CN114269338A - 生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体 - Google Patents

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CN114269338A CN202080059426.8A CN202080059426A CN114269338A CN 114269338 A CN114269338 A CN 114269338A CN 202080059426 A CN202080059426 A CN 202080059426A CN 114269338 A CN114269338 A CN 114269338A
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Abstract

二氮杂螺内酰胺化合物的制备方法以及用于该方法中的中间体。

Description

生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月24日提交的美国临时申请US 62/865,840的优先权和/或权益，其全文特此通过引用并入，并作为本申请要求优先权和/或权益的基础。
技术领域
本文所述主题涉及用于生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法以及用于所述方法中的中间体。
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)被认为在突触可塑性中起主要作用，突触可塑性是许多高级认知功能的基础，例如记忆获得、记忆保持和学习，并且在某些认知途径和疼痛感知中起主要作用。NMDA受体似乎也牵涉了广泛的中枢神经系统障碍。因此，NMDA受体调节剂可以提供药物益处。
以全部内容通过引用并入本文中的U.S.9,512,134公开了可用于治疗例如抑郁症的NMDA受体调节剂。仍然需要经济且简便的方法来制备本文所述的二氮杂螺内酰胺化合物。
发明内容
下面描述和图示的以下方面和其实施方案旨在是示例性和说明性的，而不是限制范围。
在一个方面，提供了制备式I的化合物或其医药上可接受的盐的方法。该方法包括在有机溶剂中使式II的化合物和偶联剂接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure BDA0003515124030000021
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自-N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
在另一方面，提供了一种用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的化合物。该化合物为式II的化合物：
Figure BDA0003515124030000031
其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与关于式I和式II所述相同。
在另一方面，提供了一种用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的化合物。该化合物为式III的化合物：
Figure BDA0003515124030000032
其中Rb、R1、R2、R4、R5、R6和R7与关于式I和式II所述相同。
在另一方面，提供了用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的另一化合物。该化合物为式IV的化合物：
Figure BDA0003515124030000041
其中R9为-CCl3；且Rb、R1、R2、R4、R5、R6和R7与关于式I和式II所述相同。
在另一方面，提供了用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的另一化合物。该化合物为式V或VI的化合物：
Figure BDA0003515124030000042
其中Rb、R1、R2、R4、R5和R7与关于式I和式II所述相同，R9与关于式IV所述相同，且R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和–OC(O)苯基。
在又一方面中，提供了一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备方法。该方法包括在有机溶剂中使化合物B和偶联剂接触以获得化合物A：
Figure BDA0003515124030000051
下面列出一些非限制性示例性实施方案。
示例性实施方案1：一种式I的化合物或其医药上可接受的盐的制备方法，包括将式II的化合物与偶联剂在有机溶剂中接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐，其中偶联剂包括用于使胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：
Figure BDA0003515124030000052
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自-N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
示例性实施方案2：根据示例性实施方案1所述的方法，其中所述偶联剂包含任选地与1-羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。
示例性实施方案3：根据示例性实施方案2所述的方法，其中所述偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
示例性实施方案4：根据示例性实施方案1所述的方法，其中所述偶联剂包含选自(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N',N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N',N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)和羰基二咪唑(CDI)中的至少一种。
示例性实施方案5：根据示例性实施方案1所述的方法，其中所述偶联剂包含卤磷酸二-C1-C6烷基酯、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐。
示例性实施方案6：根据示例性实施方案1所述的方法，其中所述偶联剂包含氯磷酸二乙酯。
示例性实施方案7：根据示例性实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述偶联剂与有机碱一起使用。
示例性实施方案8：根据示例性实施方案7所述的方法，其中所述有机碱包含胺。
示例性实施方案9：根据示例性实施方案8所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
示例性实施方案10：根据示例性实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述方法在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
示例性实施方案11：根据示例性实施方案10所述的方法，其中所述有机溶剂包含THF。
示例性实施方案12：根据示例性实施方案1至11中任一项所述的方法，进一步包括将式IV的化合物与碱在溶剂中接触以获得式III的化合物，其中式III的化合物随后与烷基化剂或氨基甲酸酯化剂接触以获得式II的化合物，其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与示例性实施方案1中所述相同，并且R9为-CCl3：
Figure BDA0003515124030000081
示例性实施方案13：根据示例性实施方案12所述的方法，其中所述碱包含胺。
示例性实施方案14：根据示例性实施方案13所述的方法，其中所述碱包含选自三乙胺和DIPEA的胺。
示例性实施方案15：根据示例性实施方案12至14中任一项所述的方法，其中所述溶剂为水性溶剂。
示例性实施方案16：根据示例性实施方案12至15中任一项所述的方法，其中所述水性溶剂包括水与乙腈的混合物、水与THF的混合物、水与2-MeTHF的混合物、水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物，或水与DMSO的混合物。
示例性实施方案17：根据示例性实施方案12至16中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂为C1-C6卤代烷且所述氨基甲酸酯化剂为二-R8-二碳酸酯，其中R8如示例性实施方案1中所定义。
示例性实施方案18：根据示例性实施方案1至17中任一项所述的方法，进一步包括将式VII的化合物与式VIII的胺接触以获得式V或VI的缩合产物，其随后与还原剂接触以获得式IV的化合物，其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如示例性实施方案1中所定义，R9如示例性实施方案12中所定义
Figure BDA0003515124030000101
示例性实施方案19：根据示例性实施方案18所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。
示例性实施方案20：根据示例性实施方案18所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含甲苯。
示例性实施方案21：根据示例性实施方案18至20中任一项所述的方法，其中在将式V或VI的化合物与所述还原剂接触之前，不将式V或VI的化合物分离。
示例性实施方案22：根据示例性实施方案18至21中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含硼氢化物。
示例性实施方案23：根据示例性实施方案22所述的方法，其中所述还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)3中的硼氢化物。
示例性实施方案24：根据示例性实施方案23所述的方法，其中所述还原剂包含三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。
示例性实施方案25：根据示例性实施方案1至24中任一项所述的方法，进一步包括将式IX的化合物与本领域已知的碱在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，随后向其添加R2COOR以获得式VII的化合物，其中R为甲基或乙基，Rb、R1和R2如示例性实施方案1中所定义，且R9如示例性实施方案12中所定义：
Figure BDA0003515124030000111
示例性实施方案26：根据示例性实施方案25所述的方法，其中在低于0℃的温度下进行脱质子。
示例性实施方案27：根据示例性实施方案26所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下进行脱质子。
示例性实施方案28：根据示例性实施方案25至27中任一项所述的方法，其中所述碱包含二异丙基氨基锂。
示例性实施方案29：根据示例性实施方案25至28中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含任选地与甲基叔丁基醚(MTBE)混合的甲苯、任选地与甲苯或MTBE混合的THF、或任选地与甲苯或MTBE混合的2-MeTHF。
示例性实施方案30：根据示例性实施方案25至29中任一项所述的方法，其中在低于0℃的温度下将R2C(O)OR添加到脱质子的式IX中。
示例性实施方案31：根据示例性实施方案30所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下将R2C(O)OR添加到脱质子的式IX中。
示例性实施方案32：根据示例性实施方案31所述的方法，其中在约-60℃的温度下将R2C(O)OR添加到脱质子的式IX中。
示例性实施方案33：根据示例性实施方案1至32中任一项所述的方法，进一步包括将式X的化合物与醛R9CHO或其水合物接触以获得式IX的化合物，其中Rb和R1如示例性实施方案1中所定义且R9如示例性实施方案12中所定义：
Figure BDA0003515124030000121
示例性实施方案34：根据示例性实施方案33所述的方法，其中用于获得式IX的化合物的溶剂包含THF、乙腈或甲苯。
示例性实施方案35：根据示例性实施方案1至34中任一项所述的方法，其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9选自CCl3。
示例性实施方案36：根据示例性实施方案35所述的方法，其中R1和R2为H。
示例性实施方案37：根据示例性实施方案35所述的方法，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
示例性实施方案38：根据示例性实施方案35至37中任一项所述的方法，其中R6为OH。
示例性实施方案39：根据示例性实施方案35至38中任一项所述的方法，其中R7为C1-C6烷基。
示例性实施方案40：根据示例性实施方案39所述的方法，其中R7为甲基。
示例性实施方案41：根据示例性实施方案35至40中任一项所述的方法，其中R3为OC(O)R8。
示例性实施方案42：根据示例性实施方案41所述的方法，其中R8为C1-C6烷基。
示例性实施方案43：根据示例性实施方案42所述的方法，其中R8为叔丁基。
示例性实施方案44：一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备方法，包括在有机溶剂中使化合物B和偶联剂接触以获得化合物A，其中所述偶联剂包括用于使胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：
Figure BDA0003515124030000141
并且其中化合物B通过在有机溶剂中使化合物C与二碳酸二叔丁酯(BOC2O)接触而获得：
Figure BDA0003515124030000142
示例性实施方案45：根据示例性实施方案44所述的方法，其中所述偶联剂包含任选地与1-羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。
示例性实施方案46：根据示例性实施方案45所述的方法，其中所述偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
示例性实施方案47：根据示例性实施方案44所述的方法，其中所述偶联剂包含(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N',N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N',N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或羰基二咪唑(CDI)。
示例性实施方案48：根据示例性实施方案44所述的方法，其中所述偶联剂包含卤磷酸二-C1-C6烷基酯、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐。
示例性实施方案49：根据示例性实施方案48所述的方法，其中所述偶联剂包含氯磷酸二乙酯。
示例性实施方案50：根据示例性实施方案44至49中任一项所述的方法，其中所述偶联剂与有机碱一起使用。
示例性实施方案51：根据示例性实施方案50所述的方法，其中所述有机碱包含胺。
示例性实施方案52：根据示例性实施方案51所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
示例性实施方案53：根据示例性实施方案52所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺。
示例性实施方案54：根据示例性实施方案44至53中任一项所述的方法，其中用于制备化合物A的所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
示例性实施方案55：如示例性实施方案54所述的方法，其中所述溶剂包含THF。
示例性实施方案56：根据示例性实施方案44至55中任一项所述的方法，其中用于制备化合物B的溶剂包含乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、MTBE、甲苯、丙酮、CH2Cl2、THF、2-MeTHF、水及其混合物。
示例性实施方案57：根据示例性实施方案44至56中任一项所述的方法，进一步包括将化合物D与碱在溶剂中接触以获得化合物C：
Figure BDA0003515124030000161
示例性实施方案58：根据示例性实施方案57所述的方法，其中所述碱包含胺。
示例性实施方案59：根据示例性实施方案58所述的方法，其中所述碱包含三乙胺或DIPEA。
示例性实施方案60：根据示例性实施方案56至59中任一项所述的方法，其中所述溶剂为水性溶剂。
示例性实施方案61：根据示例性实施方案60所述的方法，其中所述水性溶剂包括水与乙腈的混合物、水与THF的混合物、水与2-MeTHF的混合物、水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物，或水与DMSO的混合物。
示例性实施方案62：根据示例性实施方案44至61中任一项所述的方法，进一步包括将化合物F与化合物G缩合以获得化合物E，其随后与还原剂接触以获得化合物D：
Figure BDA0003515124030000171
示例性实施方案63：根据示例性实施方案62所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含二氯甲烷。
示例性实施方案64：根据示例性实施方案62所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含甲苯。
示例性实施方案65：根据示例性实施方案62至64中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含硼氢化物。
示例性实施方案66：根据示例性实施方案65中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)3中的硼氢化物。
示例性实施方案67：根据示例性实施方案62至66中任一项所述的方法，其中在将化合物E与所述还原剂接触之前，不将其分离。
示例性实施方案68：根据示例性实施方案44至67中任一项所述的方法，进一步包括将化合物H与本领域已知的碱在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，其随后与HCOOR接触，其中R为甲基或乙基，以获得化合物F：
Figure BDA0003515124030000172
示例性实施方案69：根据示例性实施方案68所述的方法，其中在低于0℃的温度下进行脱质子。
示例性实施方案70：根据示例性实施方案69所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下进行脱质子。
示例性实施方案71：根据示例性实施方案70所述的方法，其中在约-45℃的温度下进行所述脱质子。
示例性实施方案72：根据示例性实施方案68至71中任一项所述的方法，其中所述碱包含二异丙基氨基锂。
示例性实施方案73：根据示例性实施方案68至72中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含甲基叔丁基醚(MTBE)、任选地与MTBE混合的甲苯、任选地与甲苯混合的THF、任选地与MTBE混合的THF、任选地与甲苯混合的2-MeTHF或任选地与MTBE混合的2-MeTHF。
示例性实施方案74：根据示例性实施方案68至73中任一项所述的方法，其中在低于0℃的温度下将HC(O)OR添加到脱质子的化合物H中。
示例性实施方案75：根据示例性实施方案74所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下将HC(O)OR添加到脱质子的化合物H中。
示例性实施方案76：根据示例性实施方案75所述的方法，其中在约-60℃的温度下将HC(O)OR添加到脱质子的化合物H中。
示例性实施方案77：根据示例性实施方案44至76中任一项所述的方法，进一步包括将D-脯氨酸与氯醛接触以获得化合物H：
Figure BDA0003515124030000181
示例性实施方案78：根据示例性实施方案77所述的方法，其中用于获得化合物H的所述溶剂包含THF、2-MeTHF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或MTBE。
示例性实施方案79：根据示例性实施方案78所述的方法，其中用于获得化合物H的所述溶剂包含乙腈。
示例性实施方案80：一种式II的化合物：
Figure BDA0003515124030000191
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自-N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
示例性实施方案81：根据示例性实施方案80所述的化合物，其中所述式II的化合物是式IIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000201
示例性实施方案82：根据示例性实施方案81所述的化合物，其中所述式IIa的化合物是式IIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000202
示例性实施方案83：根据示例性实施方案82所述的化合物，其中所述式IIb的化合物是式IIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000203
示例性实施方案84：根据示例性实施方案80至83中任一项所述的化合物，其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
示例性实施方案85：根据示例性实施方案84所述的化合物，其中R1和R2为H。
示例性实施方案86：根据示例性实施方案84所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
示例性实施方案87：根据示例性实施方案84至86中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
示例性实施方案88：根据示例性实施方案84至87中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
示例性实施方案89：根据示例性实施方案88所述的化合物，其中R7为甲基。
示例性实施方案90：根据示例性实施方案84至89中任一项所述的化合物，其中R3为OC(O)R8，R8为C1-C6烷基。
示例性实施方案91：根据示例性实施方案90所述的化合物，其中R8为叔丁基。
示例性实施方案92：根据示例性实施方案80所述的化合物，其中式II的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000221
示例性实施方案93：根据示例性实施方案92所述的化合物，其中所述式II的化合物是化合物B。
示例性实施方案94：一种式III的化合物：
Figure BDA0003515124030000222
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自-N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
示例性实施方案95：根据示例性实施方案94所述的化合物，其中所述式III的化合物是式IIIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000231
示例性实施方案96：根据示例性实施方案95所述的化合物，其中所述式IIIa的化合物是式IIIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000241
示例性实施方案97：根据示例性实施方案96所述的化合物，其中所述式IIIb的化合物是式IIIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000242
示例性实施方案98：根据示例性实施方案94至97中任一项所述的化合物，其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
示例性实施方案99：根据示例性实施方案98所述的化合物，其中R1和R2为H。
示例性实施方案100：根据示例性实施方案98所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
示例性实施方案101：根据示例性实施方案98至100中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
示例性实施方案102：根据示例性实施方案98至101中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
示例性实施方案103：根据示例性实施方案102所述的化合物，其中R7为甲基。
示例性实施方案104：根据示例性实施方案98至103中任一项所述的化合物，其中R3为OC(O)R8，R8为C1-C6烷基。
示例性实施方案105：根据示例性实施方案104所述的化合物，其中R8为叔丁基。
示例性实施方案106：根据示例性实施方案94所述的化合物，其中所述式III的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000251
示例性实施方案107：根据示例性实施方案106所述的化合物，其中所述式II的化合物是化合物C。
示例性实施方案108：一种式IV的化合物：
Figure BDA0003515124030000261
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自-N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
示例性实施方案109：根据示例性实施方案108所述的化合物，其中所述式IV的化合物是式IVa的化合物：
Figure BDA0003515124030000271
示例性实施方案110：根据示例性实施方案109所述的化合物，其中所述式IVa的化合物是式IVb的化合物：
Figure BDA0003515124030000272
示例性实施方案111：根据示例性实施方案110所述的化合物，其中所述式IVb的化合物是式IVc的化合物：
Figure BDA0003515124030000273
示例性实施方案112：根据示例性实施方案111所述的化合物，其中所述式IVc的化合物是式IVd的化合物：
Figure BDA0003515124030000281
示例性实施方案113：根据示例性实施方案108至112中任一项所述的化合物，其中
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
示例性实施方案114：根据示例性实施方案113所述的化合物，其中R1和R2为H。
示例性实施方案115：根据示例性实施方案113或114所述的化合物，其中R9为CCl3。
示例性实施方案116：根据示例性实施方案113至115中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
示例性实施方案117：根据示例性实施方案113至116中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
示例性实施方案118：根据示例性实施方案113至117中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
示例性实施方案119：根据示例性实施方案118所述的化合物，其中R7为甲基。
示例性实施方案120：根据示例性实施方案108所述的化合物，其中所述式IV的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000291
示例性实施方案121：根据示例性实施方案120所述的化合物，其中所述式IV的化合物是化合物D。
示例性实施方案122：一种式V或VI的化合物：
Figure BDA0003515124030000292
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
示例性实施方案123：根据示例性实施方案122所述的化合物，其中所述式V的化合物和所述式VI的化合物分别为式Va的化合物和式VIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000311
示例性实施方案124：根据示例性实施方案123所述的化合物，其中所述式Va的化合物和所述式VIa的化合物分别为式Vb的化合物和式VIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000312
示例性实施方案125：根据示例性实施方案124所述的化合物，其中所述式Vb的化合物和所述式VIb的化合物分别为式Vc的化合物和式VIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000321
示例性实施方案126：根据示例性实施方案125所述的化合物，其中所述式Vc的化合物和所述式VIc的化合物分别为式Vd的化合物和式VId的化合物：
Figure BDA0003515124030000322
示例性实施方案127：根据示例性实施方案122至126中任一项所述的化合物，其中
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
示例性实施方案128：根据示例性实施方案127所述的化合物，其中R1和R2为H。
示例性实施方案129：根据示例性实施方案127或128所述的化合物，其中R9为CCl3。
示例性实施方案130：根据示例性实施方案127至129中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
示例性实施方案131：根据示例性实施方案127至130中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
示例性实施方案132：根据示例性实施方案131所述的化合物，其中R7为甲基。
示例性实施方案133：根据示例性实施方案122所述的化合物，其中所述式V的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000331
示例性实施方案134：根据示例性实施方案133所述的化合物，其中所述式V的化合物是化合物E。
通过以下描述、实施例和权利要求，每个方面的附加实施方案将显而易见。从上述和以下描述中可以理解，本文描述的每个特征，以及两个或更多这样的特征的每个组合，都被包括在本公开的范围内，条件是包括在这样的组合中的特征不是相互不一致的。此外，可以从本发明的任何实施方案中具体排除任何特征或特征的组合。以下描述和权利要求中阐述了本发明的附加方面和优点，特别是当结合所附实施例考虑时。
具体实施方案
I.定义
现在将在下文更全面地描述各个方面。然而，这些方面可以以许多不同形式体现，并且不应被解释为限于本文所述的实施方案；相反，提供这些实施方案使得本公开将是彻底的和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达其范围。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，例如2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别例如称为C2-C6烯基和C3-C4烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所用，术语“烷基”指饱和直链或支链烃，例如1至6、1至4或1至3个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
如本文所用，术语“烷氧基”指与氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别称为C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所用，术语“亚烷基”指二价饱和直链或支链烃，例如1至6、1至4或1至3个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基和C1-C3亚烷基。示例性亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚异丙基(-CH2CH(CH3))。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃，例如2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C2-C6炔基和C3-C6炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指例如3-6或4-6个碳的单环饱和或部分不饱和(非芳族)烃基，在本文中称为例如“C3-C6环烷基”或“C4-C6环烷基”，并衍生自环烷烃。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷、环丁烷、环丙烷或环戊烷。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指饱和直链或支链烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被一个或多个独立选择的卤素取代。术语“卤代烷基”包括其中烷基的所有氢原子都被独立选择的卤素替代的烷基(有时称为“全卤代”烷基)。示例性卤代烷基包括但不限于，CH2F、CH2CH2Cl、CF3、CHFCH2Cl。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族4-6元环体系。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮而与相邻基团相连。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶和嘧啶。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环基团”是指饱和或部分不饱和(但非芳族)4-至7-元环结构，其环结构包括一至三个杂原子，例如氮、氧和硫。杂环可与一个或多个苯基、部分不饱和或饱和环稠合。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。
如本文所用，“分离的”是指化合物基本上不含溶剂和/或杂质。
特别地，关于中间体(即，除式I的化合物或化合物A以外的化合物)，“分离的”是指基本上不含相关杂质(例如，含有分子质量为中间体分子质量的至少50％的分离的中间体的子结构的杂质)，不考虑溶剂或诸如无机物的非相关杂质，其中“基本上不含相关杂质”是指相关杂质合计小于中间体重量的20％。因此，在一些实施方案中，当中间体进入下一步骤时，分离的中间体的溶剂含量可能超过50wt％。类似地，在一些实施方案中，当中间体进入下一步骤时，分离的中间体的无机物含量也可能超过50wt％。
类似地，对于式I的化合物(例如，化合物A)，“分离的”是指基本上不含所有相关的和非相关的杂质、溶剂和无机物，其中“基本上不含所有相关的和非相关的杂质、溶剂和无机物”是指相关杂质合计小于所获得质量(包括目标化合物、溶剂等)的总重量的3wt％，非相关杂质合计小于所获得质量(包括目标化合物、溶剂等)的总重量的3wt％，溶剂(水除外)小于所获得质量(包括目标化合物、溶剂等)的总重量的5％，且无机物小于所获得质量(包括目标化合物、溶剂等)的总重量的3wt％。因此，在一些实施方案中，水通常以最高达5wt％存在于分离的式I的化合物(例如，化合物A)中。类似地，在一些实施方案中，分离的化合物A中的溶剂小于0.5wt％。在一些实施方案中，在水和溶剂校正基础上的绝对纯度在分离的式I的化合物(例如，化合物A)中通常高于98wt％。
如本文所用，提及醛(例如，“醛或其水合物”)的术语“水合物”是指醛的水合物形式：
Figure BDA0003515124030000361
特别地，在一些实施方案中，当醛与另一种化合物接触时(例如，在化学反应中)，醛最初可为其水合物形式，其可例如具有比醛形式更好的处理性能(例如，氯醛水合物，Cl3CH(OH)2，可以比该氯醛本身Cl3CHO更容易处理，因为氯醛水合物是结晶的，并且不易于发生氯醛可能发生的可能聚合反应)。因此，即使与其所接触的化合物反应的化学反应中的物种是醛，反应中使用的原始试剂可以是醛的水合物形式，它可以与醛形式平衡(并且可以通过例如使用分子筛、与乙腈或其它溶剂的共蒸馏和/或技术人员可识别的其它除水方法除去水来将所述平衡移向醛)。
如本文所用，术语“接触”是指使两种或更多种物质(例如，化合物)充分接近，以便两种物质的分子可发生化学反应。在一些实施方案中，当两种物质溶解在溶剂中时，所述两种物质发生接触。在一些实施方案中，通过将第一物质溶解和/或悬浮在溶剂(例如，液体溶剂)中，以及i)将第二物质(例如，纯的或在溶剂如液体溶剂中)添加到第一物质的溶液或悬浮液中，或ii)将第一物质的溶液或悬浮液添加到第二物质(其本身可溶解和/或悬浮在溶剂中)而使第一物质与第二物质接触，从而允许两种物质的分子发生反应。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如几何异构体、对映体或非对映体。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映体或非对映体组成。这些化合物可以用符号“R”或“S”来表示，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本发明包含这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物可在命名中表示为“(.+-.)”，或“+/-”或“±”，但技术人员将认识到，结构可以隐含地表示手性中心。
本公开的化合物的单独的对映体和非对映体可从含有不对称或立体中心的市售起始材料合成，或通过制备外消旋混合物，然后采用本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方法举例如下：(1)将对映体混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱分离得到的非对映体混合物，并从助剂中释放光学纯产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体混合物或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可以通过众所周知的方法而被拆分成其组分对映体，如手性相气相色谱法或在手性溶剂中结晶化合物。立体选择性合成是一种化学或酶反应(其中单一反应物在创建新的立体中心期间或在转化现有立体中心期间形成立体异构体的不等混合物)在本领域是众所周知的。立体选择性合成包括对映选择性和非对映选择性转化两者。例如，参见Carreira和Kvaemo,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
在提供值的范围的情况下，该范围的上限和下限与所述范围内的任何其它规定值或中间值之间的每个中间值意在都被包含在本公开中。例如，如果规定范围为1μm至8μm，则其旨在还明确公开2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μmm以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值范围。类似地，如果规定诸如C1-C6烷基的范围，则其旨在还明确公开C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及的“脂质体”包括单种脂质体以及两种或更多种相同或不同的脂质体，提及的“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。
封闭式术语“基本上由...组成”或“由...组成”在开放式术语“包括(comprising)”、“包含(containing)”或“包括(including)”的范围内。
II.方法
A.式I的化合物的制备
在一个方面，提供了制备式I的化合物或其医药上可接受的盐的方法。该方法包括将式II的化合物与偶联剂在有机溶剂中接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述偶联剂包括用于将胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：
Figure BDA0003515124030000381
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，偶联剂包含任选地与1-羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。在一些实施方案中，偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
在一些实施方案中，偶联剂包含(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N',N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N',N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或羰基二咪唑(CDI)。
在一些实施方案中，偶联剂为卤磷酸二-C1-C6烷基酯(例如，氯磷酸二-C1-C6烷基酯)、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐(例如，
Figure BDA0003515124030000401
)。在一些实施方案中，偶联剂包含氯磷酸二乙酯。
在一些实施方案中，偶联剂与有机碱一起使用。在一些实施方案中，有机碱包含胺。在一些实施方案中，有机碱包含三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，有机碱包含三乙胺。
在一些实施方案中，该方法在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在一些实施方案中，溶剂包含THF。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将式IV的化合物与碱在溶剂中接触以获得式III的化合物，其中式III的化合物随后经受烷基化剂(例如，卤代烷)或氨基甲酸酯化剂(例如，二-R8二碳酸酯，例如BOC2O)以获得式II的化合物，其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述相同，且R9为-CCl3：
Figure BDA0003515124030000411
在一些实施方案中，碱包含胺。在一些实施方案中，碱包含选自三乙胺或DIPEA中的胺。
在一些实施方案中，溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，水性溶剂为水与乙腈的混合物或水与THF(或与2-MeTHF)的混合物。在其它实施方案中，水性溶剂为水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物或水与DMSO的混合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将式VII的化合物与式VIII的胺接触以获得式V或VI的缩合产物，其随后与还原化合物接触以获得式IV的化合物，其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9与上述相同：
Figure BDA0003515124030000421
在一些实施方案中，用于缩合反应的溶剂包含二氯甲烷。在一些实施方案中，用于缩合反应的溶剂包含甲苯。在一些实施方案中，溶剂包含DMF。在一些实施方案中，溶剂包含THF。在一些实施方案中，溶剂包含2-MeTHF。在一些实施方案中，溶剂包含DMF。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中，还原剂包含硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)3中的硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂包含三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。
在一些实施方案中，在将式V或VI的化合物与所述还原剂接触之前，不分离所述式V或VI的化合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将式IX的化合物与本领域已知的碱(例如，二异丙基氨基锂(LDA)、叔丁醇钾(KOtBu)和技术人员阅读本公开后可识别的其它碱)在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，向其随后添加R2C(O)OR(R为甲基、乙基、苯基、-CH2CF3或-CH2CN)以获得式VII的化合物：
Figure BDA0003515124030000431
在一些实施方案中，脱质子在低于0℃的温度下进行，例如在-80至-20℃的温度下进行。
在一些实施方案中，碱包含二异丙基氨基锂。在一些实施方案中，碱为叔丁醇钾。
在一些实施方案中，溶剂包含甲苯和任选添加的甲基叔丁基醚(MTBE)。在一些实施方案中，溶剂为MTBE。在一些实施方案中，溶剂包含任选地与甲苯或MTBE混合的THF。在一些实施方案中，溶剂包含任选地与甲苯或MTBE混合的2-MeTHF。
在一些实施方案中，将R2C(O)OR在低于0℃的温度下(例如在-80至-20℃的温度下，例如约-60℃)添加到脱质子的式IX中。
在一些实施方案中，方法进一步包括将式X的化合物与醛R9CHO或其水合物接触以获得式IX的化合物：
Figure BDA0003515124030000441
在一些实施方案中，用于获得式IX的化合物的溶剂包括THF、2-MeTHF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或MTBE。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物：
Figure BDA0003515124030000442
在一些实施方案中，式Ia的化合物是式Ib的化合物：
Figure BDA0003515124030000443
在一些实施方案中，式Ib的化合物是式Ic的化合物：
Figure BDA0003515124030000451
在一些实施方案中，式II的化合物是式IIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000452
在一些实施方案中，式IIa的化合物是式IIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000453
在一些实施方案中，式IIa的化合物是式IIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000454
在一些实施方案中，式III的化合物是式IIIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000461
在一些实施方案中，式IIIa的化合物是式IIIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000462
在一些实施方案中，式IIIa的化合物是式IIIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000463
在一些实施方案中，式IV的化合物是式IVa的化合物：
Figure BDA0003515124030000464
在一些实施方案中，式IVa的化合物是式IVb的化合物：
Figure BDA0003515124030000471
在一些实施方案中，式IVb的化合物是式IVc的化合物：
Figure BDA0003515124030000472
在一些实施方案中，式IVb的化合物是式IVd的化合物：
Figure BDA0003515124030000473
在一些实施方案中，式V的化合物和式VI的化合物分别为式Va的化合物和式VIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000481
在一些实施方案中，式Va的化合物和式VIa的化合物分别为式Vb的化合物和式VIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000482
在一些实施方案中，式Vb的化合物和式VIb的化合物分别为式Vc的化合物和式VIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000491
在一些实施方案中，式Vc的化合物和式VIc的化合物分别为式Vd的化合物和式VId的化合物：
Figure BDA0003515124030000492
在一些实施方案中，式VII的化合物是式VIIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000493
在一些实施方案中，式VIIa的化合物是式VIIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000501
在一些实施方案中，式VIII的化合物是式VIIIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000502
在一些实施方案中，式VIIIa的化合物是式VIIIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000503
在一些实施方案中，式IX的化合物是式IXa的化合物：
Figure BDA0003515124030000504
在一些实施方案中，式IXa的化合物是式IXb的化合物：
Figure BDA0003515124030000505
Figure BDA0003515124030000511
在一些实施方案中，式X的化合物是式Xa的化合物：
Figure BDA0003515124030000512
在一些实施方案中，在式I至X中的每一个(包括它们的其中定义了手性中心(多个)的式)中，在适用的情况下，
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9选自CCl3。
在一些实施方案中，在式I至X中的每一个(包括它们的其中定义了手性中心(多个)的式)中，在适用的情况下，R1和R2为H。
在一些实施方案中，在式I至X中的每一个(包括它们的其中定义了手性中心(多个)的式)中，在适用的情况下，R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
在一些实施方案中，在式I至VIII中的每一个(包括它们的其中定义了手性中心(多个)的式)中，R6为OH。
在一些实施方案中，在式I至VIII中的每一个(包括它们的其中定义了手性中心(多个)的式)中，R7为C1-C6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，在式I至II中的每一个(包括它们的其中定义了手性中心(多个)的式)中，R3为OC(O)R8，其中R8为C1-C6烷基，例如叔丁基。
在一些实施方案中，式II的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000521
在一些实施方案中，式III的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000522
在一些实施方案中，式IV的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000523
在一些实施方案中，式V的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000531
B.化合物A的制备
在另一方面中，提供了一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备方法。该方法包括将化合物B与偶联剂在有机溶剂中接触以获得化合物A，其中偶联剂包括用于将胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：
Figure BDA0003515124030000532
并且其中所述化合物B通过在溶剂中使化合物C与二碳酸二叔丁酯(BOC2O)接触而获得：
Figure BDA0003515124030000533
在一些实施方案中，偶联剂包含任选地与1-羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。在一些实施方案中，偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
在一些实施方案中，偶联剂包含(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N',N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N',N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或羰基二咪唑(CDI)。
在一些实施方案中，偶联剂为卤磷酸二-C1-C6烷基酯(例如，氯磷酸二-C1-C6烷基酯)、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐(例如，
Figure BDA0003515124030000541
)。在一些实施方案中，偶联剂包含氯磷酸二乙酯。
在一些实施方案中，偶联剂与有机碱一起使用。在一些实施方案中，有机碱包含胺。在一些实施方案中，有机碱包含三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，有机碱包含三乙胺。
在一些实施方案中，方法在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在一些实施方案中，溶剂包含THF。
在一些实施方案中，用于制备化合物B的溶剂包含乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、MTBE、甲苯、丙酮、CH2Cl2、THF、2-MeTHF、水及其混合物。在一些实施方案中，在制备化合物B的反应中存在胺，例如三乙胺。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将化合物D与碱在溶剂中接触以获得化合物C：
Figure BDA0003515124030000551
在一些实施方案中，碱包含胺。在一些实施方案中，碱包含选自三乙胺和DIPEA的胺。
在一些实施方案中，溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，水性溶剂为水与乙腈的混合物或水与THF(或与2-MeTHF)的混合物。在其它实施方案中，水性溶剂为水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物或水与DMSO的混合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将化合物F与化合物G接触以获得缩合产物化合物E，其随后与还原化合物接触以获得化合物D：
Figure BDA0003515124030000552
在一些实施方案中，用于缩合反应的溶剂包含二氯甲烷。在一些实施方案中，用于缩合反应的溶剂包含甲苯。在一些实施方案中，溶剂包含DMF。在一些实施方案中，溶剂包含THF。在一些实施方案中，溶剂包含2-MeTHF。在一些实施方案中，溶剂包含DMF。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中，还原剂包含硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)3中的硼氢化物。
在一些实施方案中，在将化合物E与还原剂接触之前，不分离化合物E。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将化合物H与本领域已知的碱在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，随后添加HC(O)OR(R为甲基、乙基、苯基、–CH2CF3或-CH2CN)以获得化合物F：
Figure BDA0003515124030000561
在一些实施方案中，脱质子在低于0℃的温度下进行，例如在-80至-20℃，例如约-45℃的温度下进行。
在一些实施方案中，碱包含二异丙基氨基锂。在一些实施方案中，碱为叔丁醇钾。
在一些实施方案中，溶剂包含甲苯和任选添加的甲基叔丁基醚(MTBE)。在一些实施方案中，溶剂为MTBE。在一些实施方案中，溶剂包含任选地与甲苯或MTBE混合的THF。在一些实施方案中，溶剂包含任选地与甲苯或MTBE混合的2-MeTHF。
在一些实施方案中，将HC(O)OR在低于0℃的温度下(例如在-80至-20℃的温度下，例如约-60℃)添加到脱质子的化合物H中。
在一些实施方案中，该方法进一步包括将D-脯氨酸与氯醛接触以获得化合物H：
Figure BDA0003515124030000571
在一些实施方案中，用于获得化合物H的溶剂包含THF、2-MeTHF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或MTBE。在一些实施方案中，用于获得化合物H的溶剂包含乙腈。
III.中间体
A.式II的化合物
在一个方面，提供了一种用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的化合物。所述化合物为式II的化合物：
Figure BDA0003515124030000572
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自-N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式II的化合物是式IIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000581
在一些实施方案中，式IIa的化合物是式IIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000591
在一些实施方案中，式IIb的化合物是式IIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000592
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中，R1和R2为H。
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中，R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中，R6为OH。
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中，R7为C1-C6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中，R3为OC(O)R8，其中R8为C1-C6烷基，例如叔丁基。
在一个实施方案中，式II的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000601
B.式III的化合物
在另一方面，提供了式III的化合物：
Figure BDA0003515124030000602
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式III的化合物是式IIIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000611
Figure BDA0003515124030000621
在一些实施方案中，式IIIa的化合物是式IIIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000622
在一些实施方案中，式IIIb的化合物是式IIIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000623
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb和IIc中的每一个中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，在式III、IIIa、IIIb和IIIc中的每一个中，R1和R2为H。
在一些实施方案中，在式III、IIIa、IIIb和IIIc中的每一个中，R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
在一些实施方案中，在式III、IIIa、IIIb和IIIc中的每一个中，R6为OH。
在一些实施方案中，在式III、IIIa、IIIb和IIIc中的每一个中，R7为C1-C6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，式III的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000631
C.式IV的化合物
在另一方面，提供了式IV的化合物：
Figure BDA0003515124030000632
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
在一些实施方案中，式IV的化合物是式IVa的化合物：
Figure BDA0003515124030000641
在一些实施方案中，式IVa的化合物是式IVb的化合物：
Figure BDA0003515124030000651
在一些实施方案中，式IVb的化合物是式IVc的化合物：
Figure BDA0003515124030000652
在一些实施方案中，式IVc的化合物是式IVd的化合物：
Figure BDA0003515124030000653
在一些实施方案中，在式IV、IVa、IVb、IVc和IVd中的每一个中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
在一些实施方案中，在式IV、IVa、IVb、IVc和IVd中的每一个中，R1和R2为H。
在一些实施方案中，在式IV、IVa、IVb、IVc和IVd中的每一个中，R9为CCl3。
在一些实施方案中，在式IV、IVa、IVb、IVc和IVd中的每一个中，R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
在一些实施方案中，在式IV、IVa、IVb、IVc和IVd中的每一个中，R6为OH。
在一些实施方案中，在式IV、IVa、IVb、IVc和IVd中的每一个中，R7为C1-C6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，式IV的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000661
D.式V的化合物和式VI的化合物
在另一方面，提供了式V或VI的化合物：
Figure BDA0003515124030000671
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
在一些实施方案中，式V的化合物和式VI的化合物分别为式Va的化合物和式VIa的化合物：
Figure BDA0003515124030000681
在一些实施方案中，式Va的化合物和式VIa的化合物分别为式Vb的化合物和式VIb的化合物：
Figure BDA0003515124030000682
在一些实施方案中，式Vb的化合物和式VIb的化合物分别为式Vc的化合物和式VIc的化合物：
Figure BDA0003515124030000691
在一些实施方案中，式Vc的化合物和式VIc的化合物分别为式Vd的化合物和式VId的化合物：
Figure BDA0003515124030000692
在一些实施方案中，在式V、Va、Vb、Vc、Vd、VI、VIa、VIb、VIc和VId中的每一个中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
在一些实施方案中，在式V、Va、Vb、Vc、Vd、VI、VIa、VIb、VIc和VId中的每一个中，R1和R2为H。
在一些实施方案中，在式V、Va、Vb、Vc、Vd、VI、VIa、VIb、VIc和VId和IVd中的每一个中，R9为CCl3。
在一些实施方案中，在式V、Va、Vb、Vc、Vd、VI、VIa、VIb、VIc和VId中的每一个中，R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
在一些实施方案中，在式V、Va、Vb、Vc、Vd、VI、VIa、VIb、VIc和VId中的每一个中，R6为OH。
在一些实施方案中，在式V、Va、Vb、Vc、Vd、VI、VIa、VIb、VIc和VId中的每一个中，R7为C1-C6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，式V的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003515124030000701
IV实施例
以下实施例本质上是说明性的，并且绝非旨在限制。
实施例1
式I的化合物的制备
式I的化合物可通过以下一般方案制备：
Figure BDA0003515124030000711
式IX的化合物通过使脯氨酸或其衍生物(式X)与醛R9CHO或其水合物反应来制备。将式IX的化合物用碱诸如二异丙基氨基锂或类似碱脱质子，然后用R2C(O)OR处理而提供式VII的化合物。式VII的化合物与式VIII的化合物缩合而得到式V的化合物(当式VIII中的R6为OH时)或式VI的化合物(当式VIII中的R6不是OH时)。使式V或VI的化合物经受还原剂(例如硼氢化物型的还原剂)而产生式IV的化合物。通过用碱性试剂(如有机胺)处理式IV的化合物而打开5-元环并提供式III的化合物。通过用二碳酸酯或烷基化剂保护五元环上的氮，得到式II的化合物。式II的化合物在偶联剂存在下环化而提供式I的化合物。
其它反应条件，例如反应温度、溶剂和用于执行反应的特定试剂可由技术人员确定。
上述式的化合物的单独的对映体和非对映体可从含有不对称或立体中心的市售起始材料合成，或通过制备外消旋混合物，然后采用本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。
实施例2
(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备
化合物A通过以下方案制备：
Figure BDA0003515124030000721
步骤1：化合物H的合成
将氮气吹扫的反应器充入乙腈、D-脯氨酸(69.0kg)、分子筛和氯醛水合物(106kg)。将混合物在50℃下加热5.3小时。质子NMR显示完全转化。将反应混合物通过乙腈湿硅藻土垫过滤，并通过乙腈冲洗。将滤液在低于45℃下在真空下浓缩至100L总体积。加入正丁醇(140L)，并在低于45℃下在真空下浓缩混合物3.5小时，直到未观察到进一步的馏出物。将混合物在20℃下保持过夜，然后冷却至0-5℃并搅拌。将沉淀通过压滤收集，然后用正丁醇洗涤。将所得固体在45℃下在真空下干燥以提供化合物H(108.7kg，74.2％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.4(m,1H),1.4-1.7(m,1H),1.7-2.0(m,1H),2.1-2.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H),3.5-3.8(m,1H),4.1-4.4(m,1H),5.8(s,1H)。MS(ESI)m/z(M-H+2H2O)-277.94。
步骤2：化合物F的合成
将氮气吹扫的反应器充入甲苯、MTBE和化合物H(1当量)。将所得溶液冷却至-55至-45℃。在-50至-44℃下，在1.3小时内加入THF/正庚烷/乙苯(26.8％，1.1当量)中的二异丙基氨基锂(LDA)溶液。将所得溶液在-45±5℃下搅拌37分钟，然后冷却至-75至-65℃。在低于-60℃下在45分钟内加入MTBE中的甲酸甲酯(2当量)溶液，然后用MTBE冲洗。在-70至-60℃下搅拌混合物44分钟。将第二反应器用氮气吹扫，并充入去离子水和柠檬酸一水合物。将所得溶液冷却至0至5℃，并将第一反应器的内容物在低于10℃下在53分钟内加入，并用MTBE冲洗。将混合物温热至11℃并分离各相。将水层用MTBE萃取，然后丢弃。然后用氯化钠(57％)的水溶液(1.8体积)洗涤主有机层，然后MTBE洗涤物。在低于50℃下在真空下浓缩合并的有机物。加入甲苯(2×)，并在每次加入后浓缩混合物，直到总体积为47L。将混合物冷却至35℃，并用二氯甲烷稀释，得到粗溶液形式的化合物F，65.1％产率。来自MTBE/己烷的粗化合物F的样品的结晶提供了分析样品：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.7-1.8(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.5-3.6(m,1H),5.9(s,1H),9.5(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+272.0。
步骤3：化合物D的合成
将氮气吹扫的反应器中充入粗化合物F溶液、二氯甲烷和化合物G(1.2当量)。将所得悬浮液加热至30-35℃持续6小时，然后在20-25℃下搅拌过夜，得到化合物E。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱液)，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶来分离化合物E的分析样品。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.2(d,3H,J＝8Hz),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.6-3.8(m,2H),4.7(d,2H,J＝15Hz),5.5(s,1H),7.2(s,1H),7.5(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+372.0。
将粗化合物E混合物冷却至20℃，并在1.5小时内在20-29℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0当量)，然后将混合物在30-35℃下搅拌5小时。在15-20℃下，在49分钟内加入水，并产生气体。将介质搅拌，然后分离各相。将水层用二氯甲烷(2×)萃取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机物。通过HPLC测定，二氯甲烷提取物含有纯化合物D，78.9％产率。从甲苯/己烷和水中结晶化合物D的分析样品。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(d,3H,J＝8Hz),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.1(m,2H),2.7-2.8(m,2H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.6-3.7(m,1H),4.7(d,2H,J＝6Hz),5.6(s,1H),7.0(s,1H),7.1(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+374.1。
步骤4：化合物C的合成
将化合物D的粗溶液在低于45℃下在真空下浓缩至110L的总体积。加入乙腈并将混合物浓缩至110L的总体积。加入乙腈、水和三乙胺(6当量)，并将混合物加热至45℃，然后搅拌。在低于50℃下在真空下将混合物浓缩至总体积小于110L。加入乙腈，然后加入异丙醇。将混合物冷却至15-20℃，在15-20℃下在1小时内加入MTBE，并在15-20℃下搅拌所得浆液，并通过过滤收集产物。将粗固体在甲醇中制浆，并在60-65℃下搅拌，然后将悬浮液缓慢冷却至20-25℃。将产物通过过滤进行收集并用甲醇洗涤，并将固体在50℃下在真空下干燥而得到化合物C，72.4％产率。1H-NMR(MeOH-d4)δ1.23(3H,d,J＝6.4Hz)；1.9-2.1(m,3H),2.2-2.3(m,1H),2.9(d,1H,J＝13Hz),3.0(d,1H,J＝6Hz),3.1(d,1H,J＝13Hz),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.8(五重峰,1H,J＝6Hz)。MS(ESI)m/z(M+H)+246.2。
步骤5：化合物B的合成
向氮气吹扫的反应器中依次充入丙酮、水和化合物C(1当量)。在低于30℃下，在20分钟内将三乙胺(6当量)加入到介质中，并用丙酮冲洗。在低于30℃下将二碳酸二叔丁酯(1.3当量)的溶液加入到混合物中，并用丙酮(13L)冲洗。将混合物在20-30℃下搅拌。向混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.5当量)的丙酮溶液。加入二碳酸二叔丁酯(0.5当量)的丙酮溶液。在大气压下将混合物浓缩至65L总体积。加入丙酮，然后加入四氢呋喃，并将混合物浓缩至65L总体积。将所得悬浮液冷却至0-5℃，然后将沉淀物通过过滤进行收集，并用THF洗涤，并在45℃下在真空下干燥而得到化合物B，90.5％产率。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(d,3H,J＝6Hz),1.3(s,5H),1.4(s,4H),1.7-1.8(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.5-3.1(m,3H),3.2-3.5(m,3H),3.6-3.7(m,1H),7.2(d,1H,J＝16Hz),7.4,(d,1H,J＝16Hz)。MS(ESI)m/z(M+H)+346.3。
步骤6：化合物A的合成
向氮气吹扫的反应器中充入THF和化合物B(1当量)。在20-25℃下加入三乙胺(1.8当量)，并用THF冲洗。在20-33℃下加入氯磷酸二乙酯(1.8当量)的THF溶液。在25-33℃下搅拌后，在25-30℃下加入氯化钠的水溶液，并分离各相。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物在低于60℃下在真空下浓缩至65至70L的总体积。加入乙酸乙酯，并将混合物浓缩至65至70L总体积。向混合物中加入乙酸乙酯，然后加入氯化钠的水溶液(60L)。然后加入磷酸以将pH调节至2.0。在20-25℃下搅拌混合物，分离各相并丢弃水相。用氯化钠和氨水的混合物洗涤有机层，洗涤物用乙酸乙酯反萃。将合并的有机物与活性炭混合，搅拌过夜，然后通过乙酸乙酯湿硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗。在低于60℃下在真空下将滤液浓缩至100L的总体积。加入乙酸乙酯，并在每次加入后将混合物浓缩至100L。加入乙酸乙酯，并将混合物冷却至20-25℃。将混合物加热至45-55℃，将残留固体通过过滤去除，用乙酸乙酯洗涤并丢弃。
将滤液在低于60℃下在真空下浓缩至105L的总体积。将混合物加热至65-70℃，然后冷却至25℃。加入二异丙基醚，并在20-25℃下搅拌混合物。将沉淀物通过过滤进行收集，并用二异丙基醚洗涤，然后在50℃下干燥而得到白色结晶粉末形式的化合物A，67.2％产率。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(m,3H),1.3(s,4H),1.4(s,5H),1.7-1.9(m,2H),2.0-2.3(m,2H),3.1-3.5(m,3H),3.5-4.0(m,3H),4.9(m,1H),7.1-7.6(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+350.2。
在整个本说明书中引用了出版物诸如美国和外国专利申请、期刊文章、书籍章节等。除非另有说明，否则所有此类出版物的全部内容均通过引用而被明确并入，包括随相应参考文献一起公开的补充/支持信息章节，用于所有目的。
尽管上面已经讨论了许多示例性方面和实施方案，但本领域技术人员将认识到其某些修改、置换、添加和子组合。因此，以下所附权利要求和下文介绍的权利要求旨在被解释为包括在其真正精神和范围内的所有此类修改、置换、添加和子组合。

Claims (134)

1.一种式I的化合物或其医药上可接受的盐的制备方法，包括将式II的化合物与偶联剂在有机溶剂中接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述偶联剂包括用于将胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：
Figure FDA0003515124020000011
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含任选地与1-羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含选自(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)和羰基二咪唑(CDI)中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含卤磷酸二-C1-C6烷基酯、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含氯磷酸二乙酯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述偶联剂与有机碱一起使用。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机碱包含胺。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机溶剂包含THF。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，进一步包括将式IV的化合物与碱在溶剂中接触以获得式III的化合物，其中所述式III的化合物随后与烷基化剂或氨基甲酸酯化剂接触以获得式II的化合物，其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与权利要求1中所述相同，并且R9为-CCl3：
Figure FDA0003515124020000041
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱包含胺。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱包含选自三乙胺和DIPEA的胺。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述溶剂为水性溶剂。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述水性溶剂包括水与乙腈的混合物、水与THF的混合物、水与2-MeTHF的混合物、水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物，或水与DMSO的混合物。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂为C1-C6卤代烷且所述氨基甲酸酯化剂为二-R8-二碳酸酯，其中R8如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，进一步包括将式VII的化合物与式VIII的胺接触以获得式V或VI的缩合产物，所述缩合产物随后与还原剂接触以获得式IV的化合物，其中Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，R9如权利要求12中所定义
Figure FDA0003515124020000051
19.根据权利要求18所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。
20.根据权利要求18所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含甲苯。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中在将所述式V或VI的化合物与所述还原剂接触之前，不将所述式V或VI的化合物分离。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含硼氢化物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)3中的硼氢化物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述还原剂包含三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，进一步包括将式IX的化合物与本领域已知的碱在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，随后向其添加R2COOR以获得式VII的化合物，其中R为甲基或乙基，Rb、R1和R2如权利要求1中所定义，且R9如权利要求12中所定义：
Figure FDA0003515124020000061
26.根据权利要求25所述的方法，其中在低于0℃的温度下进行所述脱质子。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下进行所述脱质子。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述碱包含二异丙基氨基锂。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含任选地与甲基叔丁基醚(MTBE)混合的甲苯、任选地与甲苯或MTBE混合的THF、或任选地与甲苯或MTBE混合的2-MeTHF。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中在低于0℃的温度下将R2C(O)OR添加到脱质子的式IX中。
31.根据权利要求30所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下将R2C(O)OR添加到所述脱质子的式IX中。
32.根据权利要求31所述的方法，其中在约-60℃的温度下将R2C(O)OR添加到所述脱质子的式IX中。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，进一步包括将式X的化合物与醛R9CHO或其水合物接触以获得式IX的化合物，其中Rb和R1如权利要求1中所定义且R9如权利要求12中所定义：
Figure FDA0003515124020000071
34.根据权利要求33所述的方法，其中用于获得所述式IX的化合物的溶剂包含THF、乙腈或甲苯。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9选自CCl3。
36.根据权利要求35所述的方法，其中R1和R2为H。
37.根据权利要求35所述的方法，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中R6为OH。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中R7为C1-C6烷基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中R7为甲基。
41.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中R3为OC(O)R8。
42.根据权利要求41所述的方法，其中R8为C1-C6烷基。
43.根据权利要求42所述的方法，其中R8为叔丁基。
44.一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备方法，包括在有机溶剂中使化合物B和偶联剂接触以获得化合物A，其中所述偶联剂包括用于将胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：
Figure FDA0003515124020000081
并且其中所述化合物B通过在有机溶剂中使化合物C与二碳酸二叔丁酯(BOC2O)接触而获得：
Figure FDA0003515124020000091
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂包含任选地与1-羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂包含(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或羰基二咪唑(CDI)。
48.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂包含卤磷酸二-C1-C6烷基酯、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述偶联剂包含氯磷酸二乙酯。
50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中所述偶联剂与有机碱一起使用。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述有机碱包含胺。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺。
54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中用于制备化合物A的所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述溶剂包含THF。
56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中用于制备化合物B的所述溶剂包含乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、MTBE、甲苯、丙酮、CH2Cl2、THF、2-MeTHF、水及其混合物。
57.根据权利要求44至56中任一项所述的方法，进一步包括将化合物D与碱在溶剂中接触以获得化合物C：
Figure FDA0003515124020000101
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述碱包含胺。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述碱包含三乙胺或DIPEA。
60.根据权利要求56至59中任一项所述的方法，其中所述溶剂为水性溶剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述水性溶剂包括水与乙腈的混合物、水与THF的混合物、水与2-MeTHF的混合物、水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物，或水与DMSO的混合物。
62.根据权利要求44至61中任一项所述的方法，进一步包括将化合物F与化合物G缩合以获得化合物E，所述化合物E随后与还原剂接触以获得化合物D：
Figure FDA0003515124020000111
63.根据权利要求62所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含二氯甲烷。
64.根据权利要求62所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含甲苯。
65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含硼氢化物。
66.根据权利要求65中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)中的硼氢化物。
67.根据权利要求62至66中任一项所述的方法，其中在将化合物E与所述还原剂接触之前，不将化合物E分离。
68.根据权利要求44至67中任一项所述的方法，进一步包括将化合物H与本领域已知的碱在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，其随后与HCOOR接触，其中R为甲基或乙基，以获得化合物F：
Figure FDA0003515124020000121
69.根据权利要求68所述的方法，其中在低于0℃的温度下进行所述脱质子。
70.根据权利要求69所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下进行所述脱质子。
71.根据权利要求70所述的方法，其中在约-45℃的温度下进行所述脱质子。
72.根据权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述碱包含二异丙基氨基锂。
73.根据权利要求68至72中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含甲基叔丁基醚(MTBE)、任选地与MTBE混合的甲苯、任选地与甲苯混合的THF、任选地与MTBE混合的THF、任选地与甲苯混合的2-MeTHF或任选地与MTBE混合的2-MeTHF。
74.根据权利要求68至73中任一项所述的方法，其中在低于0℃的温度下将HC(O)OR添加到脱质子的化合物H中。
75.根据权利要求74所述的方法，其中在-80至-20℃的温度下将HC(O)OR添加到所述脱质子的化合物H中。
76.根据权利要求75所述的方法，其中在约-60℃的温度下将HC(O)OR添加到所述脱质子的化合物H中。
77.根据权利要求44至76中任一项所述的方法，进一步包括将D-脯氨酸与氯醛接触以获得化合物H：
Figure FDA0003515124020000131
78.根据权利要求77所述的方法，其中用于获得化合物H的所述溶剂包含THF、2-MeTHF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或MTBE。
79.根据权利要求78所述的方法，其中用于获得化合物H的所述溶剂包含乙腈。
80.一种式II的化合物：
Figure FDA0003515124020000132
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中所述式II的化合物是式IIa的化合物：
Figure FDA0003515124020000141
82.根据权利要求81所述的化合物，其中所述式IIa的化合物是式IIb的化合物：
Figure FDA0003515124020000142
83.根据权利要求82所述的化合物，其中所述式IIb的化合物是式IIc的化合物：
Figure FDA0003515124020000151
84.根据权利要求80至83中任一项所述的化合物，其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基和C(O)OR8；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中R1和R2为H。
86.根据权利要求84所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
87.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
88.根据权利要求84至87中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
89.根据权利要求88所述的化合物，其中R7为甲基。
90.根据权利要求84至89中任一项所述的化合物，其中R3为OC(O)R8，R8为C1-C6烷基。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中R8为叔丁基。
92.根据权利要求80所述的化合物，其中所述式II的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003515124020000161
93.根据权利要求92所述的化合物，其中所述式II的化合物是化合物B。
94.一种式III的化合物：
Figure FDA0003515124020000162
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中所述式III的化合物是式IIIa的化合物：
Figure FDA0003515124020000171
96.根据权利要求95所述的化合物，其中所述式IIIa的化合物是式IIIb的化合物：
Figure FDA0003515124020000181
97.根据权利要求96所述的化合物，其中所述式IIIb的化合物是式IIIc的化合物：
Figure FDA0003515124020000182
98.根据权利要求94至97中任一项所述的化合物，其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基和-CH2-C3-C10环烷基，其中C3-C10环烷基任选地被选自C1-C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中R1和R2为H。
100.根据权利要求98所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
101.根据权利要求98至100中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
102.根据权利要求98至101中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中R7为甲基。
104.根据权利要求98至103中任一项所述的化合物，其中R3为OC(O)R8，R8为C1-C6烷基。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中R8为叔丁基。
106.根据权利要求94所述的化合物，其中所述式III的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003515124020000191
107.根据权利要求106所述的化合物，其中所述式II的化合物是化合物C。
108.一种式IV的化合物：
Figure FDA0003515124020000192
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；和
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中所述式IV的化合物是式IVa的化合物：
Figure FDA0003515124020000211
110.根据权利要求109所述的化合物，其中所述式IVa的化合物是式IVb的化合物：
Figure FDA0003515124020000212
111.根据权利要求110所述的化合物，其中所述式IVb的化合物是式IVc的化合物：
Figure FDA0003515124020000213
112.根据权利要求111所述的化合物，其中所述式IVc的化合物是式IVd的化合物：
Figure FDA0003515124020000221
113.根据权利要求108至112中任一项所述的化合物，其中
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自-OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
114.根据权利要求113所述的化合物，其中R1和R2为H。
115.根据权利要求113或114所述的化合物，其中R9为CCl3。
116.根据权利要求113至115中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
117.根据权利要求113至116中任一项所述的化合物，其中R6为OH。
118.根据权利要求113至117中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
119.根据权利要求118所述的化合物，其中R7为甲基。
120.根据权利要求108所述的化合物，其中所述式IV的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003515124020000231
121.根据权利要求120所述的化合物，其中所述式IV的化合物是化合物D。
122.一种式V或VI的化合物：
Figure FDA0003515124020000232
其中：
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、X和-C1-C6亚烷基-X，其中X选自：
(i)C3-C6环烷基；
(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；
(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；和
(iv)苯基；
其中C3-C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N–C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中所述式V的化合物和所述式VI的化合物分别为式Va的化合物和式VIa的化合物：
Figure FDA0003515124020000241
124.根据权利要求123所述的化合物，其中所述式Va的化合物和所述式VIa的化合物分别为式Vb的化合物和式VIb的化合物：
Figure FDA0003515124020000251
125.根据权利要求124所述的化合物，其中所述式Vb的化合物和所述式VIb的化合物分别为式Vc的化合物和式VIc的化合物：
Figure FDA0003515124020000252
126.根据权利要求125所述的化合物，其中所述式Vc的化合物和所述式VIc的化合物分别为式Vd的化合物和式VId的化合物：
Figure FDA0003515124020000253
127.根据权利要求122至126中任一项所述的化合物，其中
Rb选自H、卤素、氰基和C1-C6烷基；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N-C1-C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；
R6选自C1-C6烷氧基、-OC(O)–C1-C6烷基和-OC(O)苯基；
R7为H或C1-C6烷基；且
R9为-CCl3。
128.根据权利要求127所述的化合物，其中R1和R2为H。
129.根据权利要求127或128所述的化合物，其中R9为CCl3。
130.根据权利要求127至129中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。
131.根据权利要求127至130中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中R7为甲基。
133.根据权利要求122所述的化合物，其中所述式V的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003515124020000261
134.根据权利要求133所述的化合物，其中所述式V的化合物是化合物E。
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