MX2007000668A - Derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios. - Google Patents

Derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

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Lei Chen
Joseph A Kozlowski
Peter Orth
Brian J Lavey
Guowei Zhou
Wensheng Yu
Zhuyan Guo
Michael K C Wong
De-Yi Yang
Vincent S Madison
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la Formula (I): (ver formula (I)) o su sal, solvato o isomero farmaceuticamente aceptable, los cuales pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por MMPs, ADAMs, TACE, TNF-o sus combinaciones.

Description

DERIVADOS DE HIDANTOINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere generalmente a novedosos derivados de hidantoína que pueden inhibir metaloproteinasas de matriz (MMPs, correspondiente a "matrix metalloproteinases"), una desintegrina y metaloproteasas (ADAMs) y/o enzima convertidora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE correspondiente a "tumor necrosis factor alpha - converting enzyme") y al hacerlo se evita la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de tratamiento utilizando tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La osteoartritis y la artritis reumatoidea (OA y AR, respectivamente) son enfermedades destructivas del cartílago articular caracterizadas por la erosión localizada de la superficie del cartílago. Los hallazgos han demostrado que el cartílago articular de las cabezas femorales de pacientes con OA, por ejemplo, tenían una incorporación reducida de sulfato radiorotulado con respecto a los controles, sugiriendo que debe haber un aumento del índice de degradación del cartílago en la OA (Mankin et al. J.
Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existen cuatro clases de enzimas degradantes de proteína en células de mamífero: serina, cisteína, aspártico y metaloproteasas. La evidencia disponible sustenta la creencia de que son las metaloproteasas las responsables de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en la OA y la AR. El aumento de las actividades de colagenasas y estromelisina se ha encontrado en el cartílago de la OA y la actividad se correlaciona con la severidad de la lesión (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 y Ibid. 27, 1984, 305-312). Adicionalmente, se ha identificado la agrecanasa (una metaloproteasa recientemente identificada) que provee el producto de disociación específico de proteoglicano, encontrado en pacientes con AR y OA (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22). Las metaloproteasas (MPs) han sido implicadas como las enzimas clave en la destrucción de cartílago y hueso de mamífero. Puede esperarse que la patogénesis de tales enfermedades puede modificarse en forma beneficiosa mediante la administración de inhibidores de MP (véase Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990). Las MMPs son una familia de más de 20 enzimas diferentes que están involucradas en una variedad de procedimientos biológicos importantes en la ruptura no controlada de tejido conectivo, incluyendo proteoglicano y colágeno, conduciendo a la resorción de la matriz extracelular. Esta es una característica de muchas afecciones patológicas, tales como la AR y la OA, ulceración córnea, epidérmica o gástrica; metástasis tumoral o invasión tumoral; enfermedad periodontal y enfermedad ósea. Normalmente, estas enzimas catabólicas son estrechamente reguladas en el nivel de su síntesis así como también en su nivel de actividad extracelular a través de la acción de inhibidores específicos, tales como alfa-2-macroglobulinas y TIMPs (inhibidor de tejido de MPs), los cuales forman complejos inactivos con las MMP's. El factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) es una citoquina asociada a las células que es procesada de una forma de precursor de 26 kDa hasta una forma activa de 17 kd. Ver Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. Enero 2002; 34(1): 1-5 y Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC. "TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 1 de Abril de 2001 ;6(8):417-426, cada uno de los cuales se incorpora como referencia en la presente invención. Se ha demostrado que TNF-a juega un rol pivotal en las respuestas inmunes e inflamatorias. La expresión inapropiada o la sobreexpresión de TNF-a es un sello distintivo de una cantidad de enfermedades, incluyendo la AR, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, soriasis y sepsis. La inhibición de la producción de TNF-a se ha mostrado que es beneficiosa en muchos modelos preclínicos de enfermedad inflamatoria, haciendo la inhibición de la producción de TNF-a o señalamiento de un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos anti-inflamatorios novedosos. TNF-a es un mediador primario en seres humanos y animales de la inflamación, fiebre y respuestas de fase aguda, similares a las observadas durante la infección aguda y choque. El exceso de TNF-a ha demostrado ser letal. El bloqueo de los efectos de TNF-a con anticuerpos específicos puede ser beneficioso en una variedad de afecciones, incluyendo enfermedades autoinmunes tales como AR (Feldman et al, Lancet, (1994) 344, 1 105), diabetes mellitus no dependiente de insulina (Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22) y enfermedad de Crohn (Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301). Los compuestos que inhiben la producción de TNF-a son, por ende, de importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Recientemente, se ha demostrado que las metaloproteasas, tales como TACE, son capaces de convertir TNF-a de su forma inactiva a su forma activa (Gearing et al Nature, 1994, 370, 555). Puesto que la producción en exceso de TNF-a se ha notado en diversas patologías también caracterizadas por la degradación del tejido mediada por MMP, compuestos los cuales inhiben tanto la producción de MMPs como de TNF-a también pueden tener una ventaja en particular en enfermedades donde ambos mecanismos están involucrados. Un método para inhibir los efectos perjudiciales de TNF-a consiste en inhibir la enzima, TACE antes de que pueda procesar TNF-a a s forma soluble. TACE es un miembro de la familia ADAM de las proteínas de membrana tipo I e interviene en el corte proteolítico ("shedding") de ectodominios de diversas proteínas de adhesión y señalamiento ancladas a membrana. TACE ha ganado cada vez más importancia en el estudio de diversas enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria, debido a su rol en la disociación de TNF-a de su secuencia "tallo" y así liberando la forma soluble de la proteína TNF-a (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34,1-5). Existen numerosas patentes y publicaciones las cuales describen inhibidores de MMP a base de hidroxamato, sulfonamida, hidantoína, carboxilato y/o lactama. Las patentes de los Estados Unidos 6.677.355 y 6.534.491 (B2), describen compuestos que son derivados de ácido hidroxámico e inhibidores de MMP. La Patente de los Estados Unidos 6.495.565 describe derivados de lactama que son inhibidores potenciales de MMPs y/o TNF-a. Las Publicaciones PCT WO2002/074750, WO2002/096426, WO20040067996, WO2004012663, WO200274750 y WO2004024721 describen derivados de hidantoína que son inhibidores potenciales de MMPs. Las Publicaciones PCT WO2004024698 y WO2004024715 describen derivados de sulfonamida que son inhibidores potenciales de MMPs. Las Publicaciones PCT WO2004056766, WO2003053940 y WO2003053941 también describen inhibidores potenciales de TACE y MMPs. Existe una necesidad en la técnica de inhibidores de MMPs, ADAMs, TACE, y TNF-a, los cuales pueden ser útiles como compuestos antiinflamatorios y agentes terapéuticos protectores del cartílago. La inhibición de TNF-a, TACE y/o otras MMPs puede prevenir la degradación del cartílago por estas enzimas, aliviando de ese modo las patologías de la OA y la AR así como también de muchas otras enfermedades auto-inmunes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos como inhibidores de TACE, la producción de TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos, métodos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de ese tipo, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de ese tipo, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos utilizando tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la fórmula (I): (i) o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable, en donde: 4 4 X se selecciona del grupo formado por -S-, -C(R )2- o -N(R )-; T se selecciona del grupo formado por H (estando U y V ausentes), alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo, y arilalquilo, estando dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo opcionalmente fusionado con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo antes mencionados de T está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R10 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 es independientemente seleccionada del grupo de porciones R10 que aparecen más adelante; U está ausente o presente, y si está presente U se selecciona 4 4 ? del grupo formado por un enlace covalente, -N(R )-, -N(R )C(R )2-, -N(R4)C(0)-, -O-, -N(R4)S(O)2-, -N(R )C(0)N(R4)-, y -N(R4)C(S)N(R4)-; V está ausente o presente, y si está presente V se selecciona del grupo formado por alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo están opcionalmente fusionados con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de cualquiera de los antes mencionados alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R10 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 se selecciona independientemente del grupo de porciones R10 que aparecen más adelante; Y está ausente o presente, y si está presente Y se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R )-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; Z está ausente o presente, y si está presente Z se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R )-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O- -S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; n es 1 a 3; R se selecciona del grupo formado por H, -OR4, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo de R está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R20 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R20 se selecciona independientemente del grupo de porciones R20 que aparecen más adelante, con la condición de que cuando Y está presente e Y es N, S o O, entonces R1 no es halógeno; 2 R se selecciona del grupo formado por H, -OR4, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, 2 heteroarilo, heterociclilo, alquilaplo, alquilheteroarilo y arilalquilo de R está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R20 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R20 se selecciona independientemente del grupo de porciones R20 que aparecen más adelante, con la condición de que cuando Z está presente y Z es N, S o O, entonces R2 no es halógeno; 4 cada R es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo; R se selecciona del grupo formado por -OR4, -N(R )2, -S(O)-, - S(O)2-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -O(fluoralquilo), halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, 10 heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo de R está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R30 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R30 se selecciona independientemente del grupo de porciones R30 que aparecen más adelante; 20 R se selecciona del grupo formado por halógeno, alquilo, fluoralquilo; y 30 R se selecciona del grupo formado por halógeno, alquilo, y fluoralquilo. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de TACE y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En sus diversas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de inhibidores de TACE, la producción de TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de ese tipo, y métodos de tratamiento, prevención o mejora de uno o más de los síntomas de la inflamación. En una modalidad, la presente invención provee compuestos los cuales son representados mediante la Fórmula estructural (I) que aparece en lo que antecede o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable, en donde las diversas porciones son según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, el isómero al que se hace referencia en el párrafo precedente es un estereoisómero. En una modalidad, T es alquilo o arilo; X es -C(R )2-; Y está 2 ausente; Z está ausente o presente; R se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo; y si Z está presente Z es -O-. 4 En otra modalidad, T es alquilo o arilo; X es -C(R )2-; Y está 2 ausente; Z está ausente o presente, y si está presente Z es -O-; y R se selecciona del grupo formado por alquilarilo y alquilheteroarilo. 4 En otra modalidad, T es alquilo o arilo; X es -N(R )- Y está 2 ausente; Z está ausente o presente; R se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo; y si Z está presente Z es -O-. 4 En otra modalidad, X es -CH2- o -N(R )- En aun otra modalidad, X es -CH2-. 4 En aun otra modalidad, X es -N(R )- 4 En otra modalidad, R es H. En otra modalidad, T es alquilo. En aun otra modalidad, T es -CH3. En aun otra modalidad, T es arilo y dicho arilo está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cinco porciones R10 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 se selecciona independientemente del grupo de porciones R10. En otra modalidad, R10 es halógeno. En aun otra modalidad, R10 es heteroarilo. En aun otra modalidad, R10 es arilo. En una modalidad U se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, y -N(R4)S(O)2-.
En aun otra modalidad U es un enlace covalente. 4 En aun otra modalidad U es -N(R )-. 4 En aun otra modalidad, U es -N(R )C(O)-. En otra modalidad, V se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo está opcionalmente fusionado con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo, en donde cada uno de cualquiera de dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R10 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 se selecciona independientemente del grupo de porciones R10. En otra modalidad, Y se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -C(O)- y -O-. En aun otra modalidad, Y es -O-. En aun otra modalidad, Y es -(C(R4)2)n-- En aun otra modalidad, Y es -C(O)-. En otra modalidad, Y es un enlace covalente. En una modalidad, R1 se selecciona del grupo formado por -OR4, H, alquilo, fluoralquilo, alquilarilo, halógeno, y heteroarilo. En otra modalidad, R1 es H. En aun otra modalidad, R1 es alquilarilo. En aun otra modalidad, R1 es alquilo.
En aun otra modalidad, R1 es fluoralquilo. En una modalidad adicional, R1 es halógeno. En otra modalidad, R1 es -OR4. En otra modalidad, donde R1 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH3. En otra modalidad, donde R1 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH2OH.
En otra modalidad, donde R1 es -OR4, R4 es — CH2 ?l. En otra modalidad, el alquilo es -CH3. En aun otra modalidad, el alquilo es -CH2CH3. En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar \ / N y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2-<] En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y ~OCH2-<| En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar — ( ]| ] y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCHjC=CCHa. -OCHsC=CCHsOH, -OCH3, y -0CH2 ] • En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar y R se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y ~OCH2-< En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar — ?~ \_p y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar — < y — < N y R2 se selecciona"^ gtópß formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -0CH2-< . En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar y R ?2 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 ] . En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma do por En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar y R se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2G=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2-<] . En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman en forma conjunta para formar — L — y R se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2?H, -OCH3, y -OCH2 ] En otra modalidad, el fluoralquilo es -CH2CF3. En una modalidad, halógeno se selecciona del grupo formado por -Br, -Cl y -F. En otra modalidad, R4 es -CH3. En aun otra modalidad, alquilo de R1 está sustituido con una a cuatro porciones R20 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R20 se selecciona independientemente del grupo de porciones R20. En otra modalidad, R20 es arilo. En otra modalidad, Z se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -N(R4)-, -(C(R )2)n-, -C(O)- y -O-. En aun otra modalidad, Z es -O-, En aun otra modalidad, Z es un enlace covalente. 4 En aun otra modalidad, Z es -N(R )-. En una modalidad adicional, Z es -C(O)-. 4 En otra modalidad, R es alquilo. En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo formado por - OR4, H, alquilo, fluoralquilo, alquilarilo, halógeno, y heteroarilo. En otra modalidad en donde R2 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH3. En otra modalidad en donde R2 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH2OH.
En otra modalidad en donde R2 es -OR4, R4 es — CH2 <J. En aun otra modalidad, R2 es hidrógeno. En aun otra modalidad, R2 es alquilo. En aun otra modalidad, R2 es alquilarilo. En aun otra modalidad, R2 es fluoralquilo. En otra modalidad, R2 es -CH2CF3. En aun otra modalidad, R2 es halógeno. En otra modalidad, R2 es heteroarilo. En otra modalidad, R4 es -CH3.
Otra modalidad de la invención describe los siguientes compuestos mostrados en el cuadro A que aparece a continuación. CUADRO A 10 15 10 15 20 Otra modalidad de la invención describe los compuestos preferidos mostrados en el cuadro B que aparece a continuación: CUADRO B Otra modalidad de la invención describe los compuestos más preferidos mostrados en el cuadro C que aparece a continuación.
CUADRO C Estructura Y Según se utilizó anteriormente, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán con las siguientes acepciones: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamíferos" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo de hidrocarburos alifáticos que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo que más se prefieren contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo podría sustituirse con uno o más sustituyentes que podrían ser el mismo o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2l carboxi y -C(O)O-alquilo. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo de hidrocarburos alifáticos que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut- 2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo de hidrocarburos alifáticos que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo podría sustituirse con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos multiciclicos o monocíclicos que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son según lo que se define en este trabajo. Algunos ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos del anillo, preferentemente alrededor de 5 hasta aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" puede opcionalmente sustituirse con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser el mismo o diferentes, y son según se define en este trabajo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Algunos ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡midazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tíenopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, etcétera. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones de heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquínolilo, tetrahidroquinolilo , etcétera.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo arilo-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Algunos ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquilo-arilo en el cual el alquilo y el arilo son según se describió anteriormente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, etcétera. Algunos ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo, etcétera, así como también especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, etcétera.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo. Los preferidos son flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroariisulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltío, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), G^N-, dG?N-alquil-, G?G2NC(0)-, G1G2NSO2- y -SO2NG1G2, en donde d y G2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también puede referirse a una porción simple que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillos. Algunos ejemplos de tal porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- , etcétera, los cuales forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos multicíclico o monocíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos del anillo, preferentemente alrededor de 5 hasta aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no sea carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen alrededor de 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo podría existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos), etcétera; tales protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en este trabajo. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede opcionalmente oxidarse al N-óxido, S-óxido o S,S-díóxido correspondiente. Algunos ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, etcétera. Debería señalarse que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquilo en el cual los alquinilo y los alquilo son como se describieron anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y alquilo inferior.
El enlace con la porción madre es a través del alquilo. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se describieron anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Algunos ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción madre es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquilo en el cual el alquilo es como se definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Algunos ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil- C(O)-, en los cuales los varios grupos son como se describieron previamente. El enlace con la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Algunos ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se definió previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Algunos ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno etéreo. "Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Algunos ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción madre es a través del oxígeno etéreo. "Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se definió anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno etéreo. "Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se definió previamente. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Ariltio" se refiere a un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-CO-. Algunos ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Algunos ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Ariisulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O2)-. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no esté excedida, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se denota un compuesto que es suficientemente contundente para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" denota sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de ser aislado a partir de un procedimiento sintético o una fuente natural o una combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de haberse obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descriptos en este trabajo o bien conocidos por el experto en la técnica, en pureza suficiente para ser caracterizables mediante técnicas analíticas estándares descriptas en este trabajo o bien conocidas por los expertos en la técnica. Debería señalarse asimismo que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de este trabajo se supone que poseen el número suficiente de átomo/s de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para prevenir efectos secundarios no deseados en el lado protegido cuando el compuesto está sujeto a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica asi como también por referencia a los libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene eí al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etcétera) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Según se utiliza en este trabajo, el término "composición" intenta abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que se origine como resultado, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en este trabajo. El término "profármaco", según se utiliza en este trabajo, denota un compuesto que es un precursor del fármaco el cual, luego de la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para rendir un compuesto de la Fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Un debate acerca de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan en este trabajo como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variantes de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca ambos solvatos de fase de solución y aislable. Algunos ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva en la inhibición de TACE, la producción de TNF-a, MMPs, ADAMS o cualquier combinación de las mismas y así producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula I en este trabajo incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal/es", según se utiliza en este trabajo, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, aunque no limitada a piridina o imidazol, como una porción acida, tal como, aunque no limitada a un ácido carboxílico, podrían formarse zwitteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal/es" según se utiliza en este trabajo. Se prefieren las sales farmacéuticamente (es decir, no tóxicas, fisiológicamente) aceptables, aunque otras sales también son útiles. Podrían formarse sales de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en donde la sal se precipite o en un medio acuoso seguido por liofilización. Algunas sales de adición de ácido ejemplificantes incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) etcétera. Por añadidura, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos son abordados, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson eí al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en internet). Estas descripciones se incorporan en este trabajo a modo de referencia a las mismas. Algunas sales básicas ejemplificantes incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. Los grupos básicos que contienen nitrógeno podrían cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo sulfatos de dimetilo, sulfato de dietilo, y sulfato de dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, y de estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas estas sales acidas y sales base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los compuestos de la Fórmula I, y las sales, los solvatos y los profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en este trabajo como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, etcétera) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y los solvatos de los profármacos), tales como aquellos que podrían existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de la invención, porque son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención podrían, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o podrían mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todo los otros estereísómeros, o estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración S ó R según fue definido por lUPAC 1974 Recommendations. La utilización de los términos "sal", "solvato" "profármaco", etcétera, pretende ser aplicada de igual manera a la sal, al solvato y al profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórfícas de los compuestos de la Fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la Fórmula I, pretenden estar incluidos en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la Fórmula I pueden ser inhibidores de la actividad de TACE, TNF-a y/o MMP. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula 1. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica de la fórmula 1 que comprende de forma adicional por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos, dicho método comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de por lo menos un compuesto de la fórmula 1. En otro aspecto, la invención proporciona una utilización de un compuesto de la fórmula 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula I pueden presentar actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunomodulatoria al mismo tiempo que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen, aunque no se limitan a, choque séptico, choque hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusión pos-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunes, dermatitis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis, OA y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still del adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoídosis, polimíositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión radiógena, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus insulina no dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoídosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad de la retina, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo de órganos, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distress respiratorio del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, correspondiente al término en inglés "chronic obstructive pulmonary disease") y/o bronquitis. Está contemplado que un compuesto de esta invención pueda ser útil en el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos, dicho método comprende poner en contacto íntimo por lo menos un compuesto de la fórmula 1 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que exhibe TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos, actividad inhibitoria, que incluye enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto se selecciona a partir de compuestos de estructuras enumeradas en el cuadro expuesto en lo que antecede. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de los mismos en un sujeto que comprende, la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1 en forma purificada. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediadas por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de los mismos en un sujeto que comprende: la administración al sujeto necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en artritis reumatoidea, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera de córnea, crecimiento de tumor sólido e invasión tumoral por metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y soriasis en un sujeto, que comprende: la administración a un sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, solvato, o isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en fiebre, afecciones cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta en fase aguda, infección aguda, choque, reacción de injerto versus huésped, enfermedad autoinmune e infección por VIH en un sujeto, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en choque séptico, choque hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusión pos-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injerto, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunes, dermatitis, enfermedades inflamatorias del intestino tal como la enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritis y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still del adulto, uveítis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomíositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión radiógena, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus insulina no-dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad de la retina, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo de trasplante, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distress respiratorio del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, correspondiente al término en inglés "chronic obstructive pulmonary disease") y bronquitis en un sujeto, que comprende la administración al sujeto necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato, o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con COPD, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con artritis reumatoidea, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato, o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con la enfermedad de Crohn, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con soriasis, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con espondilitis anquilosante, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con ciática, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con el síndrome de dolor regional complejo, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con artritis psoriásica, que comprende: la administración a un sujeto necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociadas con la esclerosis múltiple, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. Adicionalmente, un compuesto de la presente invención podría coadmínistrarse o utilizarse en combinación con fármacos antirreumátícos modificadores de la enfermedad (DMARDS, correspondiente al término en inglés "disease-modifying antirheumatic drugs") tales como metotrexato, azatioprina, leflunomida, pencilinamina, sales de oro, mofetil micofenolato, ciclofosfamida y otro fármacos similares. Éstos también podrían coadministrarse con o utilizarse en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs, correspondiente al término en inglés "non-steroidal anti-inflammatory drugs") tales como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno, etcétera; inhibidores selectivos de cicloxigenasa-2 (COX-2) tales como Vioxx® y Celebrex®; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrolimus, rapamicina, etcétera; modificadores de respuesta biológica (BRMs, correspondiente al término en inglés "biological response modifiers") tales como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas anti-adhesión, etcétera; y otros agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de TACE químicamente distintos, antagonistas receptores de quimioquina, Talidomida y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la producción de citoquina pro-inflamatoria. Además, un compuesto de la presente invención podría coadministrarse o utilizarse en combinación con un antagonista H1 para el tratamiento de rinitis alérgica estacional y/o asma. Algunos antagonistas H1 adecuados podrían ser, por ejemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, o Zyrtec®. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad mediadas por TACE, MMPs, TNF- a, agrecanasa, o cualquier combinación de los mismos en un sujeto, que comprende: la administración al sujeto necesitado de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARDS), NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de respuesta biológica (BRMs), agentes anti-inflamatorios y antagonistas H1. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en artritis reumatoidea, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera de córnea, crecimiento tumoral sólido e invasión tumoral por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria de intestino, esclerosis múltiple y soriasis en un sujeto, que comprende: la administración al sujeto necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas H1. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en choque séptico, choque hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusión pos-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injerto, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunes, dermatitis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritis y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still del adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, daño radiógeno, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus insulina no dependiente, lupus sistémico eritematoso, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad de la retina, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasís, rechazo de transplante, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distress respiratorio del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, correspondiente al término en inglés "chronic obstructive pulmonary disease") y bronquitis en un sujeto, que comprende: la administración al sujeto necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un solvato o un isómero farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de artritis reumatoidea que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, por ejemplo Celebrex® o Vioxx®; un inhibidor de COX-1 , por ejemplo Feldene®; un inmunosupresor, por ejemplo metotrexato o ciclosporina; un esteroide, por ejemplo ß-metasona; y un compuesto anti-TNF-a , por ejemplo Enbrel® o Remicade®; un inhibidor de PDE IV, u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoidea. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de esclerosis múltiple que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. La actividad de TACE se determina por un ensayo cinético que mide el índice de aumento de la intensidad fluorescente generada por una disociación catalizada de TACE de un sustrato péptido internamente templado (SPDL-3). El dominio catalítico purificado de TACE humana recombinante (rhTACEc, Residuo 215 hasta 477 con dos mutaciones (S266A y N452Q) y una cola 6xHis) se utiliza en el ensayo. Se purifica a partir del sistema de expresión de células Hi5/ baculovirus utilizando cromatografía de afinidad. El sustrato SPDL-3 es un péptido templado internamente (MCA-Pro-Leu-Ala-GIn-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), con su secuencia derivada del sitio de disociación pro-TNFa. MCA es (7-Metoxicumarin-4-il)acetilo. Dpa es N-3-(2,4-Dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionilo. Una mezcla de ensayo de 50 µl contiene HEPES 20 mM, pH 7.3, CaCI2 5 mM, 100 µM de ZnCI2, 2 % de DMSO, 0.04% de Metilcelulosa, 30 µM de SPDL-3, 70 pM de rhTACEc y un compuesto de ensayo. RhTACEc se pre-incuba con un compuesto de ensayo durante 90 minutos a 25°C. La reacción comienza por el agregado del sustrato. La intensidad fluorescente (excitación a 320 nm, emisión a 405 nm) se midió cada 45 segundos durante 30 minutos utilizando un fluorespectrómetro (GEMINI XS, Molecular Devices). El índice de reacción enzimática se muestra como Unidades por segundo. El efecto de un compuesto de ensayo se muestra como % de actividad de TACE en ausencia del compuesto. Los compuestos útiles para la actividad inhibitoria de TACE pueden exhibir valores de K¡ inferiores a aproximadamente 1000 nm, preferentemente alrededor de 0.01 nm hasta alrededor de 1000 nm, con mayor preferencia alrededor de 0.1 nm hasta aproximadamente 100 nm, e incluso con mayor preferencia inferiores a aproximadamente 15 nm. La actividad inhibitoria de TACE (valores Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención se mencionan en la sección "EJEMPLOS" abajo mencionada. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo podrían presentarse en una forma adecuada para su utilización oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos o polvos que se pueden dispersar, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones elaboradas para una utilización oral podrían prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica de elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones podrían contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes podrían ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o cubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y por esa razón proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, podría emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Podrían asimismo recubrirse mediante la técnica descripta en los Números de Patentes Estadounidenses 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. El término composición farmacéutica pretende abarcar asimismo tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individuales que comprenden más de un agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, dos) tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descriptos en este trabajo, de manera conjunta con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de lo anteriormente mencionado "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición en masa es material que todavía no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, pildoras, etcétera. Similarmente, el método descrito en este trabajo para tratar a un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención pretende abracar asimismo la administración de la composición en masa y las unidades de dosificación individuales anteriormente mencionadas. Las formulaciones para utilización oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o hidratantes podrían ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido alquíleno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxícetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbítol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas podrían asimismo contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. Las suspensiones oleosas podrían formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas podrían contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos mencionados anteriormente, y los agentes saborizantes podrían agregarse con el objeto de proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones podrían preservarse mediante el agregado de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante el agregado de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o hidratante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o hidratantes y los agentes de suspensión adecuados están ilustrados por aquellos ya mencionados más arriba. Asimismo, pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención podrían asimismo presentarse en la forma de una emulsión aceíte-en-agua. La fase oleosa podria ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados podrían ser fosfátidos naturales, por ejemplo, porotos de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones podrían contener asimismo agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires podrían formularse con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones podrían contener asimismo un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas podrían presentarse en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión podría formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o hidratantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril podría también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que podrían emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Con este propósito, cualquier aceite fijo blando podría emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleíco encuentran su utilidad en la preparación de inyectables. Los compuestos de la invención podrían también administrarse en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Las composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas usuales pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para utilizaciones tópicas, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etcétera, que contienen los compuestos de la invención. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluye enjuagues bucales y gárgaras). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía utilización tópica de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos cutáneos bien conocidos por los expertos en la técnica. Con el propósito de suministrarse en la forma de un sistema de administración trans lérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua más que intermitente en todo el régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención podrían asimismo administrarse como un supositorio empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de polietilenglicol. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección a ser tratada; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un medico o un veterinario con conocimientos usuales puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, detener o revertir el progreso de la afección. La precisión óptima para lograr la concentración del fármaco dentro de la escala que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco a sitios objetivo. Esto implica una consideración de la distribución, el equilibrio, y la eliminación de un fármaco. Preferentemente, las dosis del compuesto de la Fórmula I útiles en el método de la presente invención oscilan entre 0.01 y 1000 mg por día. Más preferentemente, las dosificaciones oscilan entre 0.1 y 1000 mg/día. E incluso con mayor preferencia, las dosificaciones oscilan entre 0.1 y 500 mg/día. Para una administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen 0.01 hasta 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para la adecuación sintomática de la dosificación para el paciente a ser tratado. Se suministra una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosificación de desde aproximadamente 0.0002 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. La escala es más particularmente desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta 1 mg/kg de peso corporal por día. Favorablemente, el agente activo de la presente invención podría administrarse en una dosis simple diaria, o la dosificación diaria total podría administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día. La cantidad de ingrediente activo que podría combinarse con los materiales portadores para producir formas de dosificación unitarias variará dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración. Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, el índice de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad en particular que está sobrellevando la terapia. Los compuestos de la invención podrían elaborarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y que se muestran en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos descritos a continuación.
EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas se utilizan en los procedimientos y en los esquemas: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético Ac Acuoso BOC ter-Butoxicarbonilo BOC-ON [2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitril] BOC2O Anhídrido de BOC C grados Celsius CBZCI cloroformato de bencilo DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo (DHQ)2PHAL 1 ,4-ftalazinadül-diéter de Hidroquinina DIAD Diisopropilazodicarboxilato DIPEA Diisopropiletílamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP4-Dimetílaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMFDMA N,N-Dimetilformamida dimetilacetal DMPU1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1h)-pirimidinona DMSO Dímetilsulfóxido EDCI Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida El Ionización de electrones Eq Equivalentes EtOAcAcetato de etilo EtOH Etanol g gramos h. horas 1H protón HATU hexafluorfosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7- Azabenzotriazol-1-il)Uronio Hex hexanos HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión LAH hidruro de litio aluminio LDA díisopropilamida de litio M Molar mmol milímolar mCPBA ácido meía-Cloroperoxibenzoico Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos mg Miligramos MHZ Megahertz mL Mililitro MPLC Cromatografía de líquidos de presión mediana NMR Resonancia Magnética Nuclear MS Espectroscopia de masa NBS N-Bromosuccinimida NMM N-Metilmorfolina NMP 1-metil-2-pirrolidona DN durante toda la noche PCC clorocromato de piridinio PTLC Cromatografía de capa delgada preparativa PyBrOP hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio Pyr Piridina TA Temperatura ambiente sgc cromatografía sobre gel de sílice 60 tBOC ter-Butoxicarbonilo TACE enzima conversora de TNF-alfa TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada Los espectros de RMN se adquirieron en los siguientes instrumentos: 400 MHZ RMN (Bruker), 500 MHZ RMN (Bruker), 400 MHz RMN (Varian), 300 MHZ RMN (Varian) utilizando CD3OD, CDCI3 o DMSO-d6 como solventes. Los datos LC-MS se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masa quadropole PESciex API 150EX empleando ionización por electroscopia. La purificación vía cromatografía de fase inversa (Gilson) se logró utilizando una columna de fase inversa C18 con un gradiente de (0.1 % de ácido fórmico) 5:95 hasta 90:10 acetonitrilo:agua, a un índice de flujo de 14 mL/min. Las muestras se recolectaron utilizando detección de UV. Alternativamente un ISCO Companion con (0.1 % de ácido fórmico) 5:95 hasta 95:5 acetonitrilo:agua, a un índice de flujo = 10 - 55 mL/min. La cromatografía sobre gel de sílice de fase normal se logró tanto en un instrumento Biotage utilizando cartuchos flash 60 A 12/M, 25/M, ó 40/M, como en un instrumento Jones Flash Master Personal utilizando cartuchos de Isolute flash SI 5g, 10g, 20g, 50g, ó 70 g. Los compuestos de la fórmula (I) podrían producirse mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica y según se detalla en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos descriptos a continuación. Estas preparaciones y ejemplos no deberían interpretarse con el fin de limitar el alcance de la descripción. Las rutas mecanísticas alternativas y las estructuras análogas podrían ser evidentes para aquellos expertos en la técnica. Algunos de los compuestos elaborados mediante estos procedimientos se enumeran en los cuadros que aparecen a continuación. Todas las clases de formas isoméricas de los compuestos se consideran que están dentro del alcance de la invención.
Rutas sintéticas y ejemplos EJEMPLO 1 Procedimientos generales para el Ejemplo 1 : En la etapa 1 , el Compuesto 1A (disponible comercialmente, o preparado mediante un procedimiento similar a aquel descrito por Abdalla, G. M. y Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301 ) se trató con un equivalente de dicarbonato de Di-ter-butilo en solvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos hasta 12 horas. El solvente fue removido y el compuesto 1B podía utilizarse sin purificación ulterior o purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 2, el compuesto 1B se reaccionó con cianuro de potasio y carbonato de amonio en una solución apropiada de alcohol y agua, a 50°C hasta 90°C, durante 5 horas hasta 48 horas. Luego de enfriarse, se agregó agua y el compuesto 1C podía recolectarse mediante filtración. En la etapa 3, el compuesto 1C se agitó con 2 hasta 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante 5 hasta 48 horas. Después de agregarse éter etílico, el compuesto 1D podía recolectarse mediante filtración.
EJEMPLO 2 Etapa 1 El compuesto 2A (Abdalla, G. M. y Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301 ) (Sal clorhidrato, 8.60g, 45.4 mmol), trietilamina (19.0 mL, 136 mmol), y dicarbonato de di-ter-butilo (1 1.9g, 54.4 mmol) se agitaron en cloruro de metileno (100 mL) a 25°C durante 16 horas. Se agregó NaHCO3 (150 mL) acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL) dos veces. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL) y se secó sobre Na2SO . El solvente se removió mediante evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 2B que se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 2 El compuesto 2B (9.06g, 35.8 mmol), KCN (3.49g, 53.7 mmol), y (NH )2CO3 (12.0 g, 125.2 mmol) se suspendieron en una mezcla de EtOH (35 mL) y agua (35 mL). La solución se agitó a 70°C durante tres días. Luego de enfriarse, se agregó agua (35 mL). El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó bajo vacío a 40°C durante 16 horas para proporcionar el compuesto 2C (7.9 g, 68%). Etapa 3 El compuesto 2C (4.0 g) se suspendió en metanol (50 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 20 mL). La solución se agitó a 25°C durante 3 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El sólido se filtró, se lavó con éter etílico dos veces, y se secó bajo vacio durante 12 horas para proporcionar el compuesto 2D (2.7 g, 84%). Los siguientes intermediarios se prepararon según se describe en los Ejemplos 1 y 2.
EJEMPLO 3 3F Procedimientos generales para el Ejemplo 3 En la etapa 1 , se disolvió ácido 5-hidroxi-2-nitro-benzoico (compuesto 3A) en un solvente adecuado, tal como DMF, y reaccionó con un cloruro de alquilo o bromuro de alquilo en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente durante 2 hasta 16 horas. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua 1 hasta 5 veces para remover DMF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró para proporcionar el producto crudo (compuesto 3B) el cual se utilizó sin purificación ulterior. En la etapa 2, el compuesto 3B se disolvió en dioxano/agua (3:1 ) y se trató con hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 3 hasta 6 horas. La solución se acidificó mediante el agregado de una solución HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los productos (compuesto 3C) se utilizaron sin purificación ulterior o se purificaron mediante cromatografía dependiendo del punto de ebullición de los productos secundarios del alcohol. En la etapa 3, el compuesto 3C se disolvió en un solvente adecuado, tal como DMF, y se acopló con el compuesto 3D utilizando EDCI y HOBT a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de una elaboración acuosa/EtOAc, el producto (compuesto 3E) se aisló mediante cromatografía. En la etapa 4, el compuesto 3E se suspendió en MeOH/agua (1 :1 ) bajo una atmósfera de N2. Se agregaron NaOH y polvo de zinc y la mezcla de reacción se agitó a 70°C hasta 80°C durante 8 hasta 24 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se reguló a pH=6~7 con solución HCl 1 N. El producto (compuesto 3F) se extrajo con EtOAc y se purificó mediante HPLC de fase inversa.
EJEMPLO 4 4D Etapa 3 Un frasco de 25 mL se cargó con el compuesto 4C (331 mg, 1.68 mmol), compuesto 4D (Stratford, E. S. y Curley, R. W. Jr, J. Med. Chem. 1983, 26, 1463-1469) (200 mg, 1.4 mmol), EDCI (403 mg, 2.1 mmol), HOBT (227 mg, 1.68 mmol), NMM (0.46 mL, 4.2 mmol), y DMF (7 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron NaHCO3 acuoso saturado (30 mL) y EtOAc (50 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), luego se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y el producto crudo se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH 20:1 :0.1 hasta 10:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 4E (201 mg, 45%).
Etapa 4 A un frasco de 10 mL se agregó el compuesto 4E (50 mg, 0.155 mmol), NaOH (25 mg, 0.62 mmol), polvo de zinc (62 mg, 0.47 mmol), MeOH (0.5 mL), y agua (0.5 mL). La solución se agitó a 75°C durante 16 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido se removió medíante filtración. El filtrado se reguló a pH=5 medíante el agregado de HCl 2N. La fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (10 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró. El producto se aisló mediante cromatografía sobre gel de silice (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 40:1 :0.1 hasta 20:1 :0.1 hasta 10:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 4F 6.5 mg (14%).
EJEMPLO 5 5A 5B 5C Etapa 1 El compuesto 5A (1.33 g, 7.26 mmol), bromuro de bencilo (2.73 g, 16.0 mmol), y Cs2CO3 (7.1 g, 22.0 mmol) se mezclaron en DMF (30 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó NaHCO3 (100 mL) acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron mediante evaporador giratorio. El producto se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc: 10:1 hasta 5:1 ) para proporcionar el compuesto 5B (2.25 g, 89%).
Etapa 2 El compuesto 5B (2.25 g, 6.44 mmol) se disolvió en dioxano/agua (3:1 , 35 mL) y se agregó LiOH (810 mg, 19.3 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (30 mL) seguido por el agregado de HCl 2N (30 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró mediante evaporador giratorio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/HCO2H: 40:1 :0.1 hasta 20:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 5C (1.6 g, 91%). Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 3-5. En cada una de los cuadros a continuación, aquellos compuestos que poseen un valor Ki inferior a 10 nM (<10 nM) se designan con la letra "A"; aquellos con un valor Ki desde 10 hasta menos de 100 nM (10 - <100 nM) se designan con la letra "B"; aquellos con un valor Ki desde 100 hasta 1000 nM se designan con la letra "C"; y aquellos con un valor Ki superior a 1000 nM (>1000 nM) se designan con la letra "D".
CUADRO 1 EJEMPLO 6 CO,H 6A 6B 6C 6D NH HN K n Etapa 4 6E 6G 6F Procedimientos generales para el Ejemplo 6 En la etapa 1 , se disolvió ácido 4-bromo-2-nitro-benzoico (compuesto 6A) en un solvente adecuado, tal como DMF, y se reaccionó con yoduro de metilo en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente durante 2-16 horas. Se agregaron agua y EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua 1-5 veces para remover DMF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró, y se secó para proporcionar el producto crudo (compuesto 6B) que se utilizó sin purificación ulterior. En la etapa 2, el éster metílico (compuesto 6B) se mezcló con Pd(OAc)2, Cs2CO3, y un ligando apropiado, tal como 2-(Di-í-butilfosfíno)-1 ,1 '-binaftilo racémico. La mezcla se ubicó bajo vacío durante 1 hasta 10 minutos para remover el oxígeno, y se recargó con N2. Se agregaron un alcohol y tolueno y la solución se agitó a 50°C hasta temperatura de reflujo durante 12 hasta 72 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se removió medíante filtración y el solvente se removió. El producto pudo purificarse mediante cromatografía. Durante esta reacción, el éster metílico podría convertirse parcialmente en el éster del alcohol utilizado. Este producto secundario también se recolectó y se hidrolizó en la próxima etapa. En la etapa 3, el compuesto 6C se disolvió en Dioxano/agua (3:1 ) y se trató con hidróxído de litio a temperatura ambiente durante 3-6 horas. La solución se acidificó mediante el agregado de una solución HCl 1 N y se sometió a elaboración acuosa/EtOAc. Los productos (compuesto 6D) se utilizaron sin purificación ulterior o se purificaron mediante cromatografía dependiendo del punto de ebullición de los productos secundarios del alcohol. En la etapa 4, el compuesto 6D se disolvió en un solvente adecuado, tal como DMF, y se acopló con el compuesto 6E bajo condiciones EDCI y HOBT a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de una elaboración acuosa/EtOAc, el producto (compuesto 6F) podía aislarse mediante cromatografía. En la etapa 5, el compuesto 6F se suspendió en MeOH/agua (1 :1) bajo atmósfera de N2. Se agregaron NaOH y polvo de zinc y la mezcla de reacción se agitó a 70°C hasta 80°C durante 8 hasta 24 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se reguló a pH=6~7 con una solución HCl 1 N. El compuesto 6G se extrajo con EtOAc y se aisló mediante HPLC de fase reversa.
EJEMPLO 7 7A 7B 7C 7D Etapa 1 El compuesto 7A (10.0 g, 40.7 mmol) se disolvió en DMF (100 mL). Se agregaron Cs2CO3 (27. Og, 81.3 mmol) y yoduro de metilo (7.60 mL, 122.0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron EtOAc (250 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 mL) tres veces y salmuera (50 mL), luego se secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró utilizando evaporador giratorio. El producto se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 7B (10.3 g, 97%).
Etapa 2 Pd(OAc) 2 (43 mg, 0.19 mmol), 2-(di-í-butílfosfino)-1 ,1'-binaftilo racémico (92 mg, 0.23 mmol), y Cs2CO3 (1.88 g, 5.76 mmol) se ubicaron en un frasco de 50 mL. El frasco se colocó bajo vació durante 2 minutos y se recargó con N2. El compuesto 7B (1.00 g, 3.84 mmol) y MeOH (0.311 mL, 7.69 mmol) se disolvieron en tolueno (10 mL). La solución resultante se agregó al frasco anteriormente mencionado con una pipeta. La mezcla de reacción se agitó a 70°C de baño de aceite durante 48 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró y el solvente se removió utilizando un evaporador giratorio. El producto se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 20:1 hasta 10:1) para proporcionar el compuesto 7C (380 mg, 47%).
Etapa 3 El compuesto 7C (380 mg, 1.80 mmol) se disolvió en dioxano/agua (3:1. 8 mL) y se agregó LiOH (378 mg, 9.0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (5 mL) seguido por el agregado de HCl 2N para regular el pH = 2-4. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró. El producto crudo se secó bajo vació para proporcionar el compuesto 7D que se utilizó sin purificación ulterior. Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 6-7 CUADRO 2 EJEMPLO 8 8A 8B 8C 8D 0 >- NH HN JW„ Etapa 4 Hí"KK° 8E Etapa 5 Procedimiento general para el Ejemplo 8 En la etapa 1 , el compuesto 8A se disolvió en un solvente adecuado, tal como DMF, y se reaccionó con yoduro metílico en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente durante 2-16 horas. Se agregaron agua y EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua 1-5 veces para remover DMF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró, y se secó para proporcionar el producto crudo (compuesto 8B) que se utilizó sin purificación ulterior. En la etapa 2, cuando se utilizó alcohol, la reacción se operó de manera similar a la etapa 2 en el ejemplo 6. Cuando se utilizó un estannano aromático o heterocíclico, la reacción se operó de la siguiente manera. El estannano aromático o heterocíclico se agregó a un frasco seco, seguido por el agregado de éster metílico del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (compuesto 8B), una base, tal como Cs2CO3, K3PO , y un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)2CI2. El frasco se colocó bajo vacío durante 1 hasta 10 minutos para remover el oxígeno y se recargó con N2. Se agregó un solvente apropiado, tal como CH3CN seco, y la solución se agitó a 60°C hasta temperatura de reflujo durante toda la noche hasta 3 días. El sólido se removió mediante filtración y el solvente se removió. El compuesto 8C se aisló mediante cromatografía. En la etapa 3, el compuesto 8C se disolvió en un solvente inerte adecuado, tal como benceno, CCI4 ó a,a,a-Trifluortolueno. Se agregaron NBS y peróxido de benzoílo y la solución se agitó a 50°C hasta 90°C durante 1 hasta 24 horas. El sólido se filtró y el solvente se removió. El residuo se disolvió en éter y se lavó con agua. El éter se removió para proporcionar el compuesto 8D que se utilizó sin purificación ulterior. En la etapa 4, el bromuro de bencilo (compuesto 8D) se mezcló con metilamina de hidantoína 8E, K2CO3, y DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 hasta 24 horas. Luego el sólido se removió mediante filtración. El producto pudo purificarse mediante HPLC de fase inversa. Los compuestos 8F y 8G pudieron obtenerse en una relación variable. La etapa 5 se utiliza cuando el compuesto 8F se aisló en la etapa 4. El compuesto 8F se disolvió en un solvente apropiado, tal como MeOH, y se agitó a 50°C hasta temperatura de reflujo durante 1 hasta 12 horas. El producto pudo obtenerse mediante la remoción del solvente mediante evaporador giratorio o purificándose via cromatografía de fase inversa.
EJEMPLO 9 9E Etapa 3 El compuesto 9C (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Wyrick, S. D. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(70), 1798-806) (3.33 g, 18.5 mmol) se disolvió en benceno seco (40 mL). Se agregaron NBS (3.45 g, 19.4 mmol) y peróxido de benzoílo (134 mg, 0.55 mmol). La solución se agitó en un baño de aceite a 75°C durante alrededor de 2 horas. Luego de enfriarse, el sólido se filtró y se lavó con Et2O (150 mL). La solución orgánica luego se lavó con agua (50 mL) dos veces, se secó sobre Na2SO4 or MgSO4, se filtró, y se concentró mediante evaporador giratorio. El producto crudo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 9D que se utilizó sin purificación ulterior. 1H-RMN pareció indicar que aproximadamente 75% de este material era el compuesto 9D.
Etapa 4 El compuesto 9D (4.62 mmol), el compuesto 9E (824 mg, 4.62 mmol), y K2CO3 (1.28 g, 9.24 mmol) se mezclaron en DMF (30 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó DMF (15 mL) y el sólido se filtró y se lavó con DMF. Toda la solución de DMF se combinó y se concentró a 25 mL. La solución resultante se aplicó a MPLC de fase inversa (CH3CN/agua, 5% hasta 90%, conteniendo 0.1 %HCO2H) para proporcionar el compuesto 9F (198 mg, 15%).
EJEMPLO 10 MeO Etapa 4 El compuesto 10D (preparado en el ejemplo 9) (902 mg, 2.07 mmol, factor = 0.75), el compuesto 10E (preparado según se describe en el Ejemplo 1, 500 mg, 2.07 mmol), y K2CO3 (629 mg, 4.56 mmol) se mezclaron en DMF (15 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó DMF (15 mL) y el sólido se filtró y se lavó con DMF. Toda la solución de DMF se combinó y se concentró a 20 mL. Se aplicó a MPLC de fase inversa (CH3CN/agua: 5% hasta 90%, conteniendo 0.1 % HCO2H) para proporcionar el compuesto 10F.
Etapa 5 El compuesto 10F (preparado en la etapa 4) se disolvió en MeOH (5 mL), se agitó a 65°C durante 5 horas, luego se concentró hasta secarse. El compuesto se suspendió en agua y se secó con liofilizador para proporcionar el compuesto 10G (68.3 mg, 9.4%).
EJEMPLO 11 Br 11B 11C Etapa 2 El compuesto 11B (500 mg, 2.18 mmol), 2-tributilestaniltiazol (0.97 mL, 2.84 mmol), Pd(PPh3)2CI2, y CH3CN seco se agitaron bajo nitrógeno a temperatura de reflujo durante toda la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró. El producto se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc: 20:1 hasta 10:1 hasta 5:1) para proporcionar el compuesto 11C (480 mg, 94%). Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 8-11.
CUADRO 3 Los siguientes compuestos adicionales se prepararon según se describe en los Ejemplos 8 hasta 11.
CUADRO 4 EJEMPLO 12 12A 12B 12C 12D Etapa 3 12E 12F Procedimientos qenerales para el Ejemplo 12 En la etapa 1 , el compuesto racémico 12A se trató con un equivalente de dícarbonato de di-ter-butilo y 4-N,N-d?metilaminopiridina en solvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos hasta 12 horas. El solvente se removió y el producto (compuesto 12B) se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (pretratado con 1% trietilamina en Hexano). En la etapa 2, el compuesto 12B se disolvió en solventes adecuados concedidos por columna de HPLC, y se separó en partes constitutivas mediante HPLC utilizando una columna Chiralpak AD o Chiralcel OD preparativa para proporcionar los compuestos 12C y 12D. En la etapa 3, el compuesto 12C y 12D se trataron con HCl excedente en metanol a 25°C hasta 60°C durante una hora hasta 12 horas. El solvente se concentró para proporcionar el compuesto 12E y 12F.
EJEMPLO 13 13A 13B HC 13D Etapa 3 13E 13F Etapa 1 El compuesto 13A (810 mg, 2.07 mmol), dicarbonato de di-ter- butilo (429 mg, 1.97 mmol), y 4-dimetílaminopiridína (20 mg) se disolvieron en una mezcla de DMF (10 mL) y THF (20 mL). La solución se agitó a 25°C durante toda la noche. Los solventes se removieron mediante evaporador giratorio. El producto se aisló mediante cromatografía C18 (CH3CN/agua: 5% hasta 90%) para proporcionar el producto 13B (650 mg, 70%).
Etapa 2 El compuesto 13B (600 mg) se disolvió en una mezcla de isopropanol (6 mL) y CHCI3 (4 mL). Se separó 2.5 mL vía HPLC con columna chíralcel OD preparativa (Fase móvil: iso-propanol/Hexano: 1 :4). Las fracciones para cada pico se recolectaron y se concentraron mediante evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 13C (Primer pico, 197 mg) y el compuesto 13D (segundo pico, 178 mg).
Etapa 3 El compuesto 13C (197 mg) se disolvió en metanol (3 mL). Se agregó HCl (4M en Dioxano, 0.5 mL). La solución se agitó en un baño de aceite a 60°C durante tres horas. El metanol se removió mediante evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 13E. El compuesto 13F se preparó de la misma manera que el compuesto 13D (178 mg). Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 12-13 CUADRO 5 Datos Espectrales de RMN Protónica para los Compuestos seleccionados en el cuadro 5. Compuesto 25. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) 54.06 (d, J = 14Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 18 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 18 Hz, 1 H), 7.19-7.39 (m, 2H), 7.55-7.80 (m, 5H), 8.93 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H).
EJEMPLO 14 Procedimiento general para el Ejemplo 14 En la etapa 1 , el compuesto 14A (preparado según se describe en el Ejemplo 1) se trató con un bromuro de bencilo (compuesto 14B) y una base DIPEA en DMF a 25°C hasta 60°C durante 12 hasta 24 horas. La solución de reacción se purificó vía cromatografía C18 de fase inversa para proporcionar el compuesto 14C. En la etapa 2, el compuesto 14C se trató con un equivalente de dicarbonato de di-ter-butílo en solvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos hasta 12 horas. El solvente se removió y el producto (compuesto 14D) se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (pretratado con 1% trietilamina en Hexano). En la etapa 3, el compuesto 14D se sometió a una reacción catalizada con Pd con un ácido borónico heterocíclico o un estannano heterocíclico, o una reacción catalizada con cobre con una amina heterocíclica. La reacción se calentó en solventes apropiados, tales como DMF y acetonitrilo, a 60°C hasta 150°C, durante 5 minutos hasta 12 horas. En algunos casos, se empleó un reactor de microondas. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 14E o el compuesto 14F. En la etapa 4, el compuesto 14E se disolvió en metanol y se agitó con HCl durante 1 hora hasta 12 horas a 25°C hasta 60°C. El solvente se removió para proporcionar el compuesto 14F. Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en la etapa 1 del Ejemplo 14 de más arriba.
CUADRO 6 EJEMPLO 15 Etapa 1 El compuesto 15A (preparado según se describe en el Ejemplo 1 , 1.0 g, 3.12 mmol), el compuesto 15B (preparado en el Ejemplo 9, 1.06 g, 3.12 mmol, factor = 0.76), y base DIPEA (1.14 mL, 6.55 mmol) se mezclaron en DMF (22 mL). La solución se agitó a 55°C durante 20 horas. La solución de reacción se purificó via MPLC C18 de fase inversa (columna de 130g, CH3CN/agua/0.1% HCO2H, 5% hasta 90%, dos separaciones) para proporcionar el compuesto 15C (900 mg, 67%).
Etapa 2 El compuesto 15C (2.7 g, 6.28 mmol) se suspendió en una mezcla de DMF (20 mL) y THF (40 mL). Se agregaron dicarbonato de di-ter-butilo (1.51 g, 6.91 mmol) y 4-dimetiaminopiridina (38 mg, 0.31 mmol). La solución se agitó a 25°C durante 16 horas. Los solventes se removieron mediante evaporador giratorio. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc: 2:1 hasta 1 :1) para proporcionar el compuesto 15D (2.36 g, 71%).
Etapa 3 El compuesto 15D (100 mg, 0.19 mmol), ácido 3.4,5-trifluorfenilborónico (40 mg, 0.23 mmol), cloruro de 1 ,1 '-bis(trifenilfosfino)ferroceno paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (1 M en agua, 1 mL) y acetonitrilo ( 1 mL) se agregaron a un tubo reactor de microondas. El tubo se selló y reaccionó en el reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos. Luego de enfriarlo, la capa acuosa se removió y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3: 40:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 15E.
Etapa 4 El compuesto 15E obtenido de la etapa 3 se suspendió en MeOH. Se agregó HCl (2M en éter etílico, 0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante cinco horas. El solvente se removió. El producto se purificó vía cromatografía C18 de fase inversa (CH3CN/agua/0.1% HCO2H, 5% hasta 90%) para proporcionar el compuesto 15F (8 mg, 8.8% del compuesto 15D).
EJEMPLO 16 Etapa 3 El compuesto 16D (50 mg, 0.094 mmol, preparado en el ejemplo 13), 2-tributilestanniltiazol (53 mg, 0.14 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (7 mg, 0.01 mmol), y acetonitrilo (1 mL) se agregaron a un tubo reactor de microondas. El tubo se selló y reaccionó en un reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH3: 40:1 :0.1 hasta 20: 1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 16F (15 mg, 37%).
EJEMPLO 17 Etapa 3 El compuesto 17D (100 mg, 0.19 mmol, preparado en el ejemplo 13), pirazol (15.4 mg, 0.23 mmol), carbonato de cesio (124 mg, 0.38 mmol), yoduro de cobre (7.2 mg, 0.038 mmol), 1 ,10-fenantrolina (14 mg, 0.076 mmol), y N,N-dimetilacetamida (0.5 mL) se agregaron a un tubo de reacción seco y se llenaron con nitrógeno. El tubo de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 120°C durante dos días. Luego de enfriarse, la solución de reacción se purificó mediante cromatografía C18 (CH3CN/agua/0.1% HCO2H, 5% hasta 90%) para proporcionar el compuesto 17F (5 mg, 6.4%). Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 14-17 CUADRO 7 EJEMPLO 18 Etapa 1 : El compuesto 18A (1.0 g, 6.4 mmol) y el compuesto 18B (1.324 g, 7.68 mmol) se disolvieron en tolueno (4 mL) y se agitaron a 80°C durante 24 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió mediante evaporador giratorio. La mitad del producto crudo se disolvió en THF/ HCl 1N (1 :1 , 14 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron EtOAc (15 mL) y agua (5 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO y se concentró mediante evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 18C que se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 2 El compuesto 18C (preparado en la etapa 1) se disolvió en DMF (15 mL) y se enfrió a 0°C en un baño de agua-hielo. Se agregó el compuesto 18D (571 mg, 3.2 mmol) en una porción. La solución se dejó entibiar a temperatura ambiente por más de 2 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó una solución HCl 2N (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron hasta secarse. El producto se aisló mediante LC de fase inversa (CH3CN/agua/0 1% HCO2H: 5% hasta 90%) para proporcionar el compuesto 18E (65 mg, 7 4% de la etapa 1) y el compuesto 18F (16 mg, 1.8% de la etapa 1). Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en el Ejemplo 18 CUADRO 8 EJEMPLO 19 ?H stepl 0H step 2 O step3 HN— step 4 HN-~ N H,S NH, — B BorcµHNM M NHHGBoc — B HN ? I N I HB —oc ° YAH — 0=í YANH B BooccHN NHBoc r~? 19A 19B 19C 19 Procedimientos generales para el Ejemplo 19: En la etapa 1 , el compuesto 19A se trató con dos equivalentes de Boc2O en un solvente adecuado, tal como diclorometano, durante 30 minutos hasta 12 horas. El solvente se removió y el compuesto 19B pudo utilizarse sin purificación ulterior o purificarse mediante cromatografía sobre gel de silice. En la etapa 2, el compuesto 19B se trató con PCC y celite en un solvente adecuado tal como diclorometano, durante 2 horas hasta 12 horas. El compuesto 19C se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 3, el compuesto 19C se reaccionó con cianuro de potasio y carbonato de amonio en una solución apropiada de alcohol y agua, a 50°C hasta 90°C, durante 5 horas hasta 48 horas. Luego de enfriarse, se agregó agua y el compuesto 19D pudo recolectarse mediante filtración.
En la etapa 4, el compuesto 19D se agitó con 2 hasta 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante 5 hasta 48 horas. El solvente se removió y el compuesto 19E pudo utilizarse sin purificación ulterior. En la etapa 5, el bromuro de bencilo (compuesto 19G) se mezcló con metilamina de hidantoína 19E, DIPEA, y DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 hasta 24 horas. El producto (19F) se removió mediante filtración o se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
EJEMPLO 20 20A 20B 20C 0D 2DE 2DL Procedimientos qenerales para el Ejemplo 20: En la etapa 1 , el compuesto 20A se trató con BOC-ON en un solvente adecuado tal como diclorometano, durante 2 horas hasta 12 horas. El compuesto 20B se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 2, el compuesto 20B se trató con CbzCI y una base tal como DIPEA, en un solvente adecuado, tal como diclorometano, durante 2 horas hasta 12 horas. El compuesto 20C se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 3, el compuesto 20C se trató con PCC y celíte en un solvente adecuado tal como diclorometano, durante 2 horas hasta 12 horas. El compuesto 20D se purificó medíante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 4, el compuesto 20D se reaccionó con cianuro de potasio y carbonato de amonio en una solución apropiada de alcohol y agua, a 50°C hasta 90°C, durante 1 hora hasta 48 horas. Luego de enfriarse, se agregó agua y el compuesto 20E podía recolectarse mediante filtración. En la etapa 5, el compuesto 20E se trató con Pd/C en un solvente adecuado tal como metanol, en un agitador Parr bajo una atmósfera de H2. Luego de filtrar el catalizador y la concentración del solvente, el producto se utilizó sin purificación ulterior. En la etapa 6, el bromuro de bencilo (compuesto 20M) se mezcló con metilamina de hidantoína 20F, DIPEA, y DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta 80°C durante 12 hasta 24 horas. El producto se removió mediante filtración o se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 7, el compuesto 20G se agitó con 2 hasta 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en dioxano durante 1 hasta 12 horas. El solvente se removió y el compuesto 20H se utilizó sin purificación ulterior. En la etapa 8, el compuesto 20H se acopló con el ácido carboxílico para proporcionar el compuesto 20J que se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice. En la etapa 9, el compuesto 20H se acopló con el compuesto de cloruro de sulfonilo para proporcionar el compuesto 20L que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 10, el compuesto 20H se reaccionó con un compuesto de carbonilo bajo condición de aminación reductora para proporcionar el compuesto 20I. Alternativamente, el compuesto 20H se trató con un electrófilo adecuado y una base para proporcionar el producto 201, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 11 , el compuesto 20I se reaccionó con un compuesto de carbonilo bajo condición de aminacíón reductora para proporcionar el producto 20K. Alternativamente, el compuesto 20I se trató con un electrófílo adecuado y una base para proporcionar el producto 20K, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
EJEMPLO 21 El compuesto 21B: el compuesto 21A (7 g, 77.7 mmol), y dicarbonato de di-ter-butilo (35.6 g, 163 mmol) se agitaron en cloruro de metileno (100 mL) a 25°C durante 2 horas. Se agregó NaCI (150 mL) acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL) dos veces. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO . El solvente se removió mediante evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 21 B (17g, 76%) que se utilizó sin purificación ulterior. El compuesto 21C: el compuesto 21 B (17 g, 58.6 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL). Se agregaron PCC (25.2 g, 117 mmol) y celite (15 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante toda la noche. El sólido se filtró y la solución resultante se concentró y se purificó vía cromatografía sobre gel de sílice (40% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 3.62 g (22%) del compuesto 21 C. El compuesto 21D: el compuesto 21C (3.62, 12.6 mmol), KCN (1.23g, 18.9 mmol), y (NH )2CO3 (3.62 g, 37.7 mmol) se suspendieron en una mezcla de EtOH (30 mL) y agua (30 mL). La solución se agitó a 80°C durante toda la noche. Luego de enfriarse, se agregó agua (35 mL). El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó bajo vació para proporcionar el compuesto 21 D (3 g, 67%). El compuesto 21 E: el compuesto 21 D (3.0 g) se suspendió en metanol (50 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 20 mL). La solución se agitó a 25°C durante 3 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El sólido se filtró, se lavó con éter etílico dos veces, y se secó bajo vacío el compuesto 21 E (1.34 g, 70%). El compuesto 21F: el compuesto 21E (130 mg, 0.82 mmol), el compuesto 21H (0.27 g, 1 mmol) y DIPEA (0.55 mL, 2 mmol) se mezclaron en DMF (5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió y el material crudo y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% NH3»MeOH/CH2CI ) para proporcionar 129 mg (35%) del compuesto 21 E.
EJEMPLO 22 OH BODÓN OH Cbz-CI ?H PCC/celhe O KCN^NH?CO, ""-( ? CHjdj Í J DDIIPPEEAA II J l ' f^l B0H<H,0 " 'H NH, NH, BocHÑ M NH, BocHN H BocHN NHO>2 Boc H|l NHCb? 22A 22B 22C 22 D 22 E El compuesto 22B: el compuesto 22A (7.3 g, 81 mmol) se trató con BOC-ON (durante la noche) (21.9 g, 89 mmol) en díclorometano durante 3 horas. El solvente se removió y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% NH3»MeOH/CH2CI2) para proporcionar 6.5 (42%) del compuesto 22B. El compuesto 22C: el compuesto 22B (1.5g, 7.9 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mL) a 0°C. Se agregaron CbzCI (1.24 ml, 8.7 mmol) y DIPEA (1.52 ml, 8.7 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1 N, 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el compuesto crudo 22C (2.6 g, 99%) que se utilizó sin purificación ulterior. El compuesto 22D: el compuesto 22C (2.78g, 8.57 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL). Se agregaron PCC (4.62 g, 21.4 mmol) y celite (4.6 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante toda la noche. Se agregaron otros 0.5 eq. de PCC (923 mg, 4.3 mmol) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró y la solución resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (50% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1.86 g (73%) del compuesto 22D El compuesto 22E: el compuesto 22D (1.86, 5.8 mmol), KCN (0.56 g, 8.65 mmol), y (NH )2CO3 (1.66 g, 17.3 mmol) se suspendieron en una mezcla de EtOH (20 mL) y agua (20 mL). La solución se agitó a 80°C durante toda la noche. Luego de enfriarse, se removió EtOH. El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 22E (1.45 g, 64%). El compuesto 22F: el compuesto 22E (1.45 g, 3.68 mmol) se trató con Pd/C en metanol en un agitador Parr bajo una atmósfera de H2 de 340 kPa (50 psi) durante 60 horas. Luego de filtrar el catalizador y la concentración del solvente, el compuesto 22E (0.95 g, 99%) se utilizó sin purificación ulterior. El compuesto 22G: el compuesto 22F (150 mg, 0.58 mmol), el compuesto 22M (170 mg, 0.64 mmol) y DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol) se mezclaron en DMF (5 mL). La solución se agitó a 70°C durante toda la noche.
El solvente se removió y el material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 166 mg (71 %) del compuesto 22G. El compuesto 22H: el compuesto 22G (166 mg) se suspendió en metanol (10 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 4 mL). La solución se agitó a 25°C durante 2 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El solvente se removió y proporcionó el compuesto 22H (0.14 g, 99%). El compuesto 22I: el compuesto 22H (42 mg, 0.12 mmol) y el compuesto 22J (26 mg, 0.16 mmol) se disolvieron en DMF (20 mL). Se agregaron EDCI (30 mg, 0.16 mmol), HOBT (21 mg, 0.16 mmol) y DIPEA (0.05 mL, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió y el material crudo se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel sílice (10% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 7 mg (13%) del compuesto 221. El compuesto 22L: el compuesto 22H (25 mg, 0.073 mmol) y ciclopentanona (7.5 mg, 0.088 mmol) se agitaron en cloruro de metileno (5 mL). Se agregó tetraisopropóxido de titanio (0.043 mL, 0.15 mmol) seguido por el agregado de DIPEA (0.015 mL, 0.088 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se agregó Na(OAc)3BH (31 mg, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó K2CO3 ac. (20 mL) saturado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente brevemente. El sólido se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se diluyó con cloruro de metileno (30 mL), y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante PTLC (10% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 7 mg (26%) del compuesto 22L. El compuesto 22K: el compuesto 22H (20 mg, 0.06 mmol) e isopropilsulfonilo (27 mg, 0.18 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (10 mL). Se agregó DIPEA (0.04 mL, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 2 mg (8%) del compuesto 22K. Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 19-22.
CUADRO 9 EJEMPLO 1001 1001E 100 ID Etapa 1 A una solución del compuesto 1001A (1.65 g, 3.95 mmol) en DMF anhidro (35 mL) se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI, 0.93 mL, 4.73 mmol) y DIPEA (0.9 mL, 5.14 mmol). La solución se agitó a 25°C durante toda la noche. DMF se removió bajo vacío. El producto 1001B se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 2:1. Rendimiento: 1.6 g, 74%).
Etapa 2 El compuesto 1001 B se resolvió mediante columna Chiralcel OD (Fase móvil: Hexano/2-propanol 3:1). El primer pico se recolectó y se concentró para proporcionar el compuesto 1001C.
Etapa 3 Se agregó a un frasco seco el compuesto 1001C (1.5 g, 2.73 mmol) y ácido 4-piridílborónico (670 mg, 5.50 mmol). El frasco se sometió a vacío y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd(dppf)CI2 (220 mg, 0.30 mmol) seguido por el agregado de CH3CN (20 mL) y K2CO3 acuoso (1 M, 15 mL). La solución se agitó a 80°C (baño de aceite) durante 16 horas. Luego de enfriarse, se agregó CH3CN (100 mL) y el sólido se removió mediante filtración. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (20 mL) una vez. La solución orgánica se combinó y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 20: 1 :0.1) para proporcionar el compuesto 1001 D.
Etapa 4 El compuesto 1001 D se disolvió en una mezcla de metanol y HCl (4M en dioxano) (2:1 , 30 mL) y se agitó durante toda la noche en un frasco sellado a presión a 90°C (baño de aceite). Luego de enfriarse la solución, ésta se transfirió a un frasco de fondo redondo de 250 mL. Se concentró y se secó bajo vacío. La mezcla cruda se disolvió en metanol (50 mL) y se agregó Et3N (0.5 mL) y se agitó durante toda la noche a 25°C. El solvente luego se removió y el producto se purificó mediante cromatografía C18 de fase inversa (CH3CN/agua 5% hasta 90%, con el agregado de 0.1% HCO2H) para proporcionar el compuesto 1001E (815g, 71% del compuesto 1001C).
EJEMPLO 1002 A un frasco secado con fuego se agregó el compuesto 1003A (100 mg, 0.182 mmol), dicloruro de [1 ,4-bis(difenilfosfino)butano] paladio(ll) [Pd(dppb)CI2, 12 mg, 0.02 mmol], y óxido de cobre (II) (15 mg, 0.18 mmol). El frasco se sometió a vacío y se rellenó con nitrógeno. Se agregaron 2-tri-n- butilestannilpiridina (0.076 mL, 0.237 mmol) y DMF (1 mL). La solución se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 5 horas. Luego de enfriarse, el DMF se removió mediante evaporador giratorio. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar 1003B (84 mg, 84%).
EJEMPLO 1003 A un tubo de presión seca se agregó el compuesto 1003 A (50 mg, 0.091 mmol), bis(dibencilidenacetona) paladio [Pd(dba)2, 1.6 mg, 0.0018 mmol], 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos, 3.0 mg, 0.0055 mmol), y Cs2CO3 (60 mg, 0.182 mmol). El tubo de presión se sometió a vacío y se rellenó con nitrógeno. Se agregaron pirrolidinona (14 mg, 0.16 mmol) y dioxano (0.5 mL). El tubo se selló y se agitó durante toda la noche a 100°C (baño de aceite). Luego de enfriarse, se agregó dioxano (2 mL) y el sólido se removió mediante filtración. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH: 40:1) para proporcionar el compuesto 1003B (27 mg).
EJEMPLO 1004 1T01C 10044 1004B 1004C Etapa 1 El compuesto 1001C se preparó según se describe en el Ejemplo 1001. Una mezcla del compuesto 1001C (0.3 g, 0.55 mmol), bis(pinacolato)diboro (1004A; 170 mg, 0.65 mmol), acetato de potasio (170 mg, 1.70 mmol), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (50 mg, 0.05 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mL) se sometió a vacio y rellenó con argón tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100°C (baño de aceite) durante 1.5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó en EtOAc (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo y el material residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% MeOH en CH2CI2) para otorgar el compuesto 1004B (300 mg, 91 % de rendimiento).
Etapa 2 Una solución del compuesto 1004B (60 mg, 0.10 mmol), 3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina (30 mg, 0.15 mmol), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (8.2 mg, 0.01 mmol) en CH3CN (3 mL) se trató con carbonato de potasio (0.6 mL, 0.6 mmol, 1 M en H2O). La mezcla se sometió a vacío y rellenó con argón tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 90°C (baño de aceite) durante 17 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó en EtOAc (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo y el material residual se purificó mediante TLC preparativa (10% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto 1004C (42 mg, 71 % de rendimiento). Los siguientes compuestos se prepararon según se describe en los Ejemplos 1001 , 1002, 1003, ó 1004.
CUADRO 1000 Datos Espectrales de RMN protónica para Compuestos Seleccionados en el cuadro 1000. Compuesto 111. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.0 (s, 1 H), 8.7 9(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.3 H, 1 H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 14.2 Hz, 1 H). Compuesto 120. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.99 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 14.3 Hz, 1 H). Compuesto 123. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.5. 4.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 ( m, 2H), 6.65 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 4.10 9d, J = 14.2 Hz, 1 H). Compuesto 139. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 3.17-3.21 (m, 4H), 3.83-3.88 (m, 4H), 4.14-4.52 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.75 (s, 1H). Compuesto 143. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 64.21-4.50 (m, 4H), 7.498 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.76-7.87 (m, 4H), 8.60 (d, J = 6 Hz, 2H). Compuesto 155. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 8.84 (dd, J = 1.89. 4.1 Hz, 1 H); 8.43 (dd, J = 1.58. 8.2 Hz, 1 H); 7.99 (dd, J = 1.58. 8.2 Hz; 1H); 7.85 (m, 3H); 7.8 (dd, J = 1.26 Hz, 6.94 Hz, 1H); 7.75 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.25 Hz, 0.95 Hz, 1 H); 7.59 (dd, J = 4.73 Hz, 7.57 Hz, 1 H); 7.58 (dd, J = 4.4Hz, 8.2Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz, 1 H); 7.40 (m, 1 H); 4.54 (d, J=17.0 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 4.32 (1 H, d, J = 14.5 Hz, 1 H).
EJEMPLO 1005 1005A 1005B Procedimiento general para el ejemplo 1005 El Compuesto 1005 A se trató con un equivalente de hexametilen tetraamina en cloroformo u otro solvente adecuado durante aproximadamente 5 horas. El producto se recogió mediante filtración y luego se trató con HCl en etanol durante un día a tres días. Luego, el sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto 1005B.
EJEMPLO 1006 1006 A 1006B 1-Benzofuran-2-il-2-bromo-etanona (1006 A, 3.0g, 12.55 mmol), hexametílentetraamina (1.94 g, 13.80 mmol), y Nal (350 mg) se agitaron en CHCI3 (40 mL) durante cinco horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó bajo vacío. Luego el sólido se suspendió en etanol (30 mL) y se agregó HCl (conc., 36% en agua, 10 mL). La solución se agitó a 25°C durante 4 d. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con etanol, se secó bajo vacío para dar el compuesto 1006B (3.05 g, contenía NH CI).
EJEMPLO 1007 1007A 1007B 1007C Etapa 1 A un frasco secado a la llama se agregó 2-bromo-1 H-benzimidazol (1007A, 2.94 g, 14.92 mmol), THF anhidro (75 mL), y NaH (95%, 490 mg, 19.4 mmol). La solución se agitó a 25°C durante 45 minutos; Se agregó SEMCI (3.17 mL, 17.9 mmol). La solución se agitó a 25°C durante 2.5 horas. Se agregaron agua (50 mL) y EtOAc (100 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 mL) una vez. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío, el producto se purificó mediante SGC (Hexano/EtOAc: 3:1) para dar el compuesto 1007B (3.6 g, 74%).
Etapa 2 A un frasco secado a la llama se agregó el compuesto 1007B (1.427 g, 4.35 mmol) y éter etílico anhidro /THF (2:1. 15 mL). La solución se enfrió hasta -78°C. Se agregó n-butillitio (1.6 M, 0.46 mL, 0.73 mmol) y se agitó a -78 °C durante 30 minutos. En otro frasco con forma de pera secado a la llama se agregó N-(ter-butoxicarbonil)glicina-N'-metoxi-N'-metilamida (949 mg, 4.35 mmol) y THF anhidro (2 mL). Se agregó a 0°C cloruro de Isopropilmagnesio (2 M, 2.5 mL, 5.0 mmol). La solución se agitó a 0°C durante 5 minutos y se agregó en la solución de compuesto 1003C por medio de cánula a -78 °C. Luego, la solución se calentó gradualmente hasta -20°C y se agitó entre -20°C y 10°C durante 4 horas. Se agregó solución de NH CI saturada y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto se purificó mediante SGC (cromatografía sobre gel de sílice) (Hexano/EtOAc: 3:1 ) para dar el compuesto 1007C (1.0 g, 57%). Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en el Ejemplo 1 , 14, 1005, 1006, y/o 1007.
CUADRO 1001 Datos Espectrales de RMN protónica para Compuestos Seleccionados en el cuadro 1003. Compuesto 181. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 11.3 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.50 (m, 3H), 4.65 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 14.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 1008 1008A 1008B 1008C El compuesto 1008A (20 g, 81.61 mmol), 1008B (13.36 mL, 97.93 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.0g, 1.36 mmol), dioxano (350 mL), agua (50 mL), y Cs2CO3 (22.5g, 163 mmol) se agitaron a 110 °C (baño de aceite) bajo nitrógeno durante 16 horas. Después del enfriamiento, el sólido se retiró mediante filtración. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 10:1) para dar 1008C (12.1g, 80%). Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en los Ejemplos 14 y 1008.
CUADRO 1002 EJEMPLO 1009 Etapa3 100 E 1009D Etapa 1 El Compuesto 1009 A (1 18g, 3 36mmol) y clorhidrato de pipdina (2 33g, 20 17 mmol) se agregaron en un tubo de reactor de microondas de 20 mL y se reaccionó a 200°C durante 1 hora Después de enfriamiento, el sólido se disolvió en DMF y se purificó mediante cromatografía C18 (CH3CN/agua 5% hasta 90%, con 0 1% HCO2H) para dar el compuesto 1009B (0 87 g, 77%) Etapa 2 El Compuesto 1009B (0 75 g, 2 22 mmol) se disolvió en DMF (12 mL) Se agregaron SEMCI (0 48 mL, 2 44 mmol) y DIPEA (0 775 mL, 4 44 mmol) y la solución se agitó a 25°C durante 4 horas Se eliminó la DMF bajo vacío y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc: 3:1 hasta 1 :1) para dar el compuesto 1009C (0.81 g, 78%).
Etapa 3 Se resolvió el Compuesto 1009C en una columna Chiralcel OD utilizando Hexano y 2-propanol como fase móvil. El primer pico se recogió y se concentró para dar el compuesto 1009D Etapa 4 El Compuesto 1009D (100mg, 0.214 mmol), 1-bromo-2-butino (34 mg, 0.257 mmol), y Cs2CO3 (140 mg, 0.428 mmol) se agitaron en DMF (2 mL) a 0°C durante 2 horas, luego a 25°C durante toda la noche. Se agregó agua (5 mL) y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc: 3:1) para dar el compuesto 1009E (81 mg).
EJEMPLO 1010 1010 A 1010B 1010C Etapa 1 El Compuesto 1010A (1.03g, 1.88 mmol), (BOC)2O (493 mg, 2.26 mmol), y Cs2CO3 (741 mg, 2.26 mmol) se agitaron durante la noche en CHCI3 (20 mL). Se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3*50 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 5% hasta 90%) para dar el compuesto 1010B (1.01 g, 83%).
Etapa 2 A un frasco seco se agregó el compuesto 1010B (500 mg, 0.77 mmol) y ácido 4-piridilborónico (190 mg, 1.55 mmol). El frasco se sometió a vacío y se recargó con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd(dppf)CI2 (28 mg, 0.04 mmol) y seguido mediante adición de CH3CN (5 mL) y K2CO3 (1 M, 4 mL). La solución se agitó a 80 °C (baño de aceite) durante 16 horas. Después de enfriamiento, se agregó CH3CN (100 mL) y el sólido se eliminó por filtración. La capa acuosa se separó y se extrajo una vez con EtOAc (20 mL). La solución orgánica se combinó y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 20:1 :0.1) para dar el compuesto 1010C.
Etapa 3 El Compuesto 1010C obtenido en la etapa 2 se disolvió en MeOH (10 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 3 mL) y se agitó durante la noche a 25°C. Luego se eliminó MeOH y el producto se secó bajo vacío para dar el compuesto 1010D (315 mg, 75% del compuesto 1010B). Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en los Ejemplos 14 y 1009 o 1010.
CUADRO 1003 Datos Espectrales de RMN protónica para Compuestos Seleccionados en el cuadro 1003. Compuesto 198. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.22 (s, 1 H), 7.64 (m,2H), 7.43 (m, 4H), 7.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.33 (s, 3H). Compuesto 203. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.63 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (m, 4H), 4.80 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1 H) 3.34 (s, 3H). Compuesto 213. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) 6 4.11 (d, J = 15Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15Hz,1H), 4.29 (d, J = 17Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17Hz, 1 H), 6.84-6.89 (m,2H), 7.16-7.21 (m,2H), 7.56-7.60 (m, 1 H), 7.71-7.76 (m,2H) Compuesto 2191H RMN (500 Hz, CD3OD) d 0.36-0.40 (m,2H), 0.61-0.68 (m, 2H), 1.25-1.35 (m,1H), 3.91 (d, J = 7Hz, 2H), 4.14 (d, J = 15Hz,1H), 4.30 (d, J = 15Hz,1H), 4.34 (d, J = 17Hz,1H), 4.43 (d, J = 17Hz,1H), 7.01-7.05 (m,2H), 7.17-7.23 (m,2H), 7.65-7.69 (m,1H), 7.72-7.77 (m,2H) Compuesto 2321H RMN (500 Hz, CD3OD) 61.13 (t, J = 8Hz, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 4.15 (d, J = 14Hz,1H), 4.31 (d, J = 14Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17Hz,1H), 4.79 (t, J = 2Hz, 2H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.16-7.25 (m,2H), 7.64-7.79 (m, 3H). Compuesto 233.1H RMN (500 Hz, CD3OD) 67.678 (d, J = 8.5Hz, 1H); 7.455 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.817 (d, J = 4.1Hz, 1H); 7.099 (s, 1H); 7.052 (dd, J = 2.207, 6.305Hz, 1H); 4.515 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.450 (d, J = 17.3 Hz, 1H); 4.065 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.87(d, J = 14.5 Hz, 1H); 3.85 (m, 1H); 2.46 (m, 2H); 2.09 (m, 1H)1.89 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.67(m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.32 (m, 1H). Compuesto 239.1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) 64.11 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15 Hz,1H), 4.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m,2H), 7.16-7.21 (m,2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.71-7.76 (m,2H) Compuesto 243.1H-RMN (500 MHz, CD3OD) 68.53 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.319d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.889d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.359m, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.33 (d, J = 5 Hz, 1H).
EJEMPLO 1011 1011A 1011B A una solución del compuesto 1011A (100mg) en DMF (5 mL) se agregó peróxido de m-clorobenzoílo (MCPBA, 100mg). La solución se agitó durante toda la noche a 25°C. El producto se purificó mediante cromatografía en fase inversa C18 (CH3CN/agua 5% hasta 90%, con 0.1% HCO2H) para dar el compuesto 1011B (73 mg). Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en los Ejemplos 1010 y 1011.
CUADRO 1004 EJEMPLO 1012 ln la etapa 1 , el Compuesto 1012A se trató con nitrometano y KO'Bu en una mezcla de THF y f-BuOH durante 2 hasta 12 h. Alternativamente, el compuesto 1012A se trató con nitrometano y TBAF en un solvente adecuado tal como THF durante 2 hasta 12 h. El Compuesto 1012B se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 2, se trató el Compuesto 1012B con Pd/C en un solvente adecuado tal como metanol, en un agitador Parr bajo atmósfera de H2. Después de separación por filtración del catalizador y concentración del solvente, el producto se utilizó sin más purificación. En la etapa 3, se mezcló bromuro de bencilo (compuesto 1012D) con el compuesto 1012C, DIPEA, y DMF. La solución se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 12 hasta 24 horas. El producto se eliminó mediante filtración o se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En la etapa 4, se trató el compuesto 1012E con PCC y Celite en un solvente adecuado tal como diclorometano durante 2 hasta 12 h. El compuesto 1012F se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
En la etapa 5, el compuesto 1012F se hizo reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio en una solución apropiada de alcohol y agua, a 50 °C hasta 90°C, durante 5 hasta 48 horas. Después del enfriamiento, se agregó agua y el compuesto 1012G se recogió mediante filtración.
EJEMPLO 1013 CHjCI, DIPEA Compuesto 1013B: A una solución de THF (15 mL) y t-BuOH (15 mL) se agregó el compuesto 1013A (1.2 g, 5.6 mmol) y nitrometano (0.61 mL, 11.2 mmol) seguido por la adición de KOfBu (0.63 g, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 utilizando HOAc. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), y se extrajo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante PTLC (25% EtOAc/Hexanos) para dar 1.24 g (81%) del compuesto 1013B. Compuesto 1013C: el compuesto 1013B (1.24 g, 4.5 mmol) se trató con Pd/C en metanol en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 (340 kPa (50 psi)) durante toda la noche. Después de la separación por filtración del catalizador y la concentración del solvente, el compuesto 1013C (1.1 g, 99%) se utilizó sin más purificación. El compuesto 1013E: el compuesto 1013C (1.02 g, 4.2 mmol) se disolvió en diclorometano (30 mL) a 0°C. El compuesto 1013D (1.13 g, 4.2 mmol) y DIPEA (0.73 mL, 4.2 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a 0°C y se calentó lentamente hasta ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1 N, 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante PTLC (50% EtOAc/Hexanos) para dar 0.88 g (54%) del compuesto 1013E. El compuesto 1013F: el compuesto 1013E (0.88 g, 2.25 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30 mL). Se agregaron PCC (1.22 g, 5.63 mmol) y Celite (1.22 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante toda la noche. El sólido se separó por filtración y la solución resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (90% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 0.62 g (71 %) del compuesto 1013F. El compuesto 1013G: el compuesto 1013F (1.01 g, 2.6 mmol), KCN (0.25 g, 3.9 mmol), y (NH4)2CO3 (0.75 g, 7.8 mmol) se suspendieron en una mezcla de NH3 en Metanol (7 N, 10 mL) y agua (10 mL). La solución se agitó a 90°C durante toda la noche. Después de enfriamiento, se agregó agua (20 mL). El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó bajo vacio para dar el compuesto 1013G (0.86 g, 72%).
EJEMPLO 1014 Etapa 1. Se agitó el compuesto 1014A con 2 a 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante 5 a 48 horas. El solvente se eliminó y el compuesto 1014B pudo utilizarse sin más purificación.
Etapa 2. El Compuesto 1014B se trató con anhídrido carboxílico y DIPEA para dar el compuesto 1014C el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 3. El compuesto 1014B se acopló con el compuesto de cloruro de sulfonilo para dar el compuesto 1014D, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 4. El compuesto 1014B se hizo reaccionar con compuesto de carbonilo bajo condiciones de aminación reductiva para dar el compuesto 1014E. Alternativamente, el compuesto 1014B se trató con un electrófilo adecuado y una base para dar el compuesto 1014E, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 5. Se hizo reaccionar el compuesto 1014B con compuesto de isocianato y DIPEA para dar el compuesto 1014F, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
EJEMPLO 1015 1015F Compuesto 1015B: Se suspendió el compuesto 1015A (0.86 g) en metanol (10 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 10 mL). La solución se agitó a 25°C durante 3 horas. El solvente se eliminó y el material se secó bajo vacío para dar el compuesto 1015B (0.74 g, 99%). Compuesto 1015C: el compuesto 1015B (40 mg, 0.11 mmol) y anhídrido del ácido benzoico (25 mg, 0.11 mmol) se disolvieron en DMF (1 mL). Se agregó DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 3.7 mg (7%) del compuesto 1015C.
Compuesto 1015D: el compuesto 1015B (40 mg, 0.11 mmol) y el compuesto 1015H (30 mg, 0.11 mmol) se disolvieron en DMF (1 mL). Se agregó DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% NH3'MeOH/CH2CI2) para proporcionar 2.2 mg (3%) del compuesto 1015D. Compuesto 1015E: Compuesto 1015B (40 mg, 0.11 mmol) y el compuesto 10151 (0.024 mL, 0.22 mmol) se disolvieron en DMF (1 mL). Se agregó K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% NH3»MeOH/CH2CI2) para proporcionar 2.6 mg (5%) del compuesto 1015E. Compuesto 1015F: Compuesto 1015B (46 mg, 0.13 mmol) y ciclobutanona (0.2 mL) se agitaron en cloruro de metileno (1 mL). Se agregó tetraisopropóxido de titanio (0.045 mL, 0.15 mmol) seguido por la adición de DIPEA (0.027 mL, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se agregó NaCNBH3 (41 mg, 0.65 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante toda la noche. El solvente se eliminó. El material crudo se purificó mediante PTLC (10% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 3.1 mg (6%) del compuesto 1015F. Compuesto 1015G: Se disolvieron el compuesto 1015B (80 mg, 0.24 mmol) e isocianato de etilo (0.018 mL, 0.24 mmol) en DMF (1 mL). Se agregó DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó medíante cromatografía sobre gel de sílice (9% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 11 mg (11%) del compuesto 1015G. Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en los Ejemplos 1012 a 1015.
CUADRO 1005 Datos Espectrales de RMN protónica para Compuestos Seleccionados en el cuadro 1005. Compuesto 262. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) 68.921 (m, 1H); 8.433 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.357 (s, 1H); 8.072 (m, 4H); 7.622 (m, 1H); 7.545 (m, 1H)¡ 7.476 (m, 1H); 7.369 (m, 1H); 4.522 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.510 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 4.425 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.350 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
EJEMPLO 1016 Compuesto 1016B: el compuesto 1016A (500 mg, 1.77 mmol) se suspendió en CH3CN (5 mL) seguido por la adición de NaN(CHO)2 (202 mg, 2.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min antes de calentarse hasta 70°C y se agitó durante 2 h. El sólido se recogió mediante filtración por succión y se lavó con acetonitrilo para proporcionar 1016B (380 mg, 78%) en forma de un sólido marrón. Compuesto 1016C: el compuesto 1016B (380 mg, 1.38 mmol) se agitó con HCl (36% ac, 1 mL) y EtOH (10 mL) a ta durante 2 días. Luego, se calentó hasta 60°C durante 2 hr. El solvente se eliminó y se secó bajo vacío para proporcionar 1016C (345 mg, 98%). El material se utilizó sin más purificación. Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en el Ejemplo 1016, Ejemplo 2 y Ejemplo 8.
CUADRO 1006 Datos Espectrales de RMN protónica para Compuestos Seleccionados en el cuadro 1006. Compuesto 278.1H RMN (500 Hz, CD3OD) 68.503 (d, J = 4.73 Hz, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 4.4 Hz, 8.5 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.5 Hz,7.8 Hz, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 2H); 7.3 (m, 1H); 4.52 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.45 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H);4.28(d, J= 14.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 1017 1017H Compuesto 1017C: Se disolvió el compuesto 1017A (1.5 g, 8.26 mmol) en diclorometano (20 mL) y metanol (10 mL) a 0°C. Se agregaron el compuesto 1017B (2.64 g, 10 mmol) y DIPEA (2.9 mL, 16.5 mmol) y la reacción se agitó a 0°C y se calentó lentamente hasta ta durante toda la noche. Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante PTLC (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 0.7g (29%) del compuesto 1017C. Compuesto 1017D: El compuesto 1017C (200 mg, 0.68 mmol) se agitó en CH2CI2 (15 mL) a 0°C seguido por la adición del compuesto 10171 (0.5 mL, 2.04 mmol) y TMS-OTf (13 µL, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta 5°C durante 6 hr antes de calentarse hasta ta y se agitó durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante PTLC (EtOAc) para proporcionar 0.21g (91 %) del compuesto 1017D. Compuesto 1017E: Se calentó el compuesto 1017D (210 mg, 0.62 mmol) en un tubo sellado con NH2NH2 (0.2 mL, 6.2 mmol) y EtOH (2 mL) a 60°C durante toda la noche. El solvente se eliminó y dio el material crudo 1017E (210 mg, 99%) el cual se utilizó sin más purificación. Compuesto 1017F: Se disolvieron el compuesto 1017E (210 mg, 0.62 mmol) e isocianato de etilo (59 µL, 0.74 mmol) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A esta mezcla se agregó Et3N (0.43 mL, 3.1 mmol), DMAP (15 mg, cat.) y p-TsCI (141 mg, 0.74 mmol). La reacción se agitó a ta durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 60 mg (25%) del compuesto 1017F. Compuesto 1017G: se calentó el compuesto 1017F (60 mg, 0.15 mmol) en un tubo sellado con HCl (3 mL, 4N en dioxano) a 65°C durante 48 hr. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó medíante cromatografía sobre gel de sílice (5% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 35 mg (66%) del compuesto 1017G. Compuesto 1017H: Se suspendieron el compuesto 1017G (34 mg, 0.1 mmol), KCN (10 mg, 0.15 mmol), y (NH4)2CO3 (30 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de NH3*H2O (1 mL) y etanol (1 mL). La solución se agitó a 90°C durante toda la noche. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 6 mg (15%) del compuesto 1017H. Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en el Ejemplo 1017 CUADRO 1007 EJEMPLO 1018 1018A 1018B Compuesto 1018A: Se sintetizó el compuesto 1018A siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1012. Compuesto 1018B: Se agitó el compuesto 1018A (180 mg, 047 mmol) en MeOH (1 mL) a ta. Se agregó HCl (3 mL, 4N en dioxano) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante toda la noche. El solvente se evaporó. El material crudo se absorbió en agua y el sólido se recogió por filtración con succión para proporcionar 1018B (115 mg, 71 %).
EJEMPLO 1019 Compuesto 1019A: Se sintetizó el compuesto 1019A siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1012. Compuesto 1019B: Se disolvió el compuesto 1019A (74 mg, 0.18 mmol) en EtOH (2 mL) y se agregó HCl (0.4 mL, ac. 36%) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante toda la noche. El solvente se eliminó y proporcionó 1019B en forma de un sólido amarillo claro (74 mg, 99%). Compuesto 1019C: Se agitó el compuesto 1019B (20 mg, 0.05 mmol) en DMF (1 mL) y HCl (cat., 4 N en dioxano) a 120°C durante toda la noche El solvente se eliminó y el material crudo se purificó mediante PTLC (9% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 8 mg (37%) del compuesto 1019C Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en el Ejemplo 1012, 1018 y 1019 CUADRO 1008 EJEMPLO 1020 1020A Compuesto 1020 A: Se sintetizó el compuesto 1020 A siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 22. Compuesto 1020B: Se agitó el compuesto 1020A (855 mg, 1.86 mmol) en MeOH (10 mL) y HCl (10 mL, 4N en dioxano) a ta durante 2 hr. El solvente se eliminó y el material se secó para proporcionar 1020B (735 mg, 99%). Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en el Ejemplo 22 y en el Ejemplo 1020.
CUADRO 1009 EJEMPLO 1021 Elop 3 0 r? O O-"?yU E apa 4 HO-J1 CI 1021E 1021D Etapa 1 Se agregaron al frasco DMF ( 100 mL), carbonato de cesio (41.13 g, 126 mmol), y 2-cloro-5-metilfenol (1021A) (15.0 g, 105 mmol). Se agregó por goteo yoduro de metilo (17.92 g, 126 mmol) por medio de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2SO4. El material resultante se filtró, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice flash utilizando 1:4 EtOAc:hexanos como la fase móvil para proporcionar 15.93 g de 1021B.
Etapa 2 Un frasco que contenía AICI3 (2.55 g, 19.1 mmol), y LiCI (0.41 g, 9.6 mmol) se colocó en un baño frío a -30°C. Se agregó por goteo una solución de 1021B (1.0 g, 6.38 mmol) y cloruro de acetilo (0.75 g, 9.5 mmol) en 20 mL de CH2CI2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -30°C, luego se dejó calentar hasta ta y se agitó durante toda la noche a ta. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de hielo y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 ac. saturado y agua, luego se secó con Na2SO , y se concentró hasta sequedad para proporcionar 1.18 g del compuesto 1021C.
Etapa 3 Se disolvió hidróxido de sodio (58 g, 1.45 mol) en agua (260 mL) y el frasco se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó por goteo bromo (19 mL) al frasco con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h después de completarse la adición. La solución resultante se agregó por goteo a un frasco enfriado con agua helada que contenia el compuesto 1021C (18.5 g, 93.1 mmol). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se dejó agitando durante toda la noche. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. Se agregó NaHSO3 (55 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El material resultante se diluyó con NaOH ac. al 10% y se extrajo con EtOAc para eliminar el material de partida. La capa acuosa se ajustó a pH 1 y se extrajo con EtOAc adicional. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar 12.31 g de 1021D.
Etapa 4 Se agregaron a un frasco DMF (10 mL), Compuesto 1021 D (0.50 g, 2.49 mmol), y K2CO3 (0.41 g, 2.96 mmol). Se agregó por goteo yoduro de metilo (0.42 g, 2.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar 0.52 g de 1021E. Los siguientes compuestos se prepararon según lo descrito en la etapa 1 en el Ejemplo 14 y el Ejemplo 1021.
CUADRO 1010 Datos Espectrales de RMN protónica para Compuestos Seleccionados en el cuadro 1010. Compuesto 296. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) 6 3.93 (s, 3H), 4.00 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 18 Hz,1 H), 4.34 (d, J = 18 Hz, 1 H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H), 7.62-7.73 (m, 3H), 8.92 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H). La actividad inhibitoria de TACE específica (valores Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención se expone a continuación.
CUADRO 1011 Los expertos en la técnica apreciarán que podrían efectuarse cambios en las modalidades antes descritas sin apartarse de su amplio concepto inventivo. Por lo tanto, se entiende que esta invención no se encuentra limitada a las modalidades en particular descritas, sino que tiene el propósito de abarcar las modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención, según lo definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la Fórmula (I): o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona del grupo formado por -S-, -C(R )2- o -N(R )-, T se selecciona del grupo formado por H (estando U y V ausentes), alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo, y arilalquilo, estando dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo opcionalmente fusionado con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo antes mencionados de T está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R10 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 es independientemente seleccionada del grupo de porciones R10 que aparecen más adelante; U está ausente o presente, y si está presente U se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, - N(R4)-, -N(R4)C(R4)r, -N(R4)C(0)-, -O-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)C(O)N(R4)-, y - 4 4 N(R )C(S)N(R )-; V está ausente o presente, y si está presente V se selecciona del grupo formado por alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquílo, alquilarilo y arilalquilo están opcionalmente fusionados con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de cualquiera de los antes mencionados alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R10 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 se selecciona independientemente del grupo de porciones R10 que aparecen más adelante; Y está ausente o presente, y si está presente Y se selecciona del 4 4 4 grupo formado por un enlace covalente, -(C(R )2)n-, -N(R )-, -C(O)N(R )-, - N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; Z está ausente o presente, y si está presente Z se selecciona 4 4 4 del grupo formado por un enlace covalente, -(C(R )2)n-, -N(R )-, -C(O)N(R )-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, - S(O)-, y -S(O)2-; n es 1 a 3; R se selecciona del grupo formado por H, -OR4, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclílo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo de R está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R20 las cuales pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción R20 se selecciona independientemente del grupo de porciones R20 que aparecen más adelante, con la condición de que cuando Y está presente e Y es N, S o O, entonces R1 no es halógeno; R se selecciona del grupo formado por H, -OR4, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, 2 alquilheteroarilo y arilalquilo de R está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R20 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R20 se selecciona independientemente del grupo de porciones R20 que aparecen más adelante, con la condición de que cuando Z está presente y Z es N, S o O, entonces R2 4 no es halógeno; cada R es igual o diferente y se selecciona 10 independientemente del grupo formado por H y alquilo; R se selecciona del grupo formado por -OR4, -N(R4)2, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -O(fluoralquilo), halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo 10 de R está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R30 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R30 se selecciona independientemente del grupo de porciones R30 que 20 aparecen más adelante; R se selecciona del grupo formado por halógeno, 30 alquilo, fluoralquilo; y R se selecciona del grupo formado por halógeno, alquilo, y fluoralquilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el isómero es un estereoisómero. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 4 caracterizado además porque T es alquilo o arilo; X es -C(R )2-; Y está 2 ausente; Z está ausente o presente; R se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo; y si Z está presente Z es -O-. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 4 caracterizado además porque T es alquilo o arilo; X es -C(R )2-; Y está 2 ausente; Z está ausente o presente, y si está presente Z es -O-; y R se selecciona del grupo formado por alquílarilo y alquilheteroarilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 4 caracterizado además porque T es alquilo o arilo; X es -N(R )- Y está ausente; 2 Z está ausente o presente; R se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo; y si Z está presente Z es -O-. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 4 caracterizado además porque X es -CH2- o -N(R )- 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es -CH2-. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, 4 caracterizado además porque X es -N(R )- 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, 4 caracterizado además porque R es H. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es alquilo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque T es -CH3. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es arilo y dicho arilo está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cinco porciones R 0 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R10 se selecciona independientemente del grupo de porciones R10. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R10 es halógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R 0 es heteroarilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R 0 es arilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, y -N(R4)S(O)2-. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque U es un enlace covalente. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, 4 caracterizado además porque U es -N(R )-. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, 4 caracterizado además porque U es -N(R )C(O)-. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque V se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo está opcionalmente fusionado con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalquilo, en donde cada uno de cualquiera de dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está no sustituido u opcional e independientemente sustituido con una a cuatro porciones R10 las cuales pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción R10 se selecciona independientemente entre el grupo de porciones R10. 21.- El compuesto de conofrmidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -C(O)- y -O-. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque Y es -O-. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque Y es -(C(R4)2)n-. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque Y es -C(O)-. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque Y es un enlace covalente. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo formado por -OR4, H, alquilo, fluoralquilo, alquilarilo, halógeno y heteroarilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R es H. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es alquilarilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es alquilo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es fluoralquilo. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es halógeno. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es -OR4. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R4 es -CH2C=CCH3. 34.- El compuesto de conofmridad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R4 es -CH2C=CCH2OH. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque R4 es 2 ^ . 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho alquilo es -CH3. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho alquilo es -CH2CH3. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar \ / //N y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2?H, -OCH3, y ~OCH2 ] 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 porque T, U, y V se toman en forma conjunta para y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2CsCCH2OH, -OCH3, y ~0CH 2 J 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar y R1 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3? -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 ] . 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2?H, -OCH3, y -OCH2- 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar / Y V ^ se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 l 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2?H, -OCH3, y -OCH2 ] 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar y R2 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y _0CH2-< - 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar — < H I y R se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -0CH2O. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para Pl formar \ y R2 se selecciona del grupo formado por OH F. CI. OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 . 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T, U, y V se toman en forma conjunta para formar , // ^ y R2 se selecciona del grupo formado por F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -0CH2O . 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho fluoralquilo es -CH2CF3. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , conformidad dicho halógeno se selecciona del grupo formado por -Br, -Cl y - F. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R4 es -CH3. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho alquilo está sustituido con una a cuatro porciones R20 las cuales pueden ser iguales o diferentes, cada porción R20 se selecciona independientemente del grupo de porciones R20. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque R20 es arilo. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z se selecciona del grupo formado por un enlace covalente, -N(R4)-, -(C(R )2)n-, -C(O)- y -O-. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Z es -O-. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Z es un enlace covalente. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, 4 caracterizado además porque Z es -N(R )-. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Z es -C(O)-. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, 4 caracterizado además porque R es alquilo. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque dicho alquilo es -CH3. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo formado por -OR4, hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, alquilarilo, halógeno y heteroarilo. 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es alquilo. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es alquilarilo. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es fluoralquilo. 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque dicho fluoralquilo es -CH2CF3. 66.- El compuesto de confomrídad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es halógeno. 67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque dicho halógeno se selecciona del grupo formado por -Br, -Cl y -F. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es heteroarilo. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R4 es -CH3. 70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R4 es -CH2C=CCH3. 71.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R4 es -CH2C=CCH2OH. 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R4 es — CH2 — <] 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho alquilo es -CH3. 74.- Un compuesto que exhibe actividad inhibitoria de una enzima conversora del factor-alfa de necrosis tumoral (TACE, correspondiente a "tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme"), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a, correspondiente a "tumor necrosis factor-alpha"), metaloproteinasas de matriz (MMPs, correspondiente a "matrix metalloproteinases"), una desintegrina y metaloproteasas (ADAMs) o cualquier combinación de los mismos, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las estructuras mostradas a continuación: 75.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación: 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos de las estructuras enumeradas posteriormente: 77.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 78.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de los mismos. 79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma purificada. 80.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de los mismos en un sujeto. 81.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoidea, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración córnea, crecimiento de tumor sólido e invasión tumoral por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y soriasis en un sujeto. 82.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en fiebre, afecciones cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, choque, reacción injerto versus paciente, enfermedad autoinmune e infección de HIV en un sujeto. 83.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en choque séptico, choque hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusíón pos-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibrótícas, caquexia, rechazo de injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunes, dermatitis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritís y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still del adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomíositís, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión radiógena, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, HIV, diabetes mellitus insulina no dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, dísplasia broncopulmonar, enfermedad de la retina, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo de órganos, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distress respiratorio del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, correspondiente al término en inglés "chronic obstructive pulmonary disease") y bronquitis en un sujeto. 84.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con COPD. 85.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con artritis reumatoidea en un sujeto. 86.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con la enfermedad de Crohn en un sujeto. 87.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con soriasis en un sujeto. 88.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con espondilitis anquilosante en un sujeto. 89.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con ciática en un sujeto. 90.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con el síndrome de dolor regional complejo en un sujeto. 91.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con artritis soriásica en un sujeto. 92.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con esclerosis múltiple en un sujeto. 93.- El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde el medicamento se adapta para ser administrable adicionalmente con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARDS, correspondiente a "disease modifying anti-rheumatic drugs"), fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs, correspondiente a "non-steroidal anti-inflammatory drugs"), inhibidores selectivos de la cicloxigenasa-2 (COX-2, correspondiente a "cycloxygenase-2"), inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (BRMs, correspondiente a "biological response modifiers"), agentes antiinflamatorios y antagonistas de H1. 94.- El uso que se reclama en la reivindicación 84, en donde el medicamento se adapta para ser administrable adicionalmente con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes antiinflamatorios y antagonistas de H1. 95.- El uso que se reclama en la reivindicación 85, en donde el medicamento se adapta para ser administrable adicíonalmente con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo formado por DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes antiínflamatorios y antagonistas de H1.
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