JP2013514358A - キノリンアミド化合物ｍ１受容体陽性アロステリックモデュレータ - Google Patents

キノリンアミド化合物ｍ１受容体陽性アロステリックモデュレータ Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｍ１受容体陽性アロステリックモデュレータであり、Ｍ１受容体が関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害の治療に有用な、式（Ｉ）のキノリンアミド化合物に関する。また、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、ならびにＭ１受容体によって媒介される疾患の治療における該化合物および組成物の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、ある類型のキノリンアミド化合物、その塩、それらを含む医薬組成物およびヒト身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ある類型のキノリンアミド化合物に関し、これはムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリックモデュレータであり、したがって、アルツハイマー病およびムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介される他の疾患の治療に有用である。
アルツハイマー病は、高齢者が罹患し、進行性の記憶障害、言語および視覚空間的な能力の低下、ならびに行動欠陥をもたらす一般的な神経変性疾患である。該疾患の特徴としては、大脳皮質、海馬、前脳基底部および脳内の他の領域内のコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維のもつれ、ならびにアミロイドβペプチド（Αβ）の蓄積が挙げられる。Αβは、β−アミロイドタンパク質切断酵素（「βセクレターゼ」または「ＢＡＣＥ」）およびγ−セクレターゼによるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングによって脳内に生成される３９〜４３個のアミノ酸である。このプロセッシングにより、脳内へのΑβの蓄積がもたらされる。
コリン作動性神経伝達は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）またはムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへのアセチルコリンの結合を伴う。コリン作動性機能低下は、アルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥に寄与しているという仮説がたてられている。そのため、アセチルコリンの加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、米国において、アルツハイマー病患者の認知障害の治療における使用に承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病患者においていくらか認知改善をもたらすが、該治療薬は、根本的な疾患の病態を変えることは示されていない。
コリン作動性機能低下に対抗するための第２の潜在的薬物療法標的は、ムスカリン性受容体の活性化である。ムスカリン性受容体は、体内に広く存在している。哺乳動物では、５種類の相違するムスカリン性受容体（Ｍ１〜Ｍ５）が特定されている。中枢神経系ではムスカリン性受容体は、認知、行動、感覚、運動および自律の機能に関与している。ムスカリン性Ｍ１受容体は、大脳皮質、海馬および線条体に広く存在しており、認知過程に大きな役割を有していることがわかっており、アルツハイマー病の病態生理の一因であると考えられている。Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ１ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４参照。また、対症療法しか得られないことが知られたアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とは異なり、Ｍ１アゴニストは、アルツハイマー病の根本的な疾患機構を治療する潜在性も有する。アルツハイマー病のコリン作動性の仮説は、β−アミロイドと過剰リン酸化ｔａｕタンパク質の両方と関連している。β−アミロイドの形成により、ムスカリン性受容体とＧタンパク質とのカップリングが障害され得る。Ｍ１ムスカリン性受容体が刺激されると神経保護性αＡＰＰ断片の形成が増大し、それによりΑβペプチドの形成が抑制されることが示されている。したがって、Ｍ１アゴニストは、ＡＰＰのプロセッシングを改変し、αＡＰＰ分泌を促進し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，８４：１０１−１１２参照。
しかしながら、アルツハイマー病のために開発および研究されたＭ１リガンドは、他のムスカリン性受容体リガンドと共通する副作用（発汗、悪心および下痢など）をもたらすものであった。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６１：６，１２９７−１３０２参照。
ムスカリン性受容体は、１つ以上のアロステリック部位を含み、これにより、ムスカリン性リガンドが主要結合部位またはオルソステリック部位に結合し親和性を改変することがあり得ることが知られている。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１−１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，５８，１９４−２０７参照。
したがって、ムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリックモデュレータである本発明の化合物は、アルツハイマー病およびムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介されるその他の疾患の治療に有用であると考えられる。
Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ１ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４ Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，８４：１０１−１１２ Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６１：６，１２９７−１３０２ Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１−１５０５ Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，５８，１９４−２０７
本発明は、Ｍ１受容体陽性アロステリックモデュレータとして有用な、一般式（Ｉ）
Figure 2013514358
 のキノリンアミド化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）の、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害について、患者に治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる治療方法に関する。また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびにかかる疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2013514358
 （式中、
Ｘ１は、
（１）Ｎ、および
（２）Ｎ→Ｏ、
からなる群より選択され；
Ｘ２−Ｘ３は、
（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−、または
（４）−ＣＨ２−、
からなる群より選択され；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々、
（１）Ｎ、
（２）Ｎ→Ｏ、
（３）ＣＨ、
（４）Ｏ、
からなる群より選択され、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうち１つは存在していなくてもよく、それにより５員環が形成され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｃ２〜６アルキニル、
（４）フェニル、
（５）＝Ｏ、
（６）＝ＣＨ２、
（７）ヒドロキシル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１のアルキル、アルキニルまたはフェニル基は、場合により１つ以上の
（ａ）ヒドロキシル、または
（ｂ）ハロゲン、
で置換されていてもよく；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、および
（３）ハロゲン、
からなる群より選択されるか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ３は、場合により環炭素原子の１つ以上に存在していてもよく、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、または
（４）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳであり、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、
からなる群より選択され；
Ｒ４は、場合により環原子の１つ以上に存在していてもよく、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（５）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）−Ｃ３〜８シクロアルキル、
（７）−Ｃ６〜１０アリール、
（８）−ＣＮ、
（９）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである、
（１０）−Ｏ−ヘテロシクリル、
（１１）−ＮＲＡＲＢ、
からなる群より選択され、
ここで、ＲＡおよびＲＢは、
（ａ）水素、または
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
からなる群より選択されるか、または
ＲＡおよびＲＢは、これらが結合する窒素と一緒に連結されて４〜６員の炭素環式の環を形成し、ここで、その環炭素原子のうち１個または２個は、場合により窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてもよく、該環は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、
で置換されていてもよく；
ここで、ｎは０〜１であり；Ｒ４の該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、または
（ｆ）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである、
で置換されていてもよく、
ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、場合により１つ以上の
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または
（ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキル、
で置換されていてもよく；または
２つのＲ４基が一緒に連結されて３〜４原子の縮合環ヘテロアリール基を形成し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである）
のキノリンアミド化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうち１つまたは２つがＮまたはＮ→Ｏであり、その他は各々、ＣＨ（またはＲ４で置換されたＣ）である。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｘ１がＮである。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｘ２−Ｘ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−である。あるいは、Ｘ２−Ｘ３は、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｘ４がＮであり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が各々、ＣＨ（またはＲ４で置換されたＣ）である。他の実施形態では、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７が各々ＣＨ（またはＲ４で置換されたＣ）であり、Ｘ５がＮである。さらに他の実施形態では、Ｘ４およびＸ６が各々Ｎであり、Ｘ７がＣＨであり、Ｘ５が、Ｒ４で置換されたＣである。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１がハロゲン（例えば、フルオロ）である。他の実施形態では、Ｒ１がヒドロキシルである。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは各々、水素である。別の実施形態では、Ｒ２Ａは水素であり、かつＲ２Ｂはハロゲン（例えば、フルオロ）である。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ３が存在していない。別の実施形態では、Ｒ３は、環炭素原子の１つ以上に存在しており、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは各々、水素である。
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ４は環原子のうちの１つに存在し、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）、
（３）−Ｏ Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシ）、または
（４）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、ＮまたはＳである、
からなる群より選択され、
Ｒ４の前記アルキルまたはヘテロアリール部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、または
（ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）を、Ｍ１受容体が関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害に対して、患者に治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することにより治療する方法に関する。
また、本発明は、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療するための医薬または医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を１種類以上の薬学的に許容される担体と配合することを含む、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療するための医薬または組成物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の属には、式（ＩＩ）：
Figure 2013514358
 の化合物の亜属および薬学的に許容される塩があり、式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ４は上記に規定のとおりであり、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、または
（５）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、ＮもしくはＳであり、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、
からなる群より選択される。
式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｘ２−Ｘ３は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。あるいは、Ｘ２−Ｘ３は、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である。
式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１はハロゲン（例えば、フルオロ）である。他の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。
式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々、水素である。別の実施形態では、Ｒ２Ａが水素であり、かつＲ２Ｂがハロゲン（例えば、フルオロ）である。
式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、各々、水素である。別の実施形態では、Ｒ３Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり、かつＲ３Ｂが水素である。
式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂの各々は水素である。
式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ４は、
（１）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、ＮまたはＳである、
（２）ハロゲン（例えば、フルオロもしくはクロロ）、
（３）ヒドロキシ、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシ）、
（５）−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）、または
（６）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
からなる群より選択され、
Ｒ４の前記アルキルまたはヘテロアリール部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えば、フルオロもしくはクロロ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、または
（ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
で置換されていてもよい。
具体的な実施形態では、Ｒ４は、
（１）ヒドロキシ、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシ）、または
（３）場合によりハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）、
からなる群より選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）
Figure 2013514358
 （式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ４は上記のとおりである）
の化合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｘ２−Ｘ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。または、Ｘ２−Ｘ３は−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である。
式（ＩＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、各々、水素である。別の実施形態では、Ｒ３Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり、かつＲ３Ｂが水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、各々、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ４は、
（１）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子は、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、ＮまたはＳである、
（２）ハロゲン（例えば、フルオロもしくはクロロ）、
（３）ヒドロキシ、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシ）、
（５）−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）、または
（６）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
からなる群より選択され、
Ｒ４の前記アルキルまたはヘテロアリール部分は、場合により１つ以上の
（ａ）ハロゲン（例えば、フルオロもしくはクロロ）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
で置換されていてもよい。
具体的な実施形態では、Ｒ４は、
（１）ヒドロキシ、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシ）、または
（３）−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）であって、場合によりハロゲン、
（ｄ）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、または
（ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、で置換されていてもよい、
からなる群より選択される。
式（Ｉ）の具体的な実施形態は、本明細書において実施例１〜１６９：
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド１−オキシド；
４−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１，２）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド水和物；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４−メトキシベンジル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４−メトキシベンジル）キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−（｛６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
１，５−アンヒドロ−３−［（｛４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｌ−トレオ−ペンチトール；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−エチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（５’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（４’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロベンジル）−５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−７，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（メチルスルファニル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
４−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド；
４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（４−クロロフェニル）（フルオロ）メチル］−Ｎ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−｛［（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
８−クロロ−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−｛［６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−クロロピリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル］−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシルキノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル］−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピラジン−２−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチリデンシクロヘキシル）−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−エトキシピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（２−エトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド、およびその薬学的に許容される塩として記載している。
また、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）を、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害についての、患者に治療有効量の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより治療する方法に関する。
また、本発明は、患者に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、Ｍ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療するための、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
また、本発明は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、患者（好ましくは、ヒト）のＭ１受容体が関与する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療するための医薬または医薬組成物に関する。
また、本発明は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と配合することを含む、Ｍ１受容体が関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害を治療するための医薬または医薬組成物の製造方法に関する。
可変部が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）またはその置換基のいずれかに１回より多く存在している場合、該可変部の個々の存在は、特に記載のない限り、互いに独立している。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、指定した数の炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。
本発明における使用のための好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１〜６アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、指定した数の炭素原子を有する飽和の環状の炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ３〜１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキルという用語は本明細書で用いる場合、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、スピロ環および架橋および縮合環の炭素環を包含する。
本発明における使用のための好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３〜８シクロアルキル基である。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。例示的な架橋シクロアルキル基としては、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。例示的な縮合シクロアルキル基としては、デカヒドロナフタレンが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、単独でまたは別の置換基の一部として、環状の芳香族炭化水素原子団を意味する。好ましいアリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。用語「アリール」は、多重環系ならびに単一環系を包含する。本発明における使用のための好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
また、用語「アリール」は、部分的に芳香族である環状の縮合炭化水素環（すなわち、縮合環の一方は芳香族であり、他方は非芳香族である）も包含する。部分的芳香族である例示的なアリール基はインダニルである。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは別の置換基の一部として、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５〜１２個の環原子を有し、少なくとも１個の環ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳであり、構成要素の環の少なくとも１つが芳香族である、環状または多環式の基を意味する。本発明における使用のための例示的なヘテロアリール基としては、カルバゾリル、カルボリンリル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチオニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニルおよびトリアゾリル、およびそのＮ−オキシドが挙げられる。
ヘテロアリール基の１つの亜群は５個の環原子を有する。この実施形態の例示的なヘテロアリール基はピラゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびイミダゾリルである。
ヘテロアリール基の別の亜群は６個の環原子を有する。この実施形態の例示的なヘテロアリール基はピリジニルおよびピリミジニルである。
また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族である縮合環複素環基（すなわち、縮合環の一方が芳香族であり、他方が非芳香族である）も包含する。部分的芳香族である例示的なヘテロアリール基はベンゾジオキソールである。
本明細書で定義するヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合されていてもよく、または置換が可能な結合価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素もしくはイオウ）に結合されていてもよい。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合されている。同様に、ヘテロアリール基が本明細書における置換基であると定義する場合、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子であってもよく、または結合が可能な結合価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素もしくはイオウ）であってもよい。好ましくは、結合は環炭素原子においてである。
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有するものであってもよい。不斉中心を有する化合物では、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方が生じ、考えられ得るすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマーを混合物で、および純粋なまたは一部精製された化合物が本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のかかるすべての異性体形態を包含することを意図する。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、明白な立体化学的配置なしで示している。本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）およびその薬学的に許容される塩のあらゆる立体異性体を含む。
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富化した化合物の独立した合成、またはクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られたように、本明細書に開示した方法論を適切に改良することによって行われ得る。その絶対立体化学的配置は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。
所望により、該化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法（分別結晶またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、該化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる方法によって直接分離することもでき、該方法は、当該技術分野でよく知られている。
あるいは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用し、当該技術分野でよく知られた方法による立体選択的合成によっても得られ得る。
本発明の化合物は以下の反応スキームに従って調製され得、該スキーム中、可変部は先に定義したとおりであるか、または容易に入手可能な出発物質を用いて、試薬および慣用的な合成手順により誘導される。また、それ自体は有機合成分野の当業者に既知の変型を使用することも可能であるが、さらに詳細には記載しない。
また、本発明は、本発明の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。
上記のいずれかの合成シーケンスの際、いずれかの分子上の関与する感受性または反応性の基を保護することが必要であるか、または所望される場合があり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ編．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されたものなどの慣用的な保護基によって行われ得る。保護基は、その後の都合のよい段階で当該技術分野で知られた方法を用いて除去され得る。
本発明の化合物およびその作製方法の具体的な実施形態を本明細書の実施例において記載する。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物において、原子は、その天然の同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が自然界に主として見られる原子量または質量数と異なるような特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）とジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投与量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。
一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）における同位体富化した化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
用語「実質的に純粋な」は、当該技術分野で知られた解析手法によってアッセイしたとき、単離された物質が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、さらにより好ましくは９９％純粋であることを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「ムスカリン性Ｍ１受容体」は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリー由来の、ムスカリン性アセチルコリン受容体の５つのサブタイプのうちの１つをいう。ムスカリン性受容体ファミリーは、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１９９３，５８：３１９−３７９；Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，２９５：９３−１０２、およびＭｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００２，６１：１２９７−１３０２に記載されている。ムスカリン性受容体は、１つ以上のアロステリック部位を含んでおり、これにより、ムスカリン性リガンドが一次結合部位またはオルソステリック部位に結合する親和性が改変されることがあり得ることが知られている。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，６２：６，１４９１−１５０５参照。
本明細書で用いる場合、用語「正のアロステリックモデュレータ」および「アロステリック増強因子」は、互換的に用いており、受容体のアロステリック部位と相互作用して主要結合部位を活性化させるリガンドをいう。本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体の正のアロステリックモデュレータである。例えば、モデュレータまたは増強因子は、動物（特に、ヒト）のムスカリン性Ｍ１受容体のオルソステリック部位において内在性リガンド（アセチルコリンまたはキサノメリンなど）によってもたらされる応答を直接的または間接的に増大させるものであり得る。
また、アロステリック受容体部位におけるリガンドの作用は、当業者に知られた「アロステリック三元複合体モデル」によっても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリン性受容体ファミリーに関してＢｉｒｄｓａｌｌら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７−２５２４に記載されている。アロステリック結合部位の役割の一般的な説明については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８−２１０を参照のこと。
本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体のオルソステリックアセチルコリン部位とは相違するアロステリック結合部位に結合し、それにより、Ｍ１受容体のオルソステリック部位において内在性リガンドアセチルコリンによってもたらされる応答が増大されると考えられる。また、本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体のキサノメリン部位とは相違するアロステリック部位に結合し、それにより、Ｍ１受容体のオルソステリック部位において内在性リガンドキサノメリンによってもたらされる応答が増大されると考えられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸、例えば、無機または有機塩基および無機または有機酸から調製される塩をいう。本発明の化合物は、該化合物の遊離塩基形態に存在している酸官能基の数に応じて、モノ、ジまたはトリス塩であり得る。遊離塩基および無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。
固形形態の塩は、１種を超える結晶構造で存在していてもよく、また、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば、無機酸および有機酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
本発明は、かかる活性を必要とする哺乳動物などの患者または被験者における、本明細書に開示した式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のＭ１アロステリックモデュレータとしての使用であって、有効量の該化合物を投与することを含む使用に関する。ヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療または改善において有用性を有する。また、該化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介される他の疾患、例えば、統合失調症、睡眠障害、疼痛障害（例えば、急性疼痛、炎症疼痛および神経病性疼痛）ならびに認知障害（例えば、軽度の認知障害）の治療または改善に有用であり得る。本発明の化合物によって治療され得る他の病状としては、パーキンソン病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、変性痴呆、Ｄｕｔｃｈ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害の治療に有用である。例えば、該化合物は、アルツハイマー型の痴呆の予防、ならびに早期、中期または後期のアルツハイマー型の痴呆の治療に有用であり得る。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害および睡眠障害の治療に有用である。例えば、該化合物は、アルツハイマー型の痴呆の予防、ならびに早期、中期または後期アルツハイマー型の痴呆の治療に有用であり得る。一般に、アルツハイマー病の症状としては、錯乱、被刺激性および攻撃性、気分のむら、言語支離滅裂、長期記憶喪失、および知覚の低下に伴う罹病者の一般的な引きこもりが挙げられる。アルツハイマー病に関連する言語問題としては、語彙数の減少および発話頻度の能弁の低下が挙げられる。また、アルツハイマー病は、良好な運動課題、例えば、筆記、描画、着衣および他の協調運動の障害も包含する。アルツハイマー病の症状としては、失行（行動の計画における困難性）が挙げられる。
早期アルツハイマー病は、錯乱、記憶喪失および他の認知能力の変化を特徴とする。症状としては、迷子、お金の取り扱いおよび支払いの困難性、反復質問、通常の日常作業の遂行に長時間時間がかかる、誤判断、ならびに気分および人格の変化が挙げられる。
中期のアルツハイマー病は、推理的思考、知覚処理、および意識的思考の問題によって顕現される。中期の症状としては、持続的記憶喪失および錯乱が挙げられる。中期の患者は、典型的には、家族および友人を認識することが問題となり始める。症状としては、新しいことを覚えることができない、多工程を伴う作業（着衣など）を行うことができない、または新たな状況に対処することができないことが挙げられる。中期の患者は、幻覚、妄想およびパラノイアを有することがあり得、衝動的に行動することがあり得る。
重度のアルツハイマー病を患っている患者は、典型的には、意思の疎通をすることができず、世話は完全に他人に依存することとなる。
本発明の化合物が有用であり得る潜在的な統合失調症の病状または障害としては、以下の病状または疾患：統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（被害妄想、支離滅裂、緊張病性または識別不能）、統合失調症様障害、非定型精神病性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有性精神病性障害、精神病性障害（一般的な疾病状態による）および物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病精神病性障害、情動障害と関連する精神病、短期反応性精神病、非定型精神病性精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えば、分裂病型もしくは統合失調型人格障害、または精神病（大鬱病、躁鬱（双極性）など）、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）と関連する疾病、例えば、統合失調症および他の精神疾患の陽および陰の両方の症状；認知障害、例えば痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性痴呆、外傷、血管の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンティントン病、ピック病、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、分娩時低酸素症、他の一般的な疾病状態または物質乱用と関連しているもの）；せん妄、健忘症障害または加齢性認知低下の１つ以上が挙げられる。
別の具体的な実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病の病態は、被害妄想、支離滅裂、緊張病性または識別不能統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）の第４版のテキスト版に診断ツールが示されており、被害妄想、支離滅裂、緊張病性または識別不能統合失調症および物質誘発性精神病性障害が含まれている。本明細書で用いる場合、用語「統合失調症または精神病」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を包含する。当業者には、精神障害に対する択一的な命名法、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこのようなシステムは、医学および科学の進歩に伴って進化していることが認識されよう。したがって、用語「統合失調症または精神病」は、他の診断情報源に記載された類似障害も含むことを意図する。
化合物の組合せの例としては、統合失調症の治療のための薬剤との組合せ、例えば、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレサート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、ならびにその組合せなどが挙げられるか、あるいは、主題の化合物は、光線療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
別の実施形態では、主題の化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害薬とともに、またはなしで）、抗コリン作動薬、例えば、ビペリデン（場合によりその塩酸塩または乳酸塩）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害薬、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害薬、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびドパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモル、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて使用され得る。ドパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩、例えば、アレンテモル臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩の形態であってもよいことは認識されよう。
別の実施形態では、主題の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンの類型の神経弛緩剤由来の化合物と組み合わせて使用され得る。フェノチアジンの好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経弛緩剤としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。神経弛緩剤は、主題の化合物と組み合わせて使用する場合、薬学的に許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩の形態であってもよいことは認識されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般的には非塩形態で使用される。したがって、主題の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモル、アリピプラゾール、アミスイプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ（ベンセラジドとともに）、レボドパ（カルビドパとともに）、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、フリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物が有用であり得る潜在的な睡眠の病状または障害としては、睡眠の質の向上；睡眠の質の改善；睡眠の維持増大；被験者の睡眠時間を被験者が眠ろうと試みている時間で除算して計算される値の増大；睡眠の潜伏時間または開始まで（就寝までの時間）の減少；就寝の困難さの減少；睡眠の継続性の増大；睡眠中に目が覚める回数の減少；夜間覚醒の減少；最初に眠りに就いた後、目が覚めるまでにかかる時間の減少；総睡眠量の増大；断片的睡眠の低減；ＲＥＭ睡眠状態のタイミング、頻度または持続時間の改変；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠状態のタイミング、頻度または持続時間の改変；ステージ２睡眠量および割合の増大；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−δ活性の向上；日中の機敏さの増大；日中の眠気の低減；過剰な日中の眠気の治療または低減；不眠；睡眠過剰；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒状態；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠の中断；時差ぼけ；交代勤務従業員の睡眠の乱れ；睡眠不全；夜間恐怖；鬱、感情／気分障害に関連する不眠、ならびに夢遊および遺尿、ならびに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー性日没症候群；概日リズムと関連する病状ならびに時間帯を超える旅行および交代勤務スケジュールのローテーションと関連する精神および身体障害；副作用としてＲＥＭ睡眠の低減を引き起こす薬物による病状；睡眠中の呼吸障害と関連する非修復的睡眠および筋肉疼痛または睡眠時無呼吸によって呈される症候群；ならびに睡眠の質の低下に起因する病状が挙げられる。
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害としては、神経病性疼痛（ヘルペス後神経痛、神経外傷、「ジニア（ｄｙｎｉａ）」、例えば、外陰ジニア（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、幻想肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発性神経障害など）；中枢性疼痛症候群（場合によっては、神経系の任意のレベルの事実上任意の病変によって引き起こされる）；術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節疼痛（変形性関節症）、反復運動疼痛、歯痛、癌の痛、顔面筋疼痛（筋肉外傷、線維筋痛症）；周術期疼痛（一般的な手術、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、ならびにアンギナに関連する疼痛、および種々の起源の炎症疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、偏頭痛および群発性頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、または中枢過敏化によって引き起こされる他の疼痛が挙げられる。
また、本発明の化合物は、ジスキネジーを治療または予防するために使用され得る。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存を低減させるため、ならびに例えばアルコール、オピオイドおよびコカインの禁断症候群の治療のために使用され得る。
本発明の化合物が投与される被験者または患者は、一般的に、Ｍ１アロステリックモジュレーションが所望されるヒトの男性または女性であるが、上記の障害の治療が所望される他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーもしくは他の類人猿または霊長類も包含され得る。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または病状の治療において、１種類以上の他の薬物と組み合わせて使用してもよい。この場合、該薬物の一緒の組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全でより有効である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性のリスクを治療、予防、制御、改善または低減する１種類以上の他の薬物と組み合わせて使用してもよい。かかる他の薬物は、それに一般的に使用されている経路および量で、本発明の化合物と同時に、または逐次投与され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含むものが挙げられる。該組合せは、単位投与形態の併用製剤の一部として、またはキットもしくは治療プロトコル（この場合、１種類以上のさらなる薬物は治療レジメの一部として別個の投与形態で投与される）として投与され得る。
本発明の化合物の組合せの例としては、抗アルツハイマー病剤、例えば、ジメボン；β−セクレターゼ阻害薬；α−セクレターゼ経路を刺激する化合物；α７ニコチン性アゴニスト、例えばＧＴ５２１、ＲＧ３４８７、ＡＱ Ｗ０５１、ＡＺＤ０３２８およびＥＶＰ ６１２４；ＡＤＡＭ １０リガンドまたは活性化因子；γ−セクレターゼ阻害薬およびγセクレターゼモデュレータ、例えば、セマガセスト（ｓｅｍａｇａｃｅｓｔ）、タレンフルビルおよびＢＭＳ ７０８１６３；ｔａｕリン酸化阻害薬；グリシン輸送阻害薬；ＬＸＲ βアゴニスト；ＡｐｏＥ４コンホメーションモデュレータ；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モデュレータ；Αβオリゴマーの形成の遮断薬；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、例えば、レコゾタン、ＧＳＫ ７４２４５７、ＰＲＸ ０３１４０およびＳＡＭ ５３１；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害薬；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ−２阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（例えば、抗アミロイドヒト化モノクエローナル抗体）、例えば、バピネオズマブ；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルビプロフェン、ニトロフルビプロフェン；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン、ネラメキサン、ＣＸ ７１７およびＬＹ ４５１３９５；コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリンおよびラドスチグリル；成長ホルモン分泌促進薬、例えば、イブタモレン、イブタモレンメシル酸塩、ならびにカプロモレリン；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＭＫ０２４９、ＧＳＫ １８９２５４、ＢＦ ２６４９およびＧＳＫ ２３９５１２；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモデュレータ；ＰＤＥＩＶ阻害薬、例えば、ＨＴ ０７１２およびＥＨＴ ２０２；ＰＤＥ１０Ａ阻害薬；ＧＡＢＡＡアンタゴニストおよびインバースアゴニスト；ＧＳＫ３β阻害薬；神経性ニコチン性アゴニスト；選択的Ｍｌアゴニスト；ＨＤＡＣ阻害薬；ならびに微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；または本発明の化合物の有効性、安全性、簡便性を増大させるかあるいは望ましくない副作用または毒性を低下させる、受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物との組合せが挙げられる。
化合物の組合せの例としては、疼痛の治療のための薬剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチン；ＣＯＸ−２阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ；ＣＢ−２アゴニスト；ＶＲ−１アンタゴニスト；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害薬（ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害薬を含む）；グリシン部位アンタゴニスト、例えば、ラコサミド；神経性ニコチン性アゴニスト；ＮＭＤＡアンタゴニスト；カリウムチャネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチド；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモデュレータ（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；血栓溶解薬剤；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；神経栄養阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト；αアゴニスト；神経性ニコチン性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ）、例えば、デュロキセチン；三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモデュレータ；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの組合せが挙げられる。
本発明の化合物は、睡眠の質の向上ならびに睡眠障害および睡眠の乱れの予防および治療に有用な化合物、例えば、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、α−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ−型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレサート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリルノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチピロン、ミダフール、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびその塩、ならびにその組合せなどと組み合わせて投与され得るか、あるいは、本発明の化合物は、光線療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
別の実施形態では、主題の化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害薬とともに、またはなしで）、抗コリン作動薬、例えば、ビペリデン（場合によりその塩酸塩または乳酸塩）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害薬、例えば、エンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害薬、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニストおよびドパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモル、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて使用され得る。
用語「組成物」は、本明細書で用いる場合、明示した成分を所定の量または割合で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組合せにより直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこの用語は、１種類以上の活性成分を含み、不活性成分を含む担体を含んでいてもよい生成物、ならびに任意の２種類以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または１種類以上の成分の解離、または１種類以上の成分の他の型の反応もしくは相互作用により直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体または微細な固形担体またはその両方と均一かつ充分に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物である活性化合物は、疾患の過程または病状に対して所望の効果がもたらされるのに充分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
担体には、投与、例えば、経口または非経口（例えば、静脈内）に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態が採用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含む経口投与に適した独立した単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として提示され得る。さらに、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤または油中水型液状乳剤として提示され得る。上記に示した一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与され得る。
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のために、当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され、また、かかる組成物には、薬学的に美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤が含まれ得る。錠剤には、活性成分が錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有され得る。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続性作用をもたらすために既知の手法でコーティングされていてもよい。
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮または成型することにより調製され得、１つ以上の補助成分またはアジュバンドを使用してもよい。圧縮錠剤は、自由流動形態の活性成分（粉末剤または顆粒剤など）を好適な装置内で圧縮することにより調製され得、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合してもよい。成型錠剤は、不活性な液状希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を好適な装置内で成型することにより作製され得る。各錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセル剤は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
また、経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィン、またはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
他の医薬組成物としては、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含む水性懸濁剤が挙げられる。また、油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。また、油性懸濁剤には種々の賦形剤をも含有され得る。また、本発明の医薬組成物は水中油型の乳剤の形態であってもよく、これにも、甘味剤およびフレーバー剤などの賦形剤が含有され得る。
医薬組成物は、滅菌された注射用の水性もしくは油性の懸濁剤の形態で、またはかかる滅菌注射用の液剤もしくは分散剤に即時調製される滅菌粉末剤の形態であってもよい。すべての場合において、最終の注射用形態は、滅菌されていなければならず、易注射針通過性のために効率的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず；したがって、好ましくは、微生物（細菌および真菌など）の混入の作用に対して保存されなければならない。
本発明の医薬組成物は、局所使用に適した形態、例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、粉末散剤などであってもよい。
さらに、該組成物は経皮デバイスでの使用に適した形態であってもよい。このような製剤は、慣用的な加工方法によって調製され得る。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性材料と水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の該化合物と一緒に混合し、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏を作製することにより調製される。
本発明の医薬組成物は経直腸投与に適した形態であってもよく、この場合、担体は固形物である。混合物は、単位用量の坐剤を形成していることが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用されている他の材料が挙げられる。
「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意図する。
化合物「の投与」または「を投与する」という用語は、本発明の化合物を治療を必要とする個体に、個体の体内に治療上有用な形態および治療有用量で導入され得る形態で、例えば、限定されないが：経口投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射用投与形態、例えば、ＩＶ、ＩＭ、またはＩＰなど；経皮投与形態、例えば、クリーム剤、ゼリー剤、粉末剤または貼付剤；口腔内投与形態；吸入粉末剤、スプレー剤、懸濁剤など；ならびに経直腸坐剤で提供することを意味すると理解されたい。
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する主題の化合物の量を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「治療」または「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、（１）疾患の病態または症候が生じているか示している動物における疾患の抑止（すなわち、該病態および／または症候のさらなる進展の停止）、または（２）疾患の病態または症候が生じているか示している動物における疾患の改善（すなわち、該病態および／または症候の逆転）、を包含する。
本発明の化合物を含む組成物は、単位投与形態にて簡便に提示され得、当該薬学分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。用語「単位投与形態」は、すべての活性成分および不活性成分が好適な系内に合わされ、患者または薬物を患者に投与する人が単一の容器またはパッケージを開封すると、容器またはパッケージ中に全用量が内包されたものであり得、２つ以上の容器またはパッケージの成分をなんら一緒に混合する必要のないように合わされた単位用量を意味すると解釈されたい。単位投与形態の典型的な例は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤、注射用の単位投与バイアル、または経直腸投与用の坐剤である。単位投与形態のこの列挙は、なんら限定を意図せず、単位投与形態の典型的な例を提示しているにすぎない。
本発明の化合物を含む組成物はキットとして簡便に提示され得、この場合、２種類以上の成分（これは活性成分または不活性成分、担体、希釈剤などであるが）は、患者または薬物を患者に投与する人が実際の投与形態を調製するための使用説明書とともに提供される。かかるキットは、必要な材料および成分がすべて内包されて提供されてもよく、患者または薬物を患者に投与する人が独立して得なければならない材料または成分の使用または作製のための使用説明書を含んでいてもよい。
本発明の化合物が指示される障害または疾患を治療または改善する場合、一般的に満足のいく結果は、本発明の化合物を、１日投与量で約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与した場合に得られ、好ましくは、単回の日用量または１日２〜６回の分割用量、または徐放形態で投与される。総一日投与量は、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般的に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療応答が得られるように調整され得る。該化合物は、１日１〜４回、好ましくは、１日１回または２回のレジメで投与され得る。
単一の投与形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、好都合には、約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性薬剤を含み、適切で都合のよい量の担体物質と配合されたものであり得る。単位投与形態は、一般的に約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含み、１日１回、２回または３回で投与される。
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は異なり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の様式および期間、排泄率、薬物の併用、具体的な病状の重症度、宿主が受けている治療に依存することは理解されよう。
本発明の化合物は以下の反応スキームに従って調製され得、該スキーム中、可変部は先に定義したとおりであるか、または容易に入手可能な出発物質を用いて、試薬および慣用的な合成手順により誘導されるものである。また、それ自体は有機合成分野の当業者に既知の変型を使用することも可能であり、さらに詳細には記載しない。
また、本発明は、本発明の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。
スキーム１
Figure 2013514358
 市販のキノリンＡ１は、トルエンおよび／またはアセトニトリルなどの溶媒中、オキシ臭化リンなどの試薬を用いてブロミドＡ２に変換され得る（スキーム１）。
ＴＨＦおよび／またはメタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてＡ２を加水分解するとカルボン酸Ａ３が得られる。ＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）などのカップリング試薬を用いた（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−アミノシクロヘキサンとのアミド結合により、Ａ４が得られる。ＴＨＦなどの溶媒中、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）などの触媒を用いてＡ４と適切な亜鉛試薬とを根岸クロスカップリングさせると、実施例１が得られる。
実施例１０および１１は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−アミノシクロヘキサンを、それぞれ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、および（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールで置き換えること以外は、スキーム１の場合と同様にして調製され得る。
スキーム２
Figure 2013514358
 スキーム２からわかるように、実施例２は、ＴＨＦなどの溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒を用い、実施例１と適切な亜鉛試薬との根岸クロスカップリングによって調製され得る。
スキーム３
Figure 2013514358
 中間体Ａ４は、ジクロロメタンなどの溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いてＮ−オキシドＣ１に変換され得る。ＴＨＦなどの溶媒中、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）などの触媒を用いてＣ１と適切な亜鉛試薬とを根岸クロスカップリングさせると、実施例３が得られる（スキーム３）。
スキーム４
Figure 2013514358
 実施例１を、ジオキサンなどの溶媒中、ボロン酸（シクロプロパンボロン酸など）、遷移金属（パラジウムなど）、リガンド（トリ−シクロヘキシルホスフィンなど）、塩基（リン酸カリウムなど）を用いて鈴木クロスカップリングを行うと、実施例４が得られる。
スキーム５
Figure 2013514358
 スキーム５に示すように、実施例１はまた、ＤＭＳＯなどの溶媒中、ナトリウムチオメトキシドなどの求核試薬を使用し、実施例７に変換され得る。
スキーム６
Figure 2013514358
 スキーム６においては、Ｉ３はスキーム４に記載のアプローチを用いて調製され得る。Ｉ３のヒドロキシル基のフルオリドへの変換を、ＴＨＦなどの溶媒中、トリエチルアミンの存在下、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリドおよびトリエチルアミンハイドロフルオリドを用いて行い、実施例９を得る。
スキーム７
Figure 2013514358
 あるいは、化合物類はスキーム７に示すようにして調製され得る。ＴＨＦなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いてエステルＭ１を還元し、Ｍ２を得て、これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で臭化チオニルのような試薬を用いてブロミドＭ３に変換され得る。ＴＨＦなどの溶媒中、Ｋ４（これはスキーム１においてＡ２から調製され得る）をＭ３とパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）のような試薬を用いて鈴木カップリングし、Ｍ４を得る。このエステルを、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて加水分解し、Ｍ５を得る。最後に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｍ５を（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールのようなアミンとＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）などの試薬を用いてカップリングさせ、実施例１３を生成する。
実施例
本発明の化合物のいくつかの調製方法を、本明細書においてスキームおよび実施例に例示する。出発物質は、当該技術分野で知られた手順または本明細書に例示した手順に従って作製される。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように示したものである。
実施例１
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 エチル４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（１３．２ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのトルエンと１０．０ｍＬのアセトニトリル中の溶液を７５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出）、エチル４−ブロモキノリン−２−カルボキシレートを得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２８０．１（７９Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の７．０ｍＬのメタノールと７．０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。即座に白色沈殿が形成された。得られた懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−ブロモキノリン−２−カルボン酸を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２５４．１（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの塩化メチレン中の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．８２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（３．４ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．４８ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶出）、２．０ｇ（９５％）の４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミドを得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３４９．２（７９Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．４４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）とパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、塩化（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛（１２．５ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を９０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の１０〜８５％酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣでのさらなる精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３９６．１４８５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ−７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 実施例１（９４ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、室温でトルエン中のＺｎＭｅ２（１．２Ｍ，０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２回目の一部のＺｎＭｅ２（０．６ｍＬ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ）を添加した。反応液を５０℃で３時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の５〜９０％ＭｅＣＮ，ともに０．０５％のＴＦＡを含有）により標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ−７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ−２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ，ｌＨ）、３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値：３７６．２０２０，Ｆｏｕｎｄ：３７６．２０１０。
実施例３
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例１に記載のようにして調製した。
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の３．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、室温で、３−クロロ過安息香酸（０．２０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる３−クロロ過安息香酸（０．２０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルで溶出）、４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシドを得、これは、Ｍ＋Ｈ＋（８１Ｂｒ）で３６７．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０３ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）に、塩化（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛（１．４ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を９０℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣでの精製に供した。単離した物質を、次いで、分取用ＴＬＣ（２：１の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４１２．１４２４の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４
４−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１，２）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例１に記載のようにして調製した。
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ａ）（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０１ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｍｇ，１．５μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８ｍｇ，１０μｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアルに、０．５３ｍＬのトルエン／水（２０：１）を添加した。得られた溶液を１０分間脱気した。反応液を、マイクロ波中１４０℃まで３０分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４０２．２１７８の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ，Ｊ−２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ−２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例１に記載のようにして調製した。
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ａ）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ｌ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（６３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．７ｍｇ，６．１μｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアルに、０．８４ｍＬのジオキサンと０．３４ｍＬの１．７Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を添加した。マイクロ波反応器中、反応液を１４０℃まで１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４４２．２２４１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＩＨ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ−７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３１（ｍ，４Ｈ）。
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例１に記載のようにして調製した。
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ａ）（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬの酢酸エチルと数滴のメタノール（可溶性を増大させるため）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）とパラジウム担持炭素（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物をバルーンによりＨ２（ｇ）雰囲気下に１８時間置いた。反応混合物をセライトに通して濾過し、過剰のメタノールで洗浄し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３６２．１８６６の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ−７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３４（ｍ，４Ｈ）。
実施例７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例１に記載のようにして調製した。
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ａ）（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とナトリウムチオメチオキシド（２５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加した。反応混合物を１２０℃まで３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４０８．１７４３の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．３１（ｍ，４Ｈ）。
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（Ｈ１）（０．２５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（６３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、７．０ｍＬのジオキサンと２．３ｍＬの１．７Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を添加した。マイクロ波反応器中、反応液を１４０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（塩化メチレン中の０〜１５％メタノールで溶出）、［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メタノール（Ｈ２）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で１９０．２の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、臭化チオニル（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチした。得られた層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（Ｈ３）を白色固形物として得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２５２．１（７９Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．０５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．０４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン １−オキシド（Ｈ４）を白色固形物として得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２７０．２（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ａ４）は、実施例１に記載のようにして調製した。
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ａ４）（０．１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアルに、４．０ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｈ５）を得、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲを示した。
上記の化合物（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン １−オキシド（Ｈ４）（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、１．４ｍＬのＴＨＦと１４０μＬの水を添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、不純物を含む標題化合物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーでのさらなる精製に供し（塩化メチレン中の０〜１０％メタノールで溶出）、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４５８．２１９７の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ−７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ １Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ−３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．３２（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
４−ブロモキノリン−２−カルボン酸（Ａ３）は、実施例１に記載のようにして調製した。
４−ブロモキノリン−２−カルボン酸（Ａ３）（０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキサンアミニウムクロライド（０．１２ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．３５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルで溶出）、４−ブロモ−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｉ１）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３４９．２（７９Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．１２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）とパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．４０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛（３．５ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を９０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）、４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｉ２）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３９６．４の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ｌ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（８２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．０ｍｇ，３．３μｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２．２ｍｇ，７．９μｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中、１．３ｍＬのジオキサンおよび０．４４ｍＬの１．７Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を添加した。反応液を、マイクロ波中、１４０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）、化合物Ｉ３を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４４２．５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）、ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（ＰＢＳＦ）（０．１１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミントリハイドロフルオリド（０．０９６ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなるＰＢＳＦ（０．１１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミントリハイドロフルオリド（０．０９６ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで２４時間加熱した。さらなるＰＢＳＦ（０．１１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミントリハイドロフルオリド（０．０９６ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで２４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４４４．２１９２の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ−８．６，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
Figure 2013514358
 ４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１７２ｇ，１．０７ｍｏｌ，実施例１参照）の３１０ｍＬのトルエン中の溶液を、トルエン中、３０分間撹拌し、次いで、水（２７０ｍＬ）で３回抽出した。この水溶液に、リン酸二水素カリウム（１４．１ｇ，０．１０４ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（５５．１ｇ，０．８１０ｍｏｌ）、およびＬ−アラニン（７２．２ｇ，０．８１０ｍｏｌ）を添加した。５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．８に調整し、ＮＡＤ（０．８１０ｇ）、ＰＬＰ（０．８１０ｇ）、ＬＤＨ（０．１６２ｇ）、ＦＤＨ（１．６２ｇ）、およびＣｏｄｅｘｉｓ ＴＡ Ｐ１Ｇ５（４．０５ｇ）を添加した。混合物を４５℃まで１２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。炭酸カリウム（３２４ｇ，２．３４ｍｏｌ）を添加し、３０分後、混合物をアセトニトリル（８１０ｍＬ）で希釈した。３０分後、反応液をｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃパッドに通して濾過した。濾液を分配し、水性層をさらなるアセトニトリル（８１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、粗製（３Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得た。
上記の残渣を７００ｍＬのＴＨＦと２５４ｍＬの水に再溶解させ、０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（５Ｎ，９６ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）を添加し、反応液を−５℃まで再冷却した。クロロギ酸ベンジル（６８．０ｍＬ，０．４７６ｍｏｌ）をシリンジポンプによって３０分間かけて添加し、次いで、混合物を室温まで昇温させた。ＨＣ１（６Ｎ，２５０ｍＬ，１．５０ｍｏｌ）をｐＨ＝０．４０になるまで添加し、混合物をオーバーヘッドスターラーで撹拌した。２時間後、３Ｍ炭酸カリウムをｐＨ＝７．４になるまで添加し、反応液をＴＨＦ（７００ｍＬ）で希釈した。白色固形物を濾過によって除去し、さらなるＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、粗製［（３Ｓ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを得た。
リン酸二水素カリウム（６２．７ｇ，０．４６１ｍｏｌ）の水（３．６Ｌ）溶液に、リン酸をｐＨ＝７．０になるまで添加した。この溶液に、グルコース（１１２ｇ，０．６２２ｍｏｌ）、ＮＡＤＰ（３．６ｇ）、ＧＤＨ−１０３（１．８ｇ）、ＫＲＥＤ １１９（３．６ｇ）、および粗製［（３Ｓ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０３．４ｇ，０．４１４８ｍｏｌ）を添加した。１７時間後、反応液を５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝６．５に調整した。白色固形物を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。固形物を６００ｍＬのトルエンに懸濁させ、オーバーヘッドスターラーで１０５℃にて１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。白色固形物を濾過によって収集し、トルエン（２００ｍＬ）で洗浄し、［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを得た。
上記の化合物（９０．５ｇ，０．３６０ｍｏｌ）の１．８Ｌのメタノール中の溶液に、水酸化パラジウム担持炭素（９ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間、４０ｐｓｉの水素に供し、次いで、ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃに通して濾過した。濾過ケークをメタノール（２００ｍＬ）で３回洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗製（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを得、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲスペクトルを示した。
６−ブロモ−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、実施例１において１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−ナフトアミドの合成で記載の手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリドを（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに置き換えて調製した。
４−ブロモキノリン−２−カルボン酸（Ａ３）は、実施例１に記載のようにして調製した。
Ａ３（０．３５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の６．０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２中の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．７４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中２５〜１００％の酢酸エチルで溶出）、４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミドを得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３５３．１（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物を、実施例９に記載の手順によって標題化合物に変換させ、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋で４４４．２０３８の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ−．０，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ−９．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ−４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成
Figure 2013514358
 オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を取り付けたジャケット付きフラスコに２３．０ＬのＭｅＯＨを仕込み、５℃まで冷却した。水酸化カリウム（１．５７４ｋｇ，２８．０５ｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、得られた溶液を、均一になるまで熟成させ、５℃まで再冷却した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｋｇ，１０．０ｍｏｌ）を一定速度で２０分間かけて添加し、得られた溶液を２０〜３０分間熟成させた。次いで、ヨウ素（２．７７８ｋｇ，１０．９５ｍｏｌ）の１８．５ＬのＭｅＯＨ中の溶液をメカニカルポンプによって一定速度で９０〜１００分間かけて添加した。さらに３０分後、この溶液を室温まで昇温させ、トルエン（４２．０Ｌ）を添加した。得られたスラリーを約８．４Ｌの容量まで減圧下で濃縮した。さらなるトルエン（８．４Ｌ）を添加し、得られた溶液を８．４Ｌの容量まで２回濃縮した。次いで、得られたスラリーを濾過し、濾過ケークをトルエン（４．０Ｌ）で２回すすぎ洗浄した。合わせたトルエン流を約６Ｌまで濃縮し、生成物を水（３．０Ｌ）で２回抽出し、４，４−ジメチルオキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。
上記の化合物（１．００ｋｇ，６．１７ｍｏｌ）の水（５Ｌ）中の溶液に、ｐＨが５．２〜５．４になるまで酢酸を添加した。混合物をアセトニトリル（４．０Ｌ）で希釈し、三塩化ルテニウム水和物（６．４ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を添加し、さらなるアセトニトリル（１．０Ｌ）中ですすぎ洗浄した。フラスコを室温の水浴内に入れ、温度を３０℃未満に維持しながら、臭素酸ナトリウム（６５０ｇ，４．３１ｍｏｌ）の水（１．９５Ｌ）溶液を約３０分間かけてゆっくり添加した。２時間後、重炭酸カリウム（４３０ｇ，４．３０ｍｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（１．０７ｋｇ，４．３１ｍｏｌ）、塩化カリウム（５００ｇ，６．７１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（５Ｌ）を逐次添加した。層を分離し、水性層をアセトニトリル（１０Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を約４Ｌまで濃縮した。次いで、トルエン（５Ｌ）を添加し、混合物を４Ｌまで４回再濃縮した。混合物をトルエン（７Ｌ）で希釈し、濾過して固形物を除去した。濾過ケークをトルエン（２Ｌ）で３回洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を総容量３Ｌまで濃縮し、４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンの有機溶液を得た。
オーバーヘッド撹拌器、熱電対および加熱マントルを備えた３Ｌ容３つ口丸底フラスコに、１．６Ｌの水中の二水素リン酸ナトリウム（９６．０ｇ，８００ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（２９ｍＬ，５０ｗｔ％）をｐＨ７．１３になるまで添加した後、塩酸（５ｍＬ，６Ｎ）をｐＨ７．０２になるまで添加した。
上記の４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンの有機溶液をリン酸緩衝水（０．５５Ｌ）で３回抽出した。合わせた水性抽出物に、Ｄ−グルコース（１８０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０℃まで加熱した。加熱して溶液が２７℃を超えたら、Ｂ−ＮＡＤＰ＋（１．６０ｇ，４９９ｍｍｏｌ）、ＧＤＨ−１０３（１．６０ｇ，４９９ｍｍｏｌ）、およびＫＲＥＤ−１３０（１．６０ｇ，４９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１７時間撹拌した。塩化カリウム（２００ｇ，２．６８ｍｏｌ）とアセトニトリル（１．３Ｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を６Ｌ容の分液漏斗に移し、さらなるＭｅＣＮ（０．６７Ｌ）とトルエン（０．８７Ｌ）を添加した。水性層をアセトニトリル（１．９５Ｌ）とトルエン（０．６５Ｌ）の混合物で１回、およびアセトニトリル（１．５Ｌ）で１回逆抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、（３Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。
オーバーヘッド撹拌器、熱電対、加熱マントルおよびＮ２供給口を備えた２Ｌ容の丸底フラスコに、上記の化合物（７２．０ｇ，０．４４４ｍｏｌ）の７５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。１５時間後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．３ｇ，４９２ｍｍｏｌ）を一気に添加し、混合物を３５℃まで１時間加熱し、２２℃で１時間熟成させた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．１９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（５６．５ｍｌ，４６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃まで２時間加熱した。この溶液を２５℃まで冷却し、水（７５０ｍＬ）とＭｔＢＥ（２．２５Ｌ）を添加した。有機層を水性層から分離し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルで溶出）、（３Ｓ）−３−（ベンジル（ｂｅｎｚｙｌｙ）オキシ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
上記の化合物（６１．１ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の３００ｍＬのＴＨＦの溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ，０．６００ｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、飽和炭酸カリウム水溶液（６０ｍＬ）を滴下漏斗によってｐＨ７．４になるまで添加した。水性層をＭｔＢＥ（３００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下濃縮し、粗製（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。
Ｌ−アラニン（２００ｇ，２．２４ｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７６．０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、および二塩基性リン酸ナトリウム（２８．７ｇ，２０２ｍｍｏｌ）の水（２．２５Ｌ）溶液（ｐＨ７．５に調整）に、ＮＡＤ（２．２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ピリドキサール−５−ホスフェート（２．２ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）、ＬＤＨ（０．４５ｇ，０．２２ｍｏｌ）、ＦＤＨ（４．５ｇ，０．２０ｍｏｌ）、およびＴＡ Ｐ１Ｇ５（４．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）［ＣＤＸ ＴＡ Ｐ１Ｇ５＝Ｃｏｄｅｘ Ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅパネル酵素Ｐ１Ｇ５、これはＣｏｄｅｘｉｓ（Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）から市販されている］を添加した。すべての成分を完全に溶解させた後、（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４５ｇ，０．２２ｍｏｌ）を添加し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ７．２５に調整し、３０℃で熟成させた。１５時間後、炭酸カリウム（７００ｇ，５．０６ｍｏｌ）をゆっくり添加した後、酢酸エチル（２．２Ｌ）を添加した。混合物をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃ床に通して濾過し、ケークを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｌ）で２回（ｓｅｃｏｎｄ ｔｉｍｅ）抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗製（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得た。
上記の化合物（３８．８ｇ．０．１８７ｍｏｌ）の７３０ｍＬのメタノールの溶液に、濃塩酸（２３．３ｍＬ）を添加した。この溶液を、５．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５．８ｇ）上で２５℃にて４０ｐｓｉのＨ２での水素化に供した。１５時間後、混合物をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃに通して濾過し、濾過ケークをメタノール（１００ｍＬ）で５回洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲスペクトルを示した。
メチル６−メトキシピリジン−３−カルボキシレート（Ｋ１）（５．０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３７．４ｍＬ，ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１．４ｍＬの水、２．２ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液、および４．３ｍＬの水でクエンチした。反応混合物を室温まで昇温させ、セライトに通して濾過し、過剰のＴＨＦで洗浄し、濃縮し、（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（Ｋ２）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で１４０．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．４０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の１１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、塩化チオニル（０．４１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを、反応混合物のｐＨが塩基性になるまで添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（Ｋ３）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で１５８．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
エチル４−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（Ａ２）は、実施例１に記載のようにして調製した。
エチル４−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（Ａ２）（２．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含む密封槽に、８９ｍＬのトルエンを添加した。反応混合物を８０℃まで５時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルで溶出）、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｋ４）を得、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲを示した。
上記の化合物（Ｋ４）（０．３０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（０．１７ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアルに、８．３ｍＬのＴＨＦと０．８３ｍＬの水を添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶出）、エチル４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキシレート（Ｋ５）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３２３．０の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（Ｋ５）（０．２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬのエタノールと１．２ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボン酸（Ｋ６）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２９５．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．０５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩化水素（０．０３ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．０９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶出）、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３４９．１７５６の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２
４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例１１に記載のようにして調製した。
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（塩化メチレン中の０〜１５％メタノールで溶出）、４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｌ１）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３８０．４の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（Ｌ１）（０．０４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのクロロホルム溶液を含むバイアル（ホイルで被覆）に、炭酸銀（０．０６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（０．０１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで１６時間加熱し、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４０８．１９１３の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ−７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９６，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ）３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ−６．９５，３Ｈ）。
実施例１３
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｋ４）は、実施例１１に記載のようにして調製した。
２−メトキシイソニコチン酸（Ｍ１）（４９０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の０℃溶液に、ＬＡＨ（３．２０ｍｌ，６．４０ｍｍｏｌ）（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｎ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し戻し、０．２８ｍｌのＨ２Ｏ、０．２１ｍｌの２０％ＮａＯＨ溶液、０．９８ｍｌのＨ２Ｏを逐次滴下し、１時間撹拌した。固形物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮し、（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（Ｍ２）を透明な油状物として得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で１４０．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（Ｍ２）（０．２３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、臭化チオニル（０．１５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機部分を水で２回および食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（Ｍ３）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２０４．１（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｋ４）（０．２３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（Ｍ３）（０．１７ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（０．５２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、４．０ｍＬのトルエン、２．８ｍＬのエタノール、および１．０ｍＬの２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。得られた溶液を８５℃まで３０分間加熱し、セライトに通して濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）、エチル４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキシレート（Ｍ４）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３２３．３の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物を実施例１１に記載の手順によって標題化合物に変換させ、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋で３９４．１７５５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ−５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ）１．９６−１．８５（ｍ，ｌＨ）。
実施例１４
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｋ４）は、実施例１１に記載のようにして調製した。
メチル２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｎ１）（０．２３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．２ｍＬ，トルエン中１．０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、さらなる水素化ジイソブチルアルミニウム（５当量）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、濃酢酸でクエンチした。反応混合物を室温まで昇温させ、濾過し、二層溶液を得た。層を分離し、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メタノール（Ｎ２）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で１５７．１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の８．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、臭化チオニル（０．１１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機部分を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（ブロモメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジンを得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２２１．１（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｋ４）（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（Ｎ３）（０．１２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、４．１ｍＬのＴＨＦおよび０．４１ｍＬの水を添加した。反応混合物を７７℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶出）、エチル４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキシレート（Ｎ４）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３４０．３の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物を、実施例１１に記載の手順によって標題化合物に変換させ、これは、理論値と整合するプロトンＮＭＲスペクトルおよびＭ＋Ｈ＋で４１１．１４８１の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ−４．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５
４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド水和物
Figure 2013514358
Figure 2013514358
４−ブロモキノリン−２−カルボン酸（Ａ３）は、実施例１に記載のようにして調製した。
４−ブロモキノリン−２−カルボン酸（Ａ３）（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩化水素（０．３７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８３ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルで溶出）、４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｏ１）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で３５３．２（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（Ｏｌ）（０．２５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＣＨ２Ｃ１２中の溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（０．２５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出）、４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｏ２）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４６７．４（８１Ｂｒ）の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．３３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ，７．２μｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、３．６ｍＬのジオキサンおよび０．９６ｍＬの１．７Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を添加した。反応液を、マイクロ波反応器中、１４０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出）、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ビニルキノリン−２−カルボキサミド（Ｏ３）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４１３．５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（Ｏ３）（０．１８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのメタノール中の溶液を、−７８℃まで冷却した。この反応混合物中にオゾンを５分間起泡させ、次いで、ポリマー担持トリフェニルホスフィンを添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、濾過し、過剰のメタノールで洗浄し、濃縮し、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−ホルミルキノリン−２−カルボキサミド（Ｏ４）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４１５．４の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（Ｏ４）（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、二塩化パラジウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、およびトリ（１−ナフチル）ホスフィン（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波用バイアル中に、１．２ｍＬのＴＨＦを添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で３０分間加熱し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［ヒドロキシ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｏ５）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で５２４．５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（３０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、数滴の水でクエンチした。反応混合物を室温まで昇温させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出）、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｏ６）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で５２６．５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。
上記の化合物（０．０４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（０．１１ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４１２．１６７５の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ−５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 ２−フルオロアニリン（Ｐ１）（１．００ｇ，９．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１．１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、アセチレンジカルボン酸ジメチル（Ｐ２）（ＤＭＡＤ，１．３４ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン（Ｈｅｘ）中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配）、ジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］ブタ−２−エンジオエート（Ｐ３）（１．９ｇ，８３％）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５４．４。上記の化合物（１．９０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）をイートン試薬（８．００ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、５５℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、きれいに変換されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液にゆっくり注入した。形成された淡黄色沈殿を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、メチル８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（Ｐ４）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２２２．４の質量イオンを示した。
上記の化合物（Ｐ４）（０．８６０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８８４ｍＬ）とトルエン（８．８４ｍｌ）の混合物中の溶液に、オキシ臭化リン（１．２３ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で０．５時間加熱した。２回目の一部のオキシ臭化リン（０．５０ｇ）を添加し、７５℃でさらに３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の終了が示された。反応液を冷却し、氷水で注意深くクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＥｔＯＡｃで逐次抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配）、メチル４−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−カルボキシレート（Ｐ５）を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で２８４．３（７９Ｂｒ）の質量イオンを示した。
上記の化合物（Ｐ５）（２００ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５００ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．９８６ｍＬ，０．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一な混合物を室温で３０分間撹拌した。酸性化のために１Ｎ ＨＣｌを添加すると、反応液は透明になった。有機溶媒を濃縮によって除去した後、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣（Ｐ６）は、Ｍ＋Ｈ＋で２７０．３（７９Ｂｒ）の質量イオンを示し、精製せずに使用した。
上記の化合物（Ｐ６）（１９０ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）を（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩化水素（１０８ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２とＥｔ３Ｎ（０．２９４ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）中の（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（３７３ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５〜７５％ＥｔＯＡｃ勾配）、４−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｐ７）を白色固形物として得た。マイクロ波用バイアル中、上記の化合物（Ｐ７）（１７０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．０５３２、０．０４６０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，４．６ｍＬ）を添加した。反応液を９０℃まで３時間加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）、標題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ−６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔｄ，Ｊ−５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．３．５１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２２Ｈ２１ＣＩＦＮ２Ｏ３の計算値：４１５．１２１９，実測値：４１５．１２２２。
実施例１７
４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
実施例１６（９５．７ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４６．２ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５５ｍｇ，５．５２μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．１１ｍｇ，２．３０μｍｏｌ）をジオキサン（０．６２ｍｌ）中で混合し、Ｋ３ＰＯ４（１．２７Ｍ，０．３０８ｍｌ，０．３９１ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で３０分間加熱した。ほとんどの出発物質が消費された。２回目の一部の試薬［ビニルトリフルオロボレート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびトリシクロホスフィン］を添加し、マイクロ波反応器中、１４０℃にて２０分間加熱した。出発物質が消費された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の５〜９０％ＭｅＣＮ（各々、０．０５％のＴＦＡを含有））、４−［（６−エテニルピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｑ１）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０８．４。
上記の化合物（Ｑ１）（７５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、−７８℃で、オゾンを５分間起泡させた。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，１８４ｍｇ，５５２ｍｍｏｌを負荷）を添加し、混合物を室温まで１時間昇温させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、８−フルオロ−４−［（６−ホルミルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｑ２）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１０．４。
Ｅｔ３Ｎ（２００μｌ，１．４４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１００μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を、上記の化合物（Ｑ２）（７５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１．８ｍＬ）中の室温の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（｛８−フルオロ−４−［（６−ホルミルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝カルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート（Ｑ３）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５２．４。
（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１２１μｌ，０．９１９ｍｍｏｌ）を、上記の化合物（Ｑ３）（８３．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１８３９μｌ）中の撹拌冷却（０℃）混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏをゆっくり添加して反応液をクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃ１２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート（Ｑ４）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４７４．４。
ＬｉＯＨ（０．１１０ｍＬ，０．２２１ｍｍｏｌ）を、上記の化合物（Ｑ４）（８７．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）（ＭｅＯＨ単独には溶解性でない）とＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の室温撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、濃縮した。残渣を、２滴の１Ｎ ＨＣｌを含むＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の５〜９０％ＭｅＣＮ（各々、０．０５％のＴＦＡを含有））。２回目の精製が必要であり（分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）を使用）、標題化合物を白色固形物として得た（１５ｍｇ，４工程で１９％）。１Ｈ ＮＭ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．２Ｈｚ，ＩＨ）、２．１３−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４３２．１５３０，実測値：４３２．１５３９。
実施例１８
４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
実施例１６（７５．３ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液にＮａＯＭｅのメタノール溶液（４．６Ｍ ０．１１８ｍＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、１３０Ｃまで２時間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる精製（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の５〜９０％ＭｅＣＮ（各々、０．０５％のＴＦＡを含有））により、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシ−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｒ１）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４３８．４。
上記の化合物（Ｒ１）（３２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（０．０１７ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．０２５ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、２回目の一部のルチジンとＴＢＳＯＴｆを添加し、撹拌を一晩継続した。ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシ−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｒ２）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：５５４．５。
上記の化合物（Ｒ２）（３４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６１６μｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６１６μｌ）中の混合物の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（９．３３ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏと食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［ヒドロキシ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド（Ｒ３）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：５５６．５。
上記の化合物（Ｒ３）（３４ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２２８μｌ）中の−７８℃の撹拌冷溶液に、ＤＡＳＴ（１６．２μｌ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド（Ｒ４）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４４２．４。
上記の化合物（Ｒ４）（３４ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の０℃の撹拌冷混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．０６７ｍＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の５〜９０％ＭｅＣＮ（各々、０．０５％のＴＦＡを含有））、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ−７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ−１０．８，１Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の計算値：４４２．１７７３，実測値：４４２．１７７９。
実施例１９
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
メチル４−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−カルボキシレート（Ｐ５）（１．００ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２８７ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０３６ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．３４１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、トルエン（２８．２ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）、メチル８−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｓ１）を白色固形物として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２５０．２。
マイクロ波用チューブ中、上記の化合物（Ｓ１）（１３０ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３２．１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ，１．１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（１２４ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した後、水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物（Ｓ２）は、所望のエステル（ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２７．２）と加水分解された酸（ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１３．２）との混合物として存在することが示された。混合物を１００ｍＬ容丸底フラスコに移した後、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ，４．５ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌して残留エステルを酸に完全に変換させた。溶媒を除去し、粗製８−フルオロ−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボン酸（Ｓ３）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１３．２。
上記の化合物（Ｓ３）（７００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（９９１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩化水素（３４４ｍｇ，２．２４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１．２００ｍｌ）中の室温の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．９３７ｍｌ，６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を薄白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４の計算値：４１２．１６６７，実測値：４１２．１６７５。
実施例２０
８−フルオロ−４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 実施例１９（３１．２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（５０６μｌ）中の溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（２０．６μｌ，０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。２回目の一部のＴＭＳＩを添加し、反応液を５０℃まで２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中３−７０％ＭｅＣＮ，ともに０．０５％のＴＦＡを含有）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ−６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄｔ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４の計算値：３９８．１５１７，実測値：３９８．１５１１。
実施例２１
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 ３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２３０ｍｇ，１．０２６ｍｍｏｌ）を、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（Ｕ１）（１４７ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３７３１μｌ）中の０℃撹拌冷混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに一部のｍＣＰＢＡ（１５０ｍｇ）を添加し、室温で４時間撹拌した。３回目の一部のｍＣＰＢＡ（１５０ｍｇ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（まず、ヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃでｍＣＰＢＡと出発物質を除去し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＭｅＯＨで生成物を洗い出した）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン １−オキシド（Ｕ２）を白色固形物として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１７４．１。
４−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド（Ｐ７）（１６５ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３２ｍｇ，１．３４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７０ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３６．５ｍｇ，０．０４５０ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。２回目の一部のＰｄ触媒を添加し、１２０℃でさらに３０分間加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｕ３）（８１ｍｇ，４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳにより、対応するボロン酸の質量が示された。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３５．２。
上記の化合物（Ｕ３）（８２ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン １−オキシド（Ｕ２）（６８．４ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６．１ｍｇ，０．０２００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによる精製（Ｃ−１８カラム，勾配，Ｈ２Ｏ中３〜７５％ＭｅＣＮ，ともに０．０５％のＴＦＡを含有）により、標題化合物（６１ｍｇ，７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３に加えて２滴のＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｄｔ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５の計算値：４２８．１６１６，実測値：４２８．１６３３。
実施例２２
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
Figure 2013514358
２−メトキシイソニコチン酸（Ｖ１）（４９０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の０℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３．２０ｍｌ，６．４０ｍｍｏｌ）（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｎ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し戻した。０．２８ｍｌのＨ２Ｏ、０．２１ｍｌの２０％ＮａＯＨ溶液、０．９８ｍｌのＨ２Ｏを逐次滴下し、１時間撹拌した。固形物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮し、（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（Ｖ２）を透明な油状物として得た。これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１４０．１。
上記の化合物（Ｖ２）（４４０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２．６ｍｌ）中の溶液に、室温で、塩化チオニル（０．６９ｍｌ，９．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（Ｖ３）（４００ｍｇ，８０％）を淡黄色液状物として得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１５８．１。
マイクロ波用チューブ中、メチル８−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｓ１）（１３０ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ，１．１７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３２．１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（１２４ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を添加した後、水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。底部のＨ２Ｏ層を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の５〜９０％ＭｅＣＮ勾配，ともに０．０５％のＴＦＡを含有）、メチル８−フルオロ−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキシレート（Ｖ４）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２７．２。
上記の化合物（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５３２μｌ）とメタノール（１５３２μｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ，２３０μｌ，０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を４Ｍ ＨＣｌで酸性化した。溶媒を除去し、粗製８−フルオロ−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボン酸（Ｖ５）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１３．２。
上記の化合物（Ｖ５）（５０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（７８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩化水素（２４．６ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０１μｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６６．９μｌ，０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ．２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４の計算値：４１２．１６６７，実測値：４１２．１６６５。
実施例２３
８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミドは、実施例２２に記載のようにして調製した。
実施例２３（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、室温で、ｍＣＰＢＡ（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるｍＣＰＢＡ（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣでの精製に供し、標題化合物を得、これは、Ｍ＋Ｈ＋で４２８．１６１０の質量イオン（ＥＳ＋）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４
５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
Figure 2013514358
 ２，５−ジフルオロアニリン（Ｘ１）（３．００ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアセチレンジカルボン酸（Ｐ２）（ＤＭＡＤ，４．４４ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン（Ｈｅｘ）中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）、ジメチル（２Ｅ）−２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］ブタ−２−エンジオエート（Ｘ２）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７２．２。
上記の化合物（６．７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）をイートン試薬（２６．３ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）に溶解させ、５５℃まで１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、きれいに変換されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液中にゆっくり注入し、ｐＨを塩基性にした。形成された淡黄色沈殿を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させ、メチル５，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（Ｘ３）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：＝２４０．１。
上記の化合物（２．３ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１．９ｍＬ）とトルエン（２．１９ｍｌ）中の混合物の溶液に、オキシ臭化リン（３．０３ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、固形物を収集した。濾液を水で注意深くクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでの精製（ＣＨ２Ｃｌ２）により、メチル４−ブロモ−５，８−ジフルオロキノリン−２−カルボキシレート（Ｘ４）（２．０ｇ，６９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０４．１。
上記の化合物（Ｘ４）（０．４２ｇ，１．３９０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４０９ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５３０ｇ，２．０８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１１４ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１１．１ｍｌ）中で混合し、８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）、メチル５，８−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（Ｘ５）を白色固形物として得た（３６０ｍｇ，７４％）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３５０．４および２６８．２（対応するボロン酸）。
上記の化合物（Ｘ５）（１３３ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ，１．１４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１．１ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（１２０ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（２．５ｍＬ）と水（０．２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却した。
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ，０．８ｍＬ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水性残渣を４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿が形成され、ピペットによって水を除去すべく放置した。残渣をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ−１８カラム，Ｈ２Ｏ中の３〜８０％ＭｅＣＮ（ともに０．０５のＴＦＡを含有））、５，８−ジフルオロ−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボン酸（Ｘ７）（１１８ｍｇ，９４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３３１．２。
上記の化合物（Ｘ７）（１１８ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１５８ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩化水素（５４．９ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８８１μｌ）中で混合し、Ｅｔ３Ｎ（１４９μｌ，１．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を白色固形物として得た（１２４ｍｇ，８０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，ｌＨ）、７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３，６９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ−１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ｌ］＋ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４３０．１５７３，実測値：４３０．１５７３。
表１の以下の化合物は、参考文献に記載の手順および上記の実施例の手順に従って調製した。出発物質は、市販または文献で知られたもののいずれか、あるいは市販の試薬から当該技術分野でよく知られた慣用的な反応を用いて調製され得るものである。
Figure 2013514358
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生物学的有用性
該化合物のＭ１受容体陽性アロステリックモデュレータとしての有用性は、当該技術分野で知られた方法論、例えば、後述するアッセイによって示され得る。該アッセイは、アセチルコリンムスカリン性Ｍ１受容体またはＣＨＯｎｆａｔ細胞において発現される他のムスカリン性受容体においてモデュレータ活性を有する化合物が、ＦＬＩＰＲ３８４ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを用いて細胞内カルシウムを測定することにより選択されるように設計される。該アッセイにより、基底またはアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する１つまたはいくつかの濃度の試験化合物の効果を、ＦＬＩＰＲを用いて試験する。
化合物を調製し、４分間のプレインキュベーション期間に供する。その後、単一のＥＣ２０濃度のアセチルコリンを各ウェルに添加する（最終３ｎＭ）。各試料の細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリン対照と比較し、モジュレーション活性を測定する。
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３またはｈＭ４細胞を、アッセイ前に、３８４ウェルプレート中、１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度で２４時間プレーティングする。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１およびＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％ＤＭＥＭ（高グルコース）；１０％ＨＩ ＦＢＳ；２ｍＭ Ｌ−グルタミン；０．１ｍＭ ＮＥＡＡ；Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ；およびｌｍｇ／ｍｌのジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔおよびＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞では、さらに６００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
装置：３８４ウェルプレート、１２０μＬの添加プレート；９６ウェルＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、３７℃，５％ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ ＥＭＢＬＡ−３８４ Ｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ；Ｍｕｌｔｉｍｅｋ Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｍｏｓｑｕｉｔｏ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｔｅｍｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ；およびＦＬＩＰＲ３８４ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを使用する。
バッファー アッセイバッファー：ハンクスの塩溶液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１））をまず、１Ｎ ＮａＯＨ、１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａ−９６４７）に溶解させる。色素負荷バッファー：アッセイバッファー＋１％ウシ胎仔血清およびＦｌｕｏ−４ＡＭ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ混合物。２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステルストック（ＤＭＳＯ中）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０２）バッファー中２μΜの濃度をアッセイでは１μΜの最終濃度にする。２０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ溶液ストック（バッファー中０．０４％、アッセイでは０．０２％の濃度）。
６５μＬの２ｍＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭを１３０μＬの２０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄと混合する。得られた溶液および６５０μＬのＦＢＳをアッセイバッファーに総容量６５ｍＬになるまで添加する。陽性対照：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ；最終濃度１０μΜ。アセチルコリン：水中１０ｍＭ、アッセイバッファー中２０μΜおよび３０μΜの両方の作業用ストック、最終濃度１０μΜ。これを用いてＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激を確認する。２０μΜ（２×）アセチルコリンをアッセイのプレインキュベーションの部で添加し、３０μΜ（３×）ストックを二番目の部分で添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水中１０ｍＭ、作業用ストック９ｎＭ（３×）、アッセイ中の最終濃度は３ｎＭとする。これを、試験化合物とのプレインキュベーション後に使用する。ＥＣ２０アセチルコリンを、試験化合物を入れた各ウェルに添加すると、モデュレータ活性が確認される。２４個のウェルには、対照として３ｎＭアセチルコリン単独を含める。
推定化合物の活性の測定：
スクリーニングプレート：化合物を、９６ウェルプレート（カラム２〜１１）、１００％ＤＭＳＯ、濃度１５ｍＭ（ストック濃度の１５０倍）から開始し、３倍連続希釈物で、Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ２００ Ｓｙｓｔｅｍを用いて滴定する。Ｍｏｓｑｕｉｔｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用し、１μｌの連続希釈化合物を各ウェルに移すことにより、４つの９６ウェルプレートを合わせて３８４ウェルプレートにし、１ｍＭアセチルコリン（ストック濃度の１００倍）を対照として加えた。Ｔｅｍｏを用いて４９μｌのアッセイバッファーを３８４ウェルプレートの各ウェルにアッセイ直前に添加する。
９６ウェルＷｈａｔｍａｎ ２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅに、９ｎＭのアセチルコリン（３×）を、スクリーニング化合物に対応するウェル内および対照ウェル内にピペッティングする。３０μΜのアセチルコリン対照（３×）を対照ウェルに添加し、３×アゴニストプレートを３８４ウェルプレートに移す。
細胞を１００μｌのバッファーで３回洗浄し、３０μｌのバッファーを各ウェル内に残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用いて、３０μｌの色素負荷バッファーを各ウェル内に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間までインキュベートする。
６０分後、細胞を１００μｌのバッファーで３回洗浄し、３０μｌのバッファーを各ウェル内に残す。細胞プレート、スクリーニングプレート、およびアゴニスト添加プレートをＦＬＩＰＲ内の台上に置き、扉を閉める。バックグラウンド蛍光および基底蛍光シグナルを確認するためのシグナル試験を行う。必要であれば、レーザー強度を調整する。
試験化合物との４分間のプレインキュベーションを行い、１ｍＭのアセチルコリン対照との比較によりＭ１受容体に対するアゴニスト活性を測定する。プレインキュベーション後、アセチルコリン（最終３ｎＭ）のＥＣ２０値を加え、モデュレータ活性を測定する。
ムスカリン性ＦＬＩＰＲアッセイのさらなる説明は、国際特許出願ＷＯ２００４／０７３６３９において見出され得る。
特に、以下の実施例の化合物は前述のアッセイにおいて活性を有しており、一般的に、ＩＰ（変曲点）は１０μΜ（１０，０００ｎＭ）以下であった。変曲点は、ＦＬＩＰＲ値から計算され、活性の尺度である。かかる結果は、Ｍ１アロステリックモデュレータとしての使用における該化合物の内在活性を示す。
以下に、本発明の代表的な例示的化合物（本明細書に記載）の前述のアッセイによるＩＰ値を以下の表１に示す。
Figure 2013514358
 以下の略号を本文中で使用する：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ａｃ：アセチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ｄｐｐａ：ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ：（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＰＢＳＦ：ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＡＤ：アセチレンジカルボン酸ジメチル
ＴＢＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ｒｔ：室温
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
本発明を、その特定の具体的な実施形態を参照して記載および例示したが、当業者には、手順およびプロトコルの種々の適合、変更、修正、置換え、削除または付加が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることが認識されよう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって規定されること、およびかかる特許請求の範囲は妥当な程度に広く解釈されることを意図する。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013514358
     （式中、
    Ｘ１は、
    （１）Ｎ、および
    （２）Ｎ→Ｏ、
    からなる群より選択され；
    Ｘ２−Ｘ３は、
    （１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
    （２）−Ｏ−ＣＨ２−、
    （３）−ＣＨ２−Ｏ−、または
    （４）−ＣＨ２−、
    からなる群より選択され；
    Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々、
    （１）Ｎ、
    （２）Ｎ→Ｏ、
    （３）ＣＨ、
    （４）Ｏ、
    からなる群より選択され、
    ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうち１つは存在していなくてもよく、それにより５員環が形成され；
    Ｒ１は、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）−Ｃ１〜６アルキル、
    （４）−Ｃ２〜６アルキニル、
    （４）フェニル、
    （５）＝Ｏ、
    （６）＝ＣＨ２、
    （７）ヒドロキシル、
    からなる群より選択され、
    ここで、Ｒ１のアルキル、アルキニルまたはフェニル基は、場合により１つ以上の
    （ａ）ヒドロキシル、または
    （ｂ）ハロゲン、
    で置換されていてもよく；
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、独立して、
    （１）水素、
    （２）ヒドロキシル、および
    （３）ハロゲン、
    からなる群より選択されるか、または
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒に＝Ｏを形成し；
    Ｒ３は、場合により環炭素原子の１つ以上に存在していてもよく、独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （３）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、または
    （４）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳであり、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい、
    からなる群より選択され；
    Ｒ４は、場合により環原子の１つ以上に存在していてもよく、
    （１）ヒドロキシル、
    （２）ハロゲン、
    （３）−Ｃ１〜６アルキル、
    （４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （５）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
    （６）−Ｃ３〜８シクロアルキル、
    （７）−Ｃ６〜１０アリール、
    （８）−ＣＮ、
    （９）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである、
    （１０）−Ｏ−ヘテロシクリル、
    （１１）−ＮＲＡＲＢ、
    からなる群より選択され、
    ここで、ＲＡおよびＲＢは、
    （ａ）水素、または
    （ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
    からなる群より選択されるか、または
    ＲＡおよびＲＢは、これらが結合する窒素と一緒に連結されて４〜６員の炭素環式の環を形成し、ここで、その環炭素原子のうち１個または２個は、場合により窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてもよく、該環は、場合により１つ以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシル、
    （ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
    （ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、
    で置換されていてもよく；
    ここで、ｎは０〜１であり；Ｒ４の該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により１つ以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１〜６アルキル、
    （ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、または
    （ｆ）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである、
    で置換されていてもよく、
    ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、場合により１つ以上の
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）ヒドロキシ、
    （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または
    （ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキル、
    で置換されていてもよく；または
    ２つのＲ４基が一緒に連結されて３〜４原子の縮合環ヘテロアリール基を形成し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうち１つまたは２つがＮまたはＮ→Ｏであり、その他は各々、ＣＨまたはＲ４で置換されたＣである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ２−Ｘ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ４がＮであり、そしてＸ５、Ｘ６およびＸ７が各々ＣＨであるか、またはＸ４、Ｘ６およびＸ７が各々ＣＨであり、そしてＸ５がＮであるか、またはＸ４およびＸ６が各々Ｎであり、Ｘ７がＣＨであり、そしてＸ５がＲ４で置換されたＣである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々水素であるか、またはＲ２Ａが水素でありかつＲ２Ｂがハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが各々水素であるか、またはＲ３ＡがハロゲンでありかつＲ３Ｂが水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂの各々が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４が環原子のうちの１つに存在し、
    （１）ハロゲン、
    （２）−Ｃ１〜６アルキル、または
    （３）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＳである、
    からなる群より選択され、
    前記アルキルまたはヘテロアリールＲ４基は、場合により１つ以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （ｄ）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、または
    （ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
    で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：
    Figure 2013514358
     （式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ４は請求項１に規定のとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｘ２−Ｘ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１がハロゲンである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々水素であるか、またはＲ２Ａが水素でありかつＲ２Ｂがハロゲンである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ４が、
    （１）ヘテロアリール基であって、これは環状の芳香族基であり、５〜１２個の環原子を有し、前記環原子はＣ、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され、そのうち少なくとも１つはＯ、ＮもしくはＳである、
    （２）ハロゲン、
    （３）ヒドロキシ、
    （４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （５）−Ｃ１〜６アルキル、または
    （６）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
    からなる群より選択され、
    Ｒ４の前記アルキルまたはヘテロアリール部分は、場合により１つ以上の
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （ｄ）ハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、または
    （ｅ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
    で置換されていてもよい、
    請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013514358
     （式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ４は請求項１に規定のとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｘ２−Ｘ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
    ４−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１，２）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド水和物；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４−メトキシベンジル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４−メトキシベンジル）キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（｛６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    １，５−アンヒドロ−３−［（｛４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｌ−トレオ−ペンチトール；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−エチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（５’−フルオロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（３−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（２’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（５’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（４’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（４−クロロベンジル）−５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−７，８−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（メチルスルファニル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
    ４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド；
    ４−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（［ｌ，２，４］トリアゾロ［ｌ，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−ピリミジン−２−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（４−クロロフェニル）（フルオロ）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（４−メトキシベンジル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−｛［（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−クロロ−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−｛［６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−クロロピリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル］−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシルキノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル］−４−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（ピラジン−２−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシ−１−オキシドピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ５，８−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチリデンシクロヘキシル）−４−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−［（６−メトキシ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−エトキシピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（２−エトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    ４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛［２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド；
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  20. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、ムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、前記疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群より選択される医薬組成物。
  21. アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群より選択される、ムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介される疾患または障害の治療のための、請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
  22. アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群より選択される、ムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介される疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体の使用。
  23. 患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を投与することを含む、必要な患者でのアルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群より選択されるムスカリン性Ｍ１受容体によって媒介される疾患または障害の治療方法。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP2016531890A (ja) * 2013-10-01 2016-10-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−アザインドール誘導体
JP2016534026A (ja) * 2013-09-27 2016-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドール及びインダゾール誘導体
JP2017501233A (ja) * 2014-01-22 2017-01-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フルオロ−ナフチル誘導体
JP2018119004A (ja) * 2010-02-11 2018-08-02 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｎｍｄａ受容体モジュレータを安定化させる化合物及びそれを含む医薬組成物
WO2018235838A1 (ja) * 2017-06-20 2018-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2019504901A (ja) * 2016-02-16 2019-02-21 ヴァンダービルト ユニバーシティー ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーター
JP2019526566A (ja) * 2016-09-02 2019-09-19 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーター
CN110709401A (zh) * 2017-06-20 2020-01-17 武田药品工业株式会社 杂环化合物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DK3029039T3 (en) 2010-05-17 2017-12-04 Forum Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE
EP2582676B1 (en) * 2010-06-15 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
JP6211530B2 (ja) 2012-11-19 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW201512197A (zh) * 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
WO2016009297A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
EA035465B1 (ru) 2015-06-09 2020-06-22 Байер Фарма Акциенгезельшафт 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновой кислоты в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора m2, способ их получения, их применение для лечения и/или профилактики заболеваний и лекарственное средство, содержащее эти соединения
MA42769B1 (fr) * 2015-09-10 2019-12-31 Suven Life Sciences Ltd Dérivés de fluoroindole en tant que modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique m1
WO2017099969A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoxaline m1 receptor positive allosteric modulators
WO2017151449A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. M1 receptor positive allosteric modulator compounds and methods of use thereof
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
US10899759B2 (en) 2016-09-30 2021-01-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
EA035599B1 (ru) * 2017-04-13 2020-07-14 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Позитивные аллостерические модуляторы мускариновых m1-рецепторов
CN111278814B (zh) 2017-10-27 2022-10-28 苏文生命科学有限公司 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺
EP3858823A4 (en) 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC COMPOUND
WO2020067456A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2020079606A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Suven Life Sciences Limited Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519846A (ja) * 2003-03-10 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
JP2007529512A (ja) * 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2009518309A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド キノロンｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレータ

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
EP1314726A4 (en) * 2000-08-29 2005-07-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW ESTER OR AMID DERIVATIVES
EP1596867A4 (en) 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH ECTOPIC ACTIVATOR OF M1 MUSCARINIC RECEPTOR
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4740152B2 (ja) 2003-12-23 2011-08-03 セロドス アクスイェ セルスカブ 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子
CN101321733A (zh) * 2005-12-05 2008-12-10 默克公司 喹诺酮m1受体阳性变构调节剂
PE20091036A1 (es) * 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
US8173672B2 (en) * 2008-03-21 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
NZ592961A (en) 2008-11-20 2012-09-28 Merck Sharp & Dohme Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
CA2750708A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators
WO2010123716A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline m1 receptor positive allosteric modulators
SI2473048T1 (sl) 2009-08-31 2015-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pozitivni alosterični modulatorji receptorja M1 piranil aril metil benzokinazolinon
US8895580B2 (en) 2009-10-21 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone M1 receptor positive allosteric modulators
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011075371A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US8383638B2 (en) 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2575454B1 (en) 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582676B1 (en) 2010-06-15 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582241B1 (en) 2010-06-15 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519846A (ja) * 2003-03-10 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
JP2007529512A (ja) * 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2009518309A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド キノロンｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレータ

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018119004A (ja) * 2010-02-11 2018-08-02 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｎｍｄａ受容体モジュレータを安定化させる化合物及びそれを含む医薬組成物
JP2016534026A (ja) * 2013-09-27 2016-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドール及びインダゾール誘導体
US9708259B2 (en) 2013-09-27 2017-07-18 Hoffmann-La Roche Inc. Indol and indazol derivatives
JP2016531890A (ja) * 2013-10-01 2016-10-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−アザインドール誘導体
JP2017501233A (ja) * 2014-01-22 2017-01-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フルオロ−ナフチル誘導体
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP2019504901A (ja) * 2016-02-16 2019-02-21 ヴァンダービルト ユニバーシティー ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーター
JP2019526566A (ja) * 2016-09-02 2019-09-19 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーター
WO2018235838A1 (ja) * 2017-06-20 2018-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN110709401A (zh) * 2017-06-20 2020-01-17 武田药品工业株式会社 杂环化合物
JPWO2018235838A1 (ja) * 2017-06-20 2020-04-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US11236099B2 (en) 2017-06-20 2022-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
AU2018289939B2 (en) * 2017-06-20 2022-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP7123042B2 (ja) 2017-06-20 2022-08-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN110709401B (zh) * 2017-06-20 2023-06-13 武田药品工业株式会社 杂环化合物

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