CN114364380A - (s)-2-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固体形式及其制备方法 - Google Patents

(s)-2-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固体形式及其制备方法 Download PDF

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Abstract

(S)‑2‑((2S,3R)‑1‑氨基‑3‑羟基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)‑1‑氧代‑2,5‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑5‑甲酸叔丁酯的固态形式、药物组合物、制备及其用途。

Description

(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧 代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固体形式及其 制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月24日提交的美国临时申请US 62/865,826的优先权和/或权益，其全文特此通过引用并入，并作为本申请优先权和/或权益要求的基础。
技术领域
本文所述主题涉及(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固态形式，例如结晶形式和无定形形式，其药物组合物、其制备方法和用途。
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)被认为在突触可塑性中起主要作用，突触可塑性是许多高级认知功能的基础，例如记忆获得、记忆保持和学习，并且在某些认知途径和疼痛感知中起主要作用。NMDA受体似乎也牵涉了广泛的中枢神经系统障碍。因此，NMDA受体调节剂可以提供药物益处。
(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯作为NMDA受体调节剂在U.S.9,512,134中公开(所述专利的全文通过引用并入本文中)，该NMDA受体调节剂可用于治疗例如，抑郁症。仍然需要可用于药物组合物的化合物A的稳定的固态形式及其制造。
发明内容
下面描述和解释的其以下方面和实施方案旨在是示例性和说明性的，而不是限制范围。
在一个方面，提供了(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(以下称为“化合物A”)的固体形式。化合物A具有下述结构：
Figure BDA0003518486510000021
在一些实施方案中，本文公开了化合物A的结晶无水形式，指定为化合物A的结晶形式I。
在一些实施方案中，本文公开了化合物A的结晶二水合物形式，指定为化合物A的结晶形式II。
在一些实施方案中，本文公开了化合物A的无定形形式。
在另一方面中，本文公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和化合物A的固体形式。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和化合物A的结晶形式I。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和化合物A的结晶形式II。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和化合物A的无定形形式。
在另一方面中，公开了一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症(例如，重度抑郁症)的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和化合物A的固体形式。
在一些实施方案中，公开了一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症(例如，重度抑郁症)的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和化合物A的结晶形式I。
在一些实施方案中，公开了一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症(例如，重度抑郁症)的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和化合物A的结晶形式II。
在一些实施方案中，公开了一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症(例如，重度抑郁症)的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和化合物A的无定形形式。
在另一方面中，公开了制备化合物A的固体形式的方法。
在一些实施方案中，公开了制备化合物A的结晶形式I的方法。
在一些实施方案中，公开了制备化合物A的结晶形式II的方法。
在一些实施方案中，公开了制备化合物A的无定形形式的方法。
下面列出一些非限制性示例性实施方案。
示例性实施方案1：一种制备化合物A的固体结晶形式I的方法：
Figure BDA0003518486510000031
所述方法包括：
将化合物A溶解在乙酸乙酯中并加热溶液；
冷却溶液；和
向溶液中加入二异丙醚。
示例性实施方案2：根据示例性实施方案1所述的方法，其中将溶液加热至约65℃至约70℃。
示例性实施方案3：根据示例性实施方案1所述的方法，其中将溶液冷却至约25℃。
示例性实施方案4：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3和12.8。
示例性实施方案5：根据示例性实施方案4所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中还具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9。
示例性实施方案6：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8和13.7。
示例性实施方案7：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3和15.7。
示例性实施方案8：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7和16.8。
示例性实施方案9：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8和17.3。
示例性实施方案10：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3和18.5。
示例性实施方案11：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9。
示例性实施方案12：根据示例性实施方案1至3中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I具有基本上类似于图1所示的XRPD图之一的XRPD图。
示例性实施方案13：根据示例性实施方案1至12中任一项所述的方法，其中化合物A的固体结晶形式I具有在约159℃下的吸热峰的DSC。
示例性实施方案14：一种化合物A的固体结晶形式：
Figure BDA0003518486510000051
其中所述固体结晶形式为化合物A的结晶形式I。
示例性实施方案15：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3和12.8。
示例性实施方案16：根据示例性实施方案15所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中还具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9。
示例性实施方案17：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8和13.7。
示例性实施方案18：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3和15.7。
示例性实施方案19：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7和16.8。
示例性实施方案20：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8和17.3。
示例性实施方案21：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3和18.5。
示例性实施方案22：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9。
示例性实施方案23：根据示例性实施方案14所述的固体结晶形式，具有基本上类似于图1所示的XRPD图之一的XRPD图。
示例性实施方案24：根据示例性实施方案14至23中任一项所述的固体结晶形式，具有在约159℃下的吸热峰的DSC。
示例性实施方案25：一种固体组合物，包含示例性实施方案14至24中任一项所述的固体结晶形式，其中所述固体组合物为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。
示例性实施方案26：一种药物组合物，包含示例性实施方案14至24中任一项所述的固体结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
示例性实施方案27：根据示例性实施方案26所述的药物组合物，其中所述固体结晶形式为所述药物组合物中的(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
示例性实施方案28：一种化合物A的固体结晶形式：
Figure BDA0003518486510000061
其中所述固体结晶形式为化合物A的结晶形式II。
示例性实施方案29：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9和13.0。
示例性实施方案30：根据示例性实施方案29所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中还具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3。
示例性实施方案31：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0和13.7。
示例性实施方案32：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5和16.0。
示例性实施方案33：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0和20.4。
示例性实施方案34：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4和21.3。
示例性实施方案35：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3。
示例性实施方案36：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3。
示例性实施方案37：根据示例性实施方案28所述的固体结晶形式，具有基本上类似于图3所示的两个XRPD图之一的XRPD图。
示例性实施方案38：根据示例性实施方案28至37中任一项所述的固体结晶形式，具有在约82℃和约159℃下的吸热峰的DSC。
示例性实施方案39：根据示例性实施方案28至38中任一项所述的固体结晶形式，其TGA显示大约在高于60℃时脱水，失水量为约9.6wt％。
示例性实施方案40：根据示例性实施方案28至39中任一项所述的固体结晶形式，其DVS显示在0％RH和25℃下约11％的质量变化，且所述质量在20％RH或高于20％RH时不失水。
示例性实施方案41：一种固体组合物，包含示例性实施方案28至40中任一项所述的固体结晶形式，其中所述固体组合物为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。
示例性实施方案42：一种药物组合物，包含示例性实施方案28至40中任一项所述的固体结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
示例性实施方案43：根据示例性实施方案42所述的药物组合物，其中所述固体结晶形式为所述药物组合物中的(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
示例性实施方案44：一种化合物A的固体无定形形式：
Figure BDA0003518486510000081
示例性实施方案45：根据示例性实施方案44所述的固体无定形形式，在粉末X射线衍射图中具有无定形晕(amorphous halo)。
示例性实施方案46：根据示例性实施方案44所述的固体无定形形式，具有基本上类似于图7的XRPD图。
示例性实施方案47：一种药物组合物，包含示例性实施方案44至46中任一项所述的无定形形式和药学上可接受的赋形剂。
示例性实施方案48：根据示例性实施方案47所述的药物组合物，其中所述无定形形式为所述药物组合物中的(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
示例性实施方案49：一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的示例性实施方案26、27、42、43、47和46中任一项所述的药物组合物。
示例性实施方案50：根据示例性实施方案49所述的方法，其中所述疾病或病症选自孤独症、焦虑、抑郁、双相情感障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病性障碍、精神病性症状、社交退缩、强迫症(OCD)、恐惧症、创伤后应激综合征、行为障碍、冲动控制障碍、物质滥用障碍、睡眠障碍、记忆障碍、学习障碍、尿失禁、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、弗里德里希共济失调(Friedrich's ataxia)、唐氏综合征、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑瘫、药物诱导的视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、青光眼、痴呆、艾滋病痴呆症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、痉挛、肌阵挛、肌肉痉挛、图雷特综合征、癫痫、脑缺血、中风、脑瘤、创伤性脑损伤、心脏骤停、脊髓病、脊髓损伤、周围神经病、急性神经病性疼痛和慢性神经病性疼痛。
示例性实施方案51：根据示例性实施方案50所述的方法，其中所述物质滥用障碍选自戒断症状、阿片成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾。
示例性实施方案52：根据示例性实施方案50所述的方法，其中所述记忆障碍选自产生新记忆的缺陷、丧失和能力降低。
示例性实施方案53：根据示例性实施方案49所述的方法，其中所述疾病或病症为重度抑郁症。
示例性实施方案54：一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的结晶形式，具有正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸：
Figure BDA0003518486510000091
Figure BDA0003518486510000092
和
Figure BDA0003518486510000093
α＝β＝γ＝90°，
Figure BDA0003518486510000094
Z＝4。
示例性实施方案55：一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯二水合物的结晶形式，具有正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸：
Figure BDA0003518486510000095
Figure BDA0003518486510000096
和
Figure BDA0003518486510000097
α＝β＝γ＝90°，
Figure BDA0003518486510000098
Z＝4。
示例性实施方案56：一种化合物A的固体结晶形式：
Figure BDA0003518486510000101
基本上如本文所述。
示例性实施方案57：一种化合物A的固体结晶形式I：
Figure BDA0003518486510000102
基本上如本文所述。
示例性实施方案58：一种化合物A的固体结晶形式II：
Figure BDA0003518486510000103
基本上如本文所述。
示例性实施方案59：一种化合物A的固体无定形形式：
Figure BDA0003518486510000104
基本上如本文所述。
通过以下描述、附图、实施例和权利要求，每个方面的附加实施方案将显而易见。从上述和以下描述中可以理解，本文描述的每个特征，以及两个或更多这样的特征的每个组合，都被包括在本公开的范围内，条件是包括在这样的组合中的特征不是相互不一致的。此外，可以从本发明的任何实施方案中具体排除任何特征或特征的组合。以下描述和权利要求中阐述了本发明的附加方面和优点，特别是当结合所附实施例和附图考虑时。
附图说明
图1显示了化合物A的结晶形式I的实验X射线粉末衍射(XRPD)图和由化合物A的结晶形式I的单晶结构计算的X射线粉末衍射图。
图2显示了化合物A的结晶形式I的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图3显示了化合物A的结晶形式II的实验粉末X射线衍射(XRPD)图和由化合物A的结晶形式II的单晶结构计算的X射线粉末衍射图。
图4显示了化合物A的结晶形式II的热重分析(TGA)曲线。
图5显示了化合物A的结晶形式II的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图6显示了化合物A的结晶形式II在25℃下的水蒸气等温线(DVS)的解吸曲线。
图7显示了化合物A的无定形形式的实验X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8显示了基于单晶X射线分析的化合物A的结晶形式I的原子位移椭球图。
图9显示了沿着a轴观察的化合物A的结晶形式I的堆积图。
图10显示了基于单晶X射线分析的化合物A的结晶形式II的分子构象图。图中省略了氢原子，且仅显示重原子(C、N、O)。
图11显示了沿着a轴观察的化合物A的结晶形式II的堆积图。
具体实施方式
I.定义
现在将在下文更全面地描述各个方面。然而，这些方面可以以许多不同形式体现，并且不应被解释为限于本文所述的实施方案；相反，提供这些实施方案使得本公开将是彻底的和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达其范围。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指足以显示对个体或对象益处的化合物的量。该量预防、减轻、消除或以其它方式降低对NMDA调节有反应的疾病或病症(如重度抑郁症)的症状的严重程度。
在提供值的范围的情况下，意在该范围的上限和下限与所述范围内的任何其它规定值或中间值之间的每个中间值都被包含在本公开中。例如，如果规定范围为1μm至8μm，则意在还明确公开2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及的“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。
术语“约”，特别地提及给定数量时，意指包括±5％、±10％、±15％或±20％的偏差。
II.化合物A的固态形式
本文描述了化合物A的固态形式及其制备方法。
所述固态形式可以是结晶(其中所述固体形式的分子排列在可由晶胞描述的长程规则重复晶格中)或无定形(其中所述固体形式的分子未以任何显著的规则重复方式排列)。此外，并且特别是关于结晶形式，化合物A可作为晶格的唯一组分存在于晶格中(例如，化合物A以无水形式或其它非溶剂化物形式存在于结晶固态中)。或者，化合物A可与另一分子(例如，水或其它溶剂分子)一起存在于晶格中，其中该另一分子也形成该晶格的部分，使得其总体上相对于化合物A以固定比例存在(例如，对于水，以化合物A的二水合物形式)。此外，技术人员还将意识到结晶形式通常可能是不完美的，其中晶格中可能存在一些空位和/或晶格的某些部分可能存在一些杂质(例如，化合物A或化学计量溶剂分子以外的分子)。然而，即使在这种不完美的形式中，该形式仍然可以被描述为特定结晶形式(例如，如本文所述的结晶形式I或结晶形式II)。
本文所述的固态形式可通过任何一种或多种固态分析方法来识别。例如，本文所述的化合物A的结晶形式I和/或结晶形式II可根据例如X射线衍射(包括X射线粉末衍射)、从单晶获得的晶胞常数、差示扫描量热法和热重分析中的任何一种或多种来表征。
在一些实施方案中，本文所述的固态形式可根据X射线粉末衍射(XRPD)进行表征。然而，本领域已知，由于例如不同的实验条件和/或优选取向，所以不同批次的固态形式的X射线粉末衍射图中的强度和/或测量峰值可能不同。并且，根据仪器精度，2θ值的测量误差为±0.2 2θ。但是，尽管存在实验和机器误差以及诸如优选取向的原理，本领域技术人员可以在本文提供的XRPD数据中找到足够的信息来识别结晶形式I和结晶形式II，而不必依赖于所提供的所有XRPD数据。
因此，当一个XRPD的0到40 2θ度范围内的大多数峰(例如，大于80％的峰)可以在另一个XRPD中找到相应的峰时，即使峰的相应相对强度不同，一个XRPD图和另一个XRPD图之间也存在“基本相似性”。
除非另有说明，本文所述的XRPD是使用1.54A(λ)、40kV和15mA的Cu Kα辐射获得的。
A.化合物A的结晶形式I
本文提供了化合物A的结晶形式I及其制备方法。
化合物A的结晶形式I似乎是化合物A的无水形式。
在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3和12.8，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD还具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9，每个衍射角为±0.2度(2θ)。
在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8和13.7，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3和15.7，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7和16.8，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8和17.3，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3和18.5，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9，每个衍射角为±0.2度(2θ)。
在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式I可具有基本上类似于图1所示的XRPD之一的XRPD。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式I可根据DSC热谱图进行表征。例如，提供了如本文所述的结晶形式I的实施方案，其具有基本上与图2所示类似的DSC热谱图。例如，还提供了如本文所述的结晶形式I的实施方案，其具有在约159℃(例如，约159.21℃)下具有吸热峰的DSC。
在一些实施方案中，结晶形式I可存在于固体组合物中。在一些实施方案中，固体组合物可几乎全部由化合物A组成，尽管其可包含一些附加组分(例如，由化合物A的合成和/或纯化产生的固体组合物，其中该组合物可包含一些残余溶剂)。在这种固体组合物中，固体化合物A几乎可以完全以结晶形式I存在，或者它可以以化合物A的结晶形式I与结晶形式II和/或无定形固体形式的混合物存在。固体组合物中结晶形式I的出现和存在可以通过XRPD确定，XRPD显示本文所述的结晶形式I的特征2θ峰，以及本文所述和/或技术人员在阅读本说明书后可识别的其它表征技术确定。
在一些实施方案中，固体组合物可包含化合物A的结晶形式I且基本上不含结晶形式II和/或无定形形式。例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％或至少80wt％，不含化合物A的结晶形式II和/或无定形形式。此外，例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少70wt％或至少60wt％，不含化合物A的结晶形式II和/或无定形形式。甚至进一步，例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少大于50wt％，不含化合物A的结晶形式II和/或无定形形式。相对于化合物A的结晶形式II和/或无定形形式，结晶形式I的量可通过技术人员可识别的方法确定，例如，x射线粉末衍射、拉曼光谱、固态核磁共振、差示扫描量热法和动态蒸气吸附。
在一些实施方案中，包含结晶形式I的固体组合物可基本上不含化合物A的任何其它固体形式(结晶形式或无定形形式)。例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％或至少80wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。此外，例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少70wt％或至少60wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。甚至进一步，例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少大于50wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。相对于化合物A的其它形式，结晶形式I的量可通过技术人员可识别的方法确定，例如，x射线粉末衍射、拉曼光谱、固态核磁共振、差示扫描量热法和动态蒸气吸附。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式I具有具有正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸的结晶形式：
Figure BDA0003518486510000151
Figure BDA0003518486510000152
和
Figure BDA0003518486510000153
α＝β＝γ＝90°、
Figure BDA0003518486510000154
Figure BDA0003518486510000155
Z＝4。
还提供了制备化合物A的结晶形式I的方法，包括将化合物A溶解在第一溶剂(例如，乙酸乙酯)中并加热溶液(例如至约65-70℃)；冷却溶液(例如，至约25℃)；以及向该溶液中加入第二溶剂(例如二异丙醚)。在一些实施方案中，该方法还包括过滤和干燥收集的固体。
还提供了制备化合物A的结晶形式I的方法，包括加热化合物A的结晶形式II以进行脱水。在一些实施方案中，在约80℃下进行加热。
B.化合物A的结晶形式II
本文提供了化合物A的结晶形式II及其制备方法。
化合物A的结晶形式II似乎是化合物A的二水合物形式。
在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9和13.0，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD还具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3，每个衍射角为±0.2度(2θ)。
在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0和13.7，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5和16.0，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0和20.4，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4和21.3，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3，每个衍射角为±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II的XRPD可具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3，每个衍射角为±0.2度(2θ)。
在一些实施方案中，如本文所述的结晶形式II可具有基本上类似于图3所示的两个XRPD之一的XRPD。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式II可通过热重分析(TGA)进行表征。例如，提供了如本文所述的结晶形式II的实施方案，其具有TGA，指示如本文所述的结晶形式II在约高于60℃下脱水，失水量为约9.5wt％。参见，例如，图4。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式II可根据DSC热谱图进行表征。如本文所述的结晶形式II具有DSC热谱图表明形式II在约82℃下脱水，随后在约159℃下熔化。例如，提供了如本文所述的结晶形式II的实施方案，其DSC热谱图基本上类似于图5所示。脱水后，该形式转化为结晶形式I，其在约159℃，例如约159.56℃下熔化。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式II可通过DVS(动态蒸气吸附)表征，其表明结晶形式II在0％相对湿度(RH)下损失约11％的水，并且在20％RH或高于20％RH时未损失水。
在一些实施方案中，结晶形式II可存在于固体组合物中。在一些实施方案中，固体组合物可几乎全部由化合物A组成，尽管其可包含一些附加组分(例如，由包含结晶形式I的组合物转化为包含形式II的组合物而产生的固体组合物，其中包含结晶形式I的原始组合物具有一些杂质，例如残留溶剂)。在这种固体组合物中，固体化合物A几乎可以完全以结晶形式II存在，或者它可以以化合物A的结晶形式II与结晶形式I和/或无定形固体形式的混合物存在。固体组合物中结晶形式II的出现和存在可以通过XRPD确定，XRPD显示本文所述的结晶形式I的特征2θ峰，以及本文所述和/或技术人员在阅读本说明书后可识别的其它表征技术确定。
在一些实施方案中，固体组合物可包含化合物A的结晶形式II且基本上不含结晶形式I和/或无定形形式。例如，包含结晶形式II的固体组合物可为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％或至少80wt％，不含化合物A的结晶形式I和/或无定形形式。此外，例如，包含结晶形式II的固体组合物可为至少70wt％或至少60wt％，不含化合物A的结晶形式I和/或无定形形式。甚至进一步，例如，包含结晶形式II的固体组合物可为至少大于50wt％，不含化合物A的结晶形式I和/或无定形形式。相对于化合物A的结晶形式I和/或无定形形式，结晶形式II的量可通过技术人员可识别的方法确定，例如，x射线粉末衍射、拉曼光谱、固态核磁共振、差示扫描量热法和动态蒸气吸附。
在一些实施方案中，包含结晶形式II的固体组合物可基本上不含化合物A的任何其它固体形式(结晶形式或无定形形式)。例如，包含结晶形式II的固体组合物可为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％或至少80wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。此外，例如，包含结晶形式II的固体组合物可为至少70wt％或至少60wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。甚至进一步，例如，包含结晶形式II的固体组合物可为至少大于50wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。相对于化合物A的其它形式，结晶形式II的量可通过技术人员可识别的方法确定，例如，x射线粉末衍射、拉曼光谱、固态核磁共振、差示扫描量热法和动态蒸气吸附。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式II具有具有正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸的结晶形式：
Figure BDA0003518486510000181
Figure BDA0003518486510000182
和
Figure BDA0003518486510000183
还提供了制备化合物A的结晶形式II的方法，包括将化合物A的结晶形式I与水混合诸如浆化一段时间(例如约4小时)。在一些实施方案中，该方法还包括过滤和干燥固体。在一些实施方案中，水中的浆化化合物A的量在0.1至1.0g/ml水之间变化。在其它实施方案中，水中的浆化化合物A的量在0.1至5.0g/ml水之间变化。
C.化合物A的无定形形式
还提供了化合物A的无定形形式及其制备方法。
在一些实施方案中，如本文所述的无定形形式可具有基本上与图7所示类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物A的无定形形式可存在于固体组合物中。在一些实施方案中，固体组合物可几乎全部由化合物A组成，尽管其可包含一些附加组分(例如，由化合物A在溶剂中的溶液喷雾干燥产生的固体组合物可包含一些残留溶剂)。在这种固体组合物中，固体化合物A几乎可以完全以化合物A的无定形形式存在，或者它可以以化合物A的无定形形式与化合物A的晶态形式I和/或晶态形式II的混合物形式存在。化合物A的无定形形式在固体组合物中的存在和出现可以通过XRPD确定，XRPD显示其在图7中的出现(即，其中没有结晶度的指示)，以及本文所述和/或技术人员在阅读本说明书后可识别的其它表征技术确定。
在一些实施方案中，固体组合物可包含化合物A的无定形形式且基本上不含化合物A的结晶形式I和/或结晶形式II。例如，包含化合物A的无定形形式的固体组合物可为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％或至少80wt％，不含化合物A的结晶形式I和/或结晶形式II。此外，例如，包含化合物A的无定形形式的固体组合物可为至少70wt％或至少60wt％，不含化合物A的结晶形式I和/或结晶形式II。甚至进一步，例如，包含化合物A的无定形形式的固体组合物可为至少大于50wt％，不含化合物A的结晶形式I和/或结晶形式II。相对于化合物A的结晶形式I和/或结晶形式II，无定形形式的量可通过技术人员可识别的方法确定，例如，x射线粉末衍射、拉曼光谱、固态核磁共振、差示扫描量热法和动态蒸气吸附。
在一些实施方案中，包含结晶形式I的固体组合物可基本上不含化合物A的任何其它非无定形固体形式(例如结晶固体形式)。例如，包含结晶形式I的固体组合物可为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％或至少80wt％，不含化合物A的任何其它非无定形固体形式。此外，例如，包含化合物A的无定形形式的固体组合物可为至少70wt％或至少60wt％，不含化合物A的任何其它非无定形固体形式。甚至进一步，例如，包含化合物A的无定形形式的固体组合物可为至少大于50wt％，不含化合物A的任何其它非无定形固体形式。相对于化合物A的其它形式，无定形形式的量可通过技术人员可识别的方法确定，例如，x射线粉末衍射、拉曼光谱、固态核磁共振、差示扫描量热法和动态蒸气吸附。
还提供了一种制备化合物A的无定形形式的方法，包括干燥化合物A在溶剂中的溶液。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，化合物A与丙酮的比例(g/mL)在0.05-0.2的范围内。在一些实施方案中，以喷雾干燥的形式进行干燥。
III.药物组合物及其用途
提供了一种药物组合物，其包含化合物A的结晶形式I和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式I为药物组合物中的化合物A的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
提供了一种药物组合物，其包含化合物A的结晶形式II和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，化合物A的结晶形式II为药物组合物中的化合物A的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
提供了一种药物组合物，其包含化合物A的无定形形式和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，化合物A的无定形形式为药物组合物中的化合物A的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
代表性赋形剂应与组合物的其它成分相容，且对患者健康无害。赋形剂可为固体或液体或两者，且可与化合物A(例如本文所述的结晶形式I、结晶形式II和/或无定形形式)以单剂量(例如片剂或胶囊剂形式)配制，其可按本文所述化合物A的0.05wt％至95wt％制备。本文所述的药物组合物可通过已知的药物方法制备，例如涉及将成分与药学上可接受的赋形剂混合的方法。
在一些实施方案中，代表性赋形剂将包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙、甘氨酸、崩解剂如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子量聚乙二醇、造粒粘结剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、甘油和滑石)。
还提供了一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体和化合物A的固体形式(选自如本文所公开的化合物A的结晶形式I、结晶形式II和无定形形式)。该疾病或病症可以是精神疾病或病症、神经系统疾病或病症，或神经变性疾病或病症。
在一些实施方案中，该疾病或病症选自孤独症、焦虑、抑郁、双相情感障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病性障碍、精神病性症状、社交退缩、强迫症(OCD)、恐惧症、创伤后应激综合征、行为障碍、冲动控制障碍、物质滥用障碍(例如，戒断症状、阿片成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾)、睡眠障碍、记忆障碍(例如，产生新记忆的缺陷、丧失或能力降低)、学习障碍、尿失禁、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、弗里德里希共济失调、唐氏综合征、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑瘫、药物诱导的视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、青光眼、痴呆、艾滋病痴呆症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、痉挛、肌阵挛、肌肉痉挛、图雷特综合征、癫痫、脑缺血、中风、脑瘤、创伤性脑损伤、心脏骤停、脊髓病、脊髓损伤、周围神经病、急性神经病性疼痛和慢性神经病性疼痛。
在一些实施方案中，该疾病或病症是重度抑郁症。
IV.实施例
以下实施例本质上是说明性的，并非旨在限制。
除非另有说明，粉末X射线衍射图是使用配备有D/tex检测器的Rigaku MiniFlex600通过将样品放置在零背景样品架上获得的，在15mA和40kV下由Cu Kα源产生的辐射，且仪器在2θ范围3-45°，扫描步长0.02°和扫描速度2°/min下操作。
DSC：使用TA仪器DSC Q2000获得DSC热谱图。将约1-2mg样品称重至Tzero铝盘中，并用Tzero密封盖密封。对于结晶形式II样品，将盖子打针孔。
-DSC：以10℃/min从20℃到180℃扫描样品。
TGA：以10℃/min将约5-10mg样品从室温加热至250℃。
DVS：以下方法用于使用DVS Advantage(表面测量系统)的水蒸气解吸分析。
-温度：25℃
-RH程序：95、90、80、70、60、50、40、35、30、20、10、0％。
-Dm/dt(％/min.)：0.0005
-最小平衡时间：120分钟
-最大平衡时间：2000分钟
化合物A的结晶形式I的单晶分析在Rigaku SuperNova衍射仪上进行，单Cu Kα
Figure BDA0003518486510000221
微焦点源，300K下的Pilatus 200K混合像素阵列检测器。使用ShelXL进行精修。
在Bruker AXS D8 Quest CMOS衍射仪上使用Cu Kα辐射
Figure BDA0003518486510000222
Figure BDA0003518486510000223
在150K下对化合物A的结晶形式II进行单晶分析，该衍射仪配备有四轴κ台、具有横向梯度多层光学元件的I-μ-S微源X射线管、Photon2 CMOS面积检测器和Oxford Cryosystems低温装置。
实施例1
化合物A的形式I的制备
化合物A的结晶形式I通过以下方案制备：
Figure BDA0003518486510000231
步骤1：化合物H的合成
将氮气吹扫的反应器充入乙腈、D-脯氨酸(69.0kg)、分子筛和水合氯醛(106kg)。将混合物在50℃下加热5.3小时。质子NMR显示完全转化。将反应混合物通过乙腈湿硅藻土垫过滤，并通过乙腈冲洗。将滤液在低于45℃下在真空下浓缩至100L总体积。加入正丁醇(140L)，并在低于45℃下在真空下浓缩混合物3.5小时，直到未观察到进一步的馏出物。将混合物在20℃下保持过夜，然后冷却至0-5℃并搅拌。将沉淀通过压滤收集，然后用正丁醇洗涤。将所得固体在45℃下在真空下干燥以提供化合物H(108.7kg，74.2％产率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.4(m,1H),1.4-1.7(m,1H),1.7-2.0(m,1H),2.1-2.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H),3.5-3.8(m,1H),4.1-4.4(m,1H),5.8(s,1H)。MS(ESI)m/z(M-H+2H2O)-277.94。
步骤2：化合物F的合成
将氮气吹扫的反应器充入甲苯、MTBE和化合物H(1当量)。将所得溶液冷却至-55至-45℃。在-50至-44℃下，在1.3小时内加入THF/正庚烷/乙苯(26.8％，1.1当量)中的二异丙基氨基锂(LDA)溶液。在-45±5℃下搅拌所得溶液37分钟，然后冷却至-75至-65℃。在低于-60℃下在45分钟内加入MTBE中的甲酸甲酯(2当量)溶液，然后用MTBE冲洗。在-70至-60℃下搅拌混合物44分钟。将第二反应器用氮气冲洗，并充入去离子水和柠檬酸一水合物。将所得溶液冷却至0至5℃，并在低于10℃下在53分钟内将第一反应器的内容物加入，并用MTBE冲洗。将混合物温热至11℃并分离各相。将水层用MTBE萃取，然后丢弃。然后用氯化钠(57％)的水溶液(1.8体积)洗涤主有机层，然后MTBE洗涤物。在低于50℃下在真空下浓缩合并的有机物。加入甲苯(2×)，并在每次加入后浓缩混合物，直到总体积为47L。将混合物冷却至35℃，并用二氯甲烷稀释，得到粗溶液形式的化合物F，65.1％产率。来自MTBE/己烷的粗化合物F的样品的结晶提供了分析样品：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.7-1.8(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.5-3.6(m,1H),5.9(s,1H),9.5(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+272.0。
步骤3：化合物D的合成
将氮气吹扫的反应器中充入粗化合物F溶液、二氯甲烷和化合物G(1.2当量)。将所得悬浮液加热至30-35℃6小时，然后在20-25℃下搅拌过夜，得到化合物E。将化合物E的分析样品通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱液)分离，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.2(d,3H,J＝8Hz),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.1(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.6-3.8(m,2H),4.7(d,2H,J＝15Hz),5.5(s,1H),7.2(s,1H),7.5(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+372.0。
将粗化合物E混合物冷却至20℃，并将三乙酰氧基硼氢化钠(3.0当量)在1.5小时内在20-29℃下加入，然后将混合物在30-35℃下搅拌5小时。在15-20℃下，在49分钟内加入水，并产生气体。将介质搅拌，然后分离各相。将水层用二氯甲烷(2×)萃取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机物。通过HPLC测定，二氯甲烷提取物含有纯化合物D，78.9％产率。从甲苯/己烷和水中结晶化合物D的分析样品。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(d,3H,J＝8Hz),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.1(m,2H),2.7-2.8(m,2H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.6-3.7(m,1H),4.7(d,2H,J＝6Hz),5.6(s,1H),7.0(s,1H),7.1(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+374.1。
步骤4：化合物C的合成
将化合物D的粗溶液在低于45℃下在真空下浓缩至110L的总体积。加入乙腈并将混合物浓缩至110L的总体积。加入乙腈、水和三乙胺(6当量)，并将混合物加热至45℃，然后搅拌f。在低于50℃下在真空下将混合物浓缩至总体积小于110L。加入乙腈，然后加入异丙醇。将混合物冷却至15-20℃，在15-20℃下在1小时内加入MTBE，并在15-20℃下搅拌所得浆液，并通过过滤收集产物。将粗固体在甲醇中制浆，并在60-65℃下搅拌，然后将悬浮液缓慢冷却至20-25℃。将产物通过过滤收集并用甲醇洗涤，并在50℃下在真空下干燥固体，得到化合物C，72.4％产率。1H-NMR(MeOH-d4)δ1.23(3H,d,J＝6.4Hz)；1.9-2.1(m,3H),2.2-2.3(m,1H),2.9(d,1H,J＝13Hz),3.0(d,1H,J＝6Hz),3.1(d,1H,J＝13Hz),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.8(五重峰,1H,J＝6Hz)。MS(ESI)m/z(M+H)+246.2。
步骤5：化合物B的合成
向氮气吹扫的反应器中依次充入丙酮、水和化合物C(1当量)。在低于30℃下，在20分钟内将三乙胺(6当量)加入到介质中，并用丙酮冲洗。在低于30℃下将二碳酸二叔丁酯(1.3当量)在的溶液加入到混合物中，并用丙酮(13L)冲洗。将混合物在20-30℃下搅拌。向混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.5当量)的丙酮溶液。加入二碳酸二叔丁酯(0.5当量)的丙酮溶液。在大气压下将混合物浓缩至65L总体积。加入丙酮，然后加入四氢呋喃，并将混合物浓缩至65L总体积。将所得悬浮液冷却至0-5℃，然后将沉淀物通过过滤收集，并用THF洗涤，并在45℃下在真空下干燥，得到化合物B，90.5％产率。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(d,3H,J＝6Hz),1.3(s,5H),1.4(s,4H),1.7-1.8(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H),2.5-3.1(m,3H),3.2-3.5(m,3H),3.6-3.7(m,1H),7.2(d,1H,J＝16Hz),7.4,(d,1H,J＝16Hz)。MS(ESI)m/z(M+H)+346.3。
步骤6：化合物A的合成
向氮气吹扫的反应器中充入THF和化合物B(1当量)。在20-25℃下加入三乙胺(1.8当量)，并用THF冲洗。在20-33℃下加入氯磷酸二乙酯(1.8当量)的THF溶液。在25-33℃下搅拌后，在25-30℃下加入氯化钠的水溶液，并分离各相。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物在低于60℃下在真空下浓缩至65至70L的总体积。加入乙酸乙酯，并将混合物浓缩至65至70L总体积。向混合物中加入乙酸乙酯，然后氯化钠的水溶液(60L)。然后加入磷酸以将pH调节至2.0。在20-25℃下搅拌混合物，分离各相并丢弃水相。用氯化钠和氨水的混合物洗涤有机层，将洗涤物用乙酸乙酯反萃。将合并的有机物与活性炭混合，搅拌过夜，然后通过乙酸乙酯(湿硅藻土)过滤，并用乙酸乙酯冲洗。在低于60℃下在真空下将滤液浓缩至100L的总体积。加入乙酸乙酯，并在每次加入后将混合物浓缩至100L。加入乙酸乙酯，并将混合物冷却至20-25℃。将混合物加热至45-55℃，将残留固体通过过滤去除，用乙酸乙酯洗涤并丢弃。
步骤7：化合物A的结晶形式I的结晶
将滤液在低于60℃下在真空下浓缩至105L的总体积。将混合物加热至65-70℃，然后冷却至25℃。加入二异丙基醚，并在20-25℃下搅拌混合物。将沉淀物通过过滤收集，并用二异丙基醚洗涤，然后在50℃下干燥，得到白色结晶粉末形式的化合物A，67.2％产率。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(m,3H),1.3(s,4H),1.4(s,5H),1.7-1.9(m,2H),2.0-2.3(m,2H),3.1-3.5(m,3H),3.5-4.0(m,3H),4.9(m,1H),7.1-7.6(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+350.2。
从上述获得的化合物A的样品上进行的XRPD基本上与图1(顶图)中的相同，表明化合物A的结晶形式I。
由化合物A的结晶形式I的单晶结构计算的X射线粉末衍射图如图1所示。
基于单晶X射线分析的化合物A的结晶形式I的原子位移椭球图和堆积图如图8-9所示。化合物A的结晶形式I是正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸：
Figure BDA0003518486510000271
和
Figure BDA0003518486510000272
Figure BDA0003518486510000273
α＝β＝γ＝90°、
Figure BDA0003518486510000274
Z＝4。对于Z＝4和327.38g/mol的式量，计算的密度为1.243g/cm3。
用于单晶分析和计算的XRPD的计算机程序包括ShelXL、CrysAlisPro、Olex2、ShelXT和Mercury。
实施例2
化合物A的形式II的制备
在一个实验中，将约200mg的来自实施例1的化合物A的结晶形式I称入4mL闪烁小瓶中，并将1mL的Milli-Q水加入至小瓶中。将小瓶在室温下端对端旋转12天。将残留物用真空过滤，并在室温下风干2天(约22℃和60％RH)。将干燥的固体用研钵和杵研磨，然后进行XRPD，如图3(顶小图)所示。
对固体也进行DVS测量，在0％RH下损失约11％的水。DVS图如图6所示，这表明化合物A的结晶形式II在20％RH或高于20％RH时不会失水。
在另一个实验中，将约2g的来自实施例1的化合物A的结晶形式I称入20mL闪烁小瓶中，并将4mL的Milli-Q水加入至小瓶中。将所得悬浮液用抹刀搅拌，并在室温下放置一天。然后将残留物用真空过滤，并在室温下在真空烘箱中干燥约20小时。XRPD是在干燥后进行的，并确认了形式II，因为它基本上与图3(顶小图)相同。干燥后进行DSC，其如图5所示，并显示甚至在约82℃下可能发生脱水事件，随后在约159℃下熔化。干燥后进行TGA，其如图4所示，显示出9.6％的重量损失，与二水合物的重量损失一致。然后将干燥的样品在80℃下在TGA盘中脱水(以10℃/min从室温上升至80℃，然后等温2分钟)。对脱水样品进行XRPD和DSC，其确认样品主要为结晶形式I，具有残留的无定形含量和极少量的结晶形式II。
由化合物A的结晶形式II的单晶结构计算的X射线衍射图如图3(底小图)所示。
基于单晶X射线分析的化合物A的结晶形式II的分子构象图和堆积图如图10-11所示。化合物A的结晶形式II是正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸：
Figure BDA0003518486510000281
和
Figure BDA0003518486510000282
Figure BDA0003518486510000283
α＝β＝γ＝90°、
Figure BDA0003518486510000284
Z＝4。对于Z＝4和363.41的式量，计算的密度为1.207g/cm3。
用于单晶分析和计算的XRPD的计算机程序包括Apex3 v2017.3-0(Bruker,2017)、SAINT V8.38A(Bruker,2016)、SHELXS97(Sheldrick,2008)、SHELXL2018/3(Sheldrick,2015,2018)、SHELXLE Rev937(Hübschle等人,2011)。
实施例3
化合物A的无定形形式的制备
将1g的化合物A的结晶形式I溶解在10mL丙酮中。使用Büchi微型喷雾干燥器B-290对材料进行喷雾干燥。输入温度为65℃，输出温度为44℃。喷雾干燥的材料称重为0.44g(44％产率)，并使用XRPD进行分析。XRPD如图7所示。
实施例4
结晶形式I和结晶形式II之间的转换
水和异丙醇的混合物中的竞争性浆液表明，结晶形式I和结晶形式II之间的相界在25℃下在水活度0.66-0.78之间。在水活度高于0.78时，结晶形式II为稳定形式，而在水活度低于0.66时，结晶形式I为稳定形式。
在整个本说明书中引用了诸如美国和外国专利申请、期刊文章、书籍章节等出版物。除非另有说明，否则所有此类出版物的全部内容均通过引用被明确并入，包括随相应参考文献一起公开的补充/支持信息章节，用于所有目的。
尽管上面已经讨论了许多示例性方面和实施方案，但本领域技术人员将认识到其某些修改、置换、添加和子组合。因此，以下所附权利要求和下文介绍的权利要求旨在被解释为包括在其真正精神和范围内的所有此类修改、置换、添加和子组合。

Claims (42)

1.一种制备化合物A的固体结晶形式I的方法：
Figure FDA0003518486500000011
所述方法包括：
将化合物A溶解在乙酸乙酯中并加热溶液；
冷却所述溶液；和
向所述溶液中加入二异丙醚。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述溶液加热至约65℃至约70℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述溶液冷却至约25℃。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3和12.8。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8和13.7。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3和15.7。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7和16.8。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8和17.3。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3和18.5。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：6.9、8.4、10.3、12.8、13.7、15.3、15.7、16.8、17.3、18.5和19.9。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I具有基本上类似于图1所示的XRPD图之一的XRPD图。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述化合物A的固体结晶形式I具有在约159℃下的吸热峰的DSC。
14.一种化合物A的固体结晶形式：
Figure FDA0003518486500000021
其中所述固体结晶形式为化合物A的结晶形式II。
15.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9和13.0。
16.根据权利要求15所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中还具有选自具有约以下值的峰中的一个或多个峰(2θ)：13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3。
17.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0和13.7。
18.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5和16.0。
19.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0和20.4。
20.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4和21.3。
21.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3。
22.根据权利要求14所述的固体结晶形式，在粉末X射线衍射图中具有选自具有约以下值的峰中的3、4或5个峰(2θ)：9.4、10.8、11.9、13.0、13.7、15.5、16.0、20.0、20.4、21.3和23.3。
23.根据权利要求14所述的固体结晶形式，具有基本上类似于图3所示的两个XRPD图之一的XRPD图。
24.根据权利要求14至23中任一项所述的固体结晶形式，具有在约82℃和约159℃下的吸热峰的DSC。
25.根据权利要求14至24中任一项所述的固体结晶形式，其TGA显示大约在高于60℃时脱水，失水量为约9.6wt％。
26.根据权利要求14至25中任一项所述的固体结晶形式，其DVS显示在0％RH和25℃下约11％的质量变化，且所述质量在20％RH或高于20％RH时不失水。
27.一种固体组合物，包含根据权利要求14至26中任一项所述的固体结晶形式，其中所述固体组合物为至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％，不含化合物A的任何其它固体形式。
28.一种药物组合物，包含根据权利要求14至26中任一项所述的固体结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述固体结晶形式为所述药物组合物中的(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
30.一种化合物A的固体无定形形式：
Figure FDA0003518486500000041
31.根据权利要求30所述的固体无定形形式，在粉末X射线衍射图中具有无定形晕。
32.根据权利要求30所述的固体无定形形式，具有基本上类似于图7的XRPD图。
33.一种药物组合物，包含根据权利要求30至32中任一项所述的无定形形式和药学上可接受的赋形剂。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述无定形形式为所述药物组合物中的(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的总量的至少99wt％、至少95wt％、至少90wt％、至少80wt％、至少70wt％、至少60wt％或至少50wt％。
35.一种治疗公认需要对NMDA调节有反应的疾病或病症的治疗的对象的方法，包括向有此需要的所述对象施用治疗有效量的根据权利要求28、29、33和34中任一项所述的药物组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述疾病或病症选自孤独症、焦虑、抑郁、双相情感障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病性障碍、精神病性症状、社交退缩、强迫症(OCD)、恐惧症、创伤后应激综合征、行为障碍、冲动控制障碍、物质滥用障碍、睡眠障碍、记忆障碍、学习障碍、尿失禁、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、弗里德里希共济失调、唐氏综合征、脆性X染色体综合征、结节性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑瘫、药物诱导的视神经炎、缺血性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、青光眼、痴呆、艾滋病痴呆症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、痉挛、肌阵挛、肌肉痉挛、图雷特综合征、癫痫、脑缺血、中风、脑瘤、创伤性脑损伤、心脏骤停、脊髓病、脊髓损伤、周围神经病、急性神经病性疼痛和慢性神经病性疼痛。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述物质滥用障碍选自戒断症状、阿片成瘾、尼古丁成瘾和酒精成瘾。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述记忆障碍选自产生新记忆的缺陷、丧失和能力降低。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述疾病或病症为重度抑郁症。
40.一种(S)-2-((2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯二水合物的结晶形式，具有正交晶系、P212121空间群和以下晶胞尺寸：
Figure FDA0003518486500000051
Figure FDA0003518486500000052
和
Figure FDA0003518486500000053
α＝β＝γ＝90°，
Figure FDA0003518486500000054
Z＝4。
41.一种化合物A的固体结晶形式II：
Figure FDA0003518486500000055
基本上如本文所述。
42.一种化合物A的固体无定形形式：
Figure FDA0003518486500000061
基本上如本文所述。
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