JP6328169B2

JP6328169B2 - Ｎｍｄａ受容体モジュレータを安定化させる化合物及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JP6328169B2
Application number: JP2016080043A
Authority: JP
Inventors: モスカル，ジョセフ; カーン，アミン
Original assignee: ノースウェスタンユニバーシティ
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2016-04-13
Publication date: 2018-05-23
Anticipated expiration: 2031-02-11
Also published as: CN105037492A; RU2012138710A; EP2542254A1; CN102933226A; IL221400A0; SG10201501050RA; SG10201811584RA; WO2011100585A1; BR112012020142A2; JP2016185948A; AU2011215704B2; JP5928828B2; US9101612B2; US9593145B2; ES2706063T3; SG183265A1; CA2789331C; US20130053325A1; JP2013519683A; AU2011215704A1

Description

関連出願
本出願は、２０１０年２月１１日に出願された米国特許仮出願番号61/303472の優先権
を享有し、そのすべての開示内容全体を参照により本明細書に取り込む。

Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体は、とりわけ興奮性アミノ酸の
グルタミン酸及びグリシン、並びにそのＮＭＤＡ合成化合物、に反応性を示すシナプス後
イオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連のチャネルを通過してシ
ナプス後神経系細胞に２価及び１価の両イオン流を制御する（Foster et al., Nature 19
87, 329:395-396; Mayer et al, Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260)。ＮＭ
ＤＡ受容体は、ニューロンの構造及びシナプス接続を発生するときに結び付けられ、経験
依存的シナプス改変に関係している可能性がある。さらに、ＮＭＤＡ受容体は、長期増強
電位及び中枢神経系疾患に関係があるとも考えられている。

ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、記憶力、学習能力等のような、多くの高度な認知機能の
根底にあるシナプス可塑性に重要な役割を果たすとともに、認知経路や苦痛の知覚にも重
要な役割を果たす（Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Pres
s, 1994）。加えて、ＮＭＤＡ受容体の特性は、それが知覚の基礎となる、脳内の情報処
理に関連している可能性があることを示唆している。

ＮＭＤＡ受容体が、ＣＮＳ障害の広域スペクトルに関連することが公になってからとい
うもの、ＮＭＤＡ受容体に特に関心が集まっている。例えば、脳卒中又は外傷で起きた脳
虚血のときに、損傷又は酸欠状態のニューロンから、過量の興奮性アミノ酸のグルタミン
酸が放出される。この多量のグルタミン酸が、ＮＭＤＡ受容体に結合し、ＮＭＤＡ受容体
がイオンチャネル内蔵型受容体を開放する。これを受けて、カルシウム流入が、細胞内の
カルシウムの濃度を高め、生化学のカスケード反応が活性化されて、タンパク質の分解や
細胞死をもたらす。この現象は、興奮毒性として知られるが、心不全やてんかんに関係が
あるとも考えられている。さらに、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマ
ー病の慢性神経変性に、類似した関連を示すという速報がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化
は、脳卒中後の痙攣の原因になることを示しており、てんかんのある特定のモデルでは、
ＮＭＤＡ受容体の活性化が、発作の発生に必要であることを示していた。動物麻酔剤ＰＣ
Ｐ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡ受容体Ｃａ⁺⁺チャネルの阻害が、統合失調症と同
様の精神異常の症状をヒトに生じさせるので、ＮＭＤＡ受容体の神経精神病学的な関係も
認められている(reviewed in Johnson, K. and Jones, S., 1990)。さらに、ＮＭＤＡ受
容体は特定の種類の空間学習にも関係している。

ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に組み込まれたいくつかのタンパク質鎖からなると考
えられている。これまでに発見されたサブユニットの最初の２つのタイプは、大きな細胞
外領域を形成し、その細胞外領域は、ほとんどのアロステリック結合部位をおそらく含ん
でおり、いくつかの膜貫通領域は、Ｃａ⁺⁺を通すことができる孔又はチャネル、及びカル
ボキシル末端領域を形成するように、環状に折り重ねられる。チャネルの開閉は、細胞外
表面にあるタンパク質の領域（アロステリック部位）に種々のリガンドを結合させること
によって調整される。リガンドの結合は、チャネルが、開いているか、部分的に開いてい
るか、部分的に閉まっているか、閉まっているかで、最終的に反映されるタンパク質の全
体構造における立体構造変化に影響を及ぼすと考えられる。

ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を通じて、ＮＭＤＡ受容体に対する二つ
の（作動的／拮抗的）効果を発揮する可能性がある。これらの化合物は、「部分的作動薬
」と典型的に呼ばれる。主要なリガンド部位の存在下で、部分的作動薬は、リガンドの一
部を置き換えて、こうして受容体を通過するＣａ⁺⁺の流れを減少させる。主要な配位子部
位がないか、又は少ないと、部分的作動薬は、受容体チャネルを通過するＣａ⁺⁺の流れを
増加させるように作用する。

当該分野においては、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合でき又は会合でき、か
つ新規で、より選択的に／より効能がある化合物、特に、ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１のリガン
ド結合コアに結合でき又は会合でき、かつ生体内で特別な選択性及び／又は優れた効能が
ある化合物に対するニーズが存在し続けている。さらに、医学の分野において、このよう
な化合物を経口投与が可能な形態に対するニーズが存在し続けている。

ここで提示するものは、少なくとも一部で、ＮＭＤＡモジュレータ、例えばＮＭＤＡの
部分的作動性の化合物である。例えば、ここで提示するものは、ＮＭＤＡ受容体のグリシ
ン結合部位、例えばＳＥＱＩＤＮＯ．１と選択的に相互作用し得るベータターン構造を
模倣する化合物である。例えば、開示のペプチド模倣薬は、ＳＥＱＩＤＮＯ．１に結合
する場合、ベータターン構造を有する。いくつかの実施形態では、開示のペプチド模倣薬
は、生体内又は水溶液中で、ベータターン構造を実質的に維持する。

いくつかの実施形態では、ＳＥＱＩＤＮＯ．１のＮＭＤＡリガンド結合コアに結合し
、又は会合することができるペプチド模倣薬を提供する。前記ペプチド模倣薬は、２つの
炭素原子が少なくとも約６Åから約１４Å離れており、又は約６Åから約８Å離れている
。例えば、開示の模倣薬は、環状アミドコア、例えばスピロベーターラクタムを含んでい
てもよい。

別の実施形態において、開示のペプチド模倣薬は、カルボキシル基及びアミノ基を有す
る部分で置換した２又は３のアミノ酸を有するペプチドであってもよい。ある実施形態で
は、請求項１〜６のいずれかに開示されたペプチド模倣薬であって、そのペプチド模倣薬
は、ＳＥＱＩＤＮＯ．１の次のアミノ酸：ＰＲＯ１２４、ＴＨＲ１２６、ＧＬＵ１７８
、及びＳＥＲ１８０の、少なくとも１、２、３又は４と水素結合を形成するか、又は４つ
の全てのアミノ酸と水素結合を形成する。

例えば、ここで提示するものは、ＳＥＱＩＤＮＯ．１のＮＭＤＡ配位子結合コアに結
合できるペプチド模倣薬であって、前記ペプチド模倣薬は、少なくとも約６Åから約１４
Å（例えば約６Åから約１０Å）離れた２つの炭素原子と、ペプチド模倣薬が前記ＳＥＱ
ＩＤＮＯ．１に結合する場合に、実質的に立体配置を保持したままの二環式のアミドコ
ア（例えばスピロ−ベータ−ラクタム）を含むベータターン構造とを有する。このような
ペプチド模倣薬は、

で表わされるコアを含んでいてもよい。典型的なペプチド模倣薬は、生体中又は水溶液中
でベータターン構造を実質的に維持し、ＳＥＱＩＤＮＯ．１の次のアミノ酸：ＰＲＯ１
２４、ＴＨＲ１２６、ＧＬＵ１７８、及びＳＥＲ１８０と水素結合を形成してもよい。い
くつかの実施形態では、ベータターンコアは、１又は２のアミノ酸と結合することもある
。

患者のＮＭＤＡ受容体の介在疾患を治療し、又は予防する方法をも提供する。その方法
は、環状アミドの部位（例えばベータ−ラクタム部位）を有するベータターンペプチド模
倣薬の環状化合物を模倣するグリシンの、ＮＭＤＡ配位結合コア受容体の作動又は拮抗の
許容量を、それを必要とする患者に投与することを含む。

ここで提示するものは、ＳＥＱＩＤＮＯ．１の活性を調整する方法であって、その調
整は、化合物に導入された好ましい立体配座から生じており、前記調整は、化合物と、１
、２、３、又は４の次のアミノ酸：ＰＲＯ１２４、ＴＨＲ１２６、ＧＬＵ１７８、及びＳ
ＥＲ１８０との間の水素結合相互作用から生じる。

別の実施形態において、ＳＥＱＩＤＮＯ．１に結合できる化合物を特定する方法を提
示しており、その方法は、ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ．１、ＳＥＱＩＤＮＯ．１の分子モデ
ルによる原子座標、又は登録番号１ＰＢＱのタンパク質構造データバンクにある原子座標
、のうちの少なくとも一部に由来するＳＥＱＩＤＮＯ．１の１以上のターゲット領域を
含む分子モデルを準備すること、ｂ）その分子モデルを使用して、分子モデル内で１以上
のターゲット領域に結合できる化合物を特定すること、及びｃ）その化合物を製造するこ
と、を含んでいる。いくつかの実施形態では、このような方法は、その化合物がＳＥＱ
ＩＤＮＯ．１を変調するか否かを特定する追加工程をさらに含んでもよい。

ここで提示するものは、開示の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許
容される組成物でもある。このような組成物は、例えば、患者への経口投与に適している
場合もある。

物忘れ又は学習障害に関連する疾患のような認知障害の治療方法であって、開示の化合
物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む。ここで提供するものは、例えば、
患者の記憶喪失又は学習障害を、治療又は改善する方法である。

ある実施形態では、患者の神経障害性疼痛を治療する方法であって、開示の化合物を必
要とする患者に有効量投与することを含む治療方法を提供する。

ここで提示するものは、患者のうつ病、強迫性障害又は統合失調症を治療する方法であ
って、開示の化合物を、それを必要とする患者に有効量投与することを含む方法でもある
。他の実施形態では、患者の心的外傷後ストレス障害、アルコール依存症又は習慣性薬物
中毒を治療する方法であって、開示の化合物を必要とする患者に有効量投与することを含
む治療方法も提供する。

図１Ａ〜１Ｄは、開示の化合物（ＡＫ５２）が、シャッファー側枝ＣＡｌシナプスで、シナプス後ＮＭＤＡ受容体媒介興奮性シナプス後電流（ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ）を二相的に変化させ、ＬＴＰ誘導を選択的に増強させることを示す。１Ａ：ＣＡｌ錐体神経細胞におけるシャッファー側枝誘導ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＮＭＤＡ成分のＡＫ５２（１μＭ、実線）による顕著な減少の経時変化、各点は、５つの細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｐｅＮＲＸｅ振幅の平均＋ＳＥＭである。１Ｂ：ＣＡｌ錐体神経細胞におけるシャッファー側枝誘導ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＮＭＤＡ成分のＡＫ５２の１／１０の濃度（１００ｎＭ、グレイバー）による増強の経時変化、各点は、５つの細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｐｅＮＲＸｅ振幅の平均＋ＳＥＭである。１Ｃ：未処理片の対象（白丸、ｎ＝８）と比較した、１μＭ（黒丸、ｎ＝１０）及び１００ｎＭのＮＲＸ−１０，０５２（黒菱形、ｎ＝６）での前処理片におけるシャッファー側枝−ＣＡＩシナプスでの低周波刺激実施（２Ｈｚ／１０分、矢印で開始）によって誘発されたＬＴＤの経時変化、各点は、ｎ片の規格化細胞外領域ＥＰＳＰ傾きの平均＋ＳＥＭである。１Ｄ：未処理片の対象（白丸、ｎ＝１５）と比較した、１μＭ（黒丸、ｎ＝１０）又は１００ｎＭのＮＲＸ−１０，０５２（黒菱形、ｎ＝８）での前処理片におけるシャッファー側枝−ＣＡＩシナプスでの高周波刺激実施（３×１００Ｈｚ／５００ｍ秒、矢印）によって誘導されたＬＴＰ比較実験の経時変化、各点は、ｎ片の規格化領域ｅｐｓｐ傾きの平均＋ＳＥＭである。

図２Ａ〜２Ｅは、開示の化合物Ｂが低濃度で、シャッファー側枝ＣＡｌシナプスで、薬理学的に分離したシナプス後ＮＭＤＡ受容体媒介興奮性シナプス後電流（ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ）を顕著に増強させ、ＬＴＰを増強させ、一方、２０倍の高濃度がＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓを減少させることを示す。２Ａ：ＣＡｌ錐体神経細胞において記録された、単一刺激シャッファー側枝誘導の薬理学的に分離したＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓの化合物Ｂ（５０ｎＭ、実線バー）による顕著な増強の経時変化。２Ｂ：記録した突発的誘発（４パルス／１００Ｈｚ）ＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.の化合物による増強の経時変化（５０ｎＭ、実線バー）。２Ｃ：ＣＡｌ錐体神経細胞において記録された、単一刺激シャッファー側枝誘導のＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.の化合物Ｂ（１μＭ、実線）による顕著な減少の経時変化。２Ｄ：ＣＡｌ錐体神経細胞において記録された、突発的誘発（４パルス／１００Ｈｚ）シャッファー側枝誘導ＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.の化合物Ｂ（１μＭ、実線バー）による減少の経時変化。２Ｅ：対照、未処理（白丸）と比較した、５０ｎＭ化合物Ｂ（黒丸）によるＣＡＩ錐体神経細胞でのシナプスにおける高周波（１００Ｈｚ／５００ｍ秒×３、実線矢印）シャッファー側枝刺激誘導ＬＴＰの増強、各点は、ｎ細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.ｐｅＮＲＸ振幅の平均＋ＳＥＭである。

図３Ａ〜３Ｃは、開示の化合物（ＡＫ５１）の１００ｎＭ及び１μＭ濃度の双方が、シャッファー側枝ＣＡｌシナプスで、薬理学的に分離したシナプス後ＮＭＤＡ受容体媒介（ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ）を増強させ、ＬＴＰを増強させることを示す。３Ａ：ＣＡｌ錐体神経細胞において記録された、単一刺激シャッファー側枝誘導の薬理学的に分離したＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＮＲＸ−１０，０５１（１００ｎＭ、実線）による顕著な増強の経時変化（ｎ＝ｘ）。３Ｂ：ＣＡｌ錐体神経細胞において記録された、単一刺激シャッファー側枝誘導の薬理学的に分離したＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＡＫ５１（１μＭ、実線バー）による増強の経時変化（ｎ＝ｙ）。３Ｃ：未処理片（白丸）と比較した、１００ｎＭ（）及び１μＭ（黒丸）のＡＫ５１５１による錐体神経細胞でのシナプスにおける高周波（１００Ｈｚ／５００ｍ秒×３、実線矢印）シャッファー側枝刺激誘導ＬＴＰの増強。３Ｄ：未処理片（白丸、ｎ＝８）と比較した、１μＭ（黒丸、ｎ＝１０）又は１００ｎＭのＮＲＸ−１０，０５１（黒菱形、ｎ＝６）で前処理した片におけるシャッファー側枝−ＣＡＩシナプスでの低周波刺激実施（２Ｈｚ／１０分、矢印で開始）によって誘導されたＬＴＤの経時変化、各点は、ｎ細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ. ｐｅＮＲＸ振幅の平均＋ＥＭである。

開示の化合物がＮＭＤＡ電流及びＬＴＰを増強させることを示す。Ａ：全細胞記録下で記録された、ＣＡｌ錐体神経細胞の正常化され、薬理学的に分離したＮＭＤＡ受容体依存性流における１００ｎＭのＡＫ５１（実線）の２０分間の潅流液中投与法（bath application）作用の経時変化。Ｂ：全細胞記録下で記録された、ＣＡｌ錐体神経細胞の正常化され、薬理学的に分離したＮＭＤＡ受容体ゲート流における１μＭのＡＫ５１（実線バー）の２０分潅流液中投与法作用の経時変化。Ｃ：高周波シャッファー側枝刺激（矢印、２×ｌ００Ｈｚ/５００ミリ秒）によって誘導された、細胞外興奮性シナプス後電位傾き（平均＋ＳＥＭ、ｆＥＰＳＰ）の長期増強（ＬＴＰ）の大きさにおける、未処理対照片（白丸、ｎ＝６）と比較した１００ｎＭのＡＫ５１（実線、黒丸、ｎ＝８）の潅流液中投与法作用の経時変化。Ｄ：高周波シャッファー側枝刺激（矢印、２×ｌ００Ｈｚ/５００ミリ秒）によって誘導された、ｆＥＰＳＰ傾き（平均＋ＳＥＭ）のＬＴＰの大きさにおける、未処理対照片（白丸、ｎ＝６）と比較した１μＭのＡＫ５１（実線バー、黒丸、ｎ＝８）の潅流液中投与法作用の経時変化。Ｅ：低周波シャッファー側枝刺激（矢印、２Ｈｚ/１０分）によって誘導されたｆＥＰＳＰ傾き（平均＋ＳＥＭ）の長期抑制の大きさにおける、未処理対照片（白丸、ｎ＝８）と比較した１μＭのＡＫ５１（実線、黒丸、ｎ＝１０）の潅流液中投与法作用の経時変化。

図５は、開示の化合物を用いたラットのＴ−迷路試験の結果を示す。

図６は、ラットのホルマリン神経性疼痛の結果を示す。

図７は、開示の化合物の１つの異性体ＡＫ−５５−Ａが、ＮＭＤＡ電流及びＬＴＰを顕著に増強し、一方、ＡＫ−５５−Ｂは、ＮＭＤＡ電流及びＬＴＰを増強しないことを示す。

図８は、ＧＣ／ＭＳによる定量化を示し、ＡＫ−５１及び［２Ｈ７］プロリン内部標準の曲線下面積を示し、Wood et al. Journal of Chromatography B, 831, 313-9 (2005)に出典の方法に基づいたＴＢＤＭＳ誘導体化にしたがって、選択イオンモニタリング（Selective Ion Monitoring）でＧＣ／ＭＳで分析した。この化合物の分析の定量範囲は、０．３１２ｐｍｏｌから１０ｐｍｏｌカラムであった。ＳＩＭに利用するイオンは、２４１．２（この化合物）及び３５０．３（重水素で置換したプロリン）であった。Ｒ２＝０．９９９８（二次の非線形回帰）。

図９は、ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１の配列と特定のアミノ酸に水素結合で結合する様々な化合物を示している。

図１０は、ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１と化合物Ｘ（ＧＬＹＸ−１３）の結晶構造を示している。

図１１は、アルファ炭素間が１２．１７１Åの距離を有するモデルペプチド（ＧＬＹＸ−１３）を示す。

図１２は、ここで開示する化合物の¹ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図１３は、ここで開示する化合物の¹ＨＮＭＲスペクトルを示す。

詳細な説明
本開示は、概して、ＮＭＤＡを調整することができる化合物、例えばＮＭＤＡ拮抗薬又
はＮＭＤＡ部分的作動薬、及び開示の化合物の組成物及び／又は使用方法を対象とする。

以下の定義は、本明細書の記述を通して用いられる。

「アルケニル」の用語は、ここでは、不飽和の直鎖又は分岐で、炭素炭素二重結合を少
なくとも１つ有する炭化水素であり、例えば、直鎖又は分岐の炭素原子２〜１２、２〜１
０、２〜６がそれぞれ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ
ルとして言われる。典型的なアルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、
２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等を含むが
、これらに限定されない。

「アルコキシ」の用語は、ここでは、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）を
言うものとして使用する。典型的なアルコキシ基は、ここでは炭素原子１〜１２、１〜８
、１〜６のアルキル基がそれぞれＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルコキシを言うものとするが、これらに限定されない。典型的なアルコキシ基は、メト
キシ、エトキシ等を含むが、これらに限定されない。同様に、典型的な「アルケノキシ」
基は、ビニロキシ、アリルオキシ、ブテノキシ等を含むが、これらに限定されない。

「アルキル」の用語は、ここでは、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素を言うものとして
使用する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチ
ル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−
１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−
１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２
−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル
−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル等を含むが、これらに限定されない。

アルキル基、アルケニル基、アルキニル基は、他に指定がない限り、アルコキシ、アル
キル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、及びＣ（Ｏ）アルキルから選択される１以上
の群に任意に置換することができる。いくつかの実施形態では、アルキル基、アルケニル
基、及びアルキニル基は置換されておらず、つまりは非置換である。

「アルキニル」の用語は、ここでは、１以上の炭素炭素三重結合を有する、直鎖状又は
分岐状の不飽和炭化水素を言うものとして使用する。典型的なアルキニル基は、エチニル
、プロピニル、及びブチニルを含むが、これらに限定されない。

「アミド」又は「アシルアミド」の用語は、ここでは、−Ｒ_aＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_b)−、Ｒ_aＣ(
Ｏ)Ｎ(Ｒ_b)Ｒ_c−、又はＣ(Ｏ)ＮＲ_bＲ_c−の形状のラジカルを言うものであり、ここで、
Ｒ_a、Ｒ_b、及びＲ_cは、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アミド、アシルアミド、アリル、アリルアルキル、カーバメイト、シクロアルキル
、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロシク
リル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロから選択される。アミドは、炭素、窒素
、Ｒ_b、Ｒ_c、又はＲ_aを通じて別の基に結合することもある。アミドは、環状であっても
よく、例えば、Ｒ_bとＲ_c、Ｒ_aとＲ_b、又はＲ_aとＲ_cが３から１２員環、さらには３から１
０員環又は５員環から６員環を形成するように結合してもよい。「カルボキシアミド」の
用語は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_bＲ_cの構造を言うものとする。

「アミン」又は「アミノ」の用語は、ここでは、−ＮＲ_dＲ_eの形状のラジカルを言うも
のとし、Ｒ_d及びＲ_eは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、
アリルアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリル、及びヘテロシクリルか
ら選ばれる。アミノは環状であってもよく、例えば、Ｒ_d及びＲ_eが結合して３から１２員
環、つまり、モルホリノ又はピペリジニルを形成してもよい。アミノの用語は、いかなる
アミン基の第４級アンモニウム塩、つまり、⁻[Ｎ(Ｒ_d)(Ｒ_e)(Ｒ_f)]^＋に相当するものも
含み、Ｒ_d、Ｒ_e、又はＲ_fの１以上は、アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ_d及びＲ
_eが水素又はアルキルである。

「ハロ(halo)」、「ハロゲン(halogen)」、又は「ハル(Hal)」の用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、又はＩを言うものとして使用される。「ハロアルキル」の用語は、１以上のハロゲン
原子で置換したアルキル基を言うものとする。

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル基」の用語は、当該技術分野で認識されてお
り、飽和又は部分的に不飽和の３から１０員環構造、又は、３〜７員環構造であって、そ
の環状構造に１から４の窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を含むものである。ヘテロシク
リルは、モノ−、ジ−、又はそれ以上の環状組織であってもよい。ヘテロシクリルは、１
以上のアリル、部分的に不飽和の環状構造、又は飽和の環状構造に結合してもよい。ヘテ
ロシクリル基は、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリ
ル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペラジニル、イミダゾ
リジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、
オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサチニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピ
ラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロ
リジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルフ
ォニリル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンのよ
うなラクタム、スルタム、スルトン等のようなものを含む。ヘテロシクリルは、１以上の
位置において、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド
、アミジノ、アミノ、アリル、アリルアルキル、アジド、カルバマート、カーボネート、
カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロ
アルキル、ヘテロアリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、リ
ン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、硫酸塩エステル、硫化物、
スルホンアミド、スルフォニル、及びチオカルボニルのような置換基で置換されていても
よい。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換されておらず、つまり、ヘテロ
シクリル基は、非置換である。

「ヘテロシクロアルキル」の用語は、当該技術分野で認識されており、上記で定義した
ように、飽和ヘテロシクリル基を言う。「ヘテロシクロアルコキシ」の用語は、ここでは
、酸素（―Ｏ―）に結合したヘテロシクリルであって、当該酸素がアルキル基に結合した
ものを言う。

「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」の用語は、ここでは、-ＯＨラジカルを言うもの
として用いられる。

「薬学的に又は薬理学的に許容される」とは、必要とする、動物又は人間に分子実体及
び物質を投与したときに、拒絶反応、アレルギー反応、又はその他有害反応を起こさない
分子実体及び物質を含んでいる。人間への投与及び製造は、ＦＤＡ生物製剤基準局によっ
て要求されている、無菌性、発熱性、一般的な安全及び純度基準を満たすべきである。

本明細書で用いられる「部分的なＮＭＤＡ受容体作動薬」の用語は、ＮＭＤＡ受容体の
グリシン結合部に結合できる化合物として定義され、低濃度では、ＮＭＤＡ受容体作動薬
が作動薬として機能し、高濃度では、ＮＭＤＡ受容体作動薬が拮抗薬として機能する。こ
れらの濃度は、全ての部分的な作動薬それぞれに対して実験的に決められている。

「薬学的に許容されるキャリア」又は「賦形剤」は、溶剤、分散系、媒体、コーティン
グ、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤等のように生理学的に混合可能ないずれか及
び全てを含む。１つの実施形態において、キャリアは、非経口投与に適している。また別
の実施形態として、キャリアは、点滴投与、腹膣内投与、筋肉内投与、舌下投与、又は経
口投与に適している。薬学的に許容されるキャリアは、無菌の注入可能な水溶液又は分散
系の即時調整のための、無菌の水溶液又は分散系及び無菌粉末を含む。このような媒体及
び化学物質を薬学的活物質のために使用することは、当該技術分野でよく知られている。
活性化合物との相性が悪いいずれかの従来媒体及び従来薬を除いては、本発明の医薬組成
物の使用を検討される。本発明の医薬組成物は、補助的な活性化合物を含んでいてもよい
。

「薬学的に許容される塩」という用語は、ここでは、本発明の組成物に用いられる化合
物に存在できる酸性塩又は塩基性塩を言うものとして用いる。本発明の組成物に含まれる
化合物で、その化合物が自然界で塩基性である場合、様々な有機酸及び無機酸と多様な塩
を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を準備
するために用いる酸は、毒性がない酸付加塩を形成する化合物であり、例えば、薬理学的
に許容されるアニオンを含む塩として、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、
ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パ
ントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチア
ニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、
グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（例えば、１−１’−メチレン-ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸塩）。アミノ部分を含む本発明の組成物に含まれる化合物は、
様々なアミノ酸、それに加えて上述の酸と、薬学的に許容される塩を形成し得る。本発明
の組成物に含まれる化合物で、その化合物が自然界で酸性である場合、薬理学的に許容さ
れる様々なカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、ア
ルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩を含み、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、
ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩を含む。

開示の化合物は、１以上のキラルの中心及び／又は二重結合を含むが故に、例えば幾何
異性体、光学異性体、又はジアステレオマーのような立体異性体が存在する。「立体異性
体」の用語は、ここでは、あらゆる幾何異性体、光学異性体、又はジアステレオマーを含
むものとして使用している。これらの化合物は、不斉炭素原子を囲む置換基の配置によっ
て、「Ｒ」又は「Ｓ」の記号で示される。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様
々な立体異性体を含んでいる。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含
んでいる。エナンチオマーとジアステレオマーの混合物は、命名法によると「（±）」で
決められるが、当該分野の知識を有する人であれば、暗黙の了解で、構造が、キラルの中
心を表示することを認識するであろう。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称中心又は立体中心を含む商業的に利用可
能な原料から合成して準備するか、又はラセミ体の混合物を製造し、続いて当該技術分野
における通常の知識を有する者に広く知られた分割方法によって製造される。これらの分
割方法は、（１）光学異性体の混合物をキラル助剤に接着させ、再結晶又はクロマトグラ
フィーによってジアステレオマーの得られた混合物を分離し、助剤から光学的な純物質を
遊離させるか、（２）光学活性の分割剤を用いて塩を生成するか、又は（３）キラルのク
ロマトグラフィーカラムで光学異性体の混合物を直接分離するか、が挙げられる。例えば
、キラル相のガスクロマトグラフィー、キラル相の高性能の液体クロマトグラフィー、キ
ラル塩の錯体のような化合物の結晶化、又はキラル溶媒中の化合物の結晶化等の公知の方
法によって、立体異性体の混合物を個々の立体異性体に分離してもよい。立体異性体は、
公知の非対称の合成法によって立体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもで
きる。

幾何異性体も、本発明の化合物に存在することがある。記号（実線と点線が相互に平行
に並ぶ二重線）は、ここで記載するように、単結合、二重結合、又は三重結合の結合を示
している。本発明は、様々な幾何異性体、及び、炭素炭素二重結合の周囲の置換基の配置
、又は炭素環の周りの置換基の配置に起因する幾何異性体の混合物を含む。炭素炭素二重
結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」の構造で決定され、この「Ｚ」及び「Ｅ」とい
う用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。もし特定しない限り、二重結合を描く構
造は、「Ｅ」及び「Ｚ」の両方の異性体を含む。

炭素炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」又は「トランス」の二択で表されていて
、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の
置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」又は「トランス」で決定される
。「シス」の用語は、環の面の同じ側の置換基であることを表し、「トランス」の用語は
、環の面の反対の側の置換基であることを表す。置換基が環の面の同じ側及び反対側の両
方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と表される。

本明細書で開示する化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールのよう
なものと、溶媒和の形態でも非溶媒和の形態でも存在することができ、溶媒和の形態及び
非溶媒和の形態の両方を含んでいる。一実施形態において、本発明の化合物は、アモルフ
ァスである。一実施形態において、本発明の化合物は、多形体である。また別の実施形態
では、本発明の化合物は、結晶体である。

本発明は、１以上の原子が自然界で通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量や
質量数を有する原子に置き換わったものを除き、以下で列挙するものと全く同一の同位体
標識した化合物をも包含する。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒
素、酸素、リン、フッ素、及び塩素がそれぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷
Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌである。

特定の同位体標識した開示の化合物（例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃで表示された化合物）は、
化合物及び／又は基質組織分布分析で有用である。トリチウム化した異性体（例えば³Ｈ
）及び炭素14（つまり¹⁴Ｃ）同位体は、前処理の簡便性及び検出能のために特に好ましい
。さらに、重水素（例えば²Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より優れた代謝的
安定性（例えば生体内での半減期を上昇させる、又は必要用量を減少させる）に由来した
治療上の利点を得ることができ、それゆえ、状況によっては好ましい可能性がある。本発
明の同位体標識した化合物は、例えば、同位体標識していない試薬を同位体標識している
試薬に置換する実施例で開示する手順に類似した以下の手順で一般的に準備される。

本明細書において用いられる「ＮＭＤＡ」は、Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸塩とし
て定義される。

本明細書において、「治療の有効量」の用語は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨
床医が得ようとする、組織、システム、動物、又は人間の生物的又は医療的な反応を誘発
し得る主要化合物の量を意味する。本発明の化合物は、病気を治療するために治療の有効
量を投与される。あるいは、化合物の治療の有効量は、所望の治療効果及び／又は所望の
予防効果を得るために必要な量であり、例えば、行動（例として記憶）、生理反応（例と
してＬＴＰ誘導）、又は神経障害痛の抑制、を最大限に高めるために必要とされる量とし
て定められる量である。

ここで用いられる「ベータターン構造」又はベータターンは、Ｃ^α（アルファ炭素）原
子（カルボニル炭素の隣の炭素原子）が、実質的に閉じている化学構造をいい、例えば、
ドナー残基とアクセプター残基の間に水素結合を有し、そのドナー残基とアクセプター残
基が、２又は３のペプチド結合の距離に一致する距離で離れている化学構造である。例え
ば、開示の化学構造が、束縛回転を有する二環式の環（例えば二環式のスピロラクタム）
を含むとき、その化学構造は、ベータターン構造を有する。束縛回転は、例えばＨ3とＨ5
の間での微弱なｎＯｅ（核オーバーハウザー効果）スペクトルで明らかになる。

化合物
化合物、例えばここで開示するペプチド模倣薬は、いくつかの実施形態で、ＳＥＱＩ
ＤＮｏ．１のＮＤＭＡ配位子結合コアに結合することができる。例えば、開示するペプチ
ド模倣薬は、約６Åから約１４Å、約９Åから約１４Å、又は約１０Åから約１３Å離れ
た、２つのアルファ炭素原子を有してもよい。いくつかの実施形態で、考慮されたペプチ
ド模倣薬が、例えば生物学的活性のペプチド構造を模倣し得るように、内部拘束又は等角
的拘束されている可能性がある。例えば、開示のペプチド模倣薬は、環状のアミドコア、
例えば二環式のベータラクタムを含んでいる。例えば、開示のペプチド模倣薬は、２つの
モジュラー部を有する開示の化合物であって、各モジュラー部が自然発生的なアミノ酸に
置換されることもある。

例えば、開示の化合物は、患者への投与に安定な、つまり生体中又は水溶液中で実質的
に安定なベータターン構造を有していてもよい。いくつかの実施形態で、開示の化合物は
、水素結合を形成することができ、つまりＳＥＱＩＤＮｏ．１の少なくとも１、２、３
、又は４のアミノ酸、例えばＰＲＯ１２４、ＴＨＲ１２６、ＧＬＵ１７８、及びＳＥＲ１
８０からなる群から選択されるアミノ酸に結合することができる。

開示のペプチド模倣薬は、配座固定された合成（例えば、非ペプチジル）小分子（例え
ばスピロラクタム部分）を含んでいてもよく、その小分子は、例えば、その化合物の一部
のグリシン部位の作動薬活性に寄与することもある。例えば、開示の化合物は、式Ｉによ
って表わされる化合物と、薬学的に許容される塩、立体異性体、及びそれらのＮ−オキシ
ドとを含み；

Ｔは、独立して、それぞれ、ＣＲ₄Ｒ₄’であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ａは、任意に存在し、フェニル又はピリジンから任意に選択され、Ａは、Ｒ_aから選択
される１以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキル、−ＳＯ₂、Ｃ_1-4アルキル、
Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、フェニル、Ｒ₇、又は

からなる群から選択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、又はフェニルは、Ｒ_aから
選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ₃及びＲ₃’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ_1-4アルキ
ル、アミド、アミン、又はＣ_2-4アルケニルからなる群より選択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ
_2-4アルケニル及びフェニルは、Ｒ_aから選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ₄及びＲ₄’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ_1-4アルキ
ル、アミド、アミン、Ｃ_1-4アルコキシ、又はＣ_2-4アルケニルからなる群より選択され、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、及びフェニルは、Ｒ_aから選択される１以上の置換基
で任意に置換され、
Ｒ₂は、水素、Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ_1-4アルキル、ヒド
ロキシル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、及
びフェニルは、Ｒ_aから選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ₅及びＲ₅’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、Ｃ_2-4アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選
択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、及びフェニルは、Ｒ_aから選択される１以上
の置換基で任意に置換され、
Ｒ₇は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₉、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ₉、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_d−Ｒ₉からな
る群より選択され、
Ｒ₉は、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され
、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルは、Ｒ_bから選択される１、２、又は３
の置換基で任意に置換され、
Ｒ₈は、水素、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルから
なる群より選択され、Ｃ_1-4アルキルは、Ｒ_aから選択される１、２、又は３の置換基で任
意に置換され、
Ｒ_aは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、
Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択され、
Ｒ_bは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ及び−ＮＨ−Ｒ_cからなる群より選択され、
Ｒ_cは、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキルからなる群より選択
され、
Ｒ_dは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1-4アルキルから選択され、薬学的に許容される
塩、Ｎ-オキシド、又はそれらの立体異性体。

例えば、本発明の化合物は、以下によって表される化合物を含んでいてもよい。
Ｉａ
Ｒ₁は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_2-4−アルキルであり、Ｃ_2-4−アルキルは、炭素原子１つをＮＨ₂
又はＮ−カルボベンジロキシで置換し、別の炭素原子をヒドロキシルで置換される。例え
ば、Ｒ₁は、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−C_1-4-アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）であり
、Ｃ_1-4-アルキルは、フェニルで置換されており、Ｒ₃、Ｒ₃ ^’、Ｒ₅、及びＲ₂は、上記の
とおりである。

別の実施形態において、式ＩａのＲ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、アミノ酸、例えば
アミノ酸のＬ−異性体又はＤ−異性体から選択され、アミノ酸は、例えば、アラニン、ア
ルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グ
リシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン
、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及び／又はバリンである
。例えば、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、例えば以下のＬ-Ｔｈｒ又はＬ−Ｓｅｒで
あってもよい。

Ｒ’は、水素又はＣ_1-4アルキルからなる群から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₁は、カルボベンジロキシであってもよいし、

で表されていてもよい。
Ｘは、Ｎであってもよい；Ｒ₅’は、Ｈであってもよい；Ｒ₈は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_2-4ア
ルキル（例えば、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチル）であってもよく、Ｃ
_2-4アルキルは、炭素原子１つをＮＨ₂又はＮ−カルボベンジロキシで置換し、別の炭素原
子をヒドロキシルで置換される。

ある実施形態では、Ｒ₃は、フェニル（上述のように任意に置換したもの）であっても
よく、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、-Ｃ（Ｏ）Ｃ_2-4アルキル（例えば
、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチル）は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒからなる群
より選択された１、２、又は３つの置換基によって任意に置換されていてもよい。

Ｃ_1-4アルキルを含む、検討してきたあらゆるＲの群（例えばＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₅）に関して
、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチルからなる群より
選択されてもよいし、前記Ｃ_1-4アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒからなる群より選択さ
れる１、２又は３の置換基によって任意に置換されていてもよい。

このような化合物は、異なる異性化物を有してもよいし、いくつかの実施形態では、

で表されてもよい。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₃’及びＲ₅は、上記で記載したとおりで
あってもよい。

別の実施形態において、式ＩＩで表される化合物、並びに薬学的に許容される塩、立体
異性体、及びそれらのＮ−オキシドであり、

Ｒ₁は、水素、ヒドロキシル、Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキル；−ＳＯ₂、Ｃ_1-4アルキル；
Ｒ₇、又は

からなる群より選択され、
Ｘは、ＣＨ又は水素であり、
Ｒ₃及びＲ₃’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ_1-
₄アルキル、アミド、アミン、又はＣ_2-4アルケニルからなる群より選択され、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_2-4アルケニル及びフェニルは、Ｒ_aからなる群より選択される１以上の置換基に
よって任意に置換され、
Ｒ₂は、水素、Ｒ₇、−Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロ
キシル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、及び
フェニルは、Ｒ_aから選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ₅は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニル、シアノ
、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4
アルケニル、及びフェニルは、Ｒ_aから選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニル、シアノ
、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選択され、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4
アルケニル、及びフェニルは、Ｒ_aから選択される１、２、又は３の置換基で任意に置換
され、
Ｒ₇は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₉、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ₉、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_d−Ｒ₉からな
る群より選択され、
Ｒ₉は、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され
、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルは、Ｒ_bから選択される１、２、又は３
の置換基で任意に置換されるか、又は、
Ｒ₁及びＲ₆が、ともに式ＩＩの形式となる以下の形式であり、

Ｒ₈は、水素、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルから
なる群より選択され、Ｃ_1-4アルキルは、Ｒ_aから選択される１、２、又は３の置換基で任
意に置換され、
Ｒ_aは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、
Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択され、
Ｒ_bは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ及び-ＮＨ-Ｒ_cからなる群より選択され、
Ｒ_cは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）-O-Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）-Ｃ_1-4アルキルから
選択され、
Ｒ_dは、水素及びＣ_1-4アルキルである。

典型的な実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ、又は式ＩｂのＲ₁の部分は、

からなる群より選択されてもよい。

実施形態の化合物は、

及び

を含む。

ここでの開示は

からなる群より選択される化合物、及びこれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に
許容される塩、立体異性体、又はそれらのＮ−オキシドからなる群より選択される化合物
である。

本開示の化合物及びその製剤は、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体、又はラセミ混合物（Ｄ−及
びＬ−の両異性体）の１以上のあらゆる化合物の全てを含むことを意図している。さらに
、本発明の化合物の製剤は、ここで開示された１以上の類似物の、Ｌ−異性体及びＤ−異
性体のいかなる組合せ又は比率をも含むことを意図している。Ｄ−及び／又はＬ−異性体
類似物をより多い割合で含む開示の化合物のこれらの製剤及び他の製剤は、開示の化合物
又は化合物の混合物のラセミ体の製剤と比べて治療特性を高める可能性がある。例えば、
開示の化合物は、エナンチオマーである可能性があり、エナンチオマーの例は、

であってもよい。

開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のカチオンチャネルを効率的に開くために提供される
。開示の化合物は、例えば、カチオンチャネルを開くのを助けるために、ＮＭＤＡ受容体
のグルタミン酸塩の部分に結合するか又は配位する。開示の化合物は、作動薬としての作
用を通じて、ＮＭＤＡ受容体を制御（付いたり離れたり）することに使ってもよい。

ここで意図する他の化合物は、環状のアミドコアを有する化合物を含む。一実施形態で
は、他の典型的な化合物は、ペプチドでもよいし、また別の実施形態では、ペプチド模倣
薬であってもよい。意図する化合物は、以下に表わされる化合物を含む。

Ｒ₁は、水素又はベンジル基であり、
Ｒ₄は、水素又はベンジル基であり、
Ｒ₅は、

であり、
Ｒ₆は、
のいずれかであり、
Ｒ₂は、水素又はＣＨ₃であり、
Ｒ₃は、水素又はＣＨ₃であり、又は立体異性体、又は薬学的に許容される塩又はそれら
のＮ−オキシドである。
典型的な化合物は、

を含んでいる。

ここに記載された化合物は、グリシン部位ＮＭＤＡ受容体の部分的作動薬である可能性
がある。本文中で用いられる部分的作動薬は、低濃度では類似体が拮抗薬として機能し、
高濃度では類似物が作動薬として機能することを意味すると理解される。グリシン結合は
、グルタミン酸塩によって又はグルタミン酸塩の拮抗阻害剤によって阻害されず、さらに
、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸塩と同じ部位にも結合しない。ＮＭＤＡ受容体には、グ
リシンに対する第２の別の結合部位が存在する。このようにＮＭＤＡ受容体の配位子依存
性イオンチャネルは、少なくともこれらの２つの異なるアロステリック部位に制御されて
いる。開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合又は配位することがで
きる可能性がある。いくつかの実施形態では、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体グ
リシン部位の部分的作動薬の活性の１０倍以上の性能を有する可能性がある。例えば、開
示の化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比較して１０倍から２０倍の増強性能を有する可能性が
ある。ＧＬＹＸ−１３は、以下によって表される。

ここに提示するものは、例えば５０ｎＭの濃度での海馬ＣＡｌ錐体神経細胞の培養にお
いて突発的活性化ＮＭＤＡ受容体依存性単一ニューロン伝導（Ｉ_NMDA）で測定したときに
、ＧＬＹＸ−１３と比較して少なくとも約２０倍を超える性能の化合物である。他の実施
形態で、提示される化合物は、１００ｎＭから１μＭの濃度での海馬ＣＡｌ錐体神経細胞
で、増強された単一刺激誘発ＮＭＤＡ受容体依存性単一ニューロン伝導（Ｉ_NMDA）を発生
させることができる可能性がある。体外の海馬片でシャッファー側枝ＣＡ−１シナプスで
の長期増強（ＬＴＰ）の大きさに測定されるように、開示化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比
較して増強性能を有する可能性がある。

化合物の製造
いくつかの実施形態において、開示の化合物、例えばＳＥＱＩＤＮＯ．１のＮＭＤＡ
配位子結合コアに結合できるベータターン構造を有するペプチド模倣薬は、ペプチド内の
１以上のデヒドロアミノ酸に組み合わせることによって形成することができる。例えば、
デヒドロフェニルアラニン、及び／又は、デヒドロロイシン、及び／又は、α‐アミノイ
ソ酪酸を含むペプチドを組み込んで、ベータターン構造を有するペプチド模倣薬を形成し
てもよい。

また別の実施形態では、開示の化合物は、拘束された二環式のベータターンジペプチド
（ＢＴＤ）構造を用いて形成される可能性がある。このアプローチは、ターンを誘導する
ペプチドカップリング（以下の図参照）のために幾何学的に適した場所に、カルボキシル
基及びアミノ基を組み込むことによるジペプチド構造の変換に基づいている。

例えば、１以上のアザビシクロノナンのようなジペプチド構造が、ベータターン構造を
有する構造を形成するために組み込まれていてもよい。別の実施例では、開示のペプチド
模倣薬は、以下に例示されるような、例えば、２、３又は４のアミノ酸の位置に、コア構
造を含んでいてもよい。

いくつかの実施形態では、アザシクロアルケンが例えば以下のベータターン模倣薬を模
倣する可能性がある。

以下のスキームは、開示の化合物及びその中間体を製造するために用いてもよい代表的
な合成法である。

スキーム１：化合物の製造

スキーム２

硝酸セリウムアンモニウム（すなわち、「ＣＡＮ」）は、式（ＮＨ₄）₂Ｃｅ（ＮＯ₃）₆
の化合物である。この橙赤色の水溶性塩は、有機合成の酸化剤として広く用いられる。こ
の化合物が、定量分析の標準的な酸化剤として使用される。

ＰＭＰは、ｐ−メトキシベンジリデンを指し、；Ｃｂｚは、

と表されるベンジルオキシカルボニルラジカルを指す。

組成物
他の側面において、開示の化合物及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む製剤並び
に組成物が提供される。いくつかの実施形態で、意図した製剤は、１以上の開示の化合物
のラセミ混合物を含む。

意図した製剤は、使用するためにいかなる様々な形式で製造されてもよい。化合物は、
実施例の方法に限定されず、経口投与、皮下注射、又は薬剤学の技術においてよく知られ
た、動物への活物質の投与方法に適した他の投与方法で製造される。

製剤において、ここで述べたような開示の化合物の量は、各個人の、病状、年齢、性別
、体重等の要因によって様々であってもよい。用法用量は、最適な治療方法が提供される
ように調整する。例えば、単回ボーラスで投与するか、数回の分割投与で徐々に投与する
か、又は治療状況の要求に応じて、比例的に増加又は減少して投与する。用量単位形で非
経口組成物を処方することは、投与の簡便性及び用量の均一性の観点から特に有意義であ
る。ここで用いられる用量単位形は、哺乳類の対象を治療するための単一の用量に合った
物理的に別個の単一の用量を指し、各単位は、必須の薬学的なキャリアとともに、所望の
医療効果を得るために算出された活性化合物を所定量含む。

本発明の投与単位形の仕様書は、（ａ）選択される化合物の固有の特性、及び達成すべ
き特定の治療効果、並びに（ｂ）個々の刺激感応性の治療するための、このような化合物
を処方する技術分野における固有の制約、に基づいて直接的に記述される。

ここで用いられる「薬学的に許容されるキャリア」又は「賦形剤」は、いかなるあらゆ
るものを含む。

治療組成物は、典型的には、製造及び保管の状況下に、無菌であり、かつ安定でなけれ
ばならない。本発明の組成物は、溶媒、マイクロエマルジョン、リポソーム又はその他の
薬物高濃度に適した秩序構造として製剤される。そのキャリアは、例えば、水、エタノー
ル、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液化ポリエチレングリ
コール等）及びそれらの適した混合物を含む、溶媒又は分散媒とすることができる。例え
ば、レシチンのようなコーティングを用いて分散する場合には所要の粒径の管理によって
、及び界面活性剤の使用によって、好適な流動性を維持する。多くの場合、例えば、砂糖
、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムという等張
剤を組成物中に含むことが好ましい。組成物中に、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸
塩、ゼラチンを含むことによって、注入組成物を持続的に吸収させることができる。

本発明の化合物は、持続放出型の製剤、例えば、放出遅延ポリマーを含む製剤で投与す
ることができる。その化合物は、急速遊離に対してその化合物を保護するキャリア、例え
ばインプラント又はマイクロカプセル化した配送系を含む放出制御製剤で製造することが
できる。生分解性、生体適合性ポリマーは、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポ
リグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、ポリ乳酸、及びポリ乳酸とポリグ
リコールの共重合体（ＰＬＧ）等が使用される。このような製剤を製造する多くの方法は
、この分野における通常の技術を有する者に公知である。

滅菌した注射剤は、上述の列挙した成分の１つ又は組合せの適した溶媒に、必要量の化
合物を組み合わせることによって、また必要があれば、以下の殺菌ろ過によって、製造す
ることができる。一般的に、分散液は、塩基性の分散媒体及び上記で列挙した必要な他の
成分を含む無菌の賦形剤に活性化合物を組み込むことによって製造される。滅菌した注射
剤を製造するための滅菌した粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥、及び、前述の
殺菌ろ過した溶液から活物質と所望のあらゆる追加成分の粉末を作製する凍結乾燥である
。

本発明の別の側面によれば、化合物は、その溶解性を高める１以上の添加化合物ととも
に製剤化されていてもよい。

方法
認知障害を治療するための方法及び学習効果を高めるための方法が提供される。この方
法は、１以上の開示の化合物の薬学的に許容される製剤を、それを必要とする患者に投与
することを含む。加齢による記憶障害、統合失調症、学習障害、発作、脳卒中後のけいれ
ん、脳虚血、低血糖症、心不全、てんかん、偏頭痛の他、ハンチントン病、パーキンソン
病、及びアルツハイマー病で苦しむ患者を治療する方法も記載される。

他の意図する方法は、脳虚血、脳卒中、脳精神的外傷、脳腫瘍、重篤な神経障害性陣痛
、慢性神経障害性陣痛、睡眠障害、薬物中毒、鬱病、特定の視力障害、エタノール禁断症
状、記憶障害、及び学習障害の治療法を含む。一方、また別の側面では、疼痛緩和を高め
るための方法、及び動物を鎮痛するための方法を提供する。

実施例
以下の実施例は、例示目的のためだけに提供するもので、開示の範囲を限定することを
意図するものではない。

実施例１−ピロリジン由来のスピロ-β−ラクタム誘導体の合成
以下の反応式（スキームＡ）は、スピロラクタムを合成するために用いた。原料として
、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン酸塩化物、及びＮ−（
Ｃｂｚ）Ｏ−（ベンジルエーテル）−Ｌ−トリオニン酸塩化物を用いた。
スキームＡ

実施例２−化合物及び中間体の合成
スピロラクタム３
トリアジン２由来のメチレンイミンを、シュタウディンガー反応によってＣ4非置換の
スピロラクタム３に合成した。（直訳：Ｃ4非置換のスピロラクタム３の合成は、トリア
ジン２由来のメチレンイミンのシュタウディンガー反応を通じて行われた）。Ｃｂｚ−Ｌ
−プロリン酸塩化物由来のケテンとメチレンイミンとの間の[２＋２]環付加反応を、以下
の方法で実行した：ケテンを、−４０℃で４５分間のトリメチルアミンとの酸塩化物の脱
塩化水素によって生成した。その後、トリアジン２及び（トリアジンを解重合する）三フ
ッ化ホウ素エーテル塩とのジクロロメタン溶液を添加した。１２時間後に、対応するスピ
ロラクタム３をエナンチオマーの混合物として３０％から５０％の収率で得た。ＣＡＮの
存在中でスピロラクタム３からＰＭＰ基の酸化除去によって、Ｎ−非置換スピロラクタム
誘導体４を得た。その誘導体は、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃと処理することによって、相当する
スピロラクタム中間体５を得た。

スピロラクタム４を、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後に、９３％の純度
（ＨＰＬＣ）で得た。スピロラクタム５を、２０％から７０％のエチルアセテートシクロ
ヘキサンの勾配溶離を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーの後に、＞９０％の純度（
ＮＭＲによる）で、５０％の収率で得た。

実施例３−中間体化合物の合成経路
トリアジン２
酢酸エチル／水（１：１）の混合物（５００ｍｌ）中のｐ−アニシジン（２４．６ｇ、
２００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷やして、（３７％）ホルムアルデヒドの水溶液（１７
ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。する
と、有機相が分離したので、（５０ｍｌの）水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。真空
下で溶媒を除去し、白色固体を得た。この固体をジメチルエーテルで１度洗浄し、２６．
３ｇの純粋なトリアジン２（４０℃で一晩乾かした固体）を９７％の収率で得た。

スピロラクタム中間体３
−４０℃に冷やした乾燥ジクロロメタン（６５ｍｌ）中のＮ−ベンジロキシカルボニル
Ｌ−プロリン酸塩化物（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥したトリエチルア
ミン（１０．４ｍｌ、７４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液が黄変し、ケテンが形成され
たことを確認した。

予めＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍｌ）中で、トリアジン２（２．５２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）と
ＢＦ₃ＯＥｔ₂（２．３７ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を攪拌した紫色の溶液を、−４０℃で
４５分経過した後、滴下した。混合物を室温で一晩中ゆっくり温めて、ＮａＨＣＯ₃飽和
水溶液で急冷した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）で２回抽出し、一体となった有機相を
、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。そして、当該溶液を濃縮し
、１００％シクロヘキサンから２０％酢酸エチル／シクロヘキサンへの勾配溶離を用いた
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３７％の収率で７．０１ｇの純物質を
得た。

スピロラクタム中間体４
−１０℃のアセトニトリル（４９ｍｌ）中でスピロラクタム３（２．４ｇ、６．５５ｍ
ｍｏｌ）を攪拌した溶液に、予め水（３０ｍｌ）に溶解させたＣＡＮ（１０．８ｇ、１９
．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下完了後に、混合物を４５分間攪拌した（Ｔ
ＬＣは、原料が残存していないことを示した）。その反応混合物を、酢酸エチル（１００
ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）で希釈した。有機相に水（１００ｍｌ）及び固
体の亜硫酸水素ナトリウム（２０eq）を添加した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥させた。そして、溶液を濃縮し、１００％／シクロヘキサンから５０％酢酸エ
チル／シクロヘキサンへの勾配溶離を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精
製し、５０％の収率で、０．８７ｇの純物質を得た。

スピロラクタム中間体５（ＡＫ−５１）
０．５ｇの４を、２０ｍｌの酢酸エチルに溶かして、カニューレを通して、１０％のＰ
ｄ（ＯＨ）₂−Ｃ触媒５０ｍｇを含むＨ₂（１atm）下のフラスコに移した。その混合物を
Ｈ₂の下、５０ＰＳｉで一晩中攪拌し、その後、セライトによって触媒をろ過して除去し
た。有機相を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、５０％の収率で１２０
ｍｇの生成物を得た。

Ｎ−(Ｃｂｚ)−Ｏ−(ベンジルエーテル)−Ｌ−トレオニン酸塩化物７
乾燥エーテル（２７ｍＬ）中でＮ−(Ｃｂｚ)−Ｏ−(ベンジルエーテル)−Ｌ−トレオニ
ン（０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、ＰＣｌ₅（０．６１ｇ、２．９ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。そして、室温での高真空により
溶媒を除去した。トルエンを添加し、上述のように除去した。なんら精製せずに、粗白色
固体をカップリング反応に使用した。

スピロラクタム中間体８及び９
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中でスピロラクタム４（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を攪拌
した溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中、０．３２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴
下した。滴下完了後、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃でＴＨＦ（４ｍ
Ｌ）中のＮ−（Ｃｂｚ）−Ｏ−（ベンジルエーテル）−Ｌ−トレオニン酸塩化物７を添加
した。その混合物を−７８℃から室温にして一晩中攪拌した。

反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加
した。酢酸エチルで水層を２回抽出した。一体となった有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ
て濃縮し、０．４４ｇの粗生成物を得た。その粗生成物を１００％のＣＨ₂Ｃｌ₂から２％
のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配のシリカゲルに通して溶出し、４４％から７３％の純度の
範囲の留出物を得た。この反応を０．２８ｇのスピロラクタム４で繰り返し、純度５０％
から７３％の範囲の純度で、クロマトグラフィー留出物を得た。

実施例４−ＮＭＤＡ受容体結合の分析
細胞組織の調製：
Ransom及びStec（１９８８）に既に示されたように、ラット海馬又はラット前脳（雄の
Sprague-Dawleyラット）から粗シナプス膜を調製し、内因性アミノ酸を除去するために、
入念に洗浄した。簡潔にいうと、５ｍＭのtris-ＨＣＩバッファ、ｐＨ７．４（［³Ｈ］Ｔ
ＣＰ結合実験で用いるため）の２０容量中又は５ｍＭのtris-アセテートバッファ、ｐＨ
７．４（［³Ｈ］グリシン結合試験に用いるため）の２０容量中で、粗シナプス膜を再懸
濁し、ポリトロン(Virtis shear; Virtis, NY, U.S.A.)を用いて均一化した。次いで、４
８，０００ｇで２０分間遠心分離することによって膜をペレット化した。この操作を二回
繰り返した後に、同じバッファ中にホモジネートを−７０℃で保存した。それぞれを使用
する前に、ホモジェネートを室温で解凍し、ペレット化し、追加で４回洗浄した。［³Ｈ
］グリシン実験のために、まず、２５℃の０．０４％のトリトンＸ−１００を含む５ｍＭ
tris-アセテートバッファ中でペレットを３０分間培養し、その後、均一化及び遠心分離
によって４回洗浄した。最後に、洗浄した膜を、５ｍＭtris-ＨＣＩバッファ又は５ｍＭt
ris-アセテートバッファのいずれかで、２〜３ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁した。

ＴＣＰ結合分析
特定の［³Ｈ］ＴＣＰ結合の測定を、既に示されたように実行した(Haring et al., 198
6, 1987; Kloog et al., 1988a)。最終的な反応混合物は、５ｍＭtris-ＨＣＩバッファ２
００μｌ中に、５０〜１００μｇの膜タンパクからなり、［³Ｈ］ＴＣＰ、又は［³Ｈ］Ｔ
ＣＰと適当な濃度のＮＭＤＡ受容体配位子又はｍＡｂのいずれかを含んでいた。その反応
混合物に膜を添加することによって反応を開始した。特に明記しない限り、結合分析は２
５℃の非平衡状態下で１時間行なった。１００μＭの非標識ＰＣＰを含む、類似サンプル
で非特異的結合を測定した。結合反応は、０．１％のポリエチレンイミンで１時間の前処
理したワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルタ上の濾過によって測定した。

受容体と２０ｎＭの［³Ｈ］ＴＣＰとを１２０分間平衡に保ち、その後、［³Ｈ］ＴＣＰ
の膜結合部位から［³Ｈ］ＴＣＰの解離を測定した。解離反応は、ＮＭＤＡ受容体配位子
又はｍＡｂの存在下又は非存在下で、１００μＭの非標識ＰＣＰを添加して開始させた。
指示された追加時間の培養の後、反応を即座（０時間）に終了した。

１）海馬ＣＡＩ錐体神経細胞中のＮＭＤＡ受容体依存型単一ニューロン伝導（Ｉ_NMDA）
に基づいて、及び２）生体内の海馬片におけるシャッファー側枝ＣＡｌシナプスの、長期
増強（ＬＴＰ）及び長期抑制（ＬＴＰ）の大きさに基づいて、３つの化合物の作用を調べ
た。ＧＬＹＸ−１３は、突発的に活性化したＩ_NMDA及びＬＴＰの低濃度（１〜１０μＭ）
増強を示し、同時にＬＴＤ及び単一パルス誘発Ｉ_NMDAの減少を示すことが報告されている
。１００倍高濃度の１００μＭのＧＬＹＸ−１３は、ＬＴＤ及び突発的Ｉ_NMDAを減少させ
るように変性し、もはやＬＴＤに影響しない。

化合物Ｂは、ＧＬＹＸ−１３に比して有効性の面で２０倍の増強を示した。この化合物
５０ｎＭは、単一刺激（ＩＡ）及び突発的誘発（ＩＢ）Ｉ_NMDAの双方を著しく増強し、同
様にＬＴＰ（ＩＥ）の大きさを２倍にした。一方、１μＭのＮＲＸ−１０，０５０は、単
一刺激（ＩＣ）及び突発的誘発（ＩＤ）Ｉ_NMDAの双方を著しく減少させ、１００μＭのＧ
ＬＹＸ−１３を連想させる（図２参照）。

ＡＫ−５１は、化合物Ｂよりも有効性が低かったが、その刺激作用でより広い濃度範囲
を示した（図３）。１００ｎＭ（２Ａ）及び１μＭのＮＲＸ−１０，０５１の双方は、単
一刺激誘発Ｉ_NMDAを増強したが、一方、１μＭのＮＲＸ−１０，０５１は、ＬＴＰ（２Ｄ
）の大きさを２倍にし、ＬＴＤ（２Ｅ）を変化させなかった。

ＡＫ−５２は、低濃度（１００ｎＭ、３Ａ）で、単一刺激誘発Ｉ_NMDAを穏やかに増強さ
せたのみであり、それは１μＭの濃度（３Ｂ）でＩ_NMDAの顕著な減少に変わった。１００
ｎＭのＡＫ−５２は、化合物Ｂ及びＡＫ−５１と同様の大きさでＬＴＰを増強したが、こ
れは、ＬＴＤを変化させず、１μＭ濃度でわずかであるが有意にＬＴＰを減少させた。

これらの３つの化合物は、ＧＬＹＸ−１３に比して有効性の面で約２０倍の増強を示し
た。化合物Ｂは、低濃度（５０ｎＭ）でのＩ_NMDAの最も強力な増強剤である。ＡＫ−５１
のＩ_NMDAの増強はより小さいが、ＡＫ−５１が１０倍（１００ｎＭから１μＭ）に増強さ
れると、この作用が残存した。ＡＫ−５２はＩ_NMDAの最も弱い増強剤であったが、この作
用はＩ_NMDAの明らかな減少により迅速に逆転した。

これらの化合物は、同程度、つまり、約２倍にＬＴＰの大きさを増強した。ＧＬＹＸ−
１３は、ＬＴＰを増強すると同時に、ＬＴＤを減少させた唯一の化合物であった。ＡＫ−
５２は、Ｉ_NMDAを減少させる濃度でさえ、ＬＴＤに影響を及ぼさなかった。ＧＬＹＸ−１
３は、ＮＲ２Ａ／Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体によって媒介されるＩ_NMDAを選択
的に増強することができ、これらの受容体は、シナプス外に局所化しており、ＬＴＰを誘
発するニューロン性バーストによってより強力に活性化する。テストした化合物の全てが
、ＬＴＰ及びＩ_NMDAに有効性の作用を有するが、ＧＬＹＸ−１３よりＬＴＤの作用が小さ
いほど、化合物がＮＭＤＡ受容体のグリシン部を含むＮＲ２Ａ／Ｂに対する選択性が増す
ことを示唆する。

実施例５：Ｔ−迷路学習モデル
この研究に、生後３ヵ月の雄のフィッシャー３４４Ｘブラウン・ノルウェーＦｌクロス
ラット（ＦＢＮＦｌ）を使用した。Ｔ−迷路は、その迷路を包囲する黒のフレキシガラス
で作られたアーム（４５ｃｍ長×１０ｃｍ幅×１０ｃｍ高）で構築した。褒美の餌（チェ
リオス、１００ｍｇ／ピース）を置いた各ゴールアームの終端に、金網に並べられた２つ
のプラスチック製のボトルキャップを固定した。実験開始前に、動物が自由に食べていた
体重の約８５％になるまで、動物から食物を徐々に取り上げた。実験開始前の連続３日間
、迷路中に食物を点在させたＴ−迷路に動物を慣れさせた。実験１日目に、右アーム選択
に対して動物に褒美を与え、１０回中９回連続で正しい選択の基準に訓練した。実験２日
目に、左アーム選択に対して動物に褒美を与え、１０回中９回連続で正しい選択の基準に
訓練した。次の実験日には、実験開始６０分前に、胃管栄養法(4", 16-ga;Braintree Sci
entific, Braintree MA)によって盲検下で、ＡＫ５１（０．３、１、３、１０、３０ｍｇ
／ｋｇｐ．ｏ．）又はＤＭＳＯ賦形剤（１ｍｇ／ｍｌ、Sigma, Saint Louis MO）を動物
に注射した（各グループにｎ＝８〜９）。実験の１回目では、両アームに食物を餌として
つけ、以降の２０回では、別の選択（動物の先の選択の反対）にのみ褒美を与えた（試験
間間隔〜３０秒）。各々の動物で基準（５連続正しい選択）に対する試験の数を算出した
。個々の薬の用量を賦形剤（α＝．０５）と対比するフィッシャーＰＬＳＤ事後試験に基
づいた分散分析（ＡＮＯＶＡ）によってデータを分析した。

図５は、絶食した生後３ヵ月のラットに、二択のＴ−迷路試験（２０試行）で基準に対
する平均（＋ＳＥＭ）試験を示す。試験開始の６０分前に、ＤＭＳＯ賦形剤（１組あたり
ｎ＝８〜９）中の０、０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのＡＫ０５１を、動物に
経口注入した。***Ｐ＜．００１、**Ｐ＜．０１、フィッシャーＰＬＳＤ事後対賦形剤。

実施例６：神経性疼痛のホルマリン試験
前に記述されているように実験した(Abbott et al. Pain, 60, 91-102, 1995; Wood et
al., Neuroreport, 19, 1059-1061 2008)。この研究には、生後３ヵ月の雄のフィッシャ
ー３４４Ｘブラウン・ノルウェーＦｌクロスラット（ＦＢＮＦ１）を用いた。実験開始前
に、動物を、２日間連続で各日に１０分間ずつテストチャンバ（３０×３０×６０ｃｍの
不透明なプレキシガラス）に慣れさせた。実験日には、ホルマリン注射の６０分前に胃管
栄養法(4", 16-ga;Braintree Scientific, Braintree MA)によって盲検下で、０、０．３
、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇｂのＡＫ０５１、又はＤＭＳＯ賦形剤（１ｍｇ／ｍｌ
、Sigma, Saint Louis MO）を動物に注射した（１組につきｎ＝８〜９）。ホルマリン注
射の１０分前に動物をテストチャンバに入れた。ホルマリン注射のためにラットを手作業
で拘束し、左の後足の足底の表面上の側部足蹠に１．５％のホルマリンを皮下注射した（
２６-ｇａ針で５０μＬ、Sigma, Saint Louis MO）。ホルマリン注射後、ラットをテスト
チャンバに戻した。ホルマリン注射後５０分間、斜軸式鏡を用いて動物を下からビデオに
録画した。後相（ホルマリン注射後３０〜５０分）の間、注射された足を舐めるまでに費
やした総時間及び注射された足の畏縮の総数を、双方の測定のための（ｒ＞０．９）評価
者内の高い信頼性及び評定者内の高い信頼性のある熟練した実験者によって、盲検下のオ
フラインで測定した。試験後すぐに全ての動物をＣＯ₂で安楽死させた。個々の薬の用量
を賦形剤（α＝．０５）と対比するフィッシャーＰＬＳＤ事後試験に基づいた分散分析（
ＡＮＯＶＡ）によってデータを分析した。図６は、内部足底をホルマリン注射（１．５％
のホルマリン５０μＬ）した後の晩期反応（３０〜５０分）における畏縮の減少％で規定
した平均％（＋ＳＥＭ）無痛消失を示す。

実施例７：学習及び記憶を増強する経口製剤
ＡＫ−５１の経口剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。全ての服用は
、３００μｌの体積を投与した。そして、体重に基づいて決められた用量を動物に投与す
るように計算した以下のような容量で、胃管栄養法によって動物に経口投与した（給送針
を挿入して口から強制的に与えた）。
０．０ｍｇ／ｋｇＤＭＳＯ（賦形剤）に３００μＬ；
０．３ｍｇ／ｋｇＤＭＳＯに３００μＬ；
１．０ｍｇ／ｋｇＤＭＳＯに３００μＬ；
３．０ｍｇ／ｋｇＤＭＳＯに３００μＬ；
１０．０ｍｇ／ｋｇＤＭＳＯに３００μＬ、
３０．０ｍｇ／ｋｇＤＭＳＯに３００μＬ

試験開始６０分前に上述の用量の１つで動物に注入した。次に、動物の学習反応を評価
するために二択のＴ−迷路試験（２０回）を用いた。このプロトコルは、実施例５で詳述
している。簡潔に述べると、Ｔ−迷路は、選択の試験である。対照のラットを「Ｔ」の下
部に置いた。少し時間がたつと、ラットは、迷路を探検し、右か左のアームに入ることを
選択した。選択は、自発的交替行動、刺激報酬を含む基準の多様性、又は好みを示すこと
に従って採点した。この研究で用いた基準に基づいて、学習及び記憶を試験するためにＴ
−迷路を用いた。迷路の一端に置いた食物は、各動物試験のための陽性強化因子に使った
。

経口で１．０ｍｇ／ｋｇ用量のＡＫ−５１を与えた動物は、Ｔ−迷路試験での学習反応
に統計的に顕著な強化が見られた（Ｐ＜０．００１）。経口で３．０ｍｇ／ｋｇ用量の非
ペプチド類似物ＮＲＸ−１０，０５１を与えた動物も、Ｔ−迷路試験での学習反応に統計
的に顕著な強化が見られた（Ｐ＜０．０１）。

実施例８：異性体
実施例４のように、ＮＤＭＡ結合分析にＡＫ−５５の２つの異なる異性体を使用した。
ＡＫ−５５の１つの異性体は、ＮＭＤＡを強力に増強するが、他の異性体は増強しない。
図７Ａは、全細胞記録（平均＋ＳＥＭ、ｎ＝６）下でのＣＡｌ錐体神経細胞における、規
格化され、薬理的に分離したＮＭＤＡ受容体依存性流れの１μＭのＡＫ５５（実線）の１
５分の潅流液中投与法（bath application）の効果の経時変化を示す。Ｂは、全細胞記録
（平均＋ＳＥＭ、ｎ＝７）下でのＣＡｌ錐体神経細胞における、規格化され、薬理的に分
離したＮＭＤＡ受容体依存性流れの１μＭのＡＫ５５（実線）の１５分の潅流液中投与法
（bath application）の効果の経時変化を示す。Ｃは、高周波シャッファー側枝刺激（２
×ｌ００Ｈｚ／５００ミリ秒）によって誘導された細胞外興奮性シナプス後電位スロープ
（平均＋ＳＥＭｆＥＰＳＰ）の長期増強（ＬＴＰ）の大きさにおける、未処理の制御片
（白丸、ｎ＝８）と比較した１μＭのＡＫ６（実線、黒丸）の潅流液中投与法（bath app
lication）の効果の経時変化を示す。

実施例９：生化学的分析
表Ｂは、ＡＫ５１と様々のターゲットに対する結合分析の結果を示している。

実施例１０：スピロ化合物のβターンの同定
プロトン１−Ｄ実験¹Ｈ，¹³Ｃ，ＤＥＰＴ，等核２−Ｄ実験（ＤＱＦ-ＣＯＳＹ、ＴＯＣ
ＳＹ、ＮＯＥＳＹ）、及びセ氏３０℃でのＤＭＳＯ-Ｄ₆のヘテロ核実験ＨＳＱＣ及びＨＭ
ＢＣを、スピロ化合物の炭素化学シフト及びプロトン化学シフトを的確に確かめるために
行う。

化学シフトは、以下のように観察される：¹Ｈ,ＤＭＳＯ-ｄ₆, ６００ＭＨｚ, δ in pp
m, TMS at 0.00ppm: 8.72(bs,1Ｈ), 3.47(dd,2Ｈ), 3.37(t,2Ｈ), 2.21(m,2Ｈ), 2.02(m,
lＨ), 1.89(m,lＨ) (図１２参照)。

¹³Ｃ,ＤＭＳＯ−ｄ₆,１５０ＭＨｚ, δ in ppm, 39.5ppmでの参照ＤＭＳＯ: 169.6, 68
.7, 45.6, 40.7, 32.9, 22.4.

アミドプロトンの化学シフトは、8.72ppmに広範の一重項で見られたし、8.72と3.37の
間に交差ピークが観測された。この発見により、3.47ppmのＨ-３の化学シフトが認められ
た。3.37ppmと2.21ppmの間の微弱なｎＯｅは、2.21ppmでのＨ-５の個体群を示している。
2.021と1.89ppmを通じて3.37ppmから2.21ppmまでに全相関が見られた。ｎＯｅ相関は、2.
21, 2.02, 1.89と3.37ppmとの間で観測された。この発見は、Ｈ-６とＨ-７、つまり、Ｈ-
６（2.02と1.89ppm）、Ｈ-７（3.37ppm）の共鳴と理解できる。ヘテロ核２−Ｄ実験（Ｈ
ＳＱＣ及びＨＭＢＣ）も、フォトン及び炭素の化学シフトを確認した。

個々のフォトン及び炭素の化学シフトは、以下のように観測された：

8.72 (bs, Ｈ-２,1Ｈ), 3.47(dd,Ｈ-３,2Ｈ), 3.37(t,Ｈ-７,2Ｈ), 2.21(m,Ｈ-５,2Ｈ)
, 2.02(m,Ｈ-６,1Ｈ), 1.89(m, Η-６’1Η)

169.6(C-1), 68.7(C-4), 45.6(C-7), 40.7(C-3), 32.9(C-5), 22.4(C-6)

Ｈ−３とＨ−５の間の微弱なｎＯｅは、お互いに対して環の束縛回転を示唆している。
ドナーとアクセプターの残基ｉ（ｉ±３）における水素結合がないこと、及び２つの環の
間の長距離のｎＯｅ（Ｃ^α原子＜７Å）がないことは、著しい二次的な折れ目がないこと
を示している。

実施例１１
フォトン１−Ｄ実験¹Ｈ,¹³Ｃ,ＤＥＰＴ,等核２−Ｄ実験(ＤＱＦ-ＣＯＳＹ,ＴＯＣＳＹ,
ＮＯＥＳＹ)及びＤＭＳＯ-Ｄ₆におけるセ氏３０℃でのヘテロ核実験ＨＳＱＣ及びＨＭＢ
Ｃは、スピロ化合物

の炭素の化学シフト及びフォトンの化学シフトを的確に確認するために行う。ＤＭＳＯに
おける¹ＨＮＭＲは、図１３に示している。６００ＭＨｚのＡＮ１５−ＨＳＱＣ実験は、
アミド化学シフトを確認するために行う。

均等物
当業者は、ここに記述される発明の特定の実施形態に多くの均等物を認識し、又はあり
ふれた実験を行なうことにより確認することができる。このような均等物は、以下の請求
項に包含されることを意図する。

参照による取り込み
すべての特許の全内容、公開された特許出願、ウェブサイトとその他の引用文献は、参
照によって全体としてここに明らかに取り入れられ、以下のものを参照によって取り入れ
るものとして含んでいる。

Abbott FV, Franklin KB, Westbrook RF, The formalin test: scoring properties of
the first and second phases of the pain response in rats. Pain, 60 (1995) 91-10
2; Bennett GJ, Xie YK., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorde
rs of pain sensation like those seen in man. Pain, 33 (1988) 87-107;米国特許第7,
273,889; 米国特許第6,821,985; 米国特許第6,667,317; 米国特許第6,635,270; 米国特許
第6,521,414; 米国特許第6,197,820; 米国特許第6,147,230; 米国特許第6,007,841; 米国
特許第5,952,389; 米国特許第5,902,815; 米国特許第5,741,778; 米国特許第5,605,911;
米国特許第5,523,323; 米国特許第4,959,493; Moskal, et al. (2005), Neuropharmacolo
gy, 49(7): 1077-87; Narahshi, Toshio et al. (2004) Biol. Pharm. Bull., 27(1): 17
01-1706; Lynch, Gary et al. (2006), Aging Research Reviews, 5:255-280; Rajashank
ar et al. J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 9225; Rajashankar et al. J. Am. Chem. S
oc. (1995), 117, 10129; A. Karle et al, Biochemistry (1990), 29, 6747; Regan et
al, Science (1998), 241, 976; Kaumaya et al, Biochemistry (1990), 29, 13; Haness
ian et al, Tetrahedron (1997), 53, 12789; Zhang et al, Org. Lett. (2003), 53115;
Xuyuan et al, Org. Lett. (2004), 6, 3285; Halab et al, J. Med. Chem. (2002), 45
, 5353

Claims

下記式で表される化合物、その立体異性体、Ｎ−オキシド又はその薬学的に許容される塩を含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。

Ｒ⁴は、水素原子であり、
Ｒ¹は、ベンジルであり、
Ｒ⁵は、

であり、
Ｒ⁶は、

であり、
Ｒ²は、水素原子又はＣＨ₃であり、
Ｒ³は、水素原子又はＣＨ₃である。
前記化合物が、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。