JP2013519683A - Nmda受容体モジュレータを安定化させる二次構造及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年2月11日に出願された米国特許仮出願番号61/303472の優先権を享有し、そのすべての開示内容全体を参照により本明細書に取り込む。
で表わされるコアを含んでいてもよい。典型的なペプチド模倣薬は、生体中又は水溶液中でベータターン構造を実質的に維持し、SEQ ID NO.1の次のアミノ酸:PRO124、THR126、GLU178、及びSER180と水素結合を形成してもよい。いくつかの実施形態では、ベータターンコアは、1又は2のアミノ酸と結合することもある。
本開示は、概して、NMDAを調整することができる化合物、例えばNMDA拮抗薬又はNMDA部分的作動薬、及び開示の化合物の組成物及び/又は使用方法を対象とする。
化合物、例えばここで開示するペプチド模倣薬は、いくつかの実施形態で、SEQ IDNo.1のNDMA配位子結合コアに結合することができる。例えば、開示するペプチド模倣薬は、約6Åから約14Å、約9Åから約14Å、又は約10Åから約13Å離れた、2つのアルファ炭素原子を有してもよい。いくつかの実施形態で、考慮されたペプチド模倣薬が、例えば生物学的活性のペプチド構造を模倣し得るように、内部拘束又は等角的拘束されている可能性がある。例えば、開示のペプチド模倣薬は、環状のアミドコア、例えば二環式のベータラクタムを含んでいる。例えば、開示のペプチド模倣薬は、2つのモジュラー部を有する開示の化合物であって、各モジュラー部が自然発生的なアミノ酸に置換されることもある。
Tは、独立して、それぞれ、CR4R4’であり、nは、0、1、2、又は3であり、
Aは、任意に存在し、フェニル又はピリジンから任意に選択され、Aは、Raから選択される1以上の置換基によって任意に置換され、
R1は、水素、ヒドロキシル、S(O)2−C1-4アルキル、−SO2、C1-4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、R7、又は
からなる群から選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
Xは、CH又はNであり、
R3及びR3’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、C1-4アルキル、アミド、アミン、又はC2-4アルケニルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R4及びR4’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、C1-4アルキル、アミド、アミン、C1-4アルコキシ、又はC2-4アルケニルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R2は、水素、R7、S(O)2、S(O)2−C1−C4アルキル、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はフェニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R7は、−C(O)−R9、−C(O)−O−R9、又は−C(O)−NRd−R9からなる群より選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、C1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルは、Rbから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換され、
R8は、水素、−C(O)−、C1-4アルキル、又はC(O)−O−C1-4アルキルからなる群より選択され、C1-4アルキルは、Raから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換され、
Raは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
Rbは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及び−NH−Rcからなる群より選択され、
Rcは、C(O)−O−C1-4アルキル、C(O)−C1-4アルキルからなる群より選択され、
Rdは、それぞれ独立して、水素及びC1-4アルキルから選択され、薬学的に許容される塩、N-オキシド、又はそれらの立体異性体。
Ia
R1は、C(O)−C2-4−アルキルであり、C2-4−アルキルは、炭素原子1つをNH2又はN−カルボベンジロキシで置換し、別の炭素原子をヒドロキシルで置換される。例えば、R1は、C(O)−O−C1-4-アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)であり、C1-4-アルキルは、フェニルで置換されており、R3、R3 ’、R5、及びR2は、上記のとおりである。
で表されていてもよい。
Xは、Nであってもよい;R5’は、Hであってもよい;R8は、−C(O)−C2-4アルキル(例えば、エチル、プロピル、n−ブチル、又はt−ブチル)であってもよく、C2-4アルキルは、炭素原子1つをNH2又はN−カルボベンジロキシで置換し、別の炭素原子をヒドロキシルで置換される。
で表されてもよい。ここで、R1、R2、R3、R3’及びR5は、上記で記載したとおりであってもよい。
R1は、水素、ヒドロキシル、S(O)2−C1-4アルキル;−SO2、C1-4アルキル;R7、又は
からなる群より選択され、
Xは、CH又は水素であり、
R3及びR3’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、C1-4アルキル、アミド、アミン、又はC2-4アルケニルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びフェニルは、Raからなる群より選択される1以上の置換基によって任意に置換され、
R2は、水素、R7、−S(O)2、S(O)2−C14アルキル、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はフェニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R5は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R6は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換され、
R7は、−C(O)−R9、−C(O)−O−R9、又は−C(O)−NRd−R9からなる群より選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、C1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルは、Rbから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換されるか、又は、
R1及びR6が、ともに式IIの形式となる以下の形式であり、
R8は、水素、−C(O)−、C1-4アルキル、又はC(O)−O−C1-4アルキルからなる群より選択され、C1-4アルキルは、Raから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換され、
Raは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
Rbは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及び-NH-Rcからなる群より選択され、
Rcは、それぞれ独立して、C(O)-O-C1-4アルキル、C(O)-C1-4アルキルから選択され、
Rdは、水素及びC1-4アルキルである。
からなる群より選択されてもよい。
及び
を含む。
からなる群より選択される化合物、及びこれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される塩、立体異性体、又はそれらのN−オキシドからなる群より選択される化合物である。
であってもよい。
R1は、水素又はベンジル基であり、
R4は、水素又はベンジル基であり、
R5は、
であり、
R6は、
のいずれかであり、
R2は、水素又はCH3であり、
R3は、水素又はCH3であり、又は立体異性体、又は薬学的に許容される塩又はそれらのN−オキシドである。
典型的な化合物は、
を含んでいる。
いくつかの実施形態において、開示の化合物、例えばSEQ ID NO.1のNMDA配位子結合コアに結合できるベータターン構造を有するペプチド模倣薬は、ペプチド内の1以上のデヒドロアミノ酸に組み合わせることによって形成することができる。例えば、デヒドロフェニルアラニン、及び/又は、デヒドロロイシン、及び/又は、α‐アミノイソ酪酸を含むペプチドを組み込んで、ベータターン構造を有するペプチド模倣薬を形成してもよい。
スキーム2
と表されるベンジルオキシカルボニルラジカルを指す。
他の側面において、開示の化合物及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む製剤並びに組成物が提供される。いくつかの実施形態で、意図した製剤は、1以上の開示の化合物のラセミ混合物を含む。
認知障害を治療するための方法及び学習効果を高めるための方法が提供される。この方法は、1以上の開示の化合物の薬学的に許容される製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。加齢による記憶障害、統合失調症、学習障害、発作、脳卒中後のけいれん、脳虚血、低血糖症、心不全、てんかん、偏頭痛の他、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病で苦しむ患者を治療する方法も記載される。
以下の実施例は、例示目的のためだけに提供するもので、開示の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の反応式(スキームA)は、スピロラクタムを合成するために用いた。原料として、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、Cbz−L−プロリン酸塩化物、及びN−(Cbz)O−(ベンジルエーテル)−L−トリオニン酸塩化物を用いた。
スキームA
スピロラクタム3
トリアジン2由来のメチレンイミンを、シュタウディンガー反応によってC4非置換のスピロラクタム3に合成した。(直訳:C4非置換のスピロラクタム3の合成は、トリアジン2由来のメチレンイミンのシュタウディンガー反応を通じて行われた)。Cbz−L−プロリン酸塩化物由来のケテンとメチレンイミンとの間の[2+2]環付加反応を、以下の方法で実行した:ケテンを、−40℃で45分間のトリメチルアミンとの酸塩化物の脱塩化水素によって生成した。その後、トリアジン2及び(トリアジンを解重合する)三フッ化ホウ素エーテル塩とのジクロロメタン溶液を添加した。12時間後に、対応するスピロラクタム3をエナンチオマーの混合物として30%から50%の収率で得た。CANの存在中でスピロラクタム3からPMP基の酸化除去によって、N−非置換スピロラクタム誘導体4を得た。その誘導体は、Pd(OH)2/Cと処理することによって、相当するスピロラクタム中間体5を得た。
トリアジン2
酢酸エチル/水(1:1)の混合物(500ml)中のp−アニシジン(24.6g、200mmol)の溶液を0℃に冷やして、(37%)ホルムアルデヒドの水溶液(17ml)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、さらに室温で1時間攪拌した。すると、有機相が分離したので、(50mlの)水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、白色固体を得た。この固体をジメチルエーテルで1度洗浄し、26.3gの純粋なトリアジン2(40℃で一晩乾かした固体)を97%の収率で得た。
−40℃に冷やした乾燥ジクロロメタン(65ml)中のN−ベンジロキシカルボニルL−プロリン酸塩化物(5g、18.7mmol)の攪拌溶液に、乾燥したトリエチルアミン(10.4ml、74.7mmol)を滴下した。溶液が黄変し、ケテンが形成されたことを確認した。
−10℃のアセトニトリル(49ml)中でスピロラクタム3(2.4g、6.55mmol)を攪拌した溶液に、予め水(30ml)に溶解させたCAN(10.8g、19.6mmol)を1時間かけて滴下した。滴下完了後に、混合物を45分間攪拌した(TLCは、原料が残存していないことを示した)。その反応混合物を、酢酸エチル(100ml)及び飽和NaHCO3(50ml)で希釈した。有機相に水(100ml)及び固体の亜硫酸水素ナトリウム(20eq)を添加した。有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。そして、溶液を濃縮し、100%/シクロヘキサンから50%酢酸エチル/シクロヘキサンへの勾配溶離を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、50%の収率で、0.87gの純物質を得た。
0.5gの4を、20mlの酢酸エチルに溶かして、カニューレを通して、10%のPd(OH)2−C触媒50mgを含むH2(1atm)下のフラスコに移した。その混合物をH2の下、50PSiで一晩中攪拌し、その後、セライトによって触媒をろ過して除去した。有機相を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、50%の収率で120mgの生成物を得た。
乾燥エーテル(27mL)中でN−(Cbz)−O−(ベンジルエーテル)−L−トレオニン(0.95g、2.7mmol)を攪拌した溶液に、PCl5(0.61g、2.9mmol)を添加し、その混合物を室温で3時間攪拌した。そして、室温での高真空により溶媒を除去した。トルエンを添加し、上述のように除去した。なんら精製せずに、粗白色固体をカップリング反応に使用した。
乾燥THF(4mL)中でスピロラクタム4(200mg、0.76mmol)を攪拌した溶液に、−78℃でBuLi(ヘキサン中、0.32mL、0.80mmol)を滴下した。滴下完了後、その混合物を−78℃で1時間攪拌した。−78℃でTHF(4mL)中のN−(Cbz)−O−(ベンジルエーテル)−L−トレオニン酸塩化物7を添加した。その混合物を−78℃から室温にして一晩中攪拌した。
細胞組織の調製:
Ransom及びStec(1988)に既に示されたように、ラット海馬又はラット前脳(雄のSprague-Dawleyラット)から粗シナプス膜を調製し、内因性アミノ酸を除去するために、入念に洗浄した。簡潔にいうと、5mMのtris-HCIバッファ、pH7.4([3H]TCP結合実験で用いるため)の20容量中又は5mMのtris-アセテートバッファ、pH7.4([3H]グリシン結合試験に用いるため)の20容量中で、粗シナプス膜を再懸濁し、ポリトロン(Virtis shear; Virtis, NY, U.S.A.)を用いて均一化した。次いで、48,000gで20分間遠心分離することによって膜をペレット化した。この操作を二回繰り返した後に、同じバッファ中にホモジネートを−70℃で保存した。それぞれを使用する前に、ホモジェネートを室温で解凍し、ペレット化し、追加で4回洗浄した。[3H]グリシン実験のために、まず、25℃の0.04%のトリトンX−100を含む5mMtris-アセテートバッファ中でペレットを30分間培養し、その後、均一化及び遠心分離によって4回洗浄した。最後に、洗浄した膜を、5mMtris-HCIバッファ又は5mMtris-アセテートバッファのいずれかで、2〜3mg/mlの濃度で再懸濁した。
特定の[3H]TCP結合の測定を、既に示されたように実行した(Haring et al., 1986, 1987; Kloog et al., 1988a)。最終的な反応混合物は、5mMtris-HCIバッファ200μl中に、50〜100μgの膜タンパクからなり、[3H]TCP、又は[3H]TCPと適当な濃度のNMDA受容体配位子又はmAbのいずれかを含んでいた。その反応混合物に膜を添加することによって反応を開始した。特に明記しない限り、結合分析は25℃の非平衡状態下で1時間行なった。100μMの非標識PCPを含む、類似サンプルで非特異的結合を測定した。結合反応は、0.1%のポリエチレンイミンで1時間の前処理したワットマンGF/Bガラスフィルタ上の濾過によって測定した。
この研究に、生後3ヵ月の雄のフィッシャー344Xブラウン・ノルウェーFlクロスラット(FBNFl)を使用した。T−迷路は、その迷路を包囲する黒のフレキシガラスで作られたアーム(45cm長×10cm幅×10cm高)で構築した。褒美の餌(チェリオス、100mg/ピース)を置いた各ゴールアームの終端に、金網に並べられた2つのプラスチック製のボトルキャップを固定した。実験開始前に、動物が自由に食べていた体重の約85%になるまで、動物から食物を徐々に取り上げた。実験開始前の連続3日間、迷路中に食物を点在させたT−迷路に動物を慣れさせた。実験1日目に、右アーム選択に対して動物に褒美を与え、10回中9回連続で正しい選択の基準に訓練した。実験2日目に、左アーム選択に対して動物に褒美を与え、10回中9回連続で正しい選択の基準に訓練した。次の実験日には、実験開始60分前に、胃管栄養法(4", 16-ga;Braintree Scientific, Braintree MA)によって盲検下で、AK51(0.3、1、3、10、30mg/kgp.o.)又はDMSO賦形剤(1mg/ml、Sigma, Saint Louis MO)を動物に注射した(各グループにn=8〜9)。実験の1回目では、両アームに食物を餌としてつけ、以降の20回では、別の選択(動物の先の選択の反対)にのみ褒美を与えた(試験間間隔〜30秒)。各々の動物で基準(5連続正しい選択)に対する試験の数を算出した。個々の薬の用量を賦形剤(α=.05)と対比するフィッシャーPLSD事後試験に基づいた分散分析(ANOVA)によってデータを分析した。
前に記述されているように実験した(Abbott et al. Pain, 60, 91-102, 1995; Wood et al., Neuroreport, 19, 1059-1061 2008)。この研究には、生後3ヵ月の雄のフィッシャー344Xブラウン・ノルウェーFlクロスラット(FBNF1)を用いた。実験開始前に、動物を、2日間連続で各日に10分間ずつテストチャンバ(30×30×60cmの不透明なプレキシガラス)に慣れさせた。実験日には、ホルマリン注射の60分前に胃管栄養法(4", 16-ga;Braintree Scientific, Braintree MA)によって盲検下で、0、0.3、1、3、10又は30mg/kgbのAK051、又はDMSO賦形剤(1mg/ml、Sigma, Saint Louis MO)を動物に注射した(1組につきn=8〜9)。ホルマリン注射の10分前に動物をテストチャンバに入れた。ホルマリン注射のためにラットを手作業で拘束し、左の後足の足底の表面上の側部足蹠に1.5%のホルマリンを皮下注射した(26-ga針で50μL、Sigma, Saint Louis MO)。ホルマリン注射後、ラットをテストチャンバに戻した。ホルマリン注射後50分間、斜軸式鏡を用いて動物を下からビデオに録画した。後相(ホルマリン注射後30〜50分)の間、注射された足を舐めるまでに費やした総時間及び注射された足の畏縮の総数を、双方の測定のための(r>0.9)評価者内の高い信頼性及び評定者内の高い信頼性のある熟練した実験者によって、盲検下のオフラインで測定した。試験後すぐに全ての動物をCO2で安楽死させた。個々の薬の用量を賦形剤(α=.05)と対比するフィッシャーPLSD事後試験に基づいた分散分析(ANOVA)によってデータを分析した。図6は、内部足底をホルマリン注射(1.5%のホルマリン50μL)した後の晩期反応(30〜50分)における畏縮の減少%で規定した平均%(+SEM)無痛消失を示す。
AK−51の経口剤は、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製した。全ての服用は、300μlの体積を投与した。そして、体重に基づいて決められた用量を動物に投与するように計算した以下のような容量で、胃管栄養法によって動物に経口投与した(給送針を挿入して口から強制的に与えた)。
0.0mg/kg DMSO(賦形剤)に300μL;
0.3mg/kg DMSOに300μL;
1.0mg/kg DMSOに300μL;
3.0mg/kg DMSOに300μL;
10.0mg/kg DMSOに300μL、
30.0 mg/kg DMSOに300μL
実施例4のように、NDMA結合分析にAK−55の2つの異なる異性体を使用した。AK−55の1つの異性体は、NMDAを強力に増強するが、他の異性体は増強しない。図7Aは、全細胞記録(平均+SEM、n=6)下でのCAl錐体神経細胞における、規格化され、薬理的に分離したNMDA受容体依存性流れの1μMのAK55(実線)の15分の潅流液中投与法(bath application)の効果の経時変化を示す。Bは、全細胞記録(平均+SEM、n=7)下でのCAl錐体神経細胞における、規格化され、薬理的に分離したNMDA受容体依存性流れの1μMのAK55(実線)の15分の潅流液中投与法(bath application)の効果の経時変化を示す。Cは、高周波シャッファー側枝刺激(2×l00Hz/500ミリ秒)によって誘導された細胞外興奮性シナプス後電位スロープ(平均+SEM fEPSP)の長期増強(LTP)の大きさにおける、未処理の制御片(白丸、n=8)と比較した1μMのAK6(実線、黒丸)の潅流液中投与法(bath application)の効果の経時変化を示す。
表Bは、AK51と様々のターゲットに対する結合分析の結果を示している。
プロトン1−D実験1H,13C,DEPT,等核2−D実験(DQF-COSY、TOCSY、NOESY)、及びセ氏30℃でのDMSO-D6のヘテロ核実験HSQC及びHMBCを、スピロ化合物の炭素化学シフト及びプロトン化学シフトを的確に確かめるために行う。
フォトン1−D実験1H,13C,DEPT,等核2−D実験(DQF-COSY,TOCSY,NOESY)及びDMSO-D6におけるセ氏30℃でのヘテロ核実験HSQC及びHMBCは、スピロ化合物
の炭素の化学シフト及びフォトンの化学シフトを的確に確認するために行う。DMSOにおける1HNMRは、図13に示している。600MHzのA N15−HSQC実験は、アミド化学シフトを確認するために行う。
当業者は、ここに記述される発明の特定の実施形態に多くの均等物を認識し、又はありふれた実験を行なうことにより確認することができる。このような均等物は、以下の請求項に包含されることを意図する。
すべての特許の全内容、公開された特許出願、ウェブサイトとその他の引用文献は、参照によって全体としてここに明らかに取り入れられ、以下のものを参照によって取り入れるものとして含んでいる。
Claims (21)
- SEQ ID NO.1のNMDAリガンド結合コアに結合できるペプチド模倣薬であって、
前記ペプチド模倣薬は、約6Åから14Å離れた2つのアルファ炭素原子と、
前記ペプチド模倣薬が前記SEQ IDNO.1に結合する場合に、二環式アミドコアが実質的に構造を維持するような二環式アミドコアを含むベータターン構造とを有するペプチド模倣薬。 - 前記二環式のコアは、スピロ−ベータ−ラクタムである請求項2に記載のペプチド模倣薬。
- 前記ペプチド模倣薬は、
で表されるコアを有する請求項1又は2に記載のペプチド模倣薬。 - 前記ペプチド模倣薬は、生体内又は水溶液中でベータターン構造を実質的に保持する請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド模倣薬。
- 前記ペプチド模倣薬は、SEQ IDNO.1のアミノ酸である、PRO124、THR126、GLU178、およびSER180と水素結合を形成することができる請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド模倣薬。
- 前記コアは、1または2のアミノ酸と結合する請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド模倣薬。
- 前記ペプチド模倣薬は、6Åから10Å離れた2つのアルファ炭素原子を有する二環式アミドコアを含む請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチド模倣薬。
- 以下の式Iに示される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチド模倣薬、並びに、医薬的に受容可能な塩、立体異性体、及びそれらのN−オキシド。
Tは、互いに独立して、CR4R4’及びnは0、1、2又は3であり、
Aは、任意に存在し、フェニル又はピリジンから選択され、
Aは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R1は、水素、ヒドロキシル、S(O)2−C1-4アルキル、−SO2、C1-4アルキル、C2−C4アルケニル、フェニル、R7、又は
からなる群から選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
Xは、CH又はNであり、
R3及びR3’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、C1-4アルキル、アミド、アミン、又はC2-4アルケニルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R4及びR4’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、C1-4アルキル、アミド、アミン、C1-4アルコキシ、又はC2-4アルケニルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R2は、水素、R7、S(O)2、S(O)2−C1−C4アルキル、C1-4アルキル、ヒドロキシル、又はフェニルからなる群から選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル、及びヒドロキシルからなる群より選択され、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、及びフェニルは、Raから選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R7は、−C(O)−R9、−C(O)−O−R9、又は−C(O)−NRd−R9からなる群より選択され、
R9は、水素、C1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、C1-4アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルは、Rbから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換され、
R8は、水素、−C(O)−、C1-4アルキル、又はC(O)−O−C1-4アルキルからなる群より選択され、C1-4アルキルは、Raから選択される1、2、又は3の置換基で任意に置換され、
Raは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
Rbは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及び−NH−Rcからなる群より選択され、
Rcは、C(O)−O−C1-4アルキル、C(O)−C1-4アルキルからなる群より選択され、
Rdは、それぞれ独立して、水素及びC1-4アルキルから選択される。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む認知障害を治療する方法。
- 前記認知障害は、記憶障害または学習障害に関連する請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む神経障害性の痛みを治療する方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、鬱病、強迫神経症、または統合失調症を治療する方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、心的外傷後ストレス障害、アルコール依存症又は習慣性薬物中毒を治療する方法。
- 環状アミド部位を有するベータターンペプチド模倣薬を模倣するグリシンの、NMDAリガンド結合コア受容体の作動又は拮抗許容量を、必要とする患者に投与することを含む、患者のNMDA受容体の介在疾患を治療又は予防する方法。
- 前記環状アミドは、ベータラクタム部位である、請求項15の方法。
- SEQ ID NO.1の活性を調整する方法であって、前記調整は、化合物によって選定された好ましい構造から生じ、前記調整は、前記化合物と、1、2、3又は4のSEQID NO.1のアミノ酸:PRO124、THR126、GLU178、及びSER180との間での水素結合相互作用から生じる方法。
- SEQ ID NO.1に結合できる化合物を特定する方法であって、
SEQ ID NO.1の分子モデルによる原子座標、又は登録番号1PBQのタンパク質構造データバンクにある原子座標、のうちの少なくとも一部に由来するSEQ ID NO.1の1以上のターゲット領域を含む分子モデルを準備すること、
前記分子モデルを用いて、前記分子モデル内でのターゲット領域のPRO124、THR126、GLU178、及びSER180に結合できる化合物を特定すること、
前記化合物をSEQ ID NO.1のターゲット領域に接触させること、
前記接触の後に、SEQ ID NO.1のターゲット領域の活性を測定することを含む方法。 - SEQ ID NO.1を含む結合配列を調整する化合物を特定する方法であって、
(A)SEQ ID NO.1のPRO124、THR126、GLU178、及びSER180と結合又は配位する化合物を設計又はスクリーニングすること、
(B)(A)で設計又はスクリーニングされた化合物が、生体内又は体外でSEQ ID NO.1への結合を調整する能力があることを試験し、それによってNDMAの部分的作動薬である化合物を特定すること、を含む方法。 - 請求項19の方法によって特定される化合物。
- 請求項20の化合物の有効量を、必要のある患者に投与することを含む、患者のうつ病を治療する方法。
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