KR101494059B1 - 퀴놀린 아미드 ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 - Google Patents

퀴놀린 아미드 ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제이며 M1 수용체가 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 정신분열증, 통증 또는 수면 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 퀴나졸린 아미드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 M1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

퀴놀린 아미드 Ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 {QUINOLINE AMIDE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS}
본 발명은 퀴놀린 아미드 화합물의 클래스, 그의 염, 그를 포함하는 제약 조성물 및 인간 신체의 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 무스카린성 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제이며, 따라서 알츠하이머병 및 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용한 퀴놀린 아미드 화합물의 클래스에 관한 것이다.
알츠하이머병은 노인에게 영향을 미치는 통상의 신경변성 질환으로 진행성 기억 장애, 언어 및 시공간 능력의 손실, 및 거동 결핍을 야기한다. 상기 질환의 특징에는 대뇌 피질, 해마, 전뇌 기저부, 및 뇌의 다른 영역에서의 콜린성 뉴런의 변성, 신경원섬유 엉킴 및 아밀로이드 β 펩티드 (Aβ)의 축적이 포함된다. Aβ는 베타-아밀로이드 단백질 절단 효소 ("베타 세크레타제" 또는 "BACE") 및 감마-세크레타제에 의한 베타-아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 프로세싱에 의해 뇌에서 생성되는 39 내지 43개의 아미노산이다. 상기 프로세싱은 뇌에서 Aβ의 축적을 야기한다.
콜린성 신경전달은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)에 대한 아세틸콜린의 결합을 포함한다. 콜린성 기능저하가 알츠하이머병을 앓는 환자의 인지 결핍에 기여하는 것으로 가정되어 왔다. 그 결과, 아세틸콜린 가수분해를 억제하는 아세틸 콜린에스테라제 억제제가 알츠하이머병 환자의 인지 장애의 치료에 사용하기 위해 미국에서 승인되었다. 아세틸 콜린에스테라제 억제제는 알츠하이머병 환자에서 약간의 인지 향상을 제공하였지만, 이 요법은 근본적인 질환 병리상태를 변화시키지는 않는 것으로 나타났다.
콜린성 기능저하에 반작용하는 제2의 잠재적 약물치료학적 표적은 무스카린성 수용체의 활성화이다. 무스카린성 수용체는 신체 전반에 널리 퍼져있다. 5가지의 특징적 무스카린성 수용체 (M1-M5)가 포유동물에서 확인되었다. 중추신경계에서, 무스카린성 수용체는 인지, 거동, 지각, 운동 및 자율 기능에 관여한다. 대뇌 피질, 해마 및 선조체에 널리 퍼져있는 무스카린성 M1 수용체는 인지 프로세싱에서 주요 역할을 하는 것으로 밝혀졌고, 알츠하이머병의 병리생리학에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 문헌 [Eglen et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414]를 참조한다. 또한, 대증 치료만을 제공하는 것으로 공지되어 있는 아세틸 콜린에스테라제 억제제와 달리, M1 효능제는 또한 알츠하이머병의 근본적인 질환 메카니즘을 치료하는데 잠재성을 갖는다. 알츠하이머병의 콜린성 가설은 β-아밀로이드 및 과인산화 타우 단백질 둘 모두와 연관되어 있다. β-아밀로이드의 형성은 무스카린성 수용체와 G-단백질의 커플링을 손상시킬 수 있다. M1 무스카린성 수용체의 자극은 신경보호 αAPP 단편의 형성을 증가시키고, 이에 따라 Aβ 펩티드의 형성을 방지하는 것으로 나타났다. 따라서, M1 효능제는 APP 프로세싱을 변경하고 αAPP 분비를 강화할 수 있다. 문헌 [Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112]를 참조한다.
그러나, 알츠하이머병에 대하여 개발되고 연구된 M1 리간드는 다른 무스카린성 수용체 리간드에 공통적인 부작용, 예컨대 발한, 오심 및 설사를 나타냈다. 문헌 [Spalding et al., Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302]를 참조한다.
무스카린성 수용체는 하나 이상의 알로스테릭 부위를 함유하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 무스카린성 리간드가 1차 결합 또는 오르토스테릭 부위에 결합하는 친화도를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505]; [S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207]을 참조한다.
따라서, 무스카린성 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제인 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 및 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 퀴놀린 아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012047673149-pct00001
본 발명은 추가로 환자 (바람직하게는, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 퀴놀린 아미드 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012047673149-pct00002
상기 식에서,
X1은
(1) N, 및
(2) N→O
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2-X3은
(1) -CH2-CH2-,
(2) -O-CH2-,
(3) -CH2-O-, 또는
(4) -CH2-
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4, X5, X6 및 X7은 각각
(1) N,
(2) N→O,
(3) CH,
(4) O
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, X4, X5, X6 및 X7 중 하나는 부재할 수 있으며, 이로써 5-원 고리를 형성할 수 있고;
R1은
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6 알킬,
(4) -C2-6 알키닐,
(4) 페닐,
(5) =O,
(6) =CH2,
(7) 히드록실
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R1 알킬, 알키닐 또는 페닐 기는 하나 이상의
(a) 히드록실, 또는
(b) 할로겐
으로 임의로 치환되고;
R2A 및 R2B는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 히드록실, 및
(3) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 R2A 및 R2B는 함께 =O를 형성하고;
R3은 1개 이상의 고리 탄소 원자에 임의로 존재하고, 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) -O-C1-6 알킬,
(3) -S-C1-6 알킬, 또는
(4) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 1개 이상의 고리 원자에 임의로 존재하고,
(1) 히드록실,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6 알킬,
(4) -O-C1-6 알킬,
(5) -S-C1-6 알킬,
(6) -C3-8 시클로알킬,
(7) -C6-10 아릴,
(8) -CN,
(9) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S임),
(10) -O-헤테로시클릴,
(11) -NRARB
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, RA 및 RB는
(a) 수소, 또는
(b) -C1-6 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 연결되어 4-6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체되며, 고리는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) C1-6 알킬,
(d) -O-C1-6 알킬,
(e) -C(=O)-(O)n-C1-6 알킬
로 임의로 치환되고;
여기서, n은 0 내지 1이고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 R4 기는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록시,
(c) -O-C1-6 알킬,
(d) -C1-6 알킬,
(e) -S-C1-6 알킬, 또는
(f) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S임)
로 임의로 치환되고,
여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) 히드록시,
(iii) -O-C1-6 알킬, 또는
(iv) -C1-6 알킬
로 임의로 치환되거나,
또는 2개의 R4 기는 함께 연결되어 3 또는 4개 원자 융합 고리 헤테로아릴 기를 형성하고, 상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, X4, X5, X6 및 X7 중 1 또는 2개는 N 또는 N→O이고, 나머지는 각각 CH (또는 R4로 치환된 C)이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, X2-X3은 -CH2-CH2-이다. 대안적으로, X2-X3은 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, X4는 N이고, X5, X6 및 X7은 각각 CH (또는 R4로 치환된 C)이다. 다른 실시양태에서, X4, X6 및 X7은 각각 CH (또는 R4로 치환된 C)이고, X5는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X4 및 X6은 각각 N이고, X7은 CH이고, X5는 R4로 치환된 C이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1은 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이다. 다른 실시양태에서, R1은 히드록실이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2A 및 R2B는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2A는 수소이고, R2B는 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R3은 부재한다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 고리 탄소 원자에 존재하며, 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, 각각의 R2A 및 R2B는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R4는 1개의 고리 원자에 존재하며,
(1) 할로겐,
(2) -C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸),
(3) -O C1-6 알킬 (예를 들어, 메톡시), 또는
(4) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N 또는 S임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 R4 잔기는 하나 이상의
(a) 할로겐 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
(b) 히드록시,
(c) -O-C1-6 알킬,
(d) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬, 또는
(e) -S-C1-6 알킬
로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 환자 (바람직하게는, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, M1 수용체가 관여하는 질환, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 조합하는 것을 포함하는, M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 부류 내에, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 하위-부류가 있다.
<화학식 II>
Figure 112012047673149-pct00003
상기 식에서, X2, X3, R1, R2A, R2B 및 R4는 상기 기재된 바와 같고, R3A 및 R3B는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -O-C1-6 알킬,
(4) -S-C1-6 알킬, 또는
(5) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N 또는 S이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, X2-X3은 -CH2-CH2-이다. 대안적으로, X2-X3은 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1은 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이다. 다른 실시양태에서, R1은 히드록실이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2A 및 R2B는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2A는 수소이고, R2B는 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R3A 및 R3B는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3A는 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이고, R3B는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, 각각의 R2A, R2B, R3A 및 R3B는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R4는
(1) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N 또는 S임),
(2) 할로겐 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
(3) 히드록시,
(4) -O-C1-6 알킬 (예를 들어, 메톡시),
(5) -C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는
(6) -S-C1-6 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 R4 잔기는 하나 이상의
(a) 할로겐 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
(b) 히드록시,
(c) -O-C1-6 알킬,
(d) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬, 또는
(e) -S-C1-6 알킬
로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, R4는
(1) 히드록시,
(2) -O-C1-6 알킬 (예를 들어, 메톡시), 또는
(3) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 III>
Figure 112012047673149-pct00004
상기 식에서, X2, X3, R1, R3A, R3B 및 R4는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, X2-X3은 -CH2-CH2-이다. 대안적으로, X2-X3은 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이다.
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1은 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이다. 다른 실시양태에서, R1은 히드록실이다.
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, R3A 및 R3B는 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3A는 할로겐 (예를 들어, 플루오로)이고, R3B는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, 각각의 R2A, R2B, R3A 및 R3B는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, R4는
(1) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N 또는 S임),
(2) 할로겐 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
(3) 히드록시,
(4) -O-C1-6 알킬 (예를 들어, 메톡시),
(5) -C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸), 또는
(6) -S-C1-6 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 R4 잔기는 하나 이상의
(a) 할로겐 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
(b) 히드록시,
(c) -O-C1-6 알킬,
(d) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬, 또는
(e) -S-C1-6 알킬
로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, R4는
(1) 히드록시,
(2) -O-C1-6 알킬 (예를 들어, 메톡시), 또는
(3) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(d) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬, 또는
(e) -S-C1-6 알킬.
화학식 I의 구체적 실시양태는 실시예 1-169로서 본원에 기재된다:
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
4-[(6-시클로프로필피리딘-3-일)메틸]-N-[(1,2)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥시도피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 수화물;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-({6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일}메틸)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
1,5-안히드로-3-[({4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]-2,3-디데옥시-L-트레오-펜티톨;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-시클로프로필피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(5'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-{[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피라진-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-티아졸-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(4-시아노벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(4-클로로벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(4-클로로벤질)-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,8-디플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(4-클로로벤질)-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(3-메톡시피라진-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-티아졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(5'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2'-에톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(4'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(4-클로로벤질)-5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-7,8-디플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(메틸술파닐)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
4-(4-클로로벤질)-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
4-(4-시아노벤질)-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(3,4-디플루오로벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(피리미딘-2-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1,3-티아졸-2-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(4-클로로페닐)(플루오로)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-클로로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-클로로-4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-{[6-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-클로로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-클로로피리딘-4-일)카르보닐]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥시도피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3S,4S)-4-히드록시헵탄-3-일]-4-{[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-시클로헥실퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3S,4S)-4-히드록시헵탄-3-일]-4-{[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피라진-2-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-(피라진-2-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S)-2-옥소시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸시클로헥실)-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-4-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-N-[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1R,2R)-2-에티닐시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-(2-메틸리덴시클로헥실)-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-에톡시피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(2-에톡시피리딘-4-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명은 또한 환자 (바람직하게는, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 화학식 II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 II 및 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 환자 (바람직하게는, 인간)에서 M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애를 치료하기 위한 의약 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체를 조합하는 것을 포함하는, M1 수용체가 관여하는 질환, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
가변기가 임의의 화학식 II 및 III 또는 그의 치환기에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 가변기의 개별적 발생은 서로 독립적이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 표기된 탄소 원자수를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C1-C10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미함). 본 발명에서 사용하기에 바람직한 알킬 기는 1 내지 6개의 원자를 갖는 C1-6 알킬 기이다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. C0 알킬은 결합을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 표기된 탄소 원자수를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C3-12 시클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미함). 본원에 사용된 용어 시클로알킬은 모노-, 비- 및 트리시클릭 포화 카르보사이클, 스피로사이클, 및 가교 및 융합된 고리 카르보사이클을 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬 기이다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 예시적인 가교 시클로알킬 기는 아다만틸 및 노르보르닐을 포함한다. 예시적인 융합 시클로알킬 기는 데카히드로나프탈렌을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "아릴"은 방향족 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "아릴"은 다중 고리계 뿐만 아니라 단일 고리계를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 또한 부분적으로 방향족인 (즉, 융합 고리 중 하나는 방향족이고, 나머지는 비-방향족인) 융합된 시클릭 탄화수소 고리를 포함한다. 예시적인 부분적으로 방향족인 아릴 기는 인다닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로아릴"은 C, N, O 및 S로부터 선택된 5 내지 12개의 고리 원자를 가지며 여기서 하나 이상의 고리 헤테로원자가 O, N 또는 S이고, 구성 고리 중 하나 이상이 방향족인 시클릭 또는 폴리시클릭 기를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 예시적인 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 이소벤조푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌라지닐, 인디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 벤조티오에닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴, 및 그의 N-옥시드를 포함한다.
헤테로아릴 기의 한 하위군은 5개의 고리 원자를 갖는다. 이러한 실시양태에서의 예시적인 헤테로아릴 기는 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴 및 이미다졸릴이다.
헤테로아릴 기의 또 다른 하위군은 6개의 고리 원자를 갖는다. 이러한 실시양태에서의 예시적인 헤테로아릴 기는 피리디닐 및 피리미디닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 부분적으로 방향족인 (즉, 융합 고리 중 하나는 방향족이고, 나머지는 비-방향족인) 융합 시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 예시적인 부분적으로 방향족인 헤테로아릴 기는 벤조디옥솔이다.
본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기가 치환되는 경우, 치환기는 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자, 또는 치환을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황)에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 고리 탄소 원자에 결합된다. 유사하게, 헤테로아릴 기가 본원에서 치환기로 정의되는 경우, 부착 지점은 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자, 또는 부착을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황) 상일 수 있다. 바람직하게는, 상기 부착은 고리 탄소 원자에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물은 거울상이성질체 (광학 이성질체), 부분입체이성질체 (배위 이성질체) 또는 둘 모두를 야기하며, 혼합물 중의, 그리고 순수한 또는 부분적으로 순수한 화합물로서의 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 모두 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I 내지 III은 상기에 명확한 입체화학 없이 보여진다. 본 발명은 화학식 I 내지 III의 모든 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물의 독립적인 합성, 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론을 적절히 변형하여 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 이들의 절대적 입체화학은, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 필요에 따라 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정할 수 있다.
원하는 경우, 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 단리되도록 할 수 있다. 분리는 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부가된 키랄 잔기를 절단하여 부분입체이성질체 유도체를 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있으며, 이 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성으로 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 (여기서 가변기는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조될 수도 있거나, 또는 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하여, 시약 및 통상의 합성 절차로부터 유도될 수 있다. 또한, 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 갖는 자에게 그 자체가 공지되어 있는 변형물을 사용하는 것도 가능하지만, 이에 대해서는 더 상세히 언급하지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성 방법을 제공한다.
상기 합성 순서 중 임의의 순서 동안에 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973] 및 [T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 보호기를 이용하여 달성할 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 이후의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이를 제조하는 방법의 특정 실시양태는 본원의 실시예에 기재되어 있다.
화학식 I 내지 III의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위 원소 존재비를 나타내거나, 또는 하나 이상의 원자가 원자 번호는 같지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 특정 동위원소로 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 프로튬 (1H) 및 듀테륨 (2H)을 포함한다. 프로튬은 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 듀테륨을 풍부화시키는 것은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징규명을 위한 표준물질로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내지 III 내의 동위원소적으로-풍부화된 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 동위원소적으로-풍부화된 적절한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
용어 "실질적으로 순수한"은 당업계에 공지된 분석 기술로 검정시에 단리된 물질이 90% 이상 순수한, 바람직하게는 95% 순수한, 보다 더 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무스카린성 M1 수용체"는 G-단백질 커플링된 수용체의 슈퍼패밀리로부터의 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 5가지 하위유형 중 하나를 지칭한다. 무스카린성 수용체 패밀리는 예를 들어 문헌 [Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379]; [Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102] 및 [Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302]에 기재되어 있다. 무스카린성 수용체는 하나 이상의 알로스테릭 부위를 함유하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 무스카린성 리간드가 1차 결합 또는 오르토스테릭 부위에 결합하는 친화도를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505]를 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "양성 알로스테릭 조절제" 및 "알로스테릭 강화제"는 상호교환가능하게 사용되며, 수용체의 알로스테릭 부위와 상호작용하여 1차 결합 부위를 활성화하는 리간드를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제이다. 예를 들어, 조절제 또는 강화제는 동물, 특히 인간에서 무스카린성 M1 수용체의 오르토스테릭 부위에서 내인성 리간드(예컨대 아세틸콜린 또는 크사노멜린)에 의해 생성되는 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증대시킬 수 있다.
알로스테릭 수용체 부위에서의 리간드의 작용은 또한 당업자에게 공지된 바와 같은 "알로스테릭 3원 복합체 모델"에 따라 이해될 수 있다. 알로스테릭 3원 복합체 모델은 문헌 [Birdsall et al., Life Sciences, 2001, 68:2517-2524]에 무스카린성 수용체 패밀리와 관련하여 기재되어 있다. 알로스테릭 결합 부위의 역할에 대한 전반적인 설명에 대해서는 문헌 [Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체의 오르토스테릭 아세틸콜린 부위와는 상이한 알로스테릭 결합 부위에 결합하여 M1 수용체의 오르토스테릭 부위에서 내인성 리간드 아세틸콜린에 의해 생성되는 반응을 증대시키는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체의 크사노멜린 부위와는 상이한 알로스테릭 부위에 결합하여 M1 수용체의 오르토스테릭 부위에서 내인성 리간드 크사노멜린에 의해 생성되는 반응을 증대시키는 것으로 여겨진다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태에 존재하는 산 작용기의 수에 따라 모노, 디 또는 트리스 염일 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 유리 염기 및 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다.
고체 형태의 염은 하나 초과의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들어 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물의 투여를 포함하는, M1 알로스테릭 조절 활성을 필요로 하는 환자 또는 대상체, 예컨대 포유동물에서 본원에 개시된 상기 화합물의 M1 알로스테릭 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 인간 이외에도, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 치료 또는 개선에 유용성을 갖는다. 상기 화합물은 또한 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 다른 질환, 예컨대 정신분열증, 수면 장애, 통증 장애 (급성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증 포함) 및 인지 장애 (경도 인지 장애 포함)의 치료 또는 개선에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 상태는 파킨슨병, 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 요실금, 녹내장, 정신분열증, 삼염색체성 21 (다운 증후군), 뇌 아밀로이드 혈관병증, 퇴행성 치매, 네덜란드형의 아밀로이드증을 수반하는 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 크로이츠펠트-야콥병, 프리온 장애, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 두부 외상, 졸중, 췌장염, 봉입체 근염, 다른 말초 아밀로이드증, 당뇨병, 자폐증 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 상기 화합물은 알츠하이머 유형의 치매의 예방, 뿐만 아니라 알츠하이머 유형의 초기 단계, 중간 단계 또는 후기 단계 치매의 치료에 유용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 상기 화합물은 알츠하이머 유형의 치매의 예방, 뿐만 아니라 알츠하이머 유형의 초기 단계, 중간 단계 또는 후기 단계 치매의 치료에 유용할 수 있다. 일반적으로, 알츠하이머병 증상은 혼돈, 흥분 및 공격, 기분 동요, 언어 붕괴, 장기 기억 상실, 및 환자의 감각 저하에 따른 환자의 전신적 위축을 포함한다. 알츠하이머병과 관련된 언어 문제는 어휘 감소 및 언어 유창 감소를 포함한다. 알츠하이머병은 또한 미세 운동 작업, 예컨대 쓰기, 그리기, 입기 및 다른 대등한 운동의 장애를 포함한다. 알츠하이머병 증상은 행위상실증 (운동 계획의 어려움)을 포함한다.
초기 단계 알츠하이머병은 다른 인지 능력에서의 혼돈, 기억 상실 및 변화를 특징으로 한다. 증상은 길을 잃는 것, 돈을 다루고 계산서를 지불하는 어려움, 질문을 반복하는 것, 통상적인 일상 업무를 완료하는 데 보다 오랜 시간이 걸리는 것, 판단력 부족, 및 기분 및 성격 변화를 포함할 수 있다.
중간 단계 알츠하이머병은 추론, 감각 프로세싱 및 의식적 사고에서의 문제를 나타낸다. 중간 단계 증상은 지속적 기억 상실 및 혼돈을 포함한다. 중간 단계 환자는 전형적으로 가족 및 친구를 인지하는 데 있어서 문제를 갖기 시작한다. 증상은 새로운 것의 학습, 다중 단계를 포함하는 과제 (예컨대, 옷 입기) 수행 또는 새로운 상황에 대한 대처에 대한 불능을 포함한다. 중간 단계 환자는 환각, 망상 및 편집증을 가질 수 있고, 충동적으로 행동할 수 있다.
중증 알츠하이머병을 앓는 환자는 전형적으로 소통할 수 없으며, 그의 관리에 있어서 전적으로 타인에게 의존한다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 정신분열증 상태 또는 장애는 다음 상태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 정신분열증 또는 정신병, 예를 들어 정신분열증 (편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 및 물질-유발성 또는 약물-유발성 (펜시클리딘, 케타닌 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인) 정신증적 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-범주" 장애, 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 또는 정신병 (예컨대 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)과 관련된 질병, 예를 들어 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 둘 모두의 증상; 인지 장애, 예를 들어 치매 (알츠하이머병, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 상태 또는 물질 남용과 관련된 것); 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은, 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병의 치료 방법을 제공한다. 특정한 정신분열증 또는 정신병 병리상태는 편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분류형 정신분열증 및 물질-유발성 정신병적 장애이다. 현재, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]의 제4판의 개정 본문에 편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분류형 정신분열증 및 물질-유발성 정신병적 장애를 포함하는 진단학적 툴이 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기재된 정신 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재하며 이러한 체계가 의학 및 과학의 진보에 따라 진화한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 다른 진단학적 원천에 기재된 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다.
화합물의 조합의 예는, 정신분열증 치료용 작용제와의 조합, 예를 들어 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 진정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비트레이트, 5HT-2 길항제 등, 예컨대: 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로엘론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀, 및 이들의 염 및 이들의 조합 등과의 조합을 포함하거나, 또는 대상 화합물은 물리적 방법의 이용, 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (선택적인 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 이들 없이), 항콜린제, 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수라이드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들어, 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트일 수 있음을 인지할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 신경이완제 클래스로부터의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 상기 신경이완제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 경우 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들어, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드일 수 있음을 인지할 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 수면 상태 또는 장애는 수면의 질 강화; 수면의 질 개선; 수면 유지 증대; 대상체가 수면에 들어간 시간을 대상체가 수면을 시도한 시간으로 나눈 것으로부터 산출된 값의 증가; 수면 잠복기 또는 입면 (잠이 들 때까지 걸리는 시간) 감소; 잠들기 곤란함의 감소; 수면 연속성의 증가; 수면 동안의 각성 횟수 감소; 야간 각성의 감소; 최초 입면 후 각성에 소비되는 시간 감소; 총 수면 양 증가; 수면의 단절 감소; REM 수면 차례의 시기, 횟수 또는 기간 변경; 서파 (즉 3기 또는 4기) 수면 차례의 시기, 횟수 또는 기간 변경; 2기 수면의 양 및 비율 증가; 서파 수면 증진; 수면 동안의 EEG-델타 활성 강화; 주간 각성 증가; 주간 졸음 감소; 과도한 주간 졸림증의 치료 또는 감소; 불면증; 과다수면; 기면증; 단속적 수면; 수면 무호흡증; 각성; 야간 근간대성 경련; REM 수면 중단; 시차증; 교대 근무자의 수면 장애; 수면이상; 야경증; 우울증, 감정/기분 장애, 뿐만 아니라 몽유병 및 야뇨증과 관련된 불면증, 및 노화에 따른 수면 장애; 알츠하이머 황혼증후군; 일주기 리듬과 관련된 상태 뿐만 아니라 시간대를 거치는 여행 및 순환 교대-근무 일정과 관련된 정신적 및 물리적 장애; REM 수면의 감소를 야기하는 약물로 인한 부작용으로서의 상태; 비-회복성 수면 및 수면 동안의 호흡 곤란과 관련된 근육 통증 또는 수면 무호흡증으로 나타나는 증후군; 및 수면의 질 저하로 야기되는 상태를 포함한다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 통증 장애는 신경병증성 통증 (예컨대 포진 후 신경통, 신경 손상, "통증", 예를 들어, 외음부통, 환지 통증, 신경근 결출, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 외상성 단발신경병증, 통증성 다발신경병증); 중추 통증 증후군 (잠재적으로는 신경계의 임의 수준에서의 실질적인 임의의 병변에 의해 유발됨); 수술후 통증 증후군 (예컨대, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증); 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통); 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경통, 뿐만 아니라 협심증과 관련된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 두통, 편두통 및 군발 두통, 두통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의한 다른 통증을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 운동이상증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 통증의 오피오이드 치료에 대한 내성 및/또는 의존의 감소, 및 예를 들어 알콜, 오피오이드 및 코카인의 금단 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 대상체 또는 환자는 일반적으로 M1 알로스테릭 조절이 요구되는 인간 남성 또는 여성이지만, 또한 상기 언급한 장애의 치료가 요구되는 기타 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 양, 토끼, 원숭이, 침팬지 또는 기타 유인원 또는 영장류를 포함할 수 있다.
약물을 함께 조합하는 것이 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적일 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성을 치료, 예방, 조절, 개선하거나, 또는 그의 위험을 감소시키는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물에는 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물이 포함된다. 이 조합물은 단위 투여 형태 조합 생성물의 일부로서, 또는 하나 이상의 추가 약물이 치료 요법의 일부로서 별도의 투여 형태로 투여되는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 조합의 예는 항-알츠하이머병제, 예를 들어 디메본; 베타-세크레타제 억제제; α-세크레타제 경로를 자극하는 화합물; 알파 7 니코틴성 효능제, 예컨대 GT521, RG3487, AQ W051, AZD0328 및 EVP 6124; ADAM 10 리간드 또는 활성화제; 감마-세크레타제 억제제 및 감마 세크레타제 조절제, 예컨대 세마가세스타트, 타렌플루르빌 및 BMS 708163; 타우 인산화 억제제; 글리신 수송 억제제; LXR β 효능제; ApoE4 입체형태 조절제; NR2B 길항제; 안드로겐 수용체 조절제; Aβ 올리고머 형성의 차단제; 5-HT4 효능제; 5-HT6 길항제; 5-HT1a 길항제, 예컨대 레코조탄, GSK 742457, PRX 03140 및 SAM 531; p25/CDK5 억제제; NK1/NK3 수용체 길항제; COX-2 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; NSAID, 예를 들어 이부프로펜; 비타민 E; 항-아밀로이드 항체 (항-아밀로이드 인간화 모노클로날 항체 포함), 예컨대 바피뉴주맙; 항-염증성 화합물, 예컨대 (R)-플루르비프로펜, 니트로플루르비프로펜; PPAR 감마 효능제, 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; CB-1 수용체 길항제 또는 CB-1 수용체 역 효능제; 항생제 예컨대 독시시클린 및 리팜핀; N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴, 네라멕산, CX 717 및 LY 451395; 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린, 펜세린 및 라도스티길; 성장 호르몬 분비촉진제, 예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; 히스타민 H3 수용체 길항제, 예컨대 MK 0249, GSK 189254, BF 2649 및 GSK 239512; AMPA 효능제 또는 AMPA 조절제; PDE IV 억제제, 예컨대 HT 0712 및 EHT 202; PDE10A 억제제; GABAA 길항제 및 역 효능제; GSK3β 억제제; 뉴런 니코틴성 효능제; 선택적 M1 효능제; HDAC 억제제; 및 미세소관 친화도 조절 키나제 (MARK) 리간드; 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 또는 원치않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물과의 조합을 포함한다.
화합물의 조합의 예는 통증의 치료를 위한 작용제, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브; CB-2 효능제; VR-1 길항제; 브라디키닌 B1 수용체 길항제; 나트륨 채널 차단제 및 길항제; 산화질소 신타제 (NOS) 억제제 (iNOS 및 nNOS 억제제 포함); 글리신 부위 길항제, 예를 들어 라코사미드; 뉴런 니코틴성 효능제; NMDA 길항제; 칼륨 채널 개방제; AMPA/카이네이트 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 지코노티드; GABA-A 수용체 IO 조절제 (예를 들어, GABA-A 수용체 효능제); 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; 혈전용해제; 오피오이드 진통제, 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜; 호중구 억제 인자 (NIF); 프라미펙솔, 로피니롤; 항콜린제; 아만타딘; 모노아민 옥시다제 B15 ("MAO-B") 억제제; 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; mGlu5 길항제; 알파 효능제; 뉴런 니코틴성 효능제; NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; NKI 길항제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 ("SSRI") 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 ("SSNRI"), 예컨대 둘록세틴; 삼환계 항우울제 약물, 노르에피네프린 조절제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄과의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수면의 질 개선 및 수면 장애 및 수면 방해의 예방 또는 치료에 유용한 화합물, 예를 들어 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 바르비트레이트, 시클로피롤론, 오렉신 길항제, 알파-1 길항제, GABA 효능제, 5HT-2 길항제, 예를 들어 5HT-2A 길항제 및 5HT-2A/2C 길항제, 히스타민 길항제, 예를 들어 히스타민 H3 길항제, 히스타민 H3 역 효능제, 이미다조피리딘, 약한 진정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 다른 오렉신 길항제, 오렉신 효능제, 프로키네티신 효능제 및 길항제, 피라졸로피리미딘, T-유형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 등, 예컨대: 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아르모다피닐, APD-125, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카프로모렐린, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 코나제팜, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, EMD-281014, 에플리반세린, 에스타졸람, 에스조피클론, 에트클로리놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 가복사돌, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 이부타모렌, 이미프라민, 인디플론, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, LY-156735, 마프로틸린, MDL-100907, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 메티프릴론, 미다플루르, 미다졸람, 모다피닐, 네파조돈, NGD-2-73, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 라멜테온, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, TAK-375, 테마제팜, 티오리다진, 티아가빈, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 졸라제팜, 조피클론, 졸피뎀, 및 이들의 염 및 이들의 조합 등과 조합하여 투여될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 물리적 방법의 이용, 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 이들 없이), 항콜린제 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제 및 도파민 수용체 효능제 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 상술된 성분을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 상술된 양의 상술된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이 용어는, 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 균일하게 및 치밀하게 회합시킨 후, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제제로 성형하여 제조한다. 제약 조성물에서 화학식 I 내지 VIII의 화합물인 활성 화합물은, 질환의 과정 또는 상태에 따라 원하는 효과를 일으키기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여 (정맥내 투여 포함)에 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 분리된 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기 제시된 통상의 투여 형태 이외에도, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다.
경구 사용을 의도로 하는 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용되는 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간 동안 지속되는 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의로 하나 이상의 부속 성분 또는 보조제와 함께, 압축 또는 몰딩되어 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 적합한 기계 내에서, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 압축함으로써 제조할 수 있다. 몰딩 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 몰딩하여 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하며, 각각의 카쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
다른 제약 조성물로는 수성 현탁액이 있으며, 이는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 또한, 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있는데, 이 역시 감미제 및 향신제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액의 형태, 또는 상기 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태로 존재할 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능한 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 주사를 위해 효과적인 유동성을 가져야 한다. 제약 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며; 따라서, 바람직하게는 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소적 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포성 분말 등의 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 통상의 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 화합물과 함께 혼합하여 원하는 점조도의 크림 또는 연고를 생성하도록 하여 제조한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 직장 투여에 적합한 형태일 수 있는데, 여기서 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 용량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다.
"제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을, 치료적으로 유용한 형태 및 치료적으로 유용한 양으로 개체의 신체에 도입할 수 있는 형태, 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사가능한 투여 형태, 예컨대 IV, IM 또는 IP 등; 경피 투여 형태, 예를 들어 크림, 젤리, 분말 또는 패치; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제 (이에 제한되지는 않음)로 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하며, (1) 질환의 병리상태 또는 증상을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 더 이상의 발달을 정지시키는 것), 또는 (2) 질환의 병리상태 또는 증상을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시킴)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는, 환자, 또는 약물을 환자에 투여하는 사람이 전체 용량이 함유된 단일 용기 또는 패키지를 개봉할 수 있고 둘 이상의 용기 또는 패키지로부터의 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없도록 모든 활성 및 비활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 용량을 의미한다. 단위 투여 형태의 전형적 예는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 주사용 단일 용량 바이알, 또는 직장 투여용 좌제이다. 이 단위 투여 형태 목록은 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도한 것이 아니며, 단지 단위 투여 형태의 전형적 예를 제시하기 위함이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은, 활성 또는 비활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 둘 이상의 성분이 환자, 또는 약물을 환자에 투여하는 사람이 실제 투여 형태의 제조하도록 하기 위한 설명서와 함께 제공되는 키트로서 편리하게 제공될 수 있다. 이러한 키트는 모든 필요한 물질 및 성분이 그에 함유되어 제공될 수 있거나, 또는 환자, 또는 약물을 환자에 투여하는 사람에 의해 독립적으로 수득되어야 하는 물질 또는 성분을 사용 또는 제조하는 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 나타내는 장애 또는 질환의 치료 또는 개선시, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 투여될 때 얻어지며, 이는 바람직하게는 단일 1일 투여량으로 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 제공된다. 총 1일 투여량은 체중 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 70 kg 성인 인간의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 1,400 mg일 것이다. 상기 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에의 경구 투여를 의도로 하는 제제는, 편리하게는 적절한 및 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 0.005 mg 내지 약 2.5 g의 활성 물질을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.005 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분, 전형적으로 0.005 mg, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg을 함유할 것이며, 이는 1일 1, 2 또는 3회 투여된다.
그러나 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 달라질 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 (여기서 가변기는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조될 수 있거나, 또는 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하여, 시약 및 통상의 합성 절차로부터 유도된다. 또한, 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 갖는 자에게 그 자체가 공지되어 있는 변형물을 사용하는 것도 가능하지만, 이에 대해서는 더 상세히 언급하지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성 방법을 제공한다.
<반응식 1>
Figure 112012047673149-pct00005
톨루엔 및/또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 옥시브로민화인과 같은 시약을 사용하여, 상업적으로 입수가능한 퀴놀린 A1을 브로마이드 A2로 전환시킬 수 있다 (반응식 1). THF 및/또는 메탄올과 같은 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 A2를 가수분해함으로써 카르복실산 A3을 수득한다. 커플링 시약, 예컨대 BOP (벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 (1S,2S)-2-히드록시-아미노시클로헥산과의 아미드 결합을 형성함으로써 A4를 수득한다. THF와 같은 용매 중에서 촉매, 예컨대 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)을 사용하여 A4를 적절한 아연 시약과 네기시(Negishi) 교차 커플링시킴으로써 실시예 1을 수득한다.
(1S,2S)-2-히드록시-아미노시클로헥산을 각각 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 및 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올로 대체한 것을 제외하고는 반응식 1에서와 유사하게 실시예 10 및 11을 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112012047673149-pct00006
반응식 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, THF와 같은 용매 중에서 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 실시예 1을 적절한 아연 시약과 네기시 교차 커플링시킴으로써 실시예 2를 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112012047673149-pct00007
디클로로메탄과 같은 용매 중에서 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 중간체 A4를 N-옥시드 C1로 전환시킬 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 촉매, 예컨대 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)을 사용하여 C1을 적절한 아연 시약과 네기시 교차하는 커플링시킴으로써 실시예 3을 수득한다 (반응식 3).
<반응식 4>
Figure 112012047673149-pct00008
용매, 예컨대 디옥산 중에서 보론산, 예컨대 시클로프로판 보론산, 전이 금속, 예컨대 팔라듐, 리간드, 예컨대 트리-시클로헥실포스핀, 인산칼륨과 같은 염기를 사용하여 실시예 1을 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링시킴으로써 실시예 4를 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112012047673149-pct00009
반응식 5에 나타낸 바와 같이, DMSO와 같은 용매 중에서 친핵체, 예컨대 나트륨 티오메톡시드를 사용함으로써 실시예 1을 또한 실시예 7로 전환시킬 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112012047673149-pct00010
반응식 6에서, 반응식 4에 기재된 접근법을 이용하여 I3을 제조할 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 트리에틸아민의 존재 하에 퍼플루오로부탄술포닐플루오라이드 및 트리에틸아민 히드로플루오라이드를 사용하여 I3의 히드록실 기를 플루오라이드로 전환시킴으로써 실시예 9를 수득할 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112012047673149-pct00011
대안적으로, 화합물을 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제를 사용하여 에스테르 M1을 환원시켜 M2를 수득하고, 이를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 티오닐 브로마이드와 같은 시약을 사용하여 브로마이드 M3으로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에서 A2로부터 제조될 수 있는 K4와 M3을 THF와 같은 용매 중에서 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 시약을 사용하여 스즈끼 커플링시킴으로써 M4를 수득한다. 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해시킴으로써 M5를 수득한다. 마지막으로, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 BOP (벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)와 같은 시약을 사용하여 M5를 아민, 예컨대 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올과 커플링시킴으로써 실시예 13을 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 본원의 반응식 및 실시예에 설명되어 있다. 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나 또는 본원에 설명된 절차에 따라 제조된다. 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제공하였다.
실시예 1
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00012
Figure 112012047673149-pct00013
톨루엔 10.0 mL 및 아세토니트릴 100 mL 중 에틸 4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (10.0 g, 46.0 mmol) 및 옥시브로민화인 (13.2 g, 46.0 mmol)의 용액을 75℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 천천히 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 4-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 280.1 (79Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
메탄올 7.0 mL 및 THF 7.0 mL 중 상기 화합물 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 수성 1N NaOH (3.6 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 생성된 현탁액을 수성 1N HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모퀴놀린-2-카르복실산을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 254.1 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
메틸렌 클로라이드 30 mL 중 상기 화합물 (1.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (0.82 g, 7.1 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (3.4 g, 7.7 mmol), 및 트리에틸아민 (2.48 mL, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-브로모-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 2.0 g (95%)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 349.2 (79Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물 (0.44 g, 1.3 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.15 g, 0.13 mmol)에 (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드 (12.5 mL, THF 중 0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 10→85% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 역상 HPLC에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 396.1485의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00014
실시예 2
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00015
실온에서 THF (1 ml) 중 실시예 1 (94 mg, 0.237 mmol) 및 PdCl2(dppf) (18 mg, 0.047 mmol)의 용액에 톨루엔 중 ZnMe2 (1.2 M, 0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 제2 분량의 ZnMe2 (0.6 mL) 및 PdCl2(dppf) (18 mg)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC (C-18 칼럼, 둘 다 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 5→90% MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00016
실시예 3
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드
Figure 112012047673149-pct00017
Figure 112012047673149-pct00018
4-브로모-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실온에서 CH2Cl2 3.0 mL 중 4-브로모-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (0.20 g, 0.57 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.20 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산 (0.20 g, 1.15 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산 중 0→75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-브로모-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 367.1 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물 (0.05 g, 0.14 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.03 g, 0.03 mmol)에 (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드 (1.4 mL, THF 중 0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서, 단리된 물질을 정제용 TLC (2:1 에틸 아세테이트/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 412.1424의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00019
실시예 4
4-[(6-시클로프로필피리딘-3-일)메틸]-N-[(1,2)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00020
Figure 112012047673149-pct00021
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (A) (40 mg, 0.10 mmol), 시클로프로필 보론산 (0.01 g, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (1.4 mg, 1.5 μmol), 트리시클로헥실포스핀 (2.8 mg, 10 μmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (75 mg, 0.35 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔/물 (20:1) 0.53 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 탈기하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 402.2178의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00022
실시예 5
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00023
Figure 112012047673149-pct00024
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (A) (100 mg, 0.25 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸 (63 mg, 0.30 mmol), Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 μmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (1.7 mg, 6.1 μmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 0.84 mL 및 1.7 M 수성 삼염기성 인산칼륨 0.34 mL를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 442.2241의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00025
실시예 6
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00026
Figure 112012047673149-pct00027
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
에틸 아세테이트 3.5 mL 및 몇 방울의 메탄올 (용해도를 증가시키기 위함) 중 4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (A) (0.15 g, 0.38 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.38 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (10 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선을 사용하여 H2 (g) 분위기 하에 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 과량의 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 362.1866의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00028
실시예 7
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00029
Figure 112012047673149-pct00030
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (A) (40 mg, 0.10 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (25 mg, 0.30 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 DMSO 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 408.1743의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00031
실시예 8
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥시도피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00032
Figure 112012047673149-pct00033
(6-클로로피리딘-3-일)메탄올 (H1) (0.25 g, 1.7 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸 (63 mg, 0.30 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (12 mg, 0.04 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 7.0 mL 및 1.7 M 수성 삼염기성 인산칼륨 2.3 mL를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 0→15% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 [6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메탄올 (H2)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 190.2의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
CH2Cl2 2.0 mL 중 상기 화합물 (0.20 g, 1.0 mmol)의 용액에 티오닐 브로마이드 (0.10 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 조심스럽게 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성부를 CH2Cl2 로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 (H3)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 252.1 (79Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
CH2Cl2 0.5 mL 중 상기 화합물 (0.05 g, 0.20 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.04 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 1-옥시드 (H4)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 270.2 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
4-브로모-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (A4)를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-브로모-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (A4) (0.18 g, 0.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.14 g, 0.57 mmol), 아세트산칼륨 (0.10 g, 1.0 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (21 mg, 0.03 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 4.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켜 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (H5)를 수득하였으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR을 나타내었다.
상기 화합물 (50 mg, 0.13 mmol), 5-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 1-옥시드 (H4) (41 mg, 0.15 mmol), 탄산세슘 (120mg, 0.38 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10 mg, 0.01 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 THF 1.4 mL 및 물 140 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 불순물을 함유하는 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 메틸렌 클로라이드 중 0→10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 458.2197의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00034
실시예 9
N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00035
Figure 112012047673149-pct00036
4-브로모퀴놀린-2-카르복실산 (A3)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
CH2Cl2 2.0 mL 중 4-브로모퀴놀린-2-카르복실산 (A3) (0.10 g, 0.40 mmol)의 용액에 (시스)-2-히드록시시클로헥산아미늄 클로라이드 (0.12 g, 0.80 mmol), BOP 시약 (0.35 g, 0.80 mmol), 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-브로모-N-[(시스)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (I1)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 349.2 (79Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물 (0.12 g, 0.35 mmol) 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (0.40 g, 0.04 mmol)의 혼합물에 (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드 (3.5 mL, THF 중 0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(시스)-2 히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 (I2)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 396.4의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물 (130 mg, 0.33 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸 (82 mg, 0.40 mmol), Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3 μmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (2.2 mg, 7.9 μmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 1.3 mL 및 1.7 M 수성 삼염기성 인산칼륨 0.44 mL를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 화합물 I3을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 442.5의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
THF 1.2 mL 중 상기 화합물 (130 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TEA (0.25 mL, 1.76 mmol), 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드 (PBSF) (0.11 mL, 0.59 mmol), 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.096 mL, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 PBSF (0.11 mL, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.096 mL, 0.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 24 시간 동안 가열하였다. 추가의 PBSF (0.11 mL, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.096 mL, 0.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 444.2192의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00037
실시예 10
N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00038
Figure 112012047673149-pct00039
(3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올의 합성.
Figure 112012047673149-pct00040
톨루엔 310 mL 중 4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (172 g, 1.07 mol, 참조: 실시예 1)의 용액을 톨루엔 중에서 30 분 동안 교반한 다음, 물 (270 mL)로 3회 추출하였다. 수용액에 인산이수소칼륨 (14.1 g, 0.104 mol), 포름산나트륨 (55.1 g, 0.810 mol), 및 L-알라닌 (72.2 g, 0.810 mol)을 첨가하였다. pH를 5N NaOH를 사용하여 7.8로 조정하고, NAD (0.810 g), PLP (0.810 g), LDH (0.162 g), FDH (1.62 g), 및 코덱시스(Codexis) TA P1G5 (4.05 g)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 12 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 탄산칼륨 (324 g, 2.34 mol)을 첨가하고, 30 분 후, 혼합물을 아세토니트릴 (810 mL)로 희석하였다. 30 분 후, 반응물을 솔카-플록의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 분배하고, 수성 층을 추가의 아세토니트릴 (810 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 농축시켜 조 (3S)-4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민을 수득하였다.
상기 잔류물을 THF 700 mL 및 물 254 mL 중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (5 N, 96 mL, 0.48 mol)을 첨가하고, 반응물을 -5℃로 재냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (68.0 mL, 0.476 mol)를 시린지 펌프를 통해 30 분에 걸쳐 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하였다. HCl (6 N, 250 mL, 1.50 mol)을 pH = 0.40까지 첨가하고, 혼합물을 오버헤드 교반기를 사용하여 교반하였다. 2 시간 후, 3M 탄산칼륨을 pH = 7.4까지 첨가하고, 반응물을 THF (700 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 추가의 THF (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 농축시켜 조 벤질 [(3S)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였다.
물 3.6 L 중 인산이수소칼륨 (62.7 g, 0.461 mol)의 용액에 인산을 pH = 7.0까지 첨가하였다. 이 용액에 글루코스 (112 g, 0.622 mol), NADP (3.6 g), GDH-103 (1.8 g), KRED 119 (3.6 g), 및 조 벤질 [(3S)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (103.4 g, 0.4148 mol)를 첨가하였다. 17 시간 후, 반응물을 5N NaOH를 사용하여 pH = 6.5로 조정하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (200 mL)로 2회 세척하였다. 고체를 톨루엔 600 mL 중에 현탁시키고, 오버헤드 교반기로 105℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (200 mL)으로 세척하여 벤질 [(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였다.
메탄올 1.8 L 중 상기 화합물 (90.5 g, 0.360 mol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소로 25℃에서 15 시간 동안 처리한 다음, 솔카-플록을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (200 mL)로 3회 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올을 수득하였으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 나타내었다.
6-브로모-3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 실시예 1에서 1-아미노-4-브로모-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-나프타미드의 합성에 대해 기재된 절차에 의해 (3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 대신에 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올을 사용하여 제조하였다.
4-브로모퀴놀린-2-카르복실산 (A3)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
CH2Cl2 6.0 mL 중 A3 (0.35 g, 1.4 mmol)의 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.20 g, 1.7 mmol), BOP 시약 (0.74 g, 1.7 mmol), 및 트리에틸아민 (0.58 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 25→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-브로모-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 353.1 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물을 실시예 9에 기재된 절차에 의해 표제 화합물로 전환시켰으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대해 444.2038의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00041
실시예 11
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00042
Figure 112012047673149-pct00043
(3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올의 합성
Figure 112012047673149-pct00044
오버헤드 교반기 및 열전쌍이 구비된 재킷 플라스크에 MeOH 23.0 L를 채우고, 5℃로 냉각시켰다. 수산화칼륨 (1.574 kg, 28.05 mol)을 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 균질해질 때까지 숙성시키고, 5℃로 재냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1.00 kg, 10.0 mol)을 정상 속도로 20 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 20-30 분 동안 숙성시켰다. 이어서, MeOH 18.5 L 중 아이오딘 (2.778 kg, 10.95 mol)의 용액을 기계식 펌프를 통해 정상 속도로 90-100 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 30 분 후, 용액을 실온으로 가온하고, 톨루엔 (42.0 L)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진공 하에 약 8.4 L의 부피로 농축시켰다. 추가의 톨루엔 (8.4 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 8.4 L의 부피로 2회 농축시켰다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (4.0 L)으로 2회 헹구었다. 합한 톨루엔 스트림을 약 6 L로 농축시키고, 생성물을 물 (3.0 L)로 2회 추출하여 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올을 수득하였다.
물 5 L 중 상기 화합물 (1.00 kg, 6.17 mol)의 용액에 아세트산을 pH 5.2-5.4까지 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (4.0 L)로 희석하고, 삼염화루테늄 수화물 (6.4 g, 0.028 mol)을 첨가하고, 추가의 아세토니트릴 (1.0 L)로 헹구었다. 플라스크를 실온 수조에 넣고, 물 (1.95 L) 중 브로민산나트륨 (650 g, 4.31 mol)의 용액을 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 약 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 2 시간 후, 중탄산칼륨 (430 g, 4.30 mol), 티오황산나트륨 (1.07 kg, 4.31 mol), 염화칼륨 (500 g, 6.71 mol) 및 아세토니트릴 (5 L)을 순차적으로 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 아세토니트릴 (10 L)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 약 4 L로 농축시켰다. 이어서, 톨루엔 (5 L)을 첨가하고, 혼합물을 4L로 4회 재농축시켰다. 혼합물을 톨루엔 (7 L)으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 필터케이크를 톨루엔 (2 L)으로 3회 세척하고, 합한 여과물 및 세척물을 3L의 전체 부피로 농축시켜 4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온의 유기 용액을 수득하였다.
오버헤드 교반, 열전쌍 및 가열 맨틀이 구비된 3L 3구 RB 플라스크에 물 1.6 L 중 인산이수소나트륨 (96.0 g, 800 mmol)을 첨가하였다. 수산화나트륨 (29 mL, 50 wt%)을 pH 7.13까지 첨가하고, 이어서 염산 (5 mL, 6 N)을 pH 7.02까지 첨가하였다.
4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온의 상기 유기 용액을 인산염 완충수 (0.55 L)로 3회 추출하였다. 합한 수성 추출물에 D-글루코스 (180 g, 100 mmol)를 첨가하고, 용액을 30℃로 가열하였다. 가열하여 용액이 27℃를 초과하였을 때, B-NADP+ (1.60 g, 499 mmol), GDH-103 (1.60 g, 499 mmol), 및 KRED-130 (1.60 g, 499 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 염화칼륨 (200g, 2.68 mol) 및 아세토니트릴 (1.3 L)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 6L 분리 깔때기로 옮기고, 추가의 MeCN (0.67 L) 및 톨루엔 (0.87 L)을 첨가하였다. 수성 층을 아세토니트릴 (1.95L) 및 톨루엔 (0.65 L)의 혼합물로 1회 역추출하고, 아세토니트릴 (1.5 L)로 1회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 (3S)-4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올을 수득하였다.
오버헤드 교반, 열전쌍, 가열 맨틀 및 N2 입구가 구비된 2L RB 플라스크에 THF 750 mL 중 상기 화합물 (72.0 g, 0.444 mol)의 용액을 첨가하였다. 15 시간 후, 나트륨 tert-부톡시드 (48.3 g, 492 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 35℃로 1 시간 동안 가열하고, 22℃에서 1 시간 동안 숙성시켰다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (8.19 g, 22.2 mmol) 및 벤질 브로마이드 (56.5 ml, 466 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, 물 (750 mL) 및 MtBE (2.25 L)를 첨가하였다. 유기 층을 수성으로부터 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0→15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (3S)-3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란을 수득하였다.
THF 300 mL 중 상기 화합물 (61.1 g, 225 mmol)의 용액에 2N HCl (300 mL, 0.600 mol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, 포화 수성 탄산칼륨 (60 mL)을 첨가 깔때기를 통해 pH 7.4까지 첨가하였다. 수성 층을 MtBE (300 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 조 (3S)-3-(벤질옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온을 수득하였다.
pH 7.5로 조정된 물 2.25 L 중 L-알라닌 (200 g, 2.24 mol), 포름산나트륨 (76.0 g, 1.12 mmol), 및 이염기성 인산나트륨 (28.7 g, 202 mmol)의 용액에 NAD (2.2 g, 3.21 mmol), 피리독살-5-포스페이트 (2.2 g, 8.90 mmol), LDH (0.45 g, 0.22 mol), FDH (4.5 g, 0.20 mol), 및 TA P1G5 (4.5 g, 0.22 mol) [CDX TA P1G5 = 코덱스(Codex) 트랜스아미나제 패널 효소 P1G5, 이는 코덱시스 (미국 캘리포니아주 레드우드 시티)로부터 상업적으로 입수가능함]를 첨가하였다. 모든 성분이 완전히 용해된 후, (3S)-3-(벤질옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (45 g, 0.22 mol)을 첨가하고, pH를 6N HCl을 사용하여 pH 7.25로 조정하고, 30℃에서 숙성시켰다. 15 시간 후, 탄산칼륨 (700 g, 5.06 mol)을 천천히 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2.2 L)를 첨가하였다. 혼합물을 솔카 플록의 층을 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (250 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 L)로 두번째로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 조 (3R,4S)-3-(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 수득하였다.
메탄올 730 mL 중 상기 화합물 (38.8 g, 0.187 mol)의 용액에 진한 염산 (23.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 10% Pd/C (5.8 g) 상에서 40 psi H2, 25℃에서 수소화시켰다. 15 시간 후, 혼합물을 솔카 플록을 통해 여과하고, 필터케이크를 메탄올 (100 mL)로 5회 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 농축시켜 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올을 수득하였으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 나타내었다.
0℃에서 THF 60 mL 중 메틸 6-메톡시피리딘-3-카르복실레이트 (K1) (5.0 g, 29.9 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (37.4 mL, 디에틸 에테르 중 1.0M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 물 1.4 mL, 10% 수성 NaOH 2.2 mL, 및 물 4.3 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 과량의 THF로 세척하고, 농축시켜 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (K2)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 140.1의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
CH2Cl2 11.5 mL 중 상기 화합물 (0.40 g, 2.9 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.41 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨을 반응 혼합물의 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (K3)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 158.1의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
에틸 4-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트 (A2)를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
에틸 4-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트 (A2) (2.5 g, 8.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.5 g, 9.8 mmol), 아세트산칼륨 (1.8 g, 17.9 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.36 g, 0.45 mmol)을 함유하는 밀봉된 용기에 톨루엔 89 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (K4)를 수득하였으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR을 나타내었다.
상기 화합물 (K4) (0.30 g, 0.92 mmol), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (0.17 g, 1.10 mmol), 탄산세슘 (0.90 g, 2.75 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.075 g, 0.09 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 THF 8.3 mL 및 물 0.83 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실레이트 (K5)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 323.0의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
에탄올 1.2 mL 및 THF 1.2 mL 중 상기 화합물 (K5) (0.20 g, 0.62 mmol)의 용액에 수성 1N NaOH (0.75 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실산 (K6)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 295.1의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
CH2Cl2 0.5 mL 중 상기 화합물 (0.05 g, 0.17 mmol)의 용액에 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 히드로겐 클로라이드 (0.03 g, 0.20 mmol), BOP 시약 (0.09 g, 0.20 mmol), 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 30→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 349.1756의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00045
실시예 12
4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00046
Figure 112012047673149-pct00047
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
CH2Cl2 중 N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드 (0.15 g, 0.38 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.15 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 0→15% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 (L1)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 380.4의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
클로로포름 0.5 mL 중 상기 화합물 (L1) (0.04 g, 0.11 mmol)의 용액을 함유하는 호일로 둘러싼 바이알에 탄산은 (0.06 mg, 0.21 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (0.01 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 408.1913의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00048
실시예 13
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00049
에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (K4)를 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
무수 THF (15 ml) 중 2-메톡시이소니코틴산 (M1) (490 mg, 3.20 mmol)의 0℃ 용액에 LAH (3.20 ml, 6.40 mmol) (Et2O 중 2.0 N)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, H2O 0.28 ml, 20% NaOH 용액 0.21 ml, H2O 0.98 ml를 순차적으로 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, THF로 세척하고, 여과물을 농축시켜 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄올 (M2)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 140.1의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
CH2Cl2 8 mL 중 상기 화합물 (M2) (0.23 g, 1.7 mmol)의 용액에 티오닐 브로마이드 (0.15 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘 (M3)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 204.1 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (K4) (0.23 g, 0.69 mmol), 4-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘 (M3) (0.17 g, 0.83 mmol), 및 팔라듐 테트라키스 (0.52g, 0.45 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔 4.0 mL, 에탄올 2.8 mL, 및 2.0 M 수성 Na2CO3 1.0 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃로 30 분 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실레이트 (M4)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 323.3의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물을 실시예 11에 기재된 절차에 의해 표제 화합물로 전환시켰으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대해 394.1755의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00050
실시예 14
N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00051
Figure 112012047673149-pct00052
에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (K4)를 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조하였다.
-78℃에서 THF 20 mL 중 메틸 2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (N1) (0.23 g, 1.2 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (3.2 mL, 톨루엔 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반한 다음, 추가의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 진한 아세트산으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 여과하여 2상 용액을 수득하였다. 층을 분리하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메탄올 (N2)을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 157.1의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
CH2Cl2 8.5 mL 중 상기 화합물 (0.19 g, 1.2 mmol)의 용액에 티오닐 브로마이드 (0.11 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(브로모메틸)-2-(메틸술파닐)피리미딘을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 221.1 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (K4) (0.15 g, 0.46 mmol), 5-(브로모메틸)-2-(메틸술파닐)피리미딘 (N3) (0.12 g, 0.55 mmol), 탄산세슘 (0.45 g, 1.4 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.037 g, 0.05 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 THF 4.1 mL 및 물 0.41 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 77℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복실레이트 (N4)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 340.3의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물을 실시예 11에 기재된 절차에 의해 표제 화합물로 전환시켰으며, 이는 이론과 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대해 411.1481의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00053
실시예 15
4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 수화물
Figure 112012047673149-pct00054
Figure 112012047673149-pct00055
4-브로모퀴놀린-2-카르복실산 (A3)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
CH2Cl2 10 mL 중 4-브로모퀴놀린-2-카르복실산 (A3) (0.5 g, 2.0 mmol)의 용액에 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 히드로겐 클로라이드 (0.37 g, 2.4 mmol), BOP 시약 (1.1 g, 2.6 mmol), 및 트리에틸아민 (0.83 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 30→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-브로모-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 (O1)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 353.2 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
0℃에서 CH2Cl2 3.5 mL 중 상기 화합물 (O1) (0.25 g, 0.71 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.17 mL, 1.4 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.25 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 4-브로모-N-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (O2)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 467.4 (81Br)의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물 (0.33 g, 0.72 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.14 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7.2 μmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (5 mg, 0.02 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 3.6 mL 및 1.7 M 수성 삼염기성 인산칼륨 0.96 mL를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 N-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-비닐퀴놀린-2-카르복스아미드 (O3)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 413.5의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
메탄올 10 mL 중 상기 화합물 (O3) (0.18 g, 0.42 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 오존을 반응 혼합물 내로 5 분 동안 버블링한 다음 중합체-지지된 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 여과하고, 과량의 메탄올로 세척하고, 농축시켜 N-[(3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-포르밀퀴놀린-2-카르복스아미드 (O4)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 415.4의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
상기 화합물 (O4) (0.10 g, 0.23 mmol), 2,6-디메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.11 g, 0.46 mmol), 탄산칼륨 (0.10 g, 0.69 mmol), 이염화팔라듐 (2 mg, 0.01 mmol), 및 트리(1-나프틸)포스핀 (5 mg, 0.01 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 THF 1.2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 30 분 동안 가열하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 N-[(3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드 (O5)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 524.5의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
-78℃에서 CH2Cl2 0.5 mL 중 상기 화합물 (0.06 g, 0.12 mmol)의 용액에 DAST (30 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 몇 방울의 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 N-[(3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드 (O6)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 526.5의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
실온에서 CH2Cl2 0.5 mL 중 상기 화합물 (0.04 g, 0.08 mmol)의 용액에 TBAF (0.11 mL, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 412.1675의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00056
실시예 16
4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00057
0℃에서 MeOH (11.1 mL) 중 2-플루오로아닐린 (P1) (1.00 g, 9.00 mmol)의 용액에 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (P2) (DMAD, 1.34 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (구배: Hex 중 0→25% EtOAc)에 의해 정제하여 디메틸 (2E)-2-[(2-플루오로페닐)아미노]부트-2-엔디오에이트 (P3) (1.9 g, 83%)을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00058
상기 화합물 (1.90 g, 7.50 mmol)을 이튼(Eaton) 시약 (8.00 mL, 50.4 mmol) 중에 용해시키고, 55℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3의 차가운 포화 용액에 천천히 부었다. 형성된 담황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (P4)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 222.4의 질량 이온을 나타내었다.
아세토니트릴 (0.884 mL) 및 톨루엔 (8.84 ml)의 혼합물 중 상기 화합물 (P4) (0.860 g, 3.89 mmol)의 용액에 옥시브로민화인 (1.23 g, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 제2 분량의 옥시브로민화인 (0.50 g)을 첨가하고, 75℃에서 추가로 30 분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 조심스럽게 빙수로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 EtOAc로 연속적으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0→25% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-8-플루오로퀴놀린-2-카르복실레이트 (P5)를 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 284.3 (79Br)의 질량 이온을 나타내었다.
THF (0.500 mL) 및 MeOH (0.500 nL) 중 상기 화합물 (P5) (200 mg, 0.704 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.986 mL, 0.986 mmol)를 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰으며, 반응물은 투명하게 변화하였다. 유기 용매를 농축시켜 제거하고, 이어서 H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물 (P6)은 M+H+에 대해 270.3 (79Br)의 질량 이온을 나타내었고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
상기 화합물 (P6) (190 mg, 0.704 mmol)을 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 히드로겐 클로라이드 (108 mg, 0.704 mmol)와 혼합하고, CH2Cl2 및 Et3N (0.294 mL, 2.11 mmol) 중 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (373 mg, 0.844 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (구배, CH2Cl2 중 15→75% EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 (P7)를 백색 고체로서 수득하였다.
마이크로웨이브 바이알에 들은 상기 화합물 (P7) (170 mg, 0.460 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0532, 0.0460 mmol)의 혼합물에 (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드 (THF의 용액 중 0.5 M, 4.6 mL)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 용액 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 30→100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00059
실시예 17
4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00060
Figure 112012047673149-pct00061
실시예 16 (95.7 mg, 0.230 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (46.2 mg, 0.345 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.55 mg, 5.52 μmol) 및 Pd2(dba)3 (2.11 mg, 2.30 μmol)을 디옥산 (0.62 ml) 중에서 혼합하고, K3PO4의 수용액 (1.27 M, 0.308 ml, 0.391 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 대부분의 SM이 소모되었다. 제2 분량의 시약 [비닐트리플루오로보레이트, Pd2(dba)3, 및 트리시클로포스핀]을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. SM이 소모되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C-18 칼럼, 각각 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 5→90% MeCN)에 의해 정제하여 4-[(6-에테닐피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 (Q1)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00062
-78℃에서 MeOH (1.5 mL) 및 CH2Cl2 (1.5 mL)의 혼합물 중 상기 화합물 (Q1) (75 mg, 0.184 mmol)의 용액에 오존을 5 분 동안 버블링하였다. 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (로딩 3 mmol/g, 184 mg, 552 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 8-플루오로-4-[(6-포르밀피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 (Q2)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00063
Et3N (200 ㎕, 1.44 mmol) 및 아세트산 무수물 (100 ㎕, 1.06 mmol)을 CH2Cl2 (1.8 mL) 중 상기 화합물 (Q2) (75 mg, 0.183 mmol)의 실온의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (3R,4S)-4-[({8-플루오로-4-[(6-포르밀피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트 (Q3)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00064
(디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (121 ㎕, 0.919 mmol)를 CH2Cl2 (1839 ㎕) 중 상기 화합물 (Q3) (83.0 mg, 0.184 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O를 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3R,4S)-4-{[(4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로퀴놀린-2-일)카르보닐]아미노}테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트 (Q4)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00065
LiOH (0.110 mL, 0.221 mmol)를 MeOH (1 mL) (MeOH 단독에는 가용성이 아님) 및 THF (1.00 mL) 중 상기 화합물 (Q4) (87.0 mg, 0.184 mmol)의 실온의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 두 방울의 1N HCl을 함유하는 DMF 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C-18 칼럼, 각각 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 5→90% MeCN)에 의해 정제하였다. 정제용 TLC (EtOAc)를 이용한 제2 정제가 필요하였으며, 이로써 표제 화합물을 백색 고체 (4 단계에 걸쳐 15 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00066
실시예 18
4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00067
Figure 112012047673149-pct00068
DMF (1.5 mL) 중 실시예 16 (75.3 mg, 0.181 mmol)의 용액에 메탄올 중 NaOMe의 용액 (4.6 M, 0.118 mL, 0.543 mmol)을 첨가하고, 130℃로 2 시간 동안 가열하였다. 역상 HPLC (C-18 칼럼, 각각 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 5→90% MeCN)에 의해 정제하여 N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)카르보닐]퀴놀린-2-카르복스아미드 (R1)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00069
0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 상기 화합물 (R1) (32 mg, 0.073 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.017 ml, 0.15 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.025 ml, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 제2 분량의 루티딘 및 TBSOTf를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. PTLC (EtOAc)에 의해 정제하여 N-[(3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)카르보닐]퀴놀린-2-카르복스아미드 (R2)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00070
실온에서 MeOH (616 ㎕) 및 CH2Cl2 (616 ㎕)의 혼합물 중 상기 화합물 (R2) (34 mg, 0.062 mmol)의 용액에 NaBH4 (9.33 mg, 0.247 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[(3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[히드록시(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드 (R3)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00071
CH2Cl2 (1228 ㎕) 중 상기 화합물 (R3) (34 mg, 0.061 mmol)의 냉각된 -78℃의 교반 용액에 DAST (16.2 ㎕, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 수용액 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[(3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드 (R4)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00072
THF (1 mL) 중 상기 화합물 (R4) (34 mg, 0.061 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 TBAF (THF 중 1M, 0.067 mL, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC (C-18 칼럼, 각각 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 5→90% MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00073
실시예 19
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00074
Figure 112012047673149-pct00075
메틸 4-브로모-8-플루오로퀴놀린-2-카르복실레이트 (P5) (1.00 g, 3.52 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (0.287 g, 0.352 mmol), 아세트산칼륨 (1.036 g, 10.56 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.341 g, 5.28 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (28.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10→70% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 8-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (S1)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00076
마이크로웨이브 튜브에 들은 상기 화합물 (S1) (130 mg, 0.393 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (32.1 mg, 0.039 mmol) 및 Cs2CO3 (384 mg, 1.178 mmol)의 혼합물에 THF (3 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (124 mg, 0.785 mmol)의 용액에 이어서 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 생성물 (S2)이 두 목적 에스테르 (ES-MS [M+1]+: 327.2) 및 가수분해된 산 (ES-MS [M+1]+: 313.2)의 혼합물로서 존재함을 나타내었다. 혼합물을 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 이어서 MeOH (11 mL) 및 NaOH (H2O 중 1 N, 4.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 나머지 에스테르가 산으로 완전히 전환되도록 하였다. 용매를 제거하여 조 8-플루오로-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실산 (S3)을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00077
CH2Cl2 (11.200 ml) 중 상기 화합물 (S3) (700 mg, 2.24 mmol), BOP 시약 (991 mg, 2.24 mmol) 및 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 히드로겐 클로라이드 (344 mg, 2.241 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 Et3N (0.937 ml, 6.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30→100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00078
실시예 20
8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00079
Figure 112012047673149-pct00080
0℃에서 CH2Cl2 (506 ㎕) 중 실시예 19 (31.2 mg, 0.076 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란 (20.6 ㎕, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제2 분량의 TMSI를 첨가하고, 반응물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C-18 칼럼, 둘 다 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 3→70% MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00081
실시예 21
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00082
3-클로로 퍼벤조산 (mCPBA) (230 mg, 1.026 mmol)을 CH2Cl2 (3731 ㎕) 중 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (U1) (147 mg, 0.933 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. mCPBA (150 mg)의 또 다른 부분을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 제3 분량의 mCPBA (150 mg)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (먼저 헥산 중 0→30% EtOAc를 사용하여 mCPBA 및 SM을 제거하고, 이어서 CH2Cl2 중 0→20% MeOH를 사용하여 생성물을 세척함)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 1-옥시드 (U2)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00083
4-브로모-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 (P7) (165 mg, 0.447 mmol), 아세트산칼륨 (132 mg, 1.341 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (170 mg, 0.670 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (36.5 mg, 0.0450 mmol)을 혼합하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 제2 분량의 Pd 촉매를 첨가하고, 120℃에서 추가로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30→100% EtOAc)에 의해 정제하여 8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (U3) (81 mg, 44%)를 수득하였다. LC-MS는 상응하는 보론산의 질량을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00084
상기 화합물 (U3) (82 mg, 0.197 mmol), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 1-옥시드 (U2) (68.4 mg, 0.394 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (16.1 mg, 0.0200 mmol) 및 Cs2CO3 (193 mg, 0.591 mmol)의 혼합물에 THF (2.5 mL) 및 물 (0.250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC (C-18 칼럼, 구배: 둘 다 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 3→75% MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00085
실시예 22
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00086
Figure 112012047673149-pct00087
무수 THF (15 ml) 중 2-메톡시이소니코틴산 (V1) (490 mg, 3.20 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬 (3.20 ml, 6.40 mmol) (Et2O 중 2.0 N)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰다. H2O 0.28 ml, 20% NaOH 용액 0.21 ml, H2O 0.98 ml를 순차적으로 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, THF로 세척하고, 여과물을 농축시켜 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄올 (V2)을 투명한 오일로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012047673149-pct00088
실온에서 CH2Cl2 (12.6 ml) 중 상기 화합물 (V2) (440 mg, 3.16 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.69 ml, 9.49 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (V3) (400 mg, 80%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00089
마이크로웨이브 튜브에 들은 메틸 8-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (S1) (130 mg, 0.393 mmol), Cs2CO3 (384 mg, 1.178 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (32.1 mg, 0.039 mmol)의 혼합물에 THF (3 mL) 중 4-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (124 mg, 0.785 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 하부의 H2O 층을 제거하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (C-18 칼럼, 구배: 둘 다 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중 5→90% MeCN)에 의해 정제하여 메틸 8-플루오로-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실레이트 (V4)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00090
THF (1532 ㎕) 및 메탄올 (1532 ㎕) 중 상기 화합물 (50 mg, 0.153 mmol)의 용액에 NaOH (H2O 중 1 M, 230 ㎕, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 4M HCl로 산성화시켰다. 용매를 제거하여 조 8-플루오로-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실산 (V5)을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00091
CH2Cl2 (1601 ㎕) 중 상기 화합물 (V5) (50 mg, 0.160 mmol), BOP 시약 (78 mg, 0.176 mmol) 및 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 히드로겐 클로라이드 (24.6 mg, 0.160 mmol)의 용액에 Et3N (66.9 ㎕, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, PTLC (EtOAC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00092
실시예 23
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00093
Figure 112012047673149-pct00094
8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드를 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실온에서 CH2Cl2 0.5 mL 중 실시예 23 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 mCPBA (13 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA (13 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 M+H+에 대해 428.1610의 질량 이온 (ES+)을 나타내었다.
Figure 112012047673149-pct00095
실시예 24
5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드
Figure 112012047673149-pct00096
Figure 112012047673149-pct00097
MeOH (30 mL) 중 2,5-디플루오로아닐린 (X1) (3.00 mL, 29.9 mmol)의 용액에 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (P2) (DMAD, 4.44 mL, 35.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (구배: Hex 중 0→30% EtOAc)에 의해 정제하여 디메틸 (2E)-2-[(2,5-디플루오로페닐)아미노]부트-2-엔디오에이트 (X2)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00098
상기 화합물 (6.7 g, 24.7 mmol)을 이튼 시약 (26.3 mL, 166 mmol) 중에 용해시키고, 55℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3의 차가운 포화 용액에 천천히 부어 pH가 염기성이 되도록 하였다. 형성된 담황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 5,8-디플루오로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (X3)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00099
아세토니트릴 (21.9 mL) 및 톨루엔 (2.19 ml)의 혼합물 중 상기 화합물 (2.3 g, 9.62 mmol)의 용액에 옥시브로민화인 (3.03 g, 10.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하여 고체를 수집하였다. 여과물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-5,8-디플루오로퀴놀린-2-카르복실레이트 (X4) (2.0 g, 69%)를 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00100
상기 화합물 (X4) (0.42 g, 1.390 mmol), KOAc (0.409 g, 4.17 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.530 g, 2.086 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.114 g, 0.139 mmol)을 톨루엔 (11.1 ml) 중에서 혼합하고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (hex 중 10→70% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 5,8-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (X5)를 백색 고체 (360 mg, 74%)로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00101
상기 화합물 (X5) (133 mg, 0.381 mmol), Cs2CO3 (372 mg, 1.143 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (31.1 mg, 0.038 mmol)의 혼합물에 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (120 mg, 0.762 mmol)에 이어서 THF (2.5 mL) 및 물 (0.250 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고 냉각시켰다.
MeOH (2.5 mL) 및 NaOH (H2O 중 1 M, 0.8 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 수성 잔류물을 4N HCl로 산성화시켰다. 침전물이 형성되어 침전되었고, 피펫으로 물을 제거하였다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C-18 칼럼, 둘 다 0.05TFA를 함유하는 H2O 중 3→80% MeCN)에 의해 정제하여 5,8-디플루오로-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복실산 (X7) (118 mg, 94%)을 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00102
상기 화합물 (X7) (118 mg, 0.357 mmol), BOP 시약 (158 mg, 0.357 mmol) 및 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 히드로겐 클로라이드 (54.9 mg, 0.357 mmol)를 CH2Cl2 (2881 ㎕) 중에서 혼합하고, Et3N (149 ㎕, 1.072 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (hex 중 30→100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (124 mg, 80% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012047673149-pct00103
하기 표 1의 화합물을 상기 인용한 절차 및 실시예에 따라 제조하였다. 출발 물질은 또한 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지되어 있는 통상적인 반응을 이용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112012047673149-pct00104
Figure 112012047673149-pct00105
Figure 112012047673149-pct00106
Figure 112012047673149-pct00107
Figure 112012047673149-pct00108
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Figure 112012047673149-pct00110
Figure 112012047673149-pct00111
Figure 112012047673149-pct00112
Figure 112012047673149-pct00113
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Figure 112012047673149-pct00115
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Figure 112012047673149-pct00118
Figure 112013110931092-pct00150
Figure 112012047673149-pct00120
Figure 112012047673149-pct00121
Figure 112012047673149-pct00122
Figure 112012047673149-pct00123
Figure 112012047673149-pct00124
Figure 112012047673149-pct00125
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Figure 112012047673149-pct00141
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Figure 112012047673149-pct00143
Figure 112012047673149-pct00144
생물학적 유용성
M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서 화합물의 유용성은 하기 기재된 검정을 비롯하여 당업계에 공지된 방법으로 입증될 수 있다. 세포내 칼슘을 FLIPR384 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더 시스템(Fluorometric Imaging Plate Reader System)으로 측정함으로써, 아세틸콜린 무스카린 M1 수용체 또는 CHOnfat 세포에서 발현되는 기타의 무스카린성 수용체에서 조절제 활성을 갖는 화합물을 선택하도록 검정을 설계하였다. 검정은 FLIPR을 사용하여 한 가지 또는 여러가지 농도의 시험 화합물이 기저 또는 아세틸콜린-자극된 Ca2+ 수준에 미치는 영향에 관하여 연구한다.
화합물을 제조하여 4분의 예비인큐베이션 기간을 갖도록 하였다. 그 후에, 각각의 웰에 단일 EC20 농도의 아세틸콜린을 첨가하였다 (최종 3 nM). 각각의 샘플의 세포내 Ca2+ 수준을 측정하고, 아세틸콜린 대조군과 비교하여 임의의 조절 활성을 결정하였다.
세포: CHOnfat/hM1, hM2, hM3 또는 hM4 세포를 384 웰 플레이트에 18,000개 세포/웰 (100 ㎕)의 밀도로 검정 24시간 전에 플레이팅하였다. CHOnfat/hM1 및 CHOnfat/hM3 성장 배지: 90% DMEM(고 글루코스); 10% HI FBS; 2 mM L-글루타민; 0.1 mM NEAA; 펜-스트렙(Pen-Strep); 및 1 mg/ml 게네티신을 첨가하였다. M2Gqi5CHOnfat 및 M4Gqi5CHOnfat 세포의 경우, 추가의 600 ug/ml 히그로마이신을 첨가하였다.
장비: 384 웰 플레이트, 120 ㎕ 첨가 플레이트; 96-웰 와트만(Whatman) 2 ml 유니플레이트 인큐베이터(Uniplate Incubator), 37℃, 5% CO2; 스카트론(Skatron) EMBLA-384 플레이트 워셔(Plate Washer); 멀티멕 피펫팅(Multimek Pipetting) 시스템; 제네시스 프리덤(Genesis Freedom) 200 시스템; 모스퀴토(Mosquito) 시스템; 테모 나노리터 피펫팅(Temo Nanolitre Pipetting) 시스템; 및 FLIPR384 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더 시스템을 이용하였다.
완충제. 검정 완충제: 20 mM Hepes, 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid) (시그마(Sigma) P-8761) (1N NaOH에 먼저 용해시킴), 1% 소 혈청 알부민 (시그마 A-9647) 함유 행크스 평형 염 용액. 염료 로딩 완충제: 검정 완충제 + 1% 소 태아 혈청 및 플루오(Fluo)-4AM/플루론산 혼합물. 검정에서 최종 농도 1 μM을 위한 완충제에서 농도 2 μM인 DMSO 중 2 mM 플루오-4AM 에스테르 원액 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) F-14202). 완충제에서 농도 0.04% 및 검정에서 0.02%인 20% 플루론산 용액 원액.
2 mM 플루오-4AM 65 ㎕를 20% 플루론산 130 ㎕와 혼합하였다. 생성된 용액 및 FBS 650 ㎕를 검정 완충제에 첨가하여 총 65 mL의 부피를 만들었다. 양성 대조군: 4-Br-A23187: DMSO 중 10 mM; 최종 농도 10 μM. 아세틸콜린: 물 중 10 mM, 검정 완충제 중 20 μM 및 30 μM 모두에서의 작업 원액, 최종 농도 10 μM. 이를 사용하여 CHOK1/hM1 세포의 최대 자극을 확인하였다. 검정의 예비인큐베이션 단계에서 20 μM (2x) 아세틸콜린을 첨가하고, 30 μM (3x) 원액을 두번 째 단계에서 첨가하였다. (EC20)아세틸콜린: 물 중 10 mM, 9 nM (3x)의 작업 원액, 검정에서 최종 농도는 3 nM이었다. 이는 시험 화합물과의 예비인큐베이션 후에 사용하였다. 시험 화합물을 함유하는 각각의 웰에 EC20 아세틸콜린을 첨가하여 임의의 조절제 활성을 확인하였다. 24 웰은 대조군으로서 3nM 아세틸콜린만을 함유하였다.
추정 화합물의 활성 결정:
스크리닝 플레이트: 화합물을 농도 15 mM (150x 원액 농도)에서 출발하여 96-웰 플레이트 (칼럼 2-11), 100% DMSO에서 적정하고, 제네시스 프리덤200 시스템을 이용하여 3배 연속 희석하였다. 모스퀴토 나노리터 피펫팅 시스템을 이용하여 연속 희석 화합물 1 ㎕씩을 각각의 웰로 옮김으로써, 96-웰 플레이트 4개를 384-웰 플레이트로 합하고, 1 mM 아세틸콜린 (100x 원액 농도)을 대조군으로서 첨가하였다. 테모를 이용하여, 검정 직전에 384 ㎕ 웰 플레이트의 각각의 웰에 검정 완충제 49 ㎕를 첨가하였다.
96-웰 와트만 2 ml 유니플레이트에서, 스크리닝 화합물에 상응하는 웰 및 대조군 웰에 9 nM 아세틸콜린 (3x)을 피펫으로 첨가하였다. 30 μM 아세틸콜린 대조군 (3x)을 대조군 웰에 첨가하고, 3x 효능제 플레이트를 384 웰 플레이트로 옮겼다.
세포를 완충제 100 ㎕로 3 회 세척하여, 각각의 웰에 완충제 30 ㎕를 남겼다. 멀티멕을 이용하여, 각각의 웰에 염료 로딩 완충제 30 ㎕를 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 1시간 이하 동안 인큐베이션하였다.
60분 후, 세포를 완충제 100 ㎕로 3회 세척하여, 각각의 웰에 완충제 30 ㎕를 남겼다. 세포 플레이트, 스크리닝 플레이트, 및 효능제 첨가 플레이트를 FLIPR의 플랫폼에 넣고 문을 닫았다. 배경 형광 및 기저 형광 신호를 확인하는 신호 시험을 수행하였다. 필요한 경우에 레이저 강도를 조정하였다.
1 mM 아세틸콜린 대조군과 비교하여 M1 수용체에 대한 임의의 효능제 활성을 결정하기 위해 시험 화합물과의 4분의 예비인큐베이션을 수행하였다. 예비인큐베이션 후, 아세틸콜린 (최종 3 nM)의 EC20 값을 더하여 임의의 조절제 활성을 결정하였다.
무스카린 FLIPR 검정에 대한 추가의 설명은 국제 특허 출원 WO2004/073639에서 찾아볼 수 있다.
특히, 하기 실시예의 화합물은 상기 검정에서, 일반적으로 10 μM (10,000 nM) 이하의 IP (변곡점)를 갖는 활성을 가졌다. 변곡점은 FLIPR 값으로부터 계산되고, 활성의 측정치이다. 이러한 결과는 M1 알로스테릭 조절제로서 사용되는 상기 화합물의 내인성 활성을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 예시적인 화합물 (본원에 기재됨)에 대한 상기 검정으로부터의 IP 값을 하기 표 1에 제공하였다:
Figure 112012047673149-pct00145
하기 약어가 본문 전반에 걸쳐 사용되었다:
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 부틸
t-Bu: tert-부틸
Ar: 아릴
Ph: 페닐
Bn: 벤질
DMF: 디메틸포름아미드
Ac: 아세틸
DMSO: 디메틸술폭시드
DMEM: 둘베코 변형 이글 배지 (고 글루코스)
FBS: 소 태아 혈청
dba: 디벤질리덴 아세톤
dppa: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: (디페닐포스피노)페로센
THF: 테트라히드로푸란
PCy3: 트리시클로헥실포스핀
mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산
PBSF: 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
BOP: 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
TBS: tert-부틸 디메틸실릴
DMAD: 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트
TBSOTf: tert-부틸 디메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트
TMS: 트리메틸실릴
rt: 실온
aq: 수성
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MS: 질량 분광측정법
본 발명을 그의 특정 실시양태와 관련하여 기재하고 예시하였지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 변경, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해 정의되며 이러한 특허청구범위는 합리적인 선에서 가능한 넓게 해석되도록 의도된다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112014049216742-pct00151

    상기 식에서,
    X1은
    (1) N, 및
    (2) N→O
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2-X3은
    (1) -CH2-CH2-,
    (2) -O-CH2-,
    (3) -CH2-O-, 및
    (4) -CH2-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4, X5, X6 및 X7은 각각
    (1) N,
    (2) N→O, 및
    (3) CH,
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    단, X4, X5, X6 및 X7 중 하나는 부재할 수 있으며, 이로써 5-원 고리를 형성할 수 있고;
    R1은
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6 알킬,
    (4) -C2-6 알키닐,
    (5) 페닐,
    (6) =O,
    (7) =CH2, 및
    (8) 히드록실
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R1 알킬, 알키닐 또는 페닐 기는 하나 이상의
    (a) 히드록실, 또는
    (b) 할로겐
    으로 임의로 치환되고;
    R2A 및 R2B는 독립적으로
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 R2A 및 R2B는 함께 =O를 형성하고;
    R3은 1개 이상의 고리 탄소 원자에 임의로 존재하고, 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -O-C1-6 알킬,
    (3) -S-C1-6 알킬, 및
    (4) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C 또는 N이고, 이들 중 적어도 1개는 N이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 1개 이상의 고리 원자에 임의로 존재하고,
    (1) 히드록실,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6 알킬,
    (4) -O-C1-6 알킬,
    (5) -S-C1-6 알킬,
    (6) -C3-8 시클로알킬,
    (7) -C6-10 아릴,
    (8) -CN,
    (9) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S임),
    (10) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, -O-헤테로시클릴 (상기 고리 원자는 C 또는 O로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O임), 및
    (11) -NRARB
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 연결되어 4-6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체되며, 고리는 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) C1-6 알킬,
    (d) -O-C1-6 알킬, 또는
    (e) -C(=O)-(O)n-C1-6 알킬
    로 임의로 치환되고;
    여기서, n은 0 내지 1이고; 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 R4 기는 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록시,
    (c) -O-C1-6 알킬,
    (d) -C1-6 알킬,
    (e) -S-C1-6 알킬, 또는
    (f) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S임)
    로 임의로 치환되고,
    여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 하나 이상의
    (i) 할로겐,
    (ii) 히드록시,
    (iii) -O-C1-6 알킬, 또는
    (iv) -C1-6 알킬
    로 임의로 치환되거나,
    또는 2개의 R4 기는 함께 연결되어 3 또는 4개 원자 융합 고리 헤테로아릴 기를 형성하고, 상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, X4, X5, X6 및 X7 중 1 또는 2개가 N 또는 N→O이고, 나머지가 각각 CH 또는 R4로 치환된 C인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, X2-X3이 -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -CH2-O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, X4가 N이고 X5, X6 및 X7이 각각 CH이거나, 또는 X4, X6 및 X7이 각각 CH이고 X5가 N 이거나, 또는 X4 및 X6이 각각 N이고, X7이 CH이고 X5가 R4로 치환된 C인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R2A 및 R2B가 각각 수소이거나, 또는 R2A가 수소이고 R2B가 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R3이 존재하는 경우에는 R3이 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 각각의 R2A, R2B 및 R3이 존재하지 않는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R4가 1개의 고리 원자에 존재하고,
    (1) 할로겐,
    (2) -C1-6 알킬, 및
    (3) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N, N→O 또는 S임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 R4 기가 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록시,
    (c) -O-C1-6 알킬,
    (d) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬, 또는
    (e) -S-C1-6 알킬
    로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112014077055115-pct00152

    상기 식에서,
    X2, X3, R1, R2A, R2B 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R3A 및 R3B는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -O-C1-6 알킬,
    (4) -S-C1-6 알킬, 및
    (5) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C 또는 N이고, 이들 중 적어도 1개는 N이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, X2-X3이 -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -CH2-O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서, R2A 및 R2B가 각각 수소이거나, 또는 R2A가 수소이고 R2B가 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제11항에 있어서,
    R4가
    (1) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C, O, N 또는 S로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 O, N 또는 S임),
    (2) 할로겐,
    (3) 히드록시,
    (4) -O-C1-6 알킬,
    (5) -C1-6 알킬, 또는
    (6) -S-C1-6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 알킬 또는 헤테로아릴 R4 잔기가 하나 이상의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록시,
    (c) -O-C1-6 알킬,
    (d) 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-6 알킬, 또는
    (e) -S-C1-6 알킬
    로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112014077055115-pct00153

    상기 식에서,
    X2, X3, R1, R2A, R2B,및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R3A 및 R3B는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 할로겐
    (3) -O-C1-6 알킬,
    (4) -S-C1-6 알킬, 및
    (5) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴 기 (상기 고리 원자는 C 또는 N이고, 이들 중 적어도 1개는 N이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, X2-X3이 -CH2-CH2-, -O-CH2- 또는 -CH2-O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
    4-[(6-시클로프로필피리딘-3-일)메틸]-N-[(1,2)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥시도피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 수화물;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-({6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-3-일}메틸)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    1,5-안히드로-3-[({4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}카르보닐)아미노]-2,3-디데옥시-L-트레오-펜티톨;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-시클로프로필피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(5'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-{[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(티오펜-3-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피라진-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-티아졸-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(4-시아노벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(4-클로로벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(4-클로로벤질)-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,8-디플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(4-클로로벤질)-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(3-메톡시피라진-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-티아졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(5'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2'-에톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(4'-메톡시-2,3'-비피리딘-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(4-클로로벤질)-5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-7,8-디플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(메틸술파닐)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
    4-(4-클로로벤질)-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 1-옥시드;
    4-(4-시아노벤질)-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-메톡시퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(3,4-디플루오로벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(피리미딘-2-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1,3-티아졸-2-일)벤질]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(4-클로로페닐)(플루오로)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-클로로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-클로로-4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-{[6-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-클로로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-클로로피리딘-4-일)카르보닐]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥시도피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3S,4S)-4-히드록시헵탄-3-일]-4-{[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-시클로헥실퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3S,4S)-4-히드록시헵탄-3-일]-4-{[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피라진-2-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-(피라진-2-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-플루오로시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-[(1S)-2-옥소시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리미딘-5-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-(2-메틸시클로헥실)-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-4-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-N-[(1R,2S)-2-페닐시클로헥실]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1R,2R)-2-에티닐시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    5,8-디플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-(2-메틸리덴시클로헥실)-4-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-에톡시피리딘-4-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(2-에톡시피리딘-4-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
    4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드; 및
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-{[2-(메틸술파닐)피리딘-4-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머병, 정신분열증, 통증 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 무스카린성 M1 수용체 매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물이
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-퀴놀린-2-카르복스아미드,
    4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드, 및
    8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 화합물이
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-퀴놀린-2-카르복스아미드,
    4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드, 및
    8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드
    의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 4-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 4-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 8-플루오로-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 8-플루오로-4-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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