
La vía de administración preferida será en forma de una infusión intravenosa, preferiblemente durante un periodo de hasta siete días, o en forma de una formulación oral, o en forma de una inyección intramuscular mediante una jeringuilla o en forma de una inyección subcutánea.
Se apreciará que los niveles de dosificación utilizados pueden variar en un intervalo bastante amplio dependiendo del compuesto utilizado, de la gravedad de la afección exhibida por el paciente y del peso corporal del paciente. Sin embargo, sin limitarse a una definición rígida de dosificaciones, puede afirmarse que es una dosificación diaria del constituyente activo (estimado como base libre) de 100 \mug a 800 mg. Más particularmente, los compuestos preferidos pueden administrarse a una dosis preferida de 50-800 mg al día en dosis sencilla o divididas.
La invención se describirá ahora con detalle. Se apreciará que la invención se describe sólo a modo de ejemplo y que pueden hacerse modificaciones de los detalles sin apartarse del alcance de la invención.
Parte experimental I. Síntesis
Se registraron los tiempos de retención de HPLC utilizando un Perkin-Elmer serie 200 con un detector de diodos 235C; columna: Waters XTERRA RP 18,5 \mum (4,6 mm x 50 mm); fase móvil: MeOH/NH_{4}OAc 10 mM ac. (isocrático 50/50 durante 1 min; gradiente lineal a 80/20 durante 5 min y después isocrático 50/50 durante 3 min); caudal: 2 ml/min; longitud de onda de detección \lambda= 235 nm (a menos que se indique otra cosa).
Ejemplo 1 Clorhidrato de 2-[2-(2-fenil)adamantil]etilamina
10
2-[2-(2-Fenil)adamantil]etanol
Se trató una solución de 2-feniladamantil-2-acetato de metilo (2,5 g, 8,8 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0ºC durante 10 min con hidruro de litio y aluminio (0,8 g, 22 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se inactivó mediante la adición cuidadosa de una mezcla 1:1 de sal de Rochelle y cloruro de amonio saturado (100 ml) y se agitó durante 12 h. Se repartió la mezcla de reacción entre éter (200 ml) y agua (100 ml), se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se pasó a través de una capa de sílice y se concentró a vacío, proporcionando el producto (2,3 g, 98%) en forma de un sólido blanco: p.f.: 116-117ºC; IR v_{máx} (Nujol)/cm^{-1} 3277, 2924, 1493, 1459, 1377, 1042, 1030 y 703; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,25 (1H, m a), 1,54 (2H, d, J 12,0 Hz), 1,70 (3H, s), 1,77 (2H, d, J 12,0 Hz), 1,85 (2H, d, J 13,0 Hz), 1,95 (1H, s a), 2,00 (2H, t, J 13,0 Hz), 2,27 (2H, d, J 13,0 Hz), 2,38 (2H, s), 3,32 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,16-7,20 (1H, m) y 7,32-7,33 (4H, m); anal. calc. para C_{18}H_{24}O: C 84,32, H 9,43. Encontrado: C 84,19, H 9,58.
Clorhidrato de 2-[2-(2-fenil)adamantil]etilamina
Se trató una mezcla de 2-[2-(2-fenil)adamantil]etanol (1,0 g, 3,9 mmol), ftalimida (0,52 g, 3,9 mmol) y trifenilfosfina (1,0 g, 3,9 mmol) en THF anhidro (50 ml) con azodicarboxilato de dietilo (0,68 g, 3,9 mmol), se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y HCl 1 M (100 ml), se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de una almohadilla de sílice y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo consistente con N-[2-[2-(2-fenil)adamantil]etilftalimida. Se trató el producto bruto con hidrato de hidrazina (0,9 ml, 19,5 mmol) en etanol (20 ml), se calentó durante 18 h, se concentró a vacío, se trató con HCl 1 M en éter (10 ml), se agitó durante 20 min, se concentró a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía [SiO_{2}; AcOEt-MeOH (4:1)], proporcionando el compuesto del título (0,54 g, 48%) en forma de un sólido pálido: p.f.: 278-281ºC, desc.; IR v_{máx} (Nujol)/cm^{-1} 3845, 2922, 1600, 1510, 1458, 1377, 1126, 1100, 1032, 752 y 700; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,51 (2H, d, J 12,0 Hz) 1,66-1,74 (8H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,32-2,33 (4H, m), 2,40 (2H, s), 7,20 (1H, t, J 6,5 Hz), 7,31-7,36 (4H, m) y 7,83 (3H, s a); anal. calc. para C_{18}H_{25}N\cdotHCl: C 73,46, H 8,91, N 4,76. Encontrado: C 73,54, H 8,92, N 4,76.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina
11
2,2-Dimetil-5-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]-1,3-dioxan-4,6-diona
Se enfrió a -78ºC una solución agitada de 5-(2-adamantiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (3,0 g, 10,9 mmol) en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de argón y se trató con 2-trienil-litio (16,3 ml, 16,3 mmol), se agitó a -78ºC durante 5 min y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h, Se repartió la mezcla de reacción entre dietiléter (100 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml), se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando un sólido que se trituró con isohexano y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (2,72 g, 69%) en forma de un sólido blanquecino: pf.: 164-169ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,90 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,70-1,76 (5H, m), 1,91-1,94 (2H, d, J 13,8 Hz), 2,03 (3H, s a), 2,36-2,39 (2H, d, J 13,7 Hz), 2,88 (2H, s a), 4,36 (1H, s), 6,84-6,85 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,96-6,98 (1H, dd, J 3,6, 4,8 Hz) y 7,21-7,23 (1H, d, J 5 Hz); tiempo de retención 3,97 min; anal. calc. para C_{20}H_{25}O_{4}S: C 66,46, H 6,97. Encontrado: C 65,93, H 6,67.
[2-(2-Tienil)]adamantil-2-acetato de metilo
Se calentaron a reflujo durante 18 h 2,2-dimetil-5-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]-1,3-dioxan-4,6-diona (2,5 g, 6,92 mmol) y cobre en polvo (0,100 g, 3,46 mmol) en piridina (50 ml) y metanol (10 ml). Tras enfriar la mezcla de reacción, se filtró a través de sílice, se concentró a vacío y se lavó el residuo con isohexano. Se purificó el sólido obtenido mediante cromatografía [SiO_{2}: isohexano-AcOEt (9:1)], proporcionando el compuesto del título (1,69 g, 84%) en forma de un sólido blanquecino: pf.: 96,3-96,9ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62-1,65 (2H, dd, J 1,2, 12,8 Hz), 1,74 (3H, s), 1,78-1,82 (2H, d, J 1,0, 13,6 Hz), 1,96 (1H, s a), 2,10-2,13 (2H, d, J 12 Hz), 2,21-2,24 (2H, d, J 13,6 Hz), 2,43 (2H, s), 2,80 (2H, s), 3,38 (2H, s), 6,78-6,79 (1H, dd, J 3,6, 1,2 Hz), 6,86-6,92 (1H, dd, J 3,6, 5 Hz) y 7,27-7,28 (1H, d, J 4,8, 1,2 Hz); tiempo de retención 7,00 min; anal. calc. para C_{17}H_{22}O_{2}S: C 70,31, H 7,64. Encontrado: C 70,07, H 7,64.
2-[2-[2-(2-Tienil)]adamantil]etanol
Se preparó éste a partir de [2-(2-tienil)]adamantil-2-acetato de metilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto del título (1,38 g, 94%) en forma de un sólido blanco: pf.: 101,5-101,9ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,89 (1H, s), 1,59-1,61 (2H, d, J 12,8 Hz), 1,67-1,75 (5H, m), 1,94 (1H, s a), 2,06-2,11 (4H, m), 2,19 (2H, s a), 2,25-2,28 (2H, d, J 13,6 Hz), 3,37-3,41 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,79-6,80 (1H, dd, J 0,8, 3,7 Hz), 6,92-6,94 (1H, dd, J 3,7, 5,8 Hz), 7,17-7,19 (1H, d, J 1, 5,4 Hz); tiempo de retención 6,70 min; anal. calc. para C_{16}H_{22}OS: C 73,24, H 8,45. Encontrado: C 72,83, H 8,63.
Clorhidrato de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina
Se preparó ésta a partir de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto del título (0,22 g, 22%) en forma de un sólido blanco: pf.: 250,6-251,9ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62-1,65 (2H, d, J 13 Hz), 1,74-1,77 (6H, d, J 14,5 Hz), 1,97 (3H, s), 2,07-2,09 (2H, d, J 11,5 Hz), 2,16-2,26 (6H, m), 2,57 (2H, s a), 6,76-6,77 (1H, dd, J 0,9, 3,6 Hz), 6,92-6,94 (1H, dd, J 3,6, 5,4 Hz), 7,19-7,21 (1H, dd, J 0,8, 5,2 Hz), y 8,04 (3H, s a); tiempo de retención 4,04 min; anal. calc. para C_{16}H_{23}NS\cdotHCl\cdot0,3 H_{2}O: C 63,36, H 8,18, N 4,62. Encontrado: C 63,26, H 8,12, N 4,76.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 4-[2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]]etilmorfolina 
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Se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,14 mmol) a una solución de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etanol (0,30 g, 1,14 mmol) en DCM (20 ml) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,42 mmol), se agitó la solución durante 1 h y después se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando un sólido. Se añadieron morfolina (0,15 ml, 1,71 mmol) y carbonato de potasio (0,63 g, 4,56 mmol) a una solución del sólido en DMF (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 días. Se repartió la mezcla entre AcOEt (100 ml) y agua (100 ml), se separó y se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía [SiO_{2}; isohexano-AcOEt (5:1-2:1)], proporcionando un aceite que se disolvió en éter (10 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml). Se formó un precipitado, que se recogió y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,099 g, 24%) en forma de un sólido blanco: pf.: 261,0-266,6ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62-1,65 (2H, d J 12,8 Hz), 1,72-1,79 (6H, m), 2,00-2,06 (3H, dd, J 12,8, 15 Hz), 2,15 (2H, s), 2,31-2,34 (3H, d, J 14 Hz), 2,56-2,63 (4H, m), 3,23-3,26 (2H, d, J 12,4 Hz), 3,84-3,88 (2H, dd, J 3,3, 13,2 Hz), 4,22-4,28 (2H, t, J 12,4 Hz), 6,78-6,79 (1H, dd, J 0,8, 3,7 Hz), 6,93-6,95 (1H, dd, J 3,7, 5,4 Hz), 7,21-7,22 (1H, d, J 5 Hz), y 12,0 (1H, s a); tiempo de retención
6,60 min.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 1-[2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]]etilpirrolidina
13
Se preparó ésta a partir de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 3, proporcionando el compuesto del título (0,063 g, 16%) en forma de un sólido blanco: pf.: 223,4-224,1ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62-1,65 (2H, d, J 13,2 Hz), 1,72-1,78 (4H, m), 1,91-2,13 (12H, m), 2,31-2,34 (4H, d, J 12,8 Hz), 2,46 (2H, s), 2,61 (2H, s a), 3,65-3,70 (2H, s a), 6,77-6,78 (1H, d, J 3,3 Hz), 6,92-6,94 (1H, dd, J 3,3, 5 Hz), 7,20-7,21 (1H, d, J 5,4 Hz) y 12,1 (1H, s a); tiempo de retención 4,47 min.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 1-[2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]]etilpiperidina
14
Se preparó ésta a partir de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamanil]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 3, proporcionando el compuesto del título (0,156 g, 38%) en forma de un sólido blanco: pf.: 269,5-270,0ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,27-1,33 (1H, m), 1,65-1,85 (10H, m), 1,99-2,06 (3H, dd, J 12,8, 16 Hz), 2,14 (2H, s), 2,21-2,41 (8H, m), 2,51 (2H, s a), 3,32-3,34 (2H, d, J 11 Hz), 6,77-6,78 (1H, dd, J 0,8, 3,3 Hz), 6,92-6,94 (1H, dd, J 3,3, 5 Hz), 7,19-7,21 (1H, dd, J 0,8, 5 Hz) y 12,1 (1H, s a); tiempo de retención 5,23 min.
Ejemplo 6 Clorhidrato de N-(2-metilpropil)-2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina
15
Se agitó una solución de clorhidrato de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina (0,100 g, 0,34 mmol) e isobutiraldehído (0,021 ml, 0,23 mmol) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió resina borohidruro Amberlyst IRA-400 (0,27 g, 0,68 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h adicionales. Se añadieron 4-benciloxibenzaldehído-poliestireno (0,42 g, 1,02 mmol) y DCM (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h, se filtró, se lavó con DCM y se concentró a vacío, proporcionando un sólido que se disolvió en éter (5 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). Se formó un precipitado, que se recogió y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,040 g, 48%) en forma de un sólido blanco: pf.: 204,9-205,4ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,99-1,00 (6H, d, J 7 Hz), 1,61-1,64 (3H, d, J 13,2 Hz), 1,72-1,75 (5H, d, 14,5 Hz), 1,97 (1H, s), 2,02-2,08 (3H, m), 2,14 (2H, s), 2,33-2,36 (4H, d, J 12 Hz), 2,47-2,49 (2H, dd, J 7, 12,8 Hz), 2,60 (2H, s a), 6,76-6,78 (1H, dd, J 0,8, 3,7 Hz), 6,91-6,93 (1H, dd, J 3,3, 5 Hz), 7,19-7,20 (1H, dd, J 0,8, 5 Hz) y 9,22 (2H, s a); tiempo de retención 4,97 min.
Ejemplo 7 Clorhidrato de N-(4-metilbencil)-2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina
16
Se preparó ésta a partir de clorhidrato de 2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 6, proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 14%) en forma de un sólido blanco: pf.: 239,5-241,3ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,55-1,59 (3H, d, J 13,2 Hz), 1,69-1,71 (5H, d, J 9 Hz), 1,94-2,07 (5H, m), 2,24-2,34 (6H, m), 2,45 (2H, s a), 3,74 (2H, s), 6,63-6,64 (1H, d, J 3,1 Hz), 6,82-6,84 (1H, dd, J 3,7, 8,8 Hz), 7,08-7,13 (3H, dd, J 5, 8 Hz), 7,22-7,24 (5H, d, J 8 Hz) y 9,59 (2H, s a); tiempo de retención 6,80 min.
Ejemplo 8 Clorhidrato de 2-[2-[2-(4-metil)fenil]adamantil]etilamina
17
2-(4-Metilfenil)adamantan-2-carboxaldehído
Se cargó un matraz secado a la llama en atmósfera de argón con 2-(4-metilfenil)adamantan-2-carbonitrilo (5,90 g, 23,5 mmol) y éter anhidro (120 ml), y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (47 ml, 46,9 mmol, 1 M en heptano) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se inactivó la mezcla de reacción con HCl diluido (20 ml) y después se filtró a través de Celite. Se repartió el filtrado entre AcOEt (100 ml) y agua (100 ml), se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título (5,11 g, 86%) en forma de un sólido blanco: pf.: 93-97ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,61-1,64 (2H, d, J 12,8 Hz), 1,71 (2H, s a), 1,78-1,97 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,86 (2H, s a), 7,18-7,20 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25-7,27 (2H, dd, J 2, 8,4 Hz) y 9,27 (1H, s); tiempo de retención 7,99 min (\lambda= 220 nm).
2-(4-Metilfenil)adamantil-2-acetaldehido
Se añadió 2-(4-metilfenil)adamantan-2-carboxaldehído (4,0 g, 15,7 mmol) en THF anhidro a una solución roja oscura agitada de cloruro de 4-metoximetiltrifenilfosfina (8,08 g, 23,6 mmol) y terc-butóxido de potasio (2,65 g, 23,6 mmol) en THF anhidro en atmósfera de argón a temperatura ambiente, y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 5 h. Se retiró el disolvente a vacío, y se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo consistente con 2-(2-metoxi)etenil-2-(4-metil)feniladamantano. Se disolvió el 2-(2-metoxi)etenil-2-(4-metil)feniladamantano en THF anhidro, se trató con HCl 4 M en dioxano (12 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó mediante cromatografía [SiO_{2}; isohexano-AcOEt (15:1)], proporcionando un aceite que se trituró con isohexano, proporcionando el compuesto del título (2,60 g, 62%) en forma de un sólido blanco; pf.: 72-76ºC; RMN \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,56-1,59 (2H, d, J 13,2 Hz), 1,72 (2H, s), 1,80-1,84 (2H, dd, J 13,6, 1,2 Hz), 1,91-1,98 (4H, m), 2,22-2,24 (2H, d, J 11,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,46 (2H, s), 2,72 (2H, s), 7,15-7,17 (2H, J 8,4 Hz), 7,24-7,26 (2H, d, J 7,6 Hz) y 9,31-9,33 (1H, t, J 3,2 Hz); tiempo de retención 7,98 min.
Clorhidrato de N-bencil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina
Se añadió en una porción cianoborohidruro de sodio (0,047 g, 0,75 mmol) a una solución agitada de 2-(4-metilfenil)adamantil-2-acetaldehido (0,20 g, 0,75 mmol) y bencilamina (0,081 ml, 0,75 mmol) en una mezcla de ácido acético (0,5 ml) y MeOH (10 ml), y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se repartió la mezcla de reacción entre AcOEt y NaOH 2 M y se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando un aceite que se disolvió en éter (10 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml). Se formó un precipitado que se recogió y secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,107 g, 36%) en forma de un sólido blanquecino: pf.: 234-239ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,49-1,52 (3H, d, J 12,4 Hz), 1,73-1,80 (7H, m), 1,94 (1H, s), 2,24-2,30 (8H, m), 2,38 (2H, s a), 3,73 (2H, s), 7,04 (4H, m), 7,21-7,26 (5H, m) y 9,54 (2H, s a); tiempo de retención 6,31 min (\lambda= 220 nm).
Clorhidrato de 2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina
Se dispuso una suspensión de clorhidrato de N-bencil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina (0,095 g, 0,24 mmol) y paladio sobre carbón (al 10%) en metanol (5 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 48 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de sílice y se concentró a vacío, proporcionando un sólido que se disolvió en éter (5 ml) y se añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). Se formó un precipitado, que se recogió y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,044 g, 60%) en forma de un sólido blanco: 196-200ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,49-1,52 (2H, d, J 12 Hz), 1,66-1,73 (7H, m), 1,90-1,95 (3H, m), 2,18-2,36 (9H, m), 7,15-7,21 (4H, dd, J 8, 14,4 Hz) y 7,73 (3H, s a); tiempo de retención 5,68 min (\lambda= 220 nm).
Ejemplo 9 Clorhidrato de N-metil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina
18
Se preparó éste a partir de 2-(4-metilfenil)adamantil-2-acetaldehido utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 10%) en forma de un sólido blanco: pf.: 258,1-260,8ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,54-1,57 (3H, d, J 9,6 Hz), 1,70-1,86 (7H, m), 1,97 (1H, s), 2,18-2,33 (8H, m), 2,39 (3H, s a), 2,46 (2H, s a), 7,13 (4H, s) y 9,23 (2H, s a); tiempo de retención 5,33 min (\lambda= 220 nm).
Ejemplo 10 Clorhidrato de N,N-dimetil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina
19
Se preparó éste a partir de 2-(4-metilfenil)adamantil-2-acetaldehido utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, proporcionando el compuesto del título (0,022 g, 31%) en forma de un sólido blanco: pf.: 236,0-236,5ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,55-1,60 (2H, m), 1,70-1,85 (7H, m), 2,00 (1H, s a), 2,19 (2H, m), 2,25-2,35 (7H, m), 2,51-2,56 (8H, m), 7,14 (4H, s) y 12,38 (1H, s a); tiempo de retención 5,65 min (\lambda= 220 nm).
Ejemplo 11 Clorhidrato de 2-[2-(2-metil)adamantil]etilamina
20
2,2-Dimetil-5-[2-(2-metil)adamantil]-1,3-dioxan-4,6-diona
Se añadió gota a gota 5-(2-adamantiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (1,0 g, 3,61 mmol) en THF anhidro (30 ml) durante 10 min a una solución agitada de bromuro de metilmagnesio (1,4 M en THF/tolueno, 7,75 ml, 10,86 mmol) en THF anhidro (10 ml) en atmósfera de argón a -2ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. Después, se vertió la mezcla de reacción en HCl 1 M (100 ml) a 0ºC y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 60 ml) y se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,98 g, 93%) en forma de un sólido blanco: pf.: 150ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3346, 2921, 2644, 1749, 1464, 1393, 1294, 1118, 1084 y 966; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,14 (3H, s), 1,67-1,75 (11H, m), 1,83-1,96 (4H, m), 2,04-2,08 (3H, m), 2,15 (2H, d, J 13,5 Hz) y 4,18 (1H, s).
2-Metiladamantil-2-acetato de metilo
Se preparó éste a partir de 2,2-dimetil-5-[2-(2-metil)adamantil]-1,3-dioxan-4,6-diona utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 2, proporcionando el compuesto del título (0,57 g, 81%) en forma de un aceite naranja; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 2925, 2665, 1743, 1447, 1382, 1325, 1270, 1236, 1177, 1103 y 1010; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,15 (3H, s), 1,56-1,62 (6H, m), 1,69 (2H, s), 1,84 (2H, m), 2,08 (4H, d, J 13,0 Hz), 2,52 (2H, s) y 3,64 (3H, s).
2-[2-(2-Metil)adamantil]etanol
Se preparó éste a partir de 2-metiladamantil-2-acetato de metilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto del título (0,40 g, 82%) en forma de un sólido blanco: pf.: 73,7-74,3ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3925, 3243, 2937, 2054, 1465, 1377, 1236, 1139, 1097, 1053, 919 y 861; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,07 (3H, s), 1,11 (1H, s), 1,41 (2H, m), 1,52-1,58 (4H, m), 1,68 (2H, s), 1,81 (4H, m), 2,09 (4H, m) y 3,71 (2H, t, J 8,0 Hz).
Clorhidrato de 2-[2-(2-metil)adamantil]etilamina
Se preparó éste a partir de 2-[2-(2-metil)adamantil]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto del título (0,28 g, 62%) en forma de un sólido blanco: pf.: 297,1-297,6ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3461, 2932, 1989, 1599, 1463, 1380, 1352, 1235, 1164, 1133, 1055, 950 y 766; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (3H, s), 1,41 (2H, s), 1,55 (4H, d, J 12,5 Hz), 1,67 (1H, s), 1,83 (2H, m), 1,97-2,09 (7H, m), 3,00 (2H, m) y 8,28 (3H, s a); RMN \delta_{c} (100 MHz, CDCl_{3}) 23,55, 27,39, 27,99, 32,85, 32,98, 35,45, 35,91, 36,42, 37,07 y 39,28.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2-[2-(2-bencil)adamantil]etilamina
21
2'-[2-(2-Bencil)adamantil]-2'-cianoacetato de etilo
Se añadió bromuro de bencilmagnesio (2,0 M en THF, 5,14 ml, 10,29 mmol) a una solución agitada de bromuro de cobre (I) en THF anhidro (12 ml) en atmósfera de argón a -2ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 10 min. Después, se añadió gota a gota 2'-cianoadamantiliden-2-acetato de etilo (1,26 g, 5,14 mmol) en THF anhidro (25 ml) durante 5 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h adicionales. Después, se vertió la mezcla de reacción en HCl 1 M (100 ml) a 0ºC, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 75 ml) y se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando un sólido que se trituró con isohexano, proporcionando el compuesto de título (0,90 g, 52%) en forma de un sólido blanco: pf.: 89,9-90,8ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3446, 2916, 2669, 2243, 1733, 1601, 1579, 1494, 1458, 1393, 1369, 1243, 1116, 1098, 1035, 948 y 926; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,16 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,78-1,85 (6H, m), 1,94-2,01 (4H, m), 2,10 (1H, s a), 2,40 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,97 (2H, d, J 14,6 Hz), 3,41 (1H, d, J 14,6 Hz), 3,60 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,36 (1H, s) y 7,22-7,28 (5H, m); m/z 338 (MH+).
2-Benciladamantil-2-acetonitrilo
Se calentaron a 145ºC durante 2 h 2'-[2-(2-bencil)adamantil]-2'-cianoacetato de etilo (0,19 g, 0,56 mmol), DMSO (1 ml), agua (0,1 ml) y cloruro de sodio (0,020 g, 0,28 mmol). Después de enfriar la mezcla de reacción, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía [SiO_{2}; isohexano:Et_{2}O (10:1)], proporcionando el compuesto del título (0,065 g, 43%) en forma de un sólido blanco: pf.: 96,2-97,5ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3061, 3027, 2920, 2669, 2246, 1981, 1957, 1931, 1878, 1813, 1600, 1494, 1482, 1466, 1355, 1344, 1299, 1220, 1177, 1100, 1083 y 1027; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,69-1,78 (8H, m), 1,86-1,91 (3H, m), 2,01 (1H, s a), 2,36 (2H, s a), 2,40 (2H, s), 3,07 (2H, s) y 7,24 (5H, m); m/z= 266 (MH+).
Clorhidrato de 2-[2-(2-bencil)adamantil]etilamina
Se añadió borano-THF 1 M (0,55 ml, 0,55 mmol) a una solución agitada de 2-benciladamantil-2-acetonitrilo (0,055 g, 0,22 mmol) en THF anhidro (4 ml) en atmósfera de argón, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h y se agitó después a temperatura ambiente durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción en hielo/agua y se añadió metanol (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se concentró la mezcla a vacío. Después, se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 6 M y se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla de reacción con CHCl_{3} (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,063 g, 99%) en forma de un sólido blanco: pf.: 195,8-196,8ºC; IR v_{máx}(DR)/cm^{-1} 3254, 2904, 1955, 1601, 1493, 1465, 1394, 1353, 1227, 1100, 1029 y 953; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,50-1,74 (8H, m), 1,82-1,87 (3H, m), 2,00 (3H, t, J 14,0 Hz), 2,33 (2H, d, J 13,5 Hz), 2,84-2,90 (4H, m), 7,16 (3H, m), 7,29 (2H, m) y 8,20 (3H, s a); m/z 270 ( MH+).
Ejemplo 13 Clorhidrato de 2-[2-(2-(3-metoxifenil))adamantil]etilamina
22
2,2-Dimetil-5-[2-(2-(3-metoxifenil)adamantil)]-1,3-dioxan-4,6-diona
Se preparó ésta a partir de 5-(2-adamantiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 12, proporcionando el compuesto del título (2,76 g, 82%) en forma de un sólido blanco: pf.: 142,5-143,4ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3493, 2996, 2856, 2654, 1768, 1745, 1595, 1495, 1468, 1421, 1388, 1282, 1119, 1100, 1043 y 1007; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,71 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,65-1,73 (5H, m), 1,82 (2H, m), 1,94 (2H, d, J 13,2 Hz), 2,04 (1H, m), 2,37 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,99 (1H, s a), 2,77 (3H, s), 4,28 (1H, s), 6,77-6,81 (2H, m), 6,84 (1H, d, J 8,0 Hz) y 7,25 (1H, t, J 8,0 Hz).
2-(3-Metoxifenil)adamantil-2-acetato de metilo
Se preparó éste a partir de 2,2-dimetil-5-[2-(2-(3-metoxifenil)adamantil)]-1,3-dioxan-4,6-diona utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 2, proporcionando el compuesto del título (0,69 g, 56%) en forma de un sólido blanco: pf.: 91,2-91,3ºC; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3414, 3082, 3053, 2943, 2688, 2102, 1920, 1726, 1583, 1457, 1246, 1176, 1057, 1019 y 982; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,57 (2H, d, J 12,4 Hz), 1,71 (3H, s a), 1,82 (2H, d, J 12,2 Hz), 1,88-1,96 (3H, m), 2,21 (2H, d, J 13,0 Hz), 2,58 (2H, s a), 2,77 (2H, s), 3,31 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J 2,5, 7,5 Hz), 6,87 (1H, t, J 2,1 Hz), 6,90 (1H, d, 7,0 Hz) y 7,23 (1H, t, J 8,0 Hz).
2-[2-(2-(3-Metoxifenil)adamantil)]etanol
Se preparó éste a partir de 2-(3-metoxifenil)adamantil-2-acetato de metilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto del título (0,26 g, 95%) en forma de un aceite incoloro; IR v_{máx} (DR)/cm^{-1} 3355, 3075, 2922, 2670, 1604, 1487, 1485, 1287, 1255, 1174, 1107 y 1046; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,80 (1H, s a), 1,53 (2H, d, J 9,5 Hz), 1,69 (3H, s a), 1,75 (2H, d, J 13,2 Hz), 1,85-2,03 (5H, m), 2,26 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,33 (2H, d, J 11,5 Hz), 3,33 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,81 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J 2,0, 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 7,5 Hz) y 7,25 (1H, t, J 8,0 Hz).
Clorhidrato de 2-[2-(2-(3-metoxifenil)adamantil)]etilamina
Se preparó éste a partir de 2-[2-(2-(3-metoxifenil)adamantil)]etanol utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, proporcionando el compuesto del título (0,035 g, 24%) en forma de un sólido marrón claro pegajoso; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,53 (2H, d, J 9,5 Hz), 1,67-1,88 (7H, m), 1,94 (1H, s a), 2,09 (2H, m), 2,20 (2H, d, J 12,0 Hz), 2,28 (2H, d, J 10,0 Hz), 2,48 (2H, m), 3,80 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J 2,2, 8,2 Hz), 6,78 (1H, t, J 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,24 (1H, t, J 8,0 Hz) y 7,93 (3H, s a); m/z 286 (MH^{+}); tiempo de retención 3,90 min (\lambda= 220 nm).
Ejemplo 14 Clorhidrato de 1-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]-2-propilamina
23
1-[2-[2-(4-Metilfenil)]adamantil]-2-propanol
Se dispuso una solución de 2-(4-metilfenil)adamantil-2-acetaldehido (0,268 g, 1 mmol) en THF (4 ml) en atmósfera de argón y se enfrió después a 0ºC. Se añadió después gota a gota bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF, 0,75 ml, 1,05 mmol) y se agitó la solución durante 2,5 h. Se inactivó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con AcOEt (2 x 20 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía [SiO_{2}; heptano:AcOEt (9:1)], proporcionando el compuesto del título (0,21 g, 74%) en forma de un aceite incoloro: RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,63 (1H, d, J 3 Hz), 0,99 (3H, d, J 6 Hz), 1,50-1,61 (2H, m), 1,69-1,76 (6H, m), 1,83 (1H, dd, J 2,5, 12,5 Hz), 1,92-2,01 (3H, m), 2,16 (1H, dd, J 3, 13 Hz), 2,29 (1H, dd, J 3, 13 Hz), 2,32 (6H, m), 1,83 (1H, dd, J 2,5, 12,5 Hz), 1,92-2,01 (3H, m), 2,16 (1H, dd, J 3, 13 Hz), 2,29 (1H, dd, J 3, 13 Hz), 2,32 (3H, s), 2,42 (2H, d, J 13 Hz), 3,55-3,61 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,23 (1H, d, J 2,5 Hz), y 7,30 (1H, dd, J 2,5, 9 Hz).
1-[2-[2-(4-Metilfenil)]adamantil]-2-propanona
Se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (0,257 g, 2,2 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (0,3 g) a una solución de 1-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]-2-propanol (0,21 g, 0,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y después se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0,026 g, 0,074 mmol). Se agitó la mezcla durante 1,25 h adicionales y se filtró después a través de una capa de sílice, eluyendo con 10% de AcOEt/heptano. Se retiró el disolvente a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,195 g, 93%) en forma de un sólido blanco; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,34 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,56 (1H, s), 1,70 (3H, s a), 1,80 (2H, dd, J 1,5, 13 Hz), 1,87 (2H, dd, J 1,5, 13 Hz), 1,95 (1H, s a), 2,25 (2H, dd, J 1,5, 13,5), 2,32 (3H, s), 2,54 (2H, s a), 2,76 (2H, s), 7,12 (2H, d, J 8 Hz) y 7,19 (2H, J 8 Hz); tiempo de retención: 6,85 min (\lambda= 220-269 nm); m/z 300,26 (M+NH_{4}^{+}), 283,25 (MH^{+}).
Clorhidrato de 1-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]-2-propilamina
Se añadieron acetato de amonio (0,106 g, 1,38 mmol) y cianoborohidruro soportado en polímero (0,298 g, 1,38 mmol) a una solución de 1-[2-[2-(4-metilfenil)adamantil]-2-propanona (0,195 g, 0,69 mmol) en ácido acético al 10%/1,2-dicloroetano (4 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h y se aumentó la temperatura a 50ºC durante 48 h adicionales. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se vertió en un cartucho Isolute SCX-2 (5 g), se lavó con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Se concentró la segunda fracción a vacío, proporcionando un aceite incoloro que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y después se añadió HCl 4 M en dioxano (0,24 ml). Se añadió diisopropiléter (5 ml) y se formó un precipitado blanco que se recogió y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,133 g, 60%) en forma de un sólido blanco: pf.: 344-346ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 0,69 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,51 (2H, t, J 11 Hz), 1,65-1,81 (7H, m), 1,84 (1H, dd, J 9,5, 14 Hz), 1,90 (1H, s a), 2,03 (1H, dd, J 2, 14 Hz), 2,17 (1H, d, J 14 Hz), 2,26 (1H, d, J 14 Hz), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, s a), 2,50-2,52 (6H, m), 2,58 (1H, s a), 3,35 (4H, s a), 7,16-7,26 (4H, m) y 7,60 (3H, s a); tiempo de retención 5,09 min (\lambda= 220 nm); m/z 284,32 (MH^{+}).
II. Unión a receptor de NMDA
El receptor de NMDA contiene varios dominios distintos que pueden regular la apertura del canal catiónico. El sitio de fenciclidina (PCP) del receptor de NMDA puede radiomarcarse con hidrogenomaleato de [^{3}H]-(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina [^{3}H-MK-801]. A continuación se describe el procedimiento para determinar la afinidad de compuestos por el sitio de PCP en membranas corticales de rata.
Se centrifuga a 1.000 g durante 12 min corteza de rata congelada, homogeneizada en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriados con hielo y se almacena el sobrenadante en hielo mientras que el sedimento se resuspende, se rehomogeneiza y se recentrifuga dos veces más. Se combinan los tres sobrenadantes finales y se centrifugan a 30.000 g durante 40 minutos a 4ºC, proporcionando sedimentos P2. Se resuspenden estos en agua destilada enfriada con hielo y se centrifugan a 30.000 g durante 50 min a 4ºC. Después de tres lavados adicionales con agua destilada, se almacenan los sedimentos P2 a -20ºC durante al menos 18 h. El día del ensayo se descongelan los sedimentos de membrana a temperatura ambiente, se resuspenden en agua destilada enfriada con hielo y se centrifugan a 30.000 g durante 20 min. Se resuspenden los sedimentos en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y se recentrifugan dos veces más antes de resuspender en Tris-HCl para uso inmediato en el ensayo. Se realizan los ensayos de unión en equilibrio en un volumen total de 200 \mul que contienen [^{3}H]-MK-801 (conc. final 5 nM), glutamato 10 \muM, glicina 10 \muM, 160 \mul de preparación de membrana y fármacos adicionales cuando sea apropiado. Se determina la unión no específica utilizando MK-801 (10 \muM). Se incuba el ensayo durante 120 min a temperatura ambiente. Se termina la incubación mediante filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B (preempapados en solución de PEI al 0,1%). Se lavan los tubos y filtros del ensayo cinco veces con 1 ml de tampón de ensayo enfriado con hielo. Se disponen los filtros en miniviales poli-Q con aproximadamente 5 ml de fluido de centelleo. Se agitan después los viales y se dejan durante al menos 8 h antes de contarse en un contador de centelleo líquido. Para determinar la concentración de ligando libre, se cuentan también 3 alícuotas (20 \mul) de la solución de trabajo de [^{3}H]-MK-801. Los datos de concentración de respuesta para fármacos se analizan utilizando una ecuación de 4 parámetros ajustada mediante regresión no lineal. Esto proporciona la semiconcentración eficaz máxima de fármaco (CI_{50}) y el coeficiente de Hill.
TABLA 1
24
III. Valoración de la tendencia a efectos secundarios (síndrome PCP)
Se valoró la tendencia a efectos secundarios utilizando una evaluación etnológica estandarizada de comportamientos que se reconoce que son desencadenados por bloqueantes de canal de receptor de NMDA psicoticomiméticos prototípicos tales como fenciclidina y aptiganel (Cerestat™), similares a los reseñados por Martin et al., Life Sci. 1979, 24: 1699-1703. Se dispusieron grupos de ocho ratones Sprague Dawley macho de 250-280 g de peso en cámaras de plexiglás y se les administraron compuestos de ensayo. Después de 20 minutos, se evaluó el porcentaje de ratas en cada grupo que mostraban los comportamientos observados en la Tabla 2.
TABLA 2
25
Las evaluaciones se representaron en etogramas para ilustrar el perfil de efectos de cada compuesto. Se presentan los datos para los compuestos de ensayo en las Figuras 1-3.
La Figura 1 muestra el perfil de comportamiento de la memantina. Se administró memantina por vía intraperitoneal a dosis de 5, 10, 20 y 40 mg/kg 20 minutos antes del ensayo y se valoró el porcentaje de animales en los grupos de n= 8 animales que mostraban comportamientos relacionados con PCP.
La Figura 2 muestra el perfil de comportamiento del ejemplo 1. Se administró el compuesto del ejemplo 1 por vía intraperitoneal a dosis de 10, 20, 40 y 80 mg/kg 20 min antes del ensayo y se valoró el porcentaje de animales en los grupos de n= 8 animales que mostraban comportamientos relacionados con PCP.
La Figura 3 muestra el perfil de comportamiento de la ketamina. Se administró ketamina por vía intraperitoneal a dosis de 10, 20, 40 y 80 mg/kg 20 min antes del ensayo y se valoró el porcentaje de animales en los grupos de n= 8 animales que mostraban comportamientos relacionados con PCP.
Los datos en la figura 2 muestran que, sorprendentemente, a pesar de tener una potencia de unión in vitro similar a la memantina, el compuesto del ejemplo 1 no muestra tendencia a desencadenar el "síndrome PCP" (véase la figura 2).
Las comparaciones de la tendencia a efectos secundarios se realizaron utilizando estas evaluaciones de comportamiento después de la administración de dosis de compuesto que eran igualmente eficaces como analgésicos (véanse las figuras 4 a 6).
IV. Valoración de la analgesia
Se realizó el ensayo de analgesia en ratas Sprague Dawley macho de 200-250 g de peso. Se administraron los fármacos 20 minutos antes de una inyección subplantar de formalina en la pata trasera derecha. Las respuestas de comportamiento nociceptivo características desencadenadas por esta inyección se evaluaron en una escala desde "0"= sin efecto a "3"= efecto de máxima intensidad. Como con las evaluaciones de efectos secundarios, todas las observaciones se realizaron ciegas a la condición de tratamiento. Las evaluaciones de comportamientos relacionados con la nocicepción se realizaron en dos periodos de tiempo, uno desde el momento de la inyección durante cinco minutos adicionales (t= 0 a t= 5 min), y un segundo desde t= 5 min a t= 30 min. La respuesta a la inyección de formalina en este modelo es bifásica, consistiendo la primera fase que ocurre durante los primeros 5 minutos en una respuesta relacionada con inflamación primaria. La segunda fase, que ocurre durante los 30 minutos posteriores, es una fase retardada en la que se cree que ocurre el fenómeno de "terminación" o hiperalgesia mediada neuronalmente. Es la segunda fase de respuesta la que tiene relevancia para ciática, neuropatía diabética y otros estados de dolor crónico neuropático. Se evaluaron las respuestas a los compuestos de ensayo durante esta segunda fase de t= 5 min a t= 30 min. Se analizaron los datos mediante test de la mediana seguidos de pruebas de U de Mann-Whitney con corrección de Bonferroni post hoc. Los datos para los compuestos de ensayo se presentan en las figuras 4-6.
La Figura 4 muestra el efecto de la memantina (5, 10 y 20 mg/kg) sobre comportamientos relacionados con la nocicepción con inyección subplantar de formalina en pata trasera de rata. La memantina fue eficaz durante un intervalo de dosis de 10 a 20 mg/kg, con una dosis eficaz mínima de 10 mg/kg.
La Figura 5 muestra el efecto del ejemplo 1 (10, 20 y 40 mg/kg) sobre comportamientos relacionados con la nocicepción con inyección subplantar de formalina en pata trasera de rata. El ejemplo 1 fue eficaz durante un intervalo de dosis de 20 a 40 mg/kg, con una dosis eficaz mínima de 20 mg/kg.
La Figura 6 muestra el efecto de la ketamina (5, 10 y 20 mg/kg) sobre comportamientos relacionados con la nocicepción con inyección subplantar de formalina en pata trasera de rata. La ketamina mostró una dosis eficaz mínima de 20 mg/kg.

Claims (35)

1. El uso de un compuesto de fórmula (1):
26
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos, o cada par o más de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} puede forman conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos;
R_{7} se selecciona de alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos; y
R_{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección generalmente asociada a anormalidades en la transmisión glutamatérgica.
2. Un uso según la reivindicación 1, en el que R_{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos.
3. Un uso según la reivindicación 1, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o cada uno o más pares de los grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} pueden formar conjuntamente un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos;
R_{7} se selecciona de alquilo y arilo; y
R_{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo y arilo.
4. Un uso según la reivindicación 3, en el que R_{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilo.
5. Un uso según la reivindicación 1, en el que R_{1} a R_{6} y R_{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo.
6. Un uso según la reivindicación 1, en el que R_{1} a R_{6} y R_{8} se seleccionan independientemente de grupos alquilo cíclicos C_{5}, C_{6} y C_{7} y metilo, etilo, propilo y butilo.
7. Un uso según la reivindicación 1, en el que R_{1} a R_{6} y R_{8} se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo y butilo.
8. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o ambos de R_{1} y R_{2} se selecciona de hidrógeno y metilo.
9. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o ambos de R_{3} y R_{4} se selecciona de hidrógeno y metilo.
10. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o ambos de R_{5} y R_{6} se selecciona de hidrógeno y metilo.
11. Un uso según la reivindicación 1, en el que un anillo formado por un par de grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} contiene 0 ó 1 heteroátomo(s).
12. Un uso según la reivindicación 1, en el que un anillo formado por un par de grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} está saturado o parcialmente insaturado.
\newpage
13. Un uso según la reivindicación 1, en el que un anillo formado por un par de grupos sustituyentes R_{1} a R_{6} está saturado.
14. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{7} se selecciona de cicloalquilo, alquilo acíclico no sustituido, alquilo acíclico sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo acíclico sustituido con arilo, arilo y grupos heterocíclicos no aromáticos.
15. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{7} se selecciona de alquilo acíclico no sustituido, alquilo acíclico sustituido con arilo y arilo.
16. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{7} se selecciona de grupos aromáticos carbocíclicos.
17. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{7} se selecciona de grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 y 6 miembros.
18. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 17, en el que R_{7} se selecciona de grupos heterocíclicos no aromáticos que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
19. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{7} es tolilo, fenilo, metoxifenilo o tienilo.
20. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{8} es hidrógeno.
21. Un uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
2-[2-(2-fenil)adamantil]etil]amina;
2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina;
4-[2-[2-(2-(2-tienil)adamantil]]etil]morfolina;
1-[2-[2-[2-(2-tienil)adamantil]]etilpirrolidina;
1-[2-[2-[2-(2-tienil)adamantil]]etilpiperidina;
N-(2-metilpropil)-2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina;
N-(4-metilbencil)-2-[2-[2-(2-tienil)]adamantil]etilamina;
2-[2-[2-(4-metil)fenil]adamantil]etilamina;
N-metil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina;
N,N-dimetil-2-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]etilamina;
2-[2-(2-metil)adamantil]etilamina;
2-[2-(2-bencil)adamantil]etilamina;
2-[2-(2-(3-metoxifenil))adamantil]etilamina; y
1-[2-[2-(4-metilfenil)]adamantil]-2-propilamina.
22. Un uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-[2-(2-fenil)adamantil]etilamina.
23. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha afección generalmente asociada a anormalidades en la transmisión glutamatérgica es una afección tratable mediante el bloqueo del receptor de D-aspartato de N-metilo (NMDA).
24. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha afección generalmente asociada a anormalidades en la transmisión glutamatérgica es una afección en la que sería beneficiosa la administración de un antagonista de receptor de NMDA.
25. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha afección generalmente asociada a anormalidades en la transmisión glutamatérgica es una afección seleccionada de apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de bypass arterial coronario, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión medular traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de corpúsculos de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteína de prión, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia multiinfarto, demencia vascular, demencia pugilística, dependencia de fármacos, abstención de alcohol, abstención de opiáceos, enfermedad neuronal motora, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, dolor de cáncer, neuralgia de trigémino, migraña, dolor causado por una vasodilatación excesiva, dolor de cabeza en racimo, hiperalgesia primaria y secundaria, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, tabes dorsal, dolor del miembro fantasma, dolor por lesión de la médula espinal, dolor central, dolor postherpético, dolor por SIDA y neuropatía diabética.
26. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que dicha afección generalmente asociada a anormalidades en la transmisión glutamatérgica es una afección seleccionada de epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, trastorno de déficit de atención, atrofia olivopontocerebelosa, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardiaca, meningitis, encefalitis, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis, trastornos del comportamiento, trastornos del control de los impulsos, preeclampsia, síndrome maligno neuroléptico, síndrome de fatiga crónica, anorexia nerviosa, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobias, ahogamiento en agua dulce y descompresión.
27. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que dicha afección es dolor neuropático o dolor de cabeza vasodilatador.
28. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que dicho tratamiento es la reducción o prevención de la progresión de dicha afección.
29. Un uso según la reivindicación 28, en el que dicha afección es un trastorno neurodegenerativo.
30. Un compuesto como se da a conocer en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, distinto de compuestos en los que R_{7} sea 3-aminopropilo.
31. Un compuesto como se define en la reivindicación 30 distinto de compuestos en los que R_{7} sea un grupo alquilo sustituido con un sustituyente distinto de uno seleccionado de arilo y heterociclos no aromáticos.
32. Un compuesto como se define en la reivindicación 30 ó 31, en el que R_{7} se selecciona de cicloalquilo, alquilo acíclico no sustituido, alquilo acíclico sustituido con un grupo heterocíclico no aromático, alquilo acíclico sustituido con arilo, arilo y un grupo heterocíclico no aromático.
33. Un compuesto como se define en la reivindicación 32, en el que R_{7} se selecciona de alquilo acíclico no sustituido, alquilo sustituido con arilo y arilo.
34. Para uso en terapia, un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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