ES2553968T3 - Moduladores del receptor NMDA y sus usos - Google Patents

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ES2553968T3 ES09815233.3T ES09815233T ES2553968T3 ES 2553968 T3 ES2553968 T3 ES 2553968T3 ES 09815233 T ES09815233 T ES 09815233T ES 2553968 T3 ES2553968 T3 ES 2553968T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula:**Fórmula** y sus sales, estereoisómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en los que i) para un compuesto representado por la fórmula I: T es, independientemente cada vez que aparece, CR4R4', y n es 0, 1, 2 o 3; A está opcionalmente presente y se elige entre fenilo o piridina, donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; R1 se elige del grupo que consiste en H, hidroxilo, -S(O)2-C1-C4alquilo, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, fenilo, R7, o**Fórmula** donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; X es CH o N; R3 y R3' se eligen independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, fenilo, C1-C4alquilo, amido, amina o C2-C4alquenilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; R4 y R4' se eligen independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, fenilo, C1-C4alquilo, amido, amina, C1-C4alcoxi o C2-C4alquenilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo C1-C4alcoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; R2 se elige del grupo que consiste en H, R7, S(O)2-C1-C4alquilo, C1-C4alquilo, hidroxilo o fenilo donde C1- C4alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; R5 y R5' se eligen, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, C1-C4alquilo, C1- C4alcoxi, C2-C4alquenilo, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; R7 se elige del grupo que consiste en -C(O)-C1-C4alquilo o C(O)-O-C1-C4alquilo, donde C1-C4alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre Rb; R8 se elige del grupo que consiste en H, -C(O)-C1-C4alquilo o C(O)-O- C1-C4alquilo, donde C1-C4alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre Ra; Ra se elige, independientemente cada vez que aparece, entre carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, C1- C4alquilo y C1-C4alcoxi; Rb se elige, independientemente cada vez que aparece, del grupo que consiste en carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi y -NH-Rc; y Rc se elige, independientemente cada vez que aparece, entre -C(O)-O-C1-C4alquilo; y -C(O)-C1-C4alquilo; y 40 ii) para un compuesto representado por la fórmula II: R1 se elige del grupo que consiste en H, hidroxilo, -S(O)2-C1-C4alquilo; C1-C4alquilo, R7, o**Fórmula** X es CH o N; R3 y R3' se eligen, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, fenilo, C1-C4alquilo, amido, amina o C2-C4alquenilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra; R2 se elige del grupo que consiste en H, R7, S(O)2-C1-C4alquilo, C1-C4alquilo, hidroxilo o fenilo donde C1- C4alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra;

Description

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aceptables incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. El uso de dichos medios y agentes para los principios farmacéuticamente activos es bien conocido en el área. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla el uso de estos en las composiciones farmacéuticas de la invención. También se pueden incorporar en las composiciones principios activos complementarios.
La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables" según se usa en este documento se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos utilizados en las composiciones de la presente. Los compuestos incluidos en las composiciones de la presente que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácido atóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluidas entre otras, las sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las composiciones de la presente que contienen una fracción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados antes. Los compuestos incluidos en las composiciones de la presente que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros, por ejemplo como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereoisómeros. El término "estereoisómeros" cuando se usa en este documento comprende todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereoisómeros. Estos compuestos se pueden designar mediante los símbolos "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente invención abarca diversos estereoisómeros de estos compuestos y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereoisómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros se pueden designar "(±)" en la nomenclatura, pero los expertos en el área reconocerán que una estructura puede indicar implícitamente un centro quiral.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el comercio que pueden tener centros asimétricos o estereogénicos, o mediante preparación de mezclas racémicas seguida de métodos de resolución bien conocidos por los expertos en el área. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereoisómeros resultantes por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sales empleando un agente de resolución ópticamente activo, o (3) separación directa de la mezcla de los enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Las mezclas de estereoisómeros se pueden resolver en sus estereoisómeros componentes mediante métodos bien conocidos, como cromatografía gaseosa con fase quiral, cromatografía líquida de alto rendimiento con fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Los estereoisómeros también se pueden obtener a partir de productos intermedios estereoméricamente puros, reactivos y catalizadores, por métodos de síntesis asimétrica muy conocidos.
También pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente invención. El símbolo ---indica un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple según se describió en este documento. La presente invención abarca los diversos isómeros geométricos y sus mezclas, resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o de la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como en la configuración "Z" o "E" en la que se emplean los términos "Z" y "E" de conformidad con las normas IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros "E" como "Z".
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se pueden denominar alternativamente como "cis"
o "trans," donde "cis" representa sustituyentes del mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designa como "cis" o "trans." El término "cis" representa sustituyentes del mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos en las que los sustituyentes están dispuestos tanto del mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se designan "cis/trans."
Los compuestos dados a conocer en este documento pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque
tanto las formas solvatadas como no solvatadas. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un polimorfo. En otra realización, el compuesto está en forma cristalina.
La invención también abarca compuestos de la invención marcados isotópicamente que son idénticos a los
5 mencionados en este documento, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa habitualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P,32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
10 Ciertos compuestos dados a conocer marcados isotópicamente (por ejemplo los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular del compuesto y/o el sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y con carbono 14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas
15 resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación) y en consecuencia se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden en general ser preparados siguiendo procedimientos análogos a los dados a conocer en los ejemplos de este documento, por sustitución de un reactivo marcado no isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
20 Según se usa en la presente divulgación, "NMDA" se define como N-metil-d-aspartato.
En la presente memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, un animal o un ser humano que
25 está siendo buscada por el investigador, el veterinario, el médico u otro clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, como una cantidad definida como la cantidad necesaria para dar la máxima potenciación de un comportamiento (por ejemplo, aprendizaje), una respuesta fisiológica (por ejemplo inducción de la LTP) o la
30 inhibición del dolor neuropático.
Compuestos
Los compuestos dados a conocer incluyen los representados por la fórmula I: 35
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y sus sales, estereoisómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en los que
40 T es, independientemente cada vez que aparece, CR4R4', y n es 0, 1, 2 o 3; A está opcionalmente presente y se elige entre fenilo o piridina, donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra;
45 R1 se elige del grupo que consiste en H, hidroxilo, -S(O)2-C1-C4alquilo, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, fenilo, R7, o
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donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos 50 entre Ra;
X es CH o N;
R3 y R3' se eligen independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, fenilo, C1-C4alquilo, amido, 55 amina o C2-C4alquenilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra;
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R4 y R4' se eligen independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, fenilo, C1-C4alquilo, amido, amina, C1-C4alcoxi o C2-C4alquenilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo C1-C4alcoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra;
5 R2 se elige del grupo que consiste en H, R7, S(O)2-C1-C4alquilo, C1-C4alquilo, hidroxilo o fenilo donde C1-C4alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra;
R5 y R5' se eligen, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, 10 C2-C4alquenilo, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, donde C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre Ra;
R7 se elige del grupo que consiste en -C(O)-C1-C4alquilo o C(O)-O-C1-C4alquilo, donde C1-C4alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre Rb;
15 R8 se elige del grupo que consiste en H, -C(O)-C1-C4alquilo o C(O)-O-C1-C4alquilo, donde C1-C4alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre Ra;
Ra se elige, independientemente cada vez que aparece, entre carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, C120 C4alquilo y C1-C4alcoxi;
Rb se elige, independientemente cada vez que aparece, del grupo que consiste en carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi y -NH-Rc; y
25 Rc se elige, independientemente cada vez que aparece, entre -C(O)-O-C1-C4alquilo; y -C(O)-C1-C4alquilo;
con la condición de que el compuesto no sea:
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Por ejemplo, R1 puede ser carbobenciloxi, o puede estar representado por:
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en la que X puede ser N; R5' puede ser H; y R8 puede ser -C(O)-C2-C4alquilo (por ej. etilo, propilo, n-butilo o t-butilo), donde C2-C4 alquilo está sustituido en un carbono con NH2 y en un carbono diferente con hidroxilo.
15 En ciertas realizaciones, R3 puede ser fenilo (opcionalmente sustituido como antes), o puede ser H. R2 puede ser, en algunas realizaciones, un -C(O)-C2-C4alquilo, (por ej. etilo, propilo, n-butilo o t-butilo), opcionalmente sustituido en un carbono con NH2 y en otro carbono con hidroxilo.
20 Para cualquier grupo R considerado que incluya C1-C4alquilo (por ej. R1, R3, R5), el alquilo se puede elegir del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo, y donde dicho C1-C4alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes elegidos del grupo que consiste en F, Cl o Br.
Dichos compuestos pueden tener isomerizaciones diferentes, y en algunas realizaciones, pueden ser representados 25 por:
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30 En otra realización, se contemplan los compuestos representados por la fórmula II:
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En una realización ejemplar, una fracción R1 de fórmula I, II, Ia o Ib se puede elegir del grupo que consiste en:
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cerebrovascular, traumatismo cerebral, tumores cerebrales, dolor neuropático agudo, dolor neuropático crónico, trastornos del sueño, drogadicción, depresión, ciertos trastornos de la visión, abstinencia de etanol, ansiedad y trastornos de la memoria e incapacidad de aprendizaje. Aún en otro aspecto, se proporcionan compuestos destinados a aumentar el alivio del dolor y a proveer analgesia a un animal.
5
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se proporcionan sólo con fines ilustrativos.
10 Ejemplo 1-Síntesis de derivados espiro-β-lactama derivados de pirrolidina
Se usó la secuencia de reacción siguiente (Esquema A) para sintetizar espiro lactamas. Hexahidrol,3,5-triazinas, cloruro de ácido de Cbz-L-prolina y cloruro de ácido de N-(Cbz) O-(benciléter)-L-treonina como materiales de partida.
15 Esquema A:
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solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando elución por gradiente 100% de ciclohexano a 50% de acetato de etilo/ciclohexano para dar 0.87 g del producto puro con un rendimiento de 50%.
Productos intermedios espiro lactama 5 (AK-51). Se disolvió 0.5 g de 4 en 20 mL de acetato de etilo y se transfirieron a través de una cánula a un matraz en atmósfera de H2 (1 atm) que contenía 50 mg de catalizador 10% de Pd(OH)2-C. La mezcla se agitó toda la noche en atmósfera de H2 a 50 PSi y después el catalizador se separó por filtración a través de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 120 mg del producto con un rendimiento de 50%.
Cloruro de ácido de N-(Cbz)-O-(benciléter)-L-treonina 7. A una solución en agitación de N-(Cbz)-O-(benciléter)-Ltreonina (0.95 g, 2.7 mmol.) en éter seco (27 mL) se le agregó PC15 (0.61 g, 2.9 mmol.) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después el solvente se eliminó en alto vacío a temperatura ambiente. Se le agregó tolueno y se eliminó como antes. El sólido blanco crudo se usó sin ninguna purificación para la reacción de acoplamiento.
Productos intermedios espiro lactamas 8 y 9. A una solución en agitación de espiro lactama 4 (200 mg, 0.76 mmol.) en THF seco (4 mL) a -78 °C se le agregó gota a gota BuLi (0.32 mL, 0.80 mmol en hexano). Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se agregó cloruro de ácido de N-(Cbz)-O(benciléter)-L-treonina 7 en THF (4 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó toda la noche de -78 °C a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se detuvo con NH4Cl saturado (10 mL) y se le agregó acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar 0.44 g del producto crudo. El producto crudo se eluyó a través de gel de sílice con un gradiente de 100% de CH2Cl2 a 2% de MeOH/CH2Cl2 dando fracciones que variaron en pureza de 44% a 73%. Esta reacción se repitió en 0.28 g de espiro lactama 4 y dio después de la cromatografía fracciones con purezas que variaron de 50% a 73%.
Ejemplo 4 -Ensayo de unión al receptor NMDA
Preparación tisular:
Se prepararon membranas sinápticas crudas de hipocampo de ratas o de prosencéfalo de ratas (ratas machos Sprague-Dawley) y se lavaron exhaustivamente para eliminar aminoácidos endógenos, según describieron previamente Ransom y Stec (1988). En resumen, las membranas sinápticas crudas se resuspendieron en 20 volúmenes de tampón de Tris-HCl 5 mM, pH 7.4 (para usar en experimentos de unión de [3H]TCP), o en 20 volúmenes de tampón de Tris-acetato 5 mM, pH 7.4 (para usar en estudios de unión de [3H]glicina) y se homogeneizaron utilizando un Polytron (Virtis shear; VIRTIS, NY, Estados Unidos). Después las membranas se sedimentaron por centrifugación a 48 000 g durante 20 min. Este paso se repitió dos veces y el homogeneizado se almacenó a -70 °C en el mismo tampón. Antes de cada uso, los homogeneizados se descongelaron a temperatura ambiente, se sedimentaron y se lavaron cuatro veces más. Para el experimento de [3H]glicina, primero se incubó el sedimento durante 30 min a 25 °C en tampón de Tris-acetato 5 mM que contenía 0.04% de Tritón X-100 y después se lavó cuatro veces por homogeneización y centrifugación. Las membranas lavadas finales se resuspendieron a concentraciones de 2-3 mg/ml en tampón de Tris-HCl 5 mM o tampón de Tris-acetato 5 mM.
Ensayo de unión de TCP: se realizaron mediciones de unión específica de [3H]TCP como se describió previamente (Haring et al., 1986, 1987; Kloog et al., 1988a). Las mezclas de reacción finales consistieron en 50-100 μg de proteína de membrana en 200 μL de tampón de Tris-HCl 5 mM y contenían [3H]TCP, o [3H]TCP y la concentración adecuada de ligandos del receptor NMDA o mAb. Las reacciones se iniciaron mediante adición de las membranas a las mezclas de reacción. A menos que se indique lo contrario, los ensayos de unión se realizaron en condiciones de no equilibrio a 25 °C durante 1 hora. Se determinó la unión inespecífica en las muestras en paralelo que contenían PCP sin marcar 100 μM. Las reacciones de unión se determinaron por filtración en filtros de vidrio Whatman GF/B que habían sido pretratados con polietilenimina al 0.1% durante 1 hora.
La disociación de [3H]TCP desde su sitio de unión a la membrana se midió después de equilibrar los receptores con [3H]TCP 20 nM durante 120 minutos. La reacción de disociación se inició por adición de PCP sin marcar 100 μM en presencia y en ausencia de ligandos del receptor de NMDA o mAb. Las reacciones se terminaron inmediatamente (tiempo cero) y después de la incubación durante los períodos adicionales de tiempo indicado.
Se examinaron los efectos de los tres compuestos en 1) conductancia de una sola neurona regulada por el receptor NMDA (INMDA) en neuronas piramidales de hipocampo CAI y 2) la magnitud de la potenciación a largo plazo (LTP) y de la depresión a largo plazo (LTD) en sinapsis colaterales de Schaffer-CA1, en láminas de hipocampo in vitro. Se ha comunicado que GLYX-13 mostró un aumento a baja concentración (1-10 μM) de INMDA activada por ráfaga y de LTP, reduciendo al mismo tiempo LTD e INMDA evocada por un solo pulso. Una concentración 100 veces mayor de
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imagen23
Tabla B
Objetivo
Especie Concentración % de inhibición
Glutamato, AMPA
Rata 10 µM -8
Glutamato, Kainato
Rata 10 µM -13
Glutamato, Metabotrópico,mGlus
Humana 10 µM -7
Glutamato, NMDA, Agonismo
Rata 10 µM 27
Glutamato, NMDA, Glicina
Rata 10 µM -6
Glutamato, NMDA, Fenciclidina
Rata 10 µM -5
Glutamato, NMDA, Poliamina
Rata 10 µM -14
Glutamato, No selectivo
Rata 10 µM -10
Glicina, Sensible a Estricnina
Rata 10 µM 4
Canal de potasio hERG
Humana 10 µM 3

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    5 o sus sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
  2. 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 destinado al tratamiento de un trastorno cognitivo, opcionalmente donde el trastorno cognitivo se asocia a pérdida de la memoria o problemas de aprendizaje.
    10 12. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 11 donde el compuesto es
    imagen7
    opcionalmente donde el compuesto se administra por vía oral. 15
  3. 13. Una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente donde la composición es adecuada para la administración oral a un paciente.
    20 14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en el tratamiento de dolor neuropático, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, trastorno de estrés postraumático, dependencia del alcohol
    o adicción a una droga, en un paciente que lo necesita.
  4. 15. Un compuesto que se elige entre el grupo que consiste en: 25
    imagen8
    30
    imagen9
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