DE69915634T2 - Tricyclische sulfonamide und ihre derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen - Google Patents

Tricyclische sulfonamide und ihre derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Sulfonamidverbindungen und deren Derivate, die als pharmazeutische Mittel verwendbar sind, Verfahren zu deren Nexstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen, und pharmazeutische Behandlungsverfahren. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen, beispielsweise Gelatinase A (MMP-2), Kollagenase-3 (MMP-13) und Stromelysin-1 (MMP-3). Insbesondere sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von atherosklerotischer Plaqueruptur, Aortaaneurysma, Herzinsuffizienz, Linksherzdilatation, Restenose, Periodantiumerkrankung, Corneaulceration, Behandlung von Verbrennungen, Decubitusulcera, Wundreparatur, Krebs, Entzündungen, Schmerz, Arthritis, Osteoporose, Multiple Sklerose, einer Nierenerkrankung und anderen Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die vom Eindringen von Leukocyten in Gewebe oder anderen aktivierten wandernden Zellen abhängen, verwendbar. Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, die Schlaganfall, Kopftrauma, eine Rückenmarkverletzung, Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, cerebrale Amyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie umfassen, verwendbar.
  • Gelatinase und Stromelysin-1 sind Mitglieder der Familie der Matrixmetalloproteinasen (MMP) (J. F. Woessner, FASEB J., 1991; 5: 2145–2154). Andere Mitglieder umfassen Fibroblastenkollagenase, Neutrophilenkollagenase, Gelatinase BN (92 kDa-Gelatinase), Stromelysin-2, Stromelysin-3, Matrilysin, Kollagenase 3 (J. M. Freije, I. Diez-Itza, M. Balbin, L. M. Sanchez, R. Blasco, J. Tolivia und C. Lopez-Otin, J. Biol. Chem., 1994, 269: 16766–16773) und die neuentdeckten Membran-assoziierten Matrixmetalloproteinasen (H. Sato, T. Takino, Y. Okada, J. Cao, A. Shinagawa, E. Jamamoto und M. Seiki, Nature, 1994; 370: 61–65).
  • Das katalytische Zink in Matrixmetalloproteinasen ist ein Brennpunkt für die Inhibitorgestaltung. Die Modifizierung von Substraten durch Einführen von chelatbildenden Gruppen ergab wirksame Inhibitoren, wie Peptidhydroxamate und Thiol enthaltende Peptide. Peptidhydroxamate und die natürlichen endogenen Inhibitoren von MMPs (TIMPs) wurden erfolgreich zur Behandlung von Tiermodellen von Krebs und Entzündung verwendet.
  • Die Fähigkeit der Matrixmetalloproteinasen zum Abbauen verschiedener Komponenten von Bindegewebe macht sie zu potentiellen Targets zur Steuerung pathologischer Prozesse. Beispielsweise ist das Brechen einer atherosklerotischen Plaque das häufigste Ereignis, das eine Koronarthrombose auslöst. Die Destabilisierung und der Abbau der diese Plaques umgebenden extrazellulären Matrix durch MMPs wurde als eine Ursache einer Plaquerissbildung vorgeschlagen. Die Schultern und Regionen der Schaumzellansammlung bei humanen atherosklerotischen Plaques zeigen eine lokal erhöhte Expression von Gelatinase B, Stromelysin-1 und interstitieller Kollagenase. Die In-situ-Zymographie des Gewebes zeigte eine erhöhte Gelatinolyse- und Caseinolyseaktivität (Z. S. Galis, G. K. Sukhova, M. W. Larkund P. Libby., "Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques", J. Clin. Invest., 1994; 94: 2492–2503). Ferner wurde ermittelt, dass hohe Konzentrationen einer Stromelysin-RNR-Nachricht in individuellen Zellen in atherosklerotischen Plaques, die bei Herztransplantationspatienten zum Zeitpunkt der Operation entfernt wurden, lokalisiert sind (A. M. Henney, P. R. Wakeley, M. J. Davies, K. Foster, R. Hembry, G. Murphy und S. Humphries, "Localization of Stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization", Proc. Nat'l., Acad. Sci., 1991; 88: 8154–8158).
  • Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen sind bei der Behandlung einer degenerativen Aortaerkrankung, die mit einem Dünnwerden der medialen Aortawand verbunden ist, von Nutzen. Erhöhte Grade der proteolytischen Aktivitäten der MMPs wurden bei Patienten mit Aortaaneurysmen und Aortastenose identifiziert (N. Vine und J. T. Powell, "Metalloproteinase in degenerative aortic diseases", Clin. Sci., 1991; 91: 233–239).
  • Herzinsuffizienz entsteht aufgrund einer Zahl unterschiedlicher Ätiologien, doch ist ein gemeinsames Merkmal eine Herzdilatation, die als ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität identifiziert wurde (T. H. Lee, M. A. Hamilton, L. W. Stevenson, J. D. Moriguchi, G. C. Fonarow, J. S. Child, H. Laks und J. A. Walden, "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure", Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672–676). Diese Um- bzw, Neubildung des defizienten Herzens scheint den Abbau extrazellulärer Matrix zu umfassen. Matrixmetalloproteinasen sind bei Patienten mit sowohl idiopathischer als auch ischämischer Herzinsuffizienz erhöht (H. K. Reddy, S. C. Tyagi, I. E. Tjaha, D. J. Voelker, S. E.Campbell und K. T. Weber, "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy", Clin. Res.,. 1993; 41: 660A; S. C. Tyagi, H. K. Reddy, D.. Voelker, I. E. Tjara und K. T. Weber, "Myocardial collagenase in failing human heart", Clin. Res., 1993; 41: 681A). Tiermodelle von Herzversagen zeigten, dass die Induktion von Gelatinase bei Herzdilatation von Bedeutung ist (P. W. Armstrong, G. W. Moe, R. J. Howard, E. A. Grima und T. F. Cruz, "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction", Can. J. Cardiol., 1994; 10: 214–220) und eine Herzdilatation starken Defiziten der Herzfunktion vorausgeht (H. N. Sabbah, T. Kono, P. D. Stein, G. B. Mancini und S. Goldstein, "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure", Am. J. Physiol., 1992; 263: H266–270).
  • Eine Neointimaproliferation, die zu Restenose führt, entwickelt sich häufig nach einer Koronarangioplastik. Die Migration von vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) von der Tunica media zur Neointima ist ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von vielen Gefäßerkrankungen und eine stark vorhersagbare Folge einer mechanischen Verletzung des Blutgefäßes (M. P. Bendeck, N. Zempo, A. W. Clowes, R. E. Galardy und M. Reidy, "Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat", Circulation Research, 1994; 75: 539–545). Northern Blotting und zymographische Analysen zeigten, dass Gelatinase A die Haupt-MMP war, die von diesen Zellen exprimiert und sezerniert wurde. Ferner hemmten Antiseren, die Gelatinase-A-Aktivität selektiv neutralisieren können, auch die VSMC-Migration über die Basalmembranschranke. Nach einer Verletzung des Gefäßes stieg die Gelatinase-A-Aktivität auf das mehr als 20fache, wenn VSMCs den Übergang vom ruhenden Zustand in einen proliferierenden motilen Phänotyp vollzogen (R. R. Pauly, A. Passaniti, C. Bilato, R. Monticone, L. Cheng, N. Papadopoulos, Y. A. Gluzband, L. Smith, C. Weinstein, E. Lakatta und M. T. Crow, "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation", Circulation Research, 1994; 75: 41–54).
  • Kollagenase- und Stromelysinaktivitäten wurden in Fibroblasten, die aus entzündetem Zahnfleisch isoliert wurden, aufgezeigt (V. J. Uitto, R. Rpplegren und P. J. Robinson, "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva", J. Periodontal Res., 1981; 16: 417–424) und die Enzymkonzentrationen wurden mit der Schwere der Zahnfleischerkrankung korreliert (C. M. Overall, O. W. Wiebkin und J. C. Thonard, "Demonstration of tissue collagenase activity, in vivo and ist relationship to infammation severity in human gingiva", J. Periodontal Res., 1987; 22: 81–88). Der proteolytische Abbau der extrazellulären Matrix wurde bei Corneaulceration nach alkalischen Verätzungen beobachtet (S. I. Brown, C. A. Weiler und H. E. Wasserman, "Collagenolytic activity of alkali burned corneas", Arch. Ophthalmol., 19969; 81: 370–373). Thiolhaltige Peptide hemmen die Kollagenase, die aus alkaliverätzten Kaninchencorneas isoliert wurde (F. R. Burns, M. S. Stack, R. D. Gray und C. A. Paterson., Invest. Ophthalmol., 1989; 30: 1569–1575).
  • Stromelysin wird durch basale Keratinocyten in einer Vielzahl chronischer Ulcera produziert U. K. Saarialho-Kere, K. Ulpu, A. P. Pentland, H. Birkedal-Hansen, W. O. Parks und H. G. Welgus, "Distinct Populations of Basal Keratinocytes Express Stromelysin-1 und Stromelysin-2 in Chronic Wounds", J. Clin. Invest., 1994; 94: 79–88).
  • Stromelysin-1-mRNA und -Protein wurden in basalen Keratinocyten angrenzend an den Wundrand, jedoch entfernt von diesem nachgewiesen, was wahrscheinlich die Stellen der proliferierenden Epidermis darstellt. Stromelysin-1 kann daher ein Heilen der Epidermis verhindern.
  • Davies et al. (Cancer Res., 1993, 53: 2097–2091) berichteten, dass ein Peptidhydroxymat, BB-94, bei Mäusen, die humane Eierstockkarzinomxenotransplantate trugen, die Tumorlast verringerte und das Überleben der Mäuse verlängerte. Ein Peptid der konservierten MMP-Propeptidsequenz war ein schwacher Inhibitor von Gelatinase A und es hemmte das Eindringen humaner Tumorzellen durch eine Schicht einer wiederhergestellten Basalmembran (A. Malchiori, A. Albili, J. M. Ray und W. G. Stetler-Stevenson, Cancer Res., 1992; 52: 2353–2356). Der natürliche Gewebeinhibitor von Matrixmetalloproteinase-2 (TIMP-2) zeigte ebenfalls eine Blockierung des Eindringens von Tumorzellen in In-vitro-Modellen (Y. A. DeClerck, N. Perez, H. Shimada, T. C. Boone, K. E. Langley und S. M. Taylor, Cancer Res., 1992; 52: 701–708). Untersuchungen von humanen Krebsarten zeigten, dass Gelatinase A auf der invasiven Tumorzelloberfläche aktiviert ist (A. Y. Strongin, B. L. Marmer, G. A. Grant und G. I. Goldberg, J. Biol. Chem., 1993; 268: 14033–14039) und dort durch Wechselwirkung mit einem rezeptorähnlichen Molekül zurückgehalten wird (W. L. Monsky, T. Kelly, C.-Y. Lin, Y. Yeh, W. G. Stetler-Stevenson, S. C. Mueller und W.-T. Chen, Cancer Res., 1993; 534: 3159–3164).
  • Die Inhibitoren von MMPs zeigten Aktivität bei Modellen von Tumorangiogenese (G. Taraboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P. D. Brown und R. Giavazzi, Jpurnal of the National Cancer Institute, 1995; 87: 293 und R. Benelli, R. Adatia, B. Ensoli, W. G. Stetler-Stevenson, L. Santi und A. Albini, Oncology Research, 1994; 6: 251–257).
  • Mehrere Forscher zeigten eine konsistente Erhöhung von Stromelysin und Kollagenase in Synovialflüssigkeiten von Osteo- und Rheumatoide-Arthritis-Patienten im Vergleich zu Kontrollen (L. A. Walakovits, V. L. Moore, N. Bhardwaj, G. S. Gallick und M. W. Lark, "Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury", Arthritis Rheum., 1992; 35: 35–42; M. Zafarullah, J. P. Pelletier, J. M. Cloutier und J. Marcel-Pwellwetier, "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia", J. Rheumatol., 1993; 20: 693–697). TMP-1 und TMP-2 verhinderten die Bildung von Kollagenfragmenten, jedoch nicht Proteoglykanfragmenten in sowohl dem Rindernasen- als auch Schweinenasengelenkknorpelmodell für Arthritis, während ein synthetisches Peptidhydroxamat die Bildung beider Fragmente verhindern konnte (H. J. Andrews, T. A. Plumpton, G. P. Harper und T. E. Cawston, Agents Actions, 1992; 37: 147–154; A. J. Ellis, V. A. Curry, E. K. Powell und T. E. Cawson, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201: 94–101).
  • Gijbels et al. (J. Clin. Invest., 1994; 94: 2177–2182) beschrieben vor kurzem ein Peptidhydroxamat, GM6001, das die Entwicklung von experimenteller Autoimmunencephalomyelitis (EAE) in dosisabhängiger Weise unterdrückte oder deren klinische Expression aufhob, was die Verwendung von MMP-Inhibitoren bei der Behandlung von entzündlichen Autoimmunerkrankungen, wie Multiple Sklerose, nahelegt.
  • Eine vor kurzem erfolgte Untersuchung von Madri erläuterte die Rolle von Gelatinase A beim Austreten von T-Zellen aus dem Blutstrom während einer Entzündung (A. M. Ramanic und J. A. Madri, "The Induction of 72-kDa Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelia Cells in VCAM-1 Dependent", J. Cell Biology, 1994; 125: 1165–1178). Diese Transmigration über die Endothelzellschicht ist mit der Induktion von Gelatinase A koordiniert und wird durch Bindung an das Gefäßzelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) vermittelt. Sobald die Schranke überwunden ist, werden Ödem und Entzündung im ZNS gebildet. Auch ist bekannt, dass eine Leukocytenmigration über die Blut-Hirn-Schranke mit einer Entzündungsreaktion in EAE verbunden ist. Die Hemmung der Me talloproteinasegelatinase A würde den Abbau der extrazellulären Matrix durch aktivierte T-Zellen, der zum Eindringen in das ZNS notwendig ist, blockieren.
  • Diese Untersuchungen bilden die Basis für die Erwartung, dass ein wirksamer Inhibitor von Gelatinase A und/ oder Stromelysin-1 bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Zerstörung der extrazellulären Matrix umfassen, was zu einer Entzündung aufgrund von Lymphocyteninfiltration, einer ungeeigneten Wanderung von metastasierenden oder aktivierten Zellen oder einem Verlust der für die Organfunktion notwendigen strukturellen Integrität führt, von Wert sein sollten.
  • Neuroinflammatorische Mechanismen sind in einem breiten Bereich akutischer und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, die Schlaganfall, Kopftrauma, Multiple Sklerose und Alzheimer-Krankheit, um nur einige wenige zu nennen, umfassen, impliziert (E. G. McGeer und P. L. McGeer, "Neurodegeneration and the immune system", Hrsg. D. B. Calne, Neurodegenerative Diseases, W. B. Saunders, 1994: 277– 300). Andere Erkrankungen, die neuroinflammatorische Mechanismen umfassen können, umfassen amyotrophische Lateralsklerose (P. N. Leigh, "Pathogenic mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders", Hrsg. D. B. Calne, Neurodegenerative Diseases, W. B. Saunders, 1994: 473–88), cerebrale Amyloidangiopathie (T. I. Mandybur und G. Balko, "Cerebral amyloid angiopathy with granulomatous angitis ameliorated by steroid-cytoxan treatment", Clin. Neuropharm, 1992; 15: 241–7), AIDS (H. E. Gendelman und M. Tadieu, "Macrophages/microglia and the pathophysiology of CNS injuries in AIDS", J. Leukocyte Biol., 1994; 56: 387–8), Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Prionerkrankungen und bestimmte Erkrankungen, die das periphere Nervensystem umfassen, wie Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie. Eine Nervenentzündung, die als Reaktion auf eine Hirnverletzung oder Rutoimmunerkrankungen auftritt, bewirkt nachgewiesenermaßen die Zerstörung von gesundem Gewebe (R. Martin, H. F. MacFarland und D. E. McFarlin, "Immunological aspects of demyelinating diseases", Annul. Rev. Immunol., 1992; 10: 153–87; R. K. Clark, E. V. Lee, C. J. Fish et al., "Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric study", Brain Res. Bull., 1993; 31: 565–72; D. Giulian und K. Vaca, "Inflammatory glia mediate delayed neuronal damage after ischemie in the central nervous system", Stroke, 1993; 24 (Suppl 17): 184–90; P. H. Patterson, "Cytokines in Alzheimer's disease and multiple sclerosis", Cur. Opinion Neurobiol., 1995; 5: 642–6; P. L. McGeer, J. Rogers und E. G. McGeer, "Neuroimmune mechanisms in Alzheimer disease pathogenesis", Alzheimer Dis. Assoc. Disorders, 1994; 8: 149–58; R. Martin und H. F. McFarland, "Immunological aspects of experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis", Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 1995; 32: 121–82; J. Rogers, S. Webster, L. F. Lue et al., "Inflammation and Alzheimer's disease pathogenesis" in Neurobiology of Aging 1996; 17: 681–686; N. J. Rothwell und J. K. Relton, "Involvement of cytokines in acute neurodegeneration in the CNS", Neurosci. Biobehav. Rev., 1993; 17: 217–27). Die pathologischen Profile und der klinische Verlauf dieser Erkrankungen differiert stark, doch ist allen die Beteiligung von Immun/Entzündungselementen im Krankheitsprozess gemeinsam. Insbesondere sind viele neurodegenerative Erkrankungen durch große Zahlen reaktiver Mikroglia in postmortalen Hirnproben, die einen aktiven entzündlichen Prozess anzeigen, charakterisiert (E. G. McGeer und P. L. McGeer, aaO, 1994).
  • Zunehmende Aufmerksamkeit wird auf Entzündungsmechanismen der Alzheimer-Krankheit gerichtet. Mehrere Beweislinien stützen die Beteiligung einer Nervenentzündung an Alzheimer-Krankheit:
    • 1) Es besteht eine signifikante Zunahme von Entzündungsmarkern im Alzheimer-Hirn, die Reaktionsteilnehmer der akuten Phase, Cytokine, Komplementproteine und MHC-Moleküle umfassen (McGeer et al., aaO, 1994; Rogers et al., aaO);
    • 2) es gibt Anzeichen, dass β-Amyloid neurodegenerative Veränderungen primär durch Wechselwirkungen mit Entzündungsmolekülen induziert und dass eine Entzündung allein zum Induzieren von Neurodegeneration ausreichend ist (Rogers et al., aaO); und
    • 3) zunehmende epidemiologische Daten belegen, dass eine entzündungshemmende Therapie das Einsetzen von Alzheimer- Krankheit verzögern und das Fortschreiten verlangsamen kann (P. L. McGeer und J. Rogers, "Anti-inflammatory agents as a therapeutic approach to Alzheimer's disease", Neurology, 1992; 42: 447–9; Canadian Study of Health and Aging, "Risk factors for Alzheimer's disease in Canada", Neurology, 1994; 44: 2073–80; U. Lucca, M. Tettamanti, G. Forloni und A. Spagnoli, "Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer's disease", Biol. Psychiatry, 1994; 36: 854–66; H. Hampel und N. Müller, "Inflammatory and immunological mechanisms in Alzheimer's disease", DN&P, 1995; 8: 599–609; J. C. S. Breitner, B. A. Gau, K. A. Welsh et al., "Inverse association of anti-inflammatory treatments and Alzheimer's disease: Initial results of a co-twin control study", Neurology, 1994; 44: 227–32; J. C. S. Bremer, K. A. Welsh, M. J. Helms et al., "Delayed onset of Alzheimer's disease with nonsteroidal anti-inflammatory and histamine H2 blocking drugs", Neurobiol. Aging, 1995; 16: 523–30; K. Andersen, L. J. Launer, A. Ott, A. W. Hoes, M. M. B. Breteler und A. Hofmann, "Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease the risk of Alzheimer's disease? The Rotterdam Study", Neurology, 1995; 45: 1441–5; J. B. Rich, D. X. Rasmusson, M. F. Folstein et al., "Nonsteroidal antiinflammatory drugs in Alzheimer's disease", Neurology, 1995; 45: 51–5; P. S. Aisen, "Anit-inflammatory therapy for Alzheimer's disease", Dementia, 1995; 9: 173–82; Rogers et al., aaO). Die chronische Verwendung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), die für die Behandlung von rheumatoider Arthritis sehr häufig erfolgt, verringert die Wahrscheinlichkeit, Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, und es besteht Grund zu der Annahme, dass andere entzündungshemmende Mittel ebenfalls wirksam sein können, obwohl ein direkter Beweis für die Wirksamkeit dieser Behandlungen fehlt (Hamper und Müller, aaO, 1995). Ferner besitzen tatsächlich alle der derzeit verfügbaren Verbindungen, die Corticosteroide, NSAIDs, Antimalariamittel und Colchicin umfassen, starke Nachteile, die sie zur Behandlung von chronischen Erkrankungen ungünstig machen. Glucocorticoide, die als entzündungshemmende/immunsuppressive Arzneimittel in breitem Umfang klinisch verwendet werden, können direkt neurotoxisch sein und sie sind auch mit mäßi gen bis hohen Dosen für systemische Organe toxisch. NSAIDs besitzen gastrointestinale und renale Nebenwirkungen, die einer Langzeitverwendung bei den meisten Personen entgegenstehen, und wenige von diesen durchqueren die Blut-Hirn-Schranke in signifikanten Mengen. Die toxischen Eigenschaften von Chloroquinverbindungen und Colchicin sind ebenfalls bekannt. Ein entzündungshemmendes Arzneimittel, das von Patienten gut vertragen wird und die Blut-Hirn-Schranke durchquert, hat für die Behandlung akuter und chronischer degenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems signifikante Vorteile.
  • Die normale Nierenfunktion ist vom Beibehalten von Geweben, die aus differenzierten und hochspezialisierten Nierenzellen aufgebaut sind, die in dynamischem Gleichgewicht mit ihren Komponenten der umgebenden extrazellulären Matrix (ECM) sind, abhängig (M. Davis et al., "Proteinase and glumerular matrix turnover", Kidney Int., 1992; 41: 671–678). Eine wirksame glomeruläre Filtration erfordert, dass eine semipermeable glomeruläre Basalmembran (GBM), die aus Kollagenen, Fibronectin, Enactin, Laminin und Proteoglycanen besteht, beibehalten wird. Ein strukturelles Gleichgewicht wird durch Ausbalancieren der fortgesetzten Ablagerung von ECM-Proteinen mit deren Abbau durch spezifische Metalloproteinasen (MMP) erreicht. Die MMP gehören zu einer Supergenfamilie der Zinkendopeptidasen (J. F. Woessner, "Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodelling", FASEB J., 1991; 5: 2145–2154). Diese Proteine werden zunächst als Proenzyme sezerniert und anschließend im extrazellulären Raum aktiviert. Diese Proteinasen unterliegen wiederum einer entgegengesetzt ausgleichenden Regulation von deren Aktivität durch natürlich vorkommende Inhibitoren, die als TIMPs (Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen) bezeichnet werden.
  • Mängel oder Defekte bei einer Komponente der Filtrationsschranke können für eine Langzeitnierenfunktion katastrophale Folgen haben. Beispielsweise führen bei vererbter Nephritis des Alport-Typs, die mit Mutationen in Genen mit Codierung für ECM-Proteine verbunden sind, Defekte des Kollagenaufbaus zu fortschreitendem Nierenversagen in Verbin dung mit einer Aufspaltung der GBM und schließlich glomerulärer und interstitieller Fibrose. Im Gegensatz dazu geht bei entzündlichen Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, eine Zellproliferation von Komponenten des Glomerulus häufig einer offensichtlichen ultrastrukturellen Änderung der ECM-Matrix voraus. Cytokine und Wachstumsfaktoren, die bei proliferativer Glomerulonephritis impliziert sind, wie Interleukin-1, Tumornekrosefaktor und Transforming Growth Faktor-beta können die Metalloproteinaseexpression in Nierenmesangialzellen hochregulieren (J. Martin et al., Enhancement of glomerular mesangial cell neutral proteinase secretion by macrophages: role of interleukin 1", J. Immunol., 1986; 137: 525–529; H. P. Marti et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cell", Biochem J., 1993; 291: 441–446; H. P. Marti et al., "Transforming growth factor-b stimulates glomerular mesangial cell synthesis of the 72 kDa type IV collagenase", Am. J. Pathol., 1994; 144: 82–94). Es wird angenommen, dass diese Metalloproteinasen stark an der Neubildung von fehlerhaftem Gewebe und Zellproliferation, die für Nierenerkrankungen, beispielsweise IgA-Nephropathie, die durch einen Prozess der allmählichen glomerulären Fibrose und den Abbau von funktioneller GBM bis zum Endstadium der Nierenerkrankung fortschreiten kann, charakteristisch sind, beteiligt sind. Eine Metalloproteinaseexpression wurde bereits bei experimenteller Immunkomplex-vermittelter Glomerulonephritis, wie dem AntiThy-1.1-Rattenmodell, gut charakterisiert (W. M. Bagehus, P. J. Hoedemaeker, J. Rozing, W. W. Bakker, "Glomerulonephritis induced by monoclonal anti-Thy 1.1 antibodies: A sequential histological and ultrastructural study in the rat", Lab. Invest., 1986; 55: 680–687; D.H. Lovett, R. J. Johnson, H. P. Marti, J. Martin, M. Davies, W. G. Couser, "Structural characterization of the mesangial cell type IV collagenase and enhanced expression in a model of immune complex mediated glomerulonephritis", Am. J. Pathol., 1992; 141: 85–98).
  • Unglücklicherweise bestehen derzeit sehr beschränkte therapeutische Strategien zur Modifizierung des Verlaufs einer fortschreitenden Nierenerkrankung. Obwohl viele Nierenerkrankungen eine entzündliche Komponente besitzen, sind deren Reaktionen auf immunsuppressive Standardprotokolle nicht vorhersagbar und für einzelne Patienten möglicherweise gefährlich. Die Sekundärfolgen eines allmählichen Nephronversagens, wie die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, begleitet von individueller Nephronglomerulushyperfiltration und Nierenhypertonie, können wirksam mit RCE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten behandelt werden; doch bestenfalls können diese Verbindungen nur die Geschwindigkeit der GFR-Abnahme verringern.
  • Eine neue Strategie zur Behandlung von mindestens einigen Nierenerkrankungen wurde durch vor kurzen erfolgte Beobachtungen des Verhaltens von MMP nahe gelegt. Eine Ratten-Mesangialzellen-MMP wurde kloniert (MMP-2), die in gewebespezifischer Weise geregelt wird, und im Gegensatz zu anderen zellulären Quellen, wie Tumorzelllinien, durch Cytokine induziert wird (P. D. Brown, A. T. Levy, I. Margulies, L. A. Liotta, W. G. Stetler-Stevenson, "Independent expression and cellular processing of Mr 72,000 type IV collagenase and interstitial collagenase in human tumorigenic cell lines", Cancer Res., 1990; 50: 6184–6191; H. P. Marti et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993; 291: 441–446). Während MMP-2 umgebende ECM spezifisch abbauen kann, beeinflusst sie auch den Phänotyp von angrenzenden Mesangialzellen. Die Hemmung von MMP-2 durch Antisense-Oligonucleotide oder Transfektionsverfahren kann eine Rückumwandlung des proliferativen Phänotyps von kultivierten Mesangialzellen in einen ruhenden oder nicht-proliferativen Phänotyp, der das natürliche In-vitro-Verhalten dieser Zellen nachahmt, induzieren (M. Kitamura et al., "Gene transfer of metalloprateinase transin induces aberrant behaviour of cultured mesangial cells", Kidney Int., 1994; 45: 1580– 1586; J. Turck et al., "Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) regulates glomerular mesangial cell proliferation anddifferentiation", J. Biol. Chem., 1996; 271: 15074– 15083).
  • Die Inhibitoren von MMP (MMPi) besitzen klar mögliche klinische Anwendungen bei einem Wirt mit Erkrankungen, die durch eine Störung der Wechselwirkungen von extrazellulärer Matrix und Zellen, die zu einer anomalen Gewebeum- bzw. -neubildung führt, gekennzeichnet sind (M. P. Vincenti et al., "Using inhibitors of metalloproteinases to treat arthritis", Arthritis Rheum., 1994; 8: 1115–1126; F. Grams et al., "X-ray structures of human neutrophil collagenase complexed with peptide hydroxyamate and peptide thiol inhibitors. Implications for Substrate binding and rational drug design", Eur. J. Biochem., 1995; 228: 830–841).
  • Die WO-98/09957 und WO 98/09934 offenbaren eine Reihe tricyclischer aromatischer Sulfonamidverbindungen, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinase sind und daher als Mittel zur Behandlung von Multiple Sklerose, atherosklerotischer Plaqueruptur, Restenose, Aortaaneurysma, Herzinsuffizienz, Corneaulceration, Decubitusulcera, chronischen Ulcera oder Arthritis verwendbar sind.
  • Diese Verbindungen sind durch ein vollständig konjugiertes aromatisches System gekennzeichnet.
  • Wir identifizierten eine Reihe tricyclischer Sulfonamidverbindungen und von deren Derivaten, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen, insbesondere Kollagenase-3, Stromelysin-1 und Gelatinase A, sind und daher als Mittel zur Behandlung von Multiple Sklerose, atherosklerotischer Plaqueruptur, Aortaaneurysma, Herzinsuffizienz, Linksherzdilatation, Restenose, Periodontiumerkrankung, Corneaulceration, Behandlung von Verbrennungen, Decubitusulcera, Wundreparatur, Krebs, Entzündungen, Schmerz, Arthritis, Osteoporose, Multiple Sklerose, einer Nierenerkrankung und anderen Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die vom Eindringen von Leukocyten in Gewebe oder anderen aktivierten wandernden Zellen abhängen, akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, die Schlaganfall, Kopftrauma, eine Rückenmarkverletzung, Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, cerebrale Amyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie umfassen, verwendbar sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Daher ist ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00140001
    worin n Null, 1 oder 2 ist;
    X -O-,
    -S(O)p, wobei p Null, 1 oder 2 ist;
    Figure 00140002
    wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Benzyl ist,
    -CH2 oder
    Figure 00140003
    bedeutet;
    R Wasserstoff,
    Alkyl,
    Hydroxyalkyl,
    Alkoxyalkyl,
    Trifluormethyl,
    Alkanoyloxyalkyl,
    Alkanoylaminoalkyl,
    Alkylthioalkyl,
    Alkylsulfinylalkyl,
    Alkylsulfonylalkyl,
    Aminoalkyl,
    Alkylaminoalkyl,
    Dialkylaminoalkyl,
    N-Alkylpiperazinoalkyl,
    N-Phenylalkylpiperazinoalkyl,
    Morpholinoalkyl,
    Thiomorpholinoalkyl,
    Piperidinoalkyl,
    Pyrrolidinoalkyl,
    N-Alkylalkylpiperidinoalkyl,
    Pyridylalkyl,
    Thienylalkyl,
    Chinolinylalkyl,
    Thiazolylalkyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkylalkyl,
    Phenyl,
    Phenyl, das substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von:
    Hydroxy,
    Alkoxy,
    Alkyl
    Alkylthio,
    Alkylsulfinyl,
    Alkylsulfonyl,
    Amino,
    Alkylamino,
    Dialkylamino,
    Halogen,
    Cyano,
    Nitro,
    Trifluormethyl; oder an benachbarten Kohlenstoffatomen mit entweder einer Alkenylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffen oder einer Alkenylenoxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffen;
    Phenylalkyl,
    Phenylalkyl, wobei Phenyl mit Alkyl,
    Alkoxy,
    Halogen oder
    Trifluormethyl substituiert ist,
    Heteroaryl, wobei Heteroaryl einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromatenrest, der 1 bis 3 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, enthält,
    der mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der aus Alkyl oder Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet;
    Biphenyl,
    Biphenyl, das mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist,
    Biphenylalkyl oder
    Biphenylalkyl, wobei Biphenyl mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, bedeutet;
    D Null, 1 bis 3 bedeutet;
    L Null, 1 bis 3 bedeutet;
    R1 Wasserstoff, eine Seitenkette einer natürlichen Aminosäure bedeutet oder
    Y OR3, wobei R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, oder
    NH-OR4, wobei R9 Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist, bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Als Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind die Verbindungen der Formel I als Mittel zur Behandlung von Multiple Sklerose verwendbar. Sie sind auch als Mittel zur Behandlung von atherosklerotischer Plaqueruptur, Aortaaneurysma, Herzinsuffizienz, Linksherzdilatation, Restenose, Periodontiumerkrankung, Corneaulceration, Behandlung von Verbrennungen, Decubitusulcera, Wundreparatur, Krebs, Entzündungen, Schmerz, Arthritis, Osteoporose, einer Nierenerkrankung und anderen Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die vom Eindringen von Leukocyten in Gewebe oder anderen aktivierten wandernden Zellen abhängen, akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, die Schlaganfall, Kopftrauma, eine Rückenmarkverletzung, Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, cerebrale Amyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie umfassen, verwendbar.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Einheitsdosisform bei den im vorhergehenden genannten Behandlungsverfahren. Schließlich ist die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gerichtet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck "Alkyl" einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und er umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und er umfasst beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl und dergleichen.
  • "Alkoxy" und "Thioalkoxy" sind O-Alkyl oder S-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie im vorhergehenden für "Alkyl" definiert.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der optional ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen umfasst.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest, der eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, wie im vorhergehenden definiert, Alkoxy, wie im vorhergehenden definiert, Thioalkoxy, wie im vorhergehenden definiert, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino, wie im vorhergehenden für Alkyl definiert, Dialkylamino, wie im vorhergehenden für Alkyl definiert, Nitro, Cyano, Carboxy, Guanidino, Amidino, SO3H, CHO,
    Figure 00170001
    wie im vorhergehenden für Alkyl definiert,
    Figure 00170002
    Figure 00170003
    wie im vorhergehenden für Alkyl definiert,
    Figure 00170004
    wie im vorhergehenden für Alkyl definiert, -(CH2)n 2-NH2, wobei n2 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, -(CH2)n 2-NH-Alkyl, wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert, -(CH2)n 2-N (Alkyl)2, wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert,
    Figure 00180001
    wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert, und
    Figure 00180002
    wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert, ist.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl" bedeutet einen aromatischen Rest, der an einen Alkylrest gebunden ist, wobei Aryl und Alkyl wie im vorhergehenden definiert sind, beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, (4-Chlorphenyl)methyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Acyloxymethyl" bedeutet eine Gruppe der Formel
    Figure 00180003
    wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet einen 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, der 1 bis 3 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, enthält und er umfasst beispielsweis einen heteroaromatischen Rest, der 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 1H-Indol-6-yl, 1H-Indol-5-yl, 1H-Benzimidazol-6-yl, 1H-Benzimidazol-5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl oder 2- oder 5-Thiadiazolyl ist, der optional mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Alkyl, wie im vorhergehenden definiert, Alkoxy, wie im vorhergehenden definiert, Thioalkoxy, wie im vorhergehenden definiert, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino, wie im vorhergehenden für Alkyl definiert, Dialkylamino, wie im vorhergehenden für Alkyl definiert, Nitro, Cyano, Carboxy, Guanidino, Aridino, SO3H, CHO,
    Figure 00180004
    wie im vorhergehenden für Alkyl definiert,
    Figure 00190001
    wie im vorhergehenden für
    Figure 00190002
    Figure 00190003
    wie im vorhergehenden für Alkyl definiert, -(CH2)n 2-NH2, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, -(CH2)n 2-NH-Alkyl, wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert, -(CH2)n 2-N(Alkyl)2, wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert
    Figure 00190004
    wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert, und
    Figure 00190005
    wie im vorhergehenden für Alkyl und n2 definiert, ist.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" bedeutet einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest, der 1 bis 3 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, enthält, und er umfasst beispielsweise 2- und 3-Azetidinyl, 3- und 4-Azetidinyl-2-on, 4- und 5-Imidazolidinyl-2-on, 2,4-Dioxo-imidazolidinyl, 2,4-Dioxo-1,5,5-trimethyl-imidazolidinyl, 2-, 4- und 5-Thiazolidinyl, 4- und 5-Oxazolidinyl-2-on, 2- und 3-Tetrahydrofuranyl, 2- und 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- und 4-Piperidinyl, 2- und 3-Morpholinyl, 2- und 3-Piperazinyl, 2-, 3- und 4-Azacycloheptanyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkyl" bedeutet einen an einen Alkylrest gebundenen heteroaromatischen Rest, wobei Heteroaryl und Alkyl wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bedeutet einen an einen Alkylrest gebundenen Heterocyclusrest, wobei Heterocyclus und Alkyl wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Der Ausdruck "Pyrrolidinoalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Pyrrolidinogruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Pyridylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Pyridylgruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Thienylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Thienylgruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Chinolinylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Chinolinylgruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden-definiert ist.
  • Der Ausdruck "Thiazolylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Thiazolylgruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Phenylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Phenylgruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Biphenylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Biphenylgruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe der Formel
    Figure 00200001
    wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Hydroxygruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Alkoxygruppe, wobei Alkoxy und Alkyl wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Aminogruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Morpholinoalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Morpholinogruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Thiomorpholinoalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Thiomorpholinogruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Piperidinoalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Piperidinogruppe, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine an einen Alkylrest gebundene Cycloalkylgruppe, wobei Cycloalkyl und Alkyl wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Die Ausdrücke "Alkylaminoalkyl" und "Dialkylaminoalkyl" sind Alkyl-NH bzw. (Alkyl)2N-, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Die Ausdrücke "Alkylamino" und "Dialkylamino" sind Al-kyl-NH- bzw. (Alkyl)2N-, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Die Ausdrücke "Alkylthioalkyl", "Alkylsulfinylalkyl" und "Alkylsulfonylalkyl" sind Alkyl-S-alkyl, Alkyl-SO-alkyl und Alkyl-SO2-alkyl, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Die Ausdrücke "Alkylthio", "Alkylsulfinyl" und "Alkylsulfonyl" sind Alkyl-S-, Alkyl-SO- bzw. Alkyl-SO2-, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkanoyloxyalkyl bedeutet ein
    Figure 00210001
    Alkyl, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkanoylaminoalkyl" bedeutet ein
    Figure 00210002
    wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "N-Alkylpiperazinoalkyl" bedeutet
    Figure 00210003
    wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "N-Phenylalkylpiperazinoalkyl" bedeutet
    Figure 00210004
    wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "N-Alkylalkylpiperidinoalkyl" bedeutet
    Figure 00210005
    wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkenylendioxy" bedeutet -O-Alkyl-O-, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkenylenoxy" bedeutet -Alkyl-O-, wobei Alkyl wie im folgenden definiert ist.
  • Der Ausdruck "Seitenkette einer natürlichen Aminosäure" (natürliche α-Aminosäure) bedeutet die Gruppe Q in einer natürlichen Aminosäure der Formel HN2-CH(Q)-COOH. Beispiele für Seitenketten von natürlichen α-Aminosäuren umfassen die von Alanin, Arginin, Asparagin, Asparginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin.
  • Eine natürliche α-Aminosäure ist eine Aminosäure, die im lebenden Organismus vorkommt. Beispiele für derartige Aminosäuren umfassen Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Tryptophan, Histidin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die funktionellen Gruppen in den Aminosäureseitenketten können geschützt werden. Beispielsweise können Carboxylgruppen verestert werden, Aminogruppe in Amide oder Carbamate umgewandelt werden, Hydroxylgruppen in Ether oder Ester umgewandelt werden und Thiolgruppen in Thioether oder Thioester umgewandelt werden.
  • Ferner werden Seitenketten natürlicher α-Aminosäuren, die die D- oder R-Konfiguration aufweisen, von diesem Ausdruck umfasst.
  • Die funktionellen Gruppen in den Aminosäureseitenketten können geschützt werden. Beispielsweise können Carboxylgruppen verestert werden, Aminogruppe in Amide oder Carbamate umgewandelt werden, Hydroxylgruppen in Ether oder Ester umgewandelt werden und Thiolgruppen in Thioether oder Thioester umgewandelt werden.
  • "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Alkalimetall" ist ein Metall in der Gruppe IA des Periodensystems und es umfasst beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen.
  • Die Acyloxymethylester von Verbindungen der Formel I können durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die entsprechenden Carbonsäu ren zunächst mit einer geeigneten Base umgesetzt werden, wobei das Carboxylatanion gebildet wird, und anschließend mit einem Carbonsäurehalogenmethylester, der von Handelslieferanten erhalten werden kann oder nach einem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden kann, optional in Gegenwart eines geeigneten Mittels zur Aktivierung des Carbonsäurehalogenmethylesters, wobei die Mittel einem Fachmann bekannt sind, umgesetzt, wobei die Acyloxymethylester erhalten werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel I können ferner sowohl pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- als auch/ oder Basesalze bilden. Alle diese Formen sind innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die von nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Flusssäure, phosporiger Säure und dergleichen abgeleitet sind, sowie die Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen, abgeleitet sind. Diese Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen. Ebenfalls betrachtet werden die Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dergleichen und Gluconat, Galacturonat (s. beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1).
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, wobei das Salz auf herkömmliche Weise gebildet wird. Die Form der freien Base kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die Formen der freien Base unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen in gewisser Weise hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, jedoch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihrer jeweiligen freien Base äquivalent.
  • Pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für die als Kationen verwendeten Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (s. beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma Sci., 1977; 66: 1).
  • Die Baseadditionssalze der sauren Verbindungen werden durch Kontaktieren der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base hergestellt, wobei das Salz auf herkömmliche Weise gebildet wird. Die Form der freien Säure kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die Formen der freien Säure unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen in gewisser Weise hinsichtlich bestimmter physikalischer Eisenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, jedoch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihrer jeweiligen freien Säure äquivalent.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in nicht-solvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu nicht-solvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und jedes Zentrum kann in der R- oder S-Konfiguration existieren. Die vorlie gende Erfindung umfasst alle diastereomeren, enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische derselben. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als geometrische Isomere existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle cis-, trans-, syn-, anti-, entgegen (E)- und zusammen (Z)-Isomere sowie die entsprechenden Gemische derselben.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist
    Figure 00250001
    worin n, X, R, R1 und Y wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel I ist
    Figure 00250002
    worin n Null oder eine ganze Zahl 1 ist; und X -O- oder -CH2- ist;
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel I ist
    Figure 00250003
    worin n Null oder eine ganze Zahl 1 ist; X -O- oder -CH2- ist und
    R Wasserstoff ist.
  • Eine stärker bevorzugte Verbindung der Formel I ist
    Figure 00260001
    worin n Null oder eine ganze Zahl 1 ist;
    X -O- oder -CH2- ist;
    R Wasserstoff ist; und
    Y OH ist.
  • Eine am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel I ist
    Figure 00260002
    worin n Null oder eine ganze Zahl 1 ist;
    X -O- oder -CH2- ist;
    R Wasserstoff ist; und
    Y NHOH ist.
  • Von besonderem Wert ist in dieser Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
    (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)bernsteinsäure;
    (S)-Phenyl-[(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)]-essigsäure;
    (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionsäure;
    (S)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure;
    (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-buttersäure;
    (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäure;
    (S)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure;
    (S)-4-Phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(5,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure;
    (S)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure;
    (S)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure;
    (S)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure;
    (S)-4-Phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-4-Phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-4-Benzylsulfanyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure;
    (S)-4-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure;
    (S)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure;
    (S)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure;
    (S)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure;
    (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure;
    (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttyramid;
    (S)-N-Hydroxy-3-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-succinamidsäure;
    (S)-N-Hydroxy-2-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-acetamid;
    (S)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionamid;
    (S)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid;
    (S)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-butyramid;
    (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäurehydroxyamid;
    (S)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid;
    (S)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)butyramid;
    (S)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid;
    (S)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    (S)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid;
    (S)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid;
    (S)-4-Benzylsulfanyl-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-4-phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid;
    (S)-N-Hydroxy-4-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid;
    (S)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    (S)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid;
    (S)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid;
    (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-3-Methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)bernsteinsäure;
    (R)-Phenyl-[(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)]-essigsäure;
    (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,9-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionsäure;
    (R)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure;
    (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-buttersäure;
    (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-5-(3,9,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäure;
    (R)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure;
    (R)-4-Phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure;
    (R)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure;
    (R)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure;
    (R)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure;
    (R)-4-Phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-4-Phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-4-Benzylsulfanyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure;
    (R)-4-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure;
    (R)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure;
    (R)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure;
    (R)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure;
    (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure;
    (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-N-Hydroxy-3-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-succinamidsäure;
    (R)-N-Hydroxy-2-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-acetamid;
    (R)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionamid;
    (R)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid;
    (R)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-butyramid;
    (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäurehydroxyamid;
    (R)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid;
    (R)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)butyramid;
    (R)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäurehydroxyamid;
    (R)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    (R)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid;
    (R)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid;
    (R)-4-Benzylsulfanyl-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-4-phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid;
    (R)-N-Hydroxy-4-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid;
    (R)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    (R)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid;
    (R)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid;
    (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-3-Methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-buttersäure;
    (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid;
    (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-Buttersäure und
    (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid
    und den entsprechenden Isomeren derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Die Verbindungen der Formel I sind nutzbare Inhibitoren einer Zahl unterschiedlicher Matrixmetalloproteinasen. Es wurde bereits gezeigt, dass Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen Wirksamkeit in Modellen von Krankheitszuständen, wie Arthritis und Metastasen, die von einer Modifizierung der extrazellulären Matrix abhängen, aufweisen.
  • In-vitro-Experimente wurden durchgeführt, die die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I als starke und spezifische Inhibitoren einer Vielzahl von Matrixmetalloproteinasen belegen. Experimente wurden mit Proteinasen voller Länge und katalytischen Domänen der Proteinasen durchgeführt. Tabelle 1 zeigt die Aktivität der Beispiele 1 –4 gegenüber MMP-1FL (Kollagenase-1-Enzym voller Länge), MMP-2CD (katalytische Domäne von Gelatinase-A), MMP-2FL (Gelatinase-A-Enzym voller Länge), MMP-3CD (katalytische Domäne von Stromelysin-1), MMP-7FL (Matrilysin-Enzym voller Länge), MMP-9-FL (Gelatinase-B Enzym voller Länge), MMP-13CD (katalytische Domäne von Kollagenase-3) und MMP-14CD (MMP-1 des Membrantyps). Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines Thiopeptolidsubstrats, Ac-Pro-Leu-Gly-Thioester-Leu-Leu-Gly-Oet bestimmt (Q.-Z. Ye, L. L. Johnson, D. J. Hupe und V. Baragi, "Purification and Charakterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressecd in Escherichia coli", Biochemistry, 1992; 31: 11231–11235; Q.-Z. Ye, L. L. Johnson, A. E. Yu und D. Hupe, "Reconstructed 19kDa catalytic domain of gelatinase A is an active proteinase, "Biochemistry, 1995; 34: 4702–4708). MMP-13CD wurde von einem synthetischen Gen exprimiert und aus einer Escherichia coli-Zellkultur gemäß einem früher beschriebenen Verfahren gereinigt (Q.-Z. Ye, L. L. Johnson und V. Baragi, "Gene synthesis and expression in E. coli for PUMP, a human matrix metalloproteinase", Biochemical and Biophysical Research Communications, 1992; 186: 143–149).
  • Figure 00340001
  • Die folgende Liste enthält Abkürzungen und Akronyme, die in den Reaktionsschemata und im Text verwendet werden:
    GBM glomeruläre Basalmembran
    ECM extrazelluläre Matrix
    ZNS Zentralnervensystem
    CH2Cl2 Dichlormethan
    EAE experimentelle Autoimmunencephalomyelitis
    MMP Matrixmetalloproteinase
    TIMPs Gewebeinhibitoren von Matrixmetalloproteinasen
    VSMC glatte Gefäßmuskulaturzellen
    TFA Trifluoressigsäure
    IC50 Konzentration einer Verbindung, die zum Hemmen von 50% der Enzymaktivität erforderlich ist
    HCl Chlorwasserstoff
    THF Tetrahydrofuran
    Pd Palladium
    Na Natrium
    NaH Natriumhydrid
    LiOH Lithiumhydroxid
    LiCl Lithiumchlorid
    H2O Wasser
    H2 Wasserstoff
    CDI 1,1'-Carbonyldiimidazol
    hν Licht
    SO3·DMF Schwefeltrioxid-Dimethylformamid
    SOCl2 Thionylchlorid
    tert.-Bu tertiäres Butyl
    BOC tertiäres Butoxycarbonyl
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    McOH Methanol
    DMF Dimethylformamid
    p-TsOH(p-TSA) para-Toluolsulfonsäure
    CHCl3 Chloroform
    CDCl3 deuteriertes Chloroform
    E entgegen
    Z zusammen
    H2NOBz O-Benzylhydroxylamin
    TEA Triethylamin
    CH3CN Acetonitril
    DBU 1,8-Diazabicylco[5.4.0]undec-7-en
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    PPA Polyphosphorsäure
    BaSO4 Bariumsulfat
    DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid
    MgSO4 Magnesiumsulfat
    1H-NMR Protonkernresonanz
    ppm parts per million
    MS Massenspektrum
  • Tricyclische Aryl- und tricyclische Heteroarylausgangsmaterialien der Formel (3)
    Figure 00360001
    worin n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; und
    X -O-, -S-,
    Figure 00360002
    wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Benzyl ist, bedeutet, werden entweder von Handelslieferanten erhalten (X = N-R2, wobei R2 wie im vorhergehenden definiert ist) oder unter Verwendung von einschlägig bekannten Arten hergestellt, beispielsweise J. P. Bachelet und P. Caubere, J. Org. Chem., 1982; 47: 234–238; F. Ebel, Helv. Chim. Acta, 1929; 12: 3–16; V. Vanrysselberghe et al., Ind. Eng. Chem. Res., 1996; 35: 3311–3318; D. Derouane et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995; 10: 993–994; Y. Miki und Y. Sugimoto, Seikiyu Gakkaishi, 1994; 37: 386–394; Y. Miki et al., Seikiyu Gakkaishi, 1992; 35: 332–338; L. A. Rankel, Fuel Sci. Technol. Int., 1991; 9: 1435–1447; M. Siskin et al., Energy Fuels, 1990; 4: 482–488; K. M. Sundaram et al., Chem. Eng. Commun., 1988; 71: 53–71; M. A. Francisco et al., J. Org. Chem , 1988; 53: 596–600; M. Nagai et al., J. Catal., 1986; 97: 52–58; M. Miyake et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1979; 52: 559–563, W. Ando et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975; 17: 704–705; P. S. Fraser et al., J. Org. Chem , 1974; 39: 2509–2513; P. Cagniant et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969; 2: 607–612; und D. Caniant et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969; 2: 601–606; US-Patente 5 721 185, 5 670 680; internationale veröffentlichte Patentanmeldung WO 95/27717; W. Smith et al., J. Org. Chem., 1990; 55: 5301–5302; S. Mejer, Pol. of Chem , 1979; 53: 2385– 2388; P. Canonne et al., J. Org. Chem , 1980; 45: 1828–1835; W. E. Parham, Synthesis, 1976; 116–117; japanische Patentanmeldung JP 08191063 A2 ; W. E. Parhan, J. Org. Chem , 1969; 34: 1899–1904; K. F. McClure et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998; 8: 143–146.
  • Die Synthese von Ausgangsmaterialien für eine Verbindung der Formel I, worin X -O- ist, ist in Reaktionsschema 1 angegeben. So wird eine Verbindung der Formel (1), worin n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, mit Phenol in Gegenwart von Natrium oder Natriumhydrid und dergleichen in Gegenwart eines Lösemittels, wie Benzol, Tetrahydrofuran und dergleichen, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (2) gebildet wird. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (2) in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Gegenwart eines Lösemittels, wie Benzol und dergleichen, ergibt eine Verbindung der Formel (3).
  • Die Synthesen von Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic und Id sind in Reaktionsschema 2 angegeben. So wird eine Verbindung der Formel (3), worin n wie im vorhergehenden definiert ist, unter Verwendung eines Sulfonierungsreagens, beispielsweise SO3-DMF und dergleichen, durch Erhitzen unter Rückflusskühlung in einem Lösemittel, beispielsweise Dichlorethan und dergleichen, sulfoniert, wobei eine Verbindung der Formel (4), worin n wie im vorhergehenden definiert ist, gebildet wird. Eine Verbindung der Formel (4) wird mit einem Chlorierungsreagens, beispielsweise Thionylchlorid und dergleichen, bei etwa Raumtemperatur chloriert, wobei eine Verbindung der Formel (5) gebildet wird, worin n wie im vorhergehenden definiert ist. Eine Verbindung der Formel (5) wird mit einer Aminosäure der Formel (6), worin R1 Wasserstoff, eine Seitenkette einer natürlichen Aminosäure oder eine Seitenkette einer nicht natürlich vorkommenden Aminosäure ist, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin und dergleichen, in einem Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran/Wasser und dergleichen, bei etwa Raumtemperatur umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel Ia, worin n und R1 wie im vorhergehenden definiert sind, gebildet wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel (5) mit einer C-geschützten Aminosäure der Formel (7), worin R1 wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin und dergleichen, in Gegenwart eines Lösemittels, beispielsweise Dichlormethan und dergleichen, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (8), worin n und R1 wie im vorhergehenden definiert sind, gebildet wird. Eine Verbindung der Formel (8) kann in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure und dergleichen, und eines Lösemittels, beispielsweise Dichlormethan und dergleichen, bei etwa Raumtemperatur entschützt werden, wobei eine Verbindung der Formel Ia gebildet wird. Die Kopplung des Säurechlorids der Formel Ia mit O-Benzylhydroxylamin in einem Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen, bei etwa –10°C bis etwa 40°C ergibt eine Verbindung der Formel Ic, worin n und R1 wie im vorhergehenden definiert sind. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Ic mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Bariumsulfat und dergleichen, in einem Lösemittel, beispielsweise Methanol, Tetrahydrofuran und dergleichen, ergibt eine Verbindung der Formel Id, worin n und R1 wie im vorhergehenden definiert sind. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (8) mit einer Verbindung der Formel R-Hal worin R
    Wasserstoff,
    Alkyl,
    Hydroxyalkyl,
    Alkoxyalkyl,
    Trifluormethyl,
    Alkanoyloxyalkyl,
    Alkanoylaminoalkyl,
    Alkylthioalkyl,
    Alkylsulfinylalkyl,
    Alkylsulfnnylalkyl,
    Aminoalkyl,
    Alkylaminoalkyl,
    Dialkylaminoalkyl,
    N-Alkylpiperazinoalkyl,
    N-Phenylalkylpiperazinoalkyl,
    Morpholinoalkyl,
    Thiomorpholinoalkyl,
    Piperidinoalkyl,
    Pyrrolidinoalkyl,
    N-Alkylalkylpiperidinoalkyl,
    Pyridylalkyl,
    Thienylallcyl,
    Chinolinylalkyl,
    Thiazolylalkyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkylalkyl,
    Phenyl,
    Phenyl, das substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von:
    Hydroxy,
    Alkoxy,
    Alkyl
    Alkylthio,
    Alkylsulfinyl,
    Alkylsulfonyl,
    Amino,
    Alkylamino,
    Dialkylamino,
    Halogen,
    Cyano,
    Nitro,
    Trifluormethyl; oder an benachbarten Kohlenstoffatomen mit entweder einer Alkenylendioxygruppe mit 2 bis 2 Kohlenstoffen oder einer Alkenylenoxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffen;
    Phenylalkyl,
    Phenylalkyl, wobei Phenyl mit Alkyl,
    Alkoxy,
    Halogen oder
    Trifluormethyl substituiert ist,
    Heteroaryl,
    Heteroaryl, das mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der aus Alkyl oder Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert ist,
    Biphenyl,
    Biphenyl, das mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist,
    Biphenylalkyl oder
    Biphenylalkyl, wobei Biphenyl mit Alkyl, Alkoxy, Halogen,
    Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, bedeutet,
    und Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet, in Gegenwart einer Base, beispielsdweise DBU und dergleichen, in einem Lösemittel, beispielsweise Acetonitril und dergleichen, ergibt eine Verbindung der Formel (9), worin n, R und R1 wie im vorhergehenden definiert sind. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (9) mit einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure und dergleichen, in Gegenwart eines Lösemittels, beispielsweise Dichlormethan, ergibt eine Verbindung der Formel Ib, worin n, R und R1 wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Die genannte Methodik kann für sowohl natürlich vorkommende als auch nicht natürlich vorkommende α-Aminosäuren der Formeln (6) und (7), die von Handelslieferanten ohne weiteres erhältlich sind oder nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt werden können, verwendet werden. Alternativ können natürliche und nicht natürlich vorkommende α-Aminosäuren der Formel (6) und (7) wie in Reaktionsschema 3 angegeben, hergestellt werden. So wird unter Verwendung des Verfahrens von D. A. Ewans et al., J. Amer. Chem. Soc., 1982; 104: 1737–1739, N-Boc-Glycin der Formel (10) mit dem chiralen Natriumsalz von Benzyloxazolidin der Formel (11) in Gegenwart eines Kopplungsreagens, beispielsweise Carbonyldiimidazol, in einem Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen, bei etwa –10°C bis etwa Raumtemperatur gekoppelt, wobei die Verbindung der Formel (12) erhalten wird. Das Enolat der Verbindung der Formel (12) wird durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamid gebildet und anschließend mit einer Verbindung der Formel R1-Hal wobei R1 und Hal wie im vorhergehenden definiert sind, alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel (13) als Gemisch von Diastereomeren gebildet wird. Die Diastereomere werden unter Verwendung von Chromatographie unter Verwendung eines Absorptionsmittels, beispielsweise Silicagel und dergleichen, getrennt, wobei reine Diastereomere erhalten werden. Die reinen Diastereomere werden mit gasförmigem Chlorwasserstoff in einem Lösemittel, wie Dichlormethan und dergleichen, bei etwa Raumtemperatur behandelt, wobei eine Verbindung der Formel (14), worin R1 wie im vorhergehenden definiert ist, erhalten wird. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (14) mit einer Verbindung der Formel ArSO2Cl worin Ar
    Figure 00410001
    worin X -O-
    -S(O)p-, wobei p Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist,
    Figure 00410002
    wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Benzyl ist, -CH2- oder
    Figure 00410003
    ist und n wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet, (Herstellung durch das im vorhergehenden beschriebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (5) aus einer Verbindung der Formel (3)) in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin und dergleichen, in einem Lösemittelgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran und Wasser, bei etwa 10°C bis etwa Raumtemperatur, ergibt eine Verbindung der Formel (15), worin R1 wie im vorhergehenden definiert ist. Der chirale Hilfsstoff von Oxazolidon wird durch Hydrolyse mit einer Base, beispielsweise Lithiumhydroxid und dergleichen, in einem Lösemittelgemisch, beispielsweise Dioxan/Wasser bei etwa Raumtemperatur entfernt, wobei eine Verbindung der Formel Ie, worin R1 wie im vorhergehenden definiert ist, erhalten wird.
  • Das Reaktionsschema 4 zeigt die Herstellung einer Verbindung der Formel If unter Verwendung des Verfahrens von A. G. Myers et al., Tetrahedron Lett., 1995 36: 4555–4558. So wird das enantiomere Pseudoephedringlycinamid der Formel (16) oder dessen Enantiomer zu einer Aufschlämmung von Lithiumchlorid und Lithiumdiisopropylamid in einem Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei etwa –78°C gegeben, wobei ein O,N-Dianion erhalten wird, das auf etwa 0°C erwärmt und mit einer Verbindung der Formel R1-Hal worin R1 und Hal wie im vorhergehenden definiert sind, behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel (17), worin R1 wie im vorhergehenden definiert ist, erhalten wird, die einen hohen Grad an Diastereoselektivität aufweist (> 99% de). Eine Verbindung der Formel (17) wird mit einer Verbindung der Formel ArSO2Cl worin Ar wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin und dergleichen, in einem Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran/Wasser, bei etwa 10°C bis etwa Raumtemperatur behandelt, wobei eine Verbindung der Formel (18), worin Ar und R1 wie im vorhergehenden definiert sind, erhalten wird. Der chirale Hilfsstoff wird dann durch Hydrolyse mit einer Base, beispielsweise wässriges Natriumhydroxid oder Wasser/Methanol-Gemische, bei etwa Rückflusstemperatur entfernt, wobei eine Verbindung der Formel If, worin Ar und R1 wie im vorhergehenden definiert sind, erhalten wird. Alternativ kann die Hydrolyse durch Erhitzen unter Rückflusskühlung von einer wässrigen Lösung einer Verbindung der Formel (18) ohne die Zugabe einer zusätzlichen Base durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel R-Hal oder R1-Hal sind entweder im Handel erhältlich oder können nach einschlägig bekannten Verfahren erhalten werden.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00430001
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00440001
  • REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00450001
  • REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00460001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal, verabreicht werden. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die im folgenden angegebenen Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I umfassen können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharma zeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder Einkapselungsrnaterial fungieren können.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der dadurch mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Zubereitung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin, beispielsweise durch Rühren gleichmäßig verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Form geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Was ser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe geeigneter Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche oder natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente einer Einheitsdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Anwendung und der Stärke der aktiven Komponente von 1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 10 mg bis 100 mg, variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Behandlung von Multiple Sklerose, atherosklerotischer Plaqueruptur, Aortaaneurysma, Herzinsuffizienz, Linksherzdilatation, Restenoser, Periodontiumerkrankung, Corneaulceration, der Behandlung von Wunden, Decubitusulcera, Wundheilung, Krebs, Entzündung, Schmerz, Arthritis, Osteoporose, einer Nierenerkrankung oder anderen Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die vom Eindringen von Leukocyten oder anderen aktivierten wandernden Zellen im Gewebe abhängen, akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich von Schlag, Kopftrauma, einer Rückenmarkverletzung, Alzheimer-Krankheit, amyotrophischer Lateralsklerose, cerebraler Amyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie werden die bei den pharmazeutischen Verfahren der Erfindung verabreichten Verbindungen mit einer Anfangsdosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg pro Tag verabreicht. Ein Tagesdosisbereich von etwa 25 mg bis etwa 75 mg pro kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Das Bestimmen der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die Gesamttagesdosierung geteilt und in Portionen während des Tags, falls gewünscht, verabreicht werden.
  • Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern bevorzugte Verfahren der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure
  • Stufe (a) Herstellung von 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonsäure
  • Zu einer Lösung von Tetrahydrobenzofuran (4 g, 0,023 mol) in Dichlorethan (50 ml) wurde in einer Portion ein Schwefeldioxid-DMF-Komplex (6 g, 0,039 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Die gebildete rohe Flüssigkeit wurde in warmem Diethylether/Ethanol gelöst, wobei beim Abkühlen ein Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als pinkfarbener Feststoff erhalten wurde (2,3 g, 40%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,0–1,8 (m, 4H) ppm.
  • Stufe (b) Herstellung von 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylchlorid
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonsäure (2,1 g, 8,3 mmmol) wurde in Thionylchlorid (25 ml) suspendiert und 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt, und die gebildete Flüssigkeit wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde zur Trockene abgedampft und das rohe Produkt wurde mit Hexan verrieben und durch Filtration gewonnen, wobei das Sulfonylchlorid als lohfarbener Feststoff erhalten wurde (1,3 g, 58%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,9–1,7 (m, 4H) ppm.
  • Stufe (c) Herstellung von (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäuretert.-butylester
  • Zu einer Lösung von (D)-Valin-tert.-butylester (0,13 g, 0,74 mmol) und Triethylamin (0,075 g, 0,74 mmol) in Te trahydrofuran/Wasser (5 ml, 1 : 1) wurde in einer Portion bei Raumtemperatur 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylchlorid (0,20 g, 0,74 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden wässriges HCl (1 M, 5 ml) und Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockene eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,24 g, 80%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,9–1,8 (m, 4H), 1,1 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
  • Stufe (d) Herstellung von (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure
  • Zu einer Lösung von Anisol (0,062 g, 0,57 mmol) in Trifluoressigsäure (3 ml), die bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure-tert.-butylester (0,23 g, 0,56 mmol) gegeben. Die Hydrolyse des Esters war innerhalb von 4 h beendet, wonach dann die saure Lösung über Eis gegossen wurde und der gebildete Feststoff durch Filtration gewonnen wurde. Der Filterkuchen wurde unter Vakuum getrocknet, und der Feststoff wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei ein cremefarbenes Pulver erhalten wurde (0,12 g, 71%); Fp 167–169°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 3,7 (dd, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9–1,7 (m, 4H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
  • In einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 2
  • (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure
  • Fp 162–165°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 2 8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2 0–1,8 (m, 4H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
  • Beispiel 3
  • (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)- bernsteinsäure
  • Fp 176–179°C.
    1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 7,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 2,9–2,5 (m, 7H), 1,9–1,7 (m, 4H) ppm.
  • In einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise, jedoch Ersetzen des D-Valin-tert.-butylesters durch L-Homophenylalanin-methylester und unter Verwendung einer basischen Hydrolyse der Estereinheit wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • Beispiel 4
  • (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure
  • Fp 167–169°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 5,2 (d, 1H), 4,0 (m, 1H).
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
  • Beispiel 5
  • (S)-Phenyl-[(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)]-essigsäure
  • Beispiel 6
  • (S)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure
  • Beispiel 7
  • (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure
  • Beispiel 8
  • (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-buttersäure
  • Beispiel 9
  • (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 10
  • (S)-N-Hydroxy-3-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-succinamidsäure
  • Beispiel 11
  • (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-Buttersäure
  • Beispiel 12
  • (R)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)- bernsteinsäure
  • Beispiel 13
  • (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-3-methyl-Buttersäure
  • Beispiel 14
  • (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azu-len-2-sulfonylamino)-Buttersäure
  • Beispiel 15
  • (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-Buttersäure
  • Beispiel 16
  • (S)-3-Methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-Buttersäure
  • Beispiel 17
  • (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-Buttersäure
  • Beispiel 18
  • (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-Buttersäure
  • ALLGEMEINES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HYDROXAMSÄUREN DER FORMEL I (Y = NHOH)
  • Stufe (a) Herstellung des O-Benzylhydroxylaminderivats
  • Zu einer Lösung des Säurechlorids einer Carbonsäure der Formel I (Y = OH) in Tetrahydrofuran werden zwei Äquivalente O-Benzylhydroxylamin gegeben (das Säurechlorid wird aus der entsprechenden Säure und Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt). Das Gemisch wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Salzsäure und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die Ethylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird der rohe Feststoff mit Hexan verrieben und der gebildete Feststoff wird durch Filtration gewonnen.
  • Stufe (b) Herstellung einer Hydroxamsäure der Formel I (Y = NHOH
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe (a) in Methanol/Tetrahydrofuran wird Palladium-auf-Bariumsulfat gegeben. Die Lösung wird gasförmigem Wasserstoff entweder bei atmosphärischem Druck unter einem Ballon oder mit 50 pounds per square inch (psi) in einer Parr-Vorrichtung ausgesetzt. Nach der Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch mit Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Hydroxamsäure erhalten wird.
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung von Hydroxamsäuren, das im vorhergehenden beschrieben ist, werden die folgenden Hydroxamsäuren der Formel I hergestellt.
  • Beispiel 19
  • (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 20
  • (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 21
  • (S)-N-Hydroxy-2-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-acetamid
  • Beispiel 22
  • (S)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionamid
  • Beispiel 23
  • (S)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid
  • Beispiel 24
  • (S)-S-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäurehydroxyamid
  • Beispiel 25
  • (S)-N-Hydroxy-3(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid
  • Beispiel 26
  • (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Beispiel 27
  • (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 28
  • (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 29
  • (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 30
  • (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 31
  • (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 32
  • (R)-N-Hydroxy-2-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-acetamid
  • Beispiel 33
  • (R)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionamid
  • Beispiel 34
  • (R)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid
  • Beispiel 35
  • (R)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäurehyedroxyamid
  • Beispiel 36
  • (R)-N-Hydroxy-3(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid
  • Beispiel 37
  • (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Beispiel 38
  • (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 39
  • (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid
  • Beispiel 40
  • (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00580001
    worin n Null, 1 oder 2 ist; X -O- -S(O)p, wobei p Null, 1 oder 2 ist;
    Figure 00580002
    wobei R Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Benzyl ist, -CH2 oder
    Figure 00580003
    bedeutet; R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Trifluormethyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoylaminoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, N-Alkylpiperazinoalkyl, N-Phenylalkylpiperazinoalkyl, Morpholinoalkyl, Thiomorpholinoalkyl, Piperidinoalkyl, Pyrrolidinoalkyl, N-Alkylalkylpiperidinoalkyl, Pyridylalkyl, Thienylalkyl, Chinolinylalkyl, Thiazolylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl, das substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Hydroxy, Alkoxy, Alkyl Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl; oder an benachbarten Kohlenstoffatomen mit entweder einer Alkenylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffen oder einer Alkenylenoxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffen; Phenylalkyl, Phenylalkyl, wobei Phenyl mit Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromatenrest, der 1 bis 3 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind, enthält, der mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der aus Alkyl oder Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein kann, Biphenyl, Biphenyl, das mit Alklyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, Biphenylalkyl oder Biphenylalkyl, wobei Biphenyl mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, bedeutet; D Null, 1 bis 3 bedeutet; Z Null, 1 bis 3 bedeutet; R1 Wasserstoff, eine Seitenkette einer natürlichen Aminosäure bedeutet; Y OR3, wobei R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, bedeutet; oder NH-OR4, wobei R4 Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist, bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
    Figure 00600001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin N Null oder 1 bedeutet; und X -O- oder -CH2- bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin N Null oder 1 bedeutet; X -O- oder -CH2- bedeutet; und R Wasserstoff bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin N Null oder 1 bedeutet; X -O- oder -CH2- bedeutet; R Wasserstoff bedeutet; und Y OH bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin N Null oder 1 bedeutet; X -O- oder -CH2- bedeutet; R Wasserstoff bedeutet; und Y NHOH bedeutet.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die ausgewählt ist aus der Gruppe von (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäureamid; (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfunylamino)-buttersäure; (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)bernsteinsäure; (S)-Phenyl-((6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino))-essigsäure; (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionsäure; (S)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure; (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-buttersäure; (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäure; (S)-S-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure; (S)-4-Phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure; (S)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure; (S)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure; (S)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure; (S)-4-Phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-4-Phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-4-Benzylsulfanyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure; (S)-4-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure; (S)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure; (S)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure; (S)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure; (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure; (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-3-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-succinamidsäure; (S)-N-Hydroxy-2-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-acetamid; (S)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)propionamid; (S)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid; (S)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)butyramid; (S)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäurehydroxyamid; (S)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid; (S)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-S-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid; (S)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid; (S)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid; (S)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid; (S)-4-Benzylsulfanyl-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-4-phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid; (S)-N-Hydroxy-4-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid; (S)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid; (S)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid; (S)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid; (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-butyramid; (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-3-Methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-butyramid; (S)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid; (S)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-buttersäure; (S)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid; (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)bernsteinsäure; (R)-Phenyl-[(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino))-essigsäure; (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-propionsäure; (R)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure; (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-buttersäure; (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäure; (R)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure; (R)-4-Phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure; (R)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure; (R)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure: (R)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure; (R)-4-Phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-4-Phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-4-Benzylsulfanyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionsäure; (R)-4-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure; (R)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure; (R)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure; (R)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure; (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure; (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-N-Hydroxy-3-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-succinamidsäure; (R)-N-Hydroxy-2-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-acetamid; (R)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)propionamid; (R)-3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid; (R)-N-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)butyramid; (R)-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-pentansäurehydroxyamid; (R)-5-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid; (R)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfinyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäurehydroxyamid; (R)-6-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid; (R)-7-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid; (R)-8-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonyl- amino)-octansäure-hydroxyamid; (R)-4-Benzylsulfanyl-N-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-N-Hydroxy-4-phenylsulfamoyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-N-Hydroxy-4-phenylmethansulfonyl-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-N-Hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-propionamid; (R)-N-Hydroxy-4-(1H-indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-5-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-pentansäure-hydroxyamid; (R)-6-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid; (R)-7-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-heptansäure-hydroxyamid; (R)-8-(1H-Indol-3-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-sulfonylamino)-octansäure-hydroxyamid; (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-8-oxa-cyclopenta[a]inden-6-sulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-2-sulfonylamino)-butyramid; (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-3-Methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-4-Phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-buttersäure; (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid; (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-N-Hydroxy-4-phenyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-sulfonylamino)-butyramid; (R)-3-Methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonyl-amino)-Buttersäure und (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-fluoren-2-sulfonylamino)-butyramid; und entsprechende Isomere derselben; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  8. Die Verbindung (R)-N-Hydroxy-3-methyl-2-(9-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazol-2-sulfonylamino)-butyramid.
  9. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung einer Matrixmetalloproteinase in einem Wirt.
  10. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von Gelatinase (A) in einem Wirt.
  11. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von Stromelysin-1 in einem Wirt.
  12. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von Kollagenase-3 in einem Wirt.
  13. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention einer atherosklerotischen Plaqueruptur bei einem daran leidenden Wirt.
  14. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung eines Aortaaneurysmas bei einem daran leidenden Wirt.
  15. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von Herzinsuffizienz bei einem daran leidenden Wirt.
  16. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention einer Restenose bei einem daran leidenden Wirt.
  17. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Bekämpfung einer Periodontiumerkrankung bei einem daran leidenden Wirt.
  18. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Corneaulceration bei einem daran leidenden Wirt.
  19. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Verbrennungen bei einem daran leidenden Wirt.
  20. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Dekubitalgeschwür bei einem daran leidenden Wirt .
  21. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Heilen von Wunden bei einem daran leidenden Wirt.
  22. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs bei einem daran leidenden Wirt.
  23. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Arthritis bei einem daran leidenden Wirt.
  24. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Osteoporose bei einem daran leidenden Wirt.
  25. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, die vom Eindringen von Leukocyten in Gewebe abhängen, bei einem daran leidenden Wirt.
  26. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Multiple Sklerose bei einem daran leidenden Wirt.
  27. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung und Schmerz bei einem daran leidenden Wirt.
  28. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Schlaganfall, Kopftrauma, Rückenmarkverletzung, Alzheimer-Krankheit, amyotrophischer Lateralsklerose, cerebraler Amyloidangiopathie, AIDS, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Prionerkrankungen, Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie bei einem daran leidenden Wirt.
  29. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Nierenerkrankung bei einem daran leidenden Wirt.
  30. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Linksherzdilatation bei einem daran leidenden Wirt.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie
    Figure 00720001
    worin n Null, 1 oder 2 ist; X -O-, -S(O)p, wobei p Null, 1 oder 2 ist;
    Figure 00730001
    wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Benzyl ist, -CH2- oder
    Figure 00730002
    bedeutet; R1 Wasserstoff, eine Seitenkette einer natürlichen Aminosäure bedeutet, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das das Behandeln einer Verbindung der Formel (15)
    Figure 00730003
    worin Ph Phenyl bedeutet und n, X und R1 wie im vorhergehenden definiert sind, mit einer Base in einem Lösemittel unter Bildung einer Verbindung der Formel Ie und, falls gewünscht, das Umwandeln einer Verbindung der Formel Ie in ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz durch herkömmliche Mittel und, falls gewünscht, das Umwandeln des entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salzes in eine Verbindung der Formel Ie durch herkömmliche Mittel umfasst.
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