KR101769999B1 - Ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

증진된 NMDA 수용체 활성 조정 효능이 있는 화합물을 개시한다. 이러한 화합물은 질병 및 장애 치료, 예를 들어 학습, 인지적 활동 치료 및 진통, 특히 신경병성 통증 완화 및/또는 경감의 용도에 대해 고려된다. 화합물의 경구적으로 이용가능한 제형물 및, 정맥내 제형물을 비롯한 다른 제약상 허용되는 전달 형태를 또한 개시한다.

Description

ＮＭＤＡ 수용체 조절제 및 그의 용도 {NMDA RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF}
본원은, 2008년 9월 18일 출원되고 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 U.S.S.N. 61/098,088에 대한 우선권을 주장한다.
N-메틸-d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는, 특히 흥분성 아미노산인 글루타메이트 및 글리신 및 합성 화합물인 NMDA에 반응하는 시냅스후 이온성 수용체이다. NMDA 수용체는 수용체 결합 채널을 통해 시냅스후 신경 세포 내로의 2가 및 1가 이온의 흐름을 모두 제어한다 (문헌 [Foster et al., Nature 1987, 329:395-396]; [Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260]). NMDA 수용체는 발달 동안 뉴런 구조 및 시냅스 연결 양상을 구체화하는데 관여하는 것으로 추정되었는데, 경험-의존성 시냅스 변화에 관여하는 것일 수도 있다. 또한, NMDA 수용체는 장기 강화 작용 및 중추신경계 장애에도 관여하는 것으로 여겨진다.
NMDA 수용체는 기억 습득, 보존 및 학습과 같은 다수의 고등한 인지 기능의 근간이 되는 시냅스 가소성에서, 및 이뿐 아니라 특정 인지 경로 및 통증의 지각에서 주요한 역할을 한다 (문헌 [Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994]). 또한, NMDA 수용체의 일부 특성은, 이들이 의식 자체의 근간이 되는 뇌에서의 정보 처리에 관여할 수도 있다는 것을 시사한다.
NMDA 수용체는 광범위한 CNS 장애에 관여하는 것으로 보여 특별한 관심을 받아왔다. 예를 들면, 졸중 또는 외상성 손상에 의해 유발된 뇌 허혈 동안, 손상되거나 또는 산소 고갈된 뉴런으로부터 흥분성 아미노산인 글루타메이트가 과량으로 방출된다. 이러한 과잉 글루타메이트는 NMDA 수용체에 결합하여, 그의 리간드-개폐성 이온 채널을 개방시키며; 그에 따라 칼슘 유입에 의해 세포내 칼슘이 고수준으로 되고, 이에 의해, 단백질 분해 및 세포 사멸을 일으키는 생화학적 캐스케이드가 활성화된다. 흥분독성으로 알려진 이 현상은 또한 저혈당증 및 심정지에서부터 간질에 이르는 여타의 장애와 관련된 신경학적 손상의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 또한, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 및 알츠하이머 질환의 만성 신경변성에 유사하게 연루된 것을 나타내는 예비 보고들이 있다. NMDA 수용체의 활성화는 졸중 후 경련의 원인인 것으로 나타났으며, 특정 간질 모델에서, NMDA 수용체의 활성화는 발작의 발생에 필수적인 것으로 나타났다. NMDA 수용체가 신경정신병에 연루된 것은 또한, 동물 마취제 PCP (펜시클리딘)에 의한 NMDA 수용체 Ca++ 채널의 차단이 인간에서 정신분열병과 유사한 정신병 상태를 일으킨다는 사실 때문에 인정되었다 (문헌 [Johnson, K. and Jones, S., 1990]에서 개관됨). 나아가, NMDA 수용체는 또한 특정 유형의 공간적 학습에 연루된 것으로도 추정되었다.
NMDA 수용체는 시냅스후 막에 매몰된 수 개의 단백질 쇄로 이루어져 있는 것으로 여겨진다. 지금까지 발견된 소단위의 처음 두 유형은, 대부분의 알로스테릭 결합 부위, 루프를 형성하여 Ca++의 투과를 허용하는 막공 또는 채널을 형성하도록 폴딩된 여러 개의 막횡단 영역, 및 카르복실 말단 영역을 포함하는 것으로 추정되는 커다란 세포외 영역을 형성한다. 상기 채널의 개방 또는 폐쇄는 세포외 표면 상에 존재하는 단백질의 도메인 (알로스테릭 부위)으로의 다양한 리간드의 결합에 의해 조절된다. 이들 리간드의 결합은, 궁극적으로는 채널의 개방, 부분적 개방, 부분적 폐쇄, 또는 폐쇄에 반영되는 단백질 전체 구조의 형태적 변화에 영향을 주는 것으로 여겨진다.
NMDA 수용체 화합물은 알로스테릭 부위를 통해 NMDA 수용체에 대해 이중적 (효능제/길항제) 효과를 발휘할 수 있다. 이들 화합물은 전형적으로 "부분 효능제"로 일컬어진다. 상기 주요 부위 리간드의 존재 하에서, 부분 효능제는 리간드의 일부를 대신하여 상기 수용체를 통한 Ca++ 흐름을 감소시킬 것이다. 주요 부위 리간드의 부재 또는 수준 감소 하에서, 상기 부분 효능제는 수용체 채널을 통한 Ca++ 흐름이 증가되도록 작용한다.
당업계에서는 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 결합할 수 있으면서 제약적 유익을 제공하는 더욱 특이적/강력한 신규한 화합물에 대한 필요가 계속적으로 존재한다. 또한, 의료 분야에서는 그러한 화합물의 경구적으로 전달가능한 형태에 대한 필요가 계속적으로 존재한다.
도 1A 내지 1D는, 개시된 화합물 (AK52)이 섀퍼 곁가지(Schaffer collateral)-CA1 시냅스에서 시냅스후 NMDA 수용체-매개 흥분성 시냅스후 전류 (e.p.s.c.s)를 이상(二相)적으로 변화시키며, LTP의 유도를 선택적으로 증강시킨다는 것을 시사한다. 1A: CA1 피라미드형(pyramidal) 뉴런에서 AK52 (1 μM; 검정 막대)에 의한 섀퍼 곁가지-유발성 e.p.s.c.s의 NMDA 성분의 현저한 감소의 시간 추이. (각 지점은 5개 세포의 e.p.s.c. peNRXe 진폭의 평균 ± SEM임.) 1B: CA1 피라미드형 뉴런에서 10배 더 낮은 농도의 AK52 (100 nM; 회색 막대)에 의한 섀퍼 곁가지-유발성 e.p.s.c.s.의 NMDA 성분의 증강의 시간 추이. (각 지점은 5개 세포의 e.p.s.c. peNRX 진폭의 평균 ± SEM임). 1C: 대조군인, 미처리 절편 (○; n=8)과 비교한, 1 μM (●; n=10) 및 100 nM (◆; n=6) NRX-10,052로 미리 처리한 절편에서의 섀퍼 곁가지-CA1 시냅스에서의 일련의 저주파 자극 (2 Hz/10분; 화살표에서 시작함)에 의해 유도된 LTD의 시간 추이. (각 지점은 n개 절편의 정규화된 세포외 필드 EPSP 기울기의 평균 ± SEM임.) 1D: 1 μM (●; n=10) 또는 100 nM (◆; n=8) NRX-10,052로 미리 처리한 절편에서의 섀퍼 곁가지-CA1 시냅스에서의 일련의 고주파 자극 (3x100 Hz/500ms; 화살표)에 의해 유도된 LTP를 대조군인, 미처리 절편 (○; n=15)과 비교한 실험의 시간 추이. (각 지점은 n개 절편의 정규화된 필드 e.p.s.p. 기울기의 평균 ± SEM임).
도 2A 내지 2E는 낮은 농도의 개시된 화합물 B가 섀퍼 곁가지-CA1 시냅스에서 약리학적으로-단리된 시냅스후 NMDA 수용체-매개 흥분성 시냅스후 전류 (e.p.s.c.s)를 현저히 증강시키고 LTP를 강화하는 반면, 20배 더 높은 농도는 NMDA e.p.s.c.s를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 2A: CA1 피라미드형 뉴런에서 측정된, 화합물 B (50 nM; 검정 막대)에 의한 단일 쇼크 섀퍼 곁가지-유발성의 약리학적으로-단리된 NMDA e.p.s.c.s.의 현저한 증강의 시간 추이. 2B: 화합물 B (50 nM; 검정 막대)에 의한 돌발파(burst)-유발성 (4 펄스/ 100 Hz) NMDA e.p.s.c.s의 증강의 시간 추이. 2C: CA1 피라미드형 뉴런에서 측정된, 화합물 B (1 μM; 검정 막대)에 의한 단일 쇼크 섀퍼 곁가지-유발성 NMDA e.p.s.c.s.의 현저한 감소의 시간 추이. 2D: CA1 피라미드형 뉴런에서 측정된, 화합물 B (1 μM; 검정 막대)에 의한 돌발파-유발성 (4 펄스/ 100 Hz) 섀퍼 곁가지-유발성 NMDA e.p.s.c.s의 감소의 시간 추이. 2E: 대조군인, 미처리 절편 (○)과 비교한, CA1 피라미드형 뉴런 상의 시냅스에서의 50 nM 화합물 B (●)에 의한 고주파 (100 Hz/500ms x3; 검정 화살표) 섀퍼 곁가지 자극-유발성 LTP의 증강. (각 지점은 n개 세포의 e.p.s.c. peNRX 진폭의 평균 ± SEM임.).
도 3A 내지 3C는 개시된 화합물 (AK51)의 100 nM 및 1 μM 농도가 모두 섀퍼 곁가지-CA1 시냅스에서 약리학적으로-단리된 시냅스후 NMDA 수용체-매개 (e.p.s.c.s.)를 증강시키고 LTP를 강화하는 것을 증명한다. 3A: CA1 피라미드형 뉴런 (n=x) 에서 측정된, NRX-10,051 (100 nM; 검정 막대)에 의한 단일 쇼크 섀퍼 곁가지-유발성의 약리학적으로-단리된 NMDA e.p.s.c.s의 현저한 증강의 시간 추이. 3B: CA1 피라미드형 뉴런 (n=y)에서 측정된, AK51 (1 μM; 검정 막대)에 의한 단일 쇼크 섀퍼 곁가지-유발성의 약리학적으로-단리된 NMDA e.p.s.c.s의 증강의 시간 추이. 3C: 대조군인, 미처리 절편 (○)과 비교한, CA1 피라미드형 뉴런 상의 시냅스에서의 100 nM (◆) 및 1 μM (●) AK5151에 의한 고주파 (100 Hz/500ms x3; 검정 화살표) 섀퍼 곁가지 자극-유발성 LTP의 증강. 3D: 대조군인, 미처리 절편 (○; n=8)과 비교한, 1 μM (●; n=10) 또는 100 nM (◆; n=6) NRX-10,051로 미리 처리한 절편에서의 섀퍼 곁가지-CA1 시냅스에서의 일련의 저주파 자극 (2 Hz/10분; 화살표에서 시작)에 의해 유도된 LTD의 시간 추이. (각 지점은 n개 세포의 e.p.s.c. peNRX 진폭의 평균±SEM임.).
도 4는 개시된 화합물이 NMDA 전류 및 LTP를 증강시킨다는 것을 나타낸다. A: 전세포(whole-cell) 측정 하 CA1 피라미드형 뉴런에서 정규화된 약리학적으로-단리된 NMDA 수용체-개폐성 전류에 대한 10O nM AK51 (검정 막대) 20분 침지 적용 (bath application)의 효과의 시간 추이 (평균 ± SEM, n=5). B: 전세포 측정 하 CA1 피라미드형 뉴런에서 정규화된 약리학적으로-단리된 NMDA 수용체-개폐성 전류에 대한 1 μM AK51 (검정 막대) 20분 침지 적용의 효과의 시간 추이 (평균 ± SEM, n=6). C: 미처리 대조군 절편 (○, n=6)과 비교한, 고주파 섀퍼 곁가지 자극 (화살표, 2x100 Hz/500msec)에 의해 유도된 세포외 흥분성 시냅스후 전위 기울기 (평균 ± SEM, fEPSP)의 장기 강화 작용 (LTP)의 크기에 대한 10O nM AK51 (검정 막대, ●, n=8) 침지 적용의 효과의 시간 추이. D: 미처리 대조군 절편 (○, n=6)과 비교한, 고주파 섀퍼 곁가지 자극 (화살표, 2x100 Hz/500msec)에 의해 유도된 fEPSP의 기울기 (평균 ± SEM)의 LTP의 크기에 대한 1 μM AK51 (검정 막대, ●, n=8) 침지 적용의 효과의 시간 추이. E: 미처리 대조군 절편 (○, n=8)과 비교한, 저주파 섀퍼 곁가지 자극 (화살표, 2 Hz/10분)에 의해 유도된 fEPSP 기울기 (평균 ± SEM)의 장기 억제 작용의 크기에 대한 1 μM AK51 (검정 막대, ●, n=10) 침지 적용의 효과의 시간 추이.
도 5는 개시된 화합물을 이용한 래트에서의 T자형 미로 시험의 결과를 도시한다.
도 6은 래트에서의 포르말린 신경병성 통증 검정의 결과를 도시한다.
도 7은 개시된 화합물의 한 이성질체인 AK-55-A가 NMDA 전류 및 LTP를 강하게 증강시키는 반면, AK-55-B는 그렇지 못한 것을 나타낸다.
도 8은 GC/MS에 의한 정량화를 도시하며, AK-51 및 [2H7]프롤린 내부 표준에 대한 곡선 하 면적을 보여주는데, 이는 문헌 [Wood et al. Journal of Chromatography B, 831, 313-9 (2005)]로부터 개조한 방법에 기초하여 TBDMS 유도체화 후 선택적인 이온 모니터링을 통해 GC/MS로 분석하였다. 상기 화합물에 대한 검정의 정량적 범위는 0.312 pmol 내지 10 pmol 컬럼이었다. SIM에 이용된 이온은 241.2 (상기 화합물) 및 350.3 (중수소화 프롤린)이었다. R2 = 0.9998 (이차 비선형 회귀).
발명의 개요
본원에서는, 적어도 부분적으로, NMDA 조절제, 예를 들면, NMDA의 부분 효능제인 화합물이 제공된다. 예를 들면, 본원에서는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 및 N-옥시드가 개시된다:
[화학식 I]
Figure 112011028671527-pct00001
상기 식에서,
T는, 각각 독립적으로, CR4R4이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
A는 임의적으로 존재하고, 페닐 또는 피리딘으로부터 선택되고, 여기서 A는 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H, 히드록실, -S(O)2-C1-C4알킬, -SO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 페닐, R7, 또는
Figure 112011028671527-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 또는 페닐은 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 CH 또는 N이고;
R3 및 R3'는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 페닐, C1-C4알킬, 아미도, 아민, 또는 C2-C4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R4'는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 페닐, C1-C4알킬, 아미도, 아민, C1-C4알콕시 또는 C2-C4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, 및 페닐은 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, R7, -S(O)2, S(O)2-C1-C4알킬, C1-C4알킬, 히드록실, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4 알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 시아노, 아미노, 페닐, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 -C(O)-C1-C4알킬 또는 C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4 알킬은 Rb로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 H, -C(O)-C1-C4 알킬 또는 C(O)-O-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 Ra로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는, 각각 독립적으로, 카르복시, 히드록실, 할로겐, 아미노, 페닐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
Rb는, 각각 독립적으로, 카르복시, 히드록실, 할로겐, 아미노, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 -NH-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는, 각각 독립적으로, -C(O)-O-C1-C4알킬; 및 -C(O)-C1-C4알킬로부터 선택된다.
또한, 본원에서는, 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물이 제공된다. 예를 들면, 상기와 같은 조성물은 환자에게 경구 투여하기에 적합할 수 있다.
인지장애의 치료가 필요한 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인지장애, 예컨대 기억상실 또는 학습장애와 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 본원에서는 기억상실 또는 학습장애의 치료 또는 개선이 필요한 환자에서 기억상실 또는 학습장애를 치료 또는 개선하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서는, 신경병성 통증의 치료가 필요한 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 통증을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에서는, 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 강박장애, 또는 정신분열병 치료가 필요한 환자의 우울증, 강박장애, 또는 정신분열병을 치료하는 방법이 개시된다. 또다른 실시양태에서는, 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 외상후 스트레스 장애, 알코올 의존성 장애, 또는 중독성 약물 중독의 치료가 필요한 환자에서 외상후 스트레스 장애, 알코올 의존성 장애, 또는 중독성 약물 중독을 치료하는 방법이 제공된다.
본원은 일반적으로 NMDA, 예를 들면 NMDA 길항제 또는 부분 효능제를 조절할 수 있는 화합물, 및 개시된 화합물을 사용하는 조성물 및/또는 방법에 관한 것이다.
하기 정의가 본원의 상세한 설명에 걸쳐 사용된다:
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지 탄화수소, 예컨대 2개 내지 12개, 2개 내지 10개, 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지 기를 나타내며, 이들은 본원에서 각각 C2-C12알케닐, C2-C10알케닐, 및 C2-C6알케닐로 지칭된다. 예시적인 알케닐 기는, 이들로 한정되지는 않지만, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬기 (-O-알킬)를 나타낸다. 예시적인 알콕시기는, 이들로 한정되지는 않지만, 1개 내지 12개, 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 갖는 기를 포함하며, 이들은 본원에서 각각 C1-C12알콕시, C1-C8알콕시, 및 C1-C6알콕시로 지칭된다. 예시적인 알콕시기는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 유사하게, 예시적인 "알케녹시"기는, 이들로 한정되지는 않지만, 비닐옥시, 알릴옥시, 부테녹시 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 알킬기는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는, 달리 지시되어 있지 않다면, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 할로겐, 및 -C(O)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 치환되지 않고, 즉, 비치환된다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 알키닐기는, 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, 또는 -C(O)NRbRc 형태의 라디칼을 나타내며, 상기 식에서 Ra, Rb 및 Rc는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc, 또는 Ra를 통해 또다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 환형일 수 있고, 예를 들면 Rb 및 Rc, Ra 및 Rb, 또는 Ra 및 Rc는 결합하여 3원 내지 12원 고리, 예컨대 3원 내지 10원 고리 또는 5원 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "카르복사미도"는 구조 -C(O)NRbRc를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NRdRe 형태의 라디칼을 나타내며, 상기 식에서 Rd 및 Re는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다. 아미노는 또한 환형일 수 있고, 예를 들면, Rd 및 R6은 N과 함께 결합하여 3원 내지 12원 고리, 예를 들면, 모르폴리노 또는 피페리디닐을 형성한다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노기의 상응하는 4차 암모늄 염, 예를 들면, -[N(Rd)(Re)(Rf)]+를 포함한다. 예시적인 아미노기는 Rd, Re 또는 Rf 중 하나 이상이 알킬기인 아미노알킬기를 포함한다. 특정 실시양태에서, Rd 및 Re는 수소 또는 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "Hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 업계에 인지되어 있고 고리 구조가 1개 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는, 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 10원 고리 구조, 별법으로 3원 내지 7원 고리를 나타낸다. 헤테로사이클은 또한 단일-, 이중- 또는 기타 다중-환형 고리계일 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 아릴, 부분 불포화, 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릴기는, 예를 들면, 비오티닐, 크로메닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 페녹산테닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 티아졸리디닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 크산테닐, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 치환기, 예컨대 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술파이드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭기는 치환되지 않고, 즉, 헤테로시클릭 기는 비치환된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 업계에 인지되어 있고 상기 정의된 바와 같이 포화 헤테로시클릴기를 나타낸다. 본원에 사용되는 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시기에 부착된 헤테로시클릴을 나타낸다. 용어 "헤테로시클릴옥시알킬"은 알킬기에 부착된 산소 (-O-)에 부착된 헤테로시클릴을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 나타낸다.
"제약상 또는 약리학상 허용되는"은 동물, 또는 적절한 경우 인간에게 투여시 불리한, 알레르기성 또는 기타 적당하지 않는 반응을 나타내지 않는 분자 물질 및 조성물을 포함한다. 인간 투여를 위해, 제제는 생물학 표준의 FDA국에 의해 요구되는 멸균성, 발열원성, 일반적인 안정성 및 순도 표준에 부합해야 한다.
본원에 사용되는 용어 "부분 NMDA 수용체 효능제"는 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 결합할 수 있는 화합물로 정의되고, 낮은 농도에서 NMDA 수용체 효능제는 실질적으로 효능제로 작용하고 높은 농도에서 이는 실질적으로 길항제로 작용한다. 이러한 농도는 각각 모두 "부분 효능제"에 대해 실험적으로 결정한다.
본원에 사용되는 "제약상 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학상 상용성인 어떠한 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 담체는 비경구 투여에 적합하다. 별법으로, 담체는 정맥내, 복막내, 근육내, 설하 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성인 경우을 제외하고는, 본 발명의 제약 조성물에서의 이들의 사용이 의도된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 나타낸다. 사실상 염기성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 이들로 한정되지는 않지만 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 비롯한 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은, 상기 언급한 산 이외에, 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 사실상 산성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
본원의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 이에 따라 입체이성질체, 예컨대 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 경우 용어 "입체이성질체"는 모든 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 나타낼 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에 있어서 "(±)"로 나타낼 수 있지만, 당업자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터, 또는 라세미체 혼합물의 제조에 이어 당업자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 합성 제조할 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 이용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리로 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 착체로서의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 이들의 성분 입체이성질체로 분할할 수 있다. 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 얻을 수 있다.
기하이성질체가 또한 본 발명의 화합물 내에 존재할 수 있다. 기호
Figure 112011028671527-pct00003
는 본원에 기재된 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 다양한 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 및 "E" 배위에서와 같이 나타내어지며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않으면, 이중 결합을 나타내는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체를 둘 다 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 별법으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭할 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일편에 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 맞은편에 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로 나타내어진다. 용어 "시스"는 고리 평면의 동일편에 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리 평면의 맞은편에 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일편 및 맞은편 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 나타낸다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하고자 한다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 다형체이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 결정 형태이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 사실상 보통 관측되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하곤, 본원에 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소 표지된 개시된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정 치료학적 이점 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 예를 들면, 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 뒤이은 절차에 따라 제조할 수 있다.
본원에 사용되는 "NMDA"는 N-메틸-d-아스파르테이트로 정의된다.
본 명세서에서, 용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 고려되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 것인 대상 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여한다. 별법으로, 화합물의 치료 유효량은 원하는 치료학적 및/또는 예방적 효과를 달성하기 위해 필요한 양, 예컨대 거동 (예를 들면, 학습), 생리학상 반응 (예를 들면, LTP 유도), 또는 신경병성 통증 억제의 최대 향상을 제공하기 위해 필요한 양으로 정의되는 양이다.
화합물
개시된 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 및 N-옥시드를 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112011028671527-pct00004
상기 식에서,
T는 서로 독립적으로 CR4R4'이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
A는 임의적으로 존재하며, 페닐 또는 피리딘으로부터 선택되고, A는 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R1은 H, 히드록실, -S(O)2-C1-C4알킬, -SO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 페닐, R7 또는
Figure 112011028671527-pct00005
으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
X는 CH 또는 N이고,
R3 및 R3'는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 페닐, C1-C4알킬, 아미도, 아민 또는 C2-C4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R4 및 R4'는 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 페닐, C1-C4알킬, 아미도, 아민, C1-C4알콕시 또는 C2-C4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R2는 H, R7, -S(O)2, S(O)2-C1-C4알킬, C1-C4알킬, 히드록실 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R5 및 R5'는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 시아노, 아미노, 페닐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R7은 -C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬은 Rb로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R8은 H, -C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬은 Ra로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
Ra는 서로 독립적으로 카르복시, 히드록실, 할로겐, 아미노, 페닐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고,
Rb는 서로 독립적으로 카르복시, 히드록실, 할로겐, 아미노, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NH-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는 서로 독립적으로 -C(O)-O-C1-C4알킬 및 -C(O)-C1-C4알킬로부터 선택된다.
예를 들어, 개시된 화합물은 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112011028671527-pct00006
상기 식에서,
R1이 C(O)-C2-C4알킬이고, 여기서 C2-C4알킬은 한 탄소에서 NH2 또는 -N-카르보벤질옥시로 치환되고 다른 탄소에서 히드록실로 치환된다. 예를 들어, R1은 C(O)-O-C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필)이며, 여기서 C1-C4알킬은 페닐로 치환된다.
예를 들어, R1은 카르보벤질옥시일 수 있거나 또는 화학식
Figure 112011028671527-pct00007
로 나타내어질 수 있으며, 상기 화학식에서 X는 N일 수 있고, R5'는 H일 수 있고, R8은 -C(O)-C2-C4알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 t-부틸)일 수 있고, 여기서 C2-C4알킬은 한 탄소에서 NH2 또는 -N-카르보벤질옥시로 치환되고 다른 탄소에서 히드록실로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3은 페닐 (상기한 바와 같이 임의로 치환됨)일 수 있거나 또는 H일 수 있다. R2는 일부 실시양태에서 -C(O)-C2-C4알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 t-부틸)이며, 임의로는 한 탄소에서 NH2로 치환되고 다른 탄소에서 히드록실로 치환된다.
C1-C4알킬을 포함하는 임의의 대상 R-기 (예를 들어, R1, R3, R5)의 경우, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 또는 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 C1-C4알킬은 F, Cl 또는 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 화합물은 다양한 이성질화를 가질 수 있고, 일부 실시양태에서 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타내어질 수 있다.
<화학식 Ia>
Figure 112011028671527-pct00008
<화학식 Ib>
Figure 112011028671527-pct00009
또다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 및 N-옥시드가 고려된다.
<화학식 II>
Figure 112011028671527-pct00010
상기 식에서,
R1은 H, 히드록실, -S(O)2-C1-C4알킬, -SO2, C1-C4알킬, R7 또는
Figure 112011028671527-pct00011
으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 CH 또는 N이고,
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 페닐, C1-C4알킬, 아미도, 아민 또는 C2-C4알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R2는 H, R7, -S(O)2, S(O)2-C1-C4알킬, C1-C4알킬, 히드록실 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R5는 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 시아노, 아미노, 페닐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R6은 H, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 시아노, 아미노, 페닐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 및 페닐은 Ra로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R7은 -C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬은 Rb로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R6은 화학식 II와 함께
Figure 112011028671527-pct00012
을 형성하고,
R8은 H, -C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C4알킬은 Ra로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
Ra는 서로 독립적으로 카르복시, 히드록실, 할로겐, 아미노, 페닐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고,
Rb는 서로 독립적으로 카르복시, 히드록실, 할로겐, 아미노, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NH-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는 서로 독립적으로 -C(O)-O-C1-C4알킬 및 -C(O)-C1-C4알킬로부터 선택된다.
일 예시적인 실시양태에서, 화학식 I, II, Ia 또는 Ib의 R1 잔기는
Figure 112011028671527-pct00013
Figure 112011028671527-pct00014
및
Figure 112011028671527-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예시적인 화합물은
Figure 112011028671527-pct00016
(화합물 B),
Figure 112011028671527-pct00017
(AK-51) 및
Figure 112011028671527-pct00018
(AK-52)를 포함한다.
Figure 112011028671527-pct00019
Figure 112011028671527-pct00020
Figure 112011028671527-pct00021
Figure 112011028671527-pct00022
및
Figure 112011028671527-pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 N-옥시드를 본원에 개시한다.
본원에 개시되는 화합물 및 그의 제제는 임의의 하나 이상의 화합물의 D-이성질체 형태, L-이성질체 형태, 또는 라세미체 혼합물 (D- 및 L- 이성질체 형 둘 다)을 모두 포함하도록 의도된다. 또한, 화합물의 제제는 본원에 기재된 하나 이상의 유사체의 L-이성질체 형태 대 D-이성질체 형태의 임의의 조합 또는 비율을 포함하도록 의도된다. 이들 제제, 및 더 큰 비율의 D- 및/또는 L-이성질체 동족체 형태를 포함하는 개시되는 화합물의 다른 제제는 개시되는 화합물 또는 화합물의 혼합물의 라세미체 제제에 비해 증진된 치료적 특징을 가질 수 있다. 예를 들면, 개시되는 화합물은 거울상이성질체, 예를 들어 하기 화합물일 수 있다:
Figure 112011028671527-pct00024
개시되는 화합물은 NMDA 수용체에서 효율적 양이온 채널 개방을 제공할 수 있는데 예를 들어 NMDA 수용체의 글루타메이트 부위에 결합하거나 또는 회합하여 양이온 채널 개방에 도움을 줄 수 있다. 개시되는 화합물은 효능제로서의 작용을 통해 NMDA 수용체를 조절 (켜거나 또는 끔)하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재되는 화합물은 글리신 부위 NMDA 수용체의 부분적 효능제일 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 부분적 효능제는 낮은 농도에서 동족체가 효능제로서 작용하고 높은 농도에서 동족체가 길항제로서 작용한다는 의미로 이해될 것이다. 글리신 결합은 글루타메이트 또는 글루타메이트의 경쟁적 억제제에 의해 억제되지 않고, 또한 NMDA 수용체 상에서 글루타메이트와 같은 부위에 결합하지 않는다. 글리신에 대한 제2 및 별도의 결합 부위가 NMDA 수용체에 존재한다. 따라서, NMDA 수용체의 리간드-개폐형 이온 채널은 이들 두 개 이상의 구별되는 알로스테릭 부위의 제어 하에 존재한다. 개시되는 화합물은 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위와 결합 또는 회합이 가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시되는 화합물은 기존의 NMDA 수용체 글리신 부위 부분적 효능제의 활성보다 10배 또는 그보다 많은 효능을 가질 수 있다. 예를 들면, 개시되는 화합물은 GLYX-13과 비교하여 10배 내지 20배 증진된 효능을 가질 수 있다. GLYX-13은 하기와 같이 표시된다:
Figure 112011028671527-pct00025
예를 들면, 본원에 제공되는 화합물은 50 nM의 농도에서 해마 CA1 피라미드형 뉴런의 배양물 중 돌발파 활성화된 NMDA 수용체-개폐성 단일 뉴런 전도도 (INMDA)에 의해 측정되는 바로서, GLYX-13과 비교하여 약 20배 이상 더 강력할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제공되는 화합물은 100 nM 내지 1 μM의 농도에서 해마 CA1 피라미드형 뉴런 중 증진된 단일 쇼크 유발 NMDA 수용체-개폐성 단일 뉴런 전도도 (INMDA)를 생성시킬 수 있다. 개시되는 화합물은 시험관내 해마 절편 중 섀퍼 곁가지-CA-1 시냅스에서 장기 강화 (LTP)의 크기에 의해 측정되는 바로서 GLYX-13과 비교하여 증진된 효능을 가질 수 있다.
합성 경로
하기 반응식은 개시되는 화합물 및 그의 중간체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 대표적인 합성이다.
반응식 1 : 화합물의 제조
Figure 112011028671527-pct00026
반응식 2
Figure 112011028671527-pct00027
세륨함유 암모늄 니트레이트, 또는 "CAN"은 화학식이 (NH4)2Ce(NO3)6인 화학 화합물이다. 이 오렌지색-적색, 수용성 염은 유기 합성에서 산화제로서 널리 사용된다. 이 화합물은 정량 분석에서 표준 산화제로서 사용된다.
PMP는 p-메톡시벤질리덴을 지칭하고; Cbz는 다음과 같이 도시될 수 있는 카르보벤질옥시 라디칼을 지칭한다:
Figure 112011028671527-pct00028
조성물
다른 측면에서, 개시되는 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제 및 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 하나 이상의 개시되는 화합물의 라세미체 혼합물을 포함한다.
고려되는 제제는 임의의 다양한 사용 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 경구 투여, 피하 주사, 또는 제약 업계에서 동물에게 활성제를 투여하기 위한 공지된 다른 방법에 대해 적합한 제제로 제조될 수 있지만, 이들로만 제한되지는 않는다.
제제 중 본원에 기재되는 바와 같은 개시되는 화합물의 양은 인자, 예컨대 개인의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중에 따라 다양할 수 있다. 투여 용법은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼루스 (bolus)가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 투여량이 시간에 따라 투여될 수 있거나 또는 투여량이 치료 상황의 긴급함에 의해 지시되는 바에 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바로서 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대해 단위 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각 단위는 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 필요한 제약 담체와 함께 함유한다.
본 발명의 투여 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 선택되는 화합물의 고유한 특성 및 달성되는 특정한 치료학적 효과, 및 (b) 개체에서의 민감성의 치료를 위해 그러한 활성 화합물을 배합하는데 있어서 당업계 고유의 제한에 의해 설명되고 그에 직접적으로 의존한다.
본원에 사용된 바로서 "제약상 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 일부 및 전부를 포함한다.
치료학적 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균적이고 안정적이어야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산의 경우에는 필요한 입도의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에서 등장성 작용제, 예를 들면 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로서 야기될 수 있다.
화합물은 시간 방출 제제, 예를 들어 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 화합물은 빠른 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달계를 비롯한 조절 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 폴리락트산, 폴리글리콜산 공중합체 (PLG)가 사용될 수 있다. 상기 제제를 제조하기 위한 많은 방법은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요량의 화합물을 상기 열거한 성분의 한가지 또는 조합물과 함께 적합한 용매 중에 혼입하고, 이어서 필요에 따라 멸균 여과하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결건조이고, 이는 활성 성분에 그의 사전 멸균-여과 용액으로부터의 임의로 추가의 목적하는 성분을 더한 분말을 산출한다.
본 발명의 별법의 측면에 따라, 화합물은 화합물의 용해도를 증가시키는 하나 이상의 추가의 화합물과 함께 제제화될 수 있다.
방법
인지 장애 치료 및 학습 강화를 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 개시되는 화합물의 제약상 허용되는 제제를 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 노화와 관련되는 기억력 결핍, 정신분열병, 특별한 학습 장애, 발작, 뇌졸중후 경련, 뇌 허혈, 저혈당증, 심정지, 간질, 편두통, 및 헌팅턴, 파킨슨 및 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법이 고려된다.
고려되는 다른 방법은 뇌성 허혈, 졸중, 뇌 외상, 뇌 종양, 급성 신경병성 통증, 만성 신경병성 통증, 수면 장애, 약물 중독, 우울증, 특정 시각 장애, 에탄올 금단, 불안증, 및 기억 및 학습 장애의 치료를 포함한다. 추가의 또다른 측면에서, 동물에게 통증 경감을 강화하고 무통증을 제공하기 위한 방법이 제공된다.
실시예
하기 실시예는 예시적 목적으로만 제공되고, 본원에 개시된 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1 - 피롤리딘 -유도된 스피로 β-락탐 유도체의 합성
하기 반응 순서를 이용하여 (반응식 A) 스피로 락탐을 합성하였다. 출발 물질은 헥사히드로 1,3,5-트리아진, Cbz-L-프롤린 산 클로라이드 및 N-(Cbz) O-(벤질에테르)-L-트레오닌 산 클로라이드임.
반응식 A:
Figure 112011028671527-pct00029
Figure 112011028671527-pct00030
실시예 2 - 화합물 및 중간체의 합성
스피로 락탐 3. C4 비치환된 스피로 락탐 3의 합성은 트리아진 2로부터 유도되는 메틸렌이민의 슈타우딩거 (Staudinger) 반응을 통해 수행하였다. Cbz-L-프롤린 산 클로라이드로부터 유도되는 케텐 및 메틸렌이민 사이의 [2 + 2]-주기 첨가 반응을 다음의 방법으로 수행하였다: -40℃에서 45 분 동안 산 클로라이드를 트리에틸아민으로 탈염화수소화하여 케텐을 생성한 다음, 트리아진 2 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (트리아진을 해중합함) 디클로로메탄 용액을 첨가하였다. 12 시간 후, 상응하는 스피로 락탐 3을 거울상이성질체의 혼합물로서 30 내지 50％ 수율로 수득하였다. CAN의 존재 하에 스피로 락탐 3으로부터 PMP 기를 산화적으로 제거하여 N-비치환된 유도체 스피로 락탐 4를 수득하고, Pd(OH)2/C로 처리하여 상응하는 스피로 락탐 중간체 5를 수득하였다.
실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 93％ 순도 (HPLC)로 스피로 락탐 4를 수득하였다. 20％에서 70％로의 에틸 아세테이트 시클로헥산 농도구배 용리를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 90％ 초과의 순도 (NMR에 의해)의 스피로 락탐 5를 50％ 수율로 수득하였다.
실시예 3 - 중간체 화합물로의 합성 경로
트리아진 2. 0℃에서 냉각된 에틸 아세테이트 / 물의 혼합물 (1:1, 500 mL) 중 p-아니시딘 (24.6 g, 200 mmol.)의 용액에, 포름알데히드의 수용액 (37％, 17 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 1회 세척하여, 26.3 g (고체를 40℃에서 밤새 건조시킴)의 순수한 트리아진 2를 97％의 수율로 수득하였다.
스피로 락탐 중간체 3. -40℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (65 mL) 중 N-벤질옥시카르보닐 L-프롤린 산 클로라이드 (5 g, 18.7 mmol.)의 교반 용액에, 무수 트리에틸아민 (10.4 mL, 74.7 mmol.)을 적가하였다. 용액은 황색이 되어 케텐이 형성되었음을 확인시켰다.
-40℃에서 45분 후, CH2Cl2 (35 mL) 중에서 미리 혼합된 트리아진 2 (2.52 g, 6.16 mmol.)와 BF3OEt2 (2.37 mL, 18.7 mmol.)의 자주색 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL)로 2회 추출하고; 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100％ / 시클로헥산 → 20％ 에틸 아세테이트 / 시클로헥산의 구배 용리를 이용함), 7.01 g의 순수한 생성물을 37％의 수율로 수득하였다.
스피로 락탐 중간체 4. -10℃에서 아세토니트릴 (49 mL) 중 스피로 락탐 3 (2.4 g, 6.55 mmol.)의 교반 용액에, H2O (30 mL)에 미리 용해된 CAN (10.8 g, 19.6 mmol.)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 45분 동안 교반하였다 (TLC로 잔여 출발 물질이 전혀 없음을 입증함). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석시켰다. 유기층에 물 (100 mL) 및 고체 나트륨 비술파이트 (20당량)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100％ / 시클로헥산 → 50％ 에틸 아세테이트 / 시클로헥산의 구배 용리를 이용함), 0.87 g의 순수한 생성물을 50％의 수율로 수득하였다.
스피로 락탐 중간체 5 (AK-51). 0.5 g의 4를 20 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 50 mg의 10％ Pd(OH)2-C 촉매를 함유하는 H2 (1기압) 하의 플라스크로 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 혼합물을 H2 하에 50 PSi에서 밤새 교반하고, 이어서 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 120 mg의 생성물을 50％의 수율로 수득하였다.
N-(Cbz)-O-(벤질 에테르)-L-트레오닌 산 클로라이드 7. 무수 에테르 (27 mL) 중 N-(Cbz)-O-(벤질 에테르)-L-트레오닌 (0.95 g, 2.7 mmol.)의 교반 용액에 PCl5 (0.61 g, 2.9 mmol.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 고진공 하에 용매를 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 상기와 같이 제거하였다. 조질의 백색 고체를 어떠한 정제도 없이 커플링 반응을 위해 사용하였다.
스피로 락탐 중간체 8 및 9. -78℃에서 무수 THF (4 mL) 중 스피로 락탐 4 (200 mg, 0.76 mmol.)의 교반 용액에, BuLi (0.32 mL, 헥산 중 0.80 mmol.)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 THF (4 mL) 중 N-(Cbz)-O-(벤질 에테르)-L-트레오닌 산 클로라이드 7을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로부터 실온까지 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 0.44 g의 조질 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔을 통해 100％ CH2Cl2 → 2％ MeOH / CH2Cl2의 구배로 용리하여, 순도가 44％ 내지 73％의 범위인 분획을 얻었다. 상기 반응을 0.28 g의 스피로 락탐 4 상에서 반복하고, 크로마토그래피한 후에, 50％ 내지 73％ 범위의 순도를 갖는 분획을 수득하였다.
실시예 4 - NMDA 수용체 결합 분석
조직표본 제작:
랜섬(Ransom)과 스텍(Stec)에 의해 앞서 기재된 바와 같이 (1988), 가공하지 않은 시냅스 막을 래트 해마 또는 래트 전뇌 (수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트)로부터 준비하고, 강도 높게 세척하여 내생 아미노산을 제거하였다. 요약하면, 가공하지 않은 시냅스 막을 20배 부피의 5 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4)에 재현탁시키거나 ([3H]TCP-결합 실험에 사용하기 위함), 또는 20배 부피의 5 mM Tris-아세테이트 완충액 (pH 7.4)에 재현탁시키고 ([3H]글리신-결합 연구에 사용하기 위함), 폴리트론(Polytron) (버티스(Virtis) 전단기; Virtis, NY, U.S.A.)을 사용하여 균질화시켰다. 이어서, 막을 48,000 g에서 20분 동안 원심분리하여 펠렛화시켰다. 상기 단계를 2회 반복하고, 균질화물을 -70℃에서 동일한 완충액 중에 보관하였다. 각각의 사용 전에, 균질화물을 실온에서 녹이고, 펠렛화시키고, 추가로 4회 세척하였다. [3H]글리신 실험을 위해, 우선 펠렛을 0.04％ 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 5 mM Tris-아세테이트 완충액 중에서 30분 동안 25℃에서 인큐베이션하고, 이어서 균질화 및 원심분리에 의해 4회 세척하였다. 최종 세척된 막을 5 mM Tris-HCl 완충액 또는 5 mM Tris-아세테이트 완충액에 2 내지 3 mg/mL의 농도로 재현탁시켰다.
TCP 결합 분석: 특이적 [3H]TCP 결합 측정을 앞서 기재된 바와 같이 (문헌 [Haring et al., 1986, 1987]; [Kloog et al., 1988a]) 수행하였다. 최종 반응 혼합물은 200 ㎕의 5 mM Tris-HCl 완충액 중 50 내지 100 ㎍의 막 단백질로 구성되고, [3H]TCP와 적절한 농도의 NMDA-수용체 리간드 또는 mAb, 또는 [3H]TCP를 함유하였다. 반응 혼합물에 막을 첨가하여 반응을 개시하였다. 달리 언급하지 않는 한, 결합 분석은 비평형 조건 하에 25℃에서 1시간 동안 수행하였다. 100 μM의 표지되지 않은 PCP를 함유하는 동종 샘플에서 비특이적 결합을 측정하였다. 0.1％ 폴리에틸렌이민으로 1시간 동안 전처리한 와트만(Whatman) GF/B 유리 필터 상에서 여과하여 결합 반응을 측정하였다.
수용체를 20 nM의 [3H]TCP와 함께 120분 동안 평형화시킨 후, [3H]TCP의 그의 막-결합 부위로부터의 분리를 측정하였다. NMDA-수용체 리간드 또는 mAb의 존재 및 부재 하에 100 μM의 표지되지 않은 PCP를 첨가하여, 분리 반응을 개시하였다. 즉시 (영점 시점(zero time)), 및 제시된 추가 시간 동안의 인큐베이션 후에 반응을 종료시켰다.
시험관내 해마 절편에서, 3종의 화합물의 효과를 1) 해마 CA1 피라미드형 뉴런에서의 NMDA 수용체-개폐성 단일 뉴런 전도도 (INMDA), 및 2) 섀퍼 곁가지 CA1 시냅스에서의 장기강화 (LTP) 및 장기억제 (LTD) 정도에 대해 검사하였다. GLYX-13은 저농도 (1 내지 10 μM)에서 돌발파-활성화된 INMDA 및 LTP의 증진을 나타냄과 동시에 LTD 및 단일 펄스 유발 INMDA를 감소시키는 것으로 보고되었다. 100배 더 높은 GLYX-13 농도 (100 μM)에서는 LTP 및 돌발파 INMDA를 감소시키는 쪽으로 전환되었고, LTD에는 더이상 영향을 미치지 않았다.
화합물 B는 GLYX-13에 비해 20배의 효능 증진을 보였다. 50 nM의 상기 화합물은 단일 쇼크 (1A) 및 돌발파 유발 (1B) INMDA 둘 모두를 현저하게 증진시켰을 뿐만 아니라, LTP의 양이 2배가 되게 하였다 (1E). 대조적으로, 1 μM의 NRX-10,050은 단일 쇼크 (1C) 및 돌발파 유발 (1D) INMDA 둘 모두를 유의미하게 감소시켰으며, 이는 100 μM의 GLYX-13을 연상시킨다 (도 2 참조).
AK-51은 화합물 B에 비해 더 낮은 효능을 나타내었으나, 그의 자극 활성에서는 더 넓은 농도 범위를 나타내었다 (도 3). 100 nM (2A) 및 1 μM의 NRX-10,051 둘 모두가 단일-쇼크 유발 INMDA를 증진시킨 반면, 1 μM의 NRX-10,051은 LTP 정도가 2배가 되게 하면서 (2D), LTD는 변화시키지 않았다 (2E).
AK-52는 낮은 농도 (100 nM)에서는 단지 단일-쇼크 유발 INMDA의 저도의 증진을 초래하였으나 (3A), 이는 1 μM의 농도에서는 INMDA의 유의미한 감소로 전환되었다 (3B). 100 nM의 AK-52는 화합물 B 및 AK-51과 유사한 정도로 LTP 증진을 초래하였으나, 이는 1 μM의 농도에서는 LTD를 변화시키지 않으면서 LTP를 약간, 그러나 유의미하게 감소시키는 것으로 전환되었다.
상기 3종의 화합물은 GLYX-13에 비해 약 20배의 효능 증진을 보였다. 화합물 B는 낮은 농도 (50 nM)에서 INMDA의 가장 강력한 증진제이다. AK-51의 INMDA 증진이 더 적은 정도인 반면, 이러한 효과는 AK-51이 10배 (100 nM → 1 μM) 증가된 경우에도 남아있었다. AK-52는 INMDA의 가장 약한 증진제였으며, 이러한 효과는 보다 신속하게 INMDA의 명백한 감소로 반전되었다.
이들 화합물은 유사한 정도로 LTP 정도를 증진시켰다 (대략 2배). GLYX-13은 동시에 LTP를 증가시키고 LTD를 감소시킬 수 있는 유일한 화합물이었다 (AK-52는 INMDA를 감소시키는 농도에서도 LTD에 영향을 미치지 않음). GLYX-13은 NR2A/B 소단위를 함유하는 NMDA 수용체에 의해 매개되는 INMDA를 선택적으로 증진시킬 수 있고, 상기 수용체는 시냅스 외 위치로 집중배치되며, LTP를 유도하는 뉴런 돌발파에 의해 보다 강하게 활성화된다. 시험 화합물 모두가 LTP 및 INMDA 상에 강력한 효과를 갖는 반면에 LTD 상에는 보다 적은 효과를 갖는 것은, 이들이 NMDA 수용체 글리신 부위를 함유하는 NR2A/B에 대해 GLYX-13에 비해 증가된 선택성을 갖는다는 것을 시사한다.
실시예 5 - T-미로 학습 모델
월령 3개월의 수컷 피셔(Fisher) 344 X 갈색 노르웨이 F1 크로스 래트 (FBNF1)를 본 연구를 위해 사용하였다. 미로를 둘러싸는 흑색 플렉시글라스(Plexiglas)로 만들어진 암(arm) (길이 45 cm × 너비 10 cm × 높이 10 cm)으로 t-미로를 구성하였다. 철망을 댄 2개의 플라스틱 병마개로, 먹이 보상 (치리오스(Cheerios), 개당 100 mg)이 놓인 각각의 목표 암의 말단을 단단히 막았다. 훈련 개시 전에, 동물들을 이들의 자유 급식시 중량의 대략 85％까지 점차 단식시켰다. 훈련 개시 전 연속 3일 동안, 동물들을 미로의 도처에 먹이가 위치한 t-미로에 익숙해지게 하였다. 훈련 제1일에, 동물들을 우측 암 선택에 대해 보상하여, 연속적으로 10회 중 9회의 옳은 선택을 하는 기준에 이르도록 훈련시켰다. 훈련 제2일에, 동물들을 좌측 암 선택에 대해 보상하여, 연속적으로 10회 중 9회의 옳은 선택을 하는 기준에 이르도록 훈련시켰다. 이후의 시험일에, 시험 개시 60분 전에 동물들에게 AK51 (경구로 0.3, 1, 3, 10, 30 mg/kg) 또는 DMSO 비히클 (1 mg/ml; 시그마(Sigma; Saint Louis MO))을 맹검법으로 위관 (4'', 16-ga; 브레인트리 사이언티픽(Braintree Scientific; Braintree MA))을 통해 주입하였다 (군당 n = 8 내지 9). 시험의 최초 시행에서, 2개의 암 모두를 먹이로 유혹하고, 20회의 후속 시행 동안 교대 선택 (동물의 이전 선택의 반대)에 대해서만 보상하였다 (약 30초의 시행간 간격). 각각의 동물에 대해 기준 (연속적으로 5회의 옳은 선택)에 이르기까지의 시행 횟수를 계산하였다. 개별 약물 용량을 비히클과 비교하여, ANOVA에 이은 피셔 PLSD 사후 검정에 의해 데이터를 분석하였다 (α = .05).
도 5는 월령 3개월의 단식시킨 래트에서의, 교대 T-미로 과제 (20회 시행)에서 기준에 이르기까지의 평균 (± SEM) 시행을 도시한다. 시험 개시 60분 전에, 동물들에게 DMSO 비히클 중 0, 0.3, 1, 3, 10 또는 30 mg/kg의 AK051을 경구로 주입하였다 (군당 n = 8 내지 9). *** P < .001, ** P < .01 (비히클에 대한 피셔 PLSD 사후검정).
실시예 6 신경병성 통증의 포르말린 시험
앞서 기재된 바와 같이 실험을 수행하였다 (문헌 [Abbott et al. Pain, 60, 91-102, 1995]; [Wood et al., Neuroreport, 19, 1059-1061 2008]). 월령 3개월의 수컷 피셔 344 X 갈색 노르웨이 F1 크로스 래트 (FBNF1)를 본 연구를 위해 사용하였다. 시험 개시 전에, 동물들을 연속 2일에 걸쳐 각각의 날마다 10분 동안 시험 챔버 (30 × 30 × 60 cm 불투명 플렉시글라스)에 익숙해지게 하였다. 시험일에, 포르말린 주입 60분 전에 동물들에게 AK51 (경구로 0.3, 1, 3, 10, 30 mg/kg) 또는 DMSO 비히클 (1 mg/ml; 시그마(Saint Louis MO))을 맹검법으로 위관 (4'', 16-ga; 브레인트리 사이언티픽(Braintree MA))을 통해 주입하였다 (군당 n = 8 내지 9). 포르말린 주입 10분 전에 동물들을 시험 챔버 내에 위치시켰다. 포르말린 주입을 위해, 래트를 수동으로 구속하고, 좌측 후족부의 발바닥 표면 상의 측면 발바닥 내로 1.5％ 포르말린 (26-ga 바늘을 이용하여 50 ㎕; 시그마(Saint Louis MO))을 피하주사하였다. 포르말린 주사 후, 래트를 다시 시험 챔버 내에 위치시켰다. 포르말린 주사 후 50분 동안, 동물들을 각진 거울의 도움으로 아래로부터 비디오테이프 녹화하였다. 후기 (포르말린 주사 후 30 내지 50분) 동안 주사한 발을 핥는 데 소비한 총 시간 및 주사한 발을 움찔거린 총 횟수를, 두 측정 모두에 대해 높은 (r > 0.9) 평가자간 신뢰도 및 평가자 내 신뢰도를 갖는 훈련된 실험자에 의해 맹검법으로 오프라인에서 정량하였다. 모든 동물을 시험 직후 CO2에 의해 안락사시켰다. 개별 약물 용량을 비히클과 비교하여, ANOVA에 이은 피셔 PLSD 사후 검정에 의해 데이터를 분석하였다 (α = .05). 도 6은 발바닥 내 포르말린 주사 (50 ㎕의 1.5％ 포르말린) 후 후기 반응 (30 내지 50분)에서의 움찔거림 감소 백분율(％)로서 정의되는 평균 (± SEM) 진통 백분율(％)을 도시한다.
실시예 7- 학습 및 기억을 증진시키는 경구 제제
AK-51의 경구제제를 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에서 제조하였다. 모든 용량은 300 ㎕의 부피로 투여되었다. 이어서, 체중에 기반하여 하기와 같이 정의된 용량을 동물에게 전달하도록 계산된 부피를, 동물들에게 위관에 의해 경구로 섭취시켰다 (삽입된 급식 바늘을 이용하여 입으로 강제로 섭취시킴); 0.0 mg/kg, 300 ㎕ DMSO (비히클); 0.3 mg/kg, DMSO 중 300 ㎕; 1.0 mg/kg, DMSO 중 300 ㎕; 3.0 mg/kg, DMSO 중 300 ㎕; 10.0 mg/kg, DMSO 중 300 ㎕; 30.0 mg/kg, DMSO 중 300 ㎕.
시험 개시 60분 전에 동물들에게 상기 열거된 용량 중 하나를 주입하였다. 이어서, 교대 T-미로 과제 (20회 시행)를 이용하여 동물에서 학습 거동을 평가하였다. 상기 프로토콜은 실시예 5에 기재되어 있다. 요약하면, T-미로는 선택 과제이다. 대상체 래트를 "T"의 기저부에 위치시켰다. 짧은 지연시간 후, 래트가 미로를 탐사하고 우측 또는 좌측 암에 진입하도록 선택하게 하였다. 자발적 교대, 단서 보상, 또는 선호를 표시하는 것을 비롯한 다양한 기준에 따라, 선택을 점수로 기록하였다. 본 연구에 사용된 기준에 기반하여, T-미로를 사용하여 학습 및 기억을 시험하였다. 미로의 한쪽 말단에 놓인 먹이는 각각의 동물 시험을 위한 양성 강화인자(reinforcer)로서 사용되었다.
경구로 1.0 mg/kg 용량의 AK-51을 투여받은 동물은 T-미로 시험에서 통계적으로 유의미한 학습 거동의 증진을 입증하였다 (P < 0.001). 경구로 3.0 mg/kg 용량의 비-펩티드 유사체 NRX-10,051을 투여받은 동물 또한 T-미로 시험에서 통계적으로 유의미한 학습 거동의 증진을 입증하였다 (P < 0.01).
실시예 8 이성질체
2종의 상이한 AK-55 이성질체를, 실시예 4에서와 같은 NDMA 결합 분석에 사용하였다. AK-55의 한 이성질체는 NMDA를 강력하게 증진시킨 반면, 다른 하나는 그렇지 않았다. 도 7A는, 전세포 기록(whole-cell recording) 하에 CA1 피라미드형 뉴런에서의 정규화된 약리학적으로 단리된 NMDA 수용체-개폐성 전류에 대한, 1 μM의 AK55 (검정 막대)를 15분간 침지 적용시키는 것의 효과의 시간에 따른 양상을 나타낸다 (평균 ± SEM, n=6). B: 전세포 기록 하에 CA1 피라미드형 뉴런에서의 정규화된 약리학적으로 단리된 NMDA 수용체-개폐성 전류에 대한, 1 μM의 AK55 (검정 막대)를 15분간 침지 적용시키는 것의 효과의 시간에 따른 양상 (평균 ± SEM, n=7). C: 고주파 섀퍼 곁가지 자극 (2×100 Hz / 500 밀리초)에 의해 유도되는 세포외 흥분성 시냅스후 전위 경사의 장기강화 (LTP) 정도에 대한, 처리되지 않은 대조군 절편 (○, n=8)에 비해 1 μM의 AK6 (검정 막대, ●, n=8)을 침지 적용시키는 것의 효과의 시간에 따른 양상 (평균 ± SEM fEPSP).
실시예 9 생화학적 분석
표 B는 여러 가지 표적에 대한 AK51과의 결합 분석 결과를 도시한다.
<표 B>
Figure 112011028671527-pct00031
<동등물>
당업자는 본원에 기재된 발명의 특정 실시양태에 대한 다수의 동등물을 인지할 것이거나, 또는 단지 일상적인 실험을 이용하여 규명할 수 있다. 이러한 동등물은 하기 청구범위에 포함되도록 의도된다.
<거명에 의한 포함>
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 웹사이트, 및 여타 참조문헌의 전체 내용은 거명에 의해 본원에 온전히 명백하게 포함된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure 112017042815574-pct00076
    .
  2. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure 112017042815574-pct00077

    상기 식에서, Cbz는 카르보벤질옥시 라디칼을 나타낸다.
  3. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure 112017042815574-pct00078

    상기 식에서, Cbz는 카르보벤질옥시 라디칼을 나타낸다.
  4. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure 112017042815574-pct00079
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포함하는, 신경병성 통증의 치료가 필요한 환자에서 신경병성 통증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포함하는, 우울증, 강박장애 또는 정신분열병의 치료가 필요한 환자에서 우울증, 강박장애 또는 정신분열병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포함하는, 외상후 스트레스 장애, 알코올 의존성 장애 또는 중독성 약물 중독의 치료가 필요한 환자에서 외상후 스트레스 장애, 알코올 의존성 장애 또는 중독성 약물 중독을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 환자에게 경구 투여되는 제약 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 환자에게 경구 투여되는 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 환자에게 경구 투여되는 제약 조성물.
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