JP6211509B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み（疼痛）、睡眠障害等の予防または治療薬等の医薬として有用な複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
（発明の背景）
アセチルコリンは、副交感神経や運動神経で刺激を伝達する神経伝達物質である。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１ないしＭ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献１)
ＷＯ２００７／０６７４８９（特許文献１）およびＷＯ２００７／１００３６６（特許文献２）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００８／００２６２１（特許文献３）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／０５１７１５（特許文献４）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／０９４２７９（特許文献５）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／１０２５７４（特許文献６）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／１０２５８８（特許文献７）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／１１７２８３（特許文献８）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／１３４６６８（特許文献９）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１０／０１９３９１（特許文献１０）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１０／０４２３４７（特許文献１１）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１０／０４７９９０（特許文献１２）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１０／０５９７７３（特許文献１３）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１０／０９６３３８（特許文献１４）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／０５３７９９（特許文献１５）には、カンナビノイド受容体リガンドの中間体として、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２００７／０５９１０８（特許文献１６）には、ケモカイン受容体CCXCKR2拮抗薬の中間体として、下記化合物が開示されている。
ＥＰ０５６０６０４（特許文献１７）には、5-HT3受容体アンタゴニストとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ９１／０５７８３（特許文献１８）には、5-HT3アンタゴニストとして、下記化合物が開示されている。
特開平２−１２４８７１号公報（特許文献１９）には、5-リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく抗アレルギー作用を有する化合物として、下記化合物が開示されている。
特開昭６４−６１４６１号公報（特許文献２０）には、心筋収縮増強作用、冠血流量増加作用、降圧作用等を有する化合物として、下記化合物が開示されている。
ＧＢ１４３３７７４（特許文献２１）には、抗原抗体反応の結果として生成する痙攣誘発物質の放出を抑制する化合物として、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０６２８５３（特許文献２２）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１０／１２３７１６（特許文献２３）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０２５８５１（特許文献２４）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０４１１４３（特許文献２５）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０４９７３１（特許文献２６）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０７５３７１（特許文献２７）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０８４３６８（特許文献２８）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０８４３７１（特許文献２９）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／１５９５５４（特許文献３０）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／１４９８０１（特許文献３１）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／１３７０４９（特許文献３２）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／１５９５５３（特許文献３３）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／１６３２８０（特許文献３４）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
ＷＯ２０１２／００３１４７（特許文献３５）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。
Bioorganic and Medicinal Chemistry (2009), 17(5), 1948-1956（非特許文献２）には、HIV-1 Tat-TAR相互作用阻害剤として、下記化合物が開示されている。
Oriental Journal of Chemistry (2007), 23(3), 935-942（非特許文献３）に下記化合物が開示されている。
Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5471-5484（非特許文献４）には、CB2選択的カンナビノイド受容体リガンドとして、下記化合物が開示されている。
Letters in Drug Design & Discovery (2007), 4(1), 15-19（非特許文献５）には、CB2受容体リガンドとして、下記化合物が開示されている。
Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(1), 70-79（非特許文献６）には、CB2カンナビノイド受容体アゴニストとして、下記化合物が開示されている。
Medicinal Chemistry Research (1994), 4(4), 267-272（非特許文献７）には、5-HT3アンタゴニストとして、下記化合物が開示されている。
Zeitschrift fuer Naturforschung, B:Chemical Sciences (1988), 43(6), 769-777（非特許文献８）には、下記化合物が開示されている。
Zeitschrift fuer Naturforschung, B:Chemical Sciences (1987), 42(9), 1159-1166（非特許文献９）には、下記化合物が開示されている。
Journal of Heterocyclic Chemistry (1984), 21(1), 107-112（非特許文献１０）には、下記化合物が開示されている。
さらに、下記の化合物Ａ（CAS登録番号 1056677-22-5）、化合物Ｂ（CAS登録番号 1056677-28-1）、化合物Ｃ（CAS登録番号 1000376-79-3）、化合物Ｄ（CAS登録番号 913534-04-0）、化合物Ｅ（CAS登録番号 612512-36-4）、化合物Ｆ（CAS登録番号 1031956-70-3）、化合物Ｇ（CAS登録番号 757916-53-3)および化合物Ｈ（CAS登録番号 741223-39-2)が知られている。
ＷＯ２００７／０６７４８９ ＷＯ２００７／１００３６６ ＷＯ２００８／００２６２１ ＷＯ２００９／０５１７１５ ＷＯ２００９／０９４２７９ ＷＯ２００９／１０２５７４ ＷＯ２００９／１０２５８８ ＷＯ２００９／１１７２８３ ＷＯ２００９／１３４６６８ ＷＯ２０１０／０１９３９１ ＷＯ２０１０／０４２３４７ ＷＯ２０１０／０４７９９０ ＷＯ２０１０／０５９７７３ ＷＯ２０１０／０９６３３８ ＷＯ２００９／０５３７９９ ＷＯ２００７／０５９１０８ ＥＰ０５６０６０４ ＷＯ９１／０５７８３ 特開平２−１２４８７１号公報 特開昭６４−６１４６１号公報 ＧＢ１４３３７７４ ＷＯ２０１１／０６２８５３ ＷＯ２０１０／１２３７１６ ＷＯ２０１１／０２５８５１ ＷＯ２０１１／０４１１４３ ＷＯ２０１１／０４９７３１ ＷＯ２０１１／０７５３７１ ＷＯ２０１１／０８４３６８ ＷＯ２０１１／０８４３７１ ＷＯ２０１１／１５９５５４ ＷＯ２０１１／１４９８０１ ＷＯ２０１１／１３７０４９ ＷＯ２０１１／１５９５５３ ＷＯ２０１１／１６３２８０ ＷＯ２０１２／００３１４７
Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733 Bioorganic and Medicinal Chemistry (2009), 17(5), 1948-1956 Oriental Journal of Chemistry (2007), 23(3), 935-942 Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5471-5484 Letters in Drug Design & Discovery (2007), 4(1), 15-19 Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(1), 70-79 Medicinal Chemistry Research (1994), 4(4), 267-272 Zeitschrift fuer Naturforschung, B:Chemical Sciences (1988), 43(6), 769-777 Zeitschrift fuer Naturforschung, B:Chemical Sciences (1987), 42(9), 1159-1166 Journal of Heterocyclic Chemistry (1984), 21(1), 107-112
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み（疼痛）、睡眠障害等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］ 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい環状アミノ基、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または置換基、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝、
環Ａは置換されていてもよい５ないし１０員環を表す。］
で表される化合物、またはその塩
（ただし、
（１）Ｒ１はメトキシ(メチル)アミノ基ではない；
（２）Ｒ１は置換されていてもよい飽和アザビシクロ環基およびテトラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたアミノ基ではない；
（３）Ｒ１は式
（式中、Ｒａはフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基およびニトロ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有することがあり且つ低級アルキル基上に置換基として水酸基を有することのあるフェニル低級アルキル基、水素原子、低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニル低級アルケニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるベンゾイル基またはフェニル基であり、
Ｒｂは水素原子またはフェニル低級アルキル基である）
で表される基ではない；
（４）Ｒ１は式
（式中、Ｄはアルキレン基または少なくとも１個の二重結合で中断されているアルキレン基であり、
Ｒｃは水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒｆはフェニル基、窒素原子含有へテロアリール基またはジフェニルメチル基であり、
Ｒｇは水素原子または低級アルキル基であり、
ｎは２または３であり、
ＲｈおよびＲｉはフェニル基であり、
Ｒｆ、ＲｈおよびＲｉの定義におけるフェニル基またはフェニル部分は１ないし３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基または水酸基で置換されていてもよい）
で表される基ではない；
（５）環Ａが無置換のフェニル基ではない；且つ
（６）Ｒ２およびＲ３がともに水素原子のとき、環Ａが無置換のＣ３−６シクロアルキル基、または４位にハロゲン原子またはメチル基を有するフェニル基ではない。）（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］ 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい環状アミノ基、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または置換基、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝、
環Ａは置換されていてもよい５ないし１０員環を表す。］
で表される化合物、またはその塩
（ただし、
（１）Ｒ１はメトキシ(メチル)アミノ基ではない；
（２）Ｒ１は置換されていてもよい飽和アザビシクロ環基およびテトラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたアミノ基ではない；
（３）Ｒ１は式
（式中、Ｒａはフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基およびニトロ基からなる群から選ばれる基を１ないし３個有することがあり且つ低級アルキル基上に置換基として水酸基を有することのあるフェニル低級アルキル基、水素原子、低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニル低級アルケニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるベンゾイル基またはフェニル基であり、
Ｒｂは水素原子またはフェニル低級アルキル基である）
で表される基ではない；
（４）Ｒ１は式
（式中、Ｄはアルキレン基または少なくとも１個の二重結合で中断されているアルキレン基であり、
ＲＣ は水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒｆはフェニル基、窒素原子含有へテロアリール基またはジフェニルメチル基であり、
Ｒｇは水素原子または低級アルキル基であり、
ｎは２または３であり、
ＲｈおよびＲｉはフェニル基であり、
Ｒｆ、ＲｈおよびＲｉの定義におけるフェニル基またはフェニル部分は１ないし３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基または水酸基で置換されていてもよい）
で表される基ではない；
（５）環Ａが無置換のフェニル基ではない；
（６）Ｒ２およびＲ３がともに水素原子のとき、環Ａが無置換のＣ３−６シクロアルキル基、または４位にハロゲン原子またはメチル基を有するフェニル基ではない；
（７）Ｒ２がアミノ基ではない；且つ、
（８）以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド。）。
［３］ Ｒ１は
(a)(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、(iv)フェニル基、(v)フリル基、(vi)テトラヒドロフラニル基、(vii)ピペリジノ基および(viii)モルホリノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし１０員環状アミノ基、
(5)ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)１ないし３個の水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、
(8)テトラヒドロフラニル基、および
(9)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシ基であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは
４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基および(v)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［３Ａ］ ［３］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［３Ｂ］ ４ないし１０員環状アミノ基が、４ないし７員環状アミノ基である、［３］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｃ］ ［３Ｂ］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［３Ｄ］ Ｒ１は
(a)(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、(iv)フェニル基、(v)フリル基、(vi)テトラヒドロフラニル基、(vii)ピペリジノ基および(viii)モルホリノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)ピペリジノ基、
(5)ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)１ないし３個の水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、
(8)テトラヒドロフラニル基、および
(9)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)(1)１ないし３個の水酸基で置換されたアゼチジン−１−イル基、
(2)１ないし３個のヒドロキシメチル基で置換されたピロリジン−１−イル基、
(3)１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいピペリジノ基、または
(4)１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシ基であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは
４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基および(v)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｅ］ ［３Ｄ］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［３Ｆ］ Ｒ１は
(a)(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、(iv)フェニル基、(v)フリル基、(vi)ピペリジノ基および(vii)モルホリノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし１０員環状アミノ基、
(5)ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)１ないし３個の水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)テトラヒドロフラニル基、および
(8)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシ基であり、
Ｘは−ＣＨ＝であり、
環Ａは
４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基および(v)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｇ］ ［３Ｆ］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［３Ｈ］ ４ないし１０員環状アミノ基が、４ないし７員環状アミノ基である、［３Ｆ］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｉ］ ［３Ｈ］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［３Ｊ］ Ｒ１の定義において、
(a)(4)４ないし１０員環状アミノ基が、ピペリジノ基であり、
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基が、
(1)１ないし３個の水酸基で置換されたアゼチジン−１−イル基、
(2)１ないし３個のヒドロキシメチル基で置換されたピロリジン−１−イル基、
(3)１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいピペリジノ基、または
(4)１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル基である、
［３Ｆ］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｋ］ ［３Ｊ］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［３Ｌ］ Ｒ１は
(a)(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、(iv)フェニル基および(v)テトラヒドロフラニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし１０員環状アミノ基、
(5)Ｃ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)１ないし３個の水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、および
(8)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子であり、
Ｘは−Ｎ＝であり、
環Ａは
４位が(i)Ｃ１−３アルコキシ基および(ii)カルバモイル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｍ］ ４ないし１０員環状アミノ基が、４ないし７員環状アミノ基である、［３Ｌ］記載の化合物、またはその塩。
［３Ｎ］ Ｒ１の定義において、
(a)(4)４ないし７員環状アミノ基が、ピペリジノ基であり、
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員環状アミノ基が、
(1)１ないし３個の水酸基で置換されたアゼチジン−１−イル基、
(2)１ないし３個のヒドロキシメチル基で置換されたピロリジン−１−イル基、または
(3)ピペリジノ基である、
［３Ｍ］記載の化合物、またはその塩。
［４］ Ｒ１は
(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)ピペリジノ基、
(5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(6)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは
４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基および(v)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［４Ａ］ Ｘが−ＣＨ＝である、［４］記載の化合物、またはその塩。
［４Ｂ］ ［４Ａ］記載の化合物、またはその塩
（ただし、以下の化合物を除く
(i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
(ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド）。
［４Ｃ］ Ｘが−Ｎ＝である、［４］記載の化合物、またはその塩。
［５］ Ｒ１は
(1)アミノ基、
(2)ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および
(3)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１個の置換基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは
４位が(i)Ｃ１−３アルコキシ基、(ii)カルバモイル基、(iii)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基および(vi)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［５Ａ］ Ｘが−ＣＨ＝である、［５］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｂ］ Ｘが−Ｎ＝である、［５］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｃ］ Ｒ１が、１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基から選ばれる１個の置換基で置換されたアミノ基である、［５］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｄ］ Ｘが−ＣＨ＝である、［５Ｃ］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｅ］ Ｘが−Ｎ＝である、［５Ｃ］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｆ］ Ｒ１が、１ないし３個の水酸基で置換された１個のＣ３−６シクロアルキル基で置換されたアミノ基である、［５］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｇ］ Ｘが−ＣＨ＝である、［５Ｆ］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｈ］ Ｘが−Ｎ＝である、［５Ｆ］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｉ］ Ｒ１は
１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基から選ばれる１個の置換基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは
４位が(i)Ｃ１−３アルコキシ基、(ii)カルバモイル基および(iii)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｊ］ Ｒ１は
１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基から選ばれる１個の置換基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子であり、
Ｘは−ＣＨ＝であり、
環Ａは
４位が(i)Ｃ１−３アルコキシ基および(ii)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［５Ｋ］ 5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキサミド、
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール、
5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
5,8-ジフルオロ-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール、
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキサミド、
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[(1,2-trans)-5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-フルオロシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、および
1-[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
から選ばれる化合物、またはその塩。
［５Ｌ］ 1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール、
5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、および
1-[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
から選ばれる化合物、またはその塩。
［５Ｍ］ 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール、
5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、および
1-[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
から選ばれる化合物、またはその塩。
［６］ 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール、またはその塩。
［７］ 5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、またはその塩。
［８］ 8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、またはその塩。
［９］ 1-[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、またはその塩。
［１０］ ［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩を含有する医薬。
［１１］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである［１０］記載の医薬。
［１１Ａ］ Ｍ１受容体機能増強薬である［１０］記載の医薬。
［１２］ アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療薬である［１０］記載の医薬。
［１２Ａ］ アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害の予防または治療薬である［１０］記載の医薬。
［１３］ 哺乳動物に対して、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療方法。
［１３Ａ］ 哺乳動物に対して、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害の予防または治療方法。
［１４］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターを製造するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩の使用。
［１４Ａ］ Ｍ１受容体機能増強薬を製造するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩の使用。
［１５］ アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療薬を製造するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩の使用。
［１５Ａ］ アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害の予防または治療薬を製造するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩の使用。
［１６］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーションに使用するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［１６Ａ］ コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレートに使用するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［１６Ｂ］ Ｍ１受容体機能増強における使用のための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［１７］ アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療に使用するための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［１７Ａ］ アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害の予防または治療における使用のための、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［１８］ 哺乳動物に対して、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩を有効量投与することを特徴とする、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
［１８Ａ］ 哺乳動物に対して、［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩を有効量投与することを特徴とする、Ｍ１受容体機能増強方法。
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するため、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み（疼痛）、睡眠障害等の予防または治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書において、「低級」とは炭素原子数１ないし６を意味する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−３アルキル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−３アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
「Ｃ１−１０アルキル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル基を意味し、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルキル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ２−１０アルキル基を意味し、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基」は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換された直鎖または分岐鎖状のＣ１−３アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、ブロモメチル、２−ブロモエチル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味し、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−３アルコキシ基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−３アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
「１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシ基」は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換された直鎖または分岐鎖状のＣ１−３アルコキシ基を意味し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、ブロモメトキシ、２−ブロモエトキシ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基である。
「芳香族基」は、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を意味する。
「芳香族炭化水素基」としては、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基、例えば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基；
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基等が挙げられる。
「芳香族基」としては、好ましくは、フェニル基、ピリジル基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）が挙げられる。
「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式、２環式または３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基が挙げられる。例えば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基；
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基；
アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４−チアジアゾリジニル、１，３，４−チアジアゾリジニル）、ピロリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサジアゾリニル（例、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリニル）、チアジアゾリニル（例、１，２，４−チアジアゾリニル、１，３，４−チアジアゾリニル）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
「環状アミノ基」としては、４ないし１０員環状アミノ基が挙げられ、好ましくは４ないし７員環状アミノ基が挙げられる。
「４ないし１０員環状アミノ基」としては、１個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１個）含有してもよい４ないし１０員環状アミノ基が挙げられる。具体的には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル等が挙げられる。
「４ないし７員環状アミノ基」としては、１個の窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１個）含有してもよい４ないし７員環状アミノ基が挙げられる。具体的には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する、４ないし７員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４−チアジアゾリジニル、１，３，４−チアジアゾリジニル）、ピロリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサジアゾリニル（例、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリニル）、チアジアゾリニル（例、１，２，４−チアジアゾリニル、１，３，４−チアジアゾリニル）等）が挙げられる。
Ｒ１は置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい環状アミノ基を表す。
Ｒ１で表される「置換されていてもよいアミノ基」は、式−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５)（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表す）で表される基である。
Ｒ４またはＲ５で表される置換基としては、
（１）アミノ基、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基、
（７）置換されていてもよい環状アミノ基（例、ピペリジノ基）、
（８）置換されていてもよい芳香族基（例、フェニル基、ピラゾリル基）、
（９）置換されていてもよいジヒドロインデニル基、
（１０）置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基）
等が挙げられる。
前記の「Ｃ１−１０アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」および「Ｃ１−６アルコキシ基」は、例えば、以下の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
［置換基群Ａ］
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）ホルミル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基）、
（ｇ）１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｈ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｉ）環状アミノ基（例、ピペリジノ基、モルホリノ基）、
（ｊ）複素環基（例、フリル基、テトラヒドロフラニル基）、
（ｋ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｌ）アミノ基、および
（ｍ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、モノ−またはジ−Ｃ１−３アルキルアミノ基）。
前記の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−６シクロアルケニル基」、「環状アミノ基」、「芳香族基」、「ジヒドロインデニル基」および「非芳香族複素環基」は、例えば、以下の置換基群Ｂから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
［置換基群Ｂ］
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）ホルミル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基）、
（ｇ）１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｈ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｉ）環状アミノ基（例、ピペリジノ基、モルホリノ基）、
（ｊ）複素環基（例、フリル基、テトラヒドロフラニル基）、
（ｋ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｌ）アミノ基、
（ｍ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、モノ−またはジ−Ｃ１−３アルキルアミノ基）、および
（ｎ）ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−３アルキル基）。
好ましいＲ４およびＲ５としては、同一または異なって、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−３アルキル基で置換されていてもよい水酸基またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、
Ｃ３−１０シクロアルキル基、または、
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基およびアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族基（例、フェニル基、ピリジル基）が挙げられる。
さらに好ましいＲ４およびＲ５の組合せは、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル基、または３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル基である。
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル基または３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル基であるとき、アミノ基の窒素原子と環上の炭素原子との結合、および水酸基またはヒドロキシメチル基と環上の炭素原子との結合の相対配置はtransであることが好ましい。
特に、Ｒ１が以下の式で表される絶対配置を有する態様が好ましい。
また、Ｒ４またはＲ５の一方が水素原子であることが好ましい、
Ｒ１で表される「置換されていてもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（６）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（７）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルケニル基、
（８）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（９）置換されていてもよい複素環基、
（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（１１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
前記「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」および「Ｃ１−６アルコキシ基」は、前記の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」、「Ｃ３−６シクロアルケニル基」、「Ｃ６−１４アリール基」および「複素環基」は、前記の置換基群Ｂから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、
(a)(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、(iv)フェニル基、(v)フリル基、(vi)テトラヒドロフラニル基、(vii)ピペリジノ基および(viii)モルホリノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし１０員環状アミノ基（例、ピペリジノ）、
(5)ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)１ないし３個の水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、
(8)テトラヒドロフラニル基、および
(9)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基（例、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）である。
Ｒ１の別の好ましい態様は、
(a)(1)アミノ基、
(2)水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフラニル基およびモルホリノ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)水酸基またはヒドロキシメチル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし７員環状アミノ基（例、ピペリジノ）、
(5)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、
(8)テトラヒドロフラニル基、および
(9)水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい４ないし７員環状アミノ基（例、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ）である。
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または置換基を表す。
Ｒ２またはＲ３で表される置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）水酸基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−３アルキル基）、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基）、
（７）カルボキシ基、
（８）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（１０）カルバモイル基、
（１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（１２）アミノ基、
（１３）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一で水素原子またはハロゲン原子であり、より好ましくは、同一で水素原子またはフッ素原子である。
あるいは、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がハロゲン原子、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシ基である態様も好ましい。
環Ａは置換されていてもよい５ないし１０員環を表す。ただし、環Ａは無置換のフェニル基ではなく；且つＲ２およびＲ３がともに水素原子のとき、環Ａが無置換のＣ３−６シクロアルキル基、または４位にハロゲン原子またはメチル基を有するフェニル基ではない。
環Ａで表される「置換されていてもよい５ないし１０員環」の「５ないし１０員環」としては、５ないし１０員の飽和環、芳香環および縮合環が挙げられる。前記の飽和環、芳香環および縮合環は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有していてもよい。
環Ａにおいて、
飽和環として好ましい構造は、それぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、シクロヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ただし、無置換シクロヘキシルを除く）であり、
芳香環として好ましい構造は、６員環であって、それぞれ置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニル（ただし、無置換および４位にハロゲン原子が置換されたフェニルを除く）であり、
縮合環として好ましい構造は、それぞれ置換されていてもよい、ナフチル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インデニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ベンズオキサジニル、デカリニルである。
環Ａで表される「置換されていてもよい５ないし１０員環」の「５ないし１０員環」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）水酸基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−３アルキル基）、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基）、
（７）カルボキシ基、
（８）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（１０）カルバモイル基、
（１１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、
（１２）アミノ基、
（１３）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（１４）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基（例えば、ピラゾリル基、ピリジル基等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する５ないし１０員の芳香族複素環基）
等が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個である。
環Ａは、好ましくは、４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基および(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である。
環Ａは、より好ましくは、４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基および(iv)ピラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である。
環Ａは、さらに好ましくは、４位がＣ１−３アルコキシ基、カルバモイル基およびピラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である。
化合物（Ｉ）として、次の化合物が好ましい。
［化合物（Ｉ）−Ａ］
式（Ｉ）中、
Ｒ１は
(a)(1)アミノ基、
(2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)水酸基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、(iv)フェニル基、(v)フリル基、(vi)テトラヒドロフラニル基、(vii)ピペリジノ基および(viii)モルホリノ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし１０員環状アミノ基（例、ピペリジノ）、
(5)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、
(8)テトラヒドロフラニル基、および
(9)水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基（例、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルコキシ基であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは、
４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基および(iv)ピラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である化合物、またはその塩。
［化合物（Ｉ）−Ｂ］
式（Ｉ）中、
Ｒ１は
(a)(1)アミノ基、
(2)水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフラニル基およびモルホリノ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)水酸基またはヒドロキシメチル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)４ないし７員環状アミノ基（例、ピペリジノ）、
(5)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(6)水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
(7)ピラゾリル基、
(8)テトラヒドロフラニル基、および
(9)水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい４ないし７員環状アミノ基（例、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ）であり、
Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であり、
Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
環Ａは、
４位がＣ１−３アルコキシ基、カルバモイル基およびピラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である化合物、またはその塩。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
（式中、R1、R2、R3、Xおよび環Aは前記と同意義である。）
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示す方法またはこれに準ずる方法などによって製造することができる。なお、以下の合成法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
以下の方法で得られる上記一般式（Ｉ）で示される化合物の収率は用いる反応条件によって異なりうるが、これらの生成物から通常の分離・精製の手段（再結晶、カラムクロマトグラフィーなど）によって容易に化合物（Ｉ）を高純度で得ることができる。
本発明の化合物の製造法において用いられる不活性溶媒としては、下記の溶媒が例示される。
エーテル系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素系溶媒：ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン等
脂肪族炭化水素系溶媒：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド系溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素系溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル系溶媒：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド系溶媒：ジメチルスルホキシド等
ケトン系溶媒：アセトン、メチルエチルケトン等
本発明の化合物の製造法において用いられる塩基としては、下記の塩基が例示される。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
芳香族アミン類：ピリジン、ルチジン等
第３級アミン類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
製造法１
（式中、R1、R2、R3、Xおよび環Aは前記と同意義である。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）のアミド化反応によって製造することができる。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は市販の試薬、参考例に示した方法またはそれに準じた方法、あるいは公知の方法（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1998, 35, 955もしくはChemical and Pharmaceutical Bulletin, 1988, 36, 1321）を参考に調製することができる。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、化合物（ＩＩ）に対して、触媒量ないし５モル当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および化合物（ＩＩ）に対して、触媒量ないし５モル当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＩＩ）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常０．５ないし５モル当量、好ましくは０．８ないし１．５モル当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌまたはＷＳＣ）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（ＩＩ）に対して、通常１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と、化合物（ＩＩ）に対して、０．５ないし５モル当量（好ましくは０．８ないし３モル当量）の化合物（ＩＩＩ）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、化合物（ＩＩ）に対して、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる１ないし５個の置換基が挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
製造法２
（式中、L1およびL2は脱離基を、R6は環A上の置換基を表し、R1、R2、R3、Xおよび環Aは前記と同意義である。）
上記式は化合物（化合物（Ｉａ）の環A上に（ＩＶ）を用いて置換基R6を導入して目的化合物（Ｉｂ）を製造する方法を示したものである。
脱離基L1およびL2としては、例えば、アルカリ金属 (例、リチウム、ナトリウム等)、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1-6アルコキシ基 (例、メトキシ基等)、C6-14アリールオキシ基 (例、フェノキシ基等)、置換されていてもよいアシルオキシ基 (例、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基 [例、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ (トリフラート) 基等]、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基 [例として、C1-6アルキル基 (例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等)、C1-6アルコキシ基 (例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等) およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、ナフチルスルホニルオキシ基等]、C1-6アルキルオキソニオ基 (例、ジメチルオキソニオ基、ジエチルオキソニオ基等)、ジアゾ基、ジアゾニオ基、置換されていてもよいC6-14アリールヨードニオ基 (例、フェニルヨードニオ基)、ホウ素官能基 (例
等)、置換されていてもよいC1-6アルキルシリル基 (例、トリメチルシリル基等)、置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基 (例、トリブチルスタニル基等)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基、置換されていてもよいC6-14アリールスタニル基、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛等の含金属置換基等が挙げられる。
また、L1およびL2は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、L1およびL2がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。
上記反応で示される原料化合物（Ｉａ）および（ＩＶ）は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、必要に応じて塩基、添加剤および金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉａ）に対し、通常は約1ないし約10モル当量、好ましくは約1ないし約5モル当量である。
かかる「塩基」としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）に対し、好ましくは約1ないし約5モル当量である。
かかる「添加剤」としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの無機塩、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、モレキュラーシーブ3A、モレキュラーシーブ4A等のモレキュラーシーブ類が挙げられる。
かかる「添加剤」の使用量は、化合物（Ｉａ）に対し重量比で、約0.1ないし500倍、好ましくは0.1ないし30倍である。
かかる「金属触媒」としては、ニッケル、パラジウム、銅等の金属、金属塩、またはこれらと配位子からなる金属錯体等が挙げられ、それらの試薬としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン付加体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-tert-ブチルエーテル付加物、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-tert-ブチルエーテル付加物、クロロ[2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)、trans-ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ニッケル(II)アセチルアセトナート、塩化ニッケル1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、酸化銅等が挙げられる。さらに、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子 [例、トリフェニルホスフィン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等]、アミン配位子 (N,N'-ジメチルエチレンジアミン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン、1,10-フェナントロリン、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン等)、ジケトン配位子 (2-アセチルシクロヘキサノン、2-イソブチリルヘキサノン、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン等)、サリチルアルドキシム、プロリン等が挙げられる。
該「金属触媒」の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常約0.0001ないし1000重量%、好ましくは約0.01ないし200重量%である。
該「配位子」の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常約0.0001ないし約1000重量%、好ましくは約0.01ないし約200重量%である。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50ないし約150℃、好ましくは約−10ないし約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
前記の反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１，２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（廣川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害、
（７）痛み（疼痛）
等の疾患の予防または治療薬、
特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体機能増強薬、アルツハイマー病、統合失調症、痛み（疼痛）、睡眠障害等の予防または治療薬として有効である。
化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
「ポジティブアロステリックモジュレーター」とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して、内因性活性化物質の親和性を高めるなどの作用を通じて、内因性活性化物質が有する受容体活性化機能を増強する作用を有する化合物をさす。
「コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター」とは、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された、興奮性の内因性神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であるムスカリン受容体のサブタイプの一つであるＭ１受容体に対して、アセチルコリンとは異なる部位に結合してアセチルコリンの親和性を高めるなどの作用を通じて、アセチルコリンが有する受容体活性化機能を増強する作用を有する化合物をさす。
「コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーション（コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート）」とは、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された、興奮性の内因性神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であるムスカリン受容体のサブタイプの一つであるＭ１受容体に対して、ポジティブアロステリックモジュレーターが、アセチルコリンとは異なる部位に結合してアセチルコリンの親和性を高めるなどの効果を通じて、アセチルコリンが有する受容体活性化機能を増強する作用をさす。
「コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法」とは、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された、興奮性の内因性神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であるムスカリン受容体のサブタイプの一つであるＭ１受容体に対して、ポジティブアロステリックモジュレーターを、アセチルコリンとは異なる部位に結合させることにより、アセチルコリンの親和性を高めるなどの作用を通じて、アセチルコリンが有する受容体活性化機能を増強させる方法である。
化合物（Ｉ）は体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１ないし１００重量％、好ましくは０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは０．５ないし２０重量％程度である。
化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えば統合失調症の成人患者（成人、体重４０ないし８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１ないし１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１ないし９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない場合がある。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。
参考例１
5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
5,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(5.0 g)、ヨウ化カリウム(3.3 g)および炭酸カリウム(4.1 g)のDMF(100 mL)溶液に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(4.6 g)を加え、70℃にて14時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をエタノール-THF(1:1, 40 mL)に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１規定塩酸(20 mL)を加え中和し、析出物をろ取し、水で洗い、乾燥し、標題化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 5.79 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.45 (1H, m), 7.73-7.84 (1H, m), 9.13 (1H, s), 14.79 (1H, s).
参考例２
1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸エチル(2.0 g)、ヨウ化カリウム(1.5 g)および炭酸カリウム(2.5 g)のDMF(50 mL)溶液に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.4 mL)を加え、70℃にて14時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をエタノール-THF(1:1, 30 mL)に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１規定塩酸(15 mL)を加え中和し、析出物をろ取し、水で洗い、乾燥し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.03-8.11 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 14.35 (1H, brs).
参考例３
1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(1.0 g)および4-(クロロメチル)ベンズアミド(0.78 g)から、参考例１と同様にして、標題化合物(0.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.94 (2H, s), 7.24-7.43 (3H, m), 7.55-7.68 (1H, m), 7.74-8.00 (5H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.32 (1H, s), 15.15 (1H, s).
参考例４
1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸エチル(1.0 g)および4-(クロロメチル)ベンズアミド(0.78 g)から、参考例１と同様にして、標題化合物(0.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.01 (2H, s), 7.38 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.8, 4.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (3H, d, J = 3.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 14.29 (1H, brs).
参考例５
1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-8-(トリフルオロメトキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-8-(トリフルオロメトキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(1.0 g)および4-(クロロメチル)ベンズアミド(0.62 g)から、参考例１と同様にして、標題化合物(0.75 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.97 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.67-7.75 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, brs), 8.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.20 (1H, s), 14.64 (1H, s).
参考例６
1-(クロロメチル)-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン
文献(Tetrahedron, 1975, 31, 391.)を参考に得た[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]メタノール(336 mg, 1.95 mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.453 mL, 5.85 mmol)およびトリエチルアミン(0.82 mL)のTHF(5 mL)溶液を50℃にて14時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.28 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (3H, t, J = 18.8 Hz), 4.81 (2H, s), 7.41-7.73 (4H, m).
参考例７
1-[4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(0.10 g)および参考例６で得た1-(クロロメチル)-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン(0.10 g)から、参考例１と同様にして、標題化合物(0.079 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (3H, t, J = 19.0 Hz), 5.94 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.77-7.94 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.33 (1H, s), 15.15 (1H, brs).
参考例８
1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸エチル(0.40 g)および1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1H-ピラゾール(0.48 g)から、参考例１と同様にして、標題化合物(0.35 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.00 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.75 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 14.33 (1H, brs).
参考例9
8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
4-オキソ-8-クロロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(1.0 g)、ヨウ化カリウム(0.66 g)および炭酸ナトリウム(1.1 g)のDMF(20 mL)溶液に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.7 mL)を加え、70℃にて一晩攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル混合溶液を用いて固化した。得られた固体をエタノール-THF(1:1, 12 mL)に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１規定塩酸(10 mL)を加え中和し、析出物をろ取し、水で洗い、乾燥し、標題化合物(0.52 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.70 (3H, s), 6.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 9.10 (1H, s), 14.64 (1H, s).
参考例10
3-ベンジルテトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-2,5(3H,6H)-ジオン
水素化アルミニウムリチウム(4.42 g)のTHF(100 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷し、文献公知(Tetrahedron, 1995, 51, 11075.)の7-アジド-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(11.5 g)のTHF(100 mL)溶液を滴下した。TLCにて反応の収束を確認後、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。生じた沈殿をろ別し、ジクロロメタンにて固液洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をジオキサン-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1:1, 400 mL)混合溶液に溶解した。溶液にベンジルクロロホルマート(14.9 g)を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣のDMF(80 mL)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil, 4.15 g)を加え30分間攪拌した後、ベンジルブロミド(22.2 g)を加え、一晩攪拌した。反応溶液にメタノール(10 mL)を加え、10分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え、沈殿をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にアセトン-１規定塩酸(3:1, 800 mL)を加え、60℃にて二日間攪拌した。アセトンを減圧留去し、水層に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をpH>9に調整した。溶液にジクロロメタンを加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル-酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(6.98 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.02 (1H, m), 2.33-2.49 (3H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 4.27-4.34 (2H, m), 4.56 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.31-7.40 (5H, m).
参考例11
3-ベンジル-5,5-ジフルオロヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
参考例10で得た3-ベンジルテトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-2,5(3H,6H)-ジオン(1.37 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.8 g)を氷冷下、滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.98 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65-1.93 (3H, m), 2.22-2.34 (3H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.36-4.46 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m).
参考例12
2-(ベンジルアミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール
参考例11で得た3-ベンジル-5,5-ジフルオロヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(0.98 g)のエタノール-水(10:1, 66 mL)溶液に水酸化カリウム(0.41 g)を加え、80℃にて一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)にて精製し、標題化合物 (0.54 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47-1.64 (6H, m), 1.72-1.88 (1H, m), 2.04-2.19 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.94 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
参考例13
(1,2-trans)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩
参考例12で得た2-(ベンジルアミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール(3.0 g)のメタノール(100 mL)溶液にパラジウム炭素(0.3 g)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を４規定塩化水素(酢酸エチル溶液, 100 mL)に溶解した後、濃縮し、標題化合物 (2.26 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39-1.48 (1H, m), 1.86-2.11 (4H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.20 (3H, brs).
参考例14
4-オキソ-1-{4-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ベンジル}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
文献公知（Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 5471）の1-(4-ブロモベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル(0.8 g)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.86 g)およびリン酸カリウム（1.1 g）のDME-水(4:1, 20 mL)懸濁液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.08 g）を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(0.37 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43-1.63 (3H, m), 1.76 (1H, d, J = 12.7 Hz), 1.90 (1H, brs), 2.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.50 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.76 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42-7.57 (4H, m), 7.62-7.76 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.97 (1H, s).
参考例15
4-オキソ-1-{4-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ベンジル}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
参考例14で得た4-オキソ-1-{4-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ベンジル}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル（0.37 g）をエタノール-THF(1:1, 10 mL)に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１規定塩酸(5 mL)を加え中和し、析出物をろ取し、水で洗い、乾燥し、標題化合物(0.31 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.62 (3H, m), 1.76 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.91 (1H, brs), 2.36 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.96 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.1), 7.47-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.91 (2H, brs), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.35 (1H, s), 15.18 (1H, s).
参考例16
1-(4-ブロモベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
文献公知(Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 5471）の1-(4-ブロモベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.83 g)のDMF(20 mL)溶液に(1,2-trans)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩（0.38 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(1.1 g)およびトリエチルアミン(0.80 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥し標題化合物(1.0 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.94 (5H, m), 2.00-2.17 (1H, m), 3.88-4.10 (2H, m), 5.77 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.13-7.30 (2H, m), 7.44-7.97 (5H, m), 8.29-8.44 (1H, m), 9.08 (1H, s), 10.03 (1H, d, J = 7.4 Hz).
実施例１
5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例１で得た5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.065 g)、N-[(エチルイミノ)メチレン]-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(0.058 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.051 g)のDMF(2 mL)溶液に2 Mアンモニア(エタノール溶液、0.19 mL)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(0.048 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (3H, s), 5.68 (2H, d, J = 3.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.32 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.89 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 4.2 Hz).
実施例２
5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-N-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例１で得た5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(28 mg)のDMF(0.5 mL)溶液に、アニリン(15 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(60 mg)のDMF(0.5 mL)溶液およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.027 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(3 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)および水(1 mL)を加え、攪拌した後、有機層をフェーズ分離筒に移し、溶出された有機層を吹き付け濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/10 mM重炭酸アンモニウム水溶液)で精製して、標題化合物(3.4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (3H, s), 5.76 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (3H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.41 (3H, m), 7.65-7.78 (3H, m), 9.05 (1H, s), 12.06 (1H, s).
実施例３
5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
文献公知（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 1334.）の5,8-ジフルオロ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(100 mg)のDMF(4 mL)溶液に(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（60 mg）、N1-[(エチルイミノ)メチレン]-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(75 mg）、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール一水和物(60 mg)およびトリエチルアミン(0.11 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(10 mL)を加え、攪拌した後、析出した固体をろ取し、乾燥して、標題化合物(110 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 479.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.38 (4H, m), 1.54-1.70 (2H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.82 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.93 (1H, s), 9.81 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例４
N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキサミド
参考例８で得た1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸(100 mg)のDMF(4 mL)溶液に(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩(65 mg)、N1-[(エチルイミノ)メチレン]-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(83 mg）、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール一水和物(66 mg)およびトリエチルアミン(0.11 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水（10 mL）を加え、攪拌した後、析出した固体をろ取し、乾燥して、標題化合物(104 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.39 (4H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.87 (1H, brs), 2.06 (1H, brs), 3.37-3.46 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.95 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85-7.99 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.78 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例５
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例３で得た1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(200 mg)のDMF(5 mL)溶液に(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩(93 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(353 mg)およびトリエチルアミン(0.26 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(10 mL)を加え、攪拌した後、析出した固体をろ取した。粗結晶をエタノールから再結晶し、標題化合物(162 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (4H, d, J = 8.3 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 2.03 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, brs), 7.50 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.65-7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.09 (1H, s), 10.08 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例６
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール
参考例１で得た5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(100 mg)のDMF(2 mL)溶液に文献(Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 731.)に従い調製した(trans)-4-アミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン(49 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(165 mg)およびトリエチルアミン(0.12 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(10 mL)を加え、攪拌した後、析出した固体をろ取し、乾燥し、標題化合物(129 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 445.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.58 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 3.04-3.16 (2H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.74-3.87 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.71 (2H, brs), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.37 (1H, m), 7.56-7.75 (1H, m), 8.90 (1H, s), 9.85 (1H, d, J = 7.1 Hz).
実施例10
5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例１で得た5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.15 g)のDMF(4 mL)溶液に、(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.10 g）、N-[(エチルイミノ)メチレン]-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(0.13 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.10 g)およびトリエチルアミン(0.18 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液と酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を分取、1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ標題化合物(0.17 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 443.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.37 (4H, m), 1.66 (2H, brs), 1.85 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.01 (1H, brs), 3.35-3.44 (1H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.59-7.70 (1H, m), 8.88 (1H, s), 9.79 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例27
5,8-ジフルオロ-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例１で得た5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.30 g)のDMF(10 mL)溶液に、(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.20 g）、N-[(エチルイミノ)メチレン]-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(0.25 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.20 g)およびトリエチルアミン(0.36 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を分取、1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ標題化合物(0.23 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 443.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.37 (4H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.58-3.74 (4H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 7.65 (1H, ddd, J = 13.9, 9.2, 4.3 Hz), 8.88 (1H, s), 9.79 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例71
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール
参考例2で得た1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸(0.10 g)のDMF(2 mL)溶液に文献(Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 731.)に従い調製した(trans)-4-アミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン(0.054 g)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.18 g)およびトリエチルアミン(0.14 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.076 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (1H, brs), 2.09 (1H, brs), 3.12 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.36-3.55 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.74-3.95 (3H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.83 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.67 (1H, m), 7.82-7.93 (1H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.82 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例73
1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキサミド
参考例4で得た1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸(0.15 g)のDMF(10 mL)溶液に、N-[(エチルイミノ)メチレン]-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(0.13 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(0.11 g)およびトリエチルアミン(0.19 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ標題化合物(0.12 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.92 (2H, s), 7.36 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.65 (1H, m), 7.77-7.99 (6H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例74
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例３で得た1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.15 g)のDMF(10 mL)溶液に、(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.08 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.27 g)およびトリエチルアミン(0.19 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥した。この析出物をジイソプロピルエーテルで洗い標題化合物(0.12 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (4H, d, J = 8.3 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 2.03 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, brs), 7.50 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.65-7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.09 (1H, s), 10.08 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例75
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキサミド
参考例4で得た1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸(0.15 g)のDMF(10 mL)溶液に、(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.08 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.26 g)およびトリエチルアミン(0.19 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥した。この析出物をジイソプロピルエーテルで洗い標題化合物(0.13 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.41 (4H, m), 1.55-1.71 (2H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.96 (2H, s), 7.35 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.78-7.89 (4H, m), 7.93 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.74 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例78
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例3で得た1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.20 g)のDMF(5 mL)溶液に、(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.09 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.35 g)およびトリエチルアミン(0.26 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥した。この析出物をエタノール-水（１０：１）から再結晶し、標題化合物(0.16 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.39 (4H, m), 1.55-1.71 (2H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.05 (1H, brs), 3.40 (1H, brs), 3.69 (1H, brs), 4.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.85 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.50 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.09 (1H, s), 10.09 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例80
8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 1334)を参考に得た1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-8-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.12 g)のDMF(5 mL)溶液に、(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.05 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.18 g)およびトリエチルアミン(0.13 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥した。この析出物をエタノール-水（１０：１）から再結晶し、標題化合物(0.13 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 461.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.39 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.86 (2H, brs), 6.52 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.9, 4.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.01 (1H, s), 9.93 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例84
N-[(1,2-trans)-5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例１で得た5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.30 g)のDMF(2 mL)溶液に、参考例13で得た(1,2-trans)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（0.08 g）、N-[(エチルイミノ)メチレン]-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(0.08 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.06 g)およびトリエチルアミン(0.08 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、水および食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルで固化させ標題化合物(0.09 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 479.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (1H, brs), 1.77-2.20 (4H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 3.54-3.81 (4H, m), 4.02 (1H, brs), 5.15 (1H, brs), 5.70 (2H, brs), 6.90 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.66 (1H, brs), 8.88 (1H, s), 9.93 (1H, d, J = 7.1 Hz).
実施例85
N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例15で得た4-オキソ-1-{4-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]ベンジル}-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.10 g)のDMF溶液(10 mL)に、(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（0.04 g）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.13 g)およびトリエチルアミン(0.1 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、酢酸エチル(2 mL)に溶解させ、4 N 塩化水素-酢酸エチル溶液（2 mL）を加え2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.016 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 443.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.38 (4H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.87 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.80 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69-7.81 (5H, m), 8.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.10 (1H, s), 10.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.88 (1H, brs).
実施例88
1-(4-カルバモイルベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-フルオロシクロヘキシル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例３で得た1-(4-カルバモイルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.1 g)、公知の方法（Coburnら，WO2007/011833）にて調製した(trans)−2−フルオロシクロヘキシルアミン臭化水素酸塩（0.068 g）およびトリエチルアミン(0.13 mL)のDMF溶液(5 mL)に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.18 g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥し標題化合物(0.11 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 422.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.46 (3H, m), 1.49-1.77 (3H, m), 1.91-2.12 (2H, m), 3.99-4.12 (1H, m), 4.45-4.66 (1H, m), 5.85 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.51 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.11 (1H, s), 10.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例92
8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 1334)を参考に調製した1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-8-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(0.1 g)、(trans)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩（0.057 g）およびトリエチルアミン(0.12 mL)のDMF溶液(5 mL)に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(0.16 g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え析出物をろ取、乾燥し標題化合物(0.11 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 447.2
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.95 (5H, m), 2.02-2.18 (1H, m), 3.88-4.10 (2H, m), 5.86 (2H, d, J = 2.8 Hz), 6.47-6.56 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.59-7.69 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.02 (1H, s), 9.89 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例93
N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-1-[4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例16で得た1-(4-ブロモベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(0.1 g)および2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.075 g)のDME溶液(4 mL)に、2 M炭酸ナトリウム水溶液（1 mL）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体（0.01 g）を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル-メタノール）にて精製し、標題化合物(0.036 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.4
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.95 (5H, m), 2.02-2.18 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89-4.11 (2H, m), 4.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.86 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.57 (3H, m), 7.70-7.82 (4H, m), 8.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.13 (1H, s), 10.05 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例94
1-[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
参考例16で得た1-(4-ブロモベンジル)-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(0.1 g)および1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.075 g)のDME溶液（4 mL)に、2 M炭酸ナトリウム水溶液（1 mL）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体（0.01 g）を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル-メタノール）にて精製し、標題化合物(0.035 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 457.4
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.96 (5H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.89-4.10 (2H, m), 5.78 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.56 (1H, m), 7.71-7.86 (3H, m), 8.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 9.09 (1H, s), 10.05 (1H, d, J = 7.4 Hz).
全実施例化合物を以下の表に示す。
実施例７ないし９、１１ないし２６、２８ないし７０、７２、７６、７７、７９、８１、８２、８３、８６、８７、および８９ないし９１の化合物は、市販の試薬、あるいは参考例で得た化合物を用いて、上記の方法、またはそれらに準じた方法に従って製造した。表中のMSは実測値を示す。
製剤例１
(１)実施例１で得られた化合物 １０．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
実施例１で得られた化合物１０．０ｇと乳糖６０．０ｇおよびコーンスターチ３５．０ｇの混合物を、１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍＬ（ゼラチンとして３．０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｇと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
製剤例２
(１)実施例１で得られた化合物 １０．０g
(２)乳糖 ７０．０g
(３)コーンスターチ ５０．０g
(４)可溶性デンプン ７．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g
実施例１で得られた化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得る。
試験例１
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の20%の作用を与えるEC20濃度 (最終濃度0.6 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をM1PAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトM1受容体 (hCHRM1)を強制発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (Recording medium (同仁化学)、0.1% ウシ血清アルブミン(BSA) (和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08% Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。2.4 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B (HBSS (Invitrogen)、20 mM HEPES (Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μM のアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２に示す。
試験例２
中枢移行性（Kp値）の測定試験
A. 実施例6および10の化合物について(静脈内投与：i.v.)
A-1.実施例6
動物：Jcl ICR マウス雄性 7週齢 n=3
摂餌：非絶食
投与条件：静脈内投与 0.20 mg/1 mL/kg (4化合物/カセット投与)
投与媒体：N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）/1,3-Butanediol (1:1)
採取試料：血漿、脳(4倍量の生理食塩水を加えてホモジネートを調製)
血漿採取時間：0.25時間
脳採取時間：0.25時間
A-2.実施例10
動物：Jcl ICRマウス雄性 8週齢 n=3
摂餌：非絶食
投与条件：静脈内投与 0.20 mg/1 mL/kg (4化合物/カセット投与)
投与媒体：DMA/1,3-Butanediol (1:1)
採取試料：血漿、脳(4倍量の生理食塩水を加えてホモジネートを調製)
血漿採取時間：0.5時間
脳採取時間：0.5時間
HPLC分析条件
カラム：Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2.2 μm, 2.0 x 30 mm)
移動相A：10 mmol/L ギ酸アンモニウム/ギ酸 (100:0.2, v/v)
移動相B：アセトニトリル/ギ酸(100:0.2, v/v)
流速：0.7 mL/min.
カラム温度：50℃
サンプル注入量：1 μL（実施例6），2 μL（実施例10）
血漿前処理条件：試料50 μLに標準溶液溶解溶媒(DMSO)または標準溶液5 μLを添加した。内部標準物質を含んだアセトニトリル150 μLを加えて激しく攪拌した。5250 rpmで遠心分離を行った。遠心分離上清60 μLに希釈溶媒160 μLを添加した。この溶液40 μLをとり、希釈溶媒160 μLを添加し、化合物血漿内濃度測定用試料溶液とした(希釈溶媒として移動相A：移動相B=7:3 (v/v)を用いた)。
脳前処理条件：試料50 μLに標準溶液溶解溶媒(DMSO)または標準溶液5 μLを添加した。内部標準物質を含んだアセトニトリル150 μLを加えて激しく攪拌した。5250 rpmで遠心分離を行った。遠心分離上清60 μLに希釈溶媒160 μLを添加した。この溶液40 μLをとり、希釈溶媒160 μLを添加し、化合物脳内濃度測定用試料溶液とした(希釈溶媒として移動相A：移動相B=7:3 (v/v)を用いた)。
B. 実施例92および94の化合物について(経口投与：p.o.)
動物：Jcl ICR マウス雄性 10週齢 n=3
摂餌：非絶食
投与条件：経口投与 1 mg/10 mL/kg (5化合物/カセット投与)
投与媒体：0.5% メチルセルロース溶液
採取試料：血漿、脳(4倍量の生理食塩水を加えてホモジネートを調製)
血漿採取時間：1時間
脳採取時間：1時間
HPLC分析条件
カラム：Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2.2 μm, 2.0 x 30 mm)
移動相A：10 mmol/L ギ酸アンモニウム/ギ酸 (100:0.2, v/v)
移動相B：アセトニトリル/ギ酸(100:0.2, v/v)
流速：0.7 mL/min.
カラム温度：50℃
サンプル注入量：1 μL
血漿前処理条件：試料50 μLに標準溶液溶解溶媒(DMSO/アセトニトリル (2:8))または標準溶液5 μLを添加した。内部標準物質を含んだアセトニトリル150 μLを加えて激しく攪拌した。5250 rpmで遠心分離を行った。遠心分離上清12 μLに希釈溶媒208 μLを添加した。この溶液50 μLをとり、希釈溶媒150 μLを添加し、化合物血漿内濃度測定用試料溶液とした(希釈溶媒として移動相A：移動相B=7:3 (v/v)を用いた)。
脳前処理条件：試料50 μLに標準溶液溶解溶媒(DMSO/アセトニトリル (2:8))または標準溶液5 μLを添加した。内部標準物質を含んだアセトニトリル150 μLを加えて激しく攪拌した。5250 rpmで遠心分離を行った。遠心分離上清12 μLに希釈溶媒208 μLを添加した。この溶液50 μLをとり、希釈溶媒150 μLを添加し、化合物脳内濃度測定用試料溶液とした(希釈溶媒として移動相A：移動相B=7:3 (v/v)を用いた)。
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体機能増強薬、アルツハイマー病、統合失調症、痛み（疼痛）、睡眠障害等の予防または治療薬等の医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１２−４７３２０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）

    ［式中、
    Ｒ１は
    (a)(1)アミノ基、
    (2)(i)水酸基、(ii)Ｃ １−３ アルコキシ基、(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ ３−６ シクロアルキル基、(iv)フェニル基、(v)フリル基、(vi)テトラヒドロフラニル基、(vii)ピペリジノ基および(viii)モルホリノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    (3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３−６ シクロアルキル基、
    (4)４ないし１０員環状アミノ基、
    (5)ハロゲン原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
    (6)１ないし３個の水酸基で置換されたジヒドロインデニル基、
    (7)ピラゾリル基、
    (8)テトラヒドロフラニル基、および
    (9)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
    から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
    (b)水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１０員環状アミノ基であり、
    Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
    Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はハロゲン原子、または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ １−３ アルコキシ基であり、
    Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
    環Ａは
    ４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ １−３ アルキル基、(ii)Ｃ １−３ アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)ピラゾリル基、(v)２個のＣ １−３ アルキル基で置換されたピラゾリル基および(vi)１ないし３個のＣ １−３ アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基を表す。］
    で表される化合物、またはその塩
    （ただし、
    （１）Ｒ １ は飽和アザビシクロ環基およびテトラゾリル基から選ばれる置換基で置換されたアミノ基ではない；
    （２）Ｒ１は式

    （式中、Ｒａ は水素原子である）
    で表される基ではない；且つ、
    （３）以下の化合物を除く
    (i) N-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド、および
    (ii) 1,4-ジヒドロ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(2-メチルフェニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキサミド。）。
  2. Ｒ１は
    (1)アミノ基、
    (2)(i)水酸基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)１ないし３個の水酸基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (3)ハロゲン原子、水酸基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
    (4)ピペリジノ基、
    (5)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
    (6)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
    から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
    Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
    Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子であり、
    Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
    環Ａは
    ４位が(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)カルバモイル基、(iv)ピラゾリル基、(v)２個のＣ１−３アルキル基で置換されたピラゾリル基および(vi)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
    請求項１記載の化合物、またはその塩。
  3. Ｒ１は
    (1)アミノ基、
    (2)ハロゲン原子および水酸基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および
    (3)１ないし３個の水酸基で置換されたテトラヒドロピラニル基
    から選ばれる１個の置換基で置換されたアミノ基であり、
    Ｒ２およびＲ３は同一で水素原子、またはハロゲン原子であるか、あるいは
    Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロゲン原子であり、
    Ｘは−ＣＨ＝、または−Ｎ＝であり、
    環Ａは
    ４位が(i)Ｃ１−３アルコキシ基、(ii)カルバモイル基、(iii)ピラゾリル基、(iv)２個のＣ１−３アルキル基で置換されたピラゾリル基および(v)１ないし３個のＣ１−３アルキル基で置換されたピリジル基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である、
    請求項１記載の化合物、またはその塩。
  4. 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-({[5,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-DL-threo-ペンチトール、またはその塩。
  5. 5,8-ジフルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、またはその塩。
  6. 8-フルオロ-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、またはその塩。
  7. 1-[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-N-[(1,2-trans)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、またはその塩。
  8. 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を含有する医薬。
  9. コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項８記載の医薬。
  10. アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害またはレヴィー小体認知症の予防または治療薬である請求項８記載の医薬。
  11. コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターを製造するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の使用。
  12. アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害またはレヴィー小体認知症の予防または治療薬を製造するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の使用。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP6185660B2 (ja) * 2013-09-27 2017-08-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドール及びインダゾール誘導体
MY195742A (en) 2014-04-23 2023-02-08 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindoline-1-One Derivatives as Cholinergic Muscarinic M1 Receptor Positive Alloesteric Modulator Activity for the Treatment of Alzheimers Disease
JP6531093B2 (ja) 2014-05-16 2019-06-12 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP6571077B2 (ja) 2014-06-13 2019-09-04 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TR201908031T4 (tr) * 2014-08-26 2019-06-21 Astellas Pharma Inc İdrar kesesi hastalıklarının tedavisine yönelik muskarinik m3 ligandları olarak 2-aminotiyazol türevleri veya bunların tuzu.
US9382208B1 (en) 2015-01-26 2016-07-05 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
MA43913B1 (fr) * 2015-06-08 2019-05-31 Suven Life Sciences Ltd Modulateurs allostériques positifs du récepteur m1 muscarinique
PE20180500A1 (es) 2015-06-26 2018-03-09 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de 2,3-dihidro-4h-1,3-benzoxazin-4-ona como moduladores del receptor muscarinico colinergico m1
EP3366679B1 (en) 2015-10-20 2021-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3428150B1 (en) 2016-03-11 2023-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound having a cholinergic muscarine m1 receptor positive allosteric modulator activity
WO2018194181A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO2018212312A1 (ja) 2017-05-19 2018-11-22 武田薬品工業株式会社 スクリーニング方法
FI3643718T3 (fi) 2017-06-20 2023-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Heterosyklinen yhdiste ja sen käyttö kolinergisen muskariini-m1-reseptorin positiivisena allosteerisena modulaattorina
BR112019026096A2 (pt) * 2017-06-20 2020-07-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited composto, medicamento, métodos para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico m1 e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto
EP3700895B1 (en) * 2017-10-27 2021-09-22 Suven Life Sciences Limited Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
JP7446232B2 (ja) 2018-09-28 2024-03-08 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
JP7416537B2 (ja) 2018-09-28 2024-01-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2020067456A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
JPS6461461A (en) 1987-09-01 1989-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd Benzohetero ring derivative
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
JPH05310732A (ja) 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
JP2992677B2 (ja) 1995-06-05 1999-12-20 武田薬品工業株式会社 骨形成促進医薬組成物
WO2001019830A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
AU2005275213A1 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Schering Corporation Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007011810A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1954274B8 (en) 2005-11-10 2011-01-12 ChemoCentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2007067489A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Merck & Co., Inc. Quinolone m1 receptor positive allosteric modulators
TW200806625A (en) 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
EP2037739B1 (en) 2006-06-28 2011-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators
US8143284B2 (en) 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
JP2011500678A (ja) 2007-10-18 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
WO2009053799A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU2009206580A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
JP2011511839A (ja) 2008-02-13 2011-04-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリジジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
JP2011512357A (ja) 2008-02-15 2011-04-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合ピリドンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
JP2011515403A (ja) 2008-03-21 2011-05-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリジジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
AU2009241392A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-oxo-1,4-dihydroquinoline M1 receptor positive allosteric modulators
US8426598B2 (en) 2008-08-12 2013-04-23 Merck, Sharp & Dohme, Corp. N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators
US8278453B2 (en) 2008-10-06 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
WO2010047990A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heterocyclic m1 receptor positive allosteric modulators
PT2358686E (pt) 2008-11-20 2012-12-06 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos positivos do recetor m1 de aril metil benzoquinazolinona
AU2010216263A1 (en) 2009-02-23 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
US8293744B2 (en) 2009-04-20 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011006794A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2, 3-dihydro-lh-isoindole-4-carboxamides as parp inhibitors
ES2537979T3 (es) 2009-08-31 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de piranilarilmetilbenzoquinazolinona
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
EP2490692B1 (en) 2009-10-21 2016-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011075371A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
BR112012014180A2 (pt) 2009-12-17 2015-09-15 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou em distúrbio.
US8383638B2 (en) 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
US8507494B2 (en) 2010-04-30 2013-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic quinolizine derived M1 receptor positive allosteric modulators
US8883850B2 (en) 2010-05-28 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
EP2582241B1 (en) 2010-06-15 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011159554A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
US8772509B2 (en) 2010-06-21 2014-07-08 Vanderbilt University Indole compounds as positive allosteric modulators of the muscarinic receptor
US8697690B2 (en) 2010-07-01 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone M1 receptor positive allosteric modulators
JP2012047320A (ja) 2010-08-30 2012-03-08 Showa Corp フロントフォーク
DK2770997T3 (en) 2011-10-28 2016-12-19 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED 2- (4-HETEROCYCLYLBENSYL) isoindolin-1-ON-ANALOGS AS POSITIVE allosteric modulators OF THE muscarinic acetylcholine receptor M1
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