EA044016B1 - Твердые формы трет-бутил(s)-2-((2s,3r)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата и способы их получения - Google Patents
Твердые формы трет-бутил(s)-2-((2s,3r)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA044016B1 EA044016B1 EA202290138 EA044016B1 EA 044016 B1 EA044016 B1 EA 044016B1 EA 202290138 EA202290138 EA 202290138 EA 044016 B1 EA044016 B1 EA 044016B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- solid
- exemplary embodiment
- peaks
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- ABAPCYNTEPGBNJ-FTGAXOIBSA-N tert-butyl (4S)-2-[(2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-3-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octane-5-carboxylate Chemical compound NC([C@H]([C@@H](C)O)N1C([C@]2(C1)N(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O)=O ABAPCYNTEPGBNJ-FTGAXOIBSA-N 0.000 title description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 191
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- -1 tert-butyl(S)-2-((2S,3R)-1-amino-3hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-1-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octane Chemical compound 0.000 description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007422 cognition related pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Description
Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет и/или преимущество в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/865826, поданной 24 июня 2019, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и служит основой для заявления о приоритете и/или преимуществе в настоящей заявке.
Область техники
Описанный в настоящем изобретения объект изобретения относится к формам в твердом состоянии, например, кристаллическим формам и аморфным формам, трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1-амино-3-гидрокси1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата, их фармацевтическим композициям, способам их получения и применения.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Считается, что рецептор N-метил-D-аспартата (рецептор NMDA), играет важную роль в синаптической пластичности, которая лежит в основе многих высших когнитивных функций, таких как запоминание, сохранение в памяти и обучение, а также в определенных когнитивных путях и в восприятии боли. Рецептор NMDA, по-видимому, также участвует в широком спектре расстройств ЦНС. Таким образом, модуляторы рецепторов NMDA могут обеспечивать фармацевтические преимущества.
Трет-бутил-(S)-2-((2S,3R)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан5-карбоксилат раскрыт в US 9512134 (указанный патент включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме) в качестве модуляторов рецептора NMDA, которые могут быть применимы для лечения, например, депрессии. Сохраняется потребность в стабильных твердых формах соединения А, которые можно применять в фармацевтических композициях и их изготовлении.
Сущность настоящего изобретения
Предусмотрено, что следующие аспекты и их варианты осуществления, описанные и проиллюстрированные ниже, являются типичными и иллюстративными, не ограничивающими объем.
Согласно одному аспекту представлены твердые формы трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1-амино-3гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (в дальнейшем соединение А). Соединение А характеризуется структурой ниже
Соединение А
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыта кристаллическая безводная форма соединения А, называемая как кристаллическая форма I соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыта кристаллическая дигидратная форма соединения А, называемая как кристаллическая форма II соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыта аморфная форма соединения А.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и твердую форму соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и кристаллическую форму I соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и кристаллическую форму II соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и аморфную форму соединения А.
В другом аспекте раскрыт способ лечения субъекта, который нуждается в одобренном лечении заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, таких как большое депрессивное расстройство, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, при этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и твердую форму соединения А.
В некоторых аспектах раскрыт способ лечения субъекта, который нуждается в одобренном лечении заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, таких как большое депрессивное расстройство, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, при этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и кристаллическую форму I соединения А.
В некоторых аспектах раскрыт способ лечения субъекта, который нуждается в одобренном лечении
- 1 044016 заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, таких как большое депрессивное расстройство, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, при этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и кристаллическую форму II соединения А.
В некоторых аспектах раскрыт способ лечения субъекта, который нуждается в одобренном лечении заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, таких как большое депрессивное расстройство, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, при этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и аморфную форму соединения А.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении раскрыт способ получения твердой формы соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыт способ получения кристаллической формы I соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыт способ получения кристаллической формы II соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении раскрыт способ получения аморфной формы соединения А.
Некоторые неограничивающие иллюстративные варианты осуществления изложены ниже.
Иллюстративный вариант осуществления 1. Способ получения твердой кристаллической формы I соединения А
при этом способ предусматривает растворение соединения А в этилацетате и нагревание раствора;
охлаждение раствора и добавление к раствору диизопропилового эфира.
Иллюстративный вариант осуществления 2. Способ по иллюстративному варианту осуществления 1, при котором раствор нагревали от около 65 до около 70°C.
Иллюстративный вариант осуществления 3. Способ по иллюстративному варианту осуществления 1, при котором раствор охлаждали до около 25°C.
Иллюстративный вариант осуществления 4. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3 и 12,8, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 5. Способ по иллюстративному варианту осуществления 4, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А дополнительно содержит один или более пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают около следующими значениями: 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 6. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8 и 13,7, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 7. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3 и 15,7, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 8. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, содержащий пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7 и 16,8, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 9. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8 и 17,3, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 10. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7,
- 2 044016
16,8, 17,3 и 18,5, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 11. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит 3, 4 или 5 пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7,
15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, в порошковых дифракционных рентгенограммах.
Иллюстративный вариант осуществления 12. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А обладает рентгенограммой XRPD, в основном подобной одной из рентгенограмм XRPD, показанных на фиг. 1.
Иллюстративный вариант осуществления 13. Способ по любому из иллюстративных вариантов осуществления 1-12, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А обладает DSC с эндотермическими пиками при около 159°C.
Иллюстративный вариант осуществления 14. Твердая кристаллическая форма соединения А
Соединение А где твердая кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму I соединения А.
Иллюстративный вариант осуществления 15. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3 и 12,8, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 16. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 15, дополнительно содержащая один или более пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 17. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8 и 13,7, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 18. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3 и 15,7, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 19. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7 и 16,8, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 20. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8 и 17,3, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 21. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4,10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3 и 18,5, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 22. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, содержащая 3, 4 или 5 пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, в порошковых дифракционных рентгенограммах.
Иллюстративный вариант осуществления 23. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 14, обладающая рентгенограммой XRPD, в основном подобной одной из рентгенограмм XRPD, показанных на фиг. 1.
Иллюстративный вариант осуществления 24. Твердая кристаллическая форма по любому из иллюстративных вариантов осуществления 14-23, обладающая DSC с эндотермическими пиками при около 159°C.
Иллюстративный вариант осуществления 25. Твердая композиция, содержащая твердую кристаллическую форму по любому из иллюстративных вариантов осуществления 14-24, где твердая композиция по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 60% или по меньшей мере на 50% по массе свободна от любых других твердых форм соединения А.
Иллюстративный вариант осуществления 26. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую
- 3 044016 кристаллическую форму по любому из иллюстративных вариантов осуществления 14-24 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Иллюстративный вариант осуществления 27. Фармацевтическая композиция по иллюстративному варианту осуществления 26, где твердая кристаллическая форма составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 50% по массе от общего количества трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1-амино-3гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата в фармацевтической композиции.
Иллюстративный вариант осуществления 28. Твердая кристаллическая форма соединения А
h2n
--о 0
Соединение А где твердая кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму II соединения А.
Иллюстративный вариант осуществления 29. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9 и 13,0, в порошковых дифракционных рентгенограммах.
Иллюстративный вариант осуществления 30. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 29, дополнительно содержащая один или более пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 21,3 и 23,3, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 31. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0 и 13,7, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 32. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5 и 16,0, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 33. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0 и 20,4, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 34. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4 и 21,3, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 35. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 21,3 и 23,3, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 36. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, содержащая 3, 4 или 5 пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 21,3 и 23,3, в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 37. Твердая кристаллическая форма иллюстративного варианта осуществления 28, обладающая рентгенограммой XRPD, в основном подобной одной из двух рентгенограмм XRPD, показанных на фиг. 3.
Иллюстративный вариант осуществления 38. Твердая кристаллическая форма по любому из иллюстративных вариантов осуществления 28-37, обладающая DSC с эндотермическими пиками при около 82°C и при около 159°C.
Иллюстративный вариант осуществления 39. Твердая кристаллическая форма по любому из иллюстративных вариантов осуществления 28-38, обладающая TGA, которая показывает дегидратацию приблизительно при температуре выше 60°C, с потерей воды приблизительно 9,6% по массе.
Иллюстративный вариант осуществления 40. Твердая кристаллическая форма по любому из иллюстративных вариантов осуществления 28-39, обладающая DVS, что показывает около 11% изменения в массе при 0% RH и 25°C, и масса не теряет воду при или выше 20% RH.
Иллюстративный вариант осуществления 41. Твердая композиция, содержащая твердую кристаллическую форму по любому из иллюстративных вариантов осуществления 28-40, где твердая композиция по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 80%,
- 4 044016 по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 60% или по меньшей мере на 50%, по массе свободна от любых других твердых форм соединения А.
Иллюстративный вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую кристаллическую форму по любому из иллюстративных вариантов осуществления 28-40 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Иллюстративный вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция по иллюстративному варианту осуществления 42, где твердая кристаллическая форма составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 50% по массе от общего количества трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1-амино-3гидрокси-1 -оксобутан-2-ил)-1 -оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата в фармацевтической композиции.
Иллюстративный вариант осуществления 44. Твердая аморфная форма соединения А
Соединение А
Иллюстративный вариант осуществления 45. Твердая аморфная форма иллюстративного варианта осуществления 44, содержащая аморфный галоген в порошковой дифракционной рентгенограмме.
Иллюстративный вариант осуществления 46. Твердая аморфная форма иллюстративного варианта осуществления 44, обладающая рентгенограммой XRPD, которая в основном подобна фиг. 7.
Иллюстративный вариант осуществления 47. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфную форму по любому из иллюстративных вариантов осуществления 44-46 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Иллюстративный вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция по иллюстративному варианту осуществления 47, где аморфная форма составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 50% по массе от общего количества трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1-амино-3-гидрокси-1оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата в фармацевтической композиции.
Иллюстративный вариант осуществления 49. Способ лечения субъекта, который нуждается в одобренном лечении заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, при этом способ предусматривает введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из иллюстративных вариантов осуществления 26, 27, 42, 43, 47 и 46.
Иллюстративный вариант осуществления 50. Способ согласно иллюстративному варианту осуществления 49, при этом заболевание или расстройство выбрано из аутизма, тревожности, депрессии, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрении, психотического расстройства, психотического симптома, социальной изоляции, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), фобии, посттравматического стрессового синдрома, расстройства поведения, расстройства импульсивного контроля, расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами, расстройства сна, расстройства памяти, расстройства обучения, недержания мочи, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, атаксии Фридриха, синдрома Дауна, синдрома ломкой Х-хромосомы, туберозного склероза, оливопонтоцеребеллярной атрофии, детского церебрального паралича, медикаментозного неврита зрительного нерва, ишемической ретинопатии, диабетической ретинопатии, глаукомы, деменции, СПИД-деменции, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, синдрома Туретта, эпилепсии, ишемии головного мозга, инсульта, опухоли головного мозга, черепно-мозговой травмы, инфаркта миокарда, миелопатии, повреждения спинного мозга, периферической невропатии, острой невропатической боли и хронической невропатической боли.
Иллюстративный вариант осуществления 51. Способ согласно иллюстративному варианту осуществления 50, при этом расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, выбрано из абстинентного синдрома, опиатной зависимости, никотиновой зависимости и алкогольной зависимости.
Иллюстративный вариант осуществления 52. Способ согласно иллюстративному варианту осуществления 50, при этом расстройство памяти выбрано из дефицита, потери и сниженной способности создавать новые воспоминания.
Иллюстративный вариант осуществления 53. Способ согласно иллюстративному варианту осуществления 49, при этом заболевание или расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство.
Иллюстративный вариант осуществления 54. Кристаллическая форма трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1- 5 044016 амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата, характеризующегося ортотриметрической кристаллической системой, пространственной группой P212121 и следующими параметрами элементарной ячейки: а = 5,85088 (9) A, b = 11,57133 (12) А и с = 25,8340 (3) А, α = β = γ =
90°, V = 1749,02 (4) A3, Z=4.
Иллюстративный вариант осуществления 55. Кристаллическая форма трет-бутил(S)-2-((2S,3R)-1амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата дигидрата, характеризующегося ортотриметрической кристаллической системой, пространственной группой P212121 и следующими параметрами элементарной ячейки а = 8,9035 (2) A, b = 10,5404 (2) А и с = 21,3018 (5) А, α = β = γ = 90°, V = 1999,10 (8) A3, Z=4.
Иллюстративный вариант осуществления 56. Твердая кристаллическая форма соединения А
Y А
Ν 5 з ,
L Η2Ν )О з
—ОН
--о
Соединение А в основном как описано в настоящем описании.
Иллюстративный вариант осуществления 57. Твердая кристаллическая форма I соединения А
о
Соединение А в основном как описано в настоящем описании.
Иллюстративный вариант осуществления 58. Твердая кристаллическая форма II соединения А
в основном как описано в настоящем описании.
Иллюстративный вариант осуществления 59. Твердая аморфная форма соединения А θ 4
А 2 f^-OH
Ν 5 з /=°
I L H2N ^О^О
Соединение А в основном как описано в настоящем описании.
Дополнительные варианты осуществления каждого из аспектов будут очевидны из следующего описания, графических материалов, примеров и формулы изобретения. Как может быть понятно из приведенного выше и последующего описание, каждый и любой признак, описанный в настоящем изобретении, и каждая и любая комбинация двух или более таких признаков, включены в объем настоящего раскрытия, при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимно противоречивыми. Кроме того, любой признак или комбинация признаков могут быть конкретно исключены из любого варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества по настоящему изобретению изложены в следующем описании и формуле изобретения, особенно при рассмотрении в сочетании с сопутствующими примерами и графическим материалом.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1 показана экспериментальная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) кристаллической формы I соединения А и порошковая дифракционная рентгенограмма, рассчитанная из монокристаллической структуры кристаллической формы I соединения А.
На фиг. 2 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы I соединения А.
На фиг. 3 показана экспериментальная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) кристаллической формы II соединения А и порошковая дифракционная рентгенограмма, рассчитанная из монокристаллической структуры кристаллической формы II соединения А.
На фиг. 4 показана кривая термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической формы II соединения А.
- 6 044016
На фиг. 5 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы II соединения А.
На фиг. 6 показан профиль десорбции изотермы водяного пара (DVS) при 25°C кристаллической формы II соединения А.
На фиг. 7 показана экспериментальная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) аморфной формы соединения А.
На фиг. 8 показано эллипсовидное изображение атомного замещения кристаллической формы I соединения А на основе монокристаллического рентгеноструктурного анализа.
На фиг. 9 показана диаграмма укладки кристаллической формы I соединения А, рассматриваемая вдоль оси а.
На фиг. 10 показано изображение конформации молекул кристаллической формы II соединения А на основе монокристаллического рентгеноструктурного анализа. Атомы водорода из изображения исключали, и были показаны только тяжелые атомы (С, N, О).
На фиг. 11 показана диаграмма укладки кристаллической формы II соединения А, рассматриваемая вдоль оси а.
Подробное описание настоящего изобретения
I. Определения
Различные аспекты далее будут описаны более подробно. Тем не менее, такие аспекты могут быть осуществлены во многих различных формах, и их не следует рассматривать как ограниченные вариантами осуществления, изложенными в настоящем описании; скорее, такие варианты осуществления предусмотрены таким образом, что настоящее раскрытие будет основательным и полным и будет полностью передавать его объем специалистам настоящей области техники.
Используемый в настоящем описании термин терапевтически эффективное количество предполагает количество соединения, которого достаточно, чтобы показать пользу индивидууму или субъекту. Такое количество предотвращает, ослабляет, уменьшает или иным образом снижает степень тяжести симптома заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, таких как большое депрессивное расстройство.
Если предусмотрен диапазон значений, предполагается, что каждое промежуточное значение от верхнего до нижнего предела такого диапазона и любое другое заявленное или промежуточное значение в таком заявленном диапазоне охватывается в пределах настоящего раскрытия. Например, если указан диапазон от 1 до 8 мкм, предполагается, что 2, 3, 4, 5, 6 и 7 мкм также прямо раскрыты, а также диапазон значений, больше чем или равный 1 мкм, и диапазон значений, меньше чем или равный 8 мкм.
Формы единственного числа включают в себя ссылки на множественно число, если в контексте четко не оказано иное. Таким образом, например, ссылка на вспомогательное вещество включает в себя одно вспомогательное вещество, а также два или более одинаковых или разных вспомогательных веществ и т.п.
Предусмотрено, что термин приблизительно, особенно при ссылке на заданное количество, охватывает отклонения плюс или минус 5, 10, 15 или 20%.
II. Формы в твердом состоянии соединения А
В настоящем изобретении описаны формы в твердом состоянии соединения А и способы их получения.
Формы в твердом состоянии могут быть кристаллическими (если молекулы твердой формы расположены в регулярно повторяющейся кристаллической решетке дальнего порядка, которая может быть описана элементарной ячейкой) или аморфными (если молекулы твердой формы не расположены какимлибо существенно регулярно повторяющимся способом). Кроме того и в особенности по отношению к кристаллическим формам, соединение А может присутствовать в кристаллической решетке как единственный компонент кристаллической решетки (например, соединение А существует как безводная форма или другая не сольватированная форма в кристаллическом твердом состоянии). Альтернативно, соединение А может присутствовать в кристаллической решетке наряду с другой молекулой (например, воды или молекулой другого растворителя), где другая молекула также образует часть кристаллической решетки, таким образом, что в целом она существует в постоянном соотношении по отношению к соединению А (например, для воды в качестве дигидрата соединения А). Более того, специалисту также будет известно, что кристаллические формы часто могут быть несовершенными, в которых могут быть некоторые вакансии в кристаллической решетке и/или там могут быть некоторые примеси (например, молекулы, отличные от молекул соединения А или стехиометрического растворителя) в некоторых частях кристаллической решетки. Тем не менее, даже в таких несовершенных формах форма все еще может быть описана как конкретная кристаллическая форма (например, кристаллическая форма I или кристаллическая форма II, как описано в настоящем изобретении).
Описанные в настоящем изобретении формы в твердом состоянии могут быть идентифицированы любым одним или более аналитическими способами твердого состояния. Например, кристаллическая форма I и/или кристаллическая форма II соединения А, описанная в настоящем изобретении, может характеризоваться любым одним или более из, например, рентгеновской дифракции (включая порошковую
- 7 044016 рентгеновскую дифракцию), констант элементарной ячейки, полученных из монокристалла, дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа.
Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении формы в твердом состоянии могут характеризоваться согласно порошковой рентгеновской дифракции (XRPD). Тем не менее, в настоящей области техники известно, что интенсивность и/или измеренные пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме различных партий формы в твердом состоянии могут варьировать изза, например, различных экспериментальных условий и/или предпочтительных ориентаций. И согласно точности прибора погрешность измерений значения 2θ составляет около ±0,2° 2θ. Но, несмотря на экспериментальные и машинные ошибки и принципы, такие как предпочтительная ориентация, специалист настоящей области техники может найти достаточно информации в данных XRPD, представленных в настоящем описании, для идентификации кристаллической формы I и кристаллической формы II без необходимости ссылаться на все представленные данные XRPD.
Соответственно, значительное сходство существует между одной рентгенограммой XRPD и другой рентгенограммой XRPD, где большинство пиков (например, более чем 80% пиков) в диапазоне от 0 до 40 2θ градусов одной XRPD может найти соответствующие пики в другой XRPD, даже если соответствующие относительные интенсивности пиков отличаются.
Если не отмечено иное, XRPD, как описано в настоящем изобретении, получали с применением Си К альфа-излучения при 1,54А (λ), 40 кВ и 15 мА.
А. Кристаллическая форма I соединения А
В настоящем изобретении представлена кристаллическая форма I соединения А и способы ее получения.
Кристаллическая форма I соединения А представляется в безводной форме соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3 и 12,8, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, дополнительно содержит один или более пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают около следующими значениями: 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ).
Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8 и 13,7, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3 и 15,7, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7 и 16,8, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8 и 17,3, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3 и 18,5, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, может содержать 3, 4 или 5 пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают около следующими значениями: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ).
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма I, как описано в настоящем изобретении, может обладать XRPD, в основном подобной одной из XRPD, показанных на фиг. 1.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма I соединения А может характеризоваться термограммой DSC. Например, в настоящем изобретении представлен вариант осуществления кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, обладающей термограммой DSC, в основном подобной той, что показана на фиг. 2. Например, также представлен вариант осуществления кристаллической формы I, как описано в настоящем изобретении, что обладает DSC с эндотермическими пиками при около 159°C, например, около 159,21 °C.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма I может присутствовать в твердой композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция может быть почти полностью составлена из соединения А, хотя она может содержать некоторые дополнительные компоненты (например, твердая композиция, полученная в результате синтеза и/или очистки соединения
- 8 044016
А, при которых композиция может содержать некоторый остаточный растворитель). В такой твердой композиции твердое соединение А может присутствовать почти полностью как кристаллическая форма I или оно может присутствовать как смесь кристаллической формы I с кристаллической формой II и/или аморфной твердой формой соединения А. Существование и присутствие кристаллической формы I в твердой композиции может быть установлено при помощи XRPD, показывая характеристические 2θ пики для кристаллической формы I, описанной в настоящем изобретении, а также других методик для характеристики, описанных в настоящем изобретении и/или идентифицируемых специалистом настоящей области техники после прочтения настоящего описания.
Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция может содержать кристаллическую форму I и в основном не содержать кристаллическую форму II и/или аморфную форму соединения А. Например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 80% по массе свободной от кристаллической формы II и/или аморфной формы соединения А. Кроме того, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 60% по массе свободной от кристаллической формы II и/или аморфной формы соединения А. Еще дополнительно, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере более чем на 50% по массе свободной от кристаллической формы II и/или аморфной формы соединения А. Количество кристаллической формы I по отношению к кристаллической форме II и/или аморфной форме соединения А может быть установлено способами, идентифицируемыми специалистом настоящей области техники, такими как, например, рентгеновская порошковая дифрактометрия, раман-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия и динамическая сорбция паров.
Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть в основном свободной от любых других твердых форм (кристаллических или аморфных) соединения А. Например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 80% по массе свободной от любых других твердых форм соединения А. Кроме того, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 60% по массе свободной от любых других твердых форм соединения А. Еще дополнительно, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере более, чем на 50% по массе свободной от любых других твердых форм соединения А. Количество кристаллической формы I по отношению к другим формам соединения А может быть установлено способами, идентифицируемыми специалистом настоящей области техники, такими как, например, рентгеновская порошковая дифрактометрия, раман-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия и динамическая сорбция паров.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма I соединения А характеризуется кристаллической формой с ортотриметрической кристаллической системой, пространственной группой Р212121 и следующими размерами элементарной ячейки: а = 5,85088 (9) A, b = 11,57133 (12) А и с = 25,8340 (3) А, α = β = γ = 90°, V= 1749,02 (4) A3, Z=4.
Также представлен способ получения кристаллической формы I соединения А, предусматривающий растворение соединения А в первом растворителе (например, этилацетате) и нагревание раствора (например, до около 65-70°C); охлаждение раствора (например, до около 25°C); и добавление второго растворителя (например, диизопропилового эфира) к раствору. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает фильтрацию и сушку собранного твердого вещества.
Также представлен способ получения кристаллической формы I соединения А, предусматривающий нагревание кристаллической формы II соединения А для дегидратации. Согласно некоторым вариантам осуществления нагревание проводили при около 80°C.
В. Кристаллическая форма II соединения А
В настоящем изобретении представлена кристаллическая форма II соединения А.
Кристаллическая форма II соединения А представляется в безводной форме соединения А.
Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, содержит пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9 и 13,0, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, дополнительно содержит один или более пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают около следующими значениями: 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 21,3 и 23,3, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ).
Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0 и 13,7, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем
- 9 044016 изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5 и 16,0, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0 и 20,4, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают примерно следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4 и 21,3, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, может содержать пики (2θ), выбранные из тех, которые обладают около следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 21,3 и 23,3, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ). Согласно некоторым вариантам осуществления XRPD кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, может содержать 3, 4 или 5 пиков (2θ), выбранных из тех, которые обладают около следующими значениями: 9,4, 10,8, 11,9, 13,0, 13,7, 15,5, 16,0, 20,0, 20,4, 21,3 и 23,3, каждый из углов дифракции составляет ± 0,2° (2θ).
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II, как описано в настоящем изобретении, может обладать XRPD, в основном подобной одной из двух XRPD, показанных на фиг. 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II соединения А может характеризоваться термогравиметрическим анализом (TGA). Например, в настоящем изобретении представлен вариант осуществления кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, обладающей TGA, что показывает дегидратацию кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, приблизительно при температуре выше 60°C, с потерей воды приблизительно 9,5% по массе. См., например, фиг. 4.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II соединения А может характеризоваться термограммой DSC. Кристаллическая форма II, как описано в настоящем изобретении, обладает термограммой DSC, показывающей дегидратацию формы II при около 82°C с последующим плавлением при около 159°C. Например, представлен вариант осуществления кристаллической формы II, как описано в настоящем изобретении, обладающей термограммой DSC, в основном подобной показанной на фиг. 5. После дегидратации, такая форма превращается в кристаллическую форму I, которая плавится при около 159°C, например, при около 159,56°C.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II соединения А может характеризоваться DVS (динамической сорбцией паров), которая показывает, что кристаллическая форма II теряет около 11% воды при 0% относительной влажности (RH) и не теряет воду при или выше 20% RH.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II может присутствовать в твердой композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция может быть почти полностью составлена из соединения А, хотя она может содержать некоторые дополнительные компоненты (например, твердая композиция, полученная в результате превращения композиции, содержащей кристаллическую форму I, в композицию, содержащую форму II, в которой начальная композиция, содержащая кристаллическую форму I, содержит некоторые примеси, такие как остаточный растворитель). В такой твердой композиции твердое соединение А может присутствовать почти полностью как кристаллическая форма II или оно может присутствовать как смесь кристаллической формы II с кристаллической формой I и/или аморфной твердой формой соединения А. Существование и присутствие кристаллической формы II в твердой композиции может быть установлено при помощи XRPD, показывая характеристические 2θ пики для кристаллической формы I, описанной в настоящем изобретении, а также других методик для характеристики, описанных в настоящем изобретении и/или идентифицируемых специалистом настоящей области техники после прочтения настоящего описания.
Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция может содержать кристаллическую форму II и быть в основном свободной от кристаллической формы I и/или аморфной формы соединения А. Например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму II, может быть по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 80% по массе свободной от кристаллической формы I и/или аморфной формы соединения А. Кроме того, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму II, может быть по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 60% по массе свободной от кристаллической формы I и/или аморфной формы соединения А. Еще дополнительно, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму II, может быть по меньшей мере более, чем на 50% по массе свободной от кристаллической формы I и/или аморфной формы соединения А. Количество кристаллической формы II по отношению к кристаллической форме I и/или аморфной форме соединения А может быть установлено способами, идентифицируемыми специалистом настоящей области техники, такими как, например, рентгеновская порошковая дифрактометрия, раман-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия и динамическая сорбция паров.
Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция, содержащая кристаллическую
- 10 044016 форму II, может быть в основном свободной от любых других твердых форм (кристаллических или аморфных) соединения А. Например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму II, может быть по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 80% по массе свободной от любых других твердых форм соединения А. Кроме того, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму II, может быть по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 60% по массе свободной от любых других твердых форм соединения А. Еще дополнительно, например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму II, может быть по меньшей мере более, чем на 50% по массе свободной от любых других твердых форм соединения А. Количество кристаллической формы II по отношению к другим формам соединения А может быть установлено способами, идентифицируемыми специалистом настоящей области техники, такими как, например, рентгеновская порошковая дифрактометрия, раман-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия и динамическая сорбция паров.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II соединения А характеризуется кристаллической формой с ортотриметрической кристаллической системой, пространственной группой P212121 и следующими размерами элементарной ячейки: а = 8,9035 (2) A, b = 10,5404 (2) А и с = 21,3018 (5) А, V = 1999,10 (8) А3.
Также представлен способ получения кристаллической формы II соединения А, предусматривающий смешивание, такое как переведение во взвесь кристаллической формы I соединения А в воде в течение некоторого количества времени (например, около 4 ч). Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает фильтрацию и сушку твердого вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления количество переведенного во взвесь соединения А в воде варьирует от 0,1 до 1,0 г на миллилитр воды. Согласно другим вариантам осуществления количество переведенного во взвесь соединения А в воде варьирует от 0,1 до 5,0 г на миллилитр воды.
С. Аморфная форма соединения А
Также представлена аморфная форма соединения А и способы ее получения.
Согласно некоторым вариантам осуществления аморфная форма, как описано в настоящем изобретении, может обладать XRPD, в основном подобной той, что показана на фиг. 7.
Согласно некоторым вариантам осуществления аморфная форма соединения А может присутствовать в твердой композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция может быть почти полностью составлена из соединения А, хотя она может содержать некоторые дополнительные компоненты (например, твердая композиция, полученная в результате сушки распылением раствора соединения А в растворителе, который может содержать некоторый остаточный растворитель). В такой твердой композиции твердое соединение А может присутствовать почти полностью как аморфная форма соединения А или оно может присутствовать как смесь аморфной формы соединения А с кристаллической формой I и/или кристаллической формой II соединения А. Существование и присутствие аморфной формы соединения А в твердой композиции может быть установлено при помощи XRPD, что видно на фиг. 7 (т.е., где нет указания кристалличности), а также других методик для характеристики, описанных в настоящем изобретении и/или идентифицируемых специалистом настоящей области техники после прочтения настоящего описания.
Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция может содержать аморфную форму соединения A и в основном не содержать кристаллическую форму I и/или кристаллическую форму II соединения А. Например, твердая композиция, содержащая аморфную форму соединения А, может быть по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 80% по массе свободной от кристаллической формы I и/или кристаллической формы II соединения А. Кроме того, например, твердая композиция, содержащая аморфную форму соединения А, может быть по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 60% по массе свободной от кристаллической формы I и/или кристаллической формы II соединения А. Еще дополнительно, например, твердая композиция, содержащая аморфную форму соединения А, может быть по меньшей мере более чем на 50% по массе свободной от кристаллической формы I и/или кристаллической формы II соединения А. Количество аморфной формы по отношению к кристаллической форме I и/или кристаллической форме II соединения А может быть установлено способами, идентифицируемыми специалистом настоящей области техники, такими как, например, рентгеновская порошковая дифрактометрия, раман-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия и динамическая сорбция паров.
Согласно некоторым вариантам осуществления твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть в основном свободной от любых других не аморфных твердых форм (например, кристаллических твердых форм) соединения А. Например, твердая композиция, содержащая кристаллическую форму I, может быть по меньшей мере на 99%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 80% по массе свободной от любых других не аморфных твердых форм соединения А. Кроме того, например, твердая композиция, содержащая аморфную форму соединения А, может быть по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 60% по массе свободной от любых других не аморфных твердых форм соединения А. Еще дополнительно, например, твердая композиция, содер
- 11 044016 жащая аморфную форму соединения А, может быть по меньшей мере более чем на 50% по массе свободной от любых других не аморфных твердых форм соединения А. Количество аморфной формы по отношению к другим формам соединения А может быть установлено способами, идентифицируемыми специалистом настоящей области техники, такими как, например, рентгеновская порошковая дифрактометрия, раман-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс твердого тела, дифференциальная сканирующая калориметрия и динамическая сорбция паров.
Также представлен способ получения аморфной формы соединения А, предусматривающий сушку раствора соединения А в растворителе. Согласно некоторым вариантам осуществления растворителем является ацетон. Согласно некоторым вариантам осуществления соотношение соединения А к ацетону (г/мл) находится в пределах диапазона 0,05-0,2. Согласно некоторым вариантам осуществления сушку проводили в виде сушки распылением.
III. Фармацевтические композиции и их применения
Представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I соединения А и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма I соединения А составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 50% по массе общего количества соединения А в фармацевтической композиции.
Представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму II соединения А и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно некоторым вариантам осуществления кристаллическая форма II соединения А составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 50% по массе общего количества соединения А в фармацевтической композиции.
Представлена фармацевтическая композиция, содержащая аморфную форму соединения А и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно некоторым вариантам осуществления аморфная форма соединения А составляет по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 50%, по массе общего количества соединения А в фармацевтической композиции.
Иллюстративные вспомогательные вещества должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для здоровья пациента. Вспомогательное вещество может быть твердым или жидким, или тем, и другим, и может быть составлено с соединением А, таким как кристаллическая форма I, кристаллическая форма II и/или аморфная форма, описанные в настоящем изобретении, в виде разовой дозы, например, в виде таблетки или капсулы, что может быть получена из 0,05% - 95% по массе соединения А, как описано в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены известными фармацевтическими способами, такими, которые включают в себя смешивание ингредиентов с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Согласно некоторым вариантам осуществления иллюстративные вспомогательные вещества будут включать в себя без ограничения: микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальция фосфат, глицин, разрыхлители, такие как крахмал, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, композит силикатов и полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой, грануляционные связующие (такие как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь) и смазывающие вещества (такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, глицерин и тальк).
Также предусмотрен способ лечения субъекта, который нуждается в одобренном лечении заболевания или расстройства, отвечающих на воздействие модуляции NMDA, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, при этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и твердую форму соединения А, выбранную из кристаллической формы I, кристаллической формы II и аморфной формы соединения А, как раскрыто в данном документе. Заболевание или расстройство может представлять собой психическое заболевание или расстройство, заболевание или расстройство нервной системы или нейродегенеративное заболевание или расстройство.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство выбрано из аутизма, тревожности, депрессии, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрении, психотического расстройства, психотического симптома, социальной изоляции, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), фобии, посттравматического стрессового синдрома, расстройства поведения, расстройства импульсивного контроля, расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами (например, абстинентного синдрома, опиатной зависимости, никотиновой зависимости и алкогольной зависимости), расстройства сна, расстройства памяти (например, дефицита, потери или сниженной способности создавать новые воспоминания), расстройства обучения, недержания мочи, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъ
- 12 044016 ядерного паралича, атаксии Фридриха, синдрома Дауна, синдрома ломкой Х-хромосомы, туберозного склероза, оливопонтоцеребеллярной атрофии, детского церебрального паралича, медикаментозного неврита зрительного нерва, ишемической ретинопатии, диабетической ретинопатии, глаукомы, деменции, СПИД-деменции, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, синдрома Туретта, эпилепсии, ишемии головного мозга, инсульта, опухоли головного мозга, черепно-мозговой травмы, инфаркта миокарда, миелопатии, повреждения спинного мозга, периферической невропатии, острой невропатической боли и хронической невропатической боли.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство.
IV. Примеры
Следующие примеры являются иллюстративными по природе и никаким образом не предназначены для ограничения.
Если не отмечено иное, порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с применением Rigaku MiniFlex 600, оборудованного детектором D/tex, помещением образца на держатель образца с нулевым фоном, с излучением, образованным из Cu Ka источника при 15 мА и 40 кВ, и прибор работал в 2Θ диапазоне 3-45° с шагом сканирования 0,02° и скоростью сканирования при 2°/мин.
DSC: термограммы DSC получали с применением ТА приборов DSC
Q2000. Приблизительно 1-2 мг образца взвешивали в алюминиевом тигле Tzero и герметически закупоривали герметичной крышкой Tzero. Для образцов кристаллической формы II крышка была с проколотым отверстием.
DSC: образец сканировали от 20 до 180°C при 10°С/мин.
TGA: приблизительно 5-10 мг образца нагревали от комнатной температуры до 250°C при 10°С/мин.
DVS: следующий способ использовали для анализа десорбции водяного пара с применением DVS Advantage (системы измерения поверхности).
Температура: 25°C
RH программа: 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 35, 30, 20, 10, 0%.
Dm/dt (%/мин.): 0,0005
Минимальное время установления равновесия: 120 мин
Максимальное время установления равновесия: 2000 мин
Монокристаллический анализ кристаллической формы I соединения А проводили на дифрактометре Rigaku SuperNova, один микрофокусный источник Cu Ka (λ = 1,54184 А), с гибридным пиксельным матричным детектором Pilatus 200 K при 300 K. Уточнения проводили с применением ShelXL.
Монокристаллический анализ кристаллической формы II соединения А проводили на с применением Cu Ka излучения (λ = 1,54178 А) на дифрактометре Bruker AXS D8 Quest CMOS, оборудованном четырехкружным каппа-гониометром, рентгенооптической системой, состоящей из многослойной структуры с переменным по длине периодом с микроисточником Ι-μ-S, площадным детектором Photon2 CMOS и низкотемпературным устройством Oxford Cryosystems при 150 K.
Пример 1. Получение формы I соединения А
Кристаллическую форму I соединения А получали следующей схемой:
Соединение А
Стадия 1. Синтез соединения Н
Продутый азотом реактор заполняли ацетонитрилом, D-пролином (69,0 мг), молекулярными ситами и хлоральгидратом (106 кг). Смесь нагревали при 50°С в течение 5,3 ч. Протонный ЯМР показывал полное превращение. Реакционную смесь фильтровали через влажный целитный слой с ацетонирилом и промывали ацетонирилом. Фильтрат концентрировали до общего объема 100 л в вакууме при менее чем 45°C. Добавляли N-бутанол (140 л) и смесь концентрировали в вакууме при менее чем 45°C в течение 3,5
- 13 044016 ч, до тех пор, пока не будет наблюдаться дальнейший дистиллят. Смесь поддерживали при 20°C всю ночь, затем охлаждали до 0-5°C и перемешивали. Осадок собирали фильтрацией под давлением, затем промывали н-бутанолом. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 45°C с получением соединения Н (108,7 кг, 74,2% выход).
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,1-1,4 (m, 1H), 1,4-1,7 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 1H), 2,1-2,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 1H), 4,1-4,4 (m, 1H), 5,8 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M-H+2H2O)· 277,94.
Стадия 2. Синтез соединения F
Продутый азотом реактор заполняли толуолом, МТВЕ и соединением Н (1 экв.). Полученный раствор охлаждали до от -55 до -45°C. Раствор диизопропиламида лития (LDA) в THF/нгептане/этилбензоле (26,8%, 1,1 экв.) добавляли в течение 1,3 ч при от -50 до -44°C. Полученный раствор перемешивали при -45 ± 5°C в течение 37 мин, затем охлаждали от до -75 до -65°C. Раствор метилформиата (2 экв.) в МТВЕ добавляли в течение 45 мин при менее чем -60°C, затем промывали МТВЕ. Смесь перемешивали в течение 44 мин при от -70 до -60°C. Второй реактор промывали азотом и заполняли деионизированной водой и моногидратом лимонной кислоты. Полученный раствор охлаждали от до 0 до 5°C и содержимое первого реактора добавляли в течение 53 мин при менее чем 10°C и промывали МТВЕ. Смесь нагревали до 11°C и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали МТВЕ, затем отбрасывали. Основной органический слой, затем промывку МТВЕ промывали раствором хлорида натрия (57%) в воде (1,8 об.). Объединенные органические вещества концентрировали в вакууме при менее чем 50°C. Добавляли толуол (2х) и смесь концентрировали после каждого добавления, пока общий объем не стал 47 л. Смесь охлаждали до 35°C и разбавляли метиленхлоридом с получением соединения F в виде неочищенного раствора с выходом 65,1%. Кристаллизацией образца неочищенного соединения F из МТВЕ/гексанов получали аналитический образец: 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 5,9 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 272,0.
Стадия 3. Синтез соединения D
Продутый азотом реактор заполняли раствором неочищенного соединения F, метиленхлоридом и соединением G (1,2 экв). Полученную суспензию нагревали до 30-35°C в течение 6 ч, затем перемешивали всю ночь при 20-25°C с соединением Е. Аналитический образец соединения Е выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид/этилацетат) с последующей кристаллизацией из этилацетата/гексанов.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,2 (d, 3H, J=8 Гц), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,7 (d, 2H, J=15 Гц), 5,5 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 372,0.
Смесь неочищенного соединения Е охлаждали до 20°C и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,0 экв.) в течение 1,5 ч при 20-29°C, затем смесь перемешивали 5 ч при 30-35°C. Воду добавляли при 15-20°C в течение 49 мин с выделением газа. Среду перемешивали, затем фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дважды метиленхлоридом (2х). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Экстракты метиленхлорида анализировали методом HPLC как содержащие чистое соединение D с выходом 78,9%. Аналитический образец соединения D кристаллизировали из толуола/гексана и воды.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,1 (d, 3H, J=8 Гц), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2Н), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,7 (d, 2H, J=6 Гц), 5,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1Н), 7,1 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 374,1.
Стадия 4. Синтез соединения С
Неочищенный раствор соединения D концентрировали в вакууме при менее чем 45°C до общего объема 110 л. Добавляли ацетонитрил и смесь концентрировали до общего объема 110 л. Добавляли ацетонитрил, воду и триэтиламин (6 экв.) и смесь нагревали до 45°C, затем перемешивали. Смесь концентрировали в вакууме при менее чем 50°C до общего объема менее чем 110 л. Добавляли ацетонитрил, затем изопропанол. Смесь охлаждали до 15-20°C, МТВЕ добавляли в течение 1 ч при 15-20°C и полученную взвесь перемешивали при 15-20°C, а продукт собирали фильтрацией. Неочищенные твердые вещества переводили во взвесь в метаноле и перемешивали при 60-65°C, затем суспензию медленно охлаждали до 20-25°C. Продукт собирали фильтрацией и промывали метанолом, а твердые вещества сушили в вакууме при 50°C с получением соединения С с выходом 72,4%.
1Н-ЯМР (MeOH-d4) δ 1,23 (3H, d, J=6,4 Гц); 1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,9 (d, 1H, J=13 Гц), 3,0 (d, 1H, J=6 Гц), 3,1 (d, 1H, J=13 Гц), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,8 (пентет, 1H, J=6 Гц). MS (ESI) m/z (M+H)+ 246,2.
Стадия 5. Синтез соединения В
В продутый азотом реактор загружали последовательно ацетон, воду и соединение С (1 экв.). Триэтиламин (6 экв.) добавляли к среде за 20 мин при менее чем около 30°C и промывали ацетоном. Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 экв.) добавляли к смеси при менее чем 30°C и промывали ацетоном (13 л). Смесь перемешивали при 20-30°C. К смеси добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,5 экв.) в аце- 14 044016 тоне. Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,5 экв.) в ацетоне. Смесь концентрировали при атмосферном давлении до общего объема 65 л. Ацетон, затем THF добавляли, и смесь концентрировали до общего объема 65 л. Полученную суспензию охлаждали до 0-5°C, затем осадок собирали фильтрацией и промывали THF и сушили в вакууме при 45°C с получением соединения В с выходом 90,5%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,1 (d, 3H, J=6 Гц), 1,3 (s, 5H), 1,4 (s, 4H), 1,7-1,8 (m, 2Н), 1,9-2,0 (m, 1Н), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,53,1 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 7,2 (d, 1H, J=16 Гц), 7,4, (d, 1H, J=16 Гц). MS (ESI) m/z (M+H)+ 346,3.
Стадия 6: Синтез соединения А
В продутый азотом реактор загружали THF и соединение В (1 экв.).
Добавляли триэтиламин (1,8 экв.) при 20-25°C и промывали THF. Раствор диэтилхлорфосфата (1,8 экв.) в THF добавляли при 20-33°C. После перемешивания при 25-33°C добавляли раствор хлорида натрия в воде при 25-30°C и фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества концентрировали в вакууме при менее чем 60°C до общего объема 65-70 л. Этилацетат добавляли и смесь концентрировали до общего объема 65-70 л. Этилацетат, а затем раствор хлорида натрия в воде (60 л) добавляли к смеси. Затем добавляли фосфорную кислоту для регулирования значения рН до 2,0. Смесь перемешивали при 20-25°C, фазы разделяли и водную отбрасывали. Органический слой промывали смесью хлорида натрия и водным аммиаком, а промывку снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества смешивали с активированным углем и перемешивали всю ночь, затем фильтровали через влажный целитный слой с этилацетатом и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме при менее чем 60°C до общего объема 100 л. Добавляли этилацетат и смесь концентрировали до 100 л после каждого добавления. Добавляли этилацетат и смесь охлаждали до 20-25°C. Смесь нагревали до 45-55°C и остаточные твердые вещества удаляли фильтрацией, промывали этилацетатом и отбрасывали.
Стадия 7. Кристаллизация кристаллической формы I соединения А
Фильтрат концентрировали в вакууме при менее чем 60°C до общего объема 105 л. Смесь нагревали до 65-70°C, затем охлаждали до 25°C. Добавляли диизопропиловый эфир и смесь перемешивали при 20-25°C. Осадок собирали фильтрацией и промывали диизопропиловым эфиром, затем сушили при 50°C с получением соединения А в виде белого кристаллического порошка с выходом 67,2%.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,1 (m, 3H), 1,3 (s, 4H), 1,4 (s, 5H), 1,7-1,9 (m, 2Н), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,1-3,5 (m, 3H), 3,5-4,0 (m, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 350,2.
XRPD, взятая на образце соединения А, полученного выше, в основном была такой же, что и на фиг. 1 (верхняя часть), что означает кристаллическую форму I соединения А.
Порошковая дифракционная рентгенограмма, рассчитанная из монокристаллической структуры кристаллической формы I соединения А, показана на фиг. 1.
Эллипсовидное изображение атомного замещения и диаграмма укладки кристаллической формы I соединения А на основе монокристаллического рентгеноструктурного анализа показаны на фиг. 8-9. Кристаллическая форма I соединения А представляет собой ортотриметрическую кристаллическую систему, пространственную группу P212121 и следующие размеры элементарной ячейки: а = 5,85088 (9) А, b = 11,57133 (12) А и с = 25,8340 (3) А, α = β = γ = 90°, V = 1749,02 (4) А3, Z=4. Для Z=4 и молекулярной массы по формуле 327,38 г/моль рассчитанная плотность составляет 1,243 г/см3.
Компьютерные программы, используемые для монокристаллического анализа и рассчитанных XRPD, включают в себя ShelXL, CrysAlisPro, Olex2, ShelXT и Mercury.
Пример 2. Получение формы II соединения А
В одном эксперименте около 200 мг кристаллической формы I соединения А из примера 1 взвешивали в сцинтилляционном сосуде объемом 4 мл, и в сосуд добавляли 1 мл воды Milli-Q. Сосуд вращали непрерывно при комнатной температуре в течение 12 суток. Остаточный продукт фильтровали в вакууме и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение 2 суток (около 22°C и 60% RH). Высушенное твердое вещество измельчали ступкой и пестиком, а затем снимали XRPD, которая показана на фиг. 3, верхняя часть.
Твердое вещество также подвергали измерению DVS и наблюдали потерю около 11% воды при 0% RH. График DVS показан на фиг. 6, на котором показано, что кристаллическая форма II соединения А не теряет воду при или выше 20% RH.
В другом эксперименте около 2 г кристаллической формы I соединения А из примера 1 взвешивали в сцинтилляционном сосуде объемом 20 мл и в сосуд добавляли 4 мл воды Milli-Q. Полученную суспензию перемешивали шпателем и оставляли при комнатной температуре в течение одних суток. Затем остаточный продукт фильтровали в вакууме и сушили в вакуумной печи при комнатной температуре в течение около 20 ч. XRPD снимали после сушки, и форма II была подтверждена, поскольку она была в основном такой же, как и на фиг. 3, верхняя часть. DSC снимали после сушки, что показано на фиг. 5, и была показана возможная дегидратация при около 82°C с последующим плавлением при около 159°C. TGA, что снимали после сушки, как показано на фиг. 4, показывала 9,6% потери массы, что соответствует дигидрату. Высушенный образец затем обезвоживали в тигле TGA при 80°C (диапазон от комнатной
-
Claims (6)
- температуры до 80°C при 10°С/мин, а затем с одинаковой температурой в течение 2 мин). XRPD и DSC проводили на обезвоженном образце, при помощи которых подтверждали, что образец главным образом являлся кристаллической формой I с остаточным аморфным содержимым и с очень небольшим количеством кристаллической формы II.Дифракционная рентгенограмма, рассчитанная из монокристаллической структуры кристаллической формы II соединения А, показана на фиг. 3, нижняя часть.Изображение молекулярной конформации и диаграмма укладки кристаллической формы II соединения А на основе монокристаллического рентгеноструктурного анализа показаны на фиг. 10-11. Кристаллическая форма II соединения А представляет собой ортотриметрическую кристаллическую систему, пространственную группу Р212121 и следующие параметры элементарной ячейки: а = 8,9035 (2) A, b = 10,5404 (2) Р212121 и следующие параметры элементарной ячейки: а = 8,9035 (2) A, b = 10,5404 (2) A и с = 21,3018 (5) A, α = β = γ = 90°, V = 1999,10 (8) A3, Z=4. Для Z=4 и молекулярной массы по формуле 363,41 рассчитанная плотность составляет 1,207 г/см3.Компьютерные программы, используемые для монокристаллического анализа и рассчитанных XRPD, включают в себя Apex3 v2017,3-0 (Bruker, 2017), SAINTV8.38A (Bruker, 2016), SHELXS97 (Sheldnck, 2008), SHELXL2018/3 (Sheldnck, 2015, 2018), SHELXLE Rev937 (Hubschle et al., 2011).Пример 3. Получение аморфной формы соединения АОдин грамм кристаллической формы I соединения А растворяли в 10 мл ацетона. Распылительную сушилку Buchi mini spray dryer B-290 использовали для сухого распыления веществ. Температура на входе составляла 65°C, а температура на выходе составляла 44°C. Высушенные распылением вещества взвешивали как 0,44 г (44% выход) и анализировали с применением XRPD. XRPD показана на фиг. 7.Пример 4. Превращение между кристаллической формой I и кристаллической формой IIКонкурентная суспензия в смесях воды и изопропанола означает, что граница раздела фаз между кристаллической формой I и кристаллической формой II находится между водной активностью 0,66-0,78 при 25°C. При водной активности выше 0,78, кристаллическая форма II является устойчивой формой, тогда как при водной активности ниже 0,66 кристаллическая форма I является устойчивой формой.По всему настоящему описанию ссылку делали на такие публикации, как заявки на патент США и иностранные заявки на патент, статьи из журналов, главы книги и другое. Все такие публикации прямо включены при помощи ссылки во всей своей полноте, включая дополнительные/вспомогательные разделы информации, опубликованные с соответствующими ссылками для всех целей, если не отмечено иное.Тогда как множество иллюстративных аспектов и вариантов осуществления обсуждалось выше, специалистам настоящей области техники будут понятны их определенные модификации, преобразования, добавки и подкомбинации. Таким образом, предполагается, что следующая прилагаемая формула изобретения и введенная далее формула изобретения интерпретируются как включающие в себя все такие модификации, преобразования, добавки и подкомбинации, которые находятся в пределах их истинной сущности и объема.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения твердой кристаллической формы I соединения АΠ2Ν--о 0Соединение А при этом способ предусматривает растворение соединения А в этилацетате и нагревание раствора;охлаждение раствора и добавление к раствору диизопропилового эфира.
- 2. Способ по п.1, при котором раствор нагревают от около 65 до около 70°C.
- 3. Способ по п.1, при котором раствор охлаждают до около 25°C.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит один или более пиков (2θ), выбранных из следующих значений: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, причем каждый из дифракционных значений составляет ± 0,2° (2θ).
- 5. Способ по любому из пп.1-3, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А содержит 3, 4 или 5 пиков (2θ), выбранных из следующих значений: 6,9, 8,4, 10,3, 12,8, 13,7, 15,3, 15,7, 16,8, 17,3, 18,5 и 19,9, причем каждый из дифракционных значений составляет ± 0,2° (2θ).
- 6. Способ по любому из пп.1-5, при котором твердая кристаллическая форма I соединения А обладает DSC с эндотермическими пиками при около 159°C.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/865,826 | 2019-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044016B1 true EA044016B1 (ru) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018234814B2 (en) | Crystal forms of amino lipids | |
| EP3828175A1 (en) | Solid state forms of trisodium valsartan: sacubitril | |
| CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| TWI613191B (zh) | 阿普斯特之新穎型式及其製造方法 | |
| MX2008000899A (es) | Formas cristalinas de la 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-tr ifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benz amida. | |
| AU2021205101B2 (en) | Innovative preparation and crystallization of iosimenol | |
| CN106278982A (zh) | 用于制备前列腺素酰胺的新的方法 | |
| JP2021505595A (ja) | 結晶形およびその製造方法 | |
| CA3026885A1 (en) | Solid state forms of spiro-oxindole compounds | |
| US20220267341A1 (en) | Solid forms of tert-butyl (s)-2((2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobu tan-2-yl)-1-oxo-2, 5-diazaspiro [3.4] octan e-5-carboxylate and methods of preparing them | |
| JP6151723B2 (ja) | ３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するプロセス | |
| EA044016B1 (ru) | Твердые формы трет-бутил(s)-2-((2s,3r)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата и способы их получения | |
| WO2022256482A1 (en) | Methods for preparing crystalline forms of amisulpride | |
| EP2459520A1 (en) | Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base | |
| JP2020189856A (ja) | ソフピロニウム臭化物の結晶形態及びその製造方法 | |
| CN109689620B (zh) | 拆分巴氯芬盐的方法 | |
| JP2022521568A (ja) | 抗うつ薬ｓａｇｅ‐２１７の結晶型及びその調製方法 | |
| WO2023134723A1 (zh) | 一种神经激肽-1拮抗剂前药化合物的晶型 | |
| CA2989364C (en) | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. | |
| CN114040908A (zh) | 一种凝血因子XIa抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| WO2013181384A1 (en) | Solid state forms of aleglitazar sodium |