JP5107728B2 - カッパオピオイド受容体リガンド - Google Patents
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Description
Aldrich, J.V. Analgesics. In Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Wolff, M.E. Eds.; John Wiley & Sons: New York, 1996; Vol. 3
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり(ZがOまたはSである場合は、R5は存在しない)、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が前記のとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、前記のとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、前記のとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているアリールであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、前記のとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である、
前記で示した式Iによって表される化合物である。
(14および15(Q=CH2)の合成)
<6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル>
NaH(3.4g、無機油中60%、83.3mmol)を、ヘキサン(3×70ml)およびTHF(1×30ml)を用いて、オーブンで乾燥させた3つ口丸底フラスコ内で洗浄した。炭酸ジエチル(5.5ml、45.4mmol)を、無水THF(20ml)中のNaH/THF懸濁液に加え、スラリーをN2雰囲気下で還流して加熱した。THF(40ml)中の6-メトキシ-1-テトラロン(4g、22.7mmol)を、滴下ろうとを介して、還流懸濁液に一滴ずつ加えた。その後、反応混合物を、還流で2日間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷酢酸(3.6ml)を一滴ずつ加えた。その後、Et2O(150ml)を加え、有機相を飽和NaCl溶液で(5×25ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、クルードな茶色の油(6.0g)を得た。この油を、シリカの中圧クロマトグラフィー(CHCl3)に供し、静置すると固体化する暗い油を得た(5.17g、91.8%収率)。固体を、EtOAc/ヘキサンを用いて再結晶し、白い固体を得た。融点58-60℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.36 (t, 3H), 2.20 - 3.56 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.77 - 6.85 (d, 1H), 7.72 - 8.03 (d, 1H)。
10% Pd/C(195mg)を、N2雰囲気下で、EtOH(30ml)中の6-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(1.07g、4.32mmol)およびFeCl3(5mg)の懸濁液に加えた。懸濁液を、3日間40psiで水素化した。懸濁液を、セライトパッドを介してろ過して、ろ液をクルードな油に濃縮した。油を、シリカの中圧クロマトグラフィー(CHCl3)を使用して精製し、無色の油を得た(886mg、88.3%収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). 1.84 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.70 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.17 (q, J=I.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.69 (dd, J=SA, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル(868mg、3.74mmol)油を、10mlの10%メタノールNaOHに溶かし、18時間還流で加熱した。加水分解した生成物を、冷却しながらろ過して、カルボン酸ナトリウム塩を得た(445mg、1.97mmol)。ろ液を1N HClで酸性化し、CHCl3(3×100ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸をフレーク状の白い固体として得た(361mg、99%)。固体を、EtOAc/ヘキサンを用いて再結晶し、白い微細な立方体を得た。融点151-152℃。1H-NMR (300 MHz CDCl3) δ 1.89 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 3H), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.72 (dd, J=SA, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
CH2Cl2中の塩化チオニルの溶液(7.25ml、14.3mmol)を、トルエン(20ml)中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(0.29g、1.43mmol)の溶液に加えた。溶液を、8時間還流して加熱して、室温に冷却し、減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得た。酸ハロゲン化物を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
ベンゼン/シクロヘキサン90:10中のエチルリチウム(3.0ml、1.50ml)の0.50M溶液を、THF(20ml)中の(3aR-シス)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(0.25g、1.43mmol)の溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。懸濁液を、0℃で0.5時間攪拌し、その後、-78℃に冷却した。その後、THF(10ml)中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸クロリド(0.29g、1.43mmol)の溶液を、一滴ずつ、-78℃のスラリーに加えた。得られたスラリーを、2時間かけて室温に加温し、その後、水(100ml)を加えた。懸濁液を、CH2Cl2(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させて(MgSO4)、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体を得た。固体を、中圧シリカクロマトグラフィー(70:30 石油エーテル/Et2O)で精製して、理論的な収率で約50%の各ジアステレオマーを得た。収率は、更なるクロマトグラフィーを用いることによって改善した。その後に、極性がより低いスポットを(+)異性体と同定し、より極性が高いスポットを(-)と同定した。
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た(0.12g、46%)。融点168-169℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 1.85 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.71 - 3.13 (m, 4H), 3.38 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.96 - 5.99 (d, J=9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.70 - 6.71 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 7.04 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.57 - 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た(0.13g、50%)。融点162-164℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.84 - 2.95 (m, 4H), 3.40 - 3.41 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 5.28 - 5.33 (m, 1H), 5.97 - 5.99 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.69 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 3H), 7.60 - 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
H2O中の過酸化水素(9.69mmol、0.24ml)の30%溶液を、0℃で、3:1 THF/H2O(25ml)中の(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(0.42g、1.16mmol)の溶液に加えた。その後、水酸化リチウム水和物(0.098g、2.32mmol)を、一部ずつ溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌し、その後、2時間室温で攪拌した。Na2SO3の1.5N溶液(15ml)を、一滴ずつ加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、2相溶液を塩基性化した(pH=10)。溶液を、EtOAcで抽出し(2×50ml)、HCl(10M溶液)を用いてpH3に酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して白い固体を得た。固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い針状物質として、2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を得た(0.219g、92%)。融点129-130℃。[a]22 D +57.27° (c 0.22, CHCl3) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H).
H2O中の過酸化水素(3.3mmol、0.11ml)の30%溶液を、0℃で、3:1 THF/H2O(15ml)中の(3aR-シス)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(0.42g、1.16mmol)の溶液に加えた。その後、水酸化リチウム水和物(0.046g、1.10mmol)を、一部ずつ溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌し、その後、2時間室温で攪拌した。Na2SO3の1.5N溶液(10ml)を、一滴ずつ加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、2相溶液を塩基性化した(pH=10)。溶液を、EtOAcで抽出し(2×50ml)、HCl(10M溶液)を用いてpH3に酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して白い固体を得た。固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い針状物質として、2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を得た(0.102g、90%)。融点121-122℃。[a]22 D -56.9° (c 0.25, CHCl3) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.68 - 6.72 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
2(+)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(0.22g、1.07mmol)を、N2雰囲気下で、無水THF(50ml)中のBOP(0.47g、1.07mmol)、TEA(0.23g、2.35mmol)およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(0.31g、1.07mmol)の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液(100ml)を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2)を用いて精製して、無色の油として、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た(0.39g、77%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.82 - 0.96 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.55 (d, J=12.43 Hz, 1H), 1.78 - 2.07 (m, 4H), 2.18 - 2.88 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 4.00 - 4.16 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.64 Hz, 1H), 6.62 - 6.77 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.91 Hz, 1H)。
CH2Cl2中のBBr3(8.2ml、8.2mmol)の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2(25ml)中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド(0.39g、0.82mmol)に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、室温に加温した。NaHCO3の飽和溶液(50ml)を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2)を用いて精製して、無色の油を得た(0.30g、77%)。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、白いプレート状物質として、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点189-191℃。1H NMR Free Base (300 MHz5 CD3OD) δ ppm 0.74 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.55 (d, J=12.81 Hz, 1H), 1.68 - 1.89 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.36 -2.81 (m, 12H), 4.02 (ddd, J=9.61, 5.09, 4.90 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J=15.26, 8.10, 2.26 Hz, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H). Elemental Anal for C29H41N2ClO3・0.75H2O Calcd. C: 67.68, H: 8.32, N: 5.44. Found. C: 67.55, H: 8.38, N: 5.31。
2(-)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(0.31g、1.48mmol)を、N2雰囲気下で、無水THF(65ml)中のBOP(0.65g、1.48mmol)、TEA(0.33g、3.26mmol)およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(0.43g、1.48mmol)の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液(100ml)を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2)を用いて精製して、無色の油として、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た(0.70g、98%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 - 0.78 (d, .J=6.9 Hz, 3H), 0.83 - 0.97 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.53 (d, J=12.43 Hz, 1H), 1.78 - 2.10 (m, 4H), 2.20 - 2.97 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 6.03 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.61 - 6.75 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.72 Hz, 1H)。
CH2Cl2中のBBr3(8.2ml、8.2mmol)の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2(50ml)中の6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド(0.70g、1.45mmol)に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、室温に加温した。NaHCO3の飽和溶液(100ml)を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した(3×150ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2)を用いて精製して、無色の油を得た(0.57g、83%)。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、黄褐色の立方体として、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点193-195℃。1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ ppm 0.76 (d, J=7.32 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.84 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.27 - 1.30 (s, 3H), 1.57 (d, J=I1.23 Hz, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 2.29 (td, J=12.57, 4.15 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.42 - 2.87 (m, 10H), 4.02 (dt, J=9.77, 4.88 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.8.1, 1.95 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.81 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.06 Hz, 1H). Elemental Anal for C29H41N2ClO3・1.5H2O Calcd. C: 65.95, H: 8.40, N: 5.30. Found. C: 65.71, H: 8.11, N: 5.21.
ヘプタン/THF/エチルベンゼン(1.61ml、3.21mmol)中のLDAの2.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、THF(50ml)中の7-メトキシ-イオチオクロマン-4-オン(0.50g、2.57mmol)の溶液に一滴ずつ加えた。-78℃で30分後、HMPA(0.46g、2.57mmol)およびシアノ蟻酸メチル(0.27g、3.21mmol)を加え、黄色の溶液を、-78℃で30分間攪拌した。その後、溶液を室温に加温し、NH4Clの飽和溶液(100ml)を加えた。スラリーをEtOAcで抽出し(3×75ml)、有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、明るい黄色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(9:1 石油エーテル/EtOAc)を用いて精製して、明るい黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステルを得た(0.51g、78%)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.67 (d, J=3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 3, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H)。
トリエチルシラン(8.08mmol、0.94g)を、トリフルオロ酢酸(15ml)中の7-メトキシ-イソチオクロマン-4-オン-3-カルボン酸メチルエステル(0.51g、2.02mmol)の溶液に、室温、N2雰囲気下で加えた。反応物を、室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた油を、EtOAc(100ml)に溶解させ、飽和NaHCO3(3×75ml)で洗浄した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(9:1 石油エーテル/EtOAc)を用いて精製して、淡黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステルを得た(0.34g、70%)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (d, J=15 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 8H), 6.70 (d, J=3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9 Hz, 2H)。
水酸化カリウム(0.80g、14.3mmol)を、MeOH(50ml)中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸メチルエステル(0.34g、1.43mmol)の溶液に加えた。溶液を60℃で2時間加温し、室温に冷却して、H2O(100ml)で希釈した。溶液を、6M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の固体として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た(0.28g、88%)。固体を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
CH2Cl2中の塩化オキサリル(3.57ml、7.14mmol)の2.0M溶液を、N2雰囲気下で、CH2Cl2(100ml)中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸(0.80g、3.57mmol)および一滴のDMFの溶液に加えた。溶液を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮して、褐色の油としての7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボニル クロライドを得た。酸ハロゲン化物を、更なる精製を行わず、次の工程で使用した。
ベンゼン/シクロヘキサン90:10中のエチルリチウム(8.6ml、4.28mmol)の0.50M溶液を、THF(100ml)中の(3aR-シス)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(0.75g、4.28mmol)の溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。懸濁液を、0℃で0.5時間攪拌し、その後、-78℃に冷却した。その後、THF(10ml)中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸クロリド(0.86g、3.57mmol)の溶液を、一滴ずつ、-78℃のスラリーに加えた。得られたスラリーを、2時間かけて室温に加温し、その後、水(150ml)を加えた。懸濁液を、CH2Cl2(3×150ml)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させて(MgSO4)、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を、中圧シリカクロマトグラフィー(60:40 石油エーテル/Et2O)で精製して、理論的な収率で62%(+異性体)および37%(-異性体)の各ジアステレオマーを得た。収率は、更なるクロマトグラフィーを用いることによって改善した。その後に、極性がより低いスポットを(+)異性体と同定し、より極性が高いスポットを(-)と同定した。
固体を、EtOAc/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た(0.42g、62%)。融点146-147℃。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 - 3.16 (dd, J=6, 15.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.28 (dd, J=7.2, 15.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.39 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.64 (d, J=15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.85 - 3.90 (d, J=15 Hz, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 1H), 5.92 - 5.95 (d, J=7 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
固体を、酢酸エチル/石油エーテルを用いて再結晶し、白い固体を得た(0.25g、37%)。融点176-178℃。1H-NMR (300 MHz5 CDCl3) δ 3.14 - 3.19 (dd, J=6, 12.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.29 (dd, J=7.5, 15.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.40 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.55 (d, J=15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.88 (d, J=15 Hz, 1H), 4.91 -4.95 (m, 1H), 5.29 - 5.33 (m, 1H), 5.96 - 5.99 (d, J=7 Hz, 1H), 6.71 - 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H)。
水酸化リチウム水和物(0.093g、2.2mmol)を、0℃で、3:1 THF/H2O(25ml)中の(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(0.42g、1.10mmol)の溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、反応物を塩基性化し(pH=10)、溶液を、EtO2で抽出し(1×100ml)、HCl(6M溶液)を用いてpH3に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して白い固体を得た(0.25g、100%)。固体を、トルエン/石油エーテルを用いて再結晶し、褐色の立方体として、3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た。融点117-118℃。[α]22 D +98.3° (c 0.24, MeOH) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 - 3.01 (dd, J=9.3, 15 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (dd, J=5.1, 1H), 3:63 - 3:88 (m, 6H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
水酸化リチウム水和物(0.055g、1.32mmol)を、0℃で、3:1 THF/H2O(15ml)中の(3aR-シス)-3-(7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(0.25g、0.66mmol)の溶液に加えた。懸濁液を、0.5時間、0℃で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、反応物を塩基性化し(pH=10)、溶液を、EtO2で抽出し(1×100ml)、HCl(6M溶液)を用いてpH3に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して白い固体を得た(0.136g、92%)。固体を、トルエン/石油エーテルを用いて再結晶し、淡黄色の針状物質として、3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸を得た。融点121-122℃。[α]22 D -100.8° (c 0.26, MeOH) 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 - 3.01 (dd, J=9.3, 15 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (dd, J=5.1, 15.3, 1H), 3.63 - 3.88 (m, 6H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
3(+)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸(0.25g、1.12mmol)を、N2雰囲気下で、無水THF(50ml)中のBOP(0.50g、1.12mmol)、TEA(0.23g、2.24mmol)およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(0.33g、1.12mmol)の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液(100ml)を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2)を用いて精製して、淡黄色の油として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た(0.45g、81%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49 - 0.55 (m, 6H), 0.67 - 0.69 (d, J=6 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.48 - 1.52 (d, J=12 Hz, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.86 - 1.88 (m, 1H), 2.14 - 2.52 (m, 6H), 2.61 - 2.71 (m, 2H), 2.89 - 2.95 (dd, J=5.1, 14.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.38 (dd, J=5.4,14.4 Hz, 1H), 3.57 - 3,62 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.84 - 3.87 (m, 1H), 6.70 - 6.72 (m, 3H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H)。
CH2Cl2中のBBr3(9.1ml、9.1mmol)の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2(100ml)中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド(0.45g、0.91mmol)に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、0℃に2時間加温した。NaHCO3の飽和溶液(100ml)を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した(3×150ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2)を用いて精製して、褐色の半固体物を得た(0.43g、98%)。固体を、アセトン/石油エーテルを用いて再結晶させ、白色の針状物質として、7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(+)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た。融点133-135℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.69 - 0.74 (m, 9H), 0.89 - 0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.52 - 1.59 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.94 - 1.96 (m, 1H), 2.17 - 2.47 (m, 4H), 2.58 - 2.62 (d, J=I 1.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.75 (d, J=I 1.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.96 (dd, J=5.3, 15 Hz, 1H), 3.11 - 3.18 (dd, J=7.54, 14.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.77 (m, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 1H), 6.54 - 6.65 (m, 3H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 6.91 - 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H)。
3(-)-7-メトキシ-イソチオクロマン-3-カルボン酸(0.24g、1.07mmol)を、N2雰囲気下で、無水THF(50ml)中のBOP(0.47g、1.07mmol)、TEA(0.21g、2.14mmol)およびN-[(2'S)-アミノ-3'-メチルブチル]-(3R,4R)-トランス-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(0.31g、1.07mmol)の溶液に加えた。溶液を、6時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3溶液(100ml)を加えた。2相混合物をEtOAcで抽出した(3×100ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 9/0.8/0.2)を用いて精製して、淡黄色の半固体物として、7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドを得た(0.44g、84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65 - 0.68 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.79 (d, J=4.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.47 - 1.51 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1,80 - 2.70 (m, J=1 Hz, 1H), 3.03 - 3.09 (dd, J=5.4, 14.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.24 (dd, J=6.3, 14.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.72 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 6.59 - 6.83 (m, 5H), 7.05 - 7.16 (m, 2H)。
CH2Cl2中のBBr3(9.0ml、9.0mmol)の1.0M溶液を、-78℃、N2雰囲気下で、CH2Cl2(100ml)中の7-メトキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド(0.44g、0.90mmol)に加えた。暗褐色の溶液を、-78℃で0.5時間攪拌し、0℃に2時間加温した。NaHCO3の飽和溶液(100ml)を注意深く加えて、2相混合物をEtOAcで抽出した(3×150ml)。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を、シリカ中圧クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH, 8/1.8/0.2)を用いて精製して、褐色の半固体物を得た(0.40g、93%)。Et2O中の1.0MのHCl溶液を、MeOH中の7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミドに加えることによって、塩酸塩を調製した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOH/Et2Oを用いて再結晶して、白い立方体として、7-ヒドロキシ-イソチオクロマン-3(-)-カルボン酸{1-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-(3R)-(4R)-トランス-ジメチル-ピペリジニルメチル]-(2S)-メチルプロピル}-アミド ハイドロクロライドを得た。融点224-227℃ (191-194℃ 軟化)。1H NMR Free Base (300 MHz, CD3OD) δ 0.71 - 0.74 (d, J-6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.13 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.50 - 1.54 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 2.15 - 2.39 (m, 4H), 2.48 (brs, IH), 2.71 - 2.75 (d, J=11 Hz, 1H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 3.58 - 3.78 (m, 3H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 6.57 - 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.95 - 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H)。
(In Vitro)
オピオイド受容体アンタゴニズムの測定は、クローン化したヒト受容体における、選択的アゴニスト(D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5)エンケファリン(DAMGO、ミュー受容体)、シクロ[D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン(DPDPE、デルタ)および5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセトアミド(U69,593、カッパ)によって生じる[35S]GTPγS結合の刺激を阻害する、選択した試験化合物の能力をモニターすることによって、行った。結果を表1に示す。
これらのin vivoでの実験は、カッパアゴニスト誘導性の尿排出量の増加を阻害する推定上のカッパアンタゴニストの能力を求めるために使用した。実験は、試験化合物の急性および長期間にわたる効果について評価するようにデザインした。急性期については、試験化合物の投与は、カッパアゴニストU50,488の投与後すぐに行い、5時間の間、1時間ごとに尿排出量をモニターした。試験化合物の長期間の効果を評価するために、同じラットについて、3週間にわたって、毎週アンタゴニストを投与し、尿排出量をモニターした。
化合物RTI-5989-160およびRTI-5989-161(それぞれ、式14および15の化合物に対応するが、正確な対応はまだ求めていない、Q=CH2)は、[35S]GTPγS in vitro機能アッセイにおいて、カッパオピオイド受容体について高い有効性を示した。0.18のKeを有するRTI-5989-160が、ナノモル以下の有効性を有し、そして、ミューおよびデルタオピオイド受容体に対するKeは、6.67および44.8nMであるので、カッパオピオイド受容体について高い選択性を有することに注意すべきである。
本発明の化合物は、in vitro機能アッセイにおける、有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストである。これらは、ミューおよびデルタオピオイドと比較して、良好な選択性を示す。ラットにおける、カッパアゴニストU50,488によって誘導される利尿をアンタゴナイズする化合物RTI-5989-160の能力により、これらの化合物は、in vivoでの有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストでもあることが示された。
Claims (21)
- カッパオピオイド受容体アンタゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含むカッパオピオイド受容体結合剤であって、前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、結合剤。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項1に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の結合剤。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の結合剤。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の結合剤。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項1に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項1に記載の結合剤。 - 式(I):
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
によって表されるカッパオピオイド受容体アンタゴニスト化合物およびその医薬的に許容可能な塩。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項7に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項7に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項7に記載のカッパオピオイド受容体アンタゴニスト。 - 有効量のカッパオピオイド受容体アンタゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
Gは、H、OH、OCOC1-8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1-8アルキルまたはNHCO2C1-8アルキルであり、
R1は、C1-8アルキル、または以下の構造の1つであり、
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり、
R2は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R3は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
ここで、R2およびR3は、互いに結合して、C2-8アルキル基を形成してもよく、
R4は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されているCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールまたはCO2C1-8アルキルであり、
Zは、N、OまたはSであり、ここで、ZがOまたはSである場合は、R5は存在せず、
R5は、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
nは、0、1、2または3であり、
R6は、以下の構造(a)-(p)からなる群から選択される基であり、
X1は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、
X2は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-8アルキニルであり、または、X1およびX2は、一緒に=0、=Sまたは=NHを形成し、
R7は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR16R17であり、
R8は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R9は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R10は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R11は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R12は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R13は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R14は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R15は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R16は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルであり、
R17は、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1-6アルキルもしくはCH2(CH2)nY2'で置換されているCH2アリールであり、ここで、Y2'は、H、CF3またはC1-6アルキルである]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、医薬組成物。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、R1、R4、R5、Y1、Y2、Z、n、X1、X2、QおよびR7-R17が、請求項13に記載したとおりであり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたは1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2アリールであり、
R6が、前記の構造(a)-(p)からなる群から選択される式を有する基である]
の化合物およびその医薬的に許容可能な塩である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Y2、R4、R5、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルまたは以下の構造の1つであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1-8アルキルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R6が、前記の構造(a)-(p)から選択される式であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R15が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、C1-8アルキルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3が、それぞれ独立に、Hまたはメチルであり、ここで、R2およびR3の両方が、同時にHとすることはできず、
R4が、H、C1-8アルキル、CO2C1-8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、H、C1-8アルキル、CH2CO2C1-8アルキルであり、
R6が、構造(a)-(c)および(h)-(p)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15またはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記カッパオピオイド受容体アンタゴニストが、式(I):
[式中、
G、Y1、Z、n、X1、X2、QおよびR8-R14が、請求項13に記載したとおりであり、
R1が、メチルであり、
Y2が、H、CF3、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8またはCOCH2R9であり、
Y3が、Hであり、
R2およびR3について、R2がHである場合にはR3がメチルであり、R2がメチルである場合にはR3がHであるように、それぞれHまたはメチルであり、
R4が、C1-8アルキルまたはCO2C1-8アルキルであり、R4に近接する立体中心は、(S)配置をとり、
R5が、Hであり、
R6が、構造(a)および(b)からなる群から選択される式を有する基であり、
R7が、H、C1-8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されているCH2アリールまたはCH2(CH2)nY2である]
の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、注入可能な組成物である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与可能な組成物である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物が、タブレット、カプセル、トローチ、粉末、溶液、分散物、エマルジョンおよび懸濁物からなる群から選択される形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
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