ES2383322T3 - Ligandos del receptor opioide kappa - Google Patents

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ES2383322T3 ES06735365T ES06735365T ES2383322T3 ES 2383322 T3 ES2383322 T3 ES 2383322T3 ES 06735365 T ES06735365 T ES 06735365T ES 06735365 T ES06735365 T ES 06735365T ES 2383322 T3 ES2383322 T3 ES 2383322T3
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Herman A. Navarro
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Scott P. Runyon
B. Thomas James
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Abstract

Un compuesto antagonista del receptor opioide kappa representado por la fórmula (I):5en la que G es H, OH, OCO alquilo C1-8, CONH2, NHCHO, NH2, NHSO2 alquilo C1-8, o NHCO2 alquilo C1-8;R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:Y1 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14,o CH2(CH2)nY2;Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9;Y3 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14,o CH2(CH2)nY2;R2 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1;R3 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1;en el que R2 y R3 se pueden unir juntos para formar un grupo alquilo C2-8;R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, CO2 alquilarilo C1-8 sustituido por uno o más grupos Y1, arilo CH2 sustituido por uno omás grupos Y1 o CO2 alquilo C1-8;Z es N, O u S; cuando Z es O u S, no existe R5;R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, CH2CO2 alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8 o arilo CH2 sustituido por unoo más grupos Y1; (cuando Z es O u S, no existe R5):n es 0, 1, 2 o 3;R6 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(p):

Description

Ligandos del receptor opioide kappa
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que se unen con afinidad y/o especificidad elevada a receptores opioides kappa.
Descripción de los antecedentes
El estudio de compuestos que ejerzan sus acciones mediante el sistema del receptor opioide ha continuado durante casi ocho décadas. Aunque esto ha supuesto un gran esfuerzo, la fuerza impulsora fundamental de este esfuerzo se refiere a la eliminación o reducción del perfil de efectos secundarios producido por los opiáceos más frecuentemente usados o de los que se suele abusar de morfina (1) y heroína (2) en la Figura 1. Entre los muchos efectos secundarios producidos por los compuestos 1 y 2, la adicción, la tolerancia y la depresión respiratoria representan el mayor riesgo cuando se considera el abuso de la heroína. Aunque su uso ha decaído desde finales de la década de los 70, el aumento tanto en pureza como en disponibilidad de este fármaco ha promovido un grave resurgimiento del uso ilegal. En el estudio y el tratamiento por abuso de sustancias, los antagonistas de los receptores opioides del tipo naltrexona (3) (Fig. 1) han desempeñado un papel prominente. En los últimos años, los investigadores que estudian los mecanismos fisiológicos que en los que subyace la adicción han buscado antagonistas selectivos de cada uno de los tres subtipos de receptores opioides mu, delta y kappa. Amplios esfuerzos de investigación en estas líneas han conducido al descubrimiento de alguno de dichos compuestos con ejemplos que incluyen ciprodima (mu, 4) naltrindol (delta, 5) y norbinaltorfimina (kappa 6) (Fig. 1). De los tres, el receptor kappa solo ha producido antagonistas renuentemente y, de los ejemplos conocidos, todos proceden de la modificación del prototipo, norbinaltorfimina (nor-BNI, 6).
Portoghese, en su trabajo pionero, proporcionó no solo la segunda y tercera generación de antagonistas kappa 5’- [(N2-butilamidino)metil]naltrindol (7) y C5’-guanidinilnaltrindol (GNTI, 8) sino también la evidencia convincente de que el resto Glu297 en la hélice 6 transmembrana del receptor kappa es el principal centro director que afecta la selectividad de kappa que se encuentra en 6-8 (Fig. 1). En términos del concepto director del mensaje tal como fue aplicado por Portoghese a las moléculas opioides pequeñas, esta es la funcionalidad amina pendiente (señalada por 35 asteriscos en el gráfico) que funciona como el elemento director de kappa de los compuestos 6-8 que interactúa con el resto Glu297 que está presente en el receptor kappa pero no en el receptor mu.
En términos del tratamiento por abuso de sustancias, los antagonistas selectivos del receptor kappa han sido los menos estudiados debido principalmente a la limitada biodisponibilidad de 6 y sus análogos. Sin embargo, la creciente evidencia de que el sistema opioide kappa endógeno se opone a las acciones de los antagonistas de mu de tipo 2 sugiere que los antagonistas selectivos del sistema receptor de kappa podrían suprimir o eliminar los síntomas de abstinencia que surgen de un sistema del receptor de kappa activo en exceso y de esta manera podrían promover la abstinencia y evitar la recaída. Por tanto, el desarrollo de novedosos antagonistas de kappa que poseen perfiles farmacocinéticos mejorados podría ser de gran valor.
Como resulta obvio de los ejemplos anteriores, la subestructura morfiniana de 3 ha servido como el molde principal sobre el que se han construido los antagonistas selectivos. Contrariamente a estos esfuerzos, el trabajo de los inventores en este campo comenzó a partir del tipo de antagonista opioide trans-(3,4)-dimetil-4-(3-hidroxifenil) piperidina N-sustituido relativamente poco estudiado descubierto por Zimmerman y col. Los compuestos de tipo 9a y 9b (Fig. 1) eran antagonistas opioides novedosos debido a que su actividad antagonista intrínseca no estaba mediada por la estructura de su sustituyente N (es decir, los análogos de N-metilo (9a) y N-ciclopropilmetilo (9b) en la serie de la fenilpiperidina son ambos antagonistas puros). De hecho, no se ha descubierto sustituyente N que convierta esta serie del compuesto en un agonista. Los compuestos 10-12 (Fig. 1) representan algunas de las estructuras probadas hasta la fecha. A este respecto, los inventores demostraron recientemente que los compuestos que soportan el sustituyente N de transcinamilo, que se encuentra en 13 (Fig. 1), reproducen más fielmente la potencia del receptor mu opioide de los análogos N sustituidos flexibles (10-12). De hecho las potencias comparables del receptor mu demostradas por los análogos de la trans-(3,4)-dimetil-4-(3-hidroxifenil) piperidina que poseían el resto de trans-cinamilo llevaron a los inventores a especular que en su conformación biológicamente activa, compuestos tales como 10-12 tienen la cadena de conexión y el anillo adjunto en su sustituyente N, lejos del nitrógeno de la piperidina de una manera consistente con el esqueleto de trans-cinamilo del tipo que se encuentra en
13.
En estudios más recientes que comparaban la potencia del receptor opioide y la selectividad de los cambios en el sustituyente N en esta serie de antagonistas, los inventores descubrieron 14-18, en los que Q es CH2, O, S, SO, o SO2 (Fig. 1). Estos compuestos se obtuvieron a partir de la selección de bibliotecas de compuestos que se sometieron a sesgo para la actividad del antagonista opioide mediante la incorporación de trans-(3,4)-dimetil-4-(3hidroxifenil)piperidina en cada ligando. En el ensayo biológico de aquellos compuestos (14-18) se encontró que poseían selectividad por el subtipo del receptor kappa opioide en ensayos funcionales de unión.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que se unan a los receptores kappa opioides con elevada afinidad.
Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos que se unan a los receptores kappa opioides con elevada especificidad.
Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos que se unan a los receptores kappa opioides con elevada afinidad y especificidad en los ensayos funcionales.
Los objetos de la presente invención, y otros, se llevan a cabo con los compuestos de las estructuras descritas en la presente memoria descriptiva, particularmente los compuestos 14-18, que tienen las anteriores ventajas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Una apreciación más completa de la invención y muchas de sus ventajas auxiliares se obtendrán fácilmente a medida que la misma se entienda mejor por referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera junto con los dibujos que la acompañan, en los que:
Figura 1: estructura química de los compuestos (1)-(18);
Figura 2-4: ejemplos de rutas sintéticas de los compuestos (14-18);
Figura 5: representación gráfica del efecto del compuesto 160 (uno de los compuestos 14 o 15) sobre la excreción de orina estimulada por U50.488.
Figura 6: representación gráfica del efecto a largo plazo del compuesto 160 (uno de los compuestos 14 o 15) sobre la excreción de orina estimulada por U50.488.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación proporciona antagonistas kappa opioides que se unen a receptores kappa opioides con elevada afinidad y/o especificidad. Los compuestos de la presente invención son aquellos representados por la fórmula (I):
en la que G es H, OH, OCO alquilo C1-8, CONH2, NHCHO, NH2, NHSO2 alquilo C1-8, o NHCO2 alquilo C1-8 R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:
10 Y1 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, o CH2(CH2)nY2; Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, o CH2(CH2)nY2;
15 R2 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; R3 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; en el que R2 y R3 se pueden unir juntos para formar un grupo alquilo C2-8; R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, CO2 alquilarilo C1-8 sustituido por uno o más grupos Y1, arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1 o CO2 alquilo C1-8;
20 Z es N, O u S; cuando Z es O u S, no existe R5 R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, CH2CO2 alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8 o arilo CH2 sustituido por uno
o más grupos Y1; (cuando Z es O u S, no existe R5) n es 0, 1, 2 o 3; R6 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(p):
Q es CH2, O, S, SO, o SO2; X1 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, o alquinilo C3-8; X2 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, o alquinilo C3-8;
o X1 y X2 juntos forman = O, = S, o = NH;
R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, CH2(CH2)nY2, o C( = NH)NR16R17; R8 is H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,
o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R9 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,
o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R10 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R11 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6 ; R12 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R1 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,
o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R14 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6 ; R15 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R16 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6 ; y R17 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ is H, CF3, o alquilo C1-6 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, los compuestos de la presente divulgación son aquellos representados por la fórmula I tal como se muestra anteriormente, en la que G, R1, R4, R5, Y1, Y2, Z, n, X1, X2, Q y R7-R17 son como se ha indicado anteriormente; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno independientemente, H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, o arilo CH2 sustituido por uno
o más sustituyentes Y1; y R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(p) anteriores.
Más preferiblemente, los compuestos de la presente divulgación son aquellos representados por la fórmula I que se muestra anteriormente, en la que G, Y1, Y2, R4, R5, Z, n, X1, X2, Q y R8-R15 son como se ha indicado anteriormente; R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras
Y3 es H; 40 R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-8 , en el que R2 y R3 no pueden ser ambos H al mismo tiempo; R6 es un fórmula seleccionada entre las estructuras (a)-(p) que se muestran anteriormente; y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, o CH2(CH2)nY2.
De manera aún más preferible, los compuestos de la presente divulgación son aquellos representados por la fórmula I que se muestra anteriormente, en la que G, Y1, Z, n, X1, X2, Q y R8-R15 son como se ha señalado anteriormente; R1 es alquilo C1-8; Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o metilo, en el que R2 y R3 no pueden ser ambos H al mismo tiempo; R4 es H, alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8, o arilo sustituido por uno o más sustituyentes Y1 y el estereocentro adyacente a R4 está en una configuración (S); R5 es H, alquilo C1-8, o CH2CO2 alquilo C1-8;
R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(c) y (h)-(p); y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, o CH2(CH2)nY2. Lo más preferible, los compuestos de la presente divulgación son aquellos representados por la fórmula I que se muestra anteriormente, en la que G, Y1, Z, n, X1, X2, Q y R8-R14 son como se ha indicado anteriormente; R1 es metilo Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno H o metilo, de tal manera que cuando R2 es H, R3 es metilo y viceversa; R4 es alquilo C1-8, o CO2 alquilo C1-8, y el estereocentro adyacente a R4 tiene una configuración de (S); R5 es H; R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a) y (b); y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1 o CH2(CH2)nY2.
Un conjunto más preferido de compuestos de la divulgación son los compuestos de fórmula 14-18 que se muestras en la Fig. 1, en los que Q is CH2, O, S, SO, o SO2.
Tal como se usa a lo largo de esta divulgación, los términos “grupo alquilo” o “radical alquilo” abarcan todos sus isómeros estructurales, tales como los grupos y restos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. A no ser que se indique de otra manera, todos los grupos alquilo descritos en la presente memoria descriptiva pueden tener 1 a 8 átomos de carbono, inclusive de todos los valores y subintervalos específicos de los anteriores, tales como 2, 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono.
El grupo alquenilo o grupo alquinilo puede tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente. Como se apreciará fácilmente, cuando un grupo alquenilo o grupo alquinilo se une a un heteroátomo no se forma un doble o triple enlace con el átomo de carbono unido directamente al heteroátomo.
El grupo arilo es un grupo arilo hidrocarburo, tal como un grupo fenilo, naftilo, fenantrilo, antracenilo, que puede tener uno o más grupos alquilo C1-4 sustituyentes.
Los compuestos de la presente invención son opiáceos que son preferiblemente antagonistas que son selectivos para el receptor kappa. La selectividad K/μ puede ser al menos de 2: 1, pero es preferiblemente mayor, por ejemplo, al menos de 5: 1, 10: 1, 25: 1, 50: 1, 100: 1, 200: 1 o incluso 500: 1. La selectividad κ/δ puede ser al menos de 2: 1, pero es preferiblemente mayor, por ejemplo, al menos de 5: 1, 10: 1, 25: 1, 50: 1, 100: 1, 200: 1, 250: 1, 500: 1 o 35 incluso 1000: 1.
Los compuestos 14 y 15 Q = CH2 de la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con la secuencia de reacción que se muestra en la Figura 2. La condensación de la tetralona 2.1 con el dietilcarbonato proporciona el cetocarboetoxiéster 2.2. El sometimiento de 2.2 a reducción catalítica proporciona 2.3. La hidrólisis de
2.3 da como resultado el ácido 2.4. El tratamiento de 2.4 con cloruro de tionilo seguido por la sal de litio de 2.10 proporciona una mezcla de 2.5 y 2.6, que se separan mediante cromatografía. El tratamiento de 2.5 con peróxido de litio en una mezcla de THF/H2O proporciona el ácido 2.7. El acoplamiento del ácidos con 2.10 proporciona el análogo 2.9 protegido con fenol el sometimiento de 2.9 a tribromuro de boro en cloruro de metileno a -78 ºC proporciona el compuesto 14 deseado (Q = CH2). El compuesto 15 (Q = CH2) se prepara mediante una ruta similar comenzando con 2.6
Los compuestos 14 y 15 (Q = S) de la presente divulgación se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con la secuencia de reacción que se muestra en la Figura 3. El desplazamiento nucleofílico del cloruro de bencilo 3.1 con el mercaptoacetato de etilo 3.2 da como resultado el sulfuro 3.3. La hidrólisis del éster con KOH en MeOH proporciona el ácido 3.4. La ciclodeshidratación del ácido 3.4 usando pentóxido de fósforo proporciona la isotiocromanona 3.5. La condensación de la isotiocromanona 3.5 con cianoformiato de metilo proporciona el cetocarbometoxiéter 3.6. La reducción de la cetona para dar 3.7 se lleva a cabo usando trietilsilano en TFA. La hidrólisis del éster con KOH proporciona el ácido 3.8. El tratamiento de 3.8 con cloruro de oxalilo seguido por la sal de litio de 3.9 proporciona una mezcla de 3.10 y 3.11 que se separan mediante cromatografía. La hidrólisis de 3.10 con hidróxido de litio proporciona el ácido 3.12. El acoplamiento del ácido 3.12 con el compuesto amino 3.13 proporciona el análogo 3.14 protegido con fenol. El sometimiento de 3.14 a tribromuro de boro en cloruro de metileno a -78 ºC proporciona el compuesto 14 deseado (Q = S). El compuesto 15 (Q = S) se prepara mediante una ruta similar comenzando con
3.11.
Los compuestos 14 y 15 (Q = O) de la presente divulgación se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con la secuencia de reacción que se muestra en la Figura 4. La alquilación del alcohol bencílico 4.1 con ácido bromoacético 4.2 en THF proporciona el éter 4.3. La formación de haluro ácido de 4.3 seguido por la acilación intramolecular usando SnCl4 a 0 ºC proporciona la isocromanona 4.4.La desprotección para dar el fenol 4.5 se lleva a cabo usando etanotiolato de sodio en DMF a reflujo. La reprotección del fenol 4.5 con cloruro de pivaloílo y TEA en THF seguida por la condensación de la isocromanona resultante con cianoformiato de metilo proporciona el cetocarbometoxiéster 4.6. La reducción de la cetona para dar 4.7 se lleva a cabo usando trietilsilano en TFA. La hidrólisis selectiva del éster de metilo proporciona el ácido 4.8. El tratamiento de 4.8 con cloruro de oxalilo seguido por la sal de litio de 4.9 proporciona una mezcla de 4.10 y 4.11 que se separan mediante cromatografía. La hidrólisis de 4.10 con hidróxido de litio proporciona el ácido 4.12. El acoplamiento del ácido 4.12 con el compuesto amino 4.13 proporciona el análogo 4.14 protegido con fenol. La exclusión del grupo protector de pivaloílo se lleva a cabo con HCl 3M en dioxano para dar el compuesto 14 (Q = O). El compuesto 15 (Q = O) se prepara mediante una ruta similar comenzando con 4.11.
Los compuestos de la presente invención como se definen en las reivindicaciones son aquellos en los que Q1 = CH2 y pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable mediante la protonación de las aminas con un ácido adecuado. El ácido puede ser un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, acético, fumárico, tartárico, y fórmico.
Las selectividades del receptor discutidas anteriormente se determinan basándose en las afinidades de unión en los receptores indicados o su selectividad en los ensayos funcionales opioides.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para unirse a los receptores opioides. Dicha unión se puede llevar a cabo poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz del compuesto inventivo. Por supuesto, dicha puesta en contacto se lleva a cabo preferiblemente en un medio acuoso, preferiblemente a un pH con una fuerza iónica fisiológicamente relevante, etc.
Los compuestos inventivos se pueden usar también para tratar pacientes que tienen estados de enfermedad que mejoran los receptores opioides o en cualquier tratamiento en el que se desee la supresión temporal del sistema receptor opioide kappa. Dichos estados de enfermedad incluyen la adicción a opiáceos (tales como la adicción a heroína), cocaína, nicotina, o adicción a etanol. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también como agentes citostáticos, como agentes antimigraña, como inmunomoduladores, como inmunosupresores, como agentes antiartríticos, como agentes antialérgicos, como virucidas, para tratar la diarrea, como antipsicóticos, como antiesquizofrénicos, como antidepresivos, como agentes uropáticos, como antitusivos, como agentes antiadictivos, como agentes antitabaco, para tratar el alcoholismo, como agentes hipotensores, para tratar y/o evitar la parálisis resultante de isquemia traumática, neuroprotección general frente al trauma isquémico, como auxiliares del tratamiento del factor de crecimiento nervioso de la hiperalgesia y de injertos nerviosos, como antidiuréticos, como estimulantes, como anticonvulsivos, o para tratar la obesidad. Adicionalmente, los presentes compuestos se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como un auxiliar de L-dopa para el tratamiento de la discinesia asociada con el tratamiento de L-dopa.
Los compuestos se pueden administrar en una cantidad eficaz mediante cualquiera de las técnicas convencionales bien establecidas en el campo médico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral, intravenosa,
o intramuscular. Cuando se administran de esta manera, los compuestos inventivos se pueden combinar con cualquiera de los vehículos y aditivos farmacéuticos bien conocidos que se usan de manera acostumbrada en dichas composiciones farmacéuticas. Para una discusión de las formas de dosificación, vehículos, aditivos, farmacodinámica, etc, véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Cuarta Edición, Vol. 18, 1996, pp. 480-590, incorporada en la presente memoria descriptiva por referencia. El paciente es preferiblemente un mamífero, prefiriéndose especialmente los pacientes humanos. Las personas normalmente expertas en la técnica determinan fácilmente las cantidades eficaces. Los estudios de los presentes inventores muestran la no toxicidad y la no letalidad de los presentes compuestos en cantidades de hasta 300 mg/kg en ratones.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como una única dosis por día, o como múltiples dosificaciones por día. Cuando se administran como múltiples dosificaciones, las dosificaciones pueden ser dosis iguales o dosis de cantidad variable, basándose en el tiempo entre las dosis (es decir, cuando exista un plazo más largo entre dosis, tal como durante la noche cuando se duerme, la dosis administrada será mayor para permitir al compuesto estar presente en el torrente sanguíneo del paciente durante el periodo de tiempo más largo a niveles eficaces). Preferiblemente, el compuesto y las composiciones que contienen el compuesto se administran como una única dosis o como 2.4 dosis iguales por día.
Las composiciones adecuadas que contienen los presentes compuestos comprenden además un vehículo fisiológicamente aceptable, tal como agua o vehículos sólidos farmacéuticos convencionales, y si se desea, uno o más tampones y otros excipientes.
EJEMPLOS
Habiendo descrito en general esta invención, se puede obtener una comprensión adicional por referencia a algunos ejemplos específicos que se proporcionan en la presente memoria descriptiva a fines solo de ilustración y no se pretende que sean limitantes a no ser que se especifique de otra forma.
Química
Síntesis de 14 y 15 (Q = CH2)
Etil éster del ácido 6-Metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico. Se lavó NaH (3,4 g, 60 % en aceite mineral, 83,3 mmol) con hexanos (3 x 70 ml) y THF (1 x 30 ml) en un horno seco con un matraz de fondo redondeado de 3 cuellos. Se añadió carbonato de dietilo (5,5 ml, 45,4 mmol) a la suspensión de NaH/THF en THF anhidro (20 ml) y se calentó la suspensión a reflujo en N2. Se añadió gota a gota 6-metoxi-1-tetralona (4 g, 22,7 mmol) en THF (40 ml) mediante un embudo de adición a una suspensión a reflujo. A continuación se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 días La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió AcOH glacial (3,6 ml) en forma de gota a gota. A continuación se añadió Et2O (150 ml) y se lavó la capa orgánica con disolución saturada de NaCl (5 x 25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón bruto (6,0 g). Se sometió el aceite a cromatografía de media presión sobre gel de sílice (CHCl3) para proporcionar un aceite de color oscuro que solidificó tras reposo (5,17 g, rendimiento del 91,8 %). Se volvió a cristalizar el sólido a partir de EtOAc/hexano para proporcionar un sólido de color blanco. pf 58-60 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 1,27 - 1,36 (t, 3H), 2,20 - 3,56 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,23-4,28 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,77 - 6,85 (d, 1H), 7,72 - 8,03 (d, 1H).
Etil éster del ácido 6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico. Se añadió Pd/C al 10 % (195 mg) a una suspensión de etil éster del ácido 6-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (1,07 g, 4,32 mmol) y FeCl3, (5 mg) en EtOH (30 mL) con N2. Se hidrogenó la suspensión a 40 psi (275,79 kPa) durante 3 días. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado en un resto de aceite bruto. Se purificó el aceite usando cromatografía a media presión sobre gel de sílice (CHCl3) para proporcionar un aceite incoloro (886 mg, rendimiento del 88,3 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 1,28 (1, J = 7,2 Hz, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ácido 6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico. Se disolvió aceite del etil éster del ácido 6-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (868 mg, 3,74 mmol) en 10 ml de NaOH metanólico al 10 % y se calentó a reflujo durante 18 horas. El producto hidrolizado se filtró tras enfriamiento para proporcionar la sal de carboxilato de sodio (445 mg, 1,97 mmol). Se acidificó el filtrado con HCl 1N, se extrajo con CHCl3 (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida para proporcionar el ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico como un sólido escamoso de color blanco (361 mg, 99 %). Se volvió a cristalizar el sólido a partir de EtOAc/hexano para proporcionar cubos de color blanco finos. pf 151-152 °C. RMN 1H (300 MHz CDCl3) 8 1,89 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,75 - 2,89 (m, 3H), 2,95 - 2,99 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ácido 6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico. Se disolvió el aceite del etil éster del ácido 6-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (868 mg, 3,74 mmol) en 10 ml de NaOH metanólico al 10 % y se calentó a reflujo durante 18 horas: El producto hidrolizado se filtró tras enfriamiento para proporcionar la sal de carboxilato de sodio (445 mg, 1,97 mmol). Se acidificó el filtrado con HCl 1N, se extrajo con CHCl3 (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida para proporcionar el ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico como un sólido escamoso de color blanco (361 mg, 99 %). Se volvió a cristalizar el sólido a partir de EtOAc/hexano para proporcionar cubos de color blanco finos. pf 151-152 °C. RMN 1H (300 MHz CDCl3) 8 1,89 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,75 - 2,89 (m, 3H), 2,95 - 2,99 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Cloruro de 6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carbonilo. Se añadió una disolución 2,0 M de cloruro de tionilo (7,25 ml, 14,3 mmol) en CH2Cl2 a una disolución de ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico (0,29 g, 1,43 mmol) en tolueno (20 ml). La disolución se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color castaño. Se usó el haluro ácido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(3aR-cis)-3-(6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2( + y -)-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2d]oxazol-2-ona. Una disolución 0,50 M de etil litio (3,0 ml, 1,50 ml) en benceno/ciclohexano 90: 10 se añadió a una disolución de (3aR-cis)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona (0,25 g, 1,43 mmol) en THF (20 ml) a 0 ºC con N2. Se dejó agitar la suspensión a 0 ºC durante 0,5 horas y a continuación se enfrió a -78 ºC. A continuación se añadió una disolución de cloruro de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carbonilo (0,29 g, 1,43 mmol) en THF (10 ml) en forma de gota a gota a la suspensión a -78 ºC. Se dejó calentar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se añadió agua (100 ml). Se extrajo la suspensión con CH2Cl2 (3 x 100 ml), Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color castaño. Se purificó el sólido en gel de sílice con cromatografía en columna a media presión (70: 30 éter de petróleo/Et20) para proporcionar cada uno de los diastereómeros con un rendimiento teórico aproximado del 50 %. El rendimiento mejora con la cromatografía adicional. Se identificó posteriormente la mancha menos polar como el isómero ( + ) mientras que la más polar fue (-).
Análisis de: (3a(R)-cis)-3-(6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2( + )-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2Hindeno[1,2-d]oxazol-2-ona. Se volvió a cristalizar el sólido a partir de acetato de etilo/éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanco (0,12 g, 46 %). pf. 168-169°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 1,80 - 1,85 (m, 1H), 2,10 - 2,21 (m, 1H), 2,71 - 3,13 (m, 4H), 3,38 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,96 - 5,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,70 - 6,71 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,99 - 7,04 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 7,24 7,32 (m, 3H), 7,57 - 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Análisis de: (3aR-cis)-3-(6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2(-)-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2d] oxazol- 2- ona. Se volvió a cristalizar el sólido a partir de acetato de etilo/éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanco (0.13 g, 50 %). pf. 162-164°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 1,85 - 1,98 (m, 1H), 2,12 - 2,18 (m, 1H), 2,84 - 2,95 (m, 4H), 3,40 - 3,41 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 5,28 - 5,33 (m, 1H), 5,97 5,99 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,57 - 6,69 (m, 2H), 6,95 - 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 3H), 7,60 - 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
Ácido 2( + )-6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico. Se añadió una disolución al 30 % de peróxido de hidrógeno (6,96 mmol, 0,24 ml) en H2O a 0 ºC a una disolución de (3aR-cis)-3-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno2( + )-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona.(0,42 g, 1,16 mmol) en 3: 1 de THF/H2O (25 ml). A continuación se añadió hidróxido de litio hidratado (0,098 g, 2,32 mmol) a la disolución en porciones. Se dejo agitar la suspensión durante 0,5 horas a 0 ºC y a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución 1,5 n de Na2SO3 (15 ml) en forma de gota a gota y se basificó la disolución bifásica (pH"10) con disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la disolución (2 x 50 ml) con EtOAc, hecho ácido a pH 3 con HCl (disolución 10 M) y se extrajo (3 x 100 ml) con CH2Cl2. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco. Se volvió a cristalizar el sólido a partir de EtOAc/éter de petróleo para proporcionar el ácido 2( + )-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2carboxílico como agujas de color blanco (0,219 g, 92 %). pf. 129-130°C. [a]22D + 57.27° (c 0,22, CHCl3) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 1,87 - 1,90 (m, 1H), 2,20 - 2,25 (m, 1H), 2,74 - 2,98 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,68 - 6,72 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,0 - 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ácido 2(-)-6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico. Se añadió una disolución de peróxido de hidrógeno al 30 % (3,3 mmol, 0,11 ml) en H2O a 0 ºC a una disolución de (3aR-cis)-3-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2(-)carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona (0,20 g, 0,55 mmol) en 3: 1 de THF/H2O (15 ml). A continuación se añadió hidróxido de litio hidratado (0,046 g, 1,10 mmol) a la disolución en porciones. Se dejó agitar la disolución durante 0,5 horas a 0 ºC y a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución 1,5 N de Na2SO3 (10 ml) en forma de gota a gota y se basificó la disolución bifásica (pH"10) con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la disolución (2 x 50 ml) con EtOAc, hecho ácido a pH3 con HCl (disolución 10 M) y se extrajo (3 x 100 ml) con CH2Cl2. Se combinaron los extractor orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco. Se volvió a cristalizar el sólido a partir de EtOAc/éter de petróleo para proporcionar el ácido 2(-)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2carboxílico como agujas de color blanco (0,102 g, 90 %). pf. 121-122 °C. [a]22D -56,9° (c 0,25, CHCl3) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 1,87 - 1,90 (m, 1H), 2,20 - 2,25 (m, 1H), 2,74 - 2,98 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,68 - 6,72 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,0 - 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
{1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del acido 6-Metoxil1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2( + )-carboxílico. Se añadió el ácido 2( + )-6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2carboxílico (0,22 g, 1,07 mmol) con N2 a una disolución de BOP (0,47 g, 1,07 mmol), TEA (0,23 g, 2,35 mmol) y N[(2’S)-Amino-3’-metilbutil]-(3R,4R)-trans-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (0,31 g, 1,07 mmol) en THF anhidro (50 ml). Se dejó agitar la disolución a temperatura ambiente durante 6 h y se añadió una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml). Se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0,8/0,2) para proporcionar la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftaleno-2( + )-carboxílico como un aceite incoloro (0,39 g, 77 %), RMN 1H(300 MHz, CDCl3) 8 ppm 0,72 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 - 0,96 (m, 6 H), 1,26(s, 3 H), 1,55 (d, J = 12,43 Hz, 1 H), 1,78 - 2,07 (m, 4 H), 2,18 - 2,88 (m, 12 H), 3,73 (s, 3 H), 4,00- 4,16 (m, 1 H), 6,05(d, J = 7,54 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 6,62 - 6,77 (m, 3 H), 6,84 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,67 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,91 Hz, 1 H).
Clorhidrato de {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2( + )-carboxílico. Se añadió una disolución 1,0 M de BBr3 (8,2 ml, 8,2 mmol) en CH2Cl2 a -78 ºC con N2 a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}amida del ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2( + )-carboxílico (0,39 g, 0,82 mmol) en CH2Cl2 (25 ml). La disolución de color marrón oscuro se dejó agitar a -78 ºC durante 0,5 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió con precaución una disolución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1,8/0,2) para proporcionar un aceite incoloro (0,30 g, 77 %). Se preparó la sal de clorhidrato añadiendo una disolución 1,0 M de HCl en Et2O a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetilpiperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2( + )-carboxílico en MeOH. Se concentró la disolución a presión reducida y se volvió a cristalizar a partir de EtOH/Et2O para proporcionar el clorhidrato de la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2( + )-carboxílico como placas de color blanco. pf 189-191°C. RMN 1H base Libre (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 12,81 Hz, I H), 1,68 - 1,89 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 2,36 - 2,81 (m, 12H), 4,02 (ddd, J = 9,61, 5,09, 4,90 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 6,57 (ddd, J = 15,26, 8,10, 2,26 Hz, 2 H), 6,70 - 6,80 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 8,10 Hz, I H), 7,81 (br, s., 1 H), Análisis Elemental de C29H41N2ClO3 . 0,75 H2O Calculado,
C: 67,68, H: 8,32, N: 5,44, Encontrado, C: 67,55, H: 8,38, N: 5,31.
{1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimethyl-piperidinylmethyl]-(2S)-methylpropyl}-amida del ácido 6-Metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2(-)-carboxílico. Se añadió el ácido 2(-)-6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2carboxílico (0,31 g, 1,48 mmol) con N2 a una disolución de BOP (0,65 g, 1,48 mmol), TEA (0.33 g, 3,26 mmol) y N[(2’S)-Amino-3’-metilbutil]-(3R,4R)-trans-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (0,43 g, 1,48 mmol) en THF anhidro (65 ml). Se dejó agitar la disolución a temperatura ambiente durante 6 h y se añadió disolución saturada de NaHCO3 (100 ml). Se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0,8/0,2) para proporcionar la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftaleno-2(-)-carboxílico como un aceite incoloro (0,70 g, 98 %), RMN 1H (300 MHz,CDCl3) 8 ppm 0,66 - 0,78 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,83 - 0,97 (m, 6 H), 1,25 (s, 3 H), 1,53 (d, J = 12,43 Hz, 1 H), 1,78 - 2,10 (m, 4 H), 2,20 2,97 (m, 12 H), 3,73 (s, 3 H), 4,03 (m, 1 H), 6,03 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 6,61 - 6,75 (m, 3 H), 6,82 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,72 Hz, 1 H).
Clorhidrato de la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2(-)-carboxílico. Se añadió una disolución 1,0 M de BBr3 (8,2 ml, 8,2 mmol) en CH2Cl2 a -78 ºC con N2 a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}amida del ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2(-)-carboxílico (0,70 g, 1,45 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). Se dejó agitar la disolución de color marrón oscuro a -78 ºC durante 0,5 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió con precaución una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1,8/0,2) para proporcionar un aceite incoloro (0,57 g, 83 %). Se preparó la sal de clorhidrato añadiendo una disolución 1,0 M de HCl en Et2O a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetilpiperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-nafthaleno-2(-)-carboxílico en MeOH. Se concentró la disolución a presión reducida y se volvió a cristalizar a partir de EtOH/Et2O para proporcionar el clorhidrato de la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 6hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-nafthaleno-2(-)-carboxílico como cubos de color castaño. pf 193-195 °C. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,76 (d, J = 7,32 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,84 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,84 Hz, 3 H), 1,27 - 1,30 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 11,23 Hz, 1 H), 1,75 - 1,86 (m, 2 H), 1,95 - 2,03 (m, 2 H), 2,29 (td, J = 12,57, 4,15 Hz, 1 H), 2,34 2,41 (m, 1 H), 2,42 - 2,87- (m, 10 H), 4,02 (dt, J = 9,77, 4,88 Hz, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,52 (dd, J = 8,30, 2,44 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 7,81, 1,95 Hz, 1 H), 6,74 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,06 Hz, 1H), Análisis Elemental de C29H41N2ClO3 . 1,5 H2O Calculado, C: 65,95, H: 8,40, N: 5,30, Encontrado, C: 65,71,
H: 8,11, N: 5,21.
Síntesis de 14 y 15 (Q = S) (Referencia)
Metil éster del ácido 7-metoxi-isotiocroman-4-ona-3 carboxílico. Se añadió una disolución 2,0 M de LDA en etano/THF/etilbenceno (1,61 ml, 3,21 mmol) en forma de gota a gota a una disolución de 7-metoxi-isotiocroman-4ona (0,50 g, 2,57 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C con N2. Después de 30 min a -78 ºC Se añadieron HMPA (0,46 g, 2,57 mmol) y cianoformiato de metilo (0,27 g, 3,21 mmol) y se dejó agitar la disolución de color amarillo a -78 ºC durante 30 min. A continuación se dejó calentar la disolución a temperatura ambiente y se añadió una disolución saturada de NH4Cl (100 ml). Se extrajo la suspensión con EtOAc (3 x 75 ml) y se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo brillante. Se purificó el aceite sobre gel de sílice usando cromatografía a media presión (9: 1 de éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar el metil éster del ácido 7-metoxi-isotiocroman-4-ona-3-carboxílico como un aceite de color amarillo brillante (0.51 g, 78 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 3,73 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3, 8,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,52 (s, 1H).
Metil éster del ácido 7-metoxi-isotiocroman-3-carboxílico. Se añadió trietilsilano (8,08 mmol, 0,94 g) a una disolución de metil éster del ácido 7-metoxi-isotiocroman-4-ona-3-carboxílico (0,51 g, 2,02 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml) a temperatura ambiente con N2. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (3 x 75 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar un aceite.
Se purificó el aceite sobre gel de sílice usando cromatografía a media presión (9: 1 de éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar el metil éster del ácido 7-metoxi-isotiocroman-3-carboxílico (0,34 g, 70 %) como un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 3,14 (m, 2H), 3,58 - 3,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73-3,86 (m, 8H), 6,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H).
Ácido 7-Metoxi-isotiocroman-3-carboxílico. Se añadió hidróxido de potasio (0,80 g, 14,3 mmol) a una disolución de metil éster del ácido 7-metoxi-isotiocroman-3-carboxílico (0,34 g, 1,43 mmol) en MeOH (50 ml). Se calentó la disolución a 60 ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con H2O (100 ml). La disolución se hizo ácida con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar el ácido 7-metoxi-isotiocroman-3-carboxílico (0,28 g, 88 %) como un sólido de color amarillo pálido. Se usó el sólido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Cloruro de 7-Metoxi-isotiocroman-3-carbonilo. Se añadió una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo (3,57 ml, 7,14 mmol) en CH2Cl2 con N2 a una disolución de ácido 7-metoxi-isotiocroman-3-carboxílico (0,80 g, 3,57 mmol) y una gota de DMF en CH2Cl2 (100 ml). Se dejó agitar la disolución a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a presión reducida para proporcionar el cloruro de 7-metoxi-isotiocroman-3-carbonilo como un aceite de color castaño. Se usó el haluro ácido en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(3aR-cis)-3-(7-Metoxi-isotiocroman-3( + y -)-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona. Se añadió una disolución 0,50 M de etil litio (8,6 ml, 4,28 mmol) en benceno/ciclohexano 90: 10 a una disolución de (3aR-cis)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona (0.75 g, 4.28 mmol) in THF (100 ml) a 0 °C con N2. Se dejó agitar la suspensión a 0 ºC durante 0,5 h y a continuación se enfrió en forma de gota a gota a la suspensión a 78 ºC. Se dejó calentar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se añadió agua (150 ml). Se extrajo la suspensión con CH2Cl2 (3 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color castaño. Se purificó el sólido sobre gel de sílice usando cromatografía en columna a media presión (60: 40 éter de petróleo/Et2O) para proporcionar cada uno de los diastereómeros con un rendimiento teórico de 62 % (isómero + ) y del 37 % (isómero ). El rendimiento mejora con la cromatografía adicional. La mancha menos polar se identificó posteriormente como el isómero ( + ) mientras que la más polar fue (-).
Análisis de: (3a(R)-cis)-3-(7-Metoxi-isothiocroman-3( + )-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno [1,2-d]oxazol2-ona. Se volvió a cristalizar el sólido a partir de EtOAc/éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanco (0,42 g, 62 %). pf. 146-147 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 3,09 - 3,16 (dd, J = 6, 15,6 Hz, 1H), 3,20 - 3,28 (dd, J = 7,2, 15,3 Hz, 1H), 3,38 - 3,39 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,64 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85 - 3,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,97 - 5,01 (m, 1H), 5,30 - 5,35 (m, 1H), 5,92 - 5,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,71 - 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,75 6,79 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,38 (m, 3H), 7,58 - 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Análisis de: (3aR-cis)-3-(7-Metoxi-isotiocroman-3(-)-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno [1,2- d] oxazol- 2- ona. Se volvió a cristalizar el sólido a partir de acetato de etilo/éter de petróleo para proporcionar un sólido de color blanco (0,25 g, 37 %), pf, 176-178°C, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 3,14 - 3,19 (dd, J = 6, 12,6 Hz, 1H), 3,24 - 3,29 (dd, J = 7,5, 15,3 Hz, 1H), 3,39 - 3,40 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,48 - 3,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 - 3,88 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,91 - 4,95 (m, 1H), 5,29 - 5,33 (m, 1H), 5,96 - 5,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,71 - 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 - 6,80 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 3H), 7,58 - 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ácido 3( + )-7-Metoxi-isotiocroman-3-carboxílico. Se añadió hidróxido de litio hidratado (0,093 g, 2,2 mmol) a 0 ºC a una disolución de (3aR-cis)-3-(7-metoxi-isotiocroman-3( + )-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol2-ona (0,42 g, 1,10 mmol) en 3: 1 de THF/H2O (25 ml). Se dejo agitar la suspensión durante 0,5 horas a 0 ºC. La reacción se hizo básica (pH"10) con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la disolución con Et2O (1 x 100 mi), se hizo ácida a pH 3 con HCl (disolución 6 M) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (0,25 g, 100 %). Se volvió a cristalizar el sólido a partir de tolueno/éter de petróleo para proporcionar el ácido 3( + )-7-metoxi-isotiocroman-3-carboxílico como cubos de color castaño. pf. 117-118°C. [a]22D + 98,3° (c 0,24, MeOH) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,97 - 3,01 (dd, J = 9,3,15 Hz, 1H), 3,10 - 3,17 (dd, J = 5,1, 15,3, 1H), 3,63 3,88 (m, 6H), 6,75 - 6,77 (m, 2H), 7,08 - 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Ácido 3(-)-7-Metoxi-isotiocroman-3-carboxílico. Se añadió hidróxido de litio hidratado (0,055 g, 1,32 mmol) a 0 ºC a una disolución de (3aR-cis)-3-(7-metox-isotiocroman-3(-)-carbonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-ona (0,25 g, 0,66 mmol) in 3: 1 THF/H2O (15 mL). Se dejó agitar la suspensión durante 0,5 horas a 0 ºC. La reacción se hizo básica (pH"10) con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la disolución con Et2O (1 x 100 ml), se hizo ácida a pH 3 con HCl (disolución 6 M) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (0,136 g, 92 %) Se volvió a cristalizar el sólido a partir de tolueno/éter de petróleo para proporcionar el ácido 3(-)-7methoxy-isothiochroman-3-carboxylic como agujas de color amarillo pálido. pf. 121-122 °C. [a]22D -100,8° (c 0,26, MeOH) RMN 1H (300 MHz,CD3OD) 8 2,97 - 3,01 (dd, J = 9,3, 15 Hz, 1H), 3,10 - 3,17 (dd, J = 5,1, 15,3, 1H), 3,63 -3,88 (m, 6H), 6,75 - 6,77 (m, 2H), 7,08 - 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
{1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetilpiperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-metoxiisotiocroman-3( + )-carboxílico. Se añadió el ácido 3( + )-7-Metoxi-isotiocroman-3-carboxílico (0,25 g, 1,12 mmol) con N2 a una disolución de BOP (0,50 g, 1,12 mmol), TEA (0,23 g, 2,24 mmol) y N-[(2’S)-Amino-3’-metilbutil](3R,4R)-trans-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (0,33 g, 1,12 mmol) en THF anhidro (50 ml). Se dejó agitar la disolución a temperatura ambiente durante 6 h y se añadió disolución saturada de NaHCO3 (100 ml). Se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0,8/0,2) para proporcionar la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-metoxi-isotiocroman-3( + )-carboxílico como un semisólido de color amarillo pálido (0.45 g, 81 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 0,49 - 0,55 (m, 6H), 0,67 - 0,69 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,48 -1,52 (d, J = 12 Hz, 1H), 1,62 -1,70 (m, 1H), 1,86 - 1,88 (m, 1H), 2,14 - 2,52 (m, 6H), 2,61 - 2,71 (m, 2H), 2,89 - 2,95 (dd, J = 5,1, 14,4 Hz, 1H), 3,31 - 3,38 (dd, J = 5,4,14,4 Hz, 1H), 3,57 - 3,62 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,69 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,84 - 3,87 (m, 1H), 6,70 - 6,72 (m, 3H), 6,84 - 6,89 (m, 2H), 7,03 - 7,12 (m, 2H).
{1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetilpiperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-Hidroxiisotiocroman-3( + )-carboxílico. Se añadió una disolución de BBr3 (9,1 ml, 9,1 mmol) en CH2Cl2 a -78 ºC con N2 a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetilpiperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-metoxi-isotiocroman3( + )-carboxílico (0,45 g, 0,91 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Se dejó agitar la disolución de color marrón oscuro a -78 ºC durante 0,5 h y se dejo calentar a 0º durante 2 h. Se añadió con precaución una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1,8/0,2) para proporcionar un semisólido de color castaño (0,43 g, 98 %). Se volvió a cristalizar el sólido a partir de acetona/éter de petróleo para dar como resultado la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}amida del ácido 7-hidroxi-isotiocroman-3( + )-carboxílico como agujas de color blanco. pf 133-135°C. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 0,69 - 0: 74 (m, 9H), 0,89 - 0,98 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,52 - 1,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,64 - 1,68 (m, 1H), 1,94 -1,96 (m, 1H), 2,17 - 2,47 (m, 4H), 2,58 - 2,62 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,72 - 2,75 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,89 - 2,96 (dd, J = 5,3, 15 Hz, 1H), 3,11 - 3,18 (dd, J = 7,54, 14,3 Hz, 1H), 3,62 - 3,77 (m, 3H), 3,83 -3,90 (m, 1H), 6,54 - 6,65 (m, 3H), 6,71 - 6,76 (m, 2H), 6,91 - 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
{1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-Metoxiisotiocroman-3(-)-carboxílico. Se añadió el ácido 3(-)-7-Metoxi-isotiocroman-3-carboxílico (0,24 g, 1,07 mmol) con N2 a una disolución de BOP (0,47 g, 1,07 mmol), TEA (0,21 g, 2,14 mmol) y N-[(2’S)-amino-3’-metilbutil]-(3R, 4R)trans-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (0,31 g, 1,07 mmol) en THF anhidro (50 ml). Se dejó agitar la disolución a temperatura ambiente durante 6 h y se añadió disolución saturada de NaHCO3 (100 ml). Se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/Me-OH/NH4OH, 9/0,8/0,2) para proporcionar la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-metoxi-isotiocroman-3(-)-carboxílico como un semisólido de color amarillo pálido (0,44 g, 84 %), RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 0,65 - 0,68 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,77 0,79 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 0,84 - 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,47 - 1,51 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,80 - 2,70 (m, 11H), 3,03 - 3,09 (dd, J = 5,4, 14,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,24 (dd, J = 6,3, 14,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,67 - 3,72 (d, J = 14,1 Hz,1H), 3,77 (s, 3H), 3,83 - 3,87 (m, 1H), 6,59 - 6,83 (m; 5H), 7,05 - 7,16 (m, 2H).
Clorhidrato de la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetilpiperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amide del ácido 7hydroxi-isotiiocroman-3(-)-carboxílico. Se añadió una disolución 1,0 M de BBr3 (9,0 ml, 9,0 mmol) en CH2Cl2 a -78 ºC con N2 a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-metoxiisotiocroman-3(-)-carboxílico (0,44 g, 0,90 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Se dejó agitar la disolución de color marrón oscuro a -78 ºC durante 0,5 h y se dejó calentar a 0 ºC durante 2 h. Se añadió con precaución una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo la mezcla bifásica con EtOAc (3 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna a media presión sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1,8/0,2) para proporcionar un sólido castaño (0,40 g, 93 %). Se preparó la sal de clorhidrato añadiendo una disolución 1,0 M de HCl en Et2O a la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-trans-dimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}amide del ácido 7-hidroxi-isotiocroman-3 (-)-carboxílico en MeOH. Se concentró la disolución a presión reducida y se volvió a cristalizar a partir de EtOH/Et2O para proporcionar el clorhidrato de la {1-[4-(3-hidroxifenil)-(3R)-(4R)-transdimetil-piperidinilmetil]-(2S)-metilpropil}-amida del ácido 7-hidroxi-isotiocroman-3(-)-carboxílico como cubos de color blanco. pf 224-227 °C, (191-194 °C suavizados). RMN 1H Base Libre (300 MHz, CD3OD) 8 0,71 - 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 - 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 - 1,13 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,50 - 1,54 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,79 - 1,94 (m, 2H), 2,15 - 2,39 (m, 4H), 2,48 (brs, 1H), 2,71 - 2,75 (d, J = 1 Hz, 1H), 2,97 - 3,10 (m, 2H), 3,58 - 3,78 (m, 3H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 6,57 - 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,95 - 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
Biológico
In vitro
[0059] Se obtuvieron las medidas de antagonismo del receptor opioide realizando un seguimiento de la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la estimulación de la unión de [35S]GTPyS producida por los antagonistas selectivos (D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5) encefalina (DAMGO, receptor mu ), ciclo[D-Pen2, D-Pen5] encefalina (DPDPE, delta) y 5 ,7 ,8 -(-)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro [4,5]dec-8-il] bencenoacetamida (U69.593, kappa) 3en receptores humanos clonados, Tabla 1.
Tabla 1. Inhibición de la unión de [35S]GTPyS estimulada por agonista por compuestos en receptores μ, 8, and K opioides humanos clonados
RTI-5989-
μ, DAMGO Ke (nM) 8, DPDPE Ke (nM) K, U69.593 Ke (nM) μ/K 8/K
160
6.67 ± 1.20 44.8 ± 7.7 0.18 ± 0.03 37 248
161
11.2 ± 2.4 205 ± 59 1.37 ± 0.36 8,2 150
15 In vivo
Se utilizaron estos experimentos in vivo para determinar la capacidad de un posible antagonista de kappa de inhibir el aumento de la excreción de orina inducido por el agonista de kappa. Se diseñaron los experimentos para evaluar los efectos severos y a largo plazo del compuesto de ensayo. Durante la fase aguda, la dosis del compuesto de ensayo fue seguida inmediatamente por la administración del agonista de kappa, U50.488, y se realizó seguimiento de la excreción de orina cada hora durante cinco horas. Para evaluar los efectos a largo plazo del compuesto de ensayo, se administró a las mismas ratas semanalmente dosis de estímulo del agonista durante tres semanas y se vigiló la excreción de orina.
25 Se utilizaron para estos estudios ratas adultas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratory, Raleigh, NC). Se prepararon dosis del compuesto de ensayo y U50.488 recientes en agua destilada desionizada (vehículo) y se administraron (1 ml/kg de peso corporal) mediante inyección subcutánea. Se utilizaron seis grupos de cuatro ratas para evaluar cada compuesto de ensayo: vehículo control (Grupo 1), agonista control (10 mg/kg, Grupo 2), compuesto de ensayo a 3, 10 o 30 mg/kg seguido por el agonista (10 mg/kg, Grupos 3-5) y el compuesto de ensayo del control (30 mg/kg, Grupo 6). Se pesó cada rata antes de la dosificación. Se dosificó una rata de cada grupo en sucesión y se repitió el modelo para distribuir cualquier efecto de tiempo del día a través de todos los grupos. Después de la dosificación, se colocó cada rata en una cámara metabólica y se recogió la orina excretada cada hora durante cinco horas.
35 Se calculó la excreción de orina de cada periodo de recogida como (orina + peso del tubo de recogida) – peso de la tara del tubo de recogida. Se evaluó el efecto del compuesto de ensayo sobre la excreción total de orina usando el análisis de la varianza con medidas repetidas (sujeto dentro del Grupo) usando factores de Grupo y Tiempo y su interacción, o un ANOVA de una vía, cuando fue adecuado. Se ejecutó un ANOVA univariante solo si se observó efecto significativo tras el ANOVA multivariante. Se supuso la significancia como p < 0,05 para los factores individuales y p < 0,1 para su interacción.
Resultados y Discusión
Los compuestos RTI-5989-160 y RTI-5989-161 (que corresponden a compuestos de las Fórmulas 14 y 15, aunque
45 no se ha determinado aún la correspondencia exacta, Q = CH2) muestran elevada potencia por el receptor kappa opioide en el ensayo funcional in vitro de [35S]GTPyS. Señalar que RTI-5989-160 con un valor Ke de 0,18 tiene una potencia subnanomolar, y ya que sus Ke en los receptores opioides μ y 8 son 6,67 y 4,48 nM, son muy selectivos por el receptor opiode kappa.
La Figura 5 muestra el efecto del compuesto 160 sobre la excreción de orina estimulada por U50.488. Los resultados representan el promedio ± DE de los datos recogidos de cuatro ratas por grupo de dosis. El Panel A muestra la excreción de orina para los cinco periodos de recogida de una hora de duración en el primer día de dosificación. El Panel B muestra la excreción de orina acumulada durante las tres primeras horas. Se escogió el punto temporal de tres horas debido a que después de este tiempo, ya había dejado de producirse efecto de 55 U50.488 de inhibición. Las barras marcadas con diferentes letras son significativamente diferentes entre sí. En el primer día de dosificación, el compuesto RTI-5989-160 produjo una disminución dependiente de la dosis en la diuresis estimulada por U50.488, con significancia individual observada para los grupos de dosis de 10 y 30 mg/kg (Figura 5). La Figura 6 muestra el efecto a largo plazo del compuesto 160 sobre la excreción de orina de U50.488. Los resultados representan el promedio ± DE de datos recogidos del grupo de cuatro ratas por dosis. Señalar que la excreción de orina vuelve a niveles de control una semana después de la dosificación, pero se observó una disminución transitoria y significativa en la excreción de orina estimulada por agonista en el grupo de dosis de 30
mg/kg dos semanas después de la dosificación del antagonista. En el mantenimiento con un trabajo más temprano, el efecto diurético de U50.488 repuntó dos horas después de la administración, y la excreción de orina superó los niveles control del vehículo durante cuatro horas después de la dosificación. Ni el compuesto RTI-5989-160 ni el RTI-5989-161 afectaron la excreción de orina o produjeron cualquier toxicidad observable en la parte superior de la dosis de 30 mg/kg (no se muestra)
Conclusiones
Los compuestos de la presente invención son potentes antagonistas del receptor kappa opioide en un ensayo funcional in vitro, muestran buena selectividad con respecto a los receptores opioides mu y delta. La capacidad del compuesto RTI-5989-160 de antagonizar la diuresis inducida por el agonista de kappa U50.488 en ratas muestra que estos compuestos con potentes antagonistas del receptor kappa opioide in vivo.
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15 Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las anteriores enseñanzas. Deberá por tanto entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otra manera que la descrita específicamente en la presente memoria descriptiva.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto antagonista del receptor opioide kappa representado por la fórmula (I):
    en la que G es H, OH, OCO alquilo C1-8, CONH2, NHCHO, NH2, NHSO2 alquilo C1-8, o NHCO2 alquilo C1-8; R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:
    Y1 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14,
    o CH2(CH2)nY2;
    Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; 15 Y3 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14,
    o CH2(CH2)nY2; R2 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; R3 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; en el que R2 y R3 se pueden unir juntos para formar un grupo alquilo C2-8;
    20 R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, CO2 alquilarilo C1-8 sustituido por uno o más grupos Y1, arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1 o CO2 alquilo C1-8; Z es N, O u S; cuando Z es O u S, no existe R5; R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, CH2CO2 alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8 o arilo CH2 sustituido por uno
    o más grupos Y1; (cuando Z es O u S, no existe R5):
    25 n es 0, 1, 2 o 3; R6 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(p):
    en el que Q es CH2; X1 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, o alquinilo C3-8; X2 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, o alquinilo C3-8;
    o X1 y X2 juntos forman = O, = S, o = NH; R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, CH2(CH2)nY2, o C( = NH)NR16R17; R8 is H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,
    o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R9 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,
    o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R10 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R11 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6 ; R12 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R1 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,
    o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R14 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R15 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6; R16 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ es H, CF3, o alquilo C1-6 ; y R17 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2(CH2)nY2’; en el que Y2’ is H, CF3, o alquilo C1-6; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I), en la que G, R1, R4, R5, Y1, Y2, Z, n, X1, X2, Q y R7-R17 son como en la reivindicación 1; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, o arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1; y R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo constituido por las estructuras (a)-(p); y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3.
    El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) en el que G, Y1, Y2, R4, R5, Z, n, X1, X2, Q y R8-R15 son como en la reivindicación 1;
    R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:
    Y3 es H; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-8, en el que R2 y R3 no pueden ser ambos H al mismo tiempo; R6 es un fórmula seleccionada entre las estructuras (a)-(p) que se muestran anteriormente; y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, o CH2(CH2)nY2.
  4. 4.
    El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) en la que G, Y1, Z, n, X1, X2, Q y R8-R15 son como en la reivindicación 1; R1 es alquilo C1-8; Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o metilo, en el que R2 y R3 no pueden ser ambos H al mismo tiempo; R4 es H, alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8, o arilo sustituido por uno o más sustituyentes Y1 y el estereocentro adyacente a R4 está en una configuración (S); R5 es H, alquilo C1-8, o CH2CO2 alquilo C1-8; R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(c) y (h)-(p); y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, o CH2(CH2)nY2.
  5. 5.
    El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I), en el que G, Y1, Z, n, X1, X2, Q y R8-R14 son como en la reivindicación 1; R1 es metilo, Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno H o metilo, de tal manera que cuando R2 es H, R3 es metilo y viceversa; R4 es alquilo C1-8, o CO2 alquilo C1-8, y el estereocentro adyacente a R4 tiene una configuración de (S); R5 es H; R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a) y (b); y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1 o CH2(CH2)nY2.
  6. 6.
    Un compuesto antagonista del receptor kappa opioide representado por una de las fórmulas 14-18 como sigue:
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto antagonista del
    receptor kappa opioide como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente 5 aceptable.
  8. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que es una composición inyectable.
  9. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que es una composición administrable por vía 10 oral.
  10. 10.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que es una forma seleccionada entre el grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables, polvos, disoluciones, dispersiones, emulsiones y
    suspensiones.
  11. 11.
    Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor kappa opioide tal como se
    define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable, para uso en el 5 tratamiento de una adicción a opiáceos, una adicción a cocaína, una adicción a nicotina o una adicción a etanol.
  12. 12. Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor kappa opioide tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable, para uso como un agente citostático, antimigraña, inmunomodulador, inmunosupresor, antiartrítico o antialérgico, como un agente 10 virucida, como un antidiarreico, antipsicótico, antiesquizofrénico, antidepresivo, uropático, antitusivo, antiadictivo, o antitabaco, como un agente para el tratamiento del alcoholismo, como un agente hipotensor como un agente para tratamiento de la parálisis resultante de la isquemia traumática, para proporcionar neuroprotección general frente al trauma isquémico, como un auxiliar al tratamiento del factor de crecimiento nervioso de la hiperalgesia o injertos nerviosos, como un agente antidiurético o anticonvulsivo, para tratar la obesidad o para el tratamiento de la
    15 enfermedad de Parkinson.
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