CN108779148A - 用于合成二吡咯烷肽化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备二吡咯烷肽化合物诸如例如GLYX‑13的新方法。有利的是，所述方法可以是在工业上可扩展的且成本有效的，并且使用较低毒性的试剂和/或溶剂。此外，所述方法可用于制备具有改善的纯度的肽化合物。

Description

用于合成二吡咯烷肽化合物的方法
本专利申请要求2016年2月1日提交的美国临时专利申请号62/289,655的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后促离子型受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸盐和甘氨酸以及合成化合物NMDA。NMDA受体(NMDAR)看起来通过受体相关的通道控制二价离子和一价离子流动到突触后神经细胞中，并且因为其看起来参与广谱CNS疾病而引起特别关注。NMDAR在例如神经退行性疾病中涉及，包括中风相关的脑细胞死亡、惊厥性疾病以及学习和记忆NMDAR还在调节中枢神经系统中的正常突触传递、突触可塑性和兴奋性毒性方面起重要作用。NMDAR还参与长时程增强(LTP)，其是以学习和记忆为基础的神经元连接的持续加强。NMDAR与范围从低血糖和心脏骤停到癫痫的其它病症相关。此外，初步报道指示NMDA受体参与亨廷顿氏症、帕金森氏症和阿尔茨海默病的慢性神经变性。已示出NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，并且在某些癫痫模型中，已示出NMDA受体的激活是产生癫痫发作所必需的。此外，NMDA受体的某些特性表明其可参与以其本身意识为基础的脑中的信息处理。另外，NMDA受体也在某些类型的空间学习中涉及。
根据NMDAR与各种病症和疾病的相关性，已开发出NMDA调节性小分子激动剂和拮抗剂化合物用于治疗用途。NMDA受体化合物可通过变构位点对NMDA受体施加双重(激动剂/拮抗剂)作用。这些化合物通常被称为“部分激动剂”。在主要位点配体存在下，部分激动剂将取代配体中的一些，并且因此减少流过受体的Ca++。在不存在主要位点配体的情况下或在存在降低含量的主要位点配体的情况下，部分激动剂用于增加流过受体通道的Ca++。
最近，已经报道了具有以下结构的NMDAR的改善的部分激动剂：
然而，需要改善的GLYX-13合成方法，所述方法例如使昂贵和/或毒性试剂的使用最小化，消除麻烦的纯化步骤，其更加有效，从而产生更高纯度的GLYX-13，并且可用于GLYX-13的大规模工业制备中。
发明内容
本发明公开了一种制备二吡咯烷肽化合物诸如例如GLYX-13的新方法。有利的是，所述方法可以是在工业上可扩展的且成本有效的，并且使用较低毒性的试剂和/或溶剂。此外，所述方法可用于制备具有改善的纯度的肽化合物。
在一个方面，提供了一种用于合成二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法。所述方法包括以下步骤：
a)使式III的化合物：
与活化试剂和式II的化合物接触：
以制备式IV的化合物：
b)使式IV的化合物与能够进行水解的试剂接触以制备式V的化合物：
以及
c)使式V的化合物与活化试剂和式VIII的化合物接触：
以制备式IX的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如下定义。在一些实施方案中，步骤(a)在介于约-10℃和约10℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(b)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(c)在介于约0℃和约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：
d)使式IX的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：
e)使式X的化合物：
与活化试剂和式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：
以及
f)使式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：
在一些实施方案中，步骤(d)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(e)在介于约-10℃和约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(f)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。在某些实施方案中，式X的化合物通过使式VI的化合物：
与活化的羰基化合物接触来制备。在一些实施方案中，式VIII的化合物通过以下步骤制备：
g)使由式VI表示的化合物：
与活化试剂接触以形成由式VII表示的化合物：
以及
h)使式VII的化合物与胺接触以制备式VIII的化合物。在一些实施方案中，步骤(g)在介于约-10℃和约100℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(h)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。
在一些情况下，式II的化合物通过使式I的化合物：
与活化试剂和醇接触来制备。在一些实施方案中，制备式II的化合物在介于约0℃至约100℃之间的温度下进行。在其它实施方案中，制备式II的化合物在介于约0℃至约5℃之间的温度下进行。
在另一个方面，提供了一种用于制备二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法。所述方法包括以下步骤：
a)使式IX的化合物：
与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：
b)在至少一种溶剂的存在下，使式X的化合物：
与活化试剂和式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：
以及
c)使式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如下定义。在一些实施方案中，步骤(a)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。在一些情况下，步骤(b)在介于约-10℃至约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(c)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式IX的化合物通过以下方式制备：
d)使式III的化合物：
与活化试剂和式II的化合物接触：
以制备式IV的化合物：
e)使式IV的化合物与能够进行水解的试剂接触以制备式V的化合物：
以及
f)使式V的化合物与活化试剂和式VIII的化合物接触：
以制备式IX的化合物：
在一些情况下，步骤(e)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(f)在介于约10℃至约30℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式VIII的化合物通过以下步骤制备：
g)使由式VI表示的化合物：
与活化试剂接触以形成由式VII表示的化合物：
以及
h)使式VII的化合物与胺接触以制备式VIII的化合物。在一些实施方案中，步骤(g)在介于约0℃至100℃之间的温度下进行。在一些情况下，步骤(h)在介于约15℃至30℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式X的化合物通过使式VI的化合物：
与活化的羰基化合物接触来制备。根据权利要求47或48所述的方法，其中制备式X的化合物在介于约0℃至约30℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式III的化合物通过使式II的化合物与活化的羰基试剂和碱接触来制备。在一些实施方案中，所述方法还包括使式VI的化合物与碱接触。在一些情况下，碱为NaHCO3。
在一些实施方案中，活化试剂包含SOCl2。在一些情况下，醇为MeOH。在一些实施方案中，活化的羰基试剂为Cbz-Cl。在一些情况下，碱为氢氧化物盐。在一些实施方案中，能够进行水解的试剂包括LiOH。例如，能够进行式IV的化合物的水解的试剂包括LiOH。在一些情况下，活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。在一些实施方案中，氨基甲酸酯裂解试剂包含碳载钯。
在一些实施方案中，式III的化合物通过以下方式制备：使式I的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式II的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与活化的羰基试剂和碱接触以制备式III的化合物。
在一些实施方案中，式VIII的化合物通过以下方式制备：使式VI的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式VII的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与胺接触以制备式VIII的化合物。在一些情况下，胺为NH3。
在另一方面，提供一种由下式表示的化合物：
其中：
R1、R2、R4、R6、R7、R8和R9如下文定义。
在一些实施方案中，R1、R2、R6和R7中的一者或多者为氢。在一些情况下，R8为甲基。在某些实施方案中，R9为羟基。在一些情况下，R4为苄基。
在一些实施方案中，提供一种由下式表示的化合物：
在另一方面，提供一种由式X表示的化合物：
其中：
R8、R9、R11和R12如下文定义。
在一些实施方案中，R8为甲基。在某些实施方案中，R9为羟基。在一些情况下，R11为氢。在一些情况下，R12为苄基。
在一些实施方案中，提供一种由下式表示的化合物：
附图说明
图1为根据一个实施方案，用于制备式IX的中间体KSM-1和式X的中间体KSM-2的六阶段合成方法的示意图，所述中间体用于制备GLYX-13；并且
图2为根据一个实施方案，用于由中间体KSM-1和KSM-2制备GLYX-13的四阶段合成方法的示意图。
具体实施方式
本文描述了一种用于制备二吡咯烷肽化合物的新方法。作为非限制性示例，所述方法可用于制备GLYX-13或其类似物或中间体。有利地，本文所述的方法可用于以比已知方法更高的纯度和/或更低的成本来制备二吡咯烷肽化合物。另外，与已知方法相比，可使用更少毒性的试剂和/或最简下游工序。另外，所述方法可按比例缩放以制备工业量的二吡咯烷肽化合物，例如大于1kg的化合物。
在一些实施方案中，所述方法的步骤可在不使用N-羟基苯并三唑(HOBT)和/或二氯甲烷的情况下进行。这个方面可能是有利的，因为HOBT和二氯甲烷两者均是昂贵的原料，这增加了最终的工艺成本。另外，GLYX-13可溶于HOBT，并且可能难以分离该反应混合物。因此，GLYX-13的最终纯度可受到损害。另外，已知HOBT和二氯甲烷是有毒化合物，因此其使用引入或增加了该方法的毒性水平。当然，增加的毒性可导致增加的工艺成本，例如，由于增加的处理有毒物质的成本、增加的废物处理成本以及更昂贵的纯化步骤。
本领域普通技术人员将理解，本文设想的实施方案中的每一个均可单独使用或以与本文公开的方式不同的一种或多种方式组合使用以产生用于制备二吡咯烷肽化合物的改善的方法。本领域技术人员将能够根据不同实施方案中使用的反应条件来选择合适的温度和其它此类参数。
方法
在一个实施方案中，提供了一种用于制备式XIII的化合物(其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物、和水合物)的方法：
例如，提供了一种用于制备化合物GLYX-13的方法。本发明所公开的方法可包括：
a)使式III的化合物：
与活化试剂和式II的化合物接触：
以制备式IV的化合物：
b)使式IV的化合物与能够进行水解的试剂接触以制备式V的化合物：
c)使式V的化合物与活化试剂和式VIII的化合物接触：
以制备式IX的化合物：
d)使式IX的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：
e)使式X的化合物：
与活化试剂和式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：
以及
f)使式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：
其中：
R1和R2可独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R1和R2连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R3可为任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自Rf；
R4、R5和R12可独立地为-C1-6亚烷基苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；
R6和R7可独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R6和R7连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R8和R9可独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；
R10和R11独立地选自氢；C1-6烷基；-C(O)-C1-6亚烷基；-C(O)-O-C1-6亚烷基；和-C(O)-苯基；其中C1-6烷基、C1-6亚烷基和苯基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Ra；
对于每次出现，Rb均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Ra和Ra’均可独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基或羟基；
对于每次出现，Rc均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Rd均可独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；
对于每次出现，Re均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rf均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rg均可独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且
Rx可独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。
在一些实施方案中，R1和R2可为氢。在某些实施方案中，R6和R7可为氢。在一些情况下，R10和/或R11可为氢。
在一些实施方案中，至少一个R8可为氢。在某些实施方案中，至少一个R8可为甲基。在一些实施方案中，至少一个R9可为羟基。在某些实施方案中，R8可以为甲基并且R9可以为羟基。
在某些实施方案中，式IV的化合物可以为式V的化合物可为例如式VIII的化合物的一个非限制性示例为式IX的化合物可由例示。在一些实施方案中，式X的化合物可为在一些情况下，式XI的化合物可为式XII的化合物的一个非限制性示例为
在一些实施方案中，式X的化合物可通过使式VI的化合物：
与活化的羰基化合物接触来制备。在某些实施方案中，在式VI的化合物与活化的羰基化合物之间的反应中可包含碱。
在某些实施方案中，式VIII的化合物可通过以下方式制备：使由式VI表示的化合物：
与活化试剂接触以形成由式VII表示的化合物：
以及
使式VII的化合物与胺接触以制备式VIII的化合物。在一些情况下，式VIII的化合物可通过以下方式制备：使式VI的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式VII的化合物的反应混合物，并且可使所述反应混合物与胺接触以制备式VIII的化合物。例如，在此类方法中，在反应以形成式VIII的化合物之前，可以不分离式VII的化合物。然而，在一些实施方案中，在反应以形成式III的化合物之前，可分离式VII的化合物。可使用任何合适的胺。在一些实施方案中，胺可以为氨。在其它实施方案中，胺可以为伯胺或仲胺。
在一些情况下，式II的化合物可通过使式I的化合物：
与活化试剂和醇接触来制备。在一些实施方案中，式II的化合物可为盐，其中抗衡离子由X-表示。抗衡离子可为任何适宜的离子。例如，抗衡离子可为卤离子，例如，氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。在一些实施方案中，式I的化合物可为在某些实施方案中，由式II表示的化合物可为
在某些实施方案中，式III的化合物可通过使式II的化合物与活化的羰基试剂和碱接触来制备。式II的化合物可通过使式I的化合物与活化试剂和醇接触来制备。在一些情况下，式III的化合物可通过以下方式制备：使式I的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式II的化合物的反应混合物，并且可使所述反应混合物与活化的羰基试剂和碱接触以制备式III的化合物。例如，在此类方法中，在反应以形成式III的化合物之前，可以不分离式II的化合物。在一些实施方案中，在反应以形成式III的化合物之前，可分离式II的化合物。在某些实施方案中，式III的化合物可为
活化试剂可为能够活化羧基基团用于亲核取代的任何试剂。例如，在一些实施方案中，活化试剂可用于将羧基基团转换成酰卤，其然后可经历亲核取代。例如，试剂SOCl2可用于将羧基基团转换成酰氯。在另一实施方案中，碳二亚胺可用于活化羧基基团。例如，可使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(即EDC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(即DCC)、或N，N′-二异丙基碳二亚胺(即DIC)。在一些实施方案中，碳二亚胺活化的羧基基团可反应以形成具有比碳二亚胺活化的羧基基团更大稳定性的活化的羰基基团。例如，碳二亚胺活化的羧基基团可与N-羟基琥珀酰亚胺或其适宜的替代物反应以形成较少不稳定性的活化的羰基基团。
活化的羰基化合物可与亲核物质反应以形成例如酯或酰胺。例如，在一些实施方案中，活化的羰基化合物可与醇(例如，甲醇、乙醇或任何其它合适的醇)反应以形成例如酯或碳酸酯。在其它实施方案中，活化的羰基可与胺反应以形成例如酰胺或氨基甲酸酯。在一个实施方案中，活化的羰基化合物可为能够形成氢化不稳定碳酸酯或氨基甲酸酯例如氯甲酸苄酯(即Cbz-Cl)的化合物。
在某些实施方案中，活化的羰基化合物与亲核物质的反应生成酸作为副产物。例如，酰氯与醇或胺的反应生成盐酸。在某些实施方案中，期望在酰化反应中包含合适的酸清除剂。例如，可使用碱诸如氢氧化物盐(例如氢氧化锂、氢氧化钠等)、碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁等)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)。
能够进行水解的试剂可以为具有该特性的任何合适的试剂。例如，所述试剂可以为碱，诸如氢氧化物盐(例如氢氧化锂、氢氧化钠等)。
氨基甲酸酯裂解试剂可以为能够从氨基甲酸酯中释放胺的任何合适的试剂。所述试剂可例如基于氨基甲酸酯的特性来选择。例如，可使用碱(例如，氢氧化物盐)来水解氨基甲酸酯。在其中氨基甲酸酯包含烷基-芳基酯(例如，苄基酯)的实施方案中，氨基甲酸酯裂解试剂可以为催化氢化试剂(例如，碳载钯(Pd/C))。
本文设想的方法的每个步骤可以在任何合适的温度或温度梯度下进行。例如，反应可在以下温度下进行：介于约-20℃至约150℃之间，在一些实施方案中约0℃至约100℃，在一些实施方案中介于15℃和约30℃之间，在一些实施方案中介于约-10℃至约30℃之间，在一些实施方案中介于约-20℃至约0℃之间，在一些实施方案中介于约0℃至约30℃之间，在一些实施方案中介于约0℃至约5℃之间，并且在一些实施方案中介于约20℃至约30℃之间。
在某些实施方案中，在所述方法中可包括冻干步骤。例如，可将式XIII的化合物冻干。冻干可在任何适宜的温度或温度梯度下进行。例如，冻干可在介于约-50℃至约25℃之间的温度下进行。在一些情况下，温度可从约-60℃至约-40℃的第一温度增加至约15℃至约30℃的第二温度。所述温度梯度可在任何合适的时间段内发生。例如，在一些实施方案中，所述时间段可以为约4小时至约48小时，在一些实施方案中为约12小时至约36小时，或在一些实施方案中为约20小时至约30小时。
定义
在一些实施方案中，如本文所述，所述化合物可被任何数量的取代基或官能部分取代。一般来讲，术语“取代的”无论是否被术语“任选地”修饰，和在式中包含的取代基，是指给定结构中的氢基团被特定取代基的基团替代。
在一些情况下，当任何给定结构中的多于一个位置可被选自特定基团的多于一个取代基取代时，所述取代基在每个位置处可以相同或不同。
如本文所用，设想术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。在一些实施方案中，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基的非限制性示例包括酰基；脂族；杂脂族；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；杂环基氧；杂环基氧烷基；烯基氧基；炔基氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂芳基硫；氧代基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-ORx、-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中，Rx的每次出现均独立地包括但不限于氢、卤素、酰基、脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中上文和本文所述的脂族、杂脂族、芳烷基或杂芳烷基取代基中的任一个可以为取代或未取代的、支链或非支链的、环状或无环的，并且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代的或未取代的。另外，本文所述的化合物不旨在以任何方式受有机化合物的允许的取代基限制。在一些实施方案中，本文所述的取代基和变量的组合可优选为导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且在待检测的足够长时间段内，并且优选地在可用于本文详述目的的足够长时间段内保持化合物的完整性的化合物。
如本文所用，术语“酰基”是指包括羰基基团的部分。在一些实施方案中，酰基基团可具有选自下列的通式：-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；和-NRxC(O)ORx；其中，Rx的每次出现均独立地包括但不限于氢、脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中上文和本文所述的脂族、杂脂族、芳烷基或杂芳烷基取代基中的任一个可以为取代或未取代的、支链或非支链的、环状或无环的，并且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“脂族”包括饱和的和不饱和的、直链(即，非支链的)、支链的、无环、环状或多环的脂族烃，其任选地被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。
如本文所用，术语“杂脂族”是指包含例如代替碳原子的一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子的脂族部分。杂脂族部分可以为支链、非支链、环状或无环的，并且包括饱和的和不饱和的杂环(例如，吗啉基、吡咯烷基等)，其可任选地被一个或多个官能团取代或可以为未取代的。
如本文所用，术语“芳基”和“杂芳基”是指优选具有3-14个碳原子的单环或多环不饱和部分，其各自可以为饱和或不饱和的。在某些实施方案中，“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环体系，其包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。在某些实施方案中，“杂芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环杂环体系，其中一个、两个或三个环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自S、O和N，并且其余的环原子为碳。杂芳基基团的非限制性示例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃，诸如具有2-12、2-10、或2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-C12烯基、C2-C10烯基和C2-C6烯基。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
如本文所用，术语“烯基氧基”是指连接到氧的直链或支链烯基基团(烯基-O)。示例性烯氧基基团包括但不限于，具有3-6个碳原子的烯基基团的基团，其在本文中被称为C3-6烯基氧基。示例性“烯基氧基”基团包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指连接到氧的烷基基团(-O-烷基)。示例性烷氧基基团包括但不限于，具有1-12、1-8或1-6个碳原子的烷基基团的基团，本文中分别被称为C1-C12烷氧基、C1-C8烷氧基和C1-C6烷氧基。示例性烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基等。类似地，示例性“烯氧基”基团包括但不限于乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基等。
如本文所用，术语“烷氧基羰基”是指连接到氧、连接到羰基基团的直链或支链的烷基基团(烷基-O-C(O)-)。示例性烷氧基羰基基团包括但不限于，具有1-6个碳原子的烷氧基羰基基团，其在本文中被称为C1-6烷氧基羰基。示例性烷氧基羰基基团包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
如本文所用，术语“炔氧基”是指连接到氧的直链或支链炔基基团(炔基-O))。示例性炔氧基基团包括但不限于丙炔氧基。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，例如诸如具有1-6、1-4、或1-3个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。示例性烷基基团包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。例如，烷基可被称为C1-6烷基，其任选地被一个、两个或三个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、-NH2、-NH-烷基、或烷氧基(例如，-OCH3)。
如本文所用，术语“烷基羰基”是指连接到羰基基团的直链或支链的烷基基团(烷基-C(O)-)。示例性烷基羰基基团包括但不限于，具有1-6个原子的烷基羰基基团，在本文中被称为C1-C6烷基羰基基团。示例性烷基羰基基团包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链或支链烃，诸如具有2-6、或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-6炔基、和C3-6炔基。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如果不另外指明，则烷基、烯基和炔基基团可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：烷氧基、烷基、环烷基、氨基、卤素和-C(O)烷基。在某些实施方案中，烷基、烯基和炔基基团不被取代，即，其是未取代的。
如本文所用，术语“酰胺”或“酰氨基”是指形成-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-或-C(O)NRbRc的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮和硝基。酰胺基可通过碳、氮、Rb、Rc或Ra连接到另一基团。酰胺基还可以为环状的，例如，Rb和Rc、Ra和Rb、或者Ra和Rc可接合以形成3元至12元环，诸如3元至10元环或5元至6元环。术语“羧酰氨基”是指结构-C(O)NRbRc。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”是指形成-NRdRe的基团，其中Rd和Re独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基和杂环基。氨基还可以为环状的，例如Rd和Re与N接合在一起以形成3元至12元环，例如吗啉或哌啶基。术语氨基还包括任何氨基基团的对应的季铵盐，例如-[N(Rd)(Re)(Rf)]+。示例性氨基基团包括氨基烷基基团，其中Rd、Re或Rf中的至少一者为烷基基团。在某些实施方案中，Rd和Re为氢或烷基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指连接到氧的环烷基基团(环烷基-O-)。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有例如3-6、或4-6个碳原子的单环饱和或部分不饱和烃基团，本文中被称为例如C3-6环烷基或C4-6环烷基，并且衍生自环烷烃。示例性环烷基基团包括但不限于环己基、环己烯基、环戊基、环丁基或环丙基。
如本文所用，术语“卤”或“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的并且是指饱和或部分不饱和的3元至10元环结构，或者3元至7元环，其环结构包括一至四个杂原子，诸如氮、氧和硫。杂环也可以为单环、二环、或其它多环环系。杂环可稠合到一个或多个芳基、部分不饱和的或饱和的环。杂环基基团包括，例如，生物素基、苯并吡喃基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、高哌啶基、咪唑烷基、异喹啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、氧杂环戊基、恶唑烷基、苯并呫吨基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、噻唑烷基、硫醇烷基、硫代吗啉基、噻喃基、呫吨基、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺酸内酯等。杂环环可以在一个或多个位置处被取代基取代，所述取代基诸如烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸根、碳酸根、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸根、膦酰基、膦基、硫酸根、硫化物、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。在某些实施方案中，杂环基团不被取代，即，杂环基团是未取代的。
术语“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团。
术语“杂环烷基”是本领域公认的并且是指如上文限定的饱和的杂环基团。如本文所用，术语“杂环烷氧基”是指连接到烷氧基基团的杂环基。术语“杂环氧烷基”是指连接到氧(-O-)的杂环基，所述氧连接到烷基基团。
如本文所用，术语“杂环烷氧基”是指杂环基-烷基-O-基团。
术语“杂环氧基”是指杂环基-O-基团。
术语“杂环氧烷基”是指杂环基-O-烷基-基团。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
如本文所用，术语“氧代基”是指基团＝O。
“药学上或药理学上可接受的”包括在视情况施用于动物或人时不产生不利的、过敏的或其它不良反应的分子实体和组合物。“对于人类给药，制剂应满足如由FDA生物制品局标准要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。
如本公开中所用，术语“部分NMDA受体激动剂”被定义为能够结合NMDA受体的甘氨酸结合位点的化合物；在低浓度下，NMDA受体激动剂基本上用作激动剂，并且在高浓度下，其基本上用作拮抗剂。每种“部分激动剂”的这些浓度以实验方法确定。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“赋形剂”包括生理上兼容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。在一个实施方案中，载体适用于非肠道给药。另选地，载体可适用于静脉内、腹膜内、肌肉内、舌下或口服给药。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散体和用于用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域所熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则设想将其用于本发明的药物组合物中。还可将补充的活性化合物掺入组合物中。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指可存在于用于本发明组合物中的化合物的酸性或碱性基团的盐。性质为碱性的包含于本发明组合物中的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成非毒性酸加成盐的那些，即，包含药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。除了上述酸之外，本发明组合物中包含的包含氨基部分的化合物还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质为酸性的包含于本发明组合物中的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的示例包括碱金属或碱土金属盐，并且具体地讲，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。
本公开的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此以立体异构体形式存在，诸如几何异构体、对映体或非对映体。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映体或非对映体组成。这些化合物可由符号“R”或“S”表示，这取决于立体异构碳原子周围取代基的构型。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可被命名为“(±)”，但技术人员将认识到结构可暗示手性中心。
本发明的化合物的各个立体异构体可由包含不对称或立体中心的可商购获得的原料合成制备，或通过制备外消旋的混合物，之后通过本领域技术人员所熟知的拆分方法来合成制备。这些拆分方法通过下列举例说明：(1)使对映体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体的混合物，并从助剂中释放出光学纯产物，(2)使用光学活性拆分剂进行盐形成，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。还可通过熟知的方法，诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶成手性盐络合物、或在手性溶剂中结晶化合物，将立体异构体混合物拆分成其组分立体异构体。立体异构体也可通过熟知的不对称合成方法由立体异构纯的中间体、试剂和催化剂获得。
几何异构体也可存在于本发明的化合物中。符号表示可以为单键、双键或三键的键，如本文所述。本发明包括由碳-碳双键周围的取代基布置或碳环周围取代基布置产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被命名为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另有指明，否则描述双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。
碳-碳双键周围的取代基另选地可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键的同一侧上的取代基，并且“反式”表示双键的相对侧上的取代基。碳环周围的取代基的布置被命名为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示环平面的同一侧上的取代基，并且术语“反式”表示环平面的相对侧上的取代基。其中取代基设置于环平面的相同和相对侧两者上的化合物的混合物被命名为“顺式/反式”。
本文所公开的化合物可与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以溶剂化以及非溶剂化的形式存在，并且预期本发明涵盖溶剂化和非溶剂化两种形式。在一个实施方案中，化合物为非晶态的。在一个实施方案中，化合物为多晶型体。在另一个实施方案中，化合物呈结晶形式。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所列出的那些相同，不同的是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物中的同位素的示例分别包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
特定同位素标记的本发明所公开的化合物(例如，利用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或基底组织分布测定中。氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而特别优选。此外，具有较重同位素诸如氘(即2H)的取代基可以提供特定治疗优点，这是由于更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并且因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物一般可通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照类似于本文实施例中公开的那些程序的程序来制备。
如本公开中所用，“NMDA”被定义为N-甲基-D-天冬氨酸。
实施例
以下实施例仅出于说明的目的提供，并且不旨在限制本公开的范围。
实施例1：合成中间体
图1中描述了用于制备KSM-1和KSM-2(下文鉴定)的化学合成方法，其使用L-脯氨酸(化合物I)和L-苏氨酸(化合物VI)作为原料。
阶段I-制备(S)-1-(苄基氧羰基)吡咯烷-2-羧酸(化合物III)
化合物III使用两步反应制备。在第一步中，在甲醇的存在下，使L-脯氨酸与SOCl2反应以制备化合物II，所述化合物II未分离。在第二步中，然后将来自第一步的包含化合物II的反应混合物转化成化合物III。将反应优化并用于在生产设备中以多达25.0kg的量制备化合物II。观察到一致的纯度(通过HPLC％AUC，＞95％)并且获得在85％至90％范围内的收率。
反应方案如下：
方案1
用于该方法的反应组分可包括表1中提供的那些：
表1：
序号 原料名称 质量 单位 MW 摩尔 摩尔当量
1 L-脯氨酸 5.00 kg 115.13 43.4 1.0
2 亚硫酰氯(蒸馏的) 7.75 kg 119.0 65.1 1.5
3 甲醇批号-I 25.0 L _ _ 5.0体积
4 甲醇批号-II 5.0 L _ _ 1.0体积
5 甲苯批号-I 5.0 L _ _ 1.0体积
6 氯甲酸苄酯(甲苯中50％) 11.37 L 170.60 47.7 1.1
7 氢氧化钠(NaOH) 6.94 kg 40.0 172.5 4.0
8 水批号-I 35.0 L _ _ 7.0体积
9 MTBE批号-I 20.0 L _ _ 4.0体积
10 甲苯批号-II 20.0 L _ _ 4.0体积
11 MTBE批号-II 15.0 L _ _ 3.0体积
12 浓HCl 07.5 L _ _ 1.5体积
13 乙酸乙酯批号-I 25.0 L _ _ 5.0体积
14 乙酸乙酯批号-II 15.0 L _ _ 3.0体积
15 氯化钠 2.0 kg _ _ 0.4重量/重量
16 水批号-II 20.0 L _ _ 4.0体积
17 硫酸钠 2.0 kg _ _ 0.4重量/重量
阶段I：在20℃-30℃下将甲醇批号-I充入反应器中。在20℃-30℃下将L-脯氨酸加入反应器中。将反应混合物冷却至0℃-5℃。在0℃-5℃下将蒸馏的亚硫酰氯缓慢加入到反应混合物中。使反应物料温度上升至20℃-25℃并搅拌12h-18h。通过TLC监测反应进程。(注意：L-脯氨酸应当小于20％)。溶剂在低于50℃在减压下从反应物料中完全蒸馏出来。加入甲醇批号-II，并且在50℃在减压下蒸馏。加入甲苯批号-I并在50℃在减压下蒸馏和脱气2小时。将新制备的NaOH溶液在低于20℃下缓慢加入反应物料中。(注意：通过将NaOH溶于水批号-I中来制备NaOH溶液)。将反应物料冷却至0℃-5℃，并在0℃-5℃将氯甲酸苄酯缓慢加入反应物料中，并在相同温度下保持3小时-4小时。通过TLC监测反应进程。(注意：反应中间体化合物II(L-脯氨酸甲酯)应当少于2％)。使反应物料温度上升至20℃-30℃。在20℃-30℃下将MTBE批号-I加入反应物料中。将反应物料搅拌5分钟-10分钟并沉降5分钟-10分钟。分离水层并用甲苯批号-I洗涤，然后用MTBE批号-II洗涤。利用浓HCl将水层pH调节至1.0-2.0。将反应物料搅拌15分钟，然后加入乙酸乙酯批号-I。分离有机层，并且利用乙酸乙酯批号-II提取水层。将有机层合并并用盐水溶液洗涤。(注意：通过将氯化钠加入水批号-II中来制备盐水溶液)。有机层在硫酸钠上干燥。有机层在减压下完全蒸馏，并且在低于50℃下脱气2小时。
由上述反应，获得10.2kg的化合物III，其中收率为94％，并且纯度为91.37％。
阶段II-制备(S)-苄基2-((S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸 酯(化合物IV)
在这一阶段，在甲醇的存在下，使式I的L-脯氨酸与SOCl2反应以制备呈反应混合物形式的式II的化合物。然后将阶段1中获得的由式III表示的化合物加入反应混合物中，但不将式II的化合物与反应混合物分离，以制备由式IV表示的化合物。优化该反应并在生产设备中按比例放大至30.0kg规模并观察到一致的质量。HPLC纯度大于65％(AUC)并且收率在80％至85％范围内。
该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表2中：
表2：
在阶段II中，在20℃-30℃将甲醇批号-I充入反应器中。在20℃-30℃将由式I表示的化合物(L-脯氨酸)加入反应物料中。在0℃-5℃冷却反应物料，并且在0℃-5℃将亚硫酰氯(蒸馏的)缓慢加入反应物料中。然后，使反应混合物升温至20℃-35℃，并且保持在20℃-35℃持续18小时，以获得由式II表示的化合物。通过TLC获得SM含量来监测反应混合物的进程。(注意：原料应当少于20％)。
反应物料在低于50℃下在减压下完全蒸馏。加入甲醇批号-II并在低于50℃下在减压下蒸馏，并将反应物料冷却至25℃-30℃。在25℃-30℃将二氯甲烷批号-I加入反应器中。在0℃-10℃将三乙胺缓慢加入到反应混合物中。将阶段-I产物，由式III表示的化合物溶于二氯甲烷批号-II中，并在低于20℃下将溶液加入反应混合物中，并且将反应混合物冷却至0℃-5℃。通过溶于二氯甲烷批号-III中来制备DCC溶液，并在0℃-5℃将溶液缓慢加入反应混合物中，搅拌4.0小时-4.5小时。将反应物料温度上升至20℃-30℃并搅拌12小时-18小时。通过HPLC监测反应进程。(注意：阶段-I应当小于2％)。在低于45℃下在减压下将来自反应混合物的溶剂完全蒸馏出来，并将乙酸乙酯批号-I加入反应物料中。将反应物料冷却至0℃-5℃并且搅拌2小时-3小时，并且将反应物料过滤并且利用乙酸乙酯批号-II洗涤。(注意：过滤副产物DCU)。将所有有机层合并并用2×15.0L的盐水溶液洗涤。有机层利用4％柠檬酸溶液洗涤，并且之后通过碳酸氢钠溶液洗涤。(注意：如果在层中观察到任何固体，则过滤该层)。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并利用乙酸乙酯批号-III洗涤固体硫酸钠。溶剂在低于50℃下在减压下完全蒸馏。
由上述反应，获得8.0kg由式IV表示的化合物，其中收率为85.2％，并且纯度为66.0％(HPLC AUC)。
阶段III-制备(S)-1-((S)-1-(苄氧羰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸的化合 物(化合物V)
然后，将上述获得的式IV的化合物与LiOH、THF、水反应以制备式V的化合物。将反应优化并且在生产设备中以多达87.0kg的规模进行，并且观察到一致的纯度(通过HPLC％PA，＞95％)和收率(60％)。
该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表3中：
表3：
在阶段-III中，在20℃-30℃将THF和水批号-I充入反应器中。在20℃-30℃将由式IV表示的阶段-II化合物加入反应物料中。在20℃-30℃将氢氧化锂加入反应物料中，并且在20℃-30℃将反应物料搅拌18小时。通过TLC监测反应进程(注意：阶段-II应当少于2％)。利用MTBE批号-1和批号-II将反应物料洗涤两次，并且利用浓HCl(足够质量)将水层的pH调节至1.0-2.0。(注意：固体在pH调节期间沉淀)。在20℃-至30℃，将反应物料搅拌1小时-1.5小时，并且固体通过Nutsche过滤器过滤并且用水批号-II洗涤。用水批号-III和MTBE批号-III洗涤所述饼并且在55℃-60℃在HAD中干燥化合物。
由上述反应，获得3.42kg的由式V表示的化合物，其中收率为59.0％，并且纯度为98.46％。
阶段IV-制备(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰胺(化合物VIII)
在这一阶段，在甲醇的存在下，使原料式VI的L-苏氨酸与SOCl2反应以产生呈反应混合物形式的由式VII表示的化合物。将由式VII表示的化合物进一步转换成由式VIII表示的化合物，但不将由式VII表示的化合物从反应混合物分离。将反应优化并且在反应设备中以多达5.0kg规模进行，并且观察到一致的质量(通过HPLC％PA，＞80％)和收率(65％至70％)。
该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表4中：
表4：
序号 原料名称 质量 单位 MW 摩尔 摩尔当量
1 L-苏氨酸 5.00 kg 119.12 16.7 1.0
2 亚硫酰氯(蒸馏的) 7.45 kg 119 25.0 1.5
3 甲醇批号-I 25.0 L _ _ 5.0体积
5 甲醇批号-II 5.0 L _ _ 1.0体积
6 异丙醇批号-I 35.0 L _ _ 7.0体积
7 NH3气体 适量 _ _
8 异丙醇批号-II 10.0 L _ _ 2.0体积
9 MTBE批号-I 15.0 L _ _ 3.0体积
9 MTBE批号-II 5.0 L _ _ 1.0体积
阶段-IV：在20℃-30℃将甲醇批号-I充入反应器中。在20℃-30℃，将由式VI表示的化合物(L-苏氨酸)加入反应器中，并且将反应混合物冷却至0℃-5℃。在0℃-5℃将蒸馏的亚硫酰氯缓慢加入反应混合物中并且将反应物料的温度上升至20℃-25℃并且保持18小时以获得由式VII表示的化合物。通过TLC监测反应进程。(注意：SM含量应当少于10％)。在低于50℃下在减压下将来自反应物料的溶剂完全蒸馏并且加入甲醇批号-II并在减压下蒸馏，且在低于50℃下脱气2小时。在20℃-30℃将异丙醇批号-I加入反应物料中。在20℃-30℃将所得溶液充入高压釜中并且在20℃-30℃将4.5Kg-5.0Kg的氨气压力施加于反应物料，并且保持该压力和温度并持续18小时。(注意：在氨加压期间观察到放热)。通过TLC监测反应进程。(注意：L-苏氨酸甲酯应当少于5％)。将反应物料过滤，并且用异丙醇批号-II洗涤，并且将滤液在低于55℃下减压蒸馏。缓慢加入MTBE批号-I并搅拌1小时，然后过滤固体，并在50℃-55℃在HAD下将固体干燥。
由上述反应，获得3.0kg的由式III表示的化合物，其中收率为69.7％，并且纯度为85.74％。
阶段V-制备(2S，3R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-羟基丁酸(化合物X-KSM-2)
使原料，式VI的L-苏氨酸与NaHCO3和Cbz-Cl反应以制备KSM-2。将反应优化并且在反应设备中以多达10.0kg规模进行，并且观察到一致的质量(通过HPLC％PA，＞95％)和收率(45％-50％)。
反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表5中：
表5：
序号 原料名称 质量 单位 MW 摩尔 摩尔当量
1 L-苏氨酸 10.0 kg 119.12 83.89 1.0
2 氯甲酸苄酯(甲苯中50％) 31.4 L 170.60 92.28 1.1
3 碳酸氢钠(NaHCO3) 28.18 kg 84 335.56 4.0
4 水批号-I 50.0 L _ _ 5.0体积
5 MTBE批号-I 30.0 L _ _ 3.0体积
6 甲苯批号-I 20.0 L _ _ 2.0体积
7 MTBE批号-II 20.0 L _ _ 2.0体积
8 浓HCl 10.0 L _ _ 0.5体积
9 乙酸乙酯批号-I 30.0 L _ _ 3.0体积
10 乙酸乙酯批号-II 20.0 L _ _ 2.0体积
11 氯化钠 4.0 kg _ _ 0.4(重量/重量)
12 水批号-II 20.0 L _ _ 2.0体积
13 硫酸钠 4.0 kg _ _ 0.4(重量/重量)
14 乙酸乙酯批号-III 100.0 L _ _ 10.0体积
15 二环己胺(DCHA) 30.42 kg 181.32 167.78 2.0
16 乙酸乙酯批号-IV 100.0 L _ _ 10.0体积
17 水批号-III 250.0 L _ _ 25.0体积
18 水批号-IV 50.0 L _ _ 5.0体积
19 硫酸 10.0 L _ _ 1.0体积
20 乙酸乙酯批号-V 100.0 L _ _ 10.0体积
21 乙酸乙酯批号-VI 100.0 L _ _ 10.0体积
22 硫酸钠批号-II 4.0 kg _ _ 0.4倍(重量/重量)
在阶段V中，在20℃至30℃将碳酸氢钠和水批号-I充入反应器中。在20℃至30℃，将式VI的化合物(L-苏氨酸)加入反应物料中，并且将反应物料冷却到0℃至5℃。在0℃至5℃将氯甲酸苄酯加入反应物料中，并且在0℃至5℃将反应物料搅拌1小时。将反应物料的温度冷却到20℃至0℃，并且在20℃至30℃搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。
在20℃-30℃将MTBE(批号-I)加入反应物料中，并将反应物料搅拌5min-10min，沉降5分钟-10分钟，分离成层。用甲苯批号-I洗涤水层。用MTBE批号-II洗涤水层，并且用浓HCl将水层的pH调节至1.0-2.0。将反应物料搅拌15分钟，然后加入乙酸乙酯批号-I。分离有机层，并且再次用乙酸乙酯批号-II提取水层。将有机层合并并用盐水溶液洗涤。有机层利用硫酸钠干燥并过滤。将乙酸乙酯批号-III加入有机层中。在20℃至30℃将二环己胺加入反应物料中，并且在20℃至30℃将反应物料搅拌4小时至5小时(观察到固体形成)。将反应物料冷却到10℃至15℃，并且保持1小时。将盐过滤并且用乙酸乙酯批号-IV洗涤。将湿盐卸载并充入反应器中。将水批号-III加入反应物料中，并且用2N硫酸将pH调节至1.0-2.0。将反应物料搅拌15min，并且在20℃至30℃将乙酸乙酯批号-V加入反应物料中。分离层，并且再次用乙酸乙酯批号-VI提取水层。将有机层合并并且用硫酸钠批号-II干燥并过滤。在低于50℃下在真空下将有机层完全蒸馏出来。将液体化合物卸载到HDPE容器中，并且发送样品以进行完全的QC分析。
由上述反应，获得9.6kg的KSM-2，其中收率为45.0％，并且纯度为98.9％。
阶段VI-制备(S)-苄基2-((S)-2-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧丁-2-基氨基甲 酰基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物IX-KSM-1)
将阶段III中获得的式V的化合物与阶段VII中获得的式VIII的化合物偶联以制备KSM-1。将该反应优化并且在生产设备中按比例放大至6.0kg规模，其具有一致的质量(通过HPLC％PA，＞95％)和收率(45％-50％)。
该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表6中：
表6：
在阶段VI中，在20℃-30℃将二氯甲烷和由式V表示的化合物充入反应器中。将反应物料冷却到-5℃至5℃并在-5℃至5℃将1-羟基苯并三唑加入反应混合物中。在-5℃至5℃将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入反应混合物中。在-5℃至5℃将N-甲基吗啉缓慢加入反应混合物中并保持30分钟。在-5℃至5℃将溶于二氯甲烷批号-II中的式VIII的化合物加入反应混合物中并保持4小时。将反应混合物温度升至20℃-30℃并保持18小时。通过HPLC监测反应进程。(注意：SM(阶段-III)应当小于5％)。在20℃-35℃将水批号-1充入反应物料中。分离层并且利用水批号-II再次洗涤有机层。将有机层合并并用盐水溶液洗涤。(注意：通过将氯化钠溶于水批号-III中来制备盐水溶液)。有机层在硅藻土床上过滤并且所述床利用二氯甲烷批号-III洗涤。滤液在硫酸钠上干燥，并且在低于45℃下在减压下将溶剂完全蒸馏。在20℃至35℃将粗产物溶于丙酮和甲醇(1∶1)混合物中。在20℃至35℃将正己烷批号-1加入反应物料中，并且在20℃至35℃将反应物料搅拌4.0小时。反应物料通过Nutsche过滤器过滤并且利用正己烷批号-II洗涤。利用乙酸乙酯将化合物浆化，并将化合物在热空气干燥器中在45℃-50℃干燥。
由上述反应，获得1.15kg的KSM-1，其中收率为24.0％，并且纯度为96.3％。
实施例2：合成GLYX-13
如下，使用实施例1中制得的中间体KSM-1和KSM-2来制备GLYX-13。其合成途径在图2中提供。
阶段A-制备(S)-N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧丁-2-基)-1-((S)-吡咯烷-2- 羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物XI)
在该阶段，在甲醇的存在下，使KSM-1与10％Pd/C反应以制备由式XI表示的化合物。将反应优化并且在反应设备中以多达4.0kg规模进行，并且观察到一致的质量(通过HPLC％PA，＞80％)和收率(80％至85％)。
该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表7中：
表7：
在阶段A中，在环境温度和氮气气氛下将10％碳载钯(重量/重量，50％润湿)充入压力反应器中。将KSM-1溶于另一容器中的甲醇中并在真空下吸入上述反应器中。在环境温度下将氢气压力保持在45psi-60psi并持续5-6小时的时间段。通过HPLC获得KSM-1含量来监测反应混合物的进程。限量不超过5％。用甲醇(批号-II)制备硅藻土床。在氮气气氛下通过nutche过滤器过滤反应物料，并且所述床用甲醇批号-III洗涤。将滤液转移到反应器中并在低于50℃(浴温)下在减压下完全蒸馏以获得浆液，并且将浆液物质卸载到干净且干燥的容器中，并将样品送至QC用于分析。
由上述反应，获得1.31kg的由式IX表示的化合物，其中收率为89.31％，并且纯度为93.63％。
阶段B-制备苄基(2S，3R)-1-((S)-2-((S)-2-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧丁- 2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-基)-3-羟基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯(化合物 XII)
在这一阶段，使如上获得的由式XI表示的化合物与KSM-2反应以制备由式XII表示的化合物。将该反应优化并且在反应设备中按比例放大至3.0kg规模，并且获得25％至28％收率与HPLC纯度(＞95％)。
反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表8中：
表8：
阶段B：在20℃至35℃将乙醇充入反应器中。在20℃至35℃在搅拌下，将由式XI表示的化合物充入反应器中，并将反应物料冷却到-5℃至0℃。在-5℃至0℃将EDC.HCl充入反应物料中，并将反应物料保持在-5℃至0℃并持续10分钟-15分钟。在-5℃至0℃将N-甲基吗啉逐滴加入上述反应物料中，并将反应物料保持在-5℃至0℃并持续10分钟-15分钟。
在-5℃至0℃，在搅拌下将KSM-2充入反应器中，并将反应物料保持在-5℃至0℃并持续3.00小时至4.00小时。将反应物料的温度上升到20℃至35℃，并且在搅拌下，在20℃至35℃保持12小时-15小时。(注意：在12.0小时之后，并且此后每2.0小时，通过HPLC获得阶段A含量，来检测反应物料。阶段A的含量应当不超过2.0％)。在低于50℃下(热水温度)在真空下将乙醇完全蒸馏出来，并且将反应物料冷却到20℃至35℃。将水批号-1充入所得的残余物中，然后在20℃-35℃将10％DCM-异丙醇(在干净的HDPE容器中制得的二氯甲烷批号-1和异丙醇批号-1的混合物)充入反应物料中。
分离层，并且将水层充入反应器中。在20℃至35℃，将10％DCM-异丙醇(在干净的HDPE容器中制得的二氯甲烷批号-2和异丙醇批号-2的混合物)充入反应物料中。分离两层，并且将水层装回反应器中。在20℃至35℃，将10％IDCM-异丙醇(在干净的HDPE容器中制得的二氯甲烷批号-3和异丙醇批号-3的混合物)充入反应物料中。分离两层，并且将水层装回反应器中。在20℃至35℃，将10％DCM-异丙醇(在干净的HDPE容器中制得的二氯甲烷批号-4和异丙醇批号-4的混合物)充入反应物料中，并且分离两个层。将上述有机层合并并且在20℃至35℃将硫酸氢钾溶液(通过将硫酸氢钾批号-1溶于水批号-2中在HDPE容器中制备溶液)充入反应物料中。分离两层并且将有机层装回反应器中。在20℃至35℃将硫酸氢钾溶液(通过将硫酸氢钾批号-2溶于水批号-3中在HDPE容器中制备溶液)充入反应物料中。分离两个层并且有机层在硫酸钠上干燥并且在低于45℃下(热水温度)在真空下将溶剂完全蒸馏出来。
上述粗产物利用二氯甲烷中的硅胶(100-200目)批号-1吸收。制备具有硅胶(100-200目)批号-2的柱，并且用二氯甲烷批号-5洗涤硅胶床，并且将吸附的化合物充入柱中。利用0％-10％甲醇批号-1的二氯甲烷批号-5溶液洗脱柱并且通过HPLC分析级分。在低于45℃下(热水温度)在真空下将溶剂完全蒸馏出来。充入甲基叔丁基醚批号-1并且搅拌30min。固体通过Nutsche过滤器过滤并且利用甲基叔丁基醚批号-2洗涤，并且样品送至QC用于完全分析。(注意：如果发现产物质量少于95％，则应当重复柱纯化)。
由上述反应，获得0.575kg的由式XII表示的化合物，其中收率为17％，并且纯度为96.28％。
阶段C-制备苄基(S)-N-((2S，，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧丁-2-基)-1-((S)-1- ((2R，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(GLYX-13)
在该反应步骤中，在甲醇的存在下使上文获得的式XII的化合物与10％Pd反应以制备GLYX-13。将该反应优化并且在反应设备中以多达2.8kg规模进行，并且获得40％至45％收率与HPLC纯度＞98％。该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表9中：
表9：
在阶段C的示例性实施方案中，在环境温度和氮气气氛下将10％碳载钯(50％润湿)充入压力反应器中。将式XII的化合物溶于独立容器中的甲醇中并在真空下吸入反应器中。在环境温度下在6小时-8小时的时间段内将氢气压保持在45psi-60psi。通过HPLC获得阶段B(由式XII表示的化合物)含量(极限值不超过2％)来监测反应进程。如果HPLC不符合，则继续搅拌直至其符合。利用甲醇(批号-II)制备硅藻土床，并且在氮气气氛下通过所述硅藻土床过滤反应物料，并将滤液收集到干净的HDPE容器中。所述床用甲醇批号-III洗涤并且将滤液转移到Rota烧瓶中并在低于50℃下(浴温)在减压下将溶剂完全蒸馏出来以获得粗产物。在氮气气氛下将材料卸载到干净的HDPE容器中。
将中性氧化铝批号-1充入上述HDPE容器中直至形成均匀混合物。利用中性氧化铝批号-2和二氯甲烷批号-1在玻璃柱中制备中性氧化铝床。将中性氧化铝批号-3和二氯甲烷批号-2充入上述制得的中性氧化铝床中。将吸附的化合物充入op.no.11的柱中。所述柱利用二氯甲烷批号-2洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-3洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-4和甲醇批号-4(1％)洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-5和甲醇批号-5(2％)洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-6和甲醇批号-6(3％)洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-7和甲醇批号-7(5％)洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-8和甲醇批号-8(8％)洗脱并且收集10L级分。所述柱利用二氯甲烷批号-9和甲醇批号-9(10％)洗脱并且收集10L级分。通过HPLC分析级分(纯度高于97％，并且将单一最大杂质＞0.5％的级分合并在一起)
确保反应器干净且干燥。将纯级分转移到反应器中。
在低于45℃下(热水温度)在真空下将溶剂完全蒸馏出来。将该材料冷却到20℃至35℃。将二氯甲烷批号-10和甲醇批号-10充入材料中并搅拌直至溶解。在20℃至35℃将活性炭充入上述混合物中，并将温度升到45℃至50℃。
用硅藻土批号-2和甲醇批号-11制备硅藻土床。在氮气气氛下通过所述硅藻土床过滤反应物料，并将滤液收集到干净的HDPE容器中。在干净的HDPE容器中制备二氯甲烷批号-11和甲醇批号-12的溶剂混合物，并用相同的溶剂洗涤Nutsche过滤器。将滤液充入Rota蒸发器中，并在低于50℃下在真空下蒸馏出溶剂。在50℃将化合物在Rota蒸发器中干燥5小时至6小时，将样品送至QC以获得甲醇含量(残留溶剂)，其应当不超过3000ppm。将该材料冷却到20℃至35℃，将固体材料卸载到干净且干燥的玻璃瓶中。将样品送至QC用于完全分析。
由上述反应，获得0.92kg的Glyx-13，其中收率为43.5％，并且纯度为99.73％。
阶段D-冻干GLYX-13
将如上获得的GLYX-13冻干并储存在琥珀色瓶中。该反应非常有效，并且在生产设备中成功地以多达～1.0kg的规模进行。
该方法涉及的反应方案如下：
用于该方法的原料如下示于表10中：
表10：
在阶段D中，将GLYX-13纯产物吸收于具有水(Milli-Q水)(10体积)的RBF中并在20℃-25℃搅拌30分钟。溶液通过0.22微米滤纸过滤，并将滤液吸收于100ml RB烧瓶中并保持在冷冻干燥器中并在-50℃至+25℃干燥24小时。在氮气气氛下，将化合物置于琥珀色玻璃瓶中并用Teflon填料封闭。
等同形式
本领域技术人员将认识到，或能够使用不超过常规的实验，来确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同形式。此类等同形式旨在被以下权利要求包括。
以引用方式并入
本文引用的所有专利、公布的专利申请、网站和其它参考文献的全部内容据此全文以引用方式明确地并入本文。

Claims (74)

1.一种用于合成二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式III的化合物：
与活化试剂和式II的化合物接触：
以制备式IV的化合物：
b)使式IV的化合物与能够进行水解的试剂接触以制备式V的化合物：
以及
c)使式V的化合物与活化试剂和式VIII的化合物接触：
以制备式IX的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R1和R2连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R3为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；
R4、R5和R12独立地为-C1-6亚烷基苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；
R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R6和R7连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R8和R9独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；
R10和R11独立地选自氢；C1-6烷基；-C(O)-C1-6亚烷基；-C(O)-O-C1-6亚烷基；和-C(O)-苯基；其中C1-6烷基、C1-6亚烷基和苯基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Ra；
对于每次出现，Rb均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Ra和Ra’均独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基或羟基；
对于每次出现，Rc均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Rd均独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；
对于每次出现，Re均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rf均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rg均独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且
RX独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
d)使所述式IX的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：
e)使式X的化合物：
与活化试剂和式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：
以及
f)使所述式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式X的化合物通过使式VI的化合物：
与活化的羰基化合物接触来制备。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式VIII的化合物通过以下步骤制备：
g)使由式VI表示的化合物：
与活化试剂接触以形成由式VII表示的化合物：
以及
h)使所述式VII的化合物与胺接触以制备所述式VIII的化合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物通过使式I的化合物：
与活化试剂和醇接触来制备。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物通过使所述式II的化合物与活化的羰基试剂和碱接触来制备。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述活化试剂包含SOCl2。
8.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述醇为MeOH。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述活化的羰基试剂为Cbz-C1。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为氢氧化物盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物通过以下方式制备：使所述式I的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式II的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与活化的羰基试剂和碱接触以制备所述式III的化合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述能够进行所述式IV的化合物的水解的试剂包括LiOH。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述式VIII的化合物通过以下方式制备：使所述式VI的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式VII的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与胺接触以制备所述式VIII的化合物。
14.根据权利要求4或13所述的方法，其中所述胺为NH3。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述步骤(c)中的活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
16.根据权利要求3所述的方法，其中所述活化的羰基化合物为Cbz-Cl。
17.根据权利要求3所述的方法，还包括使所述式VI的化合物与碱接触。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱为NaHCO3。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的方法，其中所述氨基甲酸酯裂解试剂包含碳载钯。
20.根据权利要求2所述的方法，其中所述活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
21.一种用于制备二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式IX的化合物：
与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：
b)在至少一种溶剂存在的情况下，使式X的化合物：
与活化试剂和所述式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：
以及
c)使式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：
其中：
R1和R2可独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R1和R2连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R3可为任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自Rf；
R4、R5和R12可独立地为-C1-6亚烷基苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；
R6和R7可独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R6和R7连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R8和R9可独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；
R10和R11独立地选自氢；C1-6烷基；-C(O)-C1-6亚烷基；-C(O)-O-C1-6亚烷基；和-C(O)-苯基；其中C1-6烷基、C1-6亚烷基和苯基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Ra；
对于每次出现，Rb均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Ra和Ra’均可独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基或羟基；
对于每次出现，Rc均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Rd均可独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；
对于每次出现，Re均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rf均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rg均可独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且
RX可独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述氨基甲酸酯裂解试剂包含碳载钯。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中步骤(a)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)在介于约-10℃至约30℃之间的温度下进行。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中步骤(c)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述式IX的化合物通过以下方式制备：
d)使式III的化合物：
与活化试剂和式II的化合物接触：
以制备式IV的化合物：
e)使所述式IV的化合物与能够进行水解的试剂接触以制备式V的化合物：
以及
f)使所述式V的化合物与活化试剂和式VIII的化合物接触：
以制备式IX的化合物：
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述式II的化合物通过使式I的化合物：
与活化试剂和醇接触来制备。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述式III的化合物通过使式II的化合物与活化的羰基试剂和碱接触来制备。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述活化试剂包含SOCl2。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述醇为MeOH。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述活化的羰基试剂为Cbz-Cl。
33.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述碱为氢氧化物盐。
34.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中制备所述式II的化合物在介于约0℃至约100℃之间的温度下进行。
35.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中制备所述式II的化合物在介于约0℃至约5℃之间的温度下进行。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物通过以下方式制备：使所述式I的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式II的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与活化的羰基试剂和碱接触以制备所述式III的化合物。
37.根据权利要求27至36中任一项所述的方法，其中所述能够进行水解的试剂包含LiOH。
38.根据权利要求27至37中任一项所述的方法，其中步骤(e)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。
39.根据权利要求27至38中任一项所述的方法，其中所述式VIII的化合物通过以下步骤制备：
g)使由式VI表示的化合物：
与活化试剂接触以形成由式VII表示的化合物：
以及
h)使所述式VII的化合物与胺接触以制备所述式VIII的化合物。
40.根据权利要求27至38中任一项所述的方法，其中所述式VIII的化合物通过以下方式制备：使所述式VI的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式VII的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与胺接触以制备所述式VIII的化合物。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述活化试剂包含SOCl2。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述胺为NH3。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，其中步骤(g)在介于约0℃至100℃之间的温度下进行。
44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中步骤(h)在介于约15℃至30℃之间的温度下进行。
45.根据权利要求27至44中任一项所述的方法，其中所述步骤(f)中的活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
46.根据权利要求27至45中任一项所述的方法，其中步骤(f)在介于约10℃至约30℃之间的温度下进行。
47.根据权利要求21至46中任一项所述的方法，其中所述式X的化合物通过使式VI的化合物：
与活化的羰基化合物接触来制备。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述活化的羰基化合物为Cbz-Cl。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中制备所述式X的化合物在介于约0℃至约30℃之间的温度下进行。
50.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物为：
51.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物为：
52.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物为：
53.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式IV的化合物为：
54.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式V的化合物为：
55.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式VI的化合物为：
56.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式VII的化合物为：
57.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式VIII的化合物为：
58.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式IX的化合物为：
59.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式X的化合物为：
60.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式XI的化合物为：
61.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式XII的化合物为：
62.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式XIII的化合物为：
63.一种由下式表示的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R1和R2连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R4为-C1-6亚烷基-苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；
R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R6和R7连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；
R8和R9独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；
对于每次出现，Rb均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Ra和Ra’均独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基或羟基；
对于每次出现，Rc均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Rd均独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；
对于每次出现，Re均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rf均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rg均独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且
RX独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。
64.根据权利要求63的化合物，其中R1、R2、R6和R7中的一者或多者为氢。
65.根据权利要求63或64所述的化合物，其中R8为甲基。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物，其中R9为羟基。
67.根据权利要求63至66中任一项所述的化合物，其中R4为苄基。
68.根据权利要求63所述的化合物，其由下式表示：
69.一种由式X表示的化合物：
其中：
R8和R9独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；
R11独立地选自氢；C1-6烷基；-C(O)-C1-6亚烷基；-C(O)-O-C1-6亚烷基；和-C(O)-苯基；其中C1-6烷基、C1-6亚烷基和苯基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Ra；
R12为-C1-6亚烷基-苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；
对于每次出现，Rb均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Ra和Ra’均独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、或羟基；
对于每次出现，Rc均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；
对于每次出现，Rd均独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；
对于每次出现，Re均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rf均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；
对于每次出现，Rg均独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且
RX独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R8为甲基。
71.根据权利要求69或70所述的化合物，其中R9为羟基。
72.根据权利要求69至71中任一项所述的化合物，其中R11为氢。
73.根据权利要求69至72中任一项所述的化合物，其中R12为苄基。
74.根据权利要求69所述的化合物，其由下式表示：
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