DE60008548T2

DE60008548T2 - Hydroxamsäurederivate als matrix-metalloproteinase-inhibitoren

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Publication number: DE60008548T2
Application number: DE60008548T
Authority: DE
Inventors: Alan Christopher CONRAD; Michael Patrick O'BRIEN; Fred Daniel ORTWINE; Armand Joseph PICARD; Robert Drago SLISKOVIC
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-08-18
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2020-08-11
Also published as: ES2216938T3; TR200202211T2; UY26302A1; AR030160A1; DE60008548D1; MXPA01013324A; WO2001012592A2; CO5300407A1; TR200202163T2; BR0013390A; EP1210326B1; US6677355B1; PT1210326E; TR200200410T2; ATE260251T1; CA2378332A1; PE20010486A1; WO2001012592A3; TR200202164T2; AU6764400A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Hydroxamsäureverbindungen und -derivaten, die Matrixmetalloproteinaseenzyme hemmen und daher zur Behandlung von Erkrankungen, die von einem Gewebeabbau herrühren, wie eine Herzerkrankung, Multiple Sklerose, Arthritis, Atherosklerose und Osteoporose, verwendbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Matrixmetalloproteinasen (die manchmal als MMPs bezeichnet werden) sind natürlich vorkommende Enzyme, die sich bei den meisten Säugern finden. Eine Überexpression und Aktivierung von MMPs oder ein Ungleichgewicht zwischen MMPs und Inhibitoren von MMPs wurden als Faktoren bei der Pathogenese von Erkrankungen, die durch den Abbau der extrazellulären Matrix oder von Bindegeweben gekennzeichnet sind, vorgeschlagen.
Stromelysin-1 und Gelatinase A sind Mitglieder der Familie der Matrixmetalloproteinasen (MMP). Andere Mitglieder umfassen Fibroblastenkollagenase (MMP-1), Neutrophilenkollagenase (MMP-8), Gelatinase B (92-kDa-Gelatinase) (MMP-9), Stromelysin-2 (MMP-10), Stromelysin-3 (MMP-11), Matrilysin (MMP-7), Kollagenase 3 (MMP-13), TNF-Alpha-Converting-Enzyme (TACE) und andere neu entdeckte membranassoziierte Matrixmetalloproteinasen (H. Sato, T. Takino, Y. Okada, J. Cao, A. Shinagawa, E. Yamamota und M. Seiki, Nature, 1994, 370: 61–65). Diese Enzyme wurden mit einer Zahl von Erkrankungen, die von einem Abbau von Bindegewebe herrühren, die Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Periodontitis, Multiple Sklerose, Gingivitis, Corneaepidermis- und Magenulzeration, Atherosklerose, Neointimaproliferation, die zu Restenose und ischämischer Herzinsuffizienz führt, und Tumormetastasen umfassen, impliziert. Es wurde nun erkannt, dass ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung dieser und anderer Erkrankungen darin besteht, Matrixmetalloproteinaseenzyme zu hemmen, wodurch der Abbau von Bindegeweben, der zu den Erkrankungszuständen führt, herabgesetzt und/oder aufgehoben wird.
Das katalytische Zink in Matrixmetalloproteinasen ist typischerweise der Brennpunkt für die Inhibitorgestaltung. Die Modifizierung von Substraten durch Einführen von mit Zink ein Chelat bildenden Gruppen erzeugte wirksame Inhibitoren, wie Peptidhydroxamate und Thiol enthaltende Peptide. Peptidhydroxamate und natürliche endogene Inhibitoren von MMPs (TIMPs) wurden erfolgreich zur Behandlung von Tiermodellen von Krebs und Entzündungen verwendet.
Die Fähigkeit der Matrixmetalloproteinasen zum Abbauen verschiedener Komponenten von Bindegewebe macht sie zu potentiellen Targets für die Kontrolle pathologischer Prozesse. Beispielsweise ist das Losbrechen atherosklerotischer Plaques das häufigste Ereignis, das eine Koronarthrombose auslöst. Die Destabilisierung und der Abbau der extrazellulären Matrix, die diese Plaques umgibt, durch MMPs wurde als eine Ursache für Plaquerissbildung vorgeschlagen. Die Schultern und Regionen einer Schaumzellansammlung in humanen atherosklerotischen Plaques zeigen eine lokal erhöhte Expression von Gelatinase B, Stromelysin-1 und interstiteller Kollagenase. Die In-situ-Zymographie dieses Gewebes ergab eine erhöhte Gelatinolyse- und Caseinolyseaktivität (Z. S. Galla, G. K. Sukhova, M. W. Lark und P. Libby, "Incraesed expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human athero sclerotic plaques", J. Clin. Invest., 1994; 94: 2494–2503). Außerdem wurde ermittelt, dass große Mengen der Stromelysin-RNA-Botschaft in individuellen Zellen in atherosklerotischen Plaques, die Herztransplantationspatienten zum Zeitpunkt der Operation entnommen wurden, lokalisiert sind (A. M. Henney, P. R. Wakeley, M. J. Davies, K. Foster, R. Hembry, G. Murphy und S. Humphries, "Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization", Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1991; 88: 8154–8158).
Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen sind bei der Behandlung einer degenerativen Aortaerkrankung, die mit dem Dünnwerden der Media-Aortawand verbunden sind, von Nutzen. Erhöhte Mengen der Pxoteolyseaktitiväten von MMPs wurden bei Patienten mit Aortaaneurysmen und Aortastenose identifiziert (N. Vine und J. T. Powell, "Metalloproteinases in degenerative aortic diseases", Clin. Sci., 1991; 81: 233– 239).
Herzinsuffizienz ergibt sich aufgrund einer Vielzahl verschiedener Ätiologien, doch ist eine häufige kennzeichnende Eigenschaft eine Herzdilatation, die als ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität identifiziert wurde (T. H. Lee, M. A. Hamilton, L. W. Stevenson, J. D. Moriguchi, G. C. Fonarow, J. S. Child, H. Laks und J. A. Walden, "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure", Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672–676). Diese Neubildung des versagenden Herzens scheint den Abbau extrazellulärer Matrix zu umfassen. Matrixmetalloproteinasen sind bei Patienten mit sowohl idiopathischer als auch ischämischer Herzinsuffizienz erhöht (A. K. Reddy, S. C. Tyagi, I. E. Tjaha, D. J. Voelker, S. E. Campbell und K. T. Weber, "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy", Clin. Res., 1993; 41: 660A; S. C. Tyagi, H. K. Reddy, D. Voelker, I. E. Tjara und K. T. Weber, "Myocardial collagenase in failing human heart", Clin. Res., 1993; 41: 681A). Tiermodelle von Herzinsuffizienz zeigten, dass die Induktion von Gelatinase bei Herzdilatation wichtig ist (P. W. Armstrong, G. W. Moe, R. J. Howard, E. A. Grima und T. F. Cruz, "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction", Can. J. Cardiol., 1994; 10: 214–220), und eine Herzdilatation tiefgreifenden Defiziten der Herzfunktion vorausgeht (H. N. Sabbah, T. Kono, P. D. Stein, G. B. Mancini und S. Goldstein, "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure", Am. J. Physiol., 1992; 263: H266–H270).
Stauungsherzinsuffizienz (CHF) ist ein bedeutendes Gesundheitsproblem, das derzeit 7% der gesamten Gesundheitsausgaben in den USA ausmacht. Etwa 400000 neue Fälle von Herzinsuffizienz werden jährlich festgestellt. Die primäre Ursache für die Entwicklung von Herzinsuffizienz ist eine ischämische Herzerkrankung und die meisten neuen Fälle treten nach einem Myokardinfarkt auf. Die Zahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz stieg von 377000 im Jahre 1979 auf 875000 im Jahre 1993, und die Zahl der Todesfälle während des gleichen Zeitraums stieg um 82,5%. Die durchschnittliche Mortalitätsrate acht Jahre nach der ersten Diagnose beträgt 85% für Männer und 65% für Frauen.
Die Entwicklung von CHF beginnt als ein Verletzungsprozess des Myokard, der die Herzfunktion (insbesondere die Kontraktions- oder Pumpfunktion) entweder in einer spezifischen Region bzw. spezifischen Regionen oder im gesamten Ausmaß (d. h. global) verringert. Herzinsuffizienz ist vorhanden, wenn die Myokardverletzung von einer derart ausreichenden Schwere ist, dass die Fähigkeit des Herzens zum Pumpen eines adäquaten Blutausstoßes, der die Bedürfnisse der Körpergewebe entweder in Ruhe oder während Bewegung erfüllt, verringert ist. Der Krankheitszustand von Herzinsuffizienz ist keine statische Situation, sondern er wird statt dessen fortschreitend schlechter, bis der Tod entweder plötzlich (beispielsweise durch Herzarrhythmien oder Embolie des Hirns oder der Lunge) oder allmählich aufgrund eines Pumpversagens als solchem auftritt. Die fortschreitende Abnahme der Herzfunktion bei Patienten mit CHF ist durch eine fortschreitende Vergrößerung der Ventrikelkammern (d. h. Ventrikeldilatation) und ein Dünnwerden und Fibrose der Ventrikelmuskulatur gekennzeichnet. Die fortschreitende Ventrikelvergrößerung und die begleitenden histologischen Veränderungen der Ventrikelmuskulatur werden als "Neubildung bzw. Umbildung" bezeichnet, ein Prozess, der Veränderungen der Myokardiocytenstruktur sowie Änderungen der Menge und der Zusammensetzung des umgebenden interstitiellen Bindegewebes umfasst. Ein wichtiger Bestandteil des interstitiellen Bindegewebes ist eine Matrix aus fibrillärem Kollagen, dem "Gewebegerüst", das zum Aufrechterhalten einer passenden Ventrikelgeometrie und der strukturellen Anordnung der anschließenden Kardiamyocyten beiträgt. Die interstitielle Kollagenmatrix unterliegt einem erhöhten Auflösen und Reparieren während der "Neubildung bzw. Umbildung", die zu einer Ventrikelvergrößerung und fortschreitender Herzinsuffizienz führt. Die Verschlechterung der Kollagenmatrix wird durch eine erhöhte Aktivität von Matrixmetalloproteinasen bewirkt, wobei deren Hemmung eine neue Behandlung bei Herzinsuffizienz und Ventrikeldilatation ist. Die Ventrikeldilatation, deren Schwere durch die enddiastolischen und endsystolischen Volumina ermittelt wird, ist ein Prognosemarker der Wahrscheinlichkeit einer folgenden Morbidität und Mortalität. Je größer die Ventrikelkammerabmessungen sind, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit anschließender Fälle von Morbidität. Es wird nicht nur die Pumpfunktion durch eine Neubildung bzw. Umbildung und Ventrikeldilatation beeinträchtigt, sondern die vergrößerten Kammern sind für die Bildung von Gerinnungspfropfen, die zu Schlag oder Embolie bei anderen Hauptorganen (beispielsweise Niere, Beine, Intestinaltrakt) führen können, anfällig.
Eine Standardbehandlung bei Herzinsuffizienz nutzt Diuretika zur Verringerung der Flüssigkeitsretention, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Is) zur Verringerung der Herzbelastung des versagenden Herzens durch eine Vasodilatation, und in den Endstadien eines Versagens das positive Inotrop Digitalis zum Aufrechterhalten der Herzleistung. Obwohl ACE-Is im Gegensatz zu Diuretika oder positiven Inotropen den Vorteil der Lebensverlängerung aufweisen, ist die vorteilhafte Wirkung von ACE-Is darauf beschränkt, den Tod um nur etwa 18 Monate zu verzögern. Klinische Versuche mit β-adrenergen Blockern wurden vor kurzem auf der Grundlage der Hypothese, dass eine Verringerung des Sympathikusantriebs die metabolische Belastung der Herzmuskelzellen verringert, durchgeführt. Unglücklicherweise wurde auch ermittelt, dass diese Klasse von Verbindungen keine wesentliche Wirkung auf das Fortschreiten von Herzinsuffizienz hat. Der Nichterfolg oder beschränkte Erfolg von früheren Therapien von Herzinsuffizienz zeigt klar, dass der Kontrollmechanismus bzw. die Kontrollmechanismen, die Herzinsuffizienz vermitteln, nicht gezielt erreicht wurden.
Die Arzneimittelentwicklung für die Behandlung von Herzinsuffizienz konzentrierte sich seit den 60er Jahren auf Herzmuskelzellen. Das Ziel war die Verringerung der Arbeitsbelastung der Zellen, die Verbesserung der Durchblutung der Zellen, die Erhöhung der Kontraktion der Muskulatur, die Verminderung der Stoffwechselbelastung der Kardiomyocyten oder eine Kombination von diesen durch verschiedene Mittel. Die Konzentration auf Kardiomyocyten kann dazu gedient haben, die Aufmerksamkeit auf einen zu weit stromabwärts gelegenen Teil zu konzentrieren. Eine offenkundige Herzinsuffizienz kann durch den Abbau von Herzbindegewebe verursacht sein. Der Abbau bei Herzbindegewebeproteinen vermittelt daher eine Herzdilatation, eines der frühesten Kennzeichen einer Herzinsuffizienz.
Wir entdeckten nun, dass Verbindungen, die MMPs, die den Abbau von Bindegewebe vermitteln, hemmen, zur Behandlung von Herzinsuffizienz und einer damit verbundenen Ventrikeldilatation verwendbar sind.
Eine Neointimaproliferation, die zur Restenose führt, entwickelt sich häufig nach einer Koronarangioplastik. Die Wanderung von Gefäßzellen glatter Muskulatur (VSMCs) von der Tunica media zur Neointima ist ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von vielen Gefäßerkrankungen und eine stark vorhersagbare Konsequenz einer mechanischen Verletzung eines Blutgefäßes (M. P. Bendeck, N. Zempo, A. W. Clowes, R. E. Galardy und M. Reidy, "Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat", Circulation Research, 1994; 75: 539–545). Northern Blotting und zymographische Analysen zeigten, dass Gelatinase A die Haupt-MMP war, die von diesen Zellen exprimiert und ausgeschüttet wurde. Ferner hemmten Antiseren mit der Fähigkeit zur selektiven Neutralisation von Gelatinase-A-Aktivität auch die VSMC-Migration über die Basalmembranschranke. Nach einer Verletzung des Gefäßes erhöhte sich die Gelatinase-A-Aktivität auf das mehr als 20-fache, wenn VSMCs den Übergang vom ruhenden Zustand zum proliferierenden beweglichen Phänotyp vollzogen (R. R. Pauly, A. Passaniti, C. Bilato, R. Monticone, L. Cheng, N. Papadopoulos, Y. A. Gluzband, L. Smith, C. Weinstein, E. Lakatta und M. T. Crow, "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation", Circulation Research, 1994; 75: 41–54).
Die normale Nierenfunktion hängt vom Aufrechterhalten von Geweben, die aus differenzierten und hochspezialisierten Nierenzellen, die in dynamischem Gleichgewicht mit den Komponenten der umgebenden extrazellulären Matrix (ECM) sind, aufgebaut sind, ab (M. Davies et al., "Proteinales and glomerular matrix turnover", Kidney Int., 1992; 41: 671– 678). Eine wirksame glomeruläre Filtration erfordert, dass eine semipermeable glomeruläre Basalmembran (GBM), die aus Kollagenen, Fibronectin, Enactin, Laminin und Proteoglykanen besteht, aufrechterhalten wird. Ein strukturelles Gleichgewicht wird durch Ausbalancieren der fortgesetzten Abscheidung von ECM-Proteinen mit deren Abbau durch spezifische Metalloproteinasen (MMP) erreicht. Diese Proteine werden zunächst als Proenzyme sezerniert und anschließend im extrazellulären Raum aktiviert. Diese Proteinasen unterliegen wiederum einer entgegengesetzt ausgleichenden Regulierung ihrer Aktivität durch natürlich vorkommende Inhibitoren, die als TIMPs (Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen) bezeichnet werden.
Ein Mangel oder Defekte einer Komponente der Filtrationsschranke können katastrophale Folgen für die längerfristige Nierenfunktion haben. Beispielsweise führen bei ererbter Nephritis des Alport-Typs, die mit Mutationen in Genen mit Codierung für ECM-Proteine verbunden ist, Defekte im Kollagenzusammenbau zu fortschreitendem Nierenversagen, das mit einer Aufspaltung der GBM und schließlich glomerulärer und interstitieller Fibrose verbunden ist. Im Gegensatz dazu geht bei entzündlichen Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, eine Zellproliferation von Komponenten des Glomerulus häufig einer offensichtlichen ultrastrukturellen Ver änderung der ECM-Matrix voraus. Cytokine und Wachstumsfaktoren, die bei proliferativer Glomerulonephritis impliziert sind, wie Interleukin-1, Tumornekrosefaktor und Umwandlungswachstumsfaktor β, können die Metalloproteinaseexpression in Nierenmesangiumzellen hochregulieren (J. Martin et al., "Enhancement of glomerular mesangial cell neutral proteinase secretion by macrophages: role of Interleukin 1", J. Immunol., 1986; 137: 525–529; H. P. Marti et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993; 291: 441–446; H. P. Marti et al., "Transforming growth factor-b stimulates glomerular mesangial cell synthesis of the 72 kDa type IV collagenase", Am. J. Pathol., 1994; 144: 82–94). Von diesen Metalloproteinasen wird angenommen, dass sie an der fehlerhaften Gewebeumbildung bzw. -neubildung und Zellproliferation, die für Nierenerkrankungen, wie IgA-Nephtopathie, charakteristisch sind, die über den Prozess einer allmählichen glomerulären Fibrose und die Abnahme der funktionellen GBM bis zum Endstadium einer Nierenerkrankung fortschreiten können, beteiligt sind. Die Metalloproteinaseexpression wurde bei einer experimentellen Immunkomplexvermittelten Glomerulonephritis, beispielsweise dem Anti-Thy-1.1-Rattenmodell, gut charakterisiert (W. M. Bagchus, P. J. Hoedemaeker, J. Rozing, W. W. Bakker, "Glumerulonephritis induced by monoclonal anti-Thy 1.1 antibodies: A sequential histological and ultrastructural study in the rat", Lab. Invest., 1986; 55: 680–687; D. H. Lovett, R. J. Johnson, H. P. Marti, J. Martin, M. Davies, W. G. Couser, "Structural characterization of the mesangial cell type IV collagenase and enhanced expression in a model of immune complex mediated glomerulonephritis", Am. J. Pathol., 1992; 141: 85–98).
Unglücklicherweise bestehen derzeit sehr beschränkte thera peutische Strategien zur Modifizierung des Verlaufs einer fortschreitenden Nierenerkrankung. Obwohl viele Nierenerkrankungen eine entzündliche Komponente aufweisen, sind deren Reaktionen auf Therapien mit Standardimmunsuppressiva nicht vorhersagbar und für einzelne Patienten möglicherweise gefährlich. Die Sekundärfolgen eines allmählichen Nephronversagens, wie eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, begleitet von einer individuellen glomerulären Nephron-Hyperfiltration und Nierenhypertonie, kann mit ACE-Inhibitoren oder Angiotension-II-Rezeptorantagonisten wirksam behandelt werden; doch können diese Verbindungen bestenfalls nur die Rate der GFR-Abnahme verringern.
Eine neue Strategie zur Behandlung von mindestens einigen Nierenerkrankungen wurde durch vor kurzem erfolgte Beobachtungen des MMP-Verhaltens nahegelegt. Eine Ratten-Mesangialzellen-MMP wurde kloniert (MMP-2), die in gewebespezifischer Weise reguliert wird und im Gegensatz zu anderen zellulären Quellen, wie Tumorzelllinien, durch Cytokine induziert wird (P. D. Brown, A. T. Levy, I. Margulies, L. A. Liotta, W. G. Stetler-Stevenson, "Independent expression and cellular processing of Mr 72,000 type IV collagenase and interstitial collagenase in human tumorigenic cell lines", Cancer Res., 1990; 50: 6148–6191; H. P. Marti et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993; 291: 441–446). Während MMP-2 spezifisch umgebende ECM abbauen kann, beeinflusst sie auch den Phänotyp von angrenzenden Mesangialzellen. Die Hemmung von MMP-2 durch Antisense-Oligonucleotide oder Transfektionsverfahren kann eine Umwandlung des proliferativen Phänotyps von gezüchteten Mesangialzellen in einen ruhenden oder nicht-proliferativen Phänotyp, der das natürliche In-vitro-Verhalten dieser Zellen nachahmt, induzieren (M. Kitamura et al., "Gene transfer of metalloproteinase transin induces aberrant behaviour of cultured mesangial cells", Kidney Int., 1994; 45: 1580–1586; J. Turck et al., "Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) regulates glomerular mesangial cell proliferation and differentiation", J. Biol. Chem., 1996; 271: 15074–15083).
Kollagenase- und Stromelysinaktivität wurde in Fibroblasten, die von entzündetem Zahnfleisch isoliert wurden, belegt (V. J. Uitto, R. Applegren und P. J. Robinson, "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva", J. Periodontal Res., 1981; 16: 417–424), und die Enzymkonzentrationen wurden mit der Schwere der Zahnfleischerkrankung korreliert (C. M. Overall, O. W. Wiebkin und J. C. Thonard, "Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severety in human gingiva", J. Periodontal Res., 1987; 22: 81–88). Ein proteolytischer Abbau der extrazellulären Matrix wurde bei einer Corneaulzeration nach alkalischer Verätzung beobachtet (S. E. Brown, C. A. Weller und H. E. Wasserman, "Collagenolytic activity of alkali burned coreas", Arch. Ophthalmol., 1969; 81: 370–373). Thiol enthaltende Peptide hemmen die Kollagenase, die aus alkaliverätzten Kaninchencorneas isoliert wurde (F. R. Burns, M. S. Stack, R. D. Gray und C. A. Patgerson, Invest. Ophthalmol., 1989; 30: 1569–1575).
Stromelysin wird durch Basalkeratinocyten bei einer Vielzahl chronischer Ulzera produziert (U. K. Saarialho-Kere, K. Ulpu, A. P. Pentland, H. Birkedal-Hansen, W. C. Parks, H. G. Welgus, "Distinct populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds", J. Clin. Invest., 1994; 94: 79–88).
Stromelysin-1-mRNA und -Protein wurden in Basalkeratinocyten in der Nähe des Wundrands, jedoch entfernt von die sem, was wahrscheinlich die Stellen der proliferierenden Epidermis darstellt, nachgewiesen. Stromelysin kann daher ein Heilen der Epidermis verhindern.
Davies et al. (Cancer Res., 1993; 53: 2087–2091) berichteten, dass ein Peptidhydroxamat, BB-94, die Tumorlast verringerte und das Überleben von Mäusen, die humane Eierstockkarzinomxenotransplantate trugen, verlängerte. Ein Peptid der konservierten MMP-Propeptidsequenz war ein schwacher Inhibitor von Gelatinase A und es hemmte das Eindringen von humanen Tumorzellen durch eine Schicht einer wiederhergestellten Basalmembran (A. Melchiori, A. Albili, J. M. Ray und W. G. Stetler-Stevenson, Cancer Res., 1992; 52: 2353–2356), und der natürliche Gewebeinhibitor von Metalloproteinase-2 (TIMP-2) zeigte ebenfalls eine Blockierung des Eindringens von Tumorzellen bei In-vitro-Modellen (Y. A. DeClerck, N. Perez, H. Shimada, Z. C. Boone, K. E. Langley und S. M. Taylor, Cancer Res., 1992; 52: 701–708). Untersuchungen von humanen Krebsarten zeigten, dass Gelatinase A auf der Zelloberfläche eines invasiven Tumors aktiviert ist (A. Y. Strongin, B. L. Marmer, G. A. Grant und G. E. Goldberg, J. Biol. Chem., 1993, 268: 14033–14039) und dort durch Wechselwirkung mit einem rezeptorähnlichen Molekül gehalten wird (W. L. Monsky, T. Kelly, C. Y. Lin, Y. Yeh, W. G. Stetler-Stevenson, S. C. Mueller und W. T. Chen, Cancer Res., 1993; 53: 3159–3164).
Inhibitoren von MMPs zeigten Aktivität in Modellen von Tumorangiogenese (G. Taraboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P. D. Brown und R. Giavazzi, Journal of the National Cancer Institute, 1995; 87: 293; und R. Benelli, R. Adatia, B. Ensoli, W. G. Stetler-Stevenson, L. Santi und A. Albini, Oncology Research, 1994; 6; 251–257).
Mehrere Forscher belegten eine konsistente Erhöhung von Stromelysin und Kollagenase in Synovialflüssigkeiten von Patienten mit rheumatoider und Osteoarthritis im Vergleich zu Kontrollen (L. A. Walakovits, V. L. Moore, N. Bhardwaj, G. S. Gallick und M. W. Lark, "Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury", Arthritis Rheum., 1992; 35: 35–42; M. Zafarullah, J. P. Pelletier, J. M. Cloutier und J. Marcel-Pelletier, "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia", J. Rheumatol., 1993; 20: 693–697). TIMP-1 und TIMP-2 verhinderten die Bildung von Kollagenfragmenten, jedoch nicht von Proteoglykanfragmenten beim Abbau von sowohl Rindernasen- als auch Schweinegelenkknorpelmodellen für Arthritis, während ein synthetisches Peptidhydroxamat die Bildung beider Fragmente verhindern konnte (H. J. Andrews, T. A. Plumpton, G. P. Harper und T. E. Cawston, Agents Actions, 1992; 37: 147–154; A. J. Ellis, V. A. Curry, E. K. Powell und T. E. Cawston, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201: 94–101).
Gijbels et al. (J. Clin. Invest., 1994; 94: 2177–2182) beschrieben vor kurzem ein Peptidhydroxamat, GM6001, das die Entwicklung einer experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) in dosisabhängiger Weise unterdrückte oder deren klinische Expression in dosisabhängiger Weise hemmte, was die Verwendung von MMP-Inhibitoren bei der Behandlung von Autoimmunentzündungserkrankungen, wie Multiple Sklerose, nahelegt.
Eine vor kurzem durchgeführte Untersuchung von Madri erhellte die Rolle von Gelatinase A beim Austreten von T-Zellen aus dem Blutstrom während einer Entzündung (A. M. Ramanic und J. A. Madri, "The Inductionof 72-kD Gelatinase in T-Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 De pendent", J. Cell Biology, 1994; 125: 1165–1178). Diese Transmigration aus der Endothelzellschicht ist mit der Induktion von Gelatinase A koordiniert und sie wird durch Binden an das Gefäßzellen-Adhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) vermittelt. Sobald die Schranke überwunden ist, werden Ödem und Entzündung im ZNS produziert. Es ist bekannt, dass die Leukocytenmigration über die Blut-Hirn-Schranke mit der Entzündungsreaktion bei EAE verbunden ist. Eine Hemmung der Metalloproteinase Gelatinase A blockiert den Abbau der extrazellulären Matrix durch aktivierte T-Zellen, der zum Eindringen in das ZNS notwendig ist.
Diese Untersuchungen lieferten die Basis für die Annahme, dass ein Inhibitor von Stromelysin-1 und/oder Gelatinase A Erkrankungen, die ein Aufbrechen der extrazellulären Matrix, was zu einer Entzündung aufgrund einer Lymphocyteninfiltration, einer ungünstigen Migration von Metastasen- oder aktivierten Zellen oder dem Abbau der für eine Organfunktion notwendigen Strukturintegrität führt, umfassen, behandelt.
Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an Molekülen mit niedrigem Molekulargewicht, die wirtschaftlich hergestellt werden können und dennoch wirksame Inhibitoren von Metalloproteinasen sind. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung derartiger Verbindungen, von deren pharmazeutischen Formulierungen und ein Verfahren zur Verwendung derselben zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Metalloproteinasen vermittelt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Matrixmetalloproteinaseinhibitoren, die zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen, bei denen eine Hemmung von Matrixmetalloproteinasen als vorteilhaft angesehen wird, verwendbar sind.
Die Verbindungen der Erfindung sind Hydroxamsäureverbindungen mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin X ausgewählt ist aus OH und NHOH und d für 1 oder 2 steht.
R¹ ist ausgewählt aus der Gruppe:
worin Y ausgewählt ist aus O, S, S(O)_d (worin d für 1 oder 2 steht), CH₂, C(=O) und NR^q (worin R^q für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylphenyl steht),
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃, CONH₂, Halogen, CN, COOH, C₁-C₄-Alkoxy, CHO, NO₂, OH, (CH₂)_pOH, (CH₂)_pNH₂, Ar und NH₂, p für 0 bis 3 steht und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Phenyl, (b) Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CONH₂, CF₃ oder COOR⁶ (worin R⁶ für C₁-C₁₀-Alkyl steht) substituiert ist, und (c) Heteroaryl.
R² ist ausgewählt aus der Gruppe aus (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₄-Alkyl, (c) Benzyl und (d) Benzyl, das mit einem oder mehreren Substituenten aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, Carboxy und CO₂R⁷ (worin R⁷ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht) substituiert ist.
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe aus C₁-C₂₀-Alkyl (geradkettig oder verzweigt), C₃-C₁₀-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CO₂R⁷ (worin R⁷ wie im vorhergehenden definiert ist) oder CF₃ substituiert ist, C₃-C₁₀-Heterocyclus und Heteroaryl. R³ und R⁴ können zusammen eine Ringstruktur (an der das alpha-Kohlenstoffatom angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I beteiligt ist), als -(CH₂)_s-, das an das Kohlenstoffatom angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I gebunden ist, wobei s eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, bilden. Der Ring kann optional ferner ein oder mehrere Heteroatome umfassen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I mit einem Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel hierfür gemischt umfasst.
Die Erfindung stellt ferner Verfahren zur Hemmung der Wirkung eines Matrixmetalloproteinaseenzyms bei einem Säuger, die das Verabreichen einer eine Matrixmetalloproteinase hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I umfasst, bereit.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf Verbindungen mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin X ausgewählt ist aus OH und NHOH und d für 1 oder 2 steht.
R¹ ist ausgewählt aus der Gruppe:
worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe aus O, S, S(O)_d (worin d für 1 oder 2 steht), CH₂, C(=O) und NR^q (worin R^q für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylphenyl steht),
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃, CONH₂, Halogen, CN, COOH, C₁-C₄-Alkoxy, CHO, NO₂, OH, (CH₂)_pOH, (CH₂)_pNH₂, Ar und NH₂, p für 0 bis 3 steht und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Phenyl, (b) Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CONH₂, CF₃ oder COOR⁶ (worin R⁶ für C₁-C₁₀-Alkyl steht) substituiert ist, und (c) Heteroaryl, das, ohne hierauf beschränkt zu sein, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinolinyl oder 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl umfasst.
Beispiele für R¹-Gruppen umfassen die folgenden:
R² ist ausgewählt aus der Gruppe aus (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₄-Alkyl, (c) Benzyl und (d) Benzyl, das mit einem oder mehreren Substituenten aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, Carboxy und CO₂R⁷ (worin R⁷ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht) substituiert ist.
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe aus C₁-C₂₀-Alkyl (geradkettig oder verzweigt) , C₃-C₁₀-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CO₂R⁷ (wobei R⁷ wie im vorhergehenden definiert ist) oder CF₃ substituiert ist, C₃-C₁₀-Heterocyclus und Heteroaryl. Ferner können R³ und R⁴ aneinander gebunden sein oder zusammen einen spirocyclischen Ring (an dem das alpha-Kohlenstoffatom angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I beteiligt ist), wie -(CH₂)_s-, das an das Kohlenstoffatom angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I gebunden ist, wobei s eine ganze Zahl von 2 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 9) bedeutet, bilden. Die Ringsysteme können optional ferner ein oder mehrere Heteroatome umfassen.
Beispielsweise können R³ und R⁴ zusammengenommen als -(CH₂)_s-, wobei s 2 bis 10 bedeutet, einen monocyclischen C_3-11-Ring bilden, beispielsweise die folgenden Gruppen (wobei die terminalen Kohlenstoffe an das alpha-Kohlenstoffatom angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I gebunden sind): -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- und -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- (wobei 3-, 4-, 5-, 6- bzw. 7-gliedrige Ringe gebildet werden).
R³ und R⁴ können zusammen einen der im vorhergehenden beschriebenen spirocyclischen Ringe, der des weiteren ein oder mehrere Heteroatome (vorzugsweise 1 bis 6 Heteroatome) an einer beliebigen Stelle in den Ringen umfasst, bilden. Das Heteroatom ist aus der aus O, S und NR⁸ (wobei R⁸ aus H und C₁-C₃-Alkyl ausgewählt ist) bestehenden Gruppe ausge wählt.
R³ und R⁴ können auch zusammengenommen die empirische Formel -CH₂)_sZ_g-, wobei terminale Kohlenstoffe an das alpha-Kohlenstoffatom gebunden sind, s eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet und g eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, bilden. Jedes Z ist ein Heteroatom, das sich an einer beliebigen Position der aus R³ und R⁴ gebildeten Gruppe befindet, und jedes Z ist unabhängig voneinander aus der aus O, S und NR⁸ (wobei R⁸ aus H und C₁-C₃-Alkyl ausgewählt ist) bestehenden Gruppe ausgewählt.
Beispielsweise kann ein spirocyclischer Heteroring -(CH₂)_aZ(CH₂)_b-, wobei Z das Heteroatom (das aus der aus O, S und R⁸ bestehenden Gruppe ausgewählt ist) bedeutet, a 1 bis 10 bedeutet und b 1 bis 10 bedeutet und die Summe von a und b nicht mehr als 11 beträgt, umfassen, beispielsweise die folgenden (wobei die terminalen Kohlenstoffe beide an das alpha-Kohlenstaffatom angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I gebunden sind):
-CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(H)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(H)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(H)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂OCH₂-, -CH₂N(H)CH₂CH₂N(H)CH₂- und -CH₂SCH₂CH₂SCH₂-. Daher können Beispiele für Verbindungen der Erfindung durch die folgende Formel (worin Z das Heteroatom ist und h 0 oder 1 ist) dargestellt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen von Verbindungen der Formel I sind R¹-Gruppen aus den folgenden ausgewählt:
Vorzugsweise ist d gleich 2, R² Wasserstoff und X NHOH oder OH. R³ und R⁴ bilden vorzugsweise zusammengenommen eine Ringstruktur, die vorzugsweise ausgewählt ist aus: -CH₂CH₂CH₂CH₂- (wobei die terminalen Kohlenstoffatome an den alpha-Kohlenstoff angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I unter Bildung einer Cyclopentylgruppe gebunden sind); -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- (wobei die terminalen Kohlenstoffatome an den alpha-Kohlenstoff angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I unter Bildung einer Cyclohexylgruppe gebunden sind); und -CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂- (wobei die terminalen Kohlenstoffatome an den alpha-Kohlenstoff angrenzend an die Carbonylgruppe in Formel I unter Bildung eines 6-gliedrigen Heterocyclus gebunden sind). In anderen bevorzugten Ausführungsformen bedeuten R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe.
In den Formeln, die die Verbindungen der Erfindung definieren, bezeichnet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.
Der Ausdruck "C_1-4-Alkyl" oder "Alkyl-C_1-4" bedeutet gerade und verzweigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Beispiele derselben Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl und tert-Butyl umfassen. Daher bedeutet der Ausdruck "C_1-20-Alkyl" gerade und verzweigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "C_1-10-Alkyl" bezeichnet gerade und verzweigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentative Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Propoxy und Isobutoxy.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe. Repräsentative Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl und Naphthyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische aliphatische Gruppe. Beispiele für Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl.
Das Symbol "-" bedeutet eine Bindung.
Das Symbol "R-" bedeutet eine gebundene R-Gruppe.
Ein "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet ein mono- oder bicyclisches Ringsystem, das 1 oder 2 aromatische Ringe enthält und mindestens 1 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl. Ein Heteroaryl kann mit beispielsweise einem oder mehreren, und insbesondere 1 bis 3 Substituenten, wie Halogen, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl, substituiert oder unsubstituiert sein.
Die MMP hemmenden Verbindungen der Erfindung sind von α,α'-disubstituierten Aminosäuren abgeleitet. Die Verbindungen, worin X gleich NHOH ist, werden ferner als Hydroxamsäureverbindungen bezeichnet. Die Verwendung der Zink bindenden Hydroxamsäureeinheit ergibt vorzugsweise Verbindungen, die alle identifizierten MMPs mit einer gegenüber den entsprechenden Carbonsäuren höheren Wirksamkeit (beispielsweise im nanomolaren Bereich) hemmen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als pure Chemikalie therapeutisch verabreicht werden, doch werden Verbindungen der Formel I vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, wie im folgenden genauer beschrieben wird, verabreicht. Daher erfolgt durch die vorliegenden Erfindung ferner die Bereitstellung pharmazeutischer Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfasst. Die Träger und anderen Zusatzstoffe sind "akzeptabel" in dem Sinne, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs" bezeichnet die Salze (einschließlich von Carboxylatsalzen und Aminosäureadditionssalzen) und Prodrugs (einschließlich von Estern und Amiden) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Umfangs einer tiefgreifenden medizinischen Beurteilung zur Verwendung bei einem Kontakt mit den Geweben eines Patienten ohne eine ungünstige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dgl. geeignet, mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet und für die geplante Verwendung wirksam sind, sowie die zwitterionischen Formen, wenn diese möglich sind, der Verbindungen der Erfindung.
Der Ausdruck "Salze" bezeichnet die relativ nichttoxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in sitze während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrennte Umsetzung der gereinigten Verbindung in der Form der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Antionen umfassen Bromid, Chlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfonat und dgl. Kationen umfassen die Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dgl., sowie nicht-toxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen einschließlich von, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dgl. Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1–19, dessen Offenbarung hierdurch als Bezug aufgenommen ist.
Der Ausdruck "Prodrugs" bezeichnet Verbindungen, die in vitro, vorzugsweise schnell, umgewandelt werden, wobei die Stammverbindung der obigen Formel, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut oder an einer anderen Stelle, erhalten wird. Eine sorgfältige Diskussion ist bei T. Higuchi und V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A. C. S. Symposium-Reihe und bei Bioreversible Carriers in Drug Design, Hrsg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, deren Offenbarungen beide hier als Bezug aufgenommen sind, angegeben.
Ester und Amide können als Prodrugs für die biologisch aktiven Carbonsäuren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable nicht-toxische Ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen C₁-C₆-Alkylester, wobei die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette ist. Akzeptable Ester umfassen auch C₅-C₇-Cycloalkylester sowie Arylalkylester, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzyl. C₁-C₄-Alkylester sind bevorzugt. Ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable nicht-toxische Amide der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Amide, die von Ammoniak, primären C₁-C₆-Alkylaminen und sekundären C₁-C₆-Dialkylaminen, wobei die Alkylgruppen gerad- oder verzweigtkettig sind, abgeleitet sind. Im Falle von sekundären Aminen kann das Amin auch in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom ent hält, sein. Amide, die von Ammoniak, primären C₁-C₃-Alkylaminen und sekundären C₁-C₂-Dialkylaminen abgeleitet sind, sind bevorzugt. Amide der Verbindungen der Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als den nicht-solvatisierten Formen äquivalent angesehen.
Wie einem Fachmann klar ist, erstreckt sich ein hier erfolgter Verweis auf eine Behandlung auf die Prophylaxe sowie die Behandlung von etablierten Erkrankungen oder Symptomen. Es ist ferner klar, dass die Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung, die zur Verwendung bei einer Behandlung erforderlich ist, mit der Natur der behandelten Erkrankung und mit dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert und letztendlich durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmt wird.
Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform. Die gewünschte Dosis kann in bequemer Weise in einer Einzeldosis oder als Mehrfachdosen, die in entsprechenden Intervallen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag, verabreicht werden, verabreicht werden. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl von einer derselben in abgepackter Form sein.
Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Hemmung eines Matrixmetalloproteinaseenzyms zur Behandlung der hier beschriebenen Erkrankungen und Störungen werden die im pharmazeutischen Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Dosis verabreicht, die zur Hemmung der hydrolytischen Aktivität von einem oder mehreren Matrixmetalloproteinaseenzymen wirksam ist. Die Menge einer aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 100 mg, gemäß der speziellen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden.
Eine Anfangsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, beispielsweise etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ist im allgemeinen wirksam. Ein Tagesdosisbereich von etwa 25 bis etwa 75 mg pro kg Körpergewicht kann günstig sein. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten Störung und der verwendeten Verbindung variieren. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach kann die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht werden, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Zur bequemeren Verwendung kann die Gesamttagesdosierung geteilt und in Portionen während des Tages, falls gewünscht, verabreicht werden. Typische Dosierungen betragen von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg pro Tag und vorzugsweise etwa 25 bis etwa 250 mg pro Tag, so dass eine Menge bereitgestellt wird, die zur Behandlung der speziellen Erkrankung, die verhindert oder bekämpft werden soll, wirksam ist, bereitgestellt wird. Für einen normalen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt. Die speziell verwendete Dosierung kann jedoch variieren. Beispielsweise kann die Dosierung von einer Zahl von Faktoren, die die Bedürfnisse des Patienten, die Schwere der behandelten Erkrankung und die pharmakologische Aktivität der verwendeten Verbindung umfassen, abhängen. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für einen speziellen Patienten ist einem Fachmann bekannt. Der Ausdruck "Patient" umfasst Menschen und Tiere.
Die Verbindungen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen verabreicht werden. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beispielsweise durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal, intraarteriell, intramuskulär, intraartikulär und intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal oder tiefe Lungeninhalation, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können transmukosal (beispielsweise sublingual oder durch bukkale Verabreichung) oder rektal verabreicht werden. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden ebenfalls als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet. Formulierungen der Erfindung werden ebenfalls im folgenden im Detail beschrieben.
Einem Fachmann ist klar, dass die im folgenden angegebenen Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I (einschließlich der hier offenbarten bevorzugten Ausführungsformen) oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I umfassen können.
Die Synthese von Beispielen für Sulfonamide der Formel I kann gemäß den folgenden bevorzugten allgemeinen Reaktionsschemata erreicht werden. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsmaterialien von Handelslieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
Reaktionsschema 1
Ein Gemisch aus Natriumphenoxid und einem Cycloalkenoxid (wobei n vorzugsweise 1 bis 3 ist), das im folgenden angegeben ist, wird in Wasser unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei die Hydroxyetherverbindung der Formel II gebildet wird. Die Hydroxyetherverbindung wird zu einem Keton der Formel III unter Verwendung von Jones-Reagens oder einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert.
Das Keton (III) wird zu einem Gemisch von Schwefelsäure und Phosphorsäure bei 0°C gegeben und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die Verbindung der Formel IV gebildet wird.
Die Verbindung der Formel IV wird in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, mit Schwefeltrioxid in Dimethylformamid (SO₃·DMF) unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei ein Sulfonsäuresalz der Formel V gebildet wird.
Ein Sulfonylchlorid kann durch Erhitzen des Natriumsalzes der Formel V mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid (SOCl₂), entweder pur oder in einem inerten Lösemittel, wie Toluol (C₆H₅CH₃), unter Rückflusskühlung, wobei das Sulfonychlorid der Formel VI gebildet wird, gebildet werden.
Das Sulfonylchlorid der Formel VI und ein gewählter Aminosäureester werden in einem geeigneten Lösemittel, wie wässriges Tetrahydrofuran oder wasserfreies Tetrahydrofuran ("THF"), mit einem Säurefänger, wie Triethylamin ("NEt₃"), gekoppelt, wobei beispielsweise der Methylester der Formel VII gebildet wird.
Aus dem Methylester der Formel VII kann eine Carbonsäure der Formel VIII durch Basenhydrolyse in wässrigem Tetrahydrofuran gebildet werden. Die Hydroxamsäure der Formel IX kann durch zunächst Rühren der Carbonsäure mit Oxalylchlorid ((COCl)₂) oder einem anderen geeigneten Chlorierungsmittel in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, wobei ein Carbonsäurechlorid gebildet wird, das dann mit einer Lösung von Hydroxylamin unter Bildung der gewünschten Hydroxamsäure der Formel IX umgesetzt wird, gebildet werden. Die Verbindungen der Formeln VIII und IX sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung, beispielsweise der Formel I.
Reaktionsschema 2
Ein weiteres bevorzugtes Reaktionsschema zur Herstellung bevorzugter Verbindungen der Erfindung wird im folgenden beschrieben. Eine Verbindung der Formel X kann durch Reduktion des Sulfonsäurenatriumsalzes der Formel V (wobei n vorzugsweise 1 bis 3 ist) ausgehend von Reaktionsschema 1 in einem Lösemittel, wie Ethanol (EtOH) und wässriges Te trahydrofuran, mit Palladium (20% Pd/C) oder anderen geeigneten Metallkatalysatoren unter Wasserstoffgas bei erhöhtem Druck hergestellt werden. Das Sulfonylchlorid der Formel XI kann dann aus der Verbindung der Formel X durch Erhitzen unter Rückflusskühlung mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Phosphortrichlorid (PCl₃), hergestellt werden.
Das Sulfonylchlorid der Formel XI wird dann mit einem gewählten Aminosäureester in einem Lösemittel, wie wässriges Tetrahydrofuran oder wasserfreies Tetrahydrofuran, mit einem geeigneten Säurefänger, wie Triethylamin (NEt₃), vereinigt, wobei ein N-Sulfonamidaminosäureester, beispielsweise der Ester der Formel XII, gebildet wird.
Die Basenhydrolyse des Esters der Formel XII ergibt die Bildung der Carbonsäure der Formel XIII. Eine Hydroxamsäure, beispielsweise die Säure der Formel XIV, kann dann durch zunächst Rühren der Carbonsäure der Formel XIII mit Oxalylchlorid oder einem anderen geeigneten Chlorierungsmittel in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, und dann Umsetzen des gebildeten Carbonsäurechlorids mit Hydroxylamin, gebildet werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung können im allgemeinen gemäß den hier beschriebenen Syntheseschemata hergestellt werden. Einem Fachmann ist klar, dass bei jedem Reaktionsschema, wenn dies notwendig ist, Schutzgruppen entsprechend den allgemeinen Prinzipien von Synthesechemie verwendet werden können. Diese Schutzgruppen können in den Endstufen der Synthese unter basischen, sauren oder hydrogenolytischen Bedingungen, die einem Fachmann ohne weiteres klar sind, entfernt werden. Durch Anwendung einer geeigneten Manipulation und eines geeigneten Schutzes von beliebigen chemischen Funktionalitäten kann die Synthese von Verbindungen der Erfindung, die hier nicht speziell angegeben sind, durch zu den hier angegebenen Reaktionsschemata analogen Verfahren erreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere von Verbindungen der Formel I und sie umfasst nicht nur racemische Verbindungen, sondern ebenso die optisch aktiven Isomere, wenn beispielsweise die Substituenten R³ und R⁴ verschieden sind. Wenn eine Verbindung der Formel I als einziges Enantiomer gewünscht wird, kann sie entweder durch Trennen des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese ausgehend von entweder isomerenreinem Ausgangsmaterial oder einem isomerenreinen beliebigen herkömmlichen Zwischenprodukt erhalten werden. Die Auftrennung des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterials können nach einem einschlägig bekannten geeigneten Verfahren erreicht werden. Ferner soll in Situationen, in denen Tautomere der Verbindungen in Formel I möglich sind, die vorliegende Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindung umfassen.
Die Synthese von typischen Sulfonamiden der Formel I wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Beispiele sind nur repräsentativ und sollen in keinster Hinsicht beschränkend sein. Die hier offenbarten Verhältnisse sind Volumenverhältnisse, falls nicht anders angegeben.
Beispiele 7 und 8
Synthese von 2-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure
Stufe (a)
Cyclohexenoxid (10 g, 0,102 mol) wurde tropfenweise zu einer wässrigen Lösung von Natriumphenoxidtrihydrat (31,6 g, 0,186 mol, 250 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, und ein Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit 1 M NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄) und eingeengt, wobei festes 2-Phenoxy-cyclohexanol (eine Verbindung der allgemeinen For mel II) (13,84 g, 70%) erhalten wurde. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als 79–80°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,4 (m, 4H) ppm.
Stufe (b)
2-Phenoxy-cyclohexanol (13,64 g, 0,071 mol) wurde in Aceton (260 ml) gelöst, auf zwischen 0°C bis 5°C gekühlt, und Jones-Reagens (2 M, 78 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (250 ml) gegossen, und Diethylether (500 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄) und zu gelben Kristallen eingeengt. Die Kristalle wurden aus Pentan umkristallisiert, wobei 2-Phenoxy-cyclohexanon (eine Verbindung der allgemeinen Formel III) (10,22 g, 76%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,0–1,8 (m, 5H) ppm.
Stufe (c)
2-Phenoxy-cyclohexanon (10,2 g, 0,054 mol) wurde langsam zu einem gekühlten Gemisch von Phosphorsäure und Schwefelsäure (3 : 1, 80 ml) bei 0°C geben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt und dann über Eis gegossen. Diethylether (300 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, dann mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄) und zu einer viskosen Flüssigkeit eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Hexan gelöst und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 1,2,3,4-Tetrahydro-dibenzofuran (eine Verbindung der allgemeinen Formel IV) (5,72 g, 61%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.
Stufe (d)
1,2,3,4-Tetrahydro-dibenzofuran (5,7 g, 0,33 mol) wurde tropfenweise zu SO₃·DMF-Komplex (16,3 g), der in 1,2-Dichlorethan (100 ml) suspendiert war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, zu einer dicken Flüssigkeit eingeengt, in Wasser (300 ml) aufgenommen und mit 1 M NaOH (260 ml, pH-Wert 12) basisch gemacht. Eine Kristallisation erfolgte auf einem Eisbad, und Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und durch Filtration gewonnen. Das Produkt wurde getrocknet, wobei 1,2,3,4-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonsäurenatriumsalz (eine Verbindung der allgemeinen Formel V) (4,30 g, 47%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.
Stufe (e)
Die in der obigen Stufe (d) hergestellte Verbindung (2 g, 7,24 mmol) wurde in Toluol (25 ml) suspendiert und dann tropfenweise mit Thionylchlorid (3,45 g, 28,96 mmol) versetzt. N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zweimal mit Hexan verrieben und reduziert. Die rohen Kristalle wurden mit einem Gemisch von 10% Ethylacetat : Hexan verrieben und dann durch Filtration gewonnen. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Hexan gewaschen, wobei eine zweite Charge erhalten wurde. Die Kristalle wurden getrocknet, wobei ein Sulfonylchlorid (eine Verbindung der allgemeinen Formel VI) (1,2 g, 61%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 2,8 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.
Stufe (f)
Ein Gemisch aus der in Stufe (e) hergestellten Sulfonylchloridverbindung (1 g, 3,69 mmol) und α-Amino-isobuttersäuremethylesterhydrochlorid (624 mg, 4,06 mmol) wurde mit wässrigem Tetrahydrofuran (4 : 1, 40 ml) verdünnt und tropfenweise mit Triethylamin (785 mg, 7,75 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit wässriger Salzsäure (1 M, 20 ml) und Ethylacetat (50 ml) versetzt. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄) und eingeengt. Die gebildeten Kristalle wurden mit 4 : 1 Hexan : Ethylacetat verrieben und durch Filtration gewonnen, wobei 2-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäuremethylester (eine Verbindung der allgemeinen Formel VII) (586 mg, 25%) als weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,4 (s, 6H) ppm.
Stufe (g)
2-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäuremethylester (586 mg, 1,67 mmol) wurde in wässrigem Tetrahydrofuran (1 : 1, 22 ml) suspendiert und mit wässrigem Natriumhydroxid (1 M, 7 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum eingeengt. Die wässrige Suspension wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde von der organischen Phase abgetrennt und angesäuert (auf einen pH-Wert von 1). Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und im Ofen getrocknet, wobei 2-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure (eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII) (457 mg, 81%), deren Struktur im folgenden angegeben ist, erhalten wurde. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als 237–240°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,1 (s, 6H) ppm.
Synthese von N-Hydroxy-2-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid
Stufe (h)
2-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure (387 mg, 1,15 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (22 ml) suspendiert und dann tropfenweise mit Oxalylchlorid (438 mg, 3,45 mmol) versetzt. N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurde zugegeben und von der Lösung wurde ein Gas entwickelt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Feststoffe gelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen eingeengt, mit Hexan gewaschen, erneut eingeengt und in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und anschließend zu einer wässrigen Tetrahydrofuranlösung (1 : 1, 34 ml, 5°C) von Hydroxylaminhydrochlorid (800 mg, 11,5 mmol) und Natriumbicarbonat (1,8 g, 17,25 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum von dem Reaktionsgemisch entfernt. Zu dem Rückstand wurden 1 M HCl und Dichlormethan gegeben. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄) und eingeengt. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat gespült und anschließend durch Filtration gewonnen, wobei N-Hydroxy-2-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propion amid (eine Verbindung der allgemeinen Formel IX) (235 mg, 58%), dessen Struktur im folgenden angegeben ist, erhalten wurde. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als 175–176°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,0 (s, 6H) ppm.
Unter Verwendung des für Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens war die Synthese der Beispiele 9 und 10 möglich.
Beispiel 9
1-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure
MS-APCI (negativer Ionenmodus) m/z = 362,1 (M-H).
Beispiel 10
2-(6,7,8,9,9a-Hexahydro-4bH-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure
Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als > 200°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,8 (m, 6H) ppm.
Beispiel 11
Unter Verwendung des für Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens war die Synthese von Beispiel 11, N-Hydroxy-2-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-propionamid, möglich. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als 167–171°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,5 (m, 6H) ppm.
Weitere Verbindungen, die mit dem Verfahren für die Beispiele 7 und 8 hergestellt werden können, sind die folgenden:
Beispiel 12 2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure
Beispiel 13 2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
Beispiel 14 1-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure
Beispiel 15 1-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroyxamid
Beispiel 16 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid
Beispiel 17 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure
Beispiel 18 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid
Beispiel 19 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure
Beispiel 20 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
Beispiel 21 1-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure
Beispiel 22 1-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid
Beispiel 23
Synthese von 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure
Stufe (a)
1,2,3,4-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonsäure-natriumsalz (eine Verbindung der allgemeinen Formel V) (2,24 g, 8,17 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 20% Pd/C (0,2 g) als Katalysator gegeben, und das gebildete Gemisch wurde mit Wasserstoff unter Druck gesetzt (49,6 psi). Das Reaktionsgemisch wurde 11 h geschüttelt. Der Pd/C-Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein weißer Feststoff (eine Verbindung der allgemeinen Formel X) erhalten wurde (1,95 g, 86%). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,1 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 4H) ppm.
Stufe (b)
Das in Stufe (a) hergestellte Sulfonsäurenatriumsalz (894 mg, 3,24 mmol) wurde langsam zu Phosphortrichlorid (12 ml) gegeben, anschließend 5 Tage unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Eis (300 ml), zu dem Diethylether (300 ml) gegeben wurde, gegossen. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄) und eingeengt, wobei das Sulfonylchlorid (eine Verbindung der allgemeinen Formel XI), eine viskose Flüssigkeit, (591 mg, 67%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H) ppm.
Stufe (c)
Triethylamin (769 mg, 7,60 mmol) wurde tropfenweise zu einer Suspension von α-Amino-isobuttersäure (500 mg, 3,26 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Das in der vorherigen Stufe hergestellte Sulfonylchlorid (591 mg, 2,17 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgenommen und zu der Aminosäurelösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einge engt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Salzsäure (1 M) gewaschen, getrocknet (über MgSO₄) und eingeengt, wobei 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester (eine Verbindung der allgemeinen Formel XII) als viskose orangefarbene Flüssigkeit (420 mg, 55%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,4 (s, 6H) ppm.
Stufe (d)
Natriumhydroxid (1 M, 6 ml) wurde zu einer Lösung des in Stufe (c) hergestellten Methylesters (420 mg, 1,19 mmol) in wässrigem Tetrahydrofuran (1 : 1, 10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt, und die eingeengte Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die Kristalle, die sich bildeten, wurden durch Filtration gewonnen und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure (eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII) (297 mg, 73%), deren Struktur im folgenden angegeben ist, erhalten wurde. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als 154–165°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,9 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,4 (s, 6H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 24
Synthese von 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
Die Verbindung von Beispiel 23 (267 mg, 0,79 mmol) wurde in Dichlormethan (13 ml) suspendiert und anschließend mit Oxalylchlorid (301 mg, 2,37 mmol) versetzt. Nach der Zugabe von einem Tropfen DMF wurde von dem Reaktionsgemisch ein Gas entwickelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis ein Auflösen erfolgte. Das Gemisch wurde eingeengt, mit Hexan gewaschen und zur Trockne eingeengt. Diese rohe Verbindung wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst und dann zu Hydroxylaminhydrochlorid (550 mg, 7,90 mmol) und Natriumbicarbonat, die in kaltem wässrigem Tetrahydrofuran (1 : 1, 10 ml) gelöst waren, gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 15 h gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum von der Lösung entfernt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure (1 M) und Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, eingeengt, und der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, erneut eingeengt und mit Ethylacetat gewaschen, Das Produkt wurde über Nacht aus Ethylacetat umkristallisiert. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, wobei 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid (eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV), deren Struktur im folgenden angegeben ist, erhalten wurde. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wurde als 153–159°C bestimmt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,6 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,0 (m, 6H) ppm.
Weitere Verbindungen, die mit dem Verfahren für die Beispiele 23 und 24 hergestellt werden können, sind die folgenden:
Beispiel 25 1-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäure
Beispiel 26 1-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäurehydroxyamid
Die nächsten mehreren Beispiele wurden gemäß dem im folgenden angegebenen und beschriebenen allgemeinen Verfahren durchgeführt, um die angegebenen Verbindungen herzustellen. Zunächst wird ein Arylsulfonylchlorid (ArSO₂Cl) mit einem α,α'-disubstituierten Aminosäureester unter Verwendung eines inerten Lösemittels, wie Dichlormethan (CH₂Cl₂), und eines Säurefängers, wie Triethylamin (NEt₃), umgesetzt. Das Zwischenprodukt eines Sulfonamidcarbonsäureesters wird mit einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid (NaOH), hydroly siert und anschließend mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure (HCl), angesäuert, wobei das im folgenden angegebene Aminosäuresulfonamid hergestellt wird. Diese Carbonsäure wird dann in die Hydroxamsäure durch zunächst Erzeugen des Säurechlorids unter Verwendung von Oxalylchlorid ((COCl)₂) oder eines ähnlichen Chlorierungsmittels und anschließendes Umsetzen des intermediären Säurechlorids mit einer Lösung von freiem Hydroxylamin umgewandelt.
Beispiel 27
Synthese von 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäure
Ethyl-1-aminocyclohexancarboxylat (0,32 g, 1,9 mmol) und 0,5 g (1,9 mmol) von 3-Dibenzofuransulfonylchlorid wurden in 50 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur gemischt. Triethylamin im Überschuss (0,78 ml, 5,7 mmol) wurde zugegeben, und das gebildete Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 1 M HCl und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert, wobei 0,28 g des Ethylesters der 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäureverbindung erhalten wurden. Diese wurde in 20 ml 1 M NaOH suspendiert und 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Produkt wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit 5% Ethylacetat/Hexan verieben, wobei 0,20 g der 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäureverbindung, deren Struktur im folgenden angegeben ist, als weißer Feststoff erhalten wurden. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von etwa 239–243°C auf. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,23 (m, 6H) ppm. Eine Analyse zeigte, dass die Verbindung die empirische Formel C₁₉H₁₉N₁O₅S aufwies.
Beispiel 28
Synthese von 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäurehydroxamid
1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäure (0,18 g, 0,5 mmol) wurde in 50 ml Dichlormethan mit 2 Tropfen Dimethylformamid gelöst. Oxalylchlorid (0,08 ml, 1,0 mmol) wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde 2 h gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise zu einem Gemisch von Natriumbicarbonat (0,61 g, 7,2 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,33 g, 4,8 mmol) in 50 ml eines Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischs (Verhältnis 1 : 1) gegeben, das 10 min bei 0°C ge rührt wurde. Das gebildete Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 64 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und zwischen 1 M HCl und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan extrahiert und anschließend wurden die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 0,07 g eines weißlichen Feststoffs, dessen Struktur im folgenden angegeben ist, erhalten wurden. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von etwa 184–186°C auf. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,14 (m, 6H) ppm. Eine Analyse zeigte, dass die Verbindung die empirische Formel C₁₉H₂₀N₂O₅S·0,25H₂O aufwies.
Beispiel 29
Synthese von 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methylpropionsäure
In dem Verfahren von Beispiel 27 wurde Ethyl-1-aminocyclohexancarboxylat durch α-Aminoisobuttersäuremethylesterhydrochlorid ersetzt und 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid erhalten. Die Struktur dieser Verbindung ist im folgenden angegeben. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von etwa 220–224°C auf. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,26 (s, 1H), 1,36 (s, 6H) ppm. Eine Analyse zeigte, dass die Verbindung die empirische Formel C₁₆H₁₅N₁O₅S·0,33H₂O aufwies.
Beispiel 30
Synthese von 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
In dem Verfahren von Beispiel 28 wurde 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäure durch 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure ersetzt und 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure erhalten. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von etwa 168– 169°C auf. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (s, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 1,22 (s, 6H) ppm. Eine Analyse zeigte, dass die Verbindung die empirische Formel C₁₆H₁₆N₂O₅S·1,25H₂O aufwies. Die Struktur dieser Verbindung ist im folgenden angegeben.
Beispiel 31
Synthese von 4-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid
In dem Verfahren von Beispiel 27 wurde Ethyl-1-aminocyclohexancarboxylat durch Methyl-4-aminotetrahydro-2H-pyran-4- carboxylat ersetzt und 4-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. In dem Verfahren von Beispiel 28 wurde 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäure durch 4-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure ersetzt und die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von etwa 160–162°C auf. Eine Analyse zeigte, dass die Verbindung die empirische Formel C₁₈H₁₈N₂O₆S·2,5H₂O aufwies. Die Struktur dieser Verbindung ist im folgenden angegeben.
Beispiel 32
Synthese von 1-(7-Brom-dibenzofuran-2-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäurehydroxyamid
Wenn in dem Verfahren von Beispiel 28 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäure durch 1-(7-Bromdibenzofuran-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure ersetzt wurde, wurde die im folgenden angegebene Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 177–178°C auf.
Beispiel 33
Synthese von 2-(7-Chlor-dibenzofuran-2-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
Wenn in dem Verfahren von Beispiel 28 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclohexancarbonsäure durch 2-(7-Chlordibenzofuran-2-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure ersetzt wurde, wurde die im folgenden angegebene Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 195– 196°C auf.
Biologische Tests
Die Verbindungen der Erfindung wurden in In-vitro-Standardtests bewertet und es wurde gezeigt, dass sie wirksame Inhibitoren einer Vielzahl von Matrixmetalloproteinaseenzymen sind. Die Verbindungen wurden bewertet, um ihre jeweiligen IC₅₀-Werte, d. h. die mikromolare Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um eine Hemmung von 50% der Hydrolyseaktivität der jeweiligen Enzyme zu erreichen, zu bestimmen.
Experimente wurden mit der vollen Länge ("FL") und/oder katalytischen Domänen ("CD") der Proteinasen durchgeführt. Tabelle 1 zeigt die Aktivität der Verbindungen der Beispiele 27–31 gegenüber MMP-1FL (Kollagenase-1-Enzym voller Länge), MMP-2CD (katalytische Domäne von Gelatinase A), MMP-2FL (Gelatinase-A-Enzym voller Länge), MMP-3CD (katalytische Domäne von Stromelysin-1), MMP-7FL (Matrilysin-Enzym voller Länge), MMP-9FL (Gelatinase-B-Enzym voller Länge), MMP-13CD (katalytische Domäne von Kollagenase-3) und MMP-14CD (katalytische Domäne von MMP-1 des Membrantyps). IC₅₀-Werte wurden unter Verwendung eines Thiopeptolidsubstrats, Ac-Pro-Leu-Gly-Thioester-Leu-Leu-GIy-OEt bestimmt (Q.-Z. Ye, L. L. Johnson, D. J. Hupe und V. Baragi, "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli", Biochemistry, 1992; 31: 11231–11235; Q.-Z. Ye, L. L. Johnson, A. E. Yu und D. J. Hupe, "Reconstructed 19 kDa Catalytic Domain of Gelatinase A IAAP", Biochemistry, 1995; 34: 4702–4708).
Die getesteten MMPs sind einem Fachmann zugänglich. Beispielsweise kann MMP-1 von Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri erhalten werden. MMP-7 kann gemäß dem bekannten Verfahren, das bei Q.-Z. Ye, L. L. Johnson und V. Baragi, "Gene Syntheses and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase", Bioch. and Biophys. Res. Comm., 1992; 186: 143–149 angegeben ist, erhalten werden. MMP-13 kann gemäß dem bekannten Verfahren, das bei J. M. P. Freije et al., "Molecular Cloning and Expression of Collagenase-3, a Novel Human Matrix Metalloproteinase Produced by Breast Carcinomas", J. Bio. Chem., 1994; 269: 16766-16773 angegeben ist, erhalten werden. MMP-13CD kann auch aus einem synthetischen Gen exprimiert und aus einer Zellkultur von Escherichia coli gereinigt werden, gemäß einem bereits beschriebenen Verfahren (Q.-Z. Ye, L. L. Johnson und V. Baragi, "Gene Synthesis and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase", Biochemical and Biophysical Research Communications, 1992; 186: 143–149). Die Hydrolyse des Thiopeptolidsubstrats Ac-Pro-Leu-Gly-Thioester-Leu-Leu-Gly-OEt (Bachem) wurde als das primäre Screening zum Bestimmen der IC₅₀-Werte für MMP-Inhibitoren verwendet. Ein Reaktionsgemisch von 100 μl enthält 1 mM 5,5'-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure) (DTNB), 100 μM Substrat, 0,1% BRIJ^® 35, PROTEIN GRADE^®, Detergens, 10%- ige Lösung, Sigma, St. Louis, Missouri [Polyoxyethylenglykoldodecylether, Polyoxyethylen(23)laurylether], Enzym und Inhibitor in dem geeigneten Reaktionspuffer. Aktivierte Enzyme voller Länge werden mit 5 nM, die katalytische Domäne von Stromelysin (SCD) mit 10 nM und die katalytische Domäne von Gelatinase A (GaCD) mit 1 nM getestet. Inhibitoren werden von 100 μM bis 1 nM durchmustert. Enzyme voller Länge (beispielsweise MMP-1 und MMP-7) werden in 50 mM 4-(2-Hydroxymethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure (HEPES), 10 mM CaCl₂, pH-Wert 7,0; SCD in 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäuremonohydrat (MES), 10 mM CaCl₂, pH-Wert 6,0; und GaCD in 50 mM 3-Morpholtriopropansulfonsäure (MOPS), 10 mM CaCl₂, 10 μM ZnCl₂, pH-Wert 7,0 getestet. Die Änderung der Extinktion bei 405 nm wird auf einer ThermoMax-Mikroplattenlesevorrichtung bei Raumtemperatur kontinuierlich während 20 min überwacht.
Die Zahl in Klammern gibt die Zahl der getesteten Proben an. Wenn mehrfache Proben getestet wurden, ist das in Tabelle 1 angegebene Ergebnis ein Durchschnittswert.
Tabelle 1. Matrixmetalloproteinaseenzymhemmung IC₅₀ μM
Wenn pharmazeutische Zusammensetzungen und Zubereitungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien, Pastillen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial sein. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, was eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der dadurch mit dieser in Verbindung ist, umfassen.
In Tabletten und Kapseln wird die aktive Verbindung mit mindestens einem (a) inerten Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllstoff oder Streckmittel, beispielsweise Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (c) einem Bindemittel, beispielsweise Sorbit, Tragant, Stärkeschleimlösung, Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (d) einem Feuchthaltemittel, beispielsweise Glycerin; (e) einem den Zerfall fördernden Mittel, beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten und Natriumcarbonat; (f) einem Lösungsverzögerungsmittel, beispielsweise Paraffin; (g) einem Absorptionsbeschleuniger, beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; (h) einem Befeuchtungsmittel, beispielsweise Cetylalkohol, Natriumlaurylsulfat und Glycerinmomostearat; (i) einem Adsorptionsmittel, beispielsweise Kaolin und Bentonit; (j) einem Gleitmittel, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Stearinsäure, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat, Natriumstärkeglykolat; und (k) Gemischen derselben gemischt. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln, wie Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dgl. verwendet werden.
Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Überzügen und Hüllen, wie enterischen Überzügen und anderen einschlägig bekannten, hergestellt werden. Die Dosierungsform kann Opakifizierungsmittel enthalten und kann auch derart gestaltet sein, dass die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen in einen vorbestimmten Teil des Intestinaltrakts in verzögerter Weise freigesetzt werden. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form, wenn dies günstig ist, mit einem oder mehreren der im vorhergehenden genannten Streckmittel sein.
In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorliegt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 5, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch der Fettsäureglyceride, von Polyethylenglykol oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung können in orale flüssige Zubereitungen, wie beispielsweise wässrige oder Ölsuspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere, eingearbeitet werden. Ferner können diese Verbindungen enthaltende Formulierungen als trockenes Produkt zur Wiederherstellung einer Lösung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Diese flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie (a) Suspendiermittel (wie Sorbitsirup, Methyl cellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Tragant und gehärtete essbare Fette), (b) Emulgatoren (wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi), (c) nichtwässrige Vehikel (die essbare Öle, wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl, Ölester, Propylenglykol und Ethylalkohol umfassen können) und (d) Konservierungsmittel (wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat und Sorbinsäure) enthalten. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummiarten, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel und Dispensiermittel sowie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Duftmittel enthalten. Eine Vorbeugung vor der Einwirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., bereitgestellt werden. Es kann auch erwünscht sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von absorptionsverzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, beigebracht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern typische Formulierungen, die durch die Erfindung bereitgestellt werden.
Beispiel 35 Zubereitung für eine oralen Lösung
Zur Herstellung einer oralen Lösung gemäß der Erfindung wird die Sorbitlösung zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und die aktive Verbindung gemäß der Erfindung darin gelöst. Saccharin, das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter des Sirups enthält etwa 4 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel 36
Parenterale Lösung
In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20 g einer aktiven Hydroxamsäu reverbindung gemäß der Erfindung suspendiert. Nachdem die Suspension beendet ist, wird der pH-Wert auf etwa 6,5 mit 1 N Natriumhydroxid eingestellt und das Volumen mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml eingestellt. Die Formulierung wird sterilsiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, gefüllt und unter Stickstoff verschlossen.
Als Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind die Verbindungen der Formel I als Mittel zur Behandlung von Multiple Sklerose verwendbar. Sie sind ebenfalls als Mittel zur Behandlung von Osteoporose, Nierenerkrankungen, atherosklerotischer Plaqueruptur, Herzinsuffizienz, Aortaaneurysma, Linksherzdilatation, Thrombose, Restenose, Periodontiumerkrankung, Corneaulzeration, zur Behandlung von Verbrennungen, Dekubitusulzera, chronischen Ulzera, Wundreparatur, Schlaganfällen, Krebsmetastasen, Tumorangiogenese, Arthritis, die rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis umfasst, und Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die die von einem Eindringen von Leukocyzten im Gewebe abhängigen umfassen, verwendbar. Diese Verbindungen sind auch als Mittel zur Behandlung chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, die aus der Gruppe von Schlaganfall, Kopftrauma, Rückenmarkverletzungen, Alzheimer-Erkrankung, Amyotropher Lateralsklerose, Gehirnamyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Erkrankung, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Erb-Goldflam-Syndrom und Duchenne-Krankheit ausgewählt sind, verwendbar. Diese Verbindungen können auch während und nach chirurgischen Verfahren, beispielsweise Arterien-Bypass- und Hüftoperationen, sowie einer Angioplastik verwendet werden.
Die vorhergehende detaillierte Beschreibung ist nur für die Klarheit des Verstehens angegeben, und es sollten daraus keine unnötigen Beschränkungen herausgelesen werden, wobei Modifikationen innerhalb des Umfangs der Erfindung einem Fachmann klar sind.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin X ausgewählt ist aus OH und NHOH; d für 1 oder 2 steht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe:
worin Y ausgewählt ist aus O, S, S(O)_d (worin d für 1 oder 2 steht), CH₂, C(=O) und NR^q (worin R^q für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylphenyl steht); R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃, CONH₂, Halogen, CN, COOH, C₁-C₄-Alkoxy, CHO, NO₂, OH, (CH₂)_pOH, (CH₂)_pNH₂, Ar und NH₂, p für 0 bis 3 steht und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Phenyl, (b) Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CONH₂, CF₃ oder COOR⁶ (worin R⁶ für C₁-C₁₀-Alkyl steht) substituiert ist, und (c) Heteroaryl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₄-Alkyl, (c) Benzyl und (d) Benzyl, das mit einem oder mehreren Substituenten aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C4-Alkoxy, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, Carboxy und CO₂R⁷ (worin R⁷ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht) substituiert ist; und R³ und R⁴ entweder (1) jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CO₂R⁷ oder CF₃ substituiert ist, C₃-C₁₀-Heterocyclus und Heteroaryl oder (2) zusammen eine Gruppe der empirischen Formel -(CH₂)_sZ_g- bilden, worin die Substituenten R³ und R⁴ einen Ring einschließlich dem Kohlenstoffatom, das zu der Carbonylgruppe in Formel I benachbart ist, bilden und wobei s für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht, g 0 bis 6 bedeutet und jeder Rest Z sich an einer beliebigen Position der Substituenten befindet, wobei jeder Rest Z unabhängig voneinander aus O, S und NR⁸ (worin R⁸ ausgewählt ist aus H und C₁-C₃-Alkyl) ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ die folgende Bedeutung besitzt:
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ die folgende Bedeutung besitzt:
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ die folgende Bedeutung besitzt:
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe:
und
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für Wasserstoff steht, R³ eine Methylgruppe bedeutet und R⁴ für eine Methylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R⁴ zusammengenommen als -(CH₂)_s- (worin s, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von sowohl R³ als auch R⁴, 2 bis 10 bedeutet) einen Ring einschließlich des α-Kahlenstoffatoms, das der Carbonylgruppe in Formel I benachbart ist, bilden.
Verbindung nach Anspruch 7, worin s 4 oder 5 bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 7, worin der Ring ein Heteroatom umfasst, das aus NR⁸, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R⁴ zusammen einen Ring einschließlich des Kohlenstoffatoms, das der Carbonylgruppe in Formel I benachbart ist, bilden und R³ und R⁴ zusammen aus der Gruppe aus -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- und -CH₂CH₂OCH₂CH₂- ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R⁴ zusammen einen Ring einschließlich des α-Kohlenstoffatoms, das der Carbonylgruppe in Formel I benachbart ist, bilden und R³ und R⁴ zusammen aus der Gruppe: -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(H)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(H)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(H)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂OCH₂-, -CH₂N(H)CH₂CH₂N(H)CH₂- und -CH₂SCH₂CH₂SCH₂- ausgewählt sind, wobei die terminalen Kohlenstoffe beide an das α-Kohlenstoffatom, das der Carbonylgruppe in Formel I benachbart ist, gebunden sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die folgende Formel besitzt:
worin n für1, 2 oder 3 steht.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R³ und R⁴ zusammengenommen einschließlich des α-Kohlenstoffatoms, das der Carbonylgruppe in Formel I benachbart ist, einen Ring bilden und R³ und R⁴ zusammen aus der Gruppe -CH₂CH₂CH₂CH₂- und -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die folgende Formel besitzt:
worin n für 1, 2 oder 3 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 2-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)propionsäure; N-Hydroxy-2-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid; 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäure; 2-(5,6,7,8,9,9a-Hexahydro-4bH-10-oxa-benzo(a)azulen-2-sulfonylamino)-2-methylpropionsäure; N-Hydroxy-2-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-propionamid; 2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure; 2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid; 1-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure; 1-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid; 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäurehydroxyamid; 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure; 1-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid; 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-2-methylpropionsäure; 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid; 1-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-cylcopentancarbonsäure und 1-(5,6,7,8,9,10-Hexahydro-11-oxa-cycloocta[a]inden-2-sulfonylamino)-cyclopentacarbonsäurehydroxyamid.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methyl-propionsäure; 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid; 1-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäure und 1-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-cyclopentancarbonsäurehydroxyamid.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäure; 1-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäurehydroxyamid; 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-2-methylpropionsäure; 2-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methylpropionamid; 4-(Dibenzofuran-3-sulfonylamino)-tetrahydro-pyran-4-carbonsäurehydroxyamid; 1-(7-Brom-dibenzofuran-2-sulfonylamino)cyclopentancarbonsäurehydroxyamid und 2-(7-Chlor-dibenzofuran-2-sulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid.
Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin X ausgewählt ist aus OH und NHOH, d für 1 oder 2 steht; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe:
worin Y ausgewählt ist aus O, S, S(O)_d (worin d für 1 oder 2 steht), CH₂, C(=O) und NR^q (worin R^q für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylphenyl steht); R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃, CONH₂, Halogen, CN, COOH, C₁-C₄-Alkoxy, CHO, NO₂, OH, (CH₂ _pOH, (CH₂)_pNH₂, Ar und NH₂, p für 0 bis 3 steht und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Phenyl, (b) Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CONH₂, CF₃ oder COOR⁶ (worin R⁶ für C₁-C₁₀-Alkyl steht) substituiert ist, und (c) Heteroaryl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₄-Alkyl, (c) Benzyl und (d) Benzyl, das mit einem oder mehreren Substituenten aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, Carboxy und CO₂R⁷ (worin R⁷ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht) substituiert ist; und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CO₂R⁷ oder CF₃ substituiert ist, C₃-C₁₀-Heterocyclus und Heteroaryl ausgewählt sind.
Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin X aus OH und NHOH ausgewählt ist, d für 1 oder 2 steht; a für 1 bis 10 steht; b für 1 bis 10 steht, h 0 oder 1 ist; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe
worin Y ausgewählt ist aus O, S, S(O)_d (worin d für 1 oder 2 steht), CH₂, C(=O) und NR^q (worin R^q für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkylphenyl steht); R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃, CONH₂, Halogen, CN, COOH, C₁-C₄-Alkoxy, CHO, NO₂, OH, (CH₂)_pOH, (CH₂)_pNH₂, Ar und NH₂, p für 0 bis 3 steht und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Phenyl, (b) Phenyl, das mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, NH₂, NO₂, CN, COOH, CONH₂, CF₃ oder COOR⁶ (worin R⁶ für C₁-C₁₀-Alkyl steht) substituiert ist, und (c) Heteroaryl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe aus (a) Wasserstoff, (b) C₁-C₄-Alkyl, (c) Benzyl und (d) Benzyl, das mit einem oder mehreren Substituenten aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C4-Alkoxy, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, Carboxy und CO₂R⁷ (worin R⁷ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht) substituiert ist; und Z aus der Gruppe O, S und NR⁸ (worin R⁸ ausgewählt ist aus H und C₁-C₃-Alkyl) ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 im Gemisch mit einem Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel hierfür umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung von Pharmazeutika zur Hemmung einer Matrixmetalloproteinase bei einem eine Matrixmetalloproteinasehemmung erfordernden Patienten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung von Pharmazeutika zur Behandlung von Arthritis, Multipler Sklerose, Atherosklerose, Restanose, Entzündungen, Schmerzen, Aortaaneurysma, Herzversagen, Osteoporose, Periodontiumerkrankungen, Hornhautgeschwürbildung, Verbrennungen, Dekubitus, Krebs, Nierenerkrankungen oder Linksherzdilatation.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung von Pharmazeutika zur Heilung von Wunden.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung von Pharmazeutika zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder Entzündungserkrankungen, die von einer Gewebeinvasion durch Leukozyten abhängen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung von Pharmazeutika zur Behandlung von akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen, die aus der Gruppe von Schlaganfall, Kopftrauma, Rückenmarkverletzungen, Alzheimer-Erkrankung, Amyotropher Lateralsklerose, Gehirnamyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Erkrankung, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Myasthenia gravis und Duchenne-Krankheit ausgewählt sind.