JP6531042B2 - スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2013年1月29日に出願された米国特許仮出願第61/757,920号の利益を主張するものであり、前述出願はその全体が参照により組み込まれる。
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R5はXまたは−C1〜C6アルキレン−Xであり、Xは、フェニル、O、SもしくはNから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロアリール環またはO、SもしくはNからなる群より選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクリル環であり、かつXは、任意に、
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−O−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択され;あるいは
他の実施形態では、式(I)に記載される可変物は以下のように定義される:
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R5はXまたは−C1〜C6アルキレン−Xであり、Xは、
(i)フェニル;
(ii)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの1個、2個もしくは3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロアリール;ならびに
(iii)3〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの1個、2個もしくは3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロシクリル
からなる群より選択され;
R5は、任意に、
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−O−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択される。
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドも開示され、式中、
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R7は、O、SまたはNから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、任意選択で、遊離炭素がハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルからなる群より選択される置換基によって置換されている、4〜6員ヘテロアリール環である。
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドも開示され、式中、
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Xは、フェニル、O、SもしくはNから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロアリール環またはO、SもしくはNからなる群より選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクリル環からなる群より選択され、Xの遊離炭素上に
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−O−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択される。
「治療(すること)」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和(すること)、軽減(すること)、調節(すること)または消失(させること)を包含する。
開示される化合物には、式I:
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドが含まれ、式中、
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R5はXまたは−C1〜C6アルキレン−Xであり、Xは、フェニル、O、SもしくはNから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロアリール環またはO、SもしくはNからなる群より選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクリル環からなる群より選択され、かつR5は、任意に、
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−O−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択され;あるいは
他の実施形態では、式(I)に記載される可変物は以下のように定義される:
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはC1〜C6アルキルからなる群より選択され(例えば、H);
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R5はXまたは−C1〜C6アルキレン−Xであり、Xは、
(i)フェニル;
(ii)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの1個、2個もしくは3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロアリール;ならびに
(iii)3〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの1個、2個もしくは3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロシクリル
からなる群より選択され、かつR5は、任意に、
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−O−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択される。
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドも含まれ、式中、
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R7は、O、SまたはNから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有し、任意に、炭素原子はハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルからなる群より選択される置換基によって置換されている、4〜6員ヘテロアリール環である。
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドも開示され、式中、
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたはC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Xは、フェニル、O、SもしくはNから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロアリール環またはO、SもしくはNからなる群より選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクリル環からなる群より選択され、Xの遊離炭素上に
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−O−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択される。
他の態様では、本開示の化合物と、任意に薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、1つまたは複数の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、病態の治療を、それを必要とする患者において行う治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は精神病態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および/または眼球に発症する病態を治療し得る。いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。
スキーム1
2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(SM2)(10g、83.9mmol)を1,4−ジオキサン/水(100mL、1:1)に溶かし攪拌している溶液にNaHCO3(21.1g、0.25mol)、次いでBoc無水物(21.9mL、0.101mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性(pH約3〜4)にした後、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。分離した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、A(15g、粗物質)。この物質をこれ以上精製せずに直接使用した。
A(15g、59.28mmol)をTHF(150mL)に溶かし攪拌している溶液にPPTS(1.47g、5.92mmol)、次いで2,2−ジメトキシプロパン(21.79mL、0.17mol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を6時間、再び加熱灌流した。反応混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を、クエン酸溶液を用いて酸性(pH約2)にし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、B(18g、粗物質)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ13.25(br s,1H),4.11−4.05(m,1H),3.79(d,1H),1.50(s,3H),1.67(s,3H),1.45(s,9H),1.29(d,3H)
B(18g、69.4mmol)をCH2Cl2(180mL)に溶かし攪拌している溶液にHOBt(14.16g、0.104mol)、EDCI.HCl(19.88g、0.104mol)、次いでNH4Cl(5.56g、0.104mol)およびDIPEA(31.9mL、0.173mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をクエン酸水溶液、NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C(13g、72.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.51(br s,1H),7.14(br s,1H),3.97−3.95(m,1H),3.71(d,1H),1.51(d,6H),1.34(s,9H),1.24(d,3H)
LCMS(ESI):159.1[(M++1)−Boc]
C(13g、50.3mmol)をDMF.DMA(130mL)に溶かした溶液をN2雰囲気下、還流温度で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、D(15.7g、粗物質)を得た。この粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
D(15.7g、50.09mmol)をエタノール(157mL)に溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(6.96g、0.10mol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物に酢酸(28.6mL、0.50mol)を加えた後、16時間還流した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗物質を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、E(4.5g、32%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ6.35(s,2H),4.61(d,1H),4.22−4.15(m,1H),1.55(s,6H),1.37(s,2H),1.25(d,3H),1.21(s,6H)
LCMS(ESI):284[M++1]
質量(m/z):283[M+]
E(5g、17.6mmol)を水(25mL)に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸(25mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、NaHCO3水溶液で中和した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、5%MeOH/CH2Cl2(4×150mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、Int−F(2.5g、粗物質)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ8.84(s,1H),4.05(d,1H),3.98−3.95(m,1H),3.67(s,1H),3.58(d,1H),1.15(d,3H),1.12(d,3H)
LCMS(ESI):144.1[M++1]。
ピロリジン−2−カルボン酸(SM1)(100g、0.87mol)をメタノール(800mL)に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル(76.9mL、1.04mol)を0℃で徐々に滴加した。反応混合物を12時間、加熱還流した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサンで洗浄し、溶媒を蒸留除去して、1(143.9g、HCl塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)(回転異性体):δ3.89(s,3H),3.68−3.62(m,2H),3.59−3.47(m,2H),2.49−2.37(m,1H),2.27−2.05(m,3H)。
LCMS(ESI):166[M++1]
1(35g、0.22mol)をCH2Cl2(175mL)に溶かし攪拌している溶液にEt3N(90mL、0.65mol)、次いでBoc無水物(56.9mL、0.26mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(41g、95%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)(回転異性体):δ4.25−4.21(m,1H),3.75(s,3H),3.57−3.26(m,2H),2.29−2.10(m,1H),1.99−1.75(m,3H),1.45(s,9H).
LCMS(ESI):130[(M++1)−Boc]
2(100g、0.43mol)をTHF(800mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(873mL、0.87mol)を−78℃で加え、1時間攪拌した。これにBOMクロリド(93.2mL、0.65mol)を−78℃で滴加し、−20℃で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、0℃でNH4Clにより反応を停止させた。分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、3(180g、粗物質)を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
LCMS(ESI):250[(M++1)−Boc]
3(74g、0.21mol)をメタノール(740mL)に溶かし攪拌している溶液に10%Pd/C(50%湿潤,14.8g)をN2雰囲気下で加え、H2雰囲気下(バルーン圧)で6時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して、4(45g、82%)を粗物質として得た。
4(10g、38.5mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かし攪拌している溶液にDess‐Martinペルヨージナン(19.6g、46.27mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCにより判定した)、NaHCO3水溶液で反応を停止させ、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(7g、70.5%)を得た。
5(3g、11.6mmol)をMeOH(30mL)に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム(1.91g、23.3mmol)、次いでInt−F(3.6g、13.9mmol)を加えた。反応混合物を1時間、加熱還流した。反応混合物を室温から0℃に徐々に冷却し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.465g、23.3mmol)を加え、さらに室温で6時間、攪拌を継続した。出発物質が消費された後(TCLにより判定した)、反応物のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を40%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(2.5g、56%)を得た。
LCMS m/z:385[M++1]
6(1.5g、3.90mmol)をTHF(30mL)に溶かし攪拌している溶液を0℃に冷却し、t−BuMgCl(THF中1M、15.6mL、15.6mmol)を加え、15分間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水で希釈した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を150%EtOAc/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(0.15g、11%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.02(s,1H),5.15(s,1H),4.37−4.32(m,1H),3.95(d,1H),3.66−3.60(m,1H),3.36−3.30(m,1H),2.29−2.09(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.55(s,9H),1.27(d,3H)。
LCMS(ESI)m/z:351[M+−1]
UPLC純度:96%
7(0.4g、1.13mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶かし攪拌している溶液にTFA(0.43mL)を0℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLCによって精製して、化合物X(65mg)をTFA塩として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.89(br s,1H),9.08(s,1H),5.46(d,1H),5.31(s,1H),4.37−4.35(m,1H),3.99(d,1H),3.81(d,1H),3.42−3.35(m,2H),2.35−2.18(m,2H),2.10−2.03(m,2H),1.24(d,3H)。
LCMS(ESI)m/z:253.4[M++1]
分取HPLC純度:95%
スキーム2
L−プロリン(SM1)(100g、0.87mol)をメタノール(800mL)に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル(76.9mL、1.04mol)を0℃で徐々に加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、12時間、加熱還流した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮して、A(143.9g、HCl塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ3.89(s,3H),3.68−3.62(m,2H),3.59−3.47(m,2H),2.49−2.37(m,1H),2.27−2.05(m,3H)。
LCMS(m/z):166[M++1]
A(35g、0.22mol)をCH2Cl2(175mL)に溶かし攪拌している溶液にEt3N(90mL、0.65mol)、次いでBoc無水物(56.9mL、0.26mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、B(41g、95%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ4.25−4.21(m,1H),3.75(s,3H),3.57−3.26(m,2H),2.29−2.10(m,1H),1.99−1.75(m,3H),1.45(s,9H)。
LCMS(m/z):130[(M++1)−Boc]
B(100g、0.43mol)をTHF(800mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(873mL、0.87mol)を−78℃で加え、1時間攪拌した。これにBOMクロリド(93.2mL、0.65mol)を−78℃で滴加し、−20℃で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、0℃で飽和NH4Cl溶液により反応を停止させた。分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、C(180g、粗物質)を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
LCMS(m/z):250[(M++1)−Boc]
C(100g、0.28mol)をメタノール(200mL)に溶かし攪拌している溶液に2NのNaOH溶液(300mL)を室温で加えた。反応混合物を4時間、加熱還流した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc(100mL)で希釈した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性にし、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、D(60g、63%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.32(m,5H),4.61(s,2H),4.05−3.88(m,2H),3.65−3.42(m,2H),2.54−2.46(m,2H),1.95(br s,2H),1.57(s,9H)。
LCMS(m/z):334[M+−1]
D(10g、29.81mmol)をメタノール(300mL)に溶かし攪拌している溶液に50%湿潤10%Pd/C(5g)を室温で加え、H2雰囲気下(バルーン圧)で24時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、Int−E(6g、82%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.55(br m,1H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),7.65−7.60(m,1H),3.51−3.45(m,1H),3.39−3.34(m,1H),2.32−2.14(m,1H),1.98−1.69(m,3H),1.39(s,9H)。
1(15g、0.14mol)をTHF(150mL)に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド(THF中1M)(171.4mL、0.17mol)を窒素雰囲気下、0℃で15分間かけて徐々に加えた。30分間攪拌した後、NH4Cl水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水層をEtOAcで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを50%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(8.5g、44%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,2H),7.47(t,1H),3.26(q,2H),1.25(t,3H)。
2(8.5g、62.5mmol)をTHF(170mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(THF中1M)(93.7mL、93.7mmol)を加え、1時間攪拌した。これにTES−Cl(12.5mL、75mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、さらに1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3(10g、64%)を得た。得られた粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
3(10g、0.04mol)をTHF:H2O(100mL、4:1)に溶かし攪拌している溶液にNBS(5.6g、0.05mol)を室温で加え、1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4(6.5g、75.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,2H),7.52(t,1H),5.92(q,1H),2.79(s,1H),1.99(d,3H)。
4(6.5g、0.03mol)をMeOH(65mL)に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム(10.28g、0.15mol)を加え、8時間、加熱還流した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗物質を2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5(3.5g、76%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ9.01(d,2H),7.52(t,1H),5.92(q,1H),3.73(br s,1H),3.41(s,1H),2.78(s,2H),1.55(d,3H)。
5(3.5g、23mmol)をCH2Cl2(70mL)に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール(3.91g、57mmol)、次いでDMAP(281mg、2.30mmol)を室温で加えた。反応混合物を0℃に冷却し、これにTBS−Cl(5.18g、0.03mol)を加え、室温で4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6(3g、49%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3:δ8.93(d,2H),7.45(t,1H),5.59(q,1H),1.52(d,3H),0.89(s,9H),0.09(s,6H)。
6(3.0g、11.27mmol)をMeOH(60mL)に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム(1.84g、22.55mmol)、次いで炭酸アンモニウム(8.85g、56.3mmol)および酢酸(0.64mL、11.27mmol)を室温で加えた。反応混合物を1時間、加熱還流し、NaCNBH3(1.41g、22.5mmol)を加え、さらに6時間、還流を継続した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(2g、66.4%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.91(d,1H),8.85(d,1H),7.48(t,1H),5.71(br m,2H),4.24(t,1H),4.05(d,1H),1.29(d,1H),1.12(d,2H),0.74(s,9H),0.03(s,3H),0.02(s,2H),0.01(s,1H)。
LCMS(m/z):268[M++1]
Int−E(2g、8.16mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶かし攪拌している溶液に化合物7(2.39g、8.97mmol)、EDCI.HCl(2.33g、12.2mmol)、次いでHOBt(1.66g、12.24mmol)およびDIPEA(4.5mL、24.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2で希釈した。分離した有機層をNaHCO3水溶液、次いでNH4Cl水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを70%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8(2.3g、57.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.91(d,1H),8.68(d,2H),7.41(br s,1H),5.74(br t,1H),5.07−4.89(m,1H),4.15−4.10(m,1H),3.97−3.92(m,1H),3.45−3.41(m,1H),1.79−1.74(m,2H),1.43−1.39(m,4H),1.29−1.21(m,6H),1.12(d,5H),0.71(s,9H),0.12(t,1H),0.09(s,2H),0.08(s,1H),0.04(s,2H)。
LCMS(m/z):495.5[M++1]
質量:495.5[M++1]
8(2.3g、4.65mmol)をTHF(23mL)に溶かし攪拌している溶液にTPP(1.34g、5.12mmol)、次いでDTAD(1.6g、6.98mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを25%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9(1.2g、54.2%)を得た。
LCMS(m/z):477.4[M++1]
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.82(d,2H),7.49(t,1H),4.72(d,1H),4.31(q,1H),3.62(br s,2H),3.25−3.19(m,1H),2.24−2.05(m,2H),1.85−1.81(m,2H),1.42(br s,1H),1.25(t,3H),0.92(s,8H),0.75(s,9H),0.02(s,3H)。
9(1.0g、2.10mmol)をTHF(20mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(6.3mL、6.30mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、氷水で反応混合物の反応を停止させ、EtOAcで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを5%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10(0.35g、46%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.81(d,2H),7.49(t,1H),4.81(d,1H),4.65(d,1H),4.25−4.20(m,1H),3.64−3.51(m,2H),3.34(s,1H),3.25−3.20(m,1H),2.25−2.20(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.19(d,3H),0.97(s,9H)。
LCMS(m/z):363.3[M++1]
10(0.3g、0.82mmol)をCH2Cl2(6mL)に溶かし攪拌している溶液に分子篩(0.3g)、次いでBF3−エーテラート(0.31mL、2.48mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をろ過し、得られた残渣をMeOHに溶かし、CH2Cl2で洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを8%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Y(0.12g、55%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.81(d,2H),7.49(t,1H),4.81(d,1H),4.65(d,1H),4.25−4.20(m,1H),3.64−3.51(m,2H),3.12−3.01(m,2H),2.15−2.10(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.19(d,3H)。
LCMS(m/z):263.1[M++1]
スキームI−1
スキームI−1に関して、ピリミジン−2−カルボニトリル(25g、238mmol)をTHF(180mL)に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド(THF中1M、37.9g、285mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびEtOAc(150mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。抽出した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、A(18.3g、57%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(d,J=5.2Hz,2H),7.70(t,J=4.8Hz,1H),3.20−3.15(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)
LCMS m/z:137[M++1]
A(14g、103mmol)を脱水THF(140mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(THF中1M、206mL、206mmol)を0℃で徐々に加え、30分間攪拌した。次いで、クロロトリエチルシラン(24.8g、165mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液を0℃で滴加し、1時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)およびEtOAc(150mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、B(23g、89.4%)を粘度の高い黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.75(d,J=4.8Hz,2H),7.32(t,J=4.8Hz,1H),6.36−6.31(m,1H),1.77(d,J=7.2Hz,3H),0.95−0.87(m,9H),0.71−0.65(m,6H)。
B(23g、92mmol)をTHF/H2O(184mL/46mL)に溶かし攪拌している溶液にN−ブロモスクシンアミド(18g、101mmol)を0℃で徐々に加え、室温で3時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応混合物をH2OおよびEtOAc(100ml/150mL)で希釈した。分離した有機層をハイポ溶液(2×100mL)、次いでブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを15%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C(11.5g、58%)を粘度の高い黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.06(d,J=4.8Hz,2H),7.75(t,J=4.8Hz,1H),5.97−5.92(m,1H),1.83(d,J=6.4Hz,3H)。
C(11.5g、53.4mmol)をMeOH(80mL)に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム(14.5g、214mmol)を加え、反応塊を80℃で6時間攪拌した。反応終了後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを50%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、D(5.0g、61.6%)を無色の液体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.73(d,J=5.2Hz,2H),7.55(t,J=4.8Hz,1H),5.28−5.26(m,1H),1.24(d,J=6.4Hz,1H),0.99(d,J=6.4Hz,3H)
D(5g、32.8mmol)をDCM(50mL)に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール(5.5g、82.2mmol)、DMAP(800mg、0.65mmol)を0℃で加え、10分間攪拌した。次いで、TBDMS−Cl(7.38g、49.2mmol)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応混合物をH2O(50mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、E(6g、68.8%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ9.00(d,J=5.2Hz,2H),7.71(t,J=4.8Hz,1H),5.47−5.42(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),0.79(s,9H),0.05(s,6H)
E(6g、22.5mmol)をMeOH(50mL)に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム(3.69g、45.1mmol)、炭酸アンモニウム(21g、135mmol)、AcOH(1.28mL、22.5mmol)を室温で加え、反応混合物を90℃で2時間攪拌した。反応物の温度を室温まで下げ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.84g、45.1mmol)を徐々に加え、90℃で6時間攪拌した。反応終了後(TLCによる)、減圧下でMeOHを蒸発させた。粗残渣を水(20mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを5%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、F(4.2g、69.6%)を半固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,J=4.8Hz,2H),7.40(t,J=5.2Hz,1H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),3.90(d,J=6.4Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),0.70(s,9H),0.02(s,6H)
t−BOCプロリンメチルエステル(25g、109mmol)をTHF(250mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(240mL、240mmol)を−20℃で加え、2時間攪拌した。これにBOMクロリド(23mL、163mmol)を−30℃で滴加し、2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液(100mL)で反応を停止させ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×150mL)、次いでブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物G(30g、79%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.36−7.22(m,5H),4.59−4.48(m,2H),4.02−3.88(m,1H),3.63(s,3H),3.49−3.35(m,2H),3.34−3.30(m,1H),2.31−2.23(m,1H),2.04−1.89(m,2H),1.82−1.78(m,1H)。
LCMS(m/z):249.4[(M++1)−Boc]。
化合物G(30g、86mmol)をメタノール(70mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH溶液(H2O 70mL中6.88g)を室温で加えた。反応混合物を16時間、70℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc(2×200mL)で希釈した。分離した水層をクエン酸溶液を用いて酸性(pH約3)にし、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これをn−ヘキサンで研和して、化合物H(25g、86.8%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.35(br s,1H),7.37−7.29(m,5H),4.56−4.48(m,2H),4.06−4.00(m,1H),3.92−3.89(m,1H),3.66−3.45(m,1H),3.37−3.28(m,1H),2.31−2.20(m,1H),2.05−1.97(m,1H),1.87−1.75(m,2H),1.38(s,9H)。
LCMS(m/z):335.3[M++1]。
化合物H(25g、74mmol)をメタノール(150mL)に溶かし攪拌している溶液に50%湿潤10%Pd/C(7g)を室温で加え、H2雰囲気下で10時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール(100mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物I(15g、82.8%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ4.66(br s,1H),3.96−3.83(m,1H),3.63−3.59(m,1H),3.49−3.41(m,1H),3.34−3.25(m,1H),2.30−2.17(m,1H),1.95−1.72(m,3H),1.38(s,9H)。
スキームI−3に関して、J(50g、187mmol)をDMF(400mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(86mL、468mmol)、TBDMS−Cl(33.66mL、224mmol)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応塊をEtOAc(500ml)で希釈した。分離した有機層を(2×200mL)の水、次いでブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、K(50g、70.1%)を無色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ7.39−7.32(m,5H),5.43(d,J=9.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.45−4.43(m,1H),4.29−4.26(m,1H),3.72(s,3H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),0.83(s,9H),0.09(s,6H)。
LCMS m/z:382.2[M++1]。
K(50g、131mmol)をEtOH(400mL)に溶かした溶液にヒドラジン水和物(32.8g、656mmol)を室温で加えた後、90℃で24時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣を水(100mL)およびEtOAc(500mL)で希釈した。分離した有機層を(2×100mL)の水、次いでブライン溶液(1×100mL)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、L(25g、50%)を粘度の高い無色のシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.10(s,1H),7.36−7.30(m,5H),6.83(d,J=9.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.19(s,2H),4.05−4.02(m,1H),3.97−3.93(m,1H),1.05(d,J=6.0Hz,3H),0.81(s,9H),0.01(s,6H)。
L(25g、65.6mmol)をオルトギ酸トリエチル(250mL)に溶かした溶液にp−TSA(触媒、250mg)を室温で加えた後、80℃で3時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、M(15g、58%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.22(s,1H),7.85(d,J=9.5Hz,1H),7.36−7.31(m,5H),5.05(s,2H),4.96−4.93(m,1H),4.25(t,J=6.0Hz,1H),1.23(d,J=6.0Hz,3H),0.80(s,9H),0.10(s,6H)。
LCMS m/z:392.4[M++1]。
M(15g、38.3mmol)をメタノール(200mL)に溶かし攪拌している溶液に50%湿潤10%Pd/C(5g)を加え、H2雰囲気下(バルーン圧)、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(100mL)で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、N(10g、粗物質)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.15(s,1H),4.11(t,J=5.0Hz,1H),4.03(d,J=2.0Hz,1H),2.05(br s,2H),1.17(d,J=6.0Hz,3H),0.76(s,9H),0.02(s,6H)。
LCMS m/z:258.3[M++1]。
N−BOCトレオニン(15g、59.28mmol)をTHF(150mL)に溶かし攪拌している溶液にPPTS(1.47g、5.92mmol)、次いで2,2−ジメトキシプロパン(21.79mL、0.17mol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を6時間、再び加熱還流した。反応混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(1×100mL)で洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性(pH約2)にし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物O(18g、粗物質)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ13.25(br s,1H),4.11−4.05(m,1H),3.79(d,1H),1.50(s,3H),1.67(s,3H),1.45(s,9H),1.29(d,3H)。
化合物O(18g、69.4mmol)をCH2Cl2(180mL)に溶かし攪拌している溶液にHOBt(14.16g、0.104mol)、EDCI.HCl(19.88g、0.104mol)、次いでNH4Cl(5.56g、0.104mol)およびDIPEA(31.9mL、0.173mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をクエン酸水溶液、NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物P(13g、72.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.51(br s,1H),7.14(br s,1H),3.97−3.95(m,1H),3.71(d,1H),1.51(d,6H),1.34(s,9H),1.24(d,3H)。
LCMS(ESI):159.1[(M++1)−Boc]
化合物P(13g、50.3mmol)をDMF.DMA(130mL)に溶かした溶液をN2雰囲気下、還流温度で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Q(15.7g、粗物質)を得た。この粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
化合物Q(15.7g、50.09mmol)をエタノール(157mL)に溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(6.96g、0.10mol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物に酢酸(28.6mL、0.50mol)を加え、次いで16時間還流した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させて粗物質を得、これを10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物R(4.5g、32%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ6.35(s,2H),4.61(d,1H),4.22−4.15(m,1H),1.55(s,6H),1.37(s,2H),1.25(d,3H),1.21(s,6H)。
LCMS(ESI):284[M++1]
質量(m/z):283[M+]
化合物R(5g、17.6mmol)を水(25mL)に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸(25mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、NaHCO3水溶液で中和した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、5%MeOH/CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物S(2.5g、粗物質)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ8.84(s,1H),4.05(d,1H),3.98−3.95(m,1H),3.67(s,1H),3.58(d,1H),1.15(d,3H),1.12(d,3H)。
LCMS(ESI):144.1[M++1]
1−tert−ブチル2−エチル5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(12g、46.6mmol)をTHF(120mL)に溶かし攪拌している溶液にMeMgBr(エーテル中3M)(20.2mL、60.6mmol)を不活性雰囲気下、0℃で加え、2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物T(10g、79%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ5.14(br s,1H),4.23(q,2H),2.62−2.47(m,2H),2.17(s,4H),1.91−1.82(m,1H),1.45(s,10H),1.26(t,3H)。
化合物T(10g、36.7mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし攪拌している溶液にTFA(14.89mL、194.6mmol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Uを得た。得られた物質をN2雰囲気下でエタノール(100mL)および10%Pd/C(50%湿潤、3g)に溶かした。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物V(15g、粗物質)を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):4.4(m,1H),4.2(m,2H),3.6(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,2H),1.6(m,1H),1.3(d,3H),1.2(t,3H)。
LCMS m/z:158.1[M++1]。
化合物V(30g、191mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶かし攪拌している溶液にDMAP(23.3g、191mmol)、次いでEt3N(79.8mL、573mmol)およびBoc無水物(104mL、477mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(2×150mL)、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を6%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物W(12g、82%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ4.13−3.86(m,4H),2.15(d,J=3.5Hz,1H),1.99−1.82(m,2H),1.52(t,J=4.5Hz,1H),1.38(s,9H),1.24(t,J=5.5Hz,3H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)LCMS(m/z):258[(M++1)。
化合物W(8.0g、31.12mmol)をTHF(70mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(59mL、41.72mmol)を−78℃で加え、2時間攪拌した。これにBOMクロリド(6.56mL、41.72mmol)を滴加し、−30℃で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液(20mL)で反応を停止させ、DCM(30mL)で抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物X(11g、94.2%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.33−7.25(m,5H),4.38(d,J=10.5Hz,2H),4.08−3.98(m,1H),3.88(d,J=9.5Hz,2H),2.20−2.08(m,2H),1.38(s,9H),1.37−1.29(m,4H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.14−1.10(m,3H)。
LCMS(m/z):378(M++1)。
化合物X(11g、29.17mmol)をCH3OH/THF(22mL/20mL)に溶かし攪拌している溶液に2NのNaOH溶液(33mL)を室温で加えた。反応混合物を8時間、65℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc(50mL)で希釈した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性にし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離した有機層を水(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物Y(8g、80%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.58(s,1H),7.34−7.28(m,5H),4.54−4.47(m,2H),4.05−3.87(m,2H),3.70−3.62(m,1H),2.28−2.08(m,3H),1.46−1.37(m,1H),1.28(s,9H)。
LCMS(m/z):350[M++1]。
化合物Y(8g、1.45mmol)をメタノール(40mL)に溶かし攪拌している溶液に50%湿潤Pd/C(4g)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをn−ペンタンで研和して、化合物Z(4.5g、75.2%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.37(br s,1H),4.61(br s,1H),3.95−3.85(m,3H),2.18−2.06(m,3H),1.44−1.41(m,1H),1.38(s,9H),1.09(d,J=6.0Hz,3H);LCMS(ESI):260[M++1]
N−BOCプロリンメチルエステル(30g、131mmol)をTHF(100mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(323mL、327mmol)を−20℃で加え、30分間攪拌した。これにアセトアルデヒド(12.3mL、196mmol)を−20℃で滴加し、2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液(100mL)で反応を停止させ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(2×150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物AA(30g、83.8%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ5.82(d,J=10.0Hz,1H),4.71−4.11(m,1H),3.76(s,3H),3.66−3.57(m,1H),3.45−3.36(m,1H),2.51−2.46(m,1H),2.33−2.24(m,1H),2.04−1.97(m,1H),1.95−1.83(m,1H),1.49(s,9H),1.20−1.11(m,3H)。
LCMS(m/z):274.3[M++1]。
化合物AA(30g、109mmol)をメタノール(50mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH溶液(10mL H2O中8.72g、218mmol)を室温で加えた。反応混合物を12時間、70℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、DCM(200mL)で希釈した。分離した水層を、クエン酸溶液を用いて酸性(pH約3)にし、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(1×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物BB(9.5g、33.6%)を褐色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ4.53−4.45(m,1H),3.59−3.48(m,1H),3.25−3.19(m,1H),2.33−2.16(m,1H),1.90−1.78(m,3H),1.38(s,9H),0.95(d,J=6.4Hz,3H)。
LCMS(m/z):258.2[M−−1]。
化合物W(18.0g、70mmol)をTHF(200mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(84mL、84mmol)を−20℃で滴加し、30分間攪拌した。これにアセトアルデヒド(4.2mL、77mmol)を滴加し、−20℃で45分間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液(100mL)で反応を停止させ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これを30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物CC(15g、71.4%)を無色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.33−7.25(m,5H),4.38(d,J=10.5Hz,2H),4.08−3.98(m,1H),3.88(d,J=9.5Hz,2H),2.20−2.08(m,2H),1.38(s,9H),1.37−1.29(m,4H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.14−1.10(m,3H);
LCMS(m/z):378(M++1)
化合物CC(15g、49mmol)をCH3OH/THF(10mL/40mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH(3.98g、99mmol)を水(10mL)に溶かした溶液を室温で加えた。反応混合物を16時間、70℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、クエン酸を用いて酸性(pH約4)にした。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを40%EtOAcで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物DD(4g、29.4%)を褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.15(br s,2H),4.54−4.50(m,1H),4.03−4.02(m,1H),2.17−1.77(m,3H),1.41(s,9H),1.39−1.09(m,3H),0.99−0.94(m,3H)。
LCMS(m/z):272.4[M−−1]。
スキーム1に関して、I(2g、8.16mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶かし攪拌している溶液に中間体F(2.39g、8.97mmol)、EDCI.HCl(2.33g、12.2mmol)、次いでHOBt(1.66g、12.24mmol)およびDIPEA(4.5mL、24.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2で希釈した。分離した有機層をNaHCO3水溶液、次いでNH4Cl水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを70%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−1(2.3g、57.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.91(d,1H),8.68(d,2H),7.41(br s,1H),5.74(br t,1H),5.07−4.89(m,1H),4.15−4.10(m,1H),3.97−3.92(m,1H),3.45−3.41(m,1H),1.79−1.74(m,2H),1.43−1.39(m,4H),1.29−1.21(m,6H),1.12(d,5H),0.71(s,9H),0.12(t,1H),0.09(s,2H),0.08(s,1H),0.04(s,2H)。
LCMS(m/z):495.5[M++1]。
化合物C−1(2.3g、4.65mmol)をTHF(23mL)に溶かし攪拌している溶液にTPP(1.34g、5.12mmol)、次いでDTAD(1.6g、6.98mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを25%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−2(1.2g、54.2%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.82(d,2H),7.49(t,1H),4.72(d,1H),4.31(q,1H),3.62(br s,2H),3.25−3.19(m,1H),2.24−2.05(m,2H),1.85−1.81(m,2H),1.42(br s,1H),1.25(t,3H),0.92(s,8H),0.75(s,9H),0.02(s,3H)。
LCMS(m/z):477.4[M++1]。
化合物C−2(1.0g、2.10mmol)をTHF(20mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(6.3mL、6.30mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、氷水で反応混合物の反応を停止させ、EtOAcで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを5%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−3(0.35g、46%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.81(d,2H),7.49(t,1H),4.81(d,1H),4.65(d,1H),4.25−4.20(m,1H),3.64−3.51(m,2H),3.34(s,1H),3.25−3.20(m,1H),2.25−2.20(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.19(d,3H),0.97(s,9H)。
LCMS(m/z):363.3[M++1]。
化合物C−3(200mg、0.42mmol)をTHF(5mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(0.84mL、0.84mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−4(125mg、82.2%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):8.78(t,J=3.2Hz,2H),7.42−7.38(m,1H),4.92−4.87(m,1H),4.79−4.56(m,1H),4.43−4.38(m,1H),4.33−3.97(m,1H),3.88−3.80(m,1H),3.48−3.44(m,1H),3.40−3.30(m,1H),2.31−2.12(m,2H),1.96−1.84(m,2H),1.42(s,9H),1.32−1.28(m,3H);
LCMS(m/z):363.3[M++1]。
HPLC:94.5%.
化合物C−4(0.3g、0.82mmol)をCH2Cl2(6mL)に溶かし攪拌している溶液に分子篩(0.3g)、次いでBF3−エーテラート(0.31mL、2.48mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をろ過し、得られた残渣をMeOHに溶かし、CH2Cl2で洗浄した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを8%MeOH/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−5(0.12g、55%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.81(d,2H),7.49(t,1H),4.81(d,1H),4.65(d,1H),4.25−4.20(m,1H),3.64−3.51(m,2H),3.12−3.01(m,2H),2.15−2.10(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.19(d,3H)。
LCMS(m/z):263.1[M++1]。
化合物C−5(500mg、1.9mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(0.79mL、5.72mmol)、次いで塩化イソブチリル(241mg、2.28mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、室温で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液(1×20mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を2%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−6(85mg、13.4%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ4.91−4.75(m,1H),4.46−4.40(m,1H),3.99−3.85(m,1H),3.70−3.64(m,1H),3.60−3.45(m,3H),2.80−2.69(m,1H),2.29−2.22(m,2H),2.07−1.96(m,2H),1.45−1.33(m,3H),1.16−1.10(m,3H),1.06−1.01(m,3H)。
化合物I(2.1g、8.57mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(3.81mL、21.4mmol)、中間体F(2.64g、10.28mmol)、HATU(3.90g、10.28mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈した。有機層をクエン酸(1×50mL)、次いでブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を50%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−7(3.5g、85.15%)を粘度の高い黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.24(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),5.82−5.54(m,1H),4.36−4.28(m,1H),4.12−4.00(m,1H),3.93−3.66(m,1H),3.43−3.39(m,1H),2.69−2.66(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.78−1.68(m,2H),1.40(s,9H),1.23−1.15(m,3H),0.75(s,9H),−0.08(s,6H);
質量(ESI):m/z484.7[M++1]
トリフェニルホスフィン(4.05g、15.4mmol)をTHF(30mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(3.03g、15.4mmol)を室温で加え、15分間攪拌した。次いで、化合物C−7(3g、6.19mmol)を(20mL)THFに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を30%エーテル/n−ヘキサン(2×50mL)で研和した。ろ過した有機溶媒を濃縮し、粗残渣を30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−8(2g、69.4%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.28(s,1H),5.30−5.21(m,1H),4.84−4.81(m,1H),4.49−4.29(m,1H),4.05−3.91(m,1H),3.65−3.61(m,1H),3.39−3.24(m,1H),2.23−2.12(m,2H),1.81−1.76(m,2H),1.41(s,9H),1.20−1.14(m,3H),0.75(s,9H),−0.22(s,6H);
質量(ESI):m/z467.6[M++1]
化合物C−8(2g、4.29mmol)をTHF(20mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(4.3mL、6.43mmol)を0℃で徐々に加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を70%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−9(400mg、26.5%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):9.29(s,1H),5.30−5.21(m,1H),5.08−4.95(m,1H),4.08−4.03(m,1H),3.91−3.71(m,1H),3.75−3.71(m,1H),3.65−3.52(m,1H),3.36−3.22(m,1H),2.22−2.09(m,2H),1.83−1.77(m,2H),1.41(s,9H),1.10−1.04(m,3H);
LCMS:353.4;
HPLC:99.82%。
化合物C−9(500mg、1.07mmol)をDCM(5mL)に溶かし攪拌している溶液にBF3(OEt)2(0.26mL、2.14mmol)を0℃で徐々に加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテル/n−ペンタン(5mL/5mL)で研和して固体C−10を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
化合物C−10(700mg、2.77mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(0.94mL、6.92mmol)、SM−3(440mg、4.15mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後(TLCによる)、水(20mL)で希釈した。有機層をブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製して、C−11(150mg、16.8%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):9.26(s,1H),5.24−5.04(m,1H),5.03−4.93(m,1H),4.27−3.91(m,1H),3.90−3.64(m,1H),3.49−3.45(m,3H),2.73−2.61(m,1H),2.17−2.14(m,2H),2.10−2.06(m,2H),1.25−1.07(m,3H),0.95−0.93(m,6H)。
LCMS m/z:323.3。
HPLC:97.89%。
化合物G(74g、0.21mol)をメタノール(740mL)に溶かし攪拌している溶液に10%Pd/C(50%湿潤、14.8g)をN2雰囲気下で加え、H2雰囲気下(バルーン圧)で6時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して、化合物C−12(45g、82%)を粗物質として得た。
化合物C−12(10g、38.5mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かし攪拌している溶液にDess‐Martinペルヨージナン(19.6g、46.27mmol)をN2雰囲気下、0℃で加え、3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NaHCO3水溶液で反応を停止させ、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−13(7g、70.5%)を得た。
化合物C−13(3g、11.6mmol)をMeOH(30mL)に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム(1.91g、23.3mmol)、次いで中間体S(3.6g、13.9mmol)を加えた。反応混合物を1時間、加熱還流した。反応混合物を室温から0℃に徐々に冷却し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.465g、23.3mmol)を加え、室温でさらに6時間、攪拌を継続した。出発物質が消費された後(TCLによる)、反応物のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを40%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−14(2.5g、56%)を得た。
LCMS m/z:385[M++1]。
化合物C−14(1.5g、3.90mmol)をTHF(30mL)に溶かし攪拌している溶液を0℃に冷却し、t−BuMgCl(THF中1M、15.6mL、15.6mmol)を加え、15分間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液で反応混合物の反応を停止させ、水で希釈した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を150%EtOAc/CH2Cl2で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−15(0.15g、11%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.02(s,1H),5.15(s,1H),4.37−4.32(m,1H),3.95(d,1H),3.66−3.60(m,1H),3.36−3.30(m,1H),2.29−2.09(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.55(s,9H),1.27(d,3H)。
LCMS(ESI)m/z:351[M+−1]。
HPLC純度:96%。
C−15(0.4g、1.13mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶かし攪拌している溶液にTFA(0.43mL)を0℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLCにより精製して、C−16(65mg)をTFA塩として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.89(br s,1H),9.08(s,1H),5.46(d,1H),5.31(s,1H),4.37−4.35(m,1H),3.99(d,1H),3.81(d,1H),3.42−3.35(m,2H),2.35−2.18(m,2H),2.10−2.03(m,2H),1.24(d,3H)。
LCMS(ESI)m/z:253.4[M++1]。
HPLC純度:95%。
化合物Z(500mg、1.93mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.79mmol)、中間体F(566mg、2.12mmol)、次いでEDCI(737mg、3.86mmol)、HOBT(521mg、3.86mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離した有機層を飽和ブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−17(300mg、30.6%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,CDCl3):δ8.73−8.68(m,3H),5.30(s,2H),4.40−4.15(m,1H),3.76−3.61(m,1H),3.18−3.13(m,1H),2.18−2.13(m,4H),1.46(s,9H),1.32(d,J=5.5Hz,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H),1.08(d,J=6.5Hz,1H),0.79(s,9H),0.74(t,J=10.5Hz,1H),0.12(s,6H)
トリフェニルホスフィン(380mg、1.47mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にDTAD(339mg、1.47mmol)を室温で加え、10分間攪拌した。次いで、化合物C−17(300mg、0.59mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−18(80mg、27.5%)を黄色液体として得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ7.73−7.64(m,3H),5.26(s,2H),4.30(dd,J=4.4Hz,4.4Hz,1H),4.17−4.12(m,1H),2.76(t,J=6.8Hz,1H),2.32−2.28(m,2H),2.05−2.00(m,2H),1.49(s,9H),1.45(d,J=5.2Hz,3H),1.42(d,J=4.8Hz,3H),0.89(s,9H),0.15(s,6H)。
化合物C−18(700mg、1.42mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(744mg、2.85mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を80%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−19(0.16g、30%)を粘度の高い黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.77(d,J=5.0Hz,2H),7.42(t,J=4.5Hz,1H),4.76−4.63(m,2H),4.14−4.11(m,1H),3.85−3.83(m,1H),3.54−3.34(m,1H),2.25−2.21(m,2H),2.08−1.93(m,1H),1.53−1.47(m,1H),1.39(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H),1.03−0.80(m,4H)。
LCMS(ESI):377.4[M++1]。
HPLC:94.6%(両異性体)。
化合物C−19(260mg、0.69mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液に4A分子篩(70mg)、BF3.OEt2(0.08mL)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを分取HPLC法により精製して、C−20(65mg、34%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ8.88−8.86(m,2H),7.63−7.57(m,1H),4.92−4.89(m,1H),4.61−4.56(m,1H),4.03−3.91(m,3H),2.61−2.41(m,3H),1.92−1.84(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.37(d,J=4.8Hz,3H);
LCMS(ESI):295.3[M++H2O]。
HPLC:91.2%(両鏡像異性体)。
化合物Z(4g、15.4mmol)をDCM(30mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8mL、46.33mmol)、中間体N(4.74g、18.48mmol)、次いでHATU(7g、18.48mmol)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離した有機層を10%クエン酸溶液(1×50mL)、次いで飽和ブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−21(5.5g、71.8%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),5.50−5.41(m,1H),5.19−5.06(m,2H),4.38−4.36(m,1H),4.05−3.90(m,3H),2.69−1.98(m,2H),1.39(s,9H),1.37−1.26(m,2H),1.23−1.16(m,6H),0.76(s,9H),−0.01(s,6H)。
トリフェニルホスフィン(5.5g、11.04mmol)をTHF(55mL)に溶かし攪拌している溶液にDTAD(5.07g、22.05mmol)を室温で加え、10分間攪拌した。次いで、化合物C−21(5.5g、11.04mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−22(4g、75.4%)を黄色液体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.36(s,1H),5.30−4.48(m,1H),4.47−4.31(m,1H),4.03−3.88(m,2H),3.62−3.58(m,1H),2.38−1.98(m,3H),1.57−1.53(m,1H),1.41(s,9H),1.38−1.15(m,6H),0.69(s,9H),−0.01(s,6H)。
化合物C−22(3.5g、7.29mmol)をTHF(35mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(1M THF)(14.5mL、14.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を60%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−23(800mg、30.7%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.30(s,1H),5.30−5.21(m,1H),5.13−5.02(m,1H),4.13−4.03(m,1H),3.90−3.83(m,1H),3.74−3.68(m,1H),3.62−3.49(m,1H),2.29(m,3H),1.56−1.52(m,1H),1.40(s,9H),1.25−1.14(m,6H)。
LCMS(ESI)(m/z):377.4[M++1]。
HPLC:95.38%。
化合物BB(3g、11.5mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(6mL、34.5mmol)、中間体N(2.95g、11.5mmol)、HATU(5.24g、13.8mmol)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸(1×50mL)、次いでブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を35%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−24(3.6g、62.5%)を粘度の高い黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),8.74(d,J=8.5Hz,2H),5.30−5.12(m,1H),4.61−4.58(m,1H),4.38−4.35(m,2H),3.57−3.54(m,1H),2.68−1.98(m,2H),1.97−1.69(m,2H),1.40(s,9H),1.19−1.00(m,6H),0.85(s,6H),−0.25(s,9H)。
質量(ESI):m/z497.6[M−−1]。
トリフェニルホスフィン(3.6g、14.05mmol)をTHF(20mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(2.8g、14.05mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。次いで、化合物C−24(3.5g、7.02mmol)を(15mL)THFに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で6時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−25(3g、89.2%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.33(s,1H),5.33−5.29(m,2H),4.79−4.75(m,1H),4.50−4.45(m,1H),4.06−3.96(m,1H),2.16−2.08(m,1H),2.01−1.89(m,1H),1.81−1.76(m,2H),1.40(s,9H),1.24−1.15(s,6H),0.80(s,9H),−0.08(s,6H)。
質量(ESI):m/z319.3[M++1]。
化合物C−25(3g、6.25mmol)をTHF(25mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(12.5mL、12.5mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を60%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−26(0.8g、35%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.29(s,1H),5.28−5.15(m,1H),5.08−4.89(m,1H),4.43−4.35(m,1H),3.97−3.79(m,1H),3.65−3.40(m,1H),3.31−3.25(m,1H),2.15−2.00(m,2H),1.93−1.86(m,1H),1.80−1.68(m,1H),1.40(s,9H),1.18−1.04(m,6H);
質量(ESI):m/z367.4[M++1]。
HPLC:95.85%(両異性体)。
化合物BB(200mg、0.77mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(298mg、2.31mmol)、EDCI(221mg、1.15mmol)、HOBt(177mg、1.15mmol)、次いで中間体F(206mg、0.77mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を4%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−27(210mg、53.6%)を粘度の高い淡黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.77(d,J=4.5Hz,2H),7.40(t,J=5.0Hz,1H),4.95−4.92(m,2H),4.21−4.05(m,2H),3.34−3.25(m,2H),3.20−3.12(m,1H),1.81−1.63(m,4H),1.48(s,9H),1.12−1.06(m,3H),0.99−0.85(m,3H),0.70(s,9H),−0.06(s,6H);
LCMS(m/z):509.4[M++1]
トリフェニルホスフィン(206mg、0.78mmol)をTHF(6mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(179mg、0.78mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。これに化合物C−27(200mg、0.39mmol)を(5mL)THFに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル/n−ペンタン(10mL/10mL)で研和した。ろ過した溶媒を濃縮し、30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−28(80mg、41.8%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.81−8.77(m,2H),7.72(d,J=5.5Hz,1H),4.92−4.80(m,1H),4.70−4.65(m,2H),4.46−4.20(m,1H),3.30−3.16(m,1H),1.86−1.65(m,2H),1.64−1.43(m,2H),1.40(s,9H),1.20−1.01(m,3H),0.92−0.85(m,3H),0.74(s,9H),−0.06(s,6H);
LCMS(m/z):491.4[M++1]。
化合物C−28(450mg、0.91mmol)をTHF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(1.8mL、1.83mmol)を5mL THFに溶かした溶液を0℃で加え、室温で4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を2%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製して、C−29(100mg、29%)を半固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.82−8.79(m,2H),8.78−7.43(m,1H),4.94−4.89(m,1H),4.63−4.44(m,1H),3.99−3.73(m,1H),3.56−3.36(m,2H),2.29−2.22(m,2H),1.99−1.73(m,2H),1.40(s,9H),1.24−1.20(m,3H),1.13−1.05(m,3H)。
LCMS(m/s):377.5[M++1]。
HPLC:94.4%(両異性体)。
化合物DD(500mg、1.83mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.84mL、4.57mmol)、中間体F(586mg、2.19mmol)、次いでEDCI(296mg、2.19mmol)、HOBT(338mg、2.19mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(1×20mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−30(800mg、83.6%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.78−8.75(m,2H),7.42−7.39(m,1H),5.01−4.92(m,1H),4.21−4.09(m,1H),4.05−4.02(m,2H),1.98(s,2H),1.44−1.31(m,7H),1.29−1.11(m,10H),1.02−0.96(m,4H),0.70−0.63(m,9H),−0.25(s,3H),−0.32(s,3H)。
LCMS(ESI):523.6[M++1]。
トリフェニルホスフィン(1.23g、4.87mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にDTAD(1.09g、4.77mmol)を少量ずつ加え、室温で15分間攪拌した。この沈殿した溶液に化合物C−30(1.0g、1.91mmol)を脱水THF(10mL)に溶かした溶液を室温で徐々に加え、16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をn−ペンタン(20mL)で研和し、固体(TPPO)をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−31(400mg、41.4%)を黄色液体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.82−8.79(m,2H),7.44−7.42(m,1H),3.88−3.70(m,2H),1.82−1.78(m,2H),1.49−1.41(m,4H),1.40(s,9H),1.21−1.08(m,9H),0.57(s,6H),−0.05(s,9H);LCMS(ESI):505.5[M++1]。
化合物C−31(220mg、0.43mmol)を脱水THF(3mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(227mg)を0℃で徐々に加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを80%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−32(150mg、88.2%)を黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.81−8.79(m,2H),7.43−7.41(m,1H),4.36−4.33(m,1H),4.27−4.24(m,1H),3.86−3.80(m,2H),2.15−1.86(m,4H),1.53−1.50(m,1H),1.43(s,9H),1.19−1.03(m,9H)。
化合物C−32(120mg、0.25mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液に分子篩(100mg)、BF3(OEt)2(72mg、0.51mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、得られた沈殿をn−ペンタン/ジエチルエーテル(5mL/5mL)で研和し、ろ過した固体を真空下で乾燥させて、C−33(80mg、89.8%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ8.90(t,J=4.8Hz,2H),7.64−7.60(m,1H),4.72−4.62(m,2H),4.24−4.15(m,1H),4.08−4.00(m,1H),2.60−2.32(m,3H),2.02−1.91(m,1H),1.55−1.51(m,3H),1.48−1.45(m,3H),1.39−1.25(m,3H)。
LCMS(ESI):581.3[2M++1]。
化合物BB(2.5g、9.65mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(5mL、28.95mmol)、中間体F(2.57g、9.65mmol)、次いでHATU(4.4g、11.58mmol)を0℃で加え、室温で12時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液(1×50mL)、次いでブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を50%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−34(3.1g、63.2%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.76(d,J=13.5Hz,2H),8.42(d,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),4.60−4.41(m,1H),4.23−4.11(m,1H),3.58−3.40(m,3H),2.37−1.62(m,4H),1.39(s,9H),1.28−1.19(m,3H),1.18−1.15(m,3H),1.09(s,9H),−0.04(s,6H);
LCMS(ESI):m/z509.7[M++1]
トリフェニルホスフィン(1.6g、6.29mmol)をTHF(15mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(1.44g、6.29mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。これに化合物C−34(1.6g、3.14mmol)を(5mL)THFに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル/n−ペンタン(10mL/10mL)で研和した。ろ過した溶媒を濃縮し、20%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C−35(1g、65.3%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.80(d,J=14.5Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),4.72−4.46(m,2H),3.36−3.23(m,3H),2.06−1.61(m,4H),1.40(s,9H),1.35−1.23(m,3H),1.16−1.12(m,3H),1.00(s,9H),−0.01(s,6H);
LCMS(ESI):m/z491.4[M++1]
化合物C−35(1g、2.04mmol)をDCM(5mL)に溶かし攪拌している溶液にBF3O(C2H5)2(0.05mL、4.08mmol)、次いで分子篩(50mg)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物をn−ペンタンで希釈し、得られた固体をろ過した。ろ過した固体を5%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−36(180mg、32%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ8.89(d,J=4.8Hz,2H),7.61(t,J=4.8Hz,1H),4.85−4.73(m,2H),4.18−4.13(m,1H),3.54−3.41(m,2H),2.43−2.36(m,1H),2.31−2.12(m,3H),1.43−1.37(m,6H)
LCMS(ESI):m/z277.3[M++1];
HPLC:98.85%。
化合物C−36(600mg、2.17mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(1.05mL、7.59mmol)を0℃で加えた。次いで、塩化イソブチリル(253mg、2.39mmol)を徐々に加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を3%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製して、C−37(120mg、16%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.81(d,J=7.5Hz,2H),7.43(d,J=11.5Hz,1H),5.05−4.34(m,2H),3.64−3.44(m,3H),2.01−1.81(m,5H),1.35−1.13(m,6H),1.10−1.04(m,6H);
LCMS(ESI):m/z347.4[M++1]
HPLC:91.1%
スキームI−8
X(8.5g、22.51mmol)をDCM(50mL)に溶かし攪拌している溶液にTFA(8.6mL、112.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、EE(14g、粗物質)を桃色液体(TFA塩)として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.71(br s,1H),7.45−7.30(m,5H),4.62(s,2H),4.27−4.22(m,2H),3.90−3.73(m,3H),2.26−2.08(m,2H),2.01−1.95(m,1H),1.59−1.51(m,1H),1.36−1.31(m,3H),1.22−1.18(m,3H);
LCMS(ESI):m/z278.36[M++1]
EE(14g(粗物質)、35.80mmol)をメタノール(100mL)に溶かし攪拌している溶液に(50%湿潤)10%Pd/C(5g)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール(100mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、FF(8g、粗物質)を黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.52(s,1H),8.74(s,1H),4.28−4.20(m,2H),3.94−3.69(m,3H),2.22−2.16(m,2H),2.13−1.92(m,1H),1.60−1.53(m,1H),1.32−1.18(m,6H);
LCMS(ESI):m/z188.24[M++1]
FF(8g、26.57mmol)をCH3CN(50mL)に溶かし攪拌している溶液にK2CO3(11.02g、79.73mmol)、次いで臭化ベンジル(3.78mL、31.89mmol)を室温で加え、16時間攪拌した。出発物質が消費された後、反応塊をセライト床でろ過し、ろ液をEtOAc(250mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた粗物質を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、GG(5g、68%)を褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.33−7.15(m,5H),5.17(t,J=5.5Hz,1H),4.75(d,J=5.5Hz,1H),4.50(d,J=6.0Hz,1H),4.14−3.93(m,2H),3.93(s,2H),3.81−3.60(m,1H),3.13−3.09(m,1H),2.20−2.17(m,1H),1.99−1.88(m,2H),1.40−1.36(m,3H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z278.36[M++1]
GG(5g、18.05mmol)をEtOH/H2O(25mL/25mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH(1.44g、36.1mg)を室温で加えた。反応混合物を2時間、100℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル(2×75mL)で抽出した。1NのHClを用いて水層を酸性にし、20%MeOH/CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、HH(3.5g、78%)を褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ11.17(s,1H),7.49−7.27(m,5H),4.55(d,J=14.0Hz,1H),4.06(d,J=14.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.51−3.41(m,2H),2.18−1.90(m,3H),1.45−1.39(m,1H),0.61−0.45(m,3H)
LCMS(ESI):m/z250.13[M++1]
L−プロリン(50g、434mmol)をメタノールに溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル(37.5ml、521mmol)を0℃で加え、16時間、70℃に加熱した。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、II(70g、99%)を粘度の高いシロップ(塩酸塩)として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ4.15−4.13(m,1H),3.65(s,3H),3.35−3.30(m,2H),2.23−2.15(m,1H),1.86−1.78(m,3H),1.41(s,9H)
LCMS(ESI):m/z129[M++1]
化合物II(18g、108mmol)をDCM(200mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(45.35mL、326mmol)、次いで臭化ベンジル(15.5mL、130mmol)を0℃で加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後(TLCによる)、水(75mL)およびEtOAc(500mL)で希釈した。有機層を水(2×100mL)、ブライン溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、JJ(5g、21%)を油状液体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.32−7.22(m,5H),3.86−3.80(m,1H),3.58(s,3H),3.48−3.24(m,2H),2.85−2.80(m,1H),2.38−2.32(m,1H),2.10−1.98(m,1H),1.85−1.69(m,3H)
LCMS(ESI):m/z220.28[M++1]
JJ(5g、22.80mmol)をTHF(50mL)に溶かし攪拌している溶液にLiHMDS(46mL、45.60mmol)を−20℃で滴加し、45分間攪拌した。これにアセトアルデヒド(2.33mL、45.60mmol)を滴加し、−20℃で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、NH4Cl水溶液(100mL)で反応を停止させ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。分離した有機層を水(200mL)およびブライン溶液(200mL)で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これを10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、KK(3.5g、58%)を黄色シロップとして得た。
LCMS(ESI):m/z264.3[M++1]
KK(4.5g、17.11mmol)をMeOH/THF/H2O(10mL/10mL/10mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH(1.02g、25.66mmol)を室温で加えた。反応混合物を1時間、95℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をEtOAc(100mL)で洗浄した。分離した水層を1NのHClを用いることにより酸性(pH約3)にした。水層を20%MeOH/DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、LL(2.7g、63%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.31−7.13(m,5H),3.87−3.78(m,2H),3.61−3.57(m,1H),2.75−2.64(m,2H),1.90−1.78(m,2H),1.69−1.65(m,1H),1.53−1.43(m,1H),1.06(d,J=6.4Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z250.4[M+−1]
L−セリン(12g、114mmol)をCH3OH(100mL)に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル(10mL、137mmol)を0℃で加え、80℃で16時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、MM(16g、粗物質、HCl塩)を白色固体として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.61(s,2H),4.50(s,1H),4.20−4.16(m,1H),3.82(d,J=3.6Hz,2H),3.73(s,3H)
MM(16g、103mmol)を水/1,4ジオキサン(130mL/65mL)に溶かし攪拌している溶液にNa2CO3(27.3g、257mmol)を室温で加えた。次いで、Cbz−Cl(17.6mL、123mmol)を0℃で滴加し、室温で16時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応塊をEtOAc(300ml)で希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、NN(23g、88%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.38−7.31(m,5H),5.04(s,2H),4.95−4.92(m,1H),4.17−4.13(m,1H),3.66(s,3H),3.65−3.56(m,2H)。
LCMS(ESI):m/z254.2[M++1]
NN(23g、91mmol)をDCM(700mL)に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール(12.37g、182mmol)、DMAP(2.22g、18.2mmol)、次いでTBDMS−Cl(20.4g、136mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、反応塊を水(200ml)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(2×200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、OO(32g、97%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.38−7.30(m,5H),5.07(s,2H),4.24−4.19(m,1H),3.81(d,J=5.2Hz,2H),3.63(s,3H),0.84(s,9H),−0.04(s,6H)
LCMS(ESI):m/z368.5[M++1]
OO(20g、54.5mmol)をメタノール(120mL)に溶かし攪拌している溶液にヒドラジン水和物(27g、545mmol)を0℃で加え、次いで80℃で2時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣をn−ペンタン(100mL)で研和して、PP(17g、85%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.17(s,1H),9.10(s,1H),7.35−7.14(m,5H),5.02(s,2H),4.48(s,2H),4.16−4.07(m,2H),3.73−3.58(m,1H),0.81(s,9H),−0.04(s,6H)。
PP(17g、46.3mmol)をオルトギ酸トリエチル(68.5g、463mmol)に溶かし攪拌している溶液にp−TSA(8.8g、4.63mmol)を室温で加え、次いで80℃で2時間攪拌した。出発物質の終了後(TLCによる)、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、QQ(5g、29%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.22(s,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.36−7.30(m,5H),5.08(s,2H),5.05−4.97(m,1H),4.03−3.91(m,2H),0.84(s,9H),0.03(s,6H);
LCMS(ESI):m/z378.5[M++1]
QQ(5g、13.2mmol)をメタノール(30mL)に溶かし攪拌している溶液に50%湿潤10%Pd/C(1.2g)を加え、H2雰囲気下(バルーン圧)、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(20mL)で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、RR(2g、63%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(s,1H),4.19−4.16(m,1H),3.85−3.75(m,2H),2.11(s,2H),0.77(s,9H),−0.04(s,6H)
LCMS(ESI):m/z244.3[M++1]
C−20(500mg、1.81mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(0.94mL、5.43mmol)を0℃で加えた。次いで、塩化イソブチリル(578mg、5.43mmol)を0℃で加え、室温で4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−38(150mg、24%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.82−8.77(m,2H),7.39(t,J=5.2Hz,1H),4.76(d,J=8.0Hz,1H),4.47−4.44(m,1H),4.20−4.14(m,1H),3.82−3.74(m,1H),3.51−3.40(m,1H),2.78−2.72(m,1H),2.46−2.37(m,1H),2.18−2.12(m,2H),1.77−1.72(m,1H),1.34−1.29(m,3H),1.26−1.22(m,3H),1.06−1.02(m,6H)
LCMS(ESI):m/z347.2[M++1];
HPLC:99.7%
C−20(150mg、0.54mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(137mg、1.35mmol)を0℃で加えた。次いで、3,3−ジメチルブタノイルクロリド(87mg、0.65mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−39(150mg、24%)を粘着性の固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.80−8.75(m,2H),7.43−7.37(m,1H),4.73−4.65(m,2H),4.24−4.17(m,2H),3.78−3.59(m,1H),3.23−3.16(m,1H),2.36(s,2H),2.32−2.08(m,3H),1.58−1.50(m,1H),1.20−1.08(m,6H),0.86(s,9H)
LCMS(ESI):m/z375.49[M++1];
HPLC:96.9%
C−20(150mg、0.54mmol)をDCM(5mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(0.23mL、1.63mmol)を0℃で加えた。次いで、シクロペンチルクロロホルマート(88mg、0.59mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離した有機層を飽和ブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを3%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−40(110mg、52%)を粘着性の固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.81−8.76(m,2H),7.45−7.42(m,1H),5.20−4.91(m,1H),4.77−4.64(m,2H),4.30−3.63(m,1H),3.57−3.31(m,3H),2.16−1.86(m,4H),1.77−1.32(m,8H),1.18−1.08(m,6H)
LCMS(ESI):m/z389.4[M++1];
UPLC:97.6%
C−20(150mg、0.54mmol)をDCM(5mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(0.2mL、1.35mmol)を0℃で加えた。次いで、シクロヘキシルクロロホルマート(105mg、0.65mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液(20mL)、飽和ブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−41(90mg、41%)を粘着性の固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.82−8.78(m,2H),7.48−7.41(m,1H),4.78−4.61(m,2H),4.24−4.13(m,2H),3.94−3.87(m,1H),3.76−3.53(m,2H),2.27−1.99(m,3H),1.97−1.92(m,1H),1.56−1.32(m,10H),1.29−1.10(m,2H)
LCMS(ESI):m/z403.5[M++1];
UPLC:98.06%
HH(2.5g、10.04mmol)をDMF(15mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL、30.12mmol)、Int N(2.58g、10.04mmol)、次いでHATU(4.57g、12.04mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)、次いでブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを20%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−42(3.2g、65%)を褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),8.78(d,J=10.0Hz,1H),7.30−7.21(m,5H),5.26(d,J=10.0Hz,1H),4.43(s,2H),4.05−4.02(m,2H),3.87−3.72(m,1H),3.15−3.10(m,1H),2.81−2.65(m,1H),1.39−1.26(m,4H),1.25−1.16(m,6H),0.05(s,6H)
LCMS(ESI):m/z489.70[M++1]
トリフェニルホスフィン(4.02g、15.36mmol)を脱水THF(30mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(2.48g、12.29mmol)を室温で加え、15分間攪拌した。次いで、C−42(3g、6.14mmol)をTHF(30mL)に溶かした溶液を滴加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を20%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−43(1.3g、45%)を淡緑色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.28(s,1H),7.33−7.19(m,5H),5.24−5.19(m,1H),4.73(s,2H),4.47−4.41(m,1H),4.02(t,J=7.2Hz,1H),3.68(s,2H),2.49−2.28(m,1H),2.27−2.10(m,1H),1.98−1.94(m,1H),1.47−1.40(m,1H),1.23−1.15(m,6H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)
LCMS(ESI):m/z491.6[M++1]
C−43(1.3g、2.76mmol)を脱水THF(30mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(4.13mL、4.14mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(100mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−44(350mg、35%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H),7.34−7.16(m,5H),5.21(t,J=5.6Hz,1H),5.01−4.83(m,1H),4.22−4.18(m,1H),3.88(s,2H),3.84−3.67(m,1H),3.54−3.35(m,1H),2.98−2.89(m,1H),2.31−1.89(m,3H),1.45−1.41(m,1H),1.39−1.14(m,3H),0.90−0.81(s,3H)
LCMS(ESI):m/z357.43[M++1]
HPLC:92.46%
C−44(1.3g、2.76mmol)を脱水THF(30mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(4.13mL、4.14mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(100mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを2%MeOH/CH2Cl2で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−45(350mg、35%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.18(s,1H),7.34−7.16(m,5H),5.21(t,J=5.6Hz,1H),5.01−4.83(m,1H),4.22−4.18(m,1H),3.88(s,2H),3.84−3.67(m,1H),3.54−3.35(m,1H),2.98−2.89(m,1H),2.31−1.89(m,3H),1.45−1.41(m,1H),1.39−1.14(m,3H),0.90−0.81(s,3H)
LCMS(ESI):m/z357.43[M++1]
HPLC:92.46%
C−26(800mg、2.18mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にBF3OEt2(620mg、4.37mmol)、分子篩(150mg)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をn−ペンタン(5mL)で希釈した。沈殿した固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を3%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−46(700mg、粗物質)黄色液体として得た。
質量(ESI):m/z267.3[M++1]
C−46(700mg(粗物質)、2.63mmol)をDCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTEA(0.53mL、3.94mmol)を0℃で加えた。10分後、塩化イソブチリル(0.41mL、3.94mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(5mL)で希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を3%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製して、C−47(150mg、17%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.27(s,1H),5.20−5.17(m,1H),4.87−4.85(m,1H),4.30−4.25(m,1H),3.84−3.79(m,1H),3.64−3.50(m,2H),2.72−2.66(m,1H),2.13−2.09(m,1H),2.01−1.79(m,3H),1.37−1.19(m,3H),1.10−0.94(m,9H)
質量(ESI):m/z337.4[M++1]
HPLC:99.5%
LL(3.9g、15.66mmol)をDMF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.16mL、46.98mmol)、Int−N(4.03g、15.66mmol)、次いでHATU(7.14g、18.79mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)およびEtOAc(150mL)で希釈した。分離した有機層を水(100mL)、次いでブライン溶液(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−48(1.8g、24%)を黄色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),8.74(d,J=8.8Hz,1H),7.34−7.21(m,5H),5.47−5.27(m,1H),5.26−5.23(m,1H),4.42−4.40(m,1H),4.13−4.01(m,2H),3.82−3.77(m,1H),2.70−2.60(m,2H),1.99−1.82(m,2H),1.69−1.64(m,2H),1.29−1.21(m,6H),0.72(s,9H),−0.01(s,3H),−0.02(s,3H);
LCMS(ESI):m/z489.6[M++1]
トリフェニルホスフィン(2.41g、9.22mmol)を脱水THF(20mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(1.49g、7.37mmol)を一部ずつ加え、室温で15分間攪拌した。この沈殿した溶液にC−48(1.8g、3.68mmol)を脱水THF(15mL)に溶かした溶液を室温で滴加し、16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を20%ジエヒルエーテル(di ehylether)/n−ヘキサン(2×100mL)で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−49(400mg、粗物質)を淡緑色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.30(s,1H),7.40−7.24(m,5H),5.26−5.22(m,1H),4.80−4.73(m,2H),4.62−4.48(m,1H),4.15−4.00(m,1H),3.81−3.75(m,1H),2.85(t,J=8.0Hz,1H),2.49−2.39(m,3H),2.26−2.11(m,1H),1.71−1.64(m,3H),1.25−1.15(m,3H),0.78(s,9H),0.02(s,6H);
LCMS(ESI):m/z471.6[M++1]
C−49(1.5g、3.19mmol)を脱水THF(30mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(4.78mL、1.5mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水(75mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(2×50mL)、ブライン溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−50(500mg、44%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),7.37−7.22(m,5H),5.29−5.21(m,1H),4.96−4.75(m,1H),4.33−4.02(m,1H),4.00−3.94(m,2H),3.77−3.70(m,2H),2.91−2.80(m,1H),2.42−2.38(m,1H),2.16−2.08(m,2H),1.80−1.63(m,1H),1.30(d,J=6.4Hz,3H),1.12(d,J=6.0Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z357.43[M++1]
HPLC:99.61%
化合物C−50(420mg、1.17mmol)をメタノール(10mL)に溶かし攪拌している溶液に10%Pd/C(400mg)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気下、室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール(10mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、C−51(220mg、70%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),5.25−5.17(m,1H),4.89−4.69(m,1H),4.28−4.21(m,1H),3.84−3.56(m,2H),2.95−2.79(m,2H),1.99−1.84(m,2H),1.77−1.59(m,2H),1.24−1.10(m,6H);
LCMS(ESI):m/z260[M++1]
HPLC:97.94%
C−33(500mg、1.72mmol)を乾燥DCM(10mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(556mg、4.31mmol)、次いで塩化イソブチリル(273mg、2.58mmol)を0℃で徐々に加え、室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を水(10mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを1%MeOH/DCMで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−52(90mg、14.5%)を淡褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.81−8.77(m,2H),7.41−7.37(m,1H),4.63−4.53(m,2H),4.24−4.18(m,2H),2.87−2.72(m,1H),2.33−2.27(m,1H),2.16−2.08(m,2H),1.73−1.69(m,1H),1.40−1.35(m,3H),1.28−1.20(m,3H),1.15−1.02(m,9H);
LCMS(ESI):m/z361.3[M++1];
HPLC:94.85%
CC(5g、16.61mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし攪拌している溶液にTFA(6.34mL、83.05mmol)を0℃で加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをn−ペンタン(50mL)で研和して、C−53(5g、粗物質)を黒色シロップとして得、これをそれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.71(br s,1H),4.29−4.25(m,1H),4.25−4.21(m,3H),4.14−4.03(m,1H),2.31−2.10(m,4H),1.36−1.18(m,6H),1.18−1.10(m,3H)
LCMS(ESI):m/z202.38[M++1]
C−53(5g(粗物質)、15.87mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶かし攪拌している溶液にK2CO3(6.57g、47.61mmol)、次いで臭化ベンジル(2.82mL、23.80mmol)を室温で加え、16時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をEtOAc(150mL)および水(75mL)で希釈した。有機層をブライン溶液(2×150mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗物質を10%EtOAc/ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1gのC−54−Aおよび1.2gのC−54−B(分離されたC−54の異性体)(48%)を黄色シロップとして得た。
1H−NMR(C−54−A異性体):(500MHz,DMSO−d6):δ7.35−7.14(m,5H),4.55(s,2H),4.24−4.19(m,1H),4.13−4.02(m,2H),3.96−3.91(m,2H),2.14−1.99(m,1H),1.95−1.82(m,3H),1.25−1.18(m,3H),1.10−1.06(m,3H),0.75(d,J=6.0Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z292.3[M++1]
1H−NMR(C−54−B異性体):(500MHz,DMSO−d6):δ7.34−7.18(m,5H),5.15(t,J=5.5Hz,2H),4.63−4.49(m,1H),4.24−4.22(m,1H),4.10−4.06(m,2H),3.18−3.10(m,1H),2.39−2.33(m,1H),1.89−1.83(m,3H),1.42−1.39(m,3H),1.20−1.13(m,3H),0.76(d,J=6.0Hz,3H)
LCMS(ESI):m/z292.3[M++1]
C−54−A(1g、3.43mmol)をMeOH/THF/H2O(5mL/5mL/5mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH(206mg、5.14mmol)を0℃で加えた。反応混合物を6時間、90℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。分離した水層を2NのHClを用いることにより酸性(pH約3)にした。水層を10%MeOH/DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物C−55−A(1g、粗物質)を黄色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.84(s,1H),7.60(d,J=6.8Hz,2H),7.50−7.30(m,3H),5.12(br s,1H),4.48−4.35(m,2H),4.09−3.81(m,1H),2.39−2.22(m,2H),2.16−2.08(m,2H),1.66−1.57(m,1H),1.16−0.86(m,6H);
LCMS(ESI):m/z264.3[M++1]
C−54−B(1.2g、4.12mmol)をMeOH/THF/H2O(5mL/5mL/5mL)に溶かし攪拌している溶液にNaOH(206mg、5.14mmol)を0℃で加えた。反応混合物を6時間、90℃に加熱した。出発物質が消費された後(TLCによる)、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。分離した水層を2NのHClを用いることにより酸性(pH約3)にした。水層を10%MeOH/DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物C−55−B(780mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(C−55−B異性体):(400MHz,DMSO−d6):δ9.14(s,1H),7.64(d,J=6.0Hz,2H),7.49−7.44(m,3H),4.99(d,J=12.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.45−4.41(m,1H),3.98−3.93(m,1H),2.32−2.13(m,4H),1.40(d,J=6.4Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z272.4[M+−1]
C−55(1.78g、6.75mmol)(2種類の異性体、C−55−AとC−55−Bの混合物)をDMF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.51mL、20.27mmol)、Int N(1.74g、6.75mmol)、次いでHATU(3.08g、8.11mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)およびEtOAc(150mL)で希釈した。分離した有機層を水(100mL)、次いでブライン溶液(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−56(1.2g、35%)を褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.31(s,1H),8.42(s,1H),7.44−7.19(m,5H),5.26−4.95(m,1H),4.36(s,2H),4.33−4.18(m,2H),4.09−3.94(m,1H),2.32−2.22(m,1H),2.15−1.86(m,4H),1.37−1.05(m,9H),0.85(s,9H),0.04(s,6H);
LCMS(ESI):m/z503.7[M++1]
トリフェニルホスフィン(1.56g、5.97mmol)を脱水THF(15mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(967mg、4.78mmol)を一部ずつ加え、室温で15分間攪拌した。この沈殿した溶液にC−56(1.2g、2.39mmol)を脱水THF(15mL)に溶かした溶液を室温で徐々に加え、4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を20%ジエヒルエーテル(di ehylether)/n−ヘキサン(2×100mL)で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−57(400mg、粗物質)を粘度の高い褐色シロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.27(s,1H),7.43−7.18(m,5H),4.91−4.73(m,2H),4.42−4.02(m,2H),3.96−3.75(m,2H),2.11−1.84(m,3H),1.42−1.37(m,1H),1.35(d,J=6.0Hz,3H),1.23−1.11(m,6H),0.70(s,9H),0.02(s,6H);
LCMS(ESI):m/z485.7[M++1]
C−57(400mg、0.82mmol)を脱水THF(5mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(1.23mL、1.5mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水(30mL)およびEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水(2×20mL)、ブライン溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−58(90mg、29%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),7.41−7.18(m,5H),5.28−5.17(m,1H),4.97−4.62(m,1H),4.43−4.20(m,1H),4.02−3.89(m,1H),3.77−3.64(m,2H),3.20−3.01(m,1H),2.09−1.80(m,3H),1.44−1.40(m,1H),1.38−1.30(m,1H),1.28−1.21(m,4H),1.19−1.06(m,1H),0.90−0.85(m,3H)
LCMS(ESI):m/z371.45[M++1]
HPLC:94.53%
Z(2g、7.72mmol)をDCM(25mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4mL、23.16mmol)、Int RR(2.06g、8.49mmol)、次いでHATU(3.52g、9.26mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液(1×50mL)、飽和ブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを50%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−59(2.5g、67%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),7.99(d,J=3.5Hz,1H),5.29−5.26(m,2H),4.05−3.99(m,3H),3.57−3.54(m,2H),2.28−1.91(m,3H),1.42(s,9H),1.38−1.31(m,1H),1.18−1.11(m,3H),0.84(s,9H),−0.01(s,6H)
トリフェニルホスフィン(2.7g、10.33mmol)を脱水THF(20mL)に溶かし攪拌している溶液にDTAD(2.37g、10.33mmol)を室温で加え、15分間攪拌した。次いで、C−59(2.5g、5.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル/n−ペンタンで研和し、得られた固体をろ過した。ろ液を蒸発させ、30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−60(2.1g、87.5%)を黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.32(s,1H),5.19−5.08(m,1H),4.12−3.87(m,3H),3.58−3.45(m,2H),1.56−1.42(m,3H),1.40(s,9H),1.38−1.20(m,1H),1.18−1.12(m,3H),0.80(s,9H),0.02(s,6H)
C−60(2.1g、4.5mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(2.34g、9mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を2%MeOH/DCMで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−61(800mg、51%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),5.33−5.08(m,2H),3.94−3.75(m,3H),3.67−3.51(m,1H),3.39−3.31(m,1H),2.13−1.93(m,3H),1.55−1.50(m,1H),1.40(s,9H),1.15−1.08(m,3H),
LCMS(ESI):m/z353.3[M++1];
HPLC:96.6%
BB(3.5g、13.51mmol)をCH2Cl2(40mL)に溶かし攪拌している溶液にDIPEA(7.0mL、40.53mmol)、RR(3.2g、13.51mmol)、HATU(5.6g、14.85mmol)を0℃で加え、12時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、C−62(3.5g、粗物質)を無色の液体として得た。
質量(ESI):m/z485.67[M++1]
トリフェニルホスフィン(2.03g、7.75mmol)をTHF(25mL)に溶かし攪拌している溶液にDIAD(1.59g、7.75mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した。C−62(1.5g、3.10mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を滴加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を30%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−63(600mg、43%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.24(s,1H),5.93−4.75(m,2H),4.16−3.91(m,2H),3.78−3.70(m,2H),3.91(d,J=7.0Hz,1H),3.77(d,J=7.0Hz,2H),3.44−3.34(m,4H),2.01−1.91(m,2H),1.85−1.68(m,6H),2.11−1.68(m,4H),1.40(s,9H),1.38−1.18(m,3H),0.80(s,9H),−0.02(s,6H)。
質量(ESI):m/z467.6[M++1]
C−63(0.5g、1.07mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(THF中1M)(1.07mL、1.91mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を水(15mL)およびEtOAc(30mL)で希釈した。有機層を水(2×15mL)、ブライン溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを70%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−64(95mg、25%)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),5.32−5.04(m,2H),3.98−3.72(m,4H),2.14−1.66(m,4H),1.39(s,1H),1.37−1.09(m,3H)
LCMS(ESI):m/z353.3[M++1]
HPLC:88.9%
DD(1g、3.66mmol)をDCM(20mL)に溶かし攪拌している溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、10.98mmol)、Int RR(978mg、4.02mmol)、EDCI(1.04g、5.49mmol)、次いでHOBT(741mg、5.49mmol)を0℃で加え、室温で16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離した有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを40%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−65(700mg、38.4%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ9.26(s,1H),5.22−5.18(m,1H),4.58−4.50(m,2H),4.04−3.92(m,3H),1.47−1.41(m,1H),1.38(s,9H),1.29−1.16(m,6H),1.14−1.11(m,3H),0.83(s,9H),−0.02(s,6H);
LCMS(ESI):m/z523.6[M++1]
トリフェニルホスフィン(736mg、2.81mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にDTAD(646mg、2.81mmol)を一部ずつ加え、室温で15分間攪拌した。この沈殿した溶液にC−65(700mg、1.4mmol)を脱水THF(15mL)に溶かした溶液を室温で徐々に加え、6時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をn−ペンタン(20mL)/ジエヒルエーテル(di ehylether)(20mL)で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを25%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C−66(430mg、64%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),5.20−5.16(m,1H),4.16−4.00(m,1H),3.88−3.70(m,3H),2.17−2.08(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.40(s,9H),1.26−1.07(m,8H),0.82(s,9H),−0.02(s,6H);
LCMS(ESI):m/z505.5[M++1]
C−66(430mg、0.89mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし攪拌している溶液にTBAF(1.8mL、1.79mmol)を0℃で徐々に加え、室温で6時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより90%EtOAc/n−ヘキサンで溶離させることによって精製して、C−67(80mg、24.5%)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),5.20−5.03(m,2H),3.98−3.72(m,3H),2.50−1.85(m,3H),1.56−1.50(m,1H),1.40(s,9H),1.27−1.11(m,6H)
LCMS(ESI):m/z291.3[M++1];
HPLC:91.4%
方法
Moskalら(Moskal,J.R.,Kuo,A.G.,Weiss,C.,Wood,P.L.,O’Connor Hanson,A.,Kelso,S.,Harris,R.B.,Disterhoft,J.F.,2005.GLYX−13:a monoclonal antibody−derived peptide that acts as an N−methyl−D−aspartate receptor modulator.Neuropharmacology.49,1077−87)に記載されている通りにアッセイを実施した。濃度を漸増させた被験化合物および50μMグルタミン酸の存在下、[3H]MK−801(5nM;22.5Ci/mmol)と十分に洗浄したラット皮質膜(200μg)との結合の増強を非平衡条件下で(25℃で15分間)測定した。グリシンリガンドが全く存在せず、30μM 5,7DCKAが存在する状態でゼロレベルを決定した。1mMグリシンの存在下で最大刺激を測定し、全試料中に50μMグルタミン酸が存在していた。応答方程式に対する3パラメータlogアゴニストを用いて、被験化合物による[3H]MK−801結合の促進を計算し(Graph pad Prism、USA)、被験化合物の効力(EC50、pMで表される)および最大活性(%最大刺激)を計算した。
化合物Yの効力および最大活性は288pM、14%である。
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明に特有の実施形態に対する均等物を多数認識する、または確認することが可能であろう。このような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトをはじめとする参考文献については、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
Claims (19)
- 式(I):
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキ
シドであって、式中、
Rbが、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群よ
り選択され、
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2がHまたはC1〜C6アルキルであり、
R3が、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され、
該窒素保護基は、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル
、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メトキシ
フェニル、3,4−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、p−トルエンスルホニル
、−C(O)OR31及び−C(O)R32からなる群から選択され、
R31は、C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C2〜C6アルケニル;C
2〜C6アルキニル;C3〜C10シクロアルキル;−CH2−C3〜C10シクロアル
キル;−CH2−フェニル及び−CH2−ピリジルからなる群より選択され、前記C3〜
C10シクロアルキル又は−CH2−C3〜C10シクロアルキルのシクロアルキルは、
任意に1〜3個の独立して選択されるC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、前記
フェニルは、任意に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコ
キシ、C1〜C3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、SO2Me、シアノおよび−OC(O
)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R32は、H;C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;フェニル及びピリジル
からなる群より選択され、前記フェニルは、任意に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハ
ロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、SO2
Me、シアノおよび−OC(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよい、
R4がHまたはC1〜C6アルキルであり、
R5が−CH(CHR4R6)−Xであり、
Xは、5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの1個、2
個または3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群
より選択されるヘテロアリールであり、
R6は、ヒドロキシル基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体またはN−オキシド。 - 少なくともR1、R2、およびRbのいずれかひとつがHである請求項1に記載の化合
物。 - 少なくともR1、R2、およびRbのそれぞれがHである請求項1又は2に記載の化合
物。 - R3がHである請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が前記窒素保護基である請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 窒素保護基が、−C(O)OR31である請求項1から3及び請求項5のいずれか1項
に記載の化合物。 - R31がtert−ブチルである請求項6に記載の化合物。
- 窒素保護基が、−C(O)R32である請求項1から3及び請求項5のいずれか1項に
記載の化合物。 - R32が−CH3である請求項8に記載の化合物。
- R32が、iso−プロピルである請求項8に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジルおよ
びピリミジニルからなる群より選択される請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物
。 - 前記化合物が、
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 式(II):
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキ
シドであって、式中、
R3が、H、C1〜C6アルキル、−C(O)OR31および−C(O)R32からなる群
より選択され、
R31が、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2
〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−CH2−C3〜C10シクロアルキ
ル、−CH2−フェニル、および−CH2−ピリジルからなる群より選択され、C3〜C
10シクロアルキルまたは−CH2−C3〜C10シクロアルキルのシクロアルキルが、
1〜3個の独立して選択されるC1〜C3アルキルで任意に置換され、前記フェニルが、
C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロ
アルコキシ、ニトロ、ハロ、SO2Me、シアノ、およびOC(O)CH3から独立して
選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
R32が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、フェニル、およびピリジ
ルからなる群より選択され、前記フェニルが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアル
キル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、SO2Me、
シアノ、およびOC(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換
され、
R7が、O、SおよびNから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、任
意に、炭素原子がハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル
からなる群より選択される置換基によって置換されている、5〜6員ヘテロアリール環で
ある請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−
オキシド。 - 前記化合物が、
である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む
医薬組成物。 - 経口投与用の形態である請求項16に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与用の形態である請求項16に記載の医薬組成物。
- うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安を治療するための組
成物であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の治療に有効量を含む医薬
組成物。
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