CN105229010A - 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途 - Google Patents

Abstract

公开了在调节NMDA受体活性方面具有增强的效力的化合物。涵盖了用于治疗诸如抑郁和相关障碍的疾病的此类化合物。还公开了所述化合物的口服可用的配制物和其他药学上可接受的递送形式，包括静脉内配制物。

Description

螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年1月29日提交的美国临时申请号61/757,934的权益，所述申请以引用的方式整体并入。

背景

N-甲基-d-天冬氨酸盐(NMDA)受体是一种突触后的离子移变受体，它尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸盐和甘氨酸与合成化合物NMDA。所述NMDA受体控制了二价离子和单价离子通过受体相关通道流入突触后神经细胞内(Foster等,Nature1987,329:395-396；Mayer等,TrendsinPharmacol.Sci.1990,11:254-260)。在详述神经元结构和突触连系性的发展过程中已经涉及NMDA受体，且其可能涉及经验依赖性的突触修饰。此外，还认为NMDA受体涉及长期增强和中枢神经系统障碍。

所述NMDA受体在很多高等认知功能如记忆获得、保留和学习的基础的突触可塑性方面以及在某些认知路径和疼痛感知方面发挥主要作用(Collingridge等,TheNMDAReceptor,OxfordUniversityPress,1994)。此外，NMDA受体的某些性质表明它们可能涉及在脑中构成自身意识基础的信息处理。

因为NMDA受体似乎涉及广大范围的CNS障碍，所以它已引起了特别的兴趣。例如，在由中风或创伤性损伤导致的脑局部缺血期间，从损伤或缺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸盐。此过量谷氨酸盐与NMDA受体结合，所述受体开放其配体门控离子通道；进而钙的流入产生高水平的细胞内钙，这激活了导致蛋白质降解和细胞死亡的生物化学级联。该现象(被称为兴奋性中毒)也被认为是造成与从低血糖症和心脏停搏至癫痫范围内的其他病症相关的神经损伤的原因。此外，已有初步的报道表明类似的涉及亨延顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病的慢性神经变性。已经显示NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，且在某些癫痫模型中，已经显示NMDA受体的激活对于癫痫发作的产生是必需的。由于通过动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca⁺⁺通道在人中产生类似精神分裂症的精神病状态(Johnson,K.和Jones,S.中综述的，1990)，所以也已经认识到涉及NMDA受体的神经精神病学。另外，NMDA受体也涉及某些类型的空间学习。

相信NMDA受体由包埋在突触后膜中的若干蛋白质链组成。目前发现前两种类型的亚单元形成大细胞外区域，所述细胞外区域可能包含大部分变构结合位点、成圈并折叠以便形成可渗透Ca⁺⁺的孔或通道的若干跨膜区域以及羧基末端区域。通过多种配体与位于细胞外表面的蛋白质的结构域(别构位点)的结合调节通道的开放和关闭。认为配体的结合在整个蛋白质结构中影响构象变化，其最终反映于通道开放、部分开放、部分关闭或关闭。

NMDA受体化合物可以通过别构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。这些化合物通常被称为“部分激动剂”。在存在主要位点配体时，部分激动剂将替代某些配体，并因此减少流过受体的Ca⁺⁺。当主要位点配体不存在或水平降低时，部分激动剂发挥作用以增加流过受体通道的Ca⁺⁺。

在本领域中仍持续存在对于新的和更特异性/有效的化合物的需要，所述化合物能够结合NMDA受体的甘氨酸结合位点，并提供药学益处。此外，在医学领域持续存在对于此类化合物的可口服递送形式的需要。

概述

本文至少部分提供了作为NMDA调节剂的化合物，例如，NMDA的部分激动剂。例如，本文公开了由以下式表示的化合物：

及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中

R_b选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C₁-C₆烷基；

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

R₄为H或C₁-C₆烷基；以及

X选自由以下组成的组：氢、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；C_1-6亚烷基-杂环(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)以及-C_1-6亚烷基-杂芳基(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

或者在其他实施方案中，式(I)所陈述的变量为如以下所定义的：

R_b选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C₁-C₆烷基(例如，H)；

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

R₄为H或C₁-C₆烷基；

X选自由以下组成的组：

(i)氢；

(ii)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；

(iii)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(iv)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-C(O)-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(v)包含5至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代；

(vi)支化的未取代C₃-C₆烷基；以及

(vii)支化的C₃-C₆烷基，其在一个碳上被–C(O)NH₂取代并且在另一个碳上被–OH取代；

并且其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团任选地被选自–C(O)OR₃₁和–C(O)R₃₂的取代基取代，其中：

R₃₁选自由以下组成的组：C₁-C₆烷基；C₁-C₆卤代烷基；C₂-C₆烯基；C₂-C₆炔基；C₃-C₁₀环烷基，其中所述C₃-C₁₀环烷基任选地被1-3个独立地选择的C₁-C₃烷基取代；-CH₂-C₃-C₁₀环烷基，其中所述C₃-C₁₀环烷基任选地被1-3个独立地选择的C₁-C₃烷基取代；-CH₂-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自C₁-C₃烷基的1-2个取代基取代；C₁-C₃卤代烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基；硝基；卤代；SO₂Me、氰基；以及-OC(O)CH₃；以及-CH₂-吡啶基；以及

R₃₂选自由以下组成的组：H；C₁-C₆烷基；C₁-C₆卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自C₁-C₃烷基的1-2个取代基取代；C₁-C₃卤代烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基；硝基；卤代；SO₂Me、氰基；以及-OC(O)CH₃；以及吡啶基。

在另一方面，本文描述了由以下式表示的化合物：

及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基；

R₄为H或C₁-C₆烷基；以及

X为–C₁-C₆亚烷基-X′，其中X′为具有选自O、N或S的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂芳基，其中X’任选地在游离碳上被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

本文还提供了药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。例如，此类组合物可适用于对患者口服或静脉内施用。

在另一方面，提供了治疗有需要的患者的疾患的方法，所述疾患选自由以下组成的组：自闭症、焦虑、抑郁、双相障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病性障碍、精神病性症状、社会退缩、强迫症、恐惧症、创伤后应激综合征、行为障碍、冲动控制障碍、药物滥用障碍、睡眠障碍、记忆障碍、学习障碍、尿失禁、多系统萎缩症、进行性核上瘫痪、弗里德赖希共济失调、唐氏综合征、脆性X综合征、结节性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑性瘫痪、药物诱导的视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病性视网膜病、青光眼、痴呆、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、痉挛状态、肌阵挛、肌肉痉挛、抽动-秽语综合征(Tourette’ssyndrome)、癫痫、脑缺血、中风、脑肿瘤、创伤性脑损伤、心搏骤停、脊髓病变、脊髓损伤、外周神经病变、急性神经性疼痛和慢性神经性疼痛。此类方法可以包括向所述患者施用药学有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物和水合物。

在一些实施方案中，预期的方法包括治疗抑郁。例如，抑郁可以包括以下的一种或多种：重度抑郁障碍、情绪障碍、精神病性抑郁、产后抑郁、季节性情感障碍、双相障碍、心境障碍或由慢性医学疾患引起的抑郁。在其他实施方案中，一种涵盖的方法可以治疗精神分裂症。此类精神分裂症可以是，例如偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症后抑郁或单纯型精神分裂症。

附图简述

图1示出在化合物X存在下[³H]MK-801结合的增强作用。

详述

本公开大体上涉及能够调节NMDA的化合物，例如NMDA拮抗剂或部分激动剂，以及使用公开的化合物的组合物和/或方法。

定义

“治疗”包括导致疾患、疾病、障碍等的改善的任何效应，例如减轻、减少、调节或消除。

本文所使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，如2-6个或3-4个碳原子的直链或支链基团，在本文分别被称为例如C₂-C₆烯基和C₃-C₄烯基。示例性烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

本文所使用的术语“烷氧基”是指连接至氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限于，1-6个或2-6个碳原子的烷氧基，在此分别被称为C₁-C₆烷氧基和C₂-C₆烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

本文所使用的术语“烯基氧基”是指连接至氧的直链或支链烯基(烯基-O)。示例性烯基氧基包括但不限于，具有3-6个碳原子的烯基的基团(也例如，被称为C₃-C₆烯基氧基)。示例性“烯基氧基”基团包括但不限于，烯丙基氧基、丁烯基氧基等。

本文所使用的术语“炔基氧基”是指连接至氧的直链或支链炔基(炔基-O))。示例性炔基氧基包括但不限于，C₃-C₆炔基氧基，例如丙炔氧基。

本文所使用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，如1-6个、1-4个或1-3个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷基和C₁-C₃烷基。示例性烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。本文所使用的术语“卤代烷基”是指一种饱和直链或支链烷基，其中所述烷基的一个或多个氢被一个或多个独立地选择的卤素置换。术语“卤代烷基”涵盖烷基，其中烷基的所有氢原子被独立选择的卤素替换(有时被称为“全卤”烷基。示例性卤代烷基包括但不限于，CH₂F、CH₂CH₂Cl、CF₃、CHFCH₂Cl。

本文所使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃，如2-6个或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C₂-C₆炔基和C₃-C₆炔基。示例性炔基包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。

本文所使用的术语“桥接环烷基”被定义为单环4-元至7-元环烷基，其中两个不相邻原子通过CH₂或CH₂CH₂基团连接。“桥接环烷基”可与一个或多个苯基、部分不饱和的或饱和的环稠合。桥接碳环基团的实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛烯等。

本文所使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。本文所使用的术语“氰基”是指基团-CN。术语“硝基”是指基团-NO₂。术语“H”是指氢。

本文所使用的术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基(环烷基-O-)。

本文所使用的术语“环烷基”是指例如3-6个或4-6个碳的单环饱和或部分不饱和烃基团，在本文被称为例如"C_3-6环烷基"或“C_4-6环烷基"，并且衍生自环烷烃。示例性环烷基包括但不限于，环己基、环己烯基、环戊基、环丁基、环丙基或环戊基。

本文所使用的术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本文所使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子例如一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫的单环芳族4-6元环系统。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮与相邻基团连接。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、吡啶基和嘧啶基。

术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的并且是指饱和的或部分不饱和的4-元至7-元环结构，其环结构包括一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫。杂环可与一个或多个苯基、部分不饱和的或饱和的环稠合。杂环基的实例包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代以及哌嗪基。

本文所使用的术语“杂环基烷氧基”是指杂环基-烷基-O-基团。

术语“杂环基氧基烷基”是指杂环基-O-烷基-基团。

术语“杂环氧基”是指杂环基-O-基团。术语“环烷基氧基”是指环烷基-O-基团。

术语“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-基团。

本文所使用的术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。

本文所使用的术语“氧代”是指基团＝O。

术语“氮保护基”或“氨基保护基”是本领域公认的并且如本文所使用的，是指与氨基(伯氨或仲氨)的氮原子共价连接并且在合成步骤期间短暂地阻断氨基的反应性并且一旦合成步骤完成就选择性除去的化学部分。氮保护基包括例如，9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、对甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苯亚甲基和对甲苯磺酰基(Ts)。在一些实施方案中，氮保护基可具有以下各式之一：如本文所定义的-C(O)OR₃₁或-C(O)R₃₂。

如本公开所用，术语“部分NMDA受体激动剂”一般是指能够与NMDA受体的甘氨酸结合位点结合的化合物；在低浓度下NMDA受体激动剂基本上用作激动剂且在高浓度下其基本上用作拮抗剂。对于每种和每个“部分激动剂”，这些浓度通过实验确定。

“药学上或药理学上可接受的”包括视情况而定当向动物或人施用时不产生副作用、过敏或其他不利反应的分子实体和组合物。对于人施用，制剂应满足FDA办公室关于生物制品标准的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准的要求。

本文所使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指任何和所有的与药物施用兼容的溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和药剂的使用为本领域已熟知的。组合物也可包含提供补充的、额外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。

本文所使用的术语“药物组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文公开的至少一种化合物的组合物。

“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选为人。本发明化合物可向哺乳动物(如人)施用，但也可向其他哺乳动物施用，所述其他哺乳动物如需要兽医治疗的动物，例如家养动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，奶牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。本发明的方法中治疗的哺乳动物合意地为哺乳动物，其中例如疼痛或抑郁的治疗是期望的。“调节”包括拮抗(例如，抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。

在本说明书中，术语“治疗有效量”意指将引起组织、系统、动物或人的生物或医学响应的主题化合物的量，其是由研究员、兽医、医学博士或其他临床医师来探寻。本发明化合物以治疗疾病的治疗有效量施用。可选地，化合物的治疗有效量是达到期望治疗性和/或预防性作用所需的量，诸如导致抑郁症状减轻的量。

本文所使用的术语"药学上可接受的盐"是指酸性或碱性基团的盐，所述基团可以在本组合物中使用的化合物中存在。包含于本发明组合物的本质上是碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒性酸加成盐的那些酸，所述无毒性酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，其包括但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包含于本发明组合物的本质上是酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，并且特别是，钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。包含于本发明组合物的包括碱性或酸性部分的化合物也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可含有两个酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱式盐存在。

本公开的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此，作为立体异构体，诸如几何异构体、对映异构体或非对映异构体存在。当在本文使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可由符号“R”或“S”指定，这取决于在手性碳原子周围的取代基的构型。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物可在命名法中被指定为“(±)”，但是本领域技术人员将认识到结构可含蓄地指示手性中心。

本公开的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此，作为几何异构体、对映异构体或非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体可由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，这取决于在手性碳原子周围的取代基的构型，但是本领域技术人员将认识到结构可含蓄地指示手性中心。由在碳-碳双键周围的取代基的排列或在环烷基或杂环环周围的取代基的排列产生的几何异构体也可在本发明化合物中存在。符号指示可为如本文所述的单键、双键或三键的键。在碳-碳双键周围的取代基被指定为处于“Z”或“E”构型中，其中根据IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另有规定，否则描绘双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体两者。在碳-碳双键周围的取代基可选地可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧上并且“反式”表示取代基在双键的相对侧上。取代基在碳环周围的排列也可被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧上并且术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧上。其中取代基在环平面的同一侧和相对侧上排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。

当在本文使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。

本发明化合物的个别对映异构体和非对映异构体可以由含有不对称中心或立体中心的起始材料合成地制备或者通过制备外消旋混合物然后进行本领域普通技术人员已熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下进行举例说明：(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂、通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体的混合物、并从助剂中释放光学纯的产物；(2)使用光学活性拆分剂形成盐；(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物；或者(4)使用立体选择性化学或酶促试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可通过熟知方法诸如手性-相气相色谱或在手性溶剂中结晶化合物而被拆分成它们的组分对映异构体。立体选择性合成(一种化学或酶促反应，其中单一反应物在新立体中心建立期间或在预先存在的立体中心转化期间形成立体异构体的不等混合物)为本领域已熟知的。立体选择性合成涵盖了对映选择性和非对映选择性转化。例如，参见Carreira和Kvaerno,ClassicsinStereoselectiveSynthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。

本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，并且本发明意图包括溶剂化和非溶剂化形式。在一个实施方案中，化合物是无定形的。在一个实施方案中，化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，化合物呈结晶形式。

本发明也包括本发明的同位素标记的化合物，其与那些本文描述的化合物相同，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F以及³⁶Cl。例如，本发明化合物可以具有一个或多个替换为氘的H原子。

某些同位素标记的公开的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)适用于化合物和/或底物组织分布测定。特别优选氚化(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素，因为它们易于制备和检测。另外，用例如氘(即，²H)的较重同位素取代可提供由于更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或需要剂量减少)，并因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的本发明化合物通常可以通过与例如在本文实施例中公开的程序类似的下列程序，通过将非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂来制备。

术语“前药”是指经过体内化产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。转化可通过各种机制(诸如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化或还原代谢)在各种位置中(诸如在肠腔中或在通过肠、血液或肝时)发生。前药为本领域已熟知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等NatureReviewsDrugDiscovery2008,7,255)。例如，如果本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过将酸性基团的氢原子替换为诸如以下的基团而形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5还在8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C₁-C₂)烷氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基以及哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基。

类似地，如果本发明化合物含有醇官能团，则前药可通过将醇基团的氢原子替换为诸如以下的基团而形成：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(所述基团由去除半缩醛形式的烃的羟基来形成)。

如果本发明化合物并入胺官能团，则前药可例如通过产生酰胺或氨基甲酸酯、N-酰基氧基烷基衍生物、(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-Mannich碱、亚胺或烯胺而形成。此外，可使仲胺代谢裂解以产生生物活性伯胺，或可使叔胺代谢裂解以产生生物活性伯胺或仲胺。例如，参见Simplício等，Molecules2008,13,519以及其中的参考文献。

化合物

公开的化合物包括由以下式表示的那些化合物：

及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中

R_b选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C₁-C₆烷基；

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

R₄为H或C₁-C₆烷基；以及

X选自由以下组成的组：氢、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；C_1-6亚烷基-杂环(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)以及-C_1-6亚烷基-杂芳基(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代))；

或者在其他实施方案中，式(I)所陈述的变量为如以下所定义的：

R_b选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C₁-C₆烷基(例如，H)；

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

R₄为H或C₁-C₆烷基；

X选自由以下组成的组：

(i)氢；

(ii)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；

(iii)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(iv)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-C(O)-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(v)包含5至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代；

(vi)支化的未取代C₃-C₆烷基；以及

(vii)支化的C₃-C₆烷基，其在一个碳上被–C(O)NH₂取代并且在另一个碳上被–OH取代；

并且其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的所述–NH₂基团任选地被选自–C(O)OR₃₁和–C(O)R₃₂的取代基取代，其中：

R₃₁选自由以下组成的组：C₁-C₆烷基；C₁-C₆卤代烷基；C₂-C₆烯基；C₂-C₆炔基；C₃-C₁₀环烷基，其中所述C₃-C₁₀环烷基任选地被1-3个独立地选择的C₁-C₃烷基取代；-CH₂-C₃-C₁₀环烷基，其中所述C₃-C₁₀环烷基任选地被1-3个独立地选择的C₁-C₃烷基取代；-CH₂-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自C₁-C₃烷基的1-2个取代基取代；C₁-C₃卤代烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基；硝基；卤代；SO₂Me、氰基；以及-OC(O)CH₃；以及-CH₂-吡啶基；以及

R₃₂选自由以下组成的组：H；C₁-C₆烷基；C₁-C₆卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自C₁-C₃烷基的1-2个取代基取代；C₁-C₃卤代烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基；硝基；卤代；SO₂Me、氰基；以及-OC(O)CH₃；以及吡啶基。

在一些实施方案中，R₁为H。在其他实施方案中，R₁为C₁-C₆烷基(例如，-CH₃)。

在一些实施方案中，R₂为H。在其他实施方案中，R₂为C₁-C₆烷基(例如，-CH₃)。

在某些其他实施方案中，R₃为-OH。

在一些实施方案中，R₄为C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R₄为甲基。

在一些实施方案中，X为如定义(i)、(ii)、(iii)和(v)中所定义的。在一些实施方案中，X为如定义(ii)、(iii)、(iv)和(v)中所定义的。在一些实施方案中，X为如定义(ii)、(iii)和(v)中所定义的。其中X为如以上所定义的实施方案可包括以下特征中的一个或多个：R₁为H或甲基(例如，H)；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；R_b为H；连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团未被取代，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)OR₃₁取代，或者连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)R₃₂取代。

在一些实施方案中，X为氢。

在一些实施方案中，X为-C_1-6亚烷基-杂芳基(例如，C_1-2亚烷基-杂芳基或者C₁亚烷基-杂芳基)，所述杂芳基包含5至6个环原子，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代；在某些实施方案中，所述杂芳基选自由以下组成的组：1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑、吡啶基和嘧啶基。在某些其他实施方案中，X为其中X为-C_1-6亚烷基-杂芳基的实施方案可包括以下特征中的一个或多个：R₁为H或甲基(例如，H)；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；R_b为H；连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团未被取代，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)OR₃₁(例如，R₃₁为C₁-C₆烷基(例如，叔丁基))取代，或者连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)R₃₂(例如，R₃₂为C₁-C₆烷基(例如，–CH₃或异丙基))取代。

在一些实施方案中，X为氢。在其他实施方案中，X为C_1-2亚烷基-杂芳基。在某些其他实施方案中，X为

在一些实施方案中，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团未被取代。

在其他实施方案中，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被选自–C(O)OR₃₁和–C(O)R₃₂的取代基取代。在某些实施方案中，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)OR₃₁取代。在实施方案中，R₃₁为C₁-C₆烷基(例如，叔丁基)。在其他实施方案中，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)R₃₂取代。在实施方案中，R₃₂为C₁-C₆烷基(例如，–CH₃或异丙基)。

在一些实施方案中，R₁为甲基；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；并且X为氢。在某些实施方案中，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团未被取代，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)OR₃₁(例如，R₃₁为C₁-C₆烷基(例如，叔丁基))取代，或者连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)R₃₂(例如，R₃₂为C₁-C₆烷基(例如，–CH₃或异丙基))取代。在某些实施方案中，R_b为H。

在一些实施方案中，R₁为H；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；并且X为氢。在某些实施方案中，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团未被取代，连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)OR₃₁(例如，R₃₁为C₁-C₆烷基(例如，叔丁基))取代，或者连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的–NH₂基团被–C(O)R₃₂(例如，R₃₂为C₁-C₆烷基(例如，–CH₃或异丙基))取代。在某些实施方案中，R_b为H。

在一些实施方案中，公开的化合物包括表1和/或实施例中所列出的任何那些化合物，例如具有以下式的一种化合物：

在另一方面，公开的化合物包括由以下式表示的那些化合物：

及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基；

R₄为H或C₁-C₆烷基；以及

X为–C₁-C₆亚烷基-X′，其中X′为具有选自O、N或S的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂芳基，其中X’任选地在游离碳上被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

本公开的化合物及其配制物具有多个手性中心。每个手性中心可独立地为R、S或者R和S的任何混合物。例如，在一些实施方案中，手性中心的R:S比率可为约100:0与约50:50之间、约100:0与约75:25之间、约100:0与约85:15之间、约100:0与约90:10之间、约100:0与约95:5之间、约100:0与约98:2之间、约100:0与约99:1之间、约0:100与50:50之间、约0:100与约25:75之间、约0:100与约15:85之间、约0:100与约10:90之间、约0:100与约5:95之间、约0:100与约2:98之间、约0:100与约1:99之间、约75:25与25:75之间、以及约50:50。包含较大比率的一种或多种异构体(即，R和/或S)的公开的化合物的配制物相对于公开的化合物或化合物的混合物的外消旋配制物可具有增强的治疗特征。在一些情况下，化学式含有进一步连接至实心楔形或虚线楔形的描述符“-(R)-”或“-(S)-”。此描述符意图示出连接至三个其他取代基并且具有指示的R或S绝对构型(参见，例如表1)的甲烷碳(CH)。

公开的化合物可在NMDA受体处提供有效的阳离子通道开口，例如可与NMDA受体的谷氨酸位点结合或缔合以有助于打开阳离子通道。公开的化合物可通过充当激动剂而用于调控(打开或关闭)NMDA受体。

如本文所述的化合物可以为甘氨酸位点NMDA受体部分激动剂。应理解，在该上下文中使用的部分激动剂意指在低浓度下该类似物充当激动剂并且在高浓度下该类似物充当拮抗剂。甘氨酸结合不受谷氨酸或谷氨酸竞争性抑制剂的抑制，并且不在NMDA受体上与谷氨酸相同的位点处结合。甘氨酸的第二和单独的结合位点存在于NMDA受体。NMDA受体的配体门控的离子通道因此处于至少这两个不同的别构位点的控制之下。公开的化合物可能够与NMDA受体的甘氨酸结合位点结合或缔合。在一些实施方案中，公开的化合物可具有为现有NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂的活性的10倍或更大的效能。

公开的化合物可展现出较高的治疗指数。本文所使用的治疗指数是指在50％群体中产生毒性的剂量(即，TD₅₀)与50％群体的最低有效剂量(即，ED₅₀)的比率。因此，治疗指数＝(TD₅₀):(ED₅₀)。在一些实施方案中，公开的化合物可具有至少约10:1、至少约50:1、至少约100:1、至少约200:1、至少约500:1或至少约1000:1的治疗指数。

组合物

在其他方面，提供了包含公开的化合物和任选地药学上可接受的赋形剂的配制物和组合物。在一些实施方案中，预期的配制物包含一种或多种公开的化合物的外消旋混合物。

可将所考虑的配制物制备成多种形式中任何形式以供使用。作为实例而不限于，可将化合物制备成配制物，其适用于口服施用、皮下注射或在药学领域中已知的用于向动物施用活性剂的其他方法。

如本文所述的公开的化合物在配制物中的量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量的因素而变化。可以调整给药方案以提供最佳的治疗响应。例如，可以施用单次推注，随着时间推移可以施用若干分剂量或如由治疗情况的紧急状态指示，剂量可按比例减少或增加。为施用方便和剂量均匀配制剂量单位形式的胃肠外组合物是特别有利的。如本文所使用的剂量单位形式是指作为单一剂量适用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上分立的单元；每个单位含有预定量的活性化合物，其经计算可与所需的药用载体结合以产生期望的治疗效果。

本发明的剂量单位形式的规格由下述规定并且直接取决于下述：(a)所选择化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)合成此类用于治疗个体敏感性的活性化合物的领域的固有限制。

治疗组合物在制造和储存的条件下通常必须是无菌和稳定的。组合物可被配制为适于高药物浓度的溶液、微乳、脂质体或其他有序结构。载体可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其适合的混合物。例如，通过使用例如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下通过保持所需的颗粒大小，和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在很多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖类、诸如甘露糖醇、山梨糖醇的多元醇或氯化钠。可以通过在组合物中包含例如单硬脂酸盐和明胶的延长吸收的试剂实现可注射组合物的延长吸收。

可以在延时释放配制物中，例如在包括缓释聚合物的组合物中施用化合物。可以与防止化合物快速释放的载体制备化合物，诸如包含植入物和微囊化递送系统的控释制剂。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酯、聚乳酸和聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PLG)。很多用于制备此类配制物的方法通常是本领域技术人员已知的。

可以通过将所需量的化合物与一种上文列举的成分或其组合掺入适当的溶剂中，按照需要，接着进行过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中制备分散体，所述媒介物含有碱性分散介质和上文列举的所需要的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，所述方法从其先前无菌过滤溶液中得到活性成分和任何附加的期望的成分的粉末。

根据本发明的替代方面，可以采用一种或多种附加的增强化合物的溶解度的化合物来配制化合物。

方法

提供了用于治疗有需要的患者的疾患的方法，所述方法通过施用治疗有效剂量的本文所述的化合物来进行。在一些实施方案中，所述疾患可以是精神疾患。例如，可以治疗精神疾患。在另一方面，可以治疗神经系统疾患。例如，可以治疗影响中枢神经系统、外周神经系统和/或眼睛的疾患。在一些实施方案中，可以治疗神经变性疾病。

在一些实施方案中，所述方法包括施用化合物以治疗罹患以下疾病的患者：自闭症、焦虑、抑郁、双相障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病性障碍、精神病性症状、社会退缩、强迫症(OCD)、恐惧症、创伤后应激综合征、行为障碍、冲动控制障碍、药物滥用障碍(例如，戒断症状、阿片类成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾(ethanoladdition))、睡眠障碍、记忆障碍(例如，形成新记忆的能力缺陷、丧失或下降)、学习障碍、尿失禁、多系统萎缩症、进行性核上瘫痪、弗里德赖希共济失调、唐氏综合征、脆性X综合征、结节性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑性瘫痪、药物诱导型视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病性视网膜病、青光眼、痴呆、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、痉挛状态、肌阵挛、肌肉痉挛、图雷特综合征、癫痫、脑缺血、中风、脑肿瘤、创伤性脑损伤、心搏骤停、脊髓病变、脊髓损伤、周围神经病变、急性神经性疼痛以及慢性神经性疼痛。

在一些实施方案中，涵盖了治疗与年老、精神分裂症、特殊学习障碍、癫痫发作、中风后抽搐、脑缺血、低血糖症、心搏骤停、癫痫、偏头痛、AIDS痴呆、亨延顿舞蹈病、帕金森病、早期阿尔茨海默病以及阿尔茨海默病相关的记忆障碍的方法。

在某些实施方案中，提供了用于治疗精神分裂症的方法。例如，偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症(即，青春型精神分裂症)、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症后抑郁和单纯型精神分裂症可使用本文涵盖的方法和组合物来治疗。精神病性障碍诸如情感分裂性障碍、妄想性障碍、短暂性精神病性障碍、分享性精神病性障碍和具有妄想或幻觉的精神病性障碍也可使用本文涵盖的组合物来治疗。

偏执型精神分裂症可能的特征为：其中存在妄想或听幻觉，但是不存在思维障碍、错乱行为或情感冷淡。妄想可以是迫害和/或自大妄想，但是除了这些之外，其他主题诸如嫉妒、虔诚或躯体化也可存在。错乱型精神分裂症可能的特征为：其中同时存在思维障碍和情感贫乏。紧张型精神分裂症可能的特征为：其中患者可能几乎动弹不得或展现出焦虑不安的无目的移动。症状可包括紧张性木僵和蜡样屈曲。未分化型精神分裂症可能的特征为：其中存在精神病性症状但是未满足偏执型、错乱型或紧张型的标准。残余型精神分裂症可能的特征为：仅存在低强度的阳性症状。精神分裂症后抑郁可能的特征为：其中抑郁发作在精神分裂症疾病后发生，所述精神分裂症疾病中一些低水平精神分裂症症状仍可存在。单纯型精神分裂症可能的特征在于：显著阴性症状的隐伏性和渐进性发展，无精神病发作史。

在一些实施方案中，提供了用于治疗精神病性症状的方法，所述精神病性症状可存在于其他精神障碍，包括但不限于双相障碍、边缘型人格障碍、药物中毒和药物诱导的精神病。在另一个实施方案中，提供了用于治疗妄想(例如，"非怪异(non-bizarre)")的方法，所述妄想可存在于例如，妄想性障碍中。

也提供了用于治疗疾患中社会退缩的方法，所述疾患包括但不限于社会焦虑障碍、回避型人格障碍和分裂型人格障碍。

在一些实施方案中，提供了用于治疗神经性疼痛的方法。神经性疼痛可以是急性或慢性的。在一些情况下，神经性疼痛可以与以下疾患相关：诸如疱疹、HIV、创伤性神经损伤、中风、缺血后、纤维肌痛、反射交感性营养不良、复杂性区域性疼痛综合征、脊髓损伤、坐骨神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经病变和癌症化疗剂诱导的神经性疼痛。也涵盖了用于增强疼痛缓解和用于向患者提供镇痛的方法。

进一步涵盖的方法包括治疗有需要的患者的自闭症和/或自闭症谱系障碍的方法，其包括向患者施用有效量的化合物。在一个实施方案中，用于减少有需要的患者的自闭症的症状的方法，包括向患者施用有效量的公开的化合物。例如，在施用后，化合物可降低自闭症的一种或多种症状的发生率，所述症状诸如避免目光接触、社交失败、注意力缺陷、坏心情、多动、异常声音敏感性、不适当言论、睡眠中断和执拗。可相对于未治疗个体的发生率测量此类下降的发生率。

本文也提供了调节细胞中自闭症靶基因表达的方法，其包括将细胞与有效量的本文所述的化合物接触。自闭症基因表达可例如，选自ABAT、APOE、CHRNA4、GABRA5、GFAP、GRIN2A、PDYN和PENK。在另一个实施方案中，提供了调节罹患突触可塑性相关的障碍的患者的突触可塑性的方法，其包括向患者施用有效量的化合物。

在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的患者的阿尔茨海默病或例如治疗(例如伴有早期阿尔茨海默病的)记忆丧失的方法，其包括施用化合物。本文还提供了一种在体外或体内(例如于细胞中)调节阿尔茨海默病淀粉样蛋白(例如，β淀粉样肽，例如同工型Aβ_1-42)的方法，其包括使所述蛋白质与有效量的化合物接触。例如，在一些实施方案中，化合物可阻断此类淀粉样蛋白抑制海马片中的长期增强以及凋亡细胞性神经元细胞死亡的能力。在一些实施方案中，公开的化合物可向有需要的阿尔茨海默病的患者提供神经保护性质，例如可对晚期阿尔茨海默病相关的神经元细胞死亡提供治疗效果。

在另一个实施方案中，提供了治疗抑郁的方法，其包括施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，治疗可减缓抑郁或抑郁的症状而不影响行为或运动协调以及不诱导或不促进癫痫活性。期望根据本发明的这个方面进行治疗的示例性抑郁疾患包括但不限于，重度抑郁障碍、情绪障碍、精神病性抑郁、产后抑郁、经前综合征、经前焦虑障碍、季节性情感障碍(SAD)、双相障碍(或躁狂抑郁障碍)、心境障碍和由慢性医学疾患诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激和创伤后应激障碍造成的抑郁。此外，罹患任何形式的抑郁的患者经常经历焦虑。各种与焦虑相关的症状包括忧虑、恐惧、心悸、呼吸短促、疲乏、恶心和头痛等。焦虑或其任何症状可通过施用如本文所述的化合物来治疗。

本文也提供了治疗难治性患者的疾患的方法，例如，罹患精神或中枢神经系统疾患的未和/或还未响应于至少一种、或至少两种其他化合物或治疗剂的适当进程的患者。例如，本文提供了治疗难治性患者的抑郁的方法，其包括a)任选地鉴定患者为难治性患者和b)向所述患者施用有效剂量的化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于患者的急症护理。例如，可向患者施用化合物以治疗本文涵盖的疾患的特定事件(例如，严重事件)。

本文也涵盖了组合疗法，其包含与一种或多种其他活性剂组合的化合物。例如，化合物可与一种或多种抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂、MAO-I's、SSRI's以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药组合。可用于与化合物组合的示例性药物包括氯米帕明(Anafranil)、盐酸多虑平(Adapin)、去甲替林(Aventyl)、盐酸阿米替林(Elavil)、地昔帕明(Norpramin)、去甲替林(Pamelor)、盐酸去甲丙咪嗪(Pertofrane)、多虑平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)、盐酸丙咪嗪(Tofranil)、普罗替林(Vivactil)、反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、马普兰(Marplan)、西酞普兰(Celexa)、依地普仑(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)、帕罗西汀(Paxil)、百忧解(Prozac)、左洛复(Zoloft)、安非他酮(Wellbutrin)、郁复伸(Effexor)、瑞美隆(Remeron)、欣百达(Cymbalta)、曲唑酮(Desyrel)以及路滴美(Ludiomill)。在另一实例中，化合物可与抗精神病性药物治疗组合。抗精神病药物的非限制性实例包括丁酰苯、吩噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿米舒必利、阿塞那平、帕潘立酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、鲁拉西酮以及阿立哌唑。应理解，化合物与一种或多种以上治疗剂的组合可用于治疗任何适合的病状并且不限于用作抗抑郁剂或抗精神病药。

实施例

下列实施例仅仅出于说明性目的提供，并且不旨在限制本公开的范围。

以下表1显示本公开的一些示例性化合物并且提供化合物的物化特征。

表1.

实施例1-化合物X的合成

方案1.

(3-羟基-1-氧代-1-(1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)丁烷-2-基) 氨基甲酸叔丁酯(2)的合成

在RT下在惰性气氛下，向1(0.5g，3.96mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.0g，7.92mmol)、A(0.869mg，3.96mmol)和HATU(1.5g，3.96mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h；通过TLC监控反应进展。用水淬火反应混合物并用DCM提取。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化所述粗产物，以获得作为浆液的2(30mg，2.3％)。

5-(2-氨基-3-羟基丁酰基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(化合物X) 的合成

在RT下向2(30mg，0.09mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷.HCl(2mL)并且搅拌2h。在减压下蒸发掉挥发物。用乙醚和戊烷研磨粗产物，以获得作为棕色粘稠浆液的化合物X(15mg，75％)。

实施例2-化合物Y的合成

方案2.

方案4S-I-1

(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸(4S-A)的合成：

在RT下向NaHCO₃(529g，6.30mol)于水(1L)中的搅拌溶液中添加L-苏氨酸(250g，2.10mol)并且搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃。向此混合物中逐滴添加Cbz-Cl(850mL，2.52mol，于PhCH₃中的50％)并且搅拌1h。将反应混合物升温至RT并再搅拌28h。向此混合物中添加MTBE(1L)并且搅拌20min。将甲苯中分离的水层搅拌20min。用1NHCl(pH～1-2)酸化水层并且用EtOAc(3x1.5L)提取。用盐水洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层并且在减压下浓缩。将粗材料与二环己基胺(819mL，4.20mol)一起搅拌4h，以获得白色固体，将其过滤并干燥。将所获得的固体与EtOAc(1.5L)一起回流1h，并且然后将其过滤。将固体材料溶解于水(1L)中并且用稀H₂SO₄酸化并再搅拌30min。用EtOAc(3x1L)提取水层。用盐水洗涤分离的有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。用正己烷研磨所获得的粗材料，以获得作为白色固体的4S-A(230g，43％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ12.55(brm,1H),7.37-7.30(m,5H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.08-3.94(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)。

ELSD纯度：84.66％。

方案4S-I-2

(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丁酸(4S-B)的合成：

向L-苏氨酸(50g，420mol)于THF/水(500mL/500mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(111g，1.05mol)，并且在RT下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加Boc-酸酐(137mL，630mmol)，并且在RT下持续搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物并且用水(100mL)稀释所获得的残余物并通过使用1NHCl(pH～3)来酸化。用EtOAc(2x250mL)提取水层。用盐水(1x200mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得作为粘稠浆液的4S-B(80g，87％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ12.5(brs,1H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H),4.50(brs,1H),4.05-4.02(m,1H),3.88-3.86(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)。

LCMS(m/z):218.1[M⁺-1]。

(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(4S-C)的合成

在-20℃下在N₂气氛下，向化合物4S-B(40g，182mmol)于DMF(400mL)中的搅拌溶液中分批添加60％NaH(18.2g，758mmol)，并且搅拌2h。向其中逐滴添加苄基溴(66.8mL，0.55mol)并且将反应混合物在RT下搅拌3h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用冷冰水淬火反应混合物并用乙醚(2x250mL)洗涤。用柠檬酸溶液(100mL)酸化分离的水层并用EtOAc(2x250mL)提取。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层并在减压下浓缩，以获得作为粘稠浆液的化合物4S-C(45g，80％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ12.64(brs,1H),7.34-7.25(m,5H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(d,J＝11.5Hz,1H),4.39(d,J＝12.0Hz,1H),4.00-3.98(m,2H),1.39(s,9H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。

(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸苄酯(4S-D)的合 成：

在N₂气氛下向化合物4S-C(45g，146mmol)于DMF(400mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(40g，292mmol)并且搅拌30min。在0℃下向其中逐滴添加苄基溴(21mL，175mmol)并且在RT下搅拌16h。用冷冰水淬火反应混合物并且用乙醚(2x250mL)提取所述反应混合物。用盐水洗涤分离的有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层并且在减压下浓缩。通过使用20％EtOAc/正己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗材料，以获得作为粘稠浆液的化合物4S-D(48g，82％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.37-7.18(m,10H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.49(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),4.01-3.98(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。

(2S,3R)-2-氨基-3-(苄氧基)丁酸苄酯(4S-E)的合成：

在0℃下向化合物4S-D(48g，120mmol)于乙醚(50mL)中的搅拌溶液中添加用HCl饱和的乙醚(350mL)并且在RT下搅拌10h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物。用乙醚/正戊烷(50mL/50mL)研磨粗材料并且在减压下干燥，以获得作为半固体的化合物4S-E(28g，77％)(HCl盐)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.59(s,2H),7.50-7.25(m,10H),5.23(d,J＝12.5Hz,1H),5.16(d,J＝12.5Hz,1H),4.54(d,J＝12.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.0Hz,1H),4.12-4.09(m,1H),4.09-3.99(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。

方案4S-I-3

(4S,5R)-4-(氯羰基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯(4S-F)的合 成：

在0℃下在N₂气氛下，向(4S,5R)-3-((苄氧基)羰基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-4-羧酸(0.6g，2.04mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.51g，4.08mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30min。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在N₂气氛下浓缩反应混合物，以获得作为黄色浆液的4S-F(粗产物，0.6g)，将所述粗产物直接用于下一个步骤而不用进行纯化。

方案4S-I-4

(4S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-4-羧酸(4S-G)的 合成：

在RT下，向4S-B(20g，91.3mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(100mL)，然后添加PPTS(2.29g，9.13mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续16h。在起始材料完成(通过TLC)之后，在减压下蒸发反应物。用水(150mL)和EtOAc(300mL)稀释粗反应混合物。用(1x100mL)盐水溶液洗涤分离的有机层。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得作为白色固体的4S-G(19g，80.1％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ13.00(brs,1H),4.07-4.04(m,1H),3.78-3.74(m,1H),1.51(s,6H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)；

LCMSm/z:260.3[M⁺+1]

方案4S-I-5

(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯(4S-H)的合成：

在0℃下向L-苏氨酸(50g，420mmol)于CH₃OH(250mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(62.4mL，840mmol)，并且在75℃下搅拌6h。在起始材料完成(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得4S-H(60g，粗产物)。将此材料直接用于下一个步骤而不用进行进一步纯化。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ8.45(s,2H),5.70(s,1H),4.12-4.10(m,1H),3.90(s,1H),3.73(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。

(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸甲酯(4S-I)的合成：

在0℃下向4S-H(60g，353mmol)于水/1,4二噁烷(150mL/300mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(88.9g，1.059mol)并且搅拌15min。将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加Cbz-Cl(60.7mL，426mmol)并且搅拌1h。将反应混合物搅拌至RT并搅拌12h。在起始材料完成(通过TLC)之后，用EtOAc(300ml)稀释反应物质。用(2x200mL)饱和NaHCO₃溶液洗涤分离的有机层，然后用盐水溶液(2x100mL)洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并且在减压下浓缩，以获得粗材料，用正己烷(500mL)研磨所述粗材料，以获得作为白色固体的4S-I(70g，74％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.37-7.30(m,5H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.78(d,J＝6.8Hz,1H),4.09-4.05(m,2H),3.64(s,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。

LCMSm/z:268.2[M⁺+1]

(2S,3R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基)-丁酸甲酯(4S-J)的合成：

在0℃下向4S-I(50g，187mmol)于DMF(400mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(86mL，468mmol)、TBDMS-Cl(33.66mL，224mmol)并且在RT下搅拌12h。在起始材料完成(通过TLC)之后，用EtOAc(500ml)稀释反应物质。用(2x200mL)水洗涤分离的有机层，然后用盐水溶液(2x100mL)洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得粗材料，通过以10％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱法纯化所述粗材料，以获得作为无色浆液的4S-J(50g，70.1％)。

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.32(m,5H),5.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.45-4.43(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.72(s,3H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),0.83(s,9H),0.09(s,6H)LCMSm/z:382.2[M⁺+1]

N-((苄氧基)羰基)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-L-苏氨酸(4S-K) 的合成：

在RT下向4S-J(2g，5.24mmol)于THF/H₂O(20mL/20mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H₂O(659mg，15.74mmol)，并且搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下从反应混合物中蒸发掉溶剂。用柠檬酸溶液(pH～4)酸化粗残余物并用EtOAc(2x250mL)提取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层并且浓缩，以获得作为白色固体的4S-K(1.7g，89.4％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ12.75(brs,1H),7.37-7.31(m,5H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),5.05(s,2H),4.32-4.30(m,1H),4.05-4.02(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(s,9H),0.02(s,6H)；

LCMS(m/z):368.5[M⁺+1]。

方案4S-I-6

(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(4S-L)的合成：

向L-丝氨酸(30g，285mmol)于1,4-二噁烷(150mL)/水(150mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(24g，599mmol)。在添加之后，在0℃下逐滴添加Boc-酸酐(75mL，342mmol)并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用EtOAc(2x150mL)洗涤反应混合物。通过使用1NHCl(pH～4)酸化水层pH。用EtOAc(2x250mL)提取水层。用盐水(1x150mL)溶液洗涤分离的有机提取物。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得作为粘稠浆液的化合物4S-L(38g，65％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ6.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.98-3.94(m,1H),3.65-3.56(m,2H),1.40(s,9H)；

LCMS(ESI):m/z206.1[M⁺+1]

方案4S-I-7

(S)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(4S-M)的合成：

向L-脯氨酸(250g，2.17mol)于水(1L)中的搅拌溶液中添加Na₂CO₃(576g，5.43mol)并且搅拌1h。在冷却至0℃之后，将氯甲酸苄酯(于PhCH₃中的50％)(444g，2.61mol)逐滴添加到反应混合物中并再搅拌1h。将所得反应混合物升温至RT并进一步搅拌24h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(1L)和乙醚(1.5L)稀释反应物。用PhCH₃(1.5L)处理分离的水层并且用6NHCl酸化所述水层。用EtOAc(3x1.5L)提取水层，用盐水洗涤合并的有机提取物，用无水Na₂SO₄干燥，将其过滤并在减压下浓缩，以获得作为淡黄色浆液的4S-M(450g，84％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ12.71(brs,1H),7.37-7.26(m,5H),5.07-4.99(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.45-3.34(m,2H),2.25-2.14(m,1H),1.94-1.79(m,3H)。

LCMSm/z:250.4[M⁺+1]。

(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(4S-N)的合成：

在0℃下向4S-M(90g，361mmol)于CH₂Cl₂(400mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(42mL，542mmol)，并且搅拌2h。在完全形成酰基氯之后，在减压下浓缩反应混合物以获得4S-N(95g，粗产物)。将此材料直接用于下一个步骤而不用进行进一步纯化。

方案4S-I-8

1,3,5-三(4-甲氧基苄基)-1,3,5-三嗪(4S-O)的合成：

在室温下向(4-甲氧基苯基)甲胺(100g，72.9mmol)于EtOH(300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醛(33％水溶液，56.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用EtOAc(1000mL)稀释反应混合物并用水(1000mL)洗涤所述混合物，然后用盐水洗涤。在减压下浓缩所分离的有机层，以获得粗产物；最后用正己烷洗涤所述粗产物，以获得作为白色固体的化合物4S-O(98g，90.15％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.18(d,J＝8.0Hz,6H),6.81(d,J＝8.0Hz,6H),3.71(s,9H),3.50(s,6H),3.29(s,6H)。

2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸苄酯 (4S-P)的合成：

将4S-N(95.86g(粗产物)，355mmol)于干燥CH₂Cl₂(400mL)中的搅拌溶液冷却至-40℃并且逐滴添加Et₃N(200mL，1.45mol)。将反应混合物在-40℃下搅拌45min。在-40℃下向此混合物逐滴添加4S-O(45g，100mmol)于CH₂Cl₂(150mL)和BF₃OEt₂(37mL，302mmol)中的混合物。将所得反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用饱和NaHCO₃溶液洗涤反应混合物，然后用盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩。用EtOAc(100mL)研磨粗材料，以获得作为白色结晶固体的化合物4S-P(71g，51.6％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ7.36-7.30(m,5H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.29(s,1H),4.13-3.96(m,1H),3.73(s,3H),3.11(t,J＝5.0Hz,2H),2.16-2.09(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。

LCMSm/z:381[M⁺+1]。

1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸苄酯(4S-Q)的合成：

将化合物4S-P(71g，186.8mmol)于MeCN(710mL)和H₂O(355mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加CAN(204.7g，373.6mmol)于H₂O(71mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将所得物质倒入冷冰水中并且用EtOAc(3x500mL)提取水层。用饱和NaHCO₃溶液(1x500mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水(1x500mL)洗涤所述有机层，用无水Na₂SO₄干燥，将其过滤并在减压下浓缩，以获得粗产物。通过使用70％EtOAc/正己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的材料，以获得作为黄色粘稠浆液的化合物4S-Q(31g，48.6％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.90(s,1H),7.36-7.29(m,5H),5.10(s,2H),3.53(d,J＝4.5Hz,2H),3.36-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.17-2.10(m,2H),1.82-1.76(m,2H)。

LCMSm/z:261[M⁺+1]

2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-R)的合成：

向化合物4S-Q(2g，8.01mmol)于EtOAc(30mL)中的搅拌溶液中添加(50％湿润)10％Pd/C(600mg)并且在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌3h。在反应完成(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc(10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，以获得作为无色浆液的化合物4S-R(250mg，25％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.67(brs,1H),3.15-3.11(m,2H),2.90-2.81(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.74-1.63(m,3H)。

方案4S-I-9

吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(4S-S)的合成：

向L-脯氨酸(110g，956.5mmol)于乙醇中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(141ml，1911.3mmol)并且将其加热至80℃，持续16h。将反应混合物冷却至RT并且在真空下浓缩，以获得作为盐酸盐的化合物4S-S(170g，99％)。

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ4.15-4.10(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.59-3.47(m,2H),2.49-2.37(m,1H),2.27-2.05(m,3H),1.18(t,J＝3.6Hz,3H)。

LCMS(m/z):144[M⁺+1]。

吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-乙酯(4S-T)的合成：

在0℃下向化合物4S-S(70g，0.391mol)于CH₂Cl₂(700mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(170.7mL，1.22mol)，然后添加Boc-酸酐(133g，0.61mol)。将反应混合物在RT下搅拌12h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(100mL)稀释反应物并且用CH₂Cl₂(2x200mL)提取所述反应物。用水(1x150mL)、盐水(1x200mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层并在减压下浓缩，以获得作为粘稠浆液的化合物4S-T(90g，90％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ4.15-4.10(m,2H),4.09-4.02(m,1H),3.36-3.29(m,2H),2.25-2.13(m,1H),1.87-1.76(m,3H),1.40(s,9H),1.18(t,J＝3.6Hz,3H)。

LCMS(m/z):144[(M⁺+1)-Boc]。

HPLC:96.11％。

2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-乙酯(4S-U)的合 成：

在-40℃下向化合物4S-T(100g，436mmol)于THF(800mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(873mL，960mmol)，并且搅拌1h。在-50℃下向其中逐滴添加BOM-氯(95mL，655mmol)并且在RT下搅拌1h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用NH₄Cl水溶液淬火反应物并且用EtOAc(2x200mL)提取所述反应物。用柠檬酸溶液(2x100mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水溶液(2x100mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥分离的有机层并且浓缩，以获得化合物4S-U(150g，95％)。将此材料直接用于下一个步骤而不用进行进一步纯化。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.32-7.30(m,5H),4.59(s,2H),4.10-4.02(m,2H),4.09-4.00(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.21-2.10(m,1H),1.82-1.75(m,3H),1.39(s,9H),1.18(t,J＝3.6Hz,3H)。

LCMS(m/z):263.4[(M⁺+1)-Boc]。

2-((苄氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(4S-V)的合成：

在RT下向化合物4S-U(150g，429mmol)于甲醇(200mL)、THF(100ml)中的搅拌溶液中添加NaOH溶液(于300mLH₂O中的24g)。将反应混合物加热至65℃，持续16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下从反应物中蒸发掉溶剂并且用EtOAc(2x200mL)稀释所述反应物。用柠檬酸溶液(pH～3)酸化水层并用EtOAc(2x250mL)提取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层并且浓缩，以获得化合物4S-V(75g，52％)。

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.37-7.32(m,5H),4.61(s,2H),4.05-3.88(m,2H),3.65-3.42(m,2H),2.54-2.46(m,2H),1.95(brs,2H),1.57(s,9H)。

LCMS(m/z):335.3[M⁺+1]。

1-(叔丁氧基羰基)-2-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸(4S-W)的合成：

在RT下向化合物4S-V(75g，223mmol)于甲醇(750mL)中的搅拌溶液中添加50％湿润的10％Pd/C(20g)并且在H₂气氛下搅拌6h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(50mL)洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液，以获得作为淡黄色固体的化合物4S-W(50g，91.1％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ12.55(brs,1H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),7.65-7.60(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.32-2.14(m,1H),1.98-1.69(m,3H),1.39(s,9H)。

LCMS(m/z):246.12[M⁺+1]。

方案4S-I-10

6-甲基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸苄酯(4S-AE)的合 成：

5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(4S-X)的合成

在0℃下向5-氧代吡咯烷-2-羧酸(10g，77.4mmol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(6.7mL，92.9mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在真空下从反应混合物中去除溶剂。用EtOAc(50mL)稀释残余物并且用K₂CO₃搅拌。用无水Na₂SO₄干燥有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得化合物4S-X(9g，74％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.98(brs,1H),4.16(t,3H),2.37-2.30(m,1H),2.15(q,2H),2.03-1.97(m,1H),1.22(t,3H)。

LCMSm/z:157.9[M⁺+1]。

5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-乙酯(4S-Y)的合成：

在0℃下向化合物4S-X(9g，57.3mmol)于CH₂Cl₂(90mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(7.0g，57.3mmol)，然后添加Et₃N(15.9mL，114.6mmol)和Boc-酸酐(36.7mL，171.9mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。用CH₂Cl₂(50mL)稀释反应混合物并且用柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在真空下浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得化合物4S-Y(12g，82％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ4.61(m,1H),4.19(q,2H),2.46-2.40(m,2H),2.37-2.25(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.42(s,9H),1.22(t,3H)。

2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代己酸乙酯(4S-Z)的合成：

在0℃下在惰性气氛下向化合物4S-Y(12g，46.6mmol)于THF(120mL)中的搅拌溶液中添加MeMgBr(于乙醚中的3M)(20.2mL，60.6mmol)，并且搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用NH₄Cl水溶液淬火反应混合物并且用EtOAc(2x200mL)提取水层。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机提取物并且在减压下浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗残余物，以获得化合物4S-Z(10g，79％)。

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ5.14(brs,1H),4.23(q,2H),2.62-2.47(m,2H),2.17(s,4H),1.91-1.82(m,1H),1.45(s,10H),1.26(t,3H)。

5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯(4S-AA&4S-AB)的合成：

在0℃下向化合物4S-Z(10g，36.7mmol)于CH₂Cl₂(100mL)中的搅拌溶液中添加TFA(14.89mL，194.6mmol)。在RT下搅拌2h之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得化合物4S-AA(粗产物)。将此化合物溶解于乙醇(100mL)中并且在N2气氛下添加10％Pd/C(50％湿润，3g)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下搅拌16h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液，以获得化合物4S-AB(15g，粗产物)。将此材料直接用于下一个步骤而不用进行进一步纯化。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):4.4(m,1H),4.2(m,2H),3.6(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,2H),1.6(m,1H),1.3(d,3H),1.2(t,3H)。

LCMSm/z:158.1[M⁺+1]。

5-甲基吡咯烷1,2-二羧酸1-苄基2-乙酯(4S-AC)的合成：

在0℃下向化合物4S-AB(15g，95.4mmol)于1,4-二噁烷/水(150mL，1:1)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(24g，286.3mmol)，然后添加Cbz-Cl(于PhCH₃中的50％，143.1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(100mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(2x100mL)提取所述反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩。通过以20％EtOAc/己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得化合物4S-AC(9g，32％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.41-7.25(m,5H),4.52(s,2H),4.35-4.32(m,1H),4.16-4.10(m,3H),2.24-2.20(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.64-1.60(m,1H),1.26-1.22(m,4H),1.12(t,2H)。

LCMSm/z:292[M⁺+1]。

2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸 苄酯(4S-AD)的合成：

在-10℃下在N₂气氛下向化合物4S-AC(10g，34.1mmol)于干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(于THF中的1M，102.2mL，0.102mol)，并且搅拌1h。向其中添加4S-AQ(6.55g，37.4mmol)于THF(50mL)中的溶液并且搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用NH₄Cl水溶液淬火反应物并且用EtOAc(2x100mL)提取所述反应物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩。通过使用30％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得化合物4S-AD(6g，45％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.41-7.37(m,4H),7.22(d,2H),7.15-7.07(m,1H),6.92-6.80(m,2H),5.19-4.90(m,1H),4.15-4.12(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.75(d,3H),3.49-3.45(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.31-2.27(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.17(d,3H)。

6-甲基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸苄酯(4S-AE)的合 成：

在0℃下向化合物4S-AD(4g，10.14mmol)于H₂O/ACN(120mL，1:1)中的搅拌溶液中添加CAN(16.6g，30.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(50mL)稀释反应物并且用EtOAc(2x50mL)提取所述反应物。用NaHCO₃水溶液洗涤分离的有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层并且在真空下浓缩。通过使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液的柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得化合物4S-AE(1g，36％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.95(d,1H),7.37-3.35(m,5H),5.18-5.04(m,2H),4.07-3.95(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.33-1.99(m,3H),1.59-1.50(m,1H),1.15(t,3H)。

LCMSm/z:273.2[M⁺-1]。

方案4S-I-11

(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基2-乙酯(4S-AF)的合成：

在0℃下向化合物4S-S(140g，782mmol)于1,4-二噁烷/水(700mL/700mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(197g，2.34mol)、Cbz-Cl(235g，1.17mol)。之后将反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料完成(通过TLC)之后，用EtOAc(300mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗化合物，通过柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为淡黄色液体的化合物4S-AF(130g，60％)。

¹H-NMR:(500MHz,CDCl₃):δ7.37-7.26(m,5H),5.05(s,2H),4.39-4.31(m,1H),4.22-4.18(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.62(t,J＝4.5Hz,2H),2.02-1.87(m,4H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。

质谱m/z:278[M⁺+1]。

2-乙酰基吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基2-乙酯(4S-AG)的合成

在-20℃下向4S-AF(20g，72.1mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(86.5mL，86.54mmol，于THF中的1M溶液)并且在惰性气氛下搅拌1h。向其中缓慢添加乙酰氯(5.66mL，79.33mmol)并且在-20℃下持续搅拌另外1h。用NH₄Cl水溶液淬火反应混合物并且然后用EtOAc提取。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机提取物并且在减压下浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗材料，以获得作为无色粘稠浆液的化合物4S-AG(14g，60.8％)。

质谱m/z:320[M⁺+1]。

2-(1-氨基乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基2-乙酯(4S-AH)的合成：

在RT下在惰性气氛下向化合物4S-AG(14g，43.88mmol)于EtOH(140mL)中的搅拌溶液中添加乙酸铵(16.9g，219.4mmol)，然后添加氰基硼氢化钠(8.2g，131.6mmol)。将所得反应混合物加热至60℃并且搅拌16h。通过TLC监控反应进展并且在减压下蒸发掉挥发物。用EtOAc稀释残余物并且用水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层并且在减压下浓缩。通过使用2％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，以获得作为无色浆液的化合物4S-AH(0.6g，55％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.86(brs,2H),7.37-7.28(m,5H),5.16(s,2H),4.10-4.01(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.31(d,J＝12.0Hz,3H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H)。

LCMS(ESI):321.3[M⁺+1]。

1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸苄酯(4S-AI)的合 成：

在0℃下在氮气气氛下经15min时段向化合物4S-AH(8.0g，25mmol)于THF(150mL)中的搅拌溶液中缓慢添加叔丁基氯化镁(于THF中的1M)(75mL，75mmol)，并且在0℃下搅拌2h。在通过TLC确定反应完成之后，用NH₄Cl水溶液淬火反应混合物并且用EtOAc(2x50mL)提取水层。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层，将其过滤并在减压下浓缩以获得粗产物，通过使用2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所述粗产物，以获得化合物4S-AI(4.5g，65.6％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.08-8.03(m,1H),7.39-7.30(m,5H),5.13-5.00(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.96(s,1H),1.90-1.85(m,2H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)。

LCMS(ESI):275.2[M⁺+1]。

方案4S-I-12

吡咯烷-2-羧酸甲酯(4S-AJ)的合成：

在0℃下向L-脯氨酸(100g，0.87mol)于甲醇(800mL)中的搅拌溶液中缓慢地逐滴添加亚硫酰氯(76.9mL，1.04mol)。将反应混合物加热至80℃，持续12h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在真空下浓缩反应物。用正己烷(200mL)洗涤所获得的残余物并蒸馏掉溶剂，以获得化合物4S-AJ(143.9g，HCl盐)。

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ3.89(s,3H),3.68-3.62(m,2H),3.59-3.47(m,2H),2.49-2.37(m,1H),2.27-2.05(m,3H)。

LCMS(ESI):130[M⁺+1]。

吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲酯(4S-AK)的合成：

在0℃下向化合物4S-AJ(35g，0.22mol)于CH₂Cl₂(175mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(90mL，0.65mol)，然后添加Boc-酸酐(56.9mL，0.26mol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(100mL)稀释反应物并且用CH₂Cl₂(2x100mL)提取所述反应物。用水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤有机层并且用Na₂SO₄干燥分离的有机层并且浓缩。通过使用30％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得化合物4S-AK(41g，95％)。

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ4.25-4.21(m,1H),3.75(s,3H),3.57-3.26(m,2H),2.29-2.10(m,1H),1.99-1.75(m,3H),1.45(s,9H)。

LCMS(ESI):130[(M⁺+1)-Boc]

2-乙酰基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲酯(4S-AL)的合成：

在-20℃下向化合物4S-AK(40g，0.17mol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(183.4mL，0.18mol，于THF中的1M溶液)并且在惰性气氛下搅拌30min。向其中缓慢添加乙酰氯(12.46mL，0.17mol)并且在-20℃下持续搅拌另外1h。在反应完成之后，用NH₄Cl水溶液(100mL)淬火并且然后用EtOAc(2x200mL)提取。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机提取物并且在减压下浓缩，以获得作为黄色粘稠浆液的化合物4S-AL(35g，粗产物)(单乙酰化和二乙酰化化合物的混合物)。

¹H-NMR:(500MHz,CDCl₃):δ3.79(s,3H),3.64-3.38(m,2H),2.43-2.17(m,3H),2.03(s,3H),1.48-1.42(m,1H),1.39(s,9H)。

质谱m/z:272[M⁺+1]。

2-(1-氨基乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲酯(4S-AM)的合 成：

在RT下向化合物4S-AL(35g，粗产物，0.12mol)于EtOH(350mL)中的搅拌溶液在添加乙酸铵(49.7g，0.64mol)并且将其加热至70℃，持续1h。之后使反应物质的温度冷却至RT并且添加氰基硼氢化钠(16.2g，0.25mol)，并且将所得反应混合物加热至75℃，持续16h。通过TLC监控反应进展，并且在减压下蒸发掉挥发物。用EtOAc(200mL)稀释残余物并且用水(2x100mL)所述残余物。用无水Na₂SO₄干燥有机层并且在减压下浓缩。通过使用2％MeOH/CH₂Cl₂洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物，以获得作为无色浆液的化合物4S-AM(17g，48.4％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.69(brs,2H),4.05-3.99(m,2H),3.87(s,3H),3.71-3.60(m,1H),2.24-2.11(m,1H),1.99-1.71(m,3H),1.42(s,9H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。

LCMS(ESI):273[M⁺+1]。

1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(4S-AN)的 合成：

在0℃下在氮气气氛下经15min时段向化合物4S-AM(1.0g，3.67mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中缓慢添加叔丁基氯化镁(于THF中的1M)(11mL，11.02mmol)，并且在0℃下搅拌2h。在通过TLC确定反应完成之后，用NH₄Cl水溶液(20mL)淬火反应混合物并且用EtOAc(2x30mL)提取水层。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得化合物4S-AN(800mg，粗产物)，将所述化合物直接用于下一个步骤而不用进行纯化。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.97(d,J＝9.2Hz,1H),3.93-3.91(m,1H),3.72-3.55(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.86-1.75(m,2H),1.67-1.64(m,1H),1.39(s,9H),1.18(d,J＝4.4Hz,3H)。

LCMS(ESI):241[M⁺+1]。

2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷 -5-羧酸叔丁酯(4S-AO)的合成：

向化合物4S-AN(6.7g，27.8mmol)于CH₃CN(70mL)中的搅拌溶液中添加2-溴乙酸乙酯(4.98mL，41.8mmol)、碳酸铯(27.2g，83.6mmol)，并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(50mL)稀释反应物并且用EtOAc(2x75mL)提取所述反应物。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层并在减压下浓缩，以获得化合物4S-AO(8.6g，粗产物)，将所述化合物直接用于下一个步骤而不用进行任何纯化。

LCMSm/z:327.3[M⁺+1]。

方案4S-I-13

嘧啶-2-基甲胺(4S-AP)的合成：

在N₂气氛下，向嘧啶-2-甲腈(2.0g，19.0mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(300mg)、12NHCl(1.5mL)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌3h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液，以获得粗化合物，用乙醚研磨所述粗化合物，以获得作为白色固体的化合物4S-AP(1.2g，44％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ8.87(d,J＝5.0Hz,2H),8.69(brs,2H),7.52(t,J＝5.0Hz,1H),4.24(s,2H)。

质谱(ESI)(m/z):110.3[M⁺+1]。

方案4S-I-14

2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙腈(4S-AQ)的合成：

在0℃下在氮气气氛下，向(4-甲氧基苯基)甲胺(35g，255mmol)于CH₂Cl₂(350mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(52.3mL，383mmol)和溴乙腈(21.2mL，306mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。用CH₂Cl₂(150mL)稀释反应物并且用盐水洗涤所述反应物。用Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩。通过使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液的柱色谱法纯化粗残余物，以获得化合物4S-AQ(22g，49％)。

¹H-NMR:(500MHz,CDCl₃):δ7.27(d,2H),6.90(d,2H),3.87(s,2H),3.84(s,3H),3.56(s,2H)。

方案4S-I-15

2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(4S-AR)的合成：

在0℃下在N₂气氛下，向吡咯烷(5g，70.42mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加氯乙酰氯(7.8g，70.42mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(25mL)稀释反应混合物。分离有机层，用水(100mL)洗涤所述有机层并且用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，以获得作为微红色固体的4S-AR(6g，60％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ4.26(s,2H),3.43(t,J＝7.0Hz,2H),3.29(t,J＝7.5Hz,2H),1.89-1.84(m,2H),1.79-1.73(m,2H)。

LCMSm/z:148.3[M⁺+1]。

方案4S-I-16

2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸 苄酯4S-AS的合成：

在RT下向化合物4S-Q(31g，119mmol)于乙腈(310mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(97g，297.8mmol)和2-溴乙酸乙酯(19.6mL，178.7mmol)并且在RT下搅拌16h。在反应完成之后，在减压下蒸发掉挥发物。用水(250mL)稀释残余物并且用EtOAc(2x300mL)所述残余物。用盐水洗涤分离的有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层并且在减压下浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为黄色粘稠浆液的化合物4S-AS(29g，70.2％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.35-7.30(m,5H),5.06(s,2H),4.21(s,1H),4.18(s,1H),4.13-4.10(m,2H),3.69(d,J＝4.5Hz,1H),3.47-3.44(m,3H),2.16(t,J＝6.0Hz,2H),1.87-1.80(m,2H),1.21-1.14(m,3H)。

LCMSm/z:347[M⁺+1]。

2-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸苄 酯(4S-AT)的合成：

在RT下向化合物4S-AS(29g，83.7mmol)于EtOH(580mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(12.2mL，251mmol)并且在90℃搅拌2h。在起始材料完成(通过TLC)之后，在减压下蒸发掉乙醇。通过使用2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化粗残余物，以获得作为无色粘稠浆液的化合物4S-AT(19g，68％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ9.10(s,1H),7.38-7.32(m,5H),5.10-4.99(m,2H),4.30-4.15(m,2H),3.81(s,2H),3.66-3.42(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.87-1.84(m,2H)。

LCMSm/z:333.3[M⁺+1]。

2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧 酸苄酯(4S-AU)的合成：

在RT下向化合物4S-AT(19g，57.1mmol)于原甲酸三乙酯(190mL)中的搅拌溶液中添加对-TSA(1.08g，5.71mmol)并且在80℃搅拌2h。在起始材料完成(通过TLC)之后，在减压下蒸发掉原甲酸三乙酯。通过以1％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化粗残余物，以获得作为粘稠浆液的化合物4S-AU(11g，56.2％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):9.17(s,1H),7.37-7.30(m,5H),5.06(s,2H),4.67-4.59(m,1H),4.39-3.67(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.40-3.31(m,2H),2.21-1.98(m,2H),1.87-1.80(m,2H)。

LCMSm/z:343.4[M⁺+1]。

2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮4S-AV 的合成：

向化合物4S-AU(1g，2.92mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加10％湿润的Pd/C(300mg)并且在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌12h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(10mL)研磨。在减压下浓缩滤液，以获得作为白色固体的4S-AV(280mg，46％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ9.22(s,1H),4.67(s,2H),3.36(s,2H),3.29-3.23(m,1H),3.07-2.84(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.76-1.65(m,2H)。

LCMSm/z:208.2[M⁺+1]。

HPLC:97.32％(两种异构体)。

方案4S-1

((2S,3R)-3-羟基-1-氧代-1-(1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基) 丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(4S-1)的合成：

在0℃下向化合物4S-R(250mg，1.98mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.91mL，4.95mmol)、4S-A(602mg，2.38mmol)，然后添加HOBt(321mg，2.38mmol)、EDCI(366mg，2.38mmol)，并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(10mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗化合物，通过柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为无色浆液的化合物4S-1(200mg，28％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.85(s,1H),7.36-7.31(m,5H),5.04(s,2H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),4.11-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.02-2.75(m,2H),1.97(t,J＝2.8Hz,1H),1.90-1.78(m,3H),1.18-1.13(m,3H)；LCMSm/z:444.5[M⁺+Na]。

5-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮 (4S-FNL-1)的合成：

向化合物4S-1(400mg，1.10mmol)于EtOAc(20mL)中的搅拌溶液中添加(50％湿润)10％Pd/C(200mg)并且在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌16h。在反应完成(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc(10mL)研磨。在减压下浓缩滤液，以获得作为无色粘稠浆液的化合物(4S-FNL-1)(90mg，35.8％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(s,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),4.11-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.02-2.75(m,2H),1.97(t,J＝2.8Hz,1H),1.90-1.78(m,3H),1.18-1.13(m,3H)。

LCMSm/z:228.2[M⁺+1]。

HPLC:90.8％。

(3-羟基-1-氧代-1-(1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)丁烷-2-基) 氨基甲酸叔丁酯(4S-FNL-2)的合成：

在RT下在惰性气氛下，向4S-R(0.5g，3.96mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.0g，7.92mmol)、4S-B(0.869mg，3.96mmol)和HATU(1.5g，3.96mmol)。将所得反应混合物在RT下搅拌2h；通过TLC监控反应进展。用水淬火反应混合物并用DCM提取。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化所述粗产物，以获得作为浆液的(4S-FNL-2)(30mg，2.3％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ8.23(brs,1H),8.03(brs,1H),6.89(brs,1H),3.98-3.96(m,2H),3.76-3.74(m,2H),3.62-3.57(m,1H),2.92-2.87(m,1H),1.78-1.74(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.38(s,9H),1.14-0.92(m,3H)。

方案4S-2

2-(((2S,3R)-1,3-双(苄氧基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酰基)-2-(羟 甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4S-2)的合成：

在RT下向化合物4S-W(10g，40.8mmol)于CH₂Cl₂(100mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(22mL，122mmol)、4S-E(12g，40.8mmol)、HATU(23g，61.2mmol)并且搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(50mL)稀释反应混合物并且用CH₂Cl₂(2x100mL)提取所述反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥所述有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。通过使用30％EtOAc/正己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为黄色液体的化合物4S-2(15g，79.3％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.25-8.12(m,1H),7.31-7.27(m,10H),5.85(t,J＝4.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.20(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.91-3.50(m,1H),3.52-3.37(m,1H),3.31-3.27(m,2H),2.35-2.07(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.73-1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z527.4[M⁺+1]。

2-((2S,3R)-1,3-双(苄氧基)-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂 螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(4S-3)的合成：

在RT下向三苯基膦(1.5g，5.69mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(0.91g，4.55mmol)并且搅拌30min。向其中缓慢添加化合物4S-2(1.2g，2.27mmol)于(10mL)THF中的溶液，并且将反应混合物在RT下搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应物。通过使用30％EtOAc/正己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗材料，以获得作为黄色液体的化合物4S-3(1.0g，90％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.33-7.26(m,5H),7.23-7.18(m,5H),5.10(s,2H),4.80-4.73(m,2H),4.60(s,2H),4.31(s,2H),4.05-4.00(m,2H),1.80-1.68(m,4H),1.39(s,9H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z509.4[M⁺+1]。

(2S,3R)-2-(5-(叔丁氧基羰基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2- 基)-3-羟基丁酸(4S-4)的合成：

在RT下向化合物4S-3(10g，19.64mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(4g)并且在H₂气氛下搅拌24h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(50mL)洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液，以获得粗产物，用正戊烷(50mL)研磨所述粗产物，以获得作为白色固体的化合物4S-4(6g，93.7％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ12.80(brs,1H),4.78-4.73(m,1H),4.21-4.19(m,1H),4.09(s,2H),3.55-3.46(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.80(d,J＝7.0Hz,1H),1.38(s,9H),1.35-1.28(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)。

LCMS(M/Z)m/z:329.6[M⁺+1]。

2-((2S,-3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂 螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(4S-5)的合成：

在0℃下向化合物4S-4(500mg，1.52mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.8mL，4.57mmol)、EDCI.HCl(350mg，1.82mmol)，然后添加HOBt(280mg，1.82mmol)、NH₄Cl(161mg，3.04mmol)并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(10mL)稀释反应混合物并且用CH₂Cl₂(2x30mL)提取所述反应混合物。用柠檬酸溶液(2x30mL)洗涤合并的有机层。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。通过以2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为无色液体的化合物4S-5(200mg，40％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.53(s,2H),4.59(s,1H),4.02(s,1H),3.77-3.70(m,2H),3.62-3.53(m,2H),3.46-3.33(m,1H),2.17-2.03(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.38(s,9H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z328.3[M⁺+1]。

(2S,3R)-3-羟基-2-(1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丁酰胺 (4S-6)的合成：

在0℃下向化合物4S-5(200mg，0.61mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL，6.1mmol)，并且在RT下搅拌3h。在反应完成(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得粗化合物，用正戊烷/乙醚(5mL/5mL)研磨所述粗化合物，以获得作为白色固体的化合物4S-6(100mg，粗产物)(TFA盐)。

¹H-NMR:(400MHz,D₂O):δ4.37-4.29(m,2H),4.13-4.07(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.59-3.50(m,2H),2.51-2.44(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z228.2[M⁺+1]。

(2S,3R)-3-羟基-2-(5-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基丁酰基)-1-氧代-2,5- 二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丁酰胺(4S-7)的合成：

在0℃下向化合物4S-6(1.2g，3.70mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.92mL,11.1mmol)、4S-B(810mg，3.70mmol)、HATU(2.1g，5.55mmol)并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(20mL)稀释反应混合物并且用CH₂Cl₂(2x40mL)提取所述反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。通过以5％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为半固体的化合物4S-7(250mg，粗产物)。

¹H-NMR:(400MHz,CD₃OD):δ4.58-4.40(m,1H),4.29-4.22(m,2H),4.03-3.93(m,3H),3.80-3.66(m,2H),3.51-3.46(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.44(s,9H),1.38(d,J＝2.8Hz,2H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z328.3[M⁺+1]。

(2S,3R)-2-(5-((2S,3R)-3-氨基-3-羟基丁酰基)-1-氧代-2,5-二氮杂 螺[3.4]辛烷-2-基)-3-羟基丁酰胺(4S-FNL-3)的合成：

在0℃下向化合物4S-7(200mg(粗产物)，0.46mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.4mL，4.67mmol)，并且在RT下搅拌2h。在反应完成(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得粗化合物，用DCM/乙醚(5mL/5mL)研磨所述粗化合物，以获得作为白色固体的(4S-FNL-3)(150mg，99.3％)(TFA盐)。

¹H-NMR:(400MHz,D₂O):δ4.40-4.37(m,1H),4.31-4.27(m,3H),4.08(d,J＝6.0Hz,1H),3.88-3.68(m,3H),2.43-2.34(m,2H),2.31-2.26(m,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。

LCMS(ESI):m/z328.3[M⁺+1]。

方案4S-3

2-(羟甲基)-2-(异丁基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4S-8)的 合成：

在0℃下向化合物4S-W(2.0g，8.16mmol)于CH₂Cl₂(30mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.25mL，24.4mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.97mL，9.79mmol)，然后添加HATU(4.65g，12.24mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用H₂O(20mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层，将其过滤并在减压下浓缩以获得粗产物，通过使用50％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所述粗产物，以获得化合物4S-8(1.8g，73.46％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.65-7.56(m,1H),5.03-4.94(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.85-3.81(m,1H),3.66-3.50(m,3H),2.28-2.23(m,1H),1.87-1.69(m,4H),1.38(s,9H),0.83(d,J＝7.0Hz,6H)

LCMS(ESI):m/z301.4[M⁺+1]

2-异丁基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(4S-9)的合成：

在RT下向TPP(3.92g，14.98mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加DTAD(2.37mL，11.98mmol)并且搅拌20min。添加化合物4S-8(1.8g，5.99mmol)并且将反应物在RT下搅拌4h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗产物，通过使用40％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化所述粗产物，以获得作为粘稠浆液的化合物4S-9(1.4g，82.8％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ4.91-4.73(m,2H),3.59-3.43(m,1H),3.37-3.26(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.84-1.71(m,3H),1.39(s,9H),0.90-0.82(m,6H)

LCMS(m/z):283.3[M⁺+1]

2-异丁基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-10)的合成：

在0℃下在N₂气氛下向化合物4S-9(1.0g，3.54mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2.72mL，35.41mmol)，并且在RT下搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗产物，用正戊烷(10mL)研磨所述粗产物，以获得化合物4S-10(1g，粗产物)，将所述化合物直接用于下一个步骤而不用进行任何纯化。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ4.90-4.75(m,1H),3.67-3.50(m,2H),3.37-3.23(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.28-2.13(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.87-1.80(m,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H)；

LCMS(ESI):m/z183.3[M⁺+1]

((2S)-3-羟基-1-(2-异丁基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1- 氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4S-FNL-4)的合成：

在RT下向化合物4S-10(1.0g，3.37mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.9mL，16.87mmol)、4S-L(899mg，4.38mmol)，然后添加HATU(1.92g，5.06mmol)，并且搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用H₂O(20mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层，将其过滤并在减压下浓缩以获得粗产物，通过使用2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所述粗产物，以获得化合物(4S-FNL-4)(350mg，28.2％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ6.88-6.69(m,1H),4.88-4.77(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.69-3.49(m,5H),3.43-3.37(m,1H),2.92-2.89(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.90-1.76(m,3H),1.38(s,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,6H)；

HPLC:93.12％

LCMS(ESI):m/z370.4[M⁺+1]

方案4S-4

((2S,3R)-1-(2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4] 辛烷-5-基)-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4S-FNL-7)的合 成：

在RT下向化合物4S-AV(1g，4.8mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.4mL，24.03mmol)、4S-B(1.26g，5.76mmol)、HATU(2.73g，7.2mmol)并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(30mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(2x30mL)提取所述反应混合物。用水(2x50mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水溶液(2x50mL)洗涤。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。通过使用2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，然后进行制备型HPLC纯化，以获得作为白色固体的(4S-FNL-7)(280mg，14.2％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),6.67(d,J＝6.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.76-4.70(m,1H),4.24-4.21(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.84-3.79(m,2H),3.73-3.56(m,1H),2.18-1.98(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.38(s,9H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z410.4[M⁺+1]。

HPLC:99.73％(两种异构体)。

方案4S-5

((2S,3R)-1-(2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4] 辛烷-5-基)-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(4S-13)的合成：

在0℃下向4S-AV(1.2g，5.76mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3mL，17.3mmol)、4S-A(1.75g，6.91mmol)、HATU(3.28g，8.64mmol)并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释反应混合物。用盐水溶液(2x100mL)洗涤有机层。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。通过以2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为灰白色固体的化合物4S-13(800mg，31.3％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),7.36-7.31(m,5H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),5.07-4.99(m,2H),4.81-4.74(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.29-4.10(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.63-3.55(m,2H),2.16-2.09(m,2H),2.07-1.86(m,2H),1.19-1.12(m,3H)。

LCMS(ESI):m/z444.4[M⁺+1]。

2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-(L-苏氨酰基)-2,5-二氮杂螺[3.4] 辛烷-1-酮(4S-40)的合成：

向化合物4S-13(800mg，1.8mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加10％湿润的Pd/C(240mg)并且在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌12h。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(10mL)研磨。在减压下浓缩滤液以获得粗化合物，通过以8％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为白色半固体的化合物4S-40(400mg，72％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):9.12(s,1H),7.54(s,2H),5.19(d,J＝4.4Hz,1H),4.09-3.97(m,1H),3.90-3.72(m,1H),3.66-3.60(m,2H),3.26-3.13(m,2H),2.88-2.74(m,2H),2.12-1.92(m,1H),1.89-1.74(m,3H),1.16-1.08(m,3H)。

LCMSm/z:208.2[M⁺+1]。

HPLC:97.63％(两种异构体)。

N-((2S,3R)-1-(2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-基)-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)异丁酰胺(4S-FNL-9)的合 成：

在0℃下向4S-40(400mg，1.29mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.36mL，2.58mmol)。之后在0℃下添加异丁酰氯(0.15mL，1.41mmol)并且在RT下搅拌2h。在起始材料完成(借助于TLC)之后，在减压下蒸发反应物质。通过以4％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化粗残余物，然后进行制备型HPLC纯化，以获得作为白色固体的(4S-FNL-9)(55mg，11.2％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):9.20(s,1H),8.28(s,1H),5.26-5.09(m,1H),4.99-4.48(m,2H),4.10-3.91(m,1H),3.89-3.71(m,3H),3.69-3.61(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.82-2.49(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.98-1.73(m,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.97-0.93(m,6H)。

LCMSm/z:380.4[M⁺+1]。

HPLC:97.84％。

N-((2S,3R)-1-(2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-基)-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)乙酰胺(4S-FNL-10)的合成：

在0℃下向化合物(4S-40)(800mg，2.58mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(783mg，7.74mmol)，然后添加乙酰氯(0.36mL，5.16mmol)并且搅拌1h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(2mL)淬火反应物质。在减压下浓缩反应混合物，以获得粗产物，通过使用5％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法、制备型HPLC纯化所述粗产物，然后进行手性制备型HPLC纯化，以获得作为白色固体的(4S-FNL-10)(130mg，14.3％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ9.20(s,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.09-4.76(m,1H),4.74-4.68(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.04-3.76(m,4H),3.75-3.64(m,1H),3.40-3.31(m,1H),2.02(s,3H),1.93-1.89(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.18-1.15(m,3H)

LCMSm/z:352.3[M⁺+1]

HPLC:90.18％

方案4S-6

2-(羟甲基)-2-((嘧啶-2-基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (4S-14)的合成：

在0℃下向化合物4S-W(5g，20.4mmol)于CH₂Cl₂(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(11mL，61.2mmol)、EDCI(5.84g，30.6mmol)、HOBT(4.68g，30.6mmol)、4S-AP(3.52g，24.4mmol)并且搅拌至RT，持续12h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(50mL)稀释反应混合物并且用CH₂Cl₂(2x100mL)提取所述反应混合物。用柠檬酸(1x100mL)洗涤合并的有机层，然后用碳酸氢盐溶液(1x100mL)洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并且在减压下浓缩。通过以2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为灰白色固体的化合物4S-14(2.5g，36.5％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.75(d,J＝4.8Hz,2H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(t,J＝5.2Hz,1H),5.16(t,J＝5.2Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),3.92-3.82(m,2H),3.67-3.63(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.32-2.19(m,2H),2.15-1.97(m,2H),1.39(s,9H)。

质谱(ESI):m/z337.4[M⁺+1]。

1-氧代-2-(嘧啶-2-基甲基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯 (4S-15)的合成：

在RT下向三苯基膦(4.87g，18.6mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(3.0g，14.88mmol)并且搅拌30min。之后缓慢添加化合物4S-14(2.5g，7.44mmol)于(30mL)THF中的溶液，并且将反应混合物在RT下搅拌8h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应物。通过以80％EtOAc/正己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗材料，以获得作为灰白色固体的化合物4S-15(1.2g，52％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.80(d,J＝5.2Hz,2H),7.44(t,J＝4.8Hz,1H),4.78-4.74(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.28-3.23(m,1H),2.18-2.14(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.40(s,9H)。

质谱(ESI):m/z319.3[M⁺+1]。

2-(嘧啶-2-基甲基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-16)的合成：

在0℃下向化合物4S-15(1.5g，4.71mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.5mL，18.86mmol)，并且在RT下搅拌2h。在反应完成(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得作为微红色浆液的4S-16(1.4g，93％)(TFA盐)。

¹H-NMR:(400MHz,D₂O):δ8.84(d,J＝5.2Hz,2H),7.56(t,J＝4.8Hz,1H),4.88-4.73(m,2H),3.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.82(d,J＝7.2Hz,1H),3.55-3.51(m,2H),2.57-2.40(m,2H),2.28-2.15(m,2H)。

LCMS(M/Z)m/z:219.3[M⁺+1]。

HPLC:94.4％(两种异构体)。

((2S,3R)-3-羟基-1-氧代-1-(1-氧代-2-(嘧啶-2-基甲基)-2,5-二氮杂 螺[3.4]辛烷-5-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4S-FNL-12)的合成：

在0℃下向化合物4S-16(200mg，0.63mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.33mL，1.89mmol)、4S-B(160mg，0.75mmol)，然后添加HATU(289mg，0.75mmol)并且在RT下搅拌12h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗产物，通过以1％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所述粗产物，以获得作为白色固体的(4S-FNL-12)(70mg，26.5％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.79(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),6.65(d,J＝6.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.30-4.22(m,2H),4.06-3.83(m,2H),3.73-3.57(m,1H),3.36-3.34(m,1H),2.17-2.08(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.38(s,9H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。

质谱(ESI):m/z420.5[M⁺+1]。

HPLC:95.8％(两种异构体)。

5-((2S,3R)-3-羟基-2-((2,2,2-三氟乙酰基)-l4-氮烷基)丁酰 基)-2-(嘧啶-2-基甲基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-17)的合成：

在0℃下向化合物(4S-FNL-12)(500mg，1.19mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(680mg，5.96mmol)，并且在RT下搅拌4h。在反应完成(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得粗化合物，用50％EtOAc/正己烷(10mL)研磨所述粗化合物，以获得作为粘性固体的4S-17(400mg，77％)(TFA盐)。

¹H-NMR:(500MHz,D₂O):δ8.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),5.00-4.95(m,1H),4.64-4.59(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.61-3.55(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.32-1.26(m,3H)

N-((2S,3R)-3-羟基-1-氧代-1-(1-氧代-2-(嘧啶-2-基甲基)-2,5-二氮 杂螺[3.4]辛烷-5-基)丁烷-2-基)乙酰胺(4S-FNL-13)的合成：

在0℃下向化合物4S-17(500mg，1.56mmol)于CH₂Cl₂/H₂O(5mL/5mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(658mg，7.83mmol)、乙酰氯(367mg，4.68mmol)，并且在RT下搅拌16h。并未完全消耗起始材料(通过TLC观察)。通过(2x20mL)10％MeOH/DCM提取反应混合物。用Na₂SO₄干燥合并的有机层并且在减压下浓缩以获得粗化合物，通过以7％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化所述粗化合物，然后进行制备型HPLC纯化，以获得作为黄色固体的(4S-FNL-13)(25mg，4.4％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.79(d,J＝5.2Hz,2H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),4.81-4.75(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.77-3.66(m,1H),3.64-3.56(m,2H),2.20-2.11(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.86(s,3H),1.07-1.03(m,3H)

LCMS(m/z):362.41[M⁺+1]

HPLC:90％

方案4S-7

6-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-18)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-AE(3g，7.79mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(1.2g)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇洗涤。在减压下浓缩所获得的滤液，以获得作为黄色固体的化合物4S-18(1.5g，78％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ4.15-4.12(m,1H),3.76-3.70(m,2H),3.18-3.14(m,1H),3.06(d,J＝4.8Hz,1H),1.33-1.28(m,4H),1.18(d,J＝3.2Hz,3H)。

LCMS(ESI):141.2[M⁺+1]。

(4S,5R)-2,2,5-三甲基-4-(6-甲基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷 -5-羰基)噁唑烷-3-羧酸苄酯(4S-19)的合成：

在0℃下在N₂气氛下，向4S-18(6.3g，20.2mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加化合物4S-18(2.58g，18.42mmol)、TEA(6.26g，61.43mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(25mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩。通过使用2.5％MeOH/DCM的柱色谱法纯化所获得的粗材料，以获得作为绿色固体的化合物4S-19(1.5g，20％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.79(s,1H),7.40-7.28(m,5H),5.09-4.95(m,1H),4.89-4.75(m,1H),4.26-3.91(m,2H),3.80-3.37(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.73-1.62(m,3H),1.50(s,6H),1.24-1.14(m,3H),1.07-0.85(m,3H)。

((2S,3R)-3-羟基-1-(6-甲基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(4S-20)的合成：

在0℃下向化合物4S-19(1.5g，3.61mmol)于水(30mL)中的搅拌溶液中添加TFA(15mL)，并且将反应混合物在RT下搅拌4h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用EtOAc(2x30mL)提取反应混合物。用NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料，通过使用5％MeOH/DCM的柱色谱法纯化所述粗材料，以获得作为灰白色固体的化合物4S-20(350mg，26％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(s,1H),7.55-7.34(m,5H),4.97(s,2H),4.76(d,J＝6.4Hz,6.4Hz,1H),4.41-4.35(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.79-3.72(m,2H),3.59(d,J＝3.2Hz,1H),2.99(d,J＝4.4Hz,4.0Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.06-1.88(m,2H),1.63(t,J＝5.2Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。

LCMSm/z:376.4[M⁺+1]。

6-甲基-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷 -1-酮(4S-FNL-14)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-20(250mg，0.66mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌8h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc(10mL)洗涤。在减压下浓缩所获得的滤液，以获得作为黄色浆液的(4S-FNL-14)(80mg，50％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.98(brs,1H),7.49(brs,1H),4.70(d,J＝7.2Hz,1H),4.07-4.00(m,2H),3.62(t,J＝3.2Hz,1H),2.92(s,1H),2.77-2.69(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.47-1.40(m,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。

LCMSm/z:242.4[M⁺+1]92.6％。

方案4S-8

6-甲基-1-氧代-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4] 辛烷-5-羧酸苄酯(4S-21)的合成：

在0℃下在N₂气氛下，向化合物4S-AE(4g，14.59mmol)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加4S-AR(2.59g，17mmol)、碳酸铯(11.86g，36.49mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用乙腈洗涤。在减压下浓缩所获得的滤液以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为黄色液体的化合物4S-21(3.0g，40％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.38-7.31(m,5H),5.11-4.97(m,2H),4.26(s,1H),4.01-3.97(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.11-2.07(m,1H),2.01-1.97(m,3H),1.89-1.84(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.22-1.11(m,3H)。

LCMS(ESI):386[M⁺+1]。

6-甲基-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷 -1-酮(4S-22)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-21(3g，7.79mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(1.2g)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌2h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液，以获得作为黄色固体的化合物4S-22(1.5g，78％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ4.01-3.96(m,1H),3.91-3.72(m,1H),3.38-3.18(m,8H),2.01-1.83(m,6H),1.77-1.72(m,2H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。

LCMS(ESI):251[M⁺+1]。

(4S,5R)-2,2,5-三甲基-4-(6-甲基-1-氧代-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1- 基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羰基)噁唑烷-3-羧酸苄酯(4S-23)的 合成：

在0℃下在N₂气氛下，向4S-F(0.6g，1.92mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物4S-22(0.48g，1.92mmol)、TEA(0.58g，5.76mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(5mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗材料，通过使用3％MeOH/DCM的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为棕色固体的化合物4S-23(0.60g，56％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.38-7.34(m,5H),5.09-4.74(m,2H),4.30-3.92(m,4H),3.85-3.64(m,2H),3.46-3.38(m,3H),2.22-2.01(m,3H),1.88-1.74(m,5H),1.58-1.50(m,6H),1.35-1.20(m,5H),1.12-1.07(m,1H),0.87-0.78(m,2H)。

LCMS(ESI):527[M⁺+1]。

((2S,3R)-3-羟基-1-(6-甲基-1-氧代-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙 基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯 (4S-24)的合成：

在0℃下向化合物4S-23(0.8g，1.52mmol)于水(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5mL)，将反应混合物在RT下搅拌4h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用EtOAc(2x20mL)提取反应混合物。用NaHCO₃水溶液洗涤分离的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料，通过使用2％MeOH/DCM的柱色谱法纯化所述粗材料，以获得作为黄色固体的化合物4S-24(0.25g，34％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.30(m,5H),5.08-4.97(m,2H),4.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.07(t,J＝8.0Hz,1H),3.80-3.56(m,4H),3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.30(s,2H),2.25-2.20(m,1H),2.11-2.04(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.24(t,J＝6.8Hz,3H),1.09-1.02(m,3H)。

LCMSm/z:487.4[M⁺+1]。

5-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-6-甲基-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1- 基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-FNL-15)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-24(0.15g，0.308mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.06g)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌6h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用甲醇洗涤，并且在减压下浓缩以获得作为黄色固体的(4S-FNL-15)(0.075g，69％)。

¹H-NMR:(400MHz,D₂O):δ4.52-4.46(m,3H),4.12-3.81(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.47-3.43(m,5H),3.06-2.87(m,1H),2.35-2.12(m,8H),1.30(s,6H)。

LCMS(ESI):353.2[M⁺+1]；

HPLC:99.72％

方案4S-9

3-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-25)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-AI(2.50g，9.12mmol)于EtOAc(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(500mg)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌4h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc(30mL)洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液以获得粗化合物，通过以4％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为淡黄色粘稠浆液的化合物4S-25(1.0g，78.7％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.79(brs,1H),3.39-3.35(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.80-2.49(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.62-1.60(m,2H),1.10-1.06(m,3H)。

LCMS(ESI):141.3[M⁺+1]。

((2S,3R)-3-羟基-1-(1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(4S-26)的合成：

在0℃下向化合物4S-25(1.0g，7.13mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(3.94mL，21.3mmol)、4S-A(2.70g，10.67mmol)，然后添加HATU(5.42g，14.26mmol)，并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为无色浆液的化合物4S-26(500mg，18.7％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.95(brs,1H),7.37-7.28(m,5H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H)5.08-4.98(m,2H),4.78-4.71(m,1H),4.33-4.11(m,1H),3.99-3.72(m,2H),3.68-3.44(m,2H),1.97-1.74(m,4H),1.12-1.11(m,3H),1.06(t,J＝6.4Hz,3H)。

5-((2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-3-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷 -1-酮(4S-FNL-16)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-26(500mg，1.33mmol)于EtOAc(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌8h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用EtOAc(20mL)洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为淡黄色粘稠浆液的(4S-FNL-16)(170mg，52.8％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.42(s,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,1H),4.10-4.00(m,1H)3.79-3.76(m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.04-2.97(m,1H),3.38-3.33(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.16-2.14(m,1H),1.97-1.64(m,4H),1.20-1.04(m,6H)。

LCMS(ESI):242.1[M⁺+1]。

方案4S-10

1-甲基-3-氧代-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4] 辛烷-5-羧酸苄酯(4S-27)的合成：

在0℃下在N₂气氛下，向化合物4S-AI(500mg，1.82mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加4S-AR(377mg，2.55mmol)、碳酸铯(1.48g，4.56mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(20mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(30mL)提取所述反应混合物。用Na₂SO₄干燥分离的有机层，在减压下浓缩，以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为黄色液体的化合物4S-27(400mg，56.8％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.39-7.31(m,5H),5.08-5.04(m,2H),4.11-3.95(m,2H),3.87(s,1H),3.60-3.47(m,4H),2.18-2.14(m,2H),1.86-1.74(m,7H),1.23-1.11(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。

LCMS(ESI):386.4[M⁺+1]。

3-甲基-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷 -1-酮4S-28的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-7(400mg，1.03mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(80mg)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌4h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(10mL)洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为淡黄色粘稠浆液的4S-28(160mg，61.3％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ4.06-3.99(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.39(s,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.94-2.76(m,3H),1.98-1.59(m,8H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。

LCMS(ESI):252.3[M⁺+1]。

ELSD:32.06％和67.69％.

(3-羟基-1-(1-甲基-3-氧代-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,5-二 氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(4S-29)的合 成：

在0℃下向化合物4S-28(600mg，2.38mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.31mL，7.16mmol)、4S-A(Cbz-苏氨酸，906mg，3.58mmol)、HATU(1.81g，4.77mmol)，并且在RT下持续搅拌16h。用饱和NaHCO₃水溶液处理反应混合物，持续15min。用CH₂Cl₂(2x20mL)提取水层，分离有机层，并用饱和柠檬酸溶液洗涤所述有机层。用无水Na₂SO₄干燥有机层，将其过滤并在减压下浓缩，以获得粗化合物，用2％MeOH/DCM洗脱所述粗化合物，以获得作为淡黄色浆液的化合物4S-29(280mg，24％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ7.37-7.27(m,5H),7.04(s,1H),5.07-4.98(m,2H),4.77-4.70(m,1H),4.29-4.26(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.86-3.56(m,4H),3.48-3.35(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.88-1.74(m,7H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),1.07-1.05(m,3H)。LCMS(ESI):487.6[M⁺+1]

5-(2-氨基-3-羟基丁酰基)-3-甲基-2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙 基)-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-FNL-18)的合成：

在N₂气氛下向化合物4S-29(140mg，0.28mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(80mg)。将反应混合物在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌3h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(10mL)洗涤所述垫。在减压下浓缩所获得的滤液以获得粗化合物，通过以4％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为灰白色粘性固体的化合物(4S-FNL-18)(160mg，61.3％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ5.27(d,J＝4.4Hz,1H),4.71-4.66(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.27-3.18(m,7H),2.22-2.18(m,1H),1.97-1.71(m,8H),1.16-0.98(m,6H)。

LCMS(ESI):353.3[M⁺+1]。

方案4S-11

2-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸叔丁酯(4S-30)的合成：

在密封管中在0℃下，向4S-AO(2g，6.13mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加乙醇氨(20mL)。将反应混合物在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得作为白色粘性固体的化合物4S-30(1.5g，83％)，将所述化合物直接用于下一个步骤而不用进行纯化。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.52(s,2H),3.98-3.81(m,1H),3.73-3.52(m,2H),3.49-3.31(m,2H),2.12-1.70(m,4H),1.40(s,9H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)；

LCMS(ESI):m/z298.3[M⁺+1]

2-(1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)乙酰胺(4S-31)的 合成：

向化合物4S-30(1.5g，5.05mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中缓慢添加TFA(3.85mL，50.5mol)，并且搅拌至RT，持续3h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应物，以获得化合物4S-31(1.5g，粗产物，TFA盐)，将所述化合物直接用于下一个步骤而不用进行任何纯化。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ9.45(s,2H),7.49(d,J＝15.5Hz,1H),3.99-3.40(m,3H),3.39-3.26(m,2H),2.27-1.90(m,4H),1.17-1.11(m,3H)；

LCMS(ESI):m/z198.2[M⁺+1]

(4S,5R)-4-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-羰基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(4S-32)的合成：

在0℃下向化合物4S-31(1.5g，4.82mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.19mL，24.1mmol)、4S-G(1.62g，6.26mmol)，然后添加HATU(2.74g，7.23mmol)，并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释残余物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为棕色粘稠浆液的化合物4S-32(1.2g)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.61(s,2H),4.26-4.06(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.92-3.74(m,2H),3.63-3.43(m,2H),2.36-1.99(m,1H),1.92-1.67(m,3H),1.52(s,6H),1.48-1.39(m,3H),1.39(s,9H),1.20-1.17(m,3H)；

LCMS(ESI):m/z439.5[M⁺+1]

(4S,5R)-4-(2-(2-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1- 甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羰基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3- 羧酸叔丁酯(4S-33)的合成：

将化合物4S-32(2.3g，5.24mmol)于DMF.DMA(11.5mL)中的搅拌溶液加热至80℃，持续4h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得作为棕色粘稠浆液的化合物4S-33(2.6g，粗产物)，将所述化合物直接用于下一个步骤而不用进行纯化。

(4S,5R)-4-(2-((1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮 杂螺[3.4]辛烷-5-羰基)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(4S-34)的 合成：

向化合物4S-33(2.6g，5.26mmol)于乙醇中的搅拌溶液中添加羟胺.HCl(732mg，10.53mmol)并且将其加热至80℃，持续6h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗化合物，用水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释所述粗化合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗残余物，通过以1％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗残余物，以获得作为黄色粘稠浆液的化合物4S-34(620mg，25.4％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ9.00(s,1H),4.95-4.62(m,2H),4.35-4.01(m,1H),3.94-3.42(m,2H),2.89-2.63(m,2H),2.17-1.86(m,4H),1.51(s,6H),1.41(s,9H),1.28-1.10(m,6H)

LCMS:m/z464.5[M⁺+1]

((2S,3R)-1-(2-((1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮 杂螺[3.4]辛烷-5-基)-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (4S-FNL-19)的合成：

在RT下向化合物4S-34(620mg，1.33mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加PTSA(254mg，1.33mmol)，并且搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用NaHCO₃淬火反应混合物并且搅拌15分钟。在过滤之后，在减压下浓缩反应物质和甲醇以获得粗化合物，通过以1％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为灰白色半固体的(4S-FNL-19)(240mg，42.6％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ8.98(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.70-4.62(m,2H),4.23-4.20(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.72-3.55(m,3H),2.15-2.06(m,1H),1.90-1.81(m,3H),1.38(s,9H),1.16-1.04(m,6H)；

HPLC:95.96％

LCMS(ESI):m/z424.4[M⁺+1]

方案4S-12

2-(1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)乙酸乙酯(4S-35) 的合成：

在0℃下在N₂气氛下向4S-AO(2g，6.13mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(4.71mL，61.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物，以获得粗化合物，用正戊烷(10mL)研磨所述粗化合物，以获得作为棕色粘稠浆液的化合物4S-35(2.08g，粗产物)(TFA盐)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆)δ9.20(s,1H),4.22-3.98(m,3H),3.45-3.33(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.23-2.05(m,3H),2.04-1.50(m,2H),1.44-1.31(m,2H),1.30-1.22(m,3H)

LCMSm/z:227.3[M⁺+1]

2-(5-(N-((苄氧基)羰基)-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-L-苏氨酰 基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)乙酸乙酯(4S-36)的合 成：

在0℃下向化合物4S-35(2g，5.87mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.55mL，14.6mmol)、4S-K(2.58g，7.03)，然后添加HATU(3.34g，8.8mmol)，并且在RT下搅拌16h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释残余物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗产物；通过以50％EtOAc/正己烷洗脱的柱色谱法纯化所述粗产物，以获得作为黄色粘稠浆液的化合物4S-36(1g，29.6％)。

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ7.37-7.31(m,5H),7.19(d,J＝9.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.35-4.10(m,2H),4.09-4.00(m,2H),3.99-3.64(m,4H),2.71-2.60(m,4H),2.10-1.78(m,4H),1.23-1.12(m,6H),1.10(s,9H),0.04(s,6H)

LCMSm/z:576.7[M⁺+1]

((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-(2-肼基-2-氧代 乙基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基) 氨基甲酸苄酯(4S-37)的合成：

向化合物4S-36(1g，1.73mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中缓慢添加水合肼(0.25mL，5.21mmol)，并且加热至80℃，持续3h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗化合物，通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为灰白色半固体的化合物4S-37(850mg，87.6％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ9.10(s,1H),7.50(s,1H),7.36-7.26(m,5H),4.99(s,2H),4.42-4.38(m,3H),4.03-3.92(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.70-3.62(m,3H),2.13-2.09(m,1H),1.98-1.74(m,3H),1.23-1.10(m,6H),0.81(s,9H),0.05(s,6H)

LCMS(ESI):562.7[M⁺+1]

((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-(2-肼基-2-氧代 乙基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基) 氨基甲酸苄酯(4S-38)的合成：

向化合物4S-37(850mg，1.51mmol)于原甲酸三乙酯(8.5mL)中的搅拌溶液中添加PTSA(28.7mg，0.15mmol)，并且加热至80℃，持续6h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，在减压下浓缩反应混合物以获得粗化合物，通过以1％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为黄色粘稠浆液的化合物4S-38(650mg，75.4％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),7.35-7.30(m,5H),5.01(s,2H),4.64-4.58(m,2H),4.22-3.89(m,4H),3.67-3.60(m,2H),2.12-2.07(m,1H),2.01-1.78(m,3H),1.33-1.12(m,6H),0.82(s,9H),0.01(s,6H)。

LCMSm/z:571.3[M⁺+1]。

((2S,3R)-1-(2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-3-氧代-2,5-二氮 杂螺[3.4]辛烷-5-基)-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(4S-39)的 合成：

在0℃下在N₂气氛下向化合物4S-38(650mg，1.13mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(于THF中的1M)(1.7mL，1.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，用NH₄Cl溶液(20mL)和EtOAc(30mL)稀释反应混合物。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层并且在减压下浓缩，以获得粗产物；通过以2％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗产物，以获得作为白色固体的化合物4S-39(300mg，58.1％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),7.37-7.30(m,5H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(s,2H),4.81-4.72(m,1H),4.69-4.61(m,1H),4.33-4.25(m,2H),3.99-3.85(m,2H),3.40-3.15(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.85-1.80(m,3H),1.13-1.03(m,6H)。

2-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-(L-苏氨酰基)-3-甲基-2,5-二氮杂 螺[3.4]辛烷-1-酮(4S-FNL-20)的合成：

向化合物4S-39(300mg，0.65mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％湿润的Pd/C(90mg)并且在H₂气氛(气球压力)下在RT下搅拌12h。在起始材料消耗(通过TLC)之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且用甲醇(5mL)研磨。在减压下浓缩滤液以获得粗化合物，通过以5％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化所述粗化合物，以获得作为白色固体的(4S-FNL-20)(100mg，47.1％)。

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆):9.14(s,1H),7.99-7.94(m,1H),5.16-5.09(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.99-3.74(m,3H),3.55-3.52(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.17-2.79(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.33-2.18(m,1H),1.96-1.63(m,3H),1.17-1.01(m,6H)；

LCMSm/z:324.3[M⁺+1]；

HPLC:95.52％。

实施例3-[ ³ H]MK-801结合测定

方法

如Moskal等所述地进行测定(Moskal,J.R.、Kuo,A.G.、Weiss,C.、Wood,P.L.、O'ConnorHanson,A.、Kelso,S.、Harris,R.B.、Disterhoft,J.F.,2005.GLYX-13:amonoclonalantibody-derivedpeptidethatactsasanN-methyl-D-aspartatereceptormodulator.Neuropharmacology.49,1077-87)。在非均衡条件下(15min25℃)在浓度增加的测试化合物和50μM谷氨酸盐存在下测量[³H]MK-801结合(5nM；22.5Ci/mmol)对充分洗涤的大鼠皮质膜(200μg)的增强作用。在任何甘氨酸配体不存在而30μM5,7DCKA存在下确定零水平。在1mM甘氨酸存在下测量最大刺激，并且50μM谷氨酸盐存在于所有样品中。通过使用3参数log激动剂与响应方程(GraphpadPrism,USA)计算测试化合物对[³H]MK-801结合的促进作用并且计算测试化合物的效能(EC₅₀，以pM表示)和最大活性(最大刺激％)。

结果

如表2、图1所示，化合物X的效力和最大活性为0.3和31％。

表2.

化合物	pEC50	活性(％)
			X	0.3	31

表3.其他生物数据

等效方案

本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或者能够确定本文所描述的发明的具体实施方案的很多等效方案。此类等效方案意图包含于下列权利要求中。

以引用的方式并入

本文引用的所有专利、公开的专利申请、网页和其他参考文献的全部内容据此清楚地以引用的方式整体并入本文。

Claims (47)

1.一种由式I表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R_b选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C₁-C₆烷基；

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

R₄为H或C₁-C₆烷基；

X选自由以下组成的组：

(i)氢；

(ii)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；

(iii)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(iv)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-C(O)-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(v)包含5至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代；

(vi)支化的未取代C₃-C₆烷基；以及

(vii)支化的C₃-C₆烷基，其在一个碳上被–C(O)NH₂取代并且在另一个碳上被–OH取代；

并且其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的所述–NH₂基团任选地被选自–C(O)OR₃₁和–C(O)R₃₂的取代基取代，其中：

R₃₁选自由以下组成的组：C₁-C₆烷基；C₁-C₆卤代烷基；C₂-C₆烯基；C₂-C₆炔基；C₃-C₁₀环烷基，其中所述C₃-C₁₀环烷基任选地被1-3个独立地选择的C₁-C₃烷基取代；-CH₂-C₃-C₁₀环烷基，其中所述C₃-C₁₀环烷基任选地被1-3个独立地选择的C₁-C₃烷基取代；-CH₂-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自C₁-C₃烷基的1-2个取代基取代；C₁-C₃卤代烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基；硝基；卤代；SO₂Me、氰基；以及-OC(O)CH₃；以及-CH₂-吡啶基；以及

R₃₂选自由以下组成的组：H；C₁-C₆烷基；C₁-C₆卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自C₁-C₃烷基的1-2个取代基取代；C₁-C₃卤代烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃卤代烷氧基；硝基；卤代；SO₂Me、氰基；以及-OC(O)CH₃；以及吡啶基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R₁为H。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R₁为C₁-C₆烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R₁为甲基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R₂为H。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R₃为–OH。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R₄为C₁-C₆烷基。

8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R₄为甲基。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X为氢。

10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中X选自由以下组成的组：

(ii)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；

(iii)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

(iv)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-C(O)-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；以及

(v)包含5至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中X选自由以下组成的组：

(ii)-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；

(iii)包含3至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂环基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；以及

(v)包含5至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X为包含5至6个环原子的-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X为包含5至6个环原子的-C_1-2亚烷基-杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S组成的组；其中所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

14.如权利要求1-8和10-13中任一项所述的化合物，其中所述杂芳基选自由以下组成的组：1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶基和嘧啶基。

15.如权利要求1-8和10-14中任一项所述的化合物，其中X为

16.如权利要求1所述的化合物，其中R₁为H；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；并且X为氢。

17.如权利要求1所述的化合物，其中R₁为甲基；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；并且X为氢。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳上的所述–NH₂基团未被取代。

19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳的所述–NH₂基团被选自–C(O)OR₃₁和–C(O)R₃₂的取代基取代。

20.如权利要求19所述的化合物，其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳上的所述–NH₂基团被–C(O)OR₃₁取代。

21.如权利要求20所述的化合物，其中R₃₁为C₁-C₆烷基。

22.如权利要求21所述的化合物，其中R₃₁为叔丁基。

23.如权利要求19所述的化合物，其中连接至与–CH(R₃)(R₄)相邻的碳上的所述–NH₂基团被–C(O)R₃₂取代。

24.如权利要求23所述的化合物，其中R₃₂为C₁-C₆烷基。

25.如权利要求23所述的化合物，其中R₃₂为–CH₃或异丙基。

26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1所列出的化合物。

27.一种药物组合物，其包含如权利要求1-26中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

28.如权利要求27所述的药物组合物，其适用于口服施用。

29.如权利要求27所述的药物组合物，其适用于静脉内施用。

30.一种在有需要的患者中治疗抑郁症、阿尔兹海默病、注意力缺陷障碍、精神分裂症或焦虑症的方法，其包括向所述患者施用：药学有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物。

31.一种由式I表示的化合物：

及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中

R_b选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C₁-C₆烷基；

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)；

R₄为H或C₁-C₆烷基；以及

X选自由以下组成的组：氢、-C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基；C_1-6亚烷基-杂环(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)以及-C_1-6亚烷基-杂芳基(任选地被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代)。

32.如权利要求31所述的化合物，其中R₁为C₁-C₆烷基。

33.如权利要求31所述的化合物，其中R₁为甲基。

34.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中R₂为H。

35.如权利要求31-34中任一项所述的化合物，其中R₃为–OH。

36.如权利要求31-35中任一项所述的化合物，其中R₄为C₁-C₆烷基。

37.如权利要求30-35中任一项所述的化合物，其中R₄为甲基。

38.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，其中X为氢。

39.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，其中X为C_1-2亚烷基-杂芳基。

40.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，其中X为

41.如权利要求31所述的化合物，其中R₁为甲基；R₂为H；R₃为–OH；R₄为甲基；并且X为氢。

42.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为

43.一种由式II表示的化合物：

及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物，其中

R₁为H或C₁-C₆烷基；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃选自由以下组成的组：H、C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、-OC(O)-C₁-C₆烷基和-OC(O)-苯基；

R₄为H或C₁-C₆烷基；以及

X为–C₁-C₆亚烷基-X′，其中X′为具有选自O、N或S的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂芳基，其中X’任选地在游离碳上被选自由卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组的一个、两个或三个取代基取代。

44.一种药物组合物，其包含如权利要求31-43中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

45.如权利要求44所述的药物组合物，其适用于口服施用。

46.如权利要求44所述的药物组合物，其适用于静脉内施用。

47.一种在有需要的患者中治疗抑郁症、阿尔兹海默病、注意力缺陷障碍、精神分裂症或焦虑症的方法，其包括向所述患者施用：

药学有效量的如权利要求31-43中任一项所述的化合物。