ES2216614T3 - Sulfonamidas triciclicas y sus derivados como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Sulfonamidas triciclicas y sus derivados como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

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ES2216614T3 ES99963141T ES99963141T ES2216614T3 ES 2216614 T3 ES2216614 T3 ES 2216614T3 ES 99963141 T ES99963141 T ES 99963141T ES 99963141 T ES99963141 T ES 99963141T ES 2216614 T3 ES2216614 T3 ES 2216614T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(fórmula)** en la que n es cero, 1 ó 2; X es -O-, -S(O)p en el que p es cero, 1 ó 2; **(fórmula)** en el que R2 es hidrógeno **(fórmula)** R es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, trifluorometilo, alcanoiloxialquilo, alcanoilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, N-alquilpiperazinoalquilo, N-fenilalquilpiperazinoalquilo, morfolinalquilo.

Description

Sulfonamidas tricíclicas y sus derivados como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonamida tricíclica y sus derivados útiles como agentes farmacéuticos, a sus métodos de producción, a las composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un transportador farmacéuticamente aceptable, y a los métodos de tratamiento farmacéuticos. Los novedosos compuestos de la presente invención son inhibidores de la metaloproteinasas de matriz, por ejemplo, la gelatinasa A (MMP-2), la colagenasa-3 (MMP-13), y la estromelisina (MMP-3). Más concretamente, los nuevos compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, el aneurisma aórtico, la insuficiencia cardiaca, la dilatación ventricular izquierda, la restenosis, la enfermedad periodontal, la úlcera corneal, el tratamiento de quemaduras, las úlceras de decúbito, la curación de heridas, el cáncer, la inflamación, el dolor, la artritis, la osteoporosis, la esclerosis múltiple, la enfermedad renal, y otros trastornos inflamatorios o autoinmunes que dependen de la invasión tisular de leucocitos o de otras células migratorias activadas. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, incluidos el ictus, el trauma cerebral, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía amieloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades por priones, la miastenia grave, y la distrofia muscular de Duchenne.
La gelatinasa A y la estromelisina-1 son miembros de la familia de metaloproteinasas de matriz (MMP) (Woessner J.F., FASEB J., 1991,5:2145-2154). Otros miembros son la colagenasa fibroblástica, la colagenasa de neutrófilos, la gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa), la estromelisina-2, la estromelisina-3, la matrilisina, la colagenasa-3 (Freije J.M., Diez-Itza I., Balbin M., Sanchez L.M., Blasco R., Tolivia J., and Lopez-Otin C., J. Biol. Chem., 1994;269:16766-16773), y las recién descubiertas metaloproteinasas de matriz asociadas a membrana (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994;370:61-65).
El zinc catalítico en la metaloproteinasas de matriz es un foco para el diseño de inhibidores. Mediante la modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes se han generado inhibidores potentes tales como los péptidos hidroximato o los péptidos que contienen tioles. Los péptidos hidroxamatos y el inhibidor endógeno natural de MMPs (TIMPs) se han usado con éxito para tratar modelos animales de cáncer e inflamación.
La capacidad de las metaloproteinasas de matriz para degradar varios componentes del tejido conectivo les hace ser objetivos potenciales para el control de los procesos patológicos. Por ejemplo, la ruptura de la placa aterosclerótica es el suceso más frecuente en el inicio de una trombosis coronaria. La desestabilización y la degradación de la matriz extracelular que circundan estas placas por las MMPs se han propuesto como una causa del desprendimiento de la placa. Los hombros y regiones de acumulación de células espumosas en las placas ateroscleróticas humanas muestran una expresión localmente incrementada de gelatinasa B, estromelisina-1, y colagenasa intersticial. La zimografía in situ de este tejido reveló una actividad gelatinolítica y caseinolítica incrementadas (Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., and Libby P., "Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques", J. Clin. Invest., 1994;94:2494-2503). Además, se han encontrado niveles elevados del ARN mensajero de estromelisina, localizados en células individuales de placas ateroscleróticas extraídas de pacientes con trasplante de corazón en el momento de la cirugía (Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G., and Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization", Proc. Nat'l Acad-Sci., 1991;88:8154-8158).
Los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz tendrán utilizad para el tratamiento de la enfermedad aórtica degenerativa asociada al adelgazamiento de la pared aórtica media. En pacientes con aneurisma aórtico y estenosis aórtica se han identificado niveles aumentados de las actividades proteolíticas de las MMPs (Vine N. and Powell J.T., "Metaloproteinases in degenerative aortic diseases", Clin. Sci., 1991; 81:233-239).
La insuficiencia cardiaca obedece a etiologías diversas, pero una característica común es la dilatación cardiaca, la cual se ha identificado como un factor de riesgo independiente en la mortalidad (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., and Walden J.A., "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure", Am. J. Cardiol., 1993;72:672-676). Este remodelado del corazón endeble parece implicar una anomalía de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas de matriz están aumentadas en pacientes tanto con insuficiencia cardiaca idiomática como isquémica (Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha I.E., Voelker D.J., Campbell S.E., and Weber K.T., "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy", Clin. Res., 1993;41:660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara I.E., and Weber K.T., "Myocardial collagenase in failing human heart", Clin. Res., 1993 ;41:681 A). Los modelos animales de insuficiencia cardiaca han mostrado que la inducción de gelatinasa es importante en la dilatación cardíaca (Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., and Cruz T.F., "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction", Can. J. Cardiol., 1994;10:214-220), y la dilatación cardiaca precede a profundos déficit en la función cardiaca. (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., and Goldstein S., "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure", Am. J. Physiol., 1992;263:H266-270).
Después de la angioplastia coronaria, a menudo tiene lugar una proliferación neointimal, que conduce a la restenosis. La migración de las células de músculo liso vascular (CMLV) desde la túnica media a la neoíntima es un suceso clave en el desarrollo y la progresión de muchas enfermedades vasculares y un consecuencia altamente previsible del daño mecánico de los vasos sanguíneos (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., and Reidy M., "Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat", Circulation Research, 1994;75:539-545). Los ensayos de Northern blot y los análisis zimográficos indicaron que la gelatinasa A era la principal MMP expresada y excretada por estas células. Además, un antisuero capaz de neutralizar selectivamente la actividad de la gelatinasa A también inhibió la migración de las CMLV a través de la barrera de membrana basal. Tras la lesión en el vaso, la actividad de la gelatinasa A aumentó más de 20 veces, ya que las CMLVs experimentaron una transición desde un estado quiescente hasta un fenotipo proliferativo móvil (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E., and Crow M.T., "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation", Circulation Research, 1994; 75:41-54).
En fibroblastos aislados de la encía inflamada se ha demostrado actividad colagenasa y estromelisina (Uitto V.J., Applegren R., and Robinson P.J., "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva", J. Periodontal Res., 1981; 16:417-424), y sus niveles enzimáticos se han correlacionado con la severidad de la enfermedad periodontal (Overall C.M., Wiebkin O.W., and Thonard J.C., "Demonstrations of tissue Collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severity in human gingiva", J. Periodontal Res., 1987;22:8l-88). En la ulceración corneal que sigue a la quemadura por álcalis, se ha observado degradación proteolítica de la matriz extracelular (Brown S.I., Weller C.A., and Wasserman H.E., "Collagenolytic activity of alkali burned corneas", Arch. Ophthalmol., 1969; 81:370-373). Los péptidos que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de córneas de conejos quemadas con álcali (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D., and Paterson C.A., Invest. Ophthalmol., 1989;30:1569-1575).
La estromelisina se produce por los queratinocitos basales en una variedad de úlceras crónicas (Saarialho-Kere U.K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.O., and Welgus H.G., "Distinct Populations of Basal Keratinocytes Express Stromelysin-1 and Stromelysin-2 in Chronic Wounds", J. Clin. Invest., 1994;94:79-88).
En queratinocitos basales adyacentes pero distales al límite de la herida, en la que representa probablemente los sitios de la epidermis proliferante, se detectaron ARNm y proteína de la estromelisina. De este modo, la estromelisina-1 puede impedir la cicatrización de la epidermis.
Davies et al., (Cancer Res., 1993;53;2087-2091) mostraron que un péptido hidroximato, el BB-94, disminuyó la sobrecarga del tumor y aumentó la supervivencia de ratones que portaban xenoinjertos de un carcinoma de ovarios humano. Un péptido con la secuencia conservada del propéptido de MMP fué un inhibidor débil de la gelatinasa A e inhibió la invasión celular de tumores humanos a través de una capa de membrana basal reconstituida (Melchiori A., Albili A., Ray J.M., and Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992;52:2353-2356). En modelos in vitro, el inhibidor tisular natural de metaloproteinasa-2 (TIMP-2) también mostró un bloqueo de la invasión de células tumorales (DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T.C., Langley K.E., and Taylor S.M., Cancer Res., 1992;52:701-708). Estudios en canceres humanos han mostrado que la gelatinasa A se activa en la superficie celular en el tumor invasivo (Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A., and Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993;268:14033-14039) y que se retienen allí mediante la interacción con una molécula del tipo receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C.-Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C., and Chen W.-T., Cancer Res., 1993;53:3159-3164).
Los inhibidores de las MMPs han mostrado actividad en modelos de angiogénesis tumoral (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., and Giavazzi R., Journal of the National Cancer Institute, 1995;87:293 and Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Santi L., and Albini A, Oncology Research, 1994;6:251-257).
Varios investigadores han demostrado una consistente elevación de estromelisina y colagenasa en los líquidos sinoviales de pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide comparado con los controles (Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S., and Lark M.W., "Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury", Arthritis Rheum., 1992;35:35-42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., and Marcel-Pelletier J., "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia", J. Rheumatol., 1993;20:693-697). TIMP-1 y TIMP-2 previnieron la formación de fragmentos de colágeno, pero no de fragmentos de proteoglucanos tanto en el modelo de artritis en bovino nasal como en cartílago articular de cerdo, mientras que el péptido hidroxamato sintético fue capaz de prevenir la formación de ambos (Andrews H.J., Plumpton T.A., Harper G.P., and Cawston T.E., Agents Actions, 1992; 37:147-154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K., and Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201:94-101).
Gijbels et al., (J. Clin. Invest., 1994; 94:2177-2182) han descrito recientemente un péptido hidroxamato, el
GM6001, que suprimía el desarrollo o revertía El término clínica de la encefalomielitis autoimmune experimental (EAE) de manera dosis dependiente, sugiriendo el uso de los inhibidores de MMP en el tratamiento de trastornos inflamatorios autoinmunes tales como la esclerosis múltiple.
Un estudio reciente de Madri ha dilucidado el papel de la gelatinasa A en la extravasación de células T desde el torrente sanguíneo durante la inflamación (Ramanic A.M., and Madri J.A., "The Induction of 72-kDa Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent", J. Cell Biology, 1994;125:1165-1178). Esta transmigración más allá de la membrana de células endoteliales se coordina con la inducción de gelatinasa A y está mediada por la unión de la molécula de adhesión de la célula vascular-1 (VCAM-1). Una vez que la barrera se pone en peligro, se producen edema e inflamación en el SNC. También se sabe que la migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica está asociada a la respuesta inflamatoria en la EAE. La inhibición de la metaloproteinasa gelatinasa A, bloquearía la degradación de la matriz extracelular necesaria para la penetración en el SNC por linfocitos T activados.
Estos estudios proporcionan la base de que un inhibidor efectivo de la gelatinasa A y/o la estromelisina-1 podría ser valido para el tratamiento de enfermedades que cursan con alteración de la matriz extracelular, conduciendo a la inflamación debida a la infiltración linfocítica, a la migración inapropiada de células metastáticas o activadas, o a la perdida de la integridad estructural necesaria para la función de un órgano.
Los mecanismos neuroinflamatorios están implicados en un amplio rango de trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, incluidos el ictus, el trauma cerebral, la esclerosis múltiple, y la enfermedad de Alzheimer, por nombrar unos pocos (McGeer E.G. and McGeer P.L., "Neurodegeneration and the immune system". In: Calne D.B., ed. Neurodegenerative Diseases, W.B. Saunders, 1994:277-300). Otros trastornos que pueden implicar mecanismos neuroinflamatorios son la esclerosis lateral amiotrófica (Leigh P.N., "Pathogenic mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders". In: Calne D.B., ed., Neurodegenerative Diseases, W.B. Saunders, 1994:473-88), la angiopatía amieloide cerebral (Mandybur T.I. and Balko G., "Cerebral amyloid angiopathy with granulomatous angiitis ameliorated by steroid-cytoxan treatment", Clin. Neuropharm., 1992;15:241-7), el SIDA (Gendelman H.E. and Tardieu M., "Macrophages/microglia and the pathophysiology of CNS injuries in AIDS", J. Leukocyte Biol., 1994;56:387-8), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades por priones, y ciertos trastornos que implican al sistema nervioso periférico, tales como la miastenia grave y la distrofia muscular de Duchenne. Se ha mostrado que la neuroinflamación que tiene lugar en respuesta a la lesión cerebral o a los trastornos autoinmunes causa la destrucción del tejido sano (Martin R., MacFarland H.F., and McFarlin D.E., "Immunological aspects of demyelinating diseases", Annul Rev. Immunol., 1992;10:153-87; Clark R.K., Lee E.V., Fish C.J., et al., "Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric study", Brain Res. Bull., 1993 ;31:565-72; Giulian D. and Vaca K., "Inflammatory glia mediate delayed neuronal damage after ischemia in the central nervous system", Stroke, 1993;24 (Suppl 12): 184-90; Patterson P.H., "Cytokines in Alzheimer's disease and multiple sclerosis", Cur. Opinion Neurobiol, 1995;5:642-6; McGeer P.L., Rogers J., and McGeer E.G., "Neuroimmune mechanisms in Alzheimer disease pathogenesis", Alzheimer Dis. Assoc. Disorders, 1994;8:149-58; Martin R. and McFarland H.F., "Immunological aspects of experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis", Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 1995; 32:121-82; Rogers J., Webster S., Lue L.F., et al., "Inflammation and Alzheimer's disease pathogenesis". In: Neurobiology of Aging, 1996;17:681-686; Rothwell N.J. and Relton J.K., "Involvement of cytokines in acute neurodegeneration in the CNS", Neurosci. Biobehav. Rev., 1993;17:217-27). Los perfiles patológicos y cursos clínicos de estos trastornos difieren ampliamente, pero todos ellos tienen en común la participación de elementos inmunes/inflamatorios en el curso de la enfermedad. En particular, muchos trastornos neurodegenerativos se caracterizan por un gran número de microglía reactiva en muestras de cerebros postmortem, indicativo de un proceso inflamatorio activo (McGeer E.G. and McGeer P.L., supra., 1994).
La atención se está dirigiendo hacia los mecanismos inflamatorios de la enfermedad de Alzheimer. Varias líneas de evidencia apoyan la implicación de la neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer: 1) Existe un aumento de marcadores inflamatorios en el cerebro con Alzheimer, incluidos los reactivos de fase aguda, las citoquinas, las proteínas del complemento, y las moléculas MHC (McGeer et al., supra., 1994; Rogers et al., supra.); 2) Hay evidencias de que la proteína \beta-amiloide induce cambios neurodegenerativos principalmente a través de interacciones con moléculas inflamatorias, y que la inflamación es suficiente por sí sola para inducir neurodegeneración (Rogers et al., supra); y 3) crecientes datos epidemiológicos indican que la terapia anti-inflamatoria puede retrasar el comienzo y reducir la velocidad de progresión de la enfermedad de Alzheimer (McGeer P.L. and Rogers J., "Anti-inflammatory agents as a therapeutic approach to Alzheimer's disease", Neurology, 1992;42:447-9; Canadian Study of Health and Aging, "Risk factors for Alzheimer's disease in Canada", Neurology, 1994;44:2073-80; Lucca U., Tettamanti M., Forloni G., and Spagnoli A., "Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer's disease", Biol. Psychiatry, 1994;36:854-66; Hampel H. and Müller N., "Inflammatory and immunological mechanisms in Alzheimer's disease", DN&P, 1995;8:599-608; Breitner J.C.S., Gau B.A., Welsh K.A., et al., "Inverse association of anti-inflammatory treatments and Alzheimer's disease: Initial results of a co-twin control study", Neurology, 1994;44:227-32; Breitner J.C.S., Welsh K.A., Helms M.J., et al., "Delayed onset of Alzheimer's disease with nonsteroidal anti-inflammatory and histamine H2 blocking drugs", Neurobiol. Aging, 1995; 16:523-30; Andersen K., Launer L.J., Ott A., Hoes A.W., Breteler M.M.B., and Hofman A., "Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease the risk for Alzheimer's disease? The Rotterdam Study", Neurology, 1995;45:1441-5; Rich J.B., Rasmusson D.X., Folstein M.F., et al., "Nonsteroidal -anti-inflammatory drugs in Alzheimer's disease", Neurology, 1995;45:51-5; Aisen P.S., "Anti-inflammatory therapy for Alzheimer's disease", Dementia, 1995;9:173-82; Rogers et al., supra). El uso crónico de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), más comúnmente usados para el tratamiento de la artritis reumatoide, disminuye la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y existe una razón para creer que otros agentes antiinflamatorios también pueden ser efectivos, aunque carecemos de una evidencia directa de la eficacia de dichos tratamientos (Hamper and Müller, supra., 1995). Además, prácticamente todos los compuestos disponibles actualmente, entre los que se incluyen los corticoesteroides, los AINEs, los fármacos antimalaria, y la colchicina tienen serios inconvenientes que los hacen indeseables para el tratamiento de trastornos crónicos. Los glucocorticoides, que tienen un amplio uso clínico como medicamentos antiinflamatorios/inmunosupresores, pueden ser neurotóxicos directamente y también son tóxicos para órganos sistémicos a dosis de moderadas a altas. Los AINEs tienen efectos secundarios gastrointestinales y renales que impiden un uso prolongado en el tiempo en la mayor parte de las personas, y unos pocos atraviesan la membrana hematoencefálica en cantidades significativas. También son bien conocidas las propiedades tóxicas de los compuestos de cloroquina y colchicina. Un fármaco antiinflamatorio que se tolere bien por los pacientes y que atraviese la membrana hematoencefálica proporciona ventajas significativas para el tratamiento de enfermedades degenerativas agudas y crónicas del sistema nervioso central.
La función normal del riñón depende del mantenimiento de los tejidos construidos a partir de células renales diferenciadas y altamente especializadas que se encuentran en un equilibrio dinámico con los componentes de la matriz extracelular circundante (Davies M. et al., "Proteinases and glomerular matrix turnover", Kidney Int., 1992; 41:671-678). Para una filtración glomerular efectiva es necesario que se mantenga una membrana basal glomerular (MBG) semi-permeable compuesta de colágenos, fibronectina, enactina, laminina y proteoglucanos. El equilibrio estructural se logra mediante el balance entre una deposición continuada de proteínas de MEC y su degradación por metaloproteinasas (MMP) específicas. Las MMP pertenecen a la familia de supergenes de endopeptidasas de zinc (Woessner J.F., "Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodelling", FASEB J., 1991;5:2145-2154). Estas proteínas se segregan primero como proenzimas y se activan posteriormente en el espacio extracelular. Estas proteinasas están a su vez obligadas a contrarrestar la regulación de su actividad mediante inhibidores naturales denominados TIMPs (inhibidores tisulares de metaloproteinasas).
La deficiencia o el defecto de cualquier componente de la barrera de filtración producir consecuencias catastróficas en la función renal a más largo plazo. Por ejemplo, en la nefritis hereditaria de tipo Alport, asociada a mutaciones en los genes que codifican para las proteínas de MEC, un defecto en el ensamblaje (acoplamiento) conduce a un fallo renal progresivo asociada a un desdoblamiento de la MBG y a una fibrosis glomerular e intersticial eventual. Por el contrario, en las enfermedades renales inflamatorias, tales como la glomerulonefritis, la proliferación celular de componentes del glomérulo precede a menudo a la evidente alteración ultraestructural de la matriz MEC. Las citoquinas y los factores de crecimiento implicados en la glomerulonefritis proliferativa tales como la interleuquina-1, el factor de necrosis tumoral, y el factor de crecimiento transformante beta pueden aumentar El término de la metaloproteinasa en las células mesangiales renales (Martin J. et al., "Enhancement of glomerular mesangial cell neutral proteinase secretion by macrophages: role of interleukin 1", J. Immunol., 1986;137:525-529; Marti H.P. et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993;291:441-446; Marti H.P. et al., "Transforming growth factor-b stimulates glomerular mesangial cell synthesis of the 72 kDa type IV collagenase", Am. J. Pathol., 1994;144:82-94). Se cree que estas metaloproteinasas están íntimamente implicadas en la remodelación tisular aberrante y en la proliferación celular, características de las enfermedades tisulares, tales como, la nefropatía IgA, que puede progresar a través de un proceso gradual de fibrosis glomerular y pérdida de MGB funcional hacia la fase final de la enfermedad renal. El término de la metaloproteinasa ha sido bien caracterizada en la glomerulonefritis experimental mediada por inmunocomplejos tal como el modelo anti-Thy 1.1 en ratas (Bagchus W.M., Hoedemaeker P.J., Rozing J., Bakker W.W., "Glomerulonephritis induced by monoclonal anti-Thy 1.1 antibodies: A sequential histological and ultrastructural study in the rat", Lab. Invest., 1986;55:680-687; Lovett D.H., Johnson R.J., Marti H.P., Martin J., Davies M., Couser W.G., "Structural characterization of the mesangial cell type IV collagenase and enhanced expression in a model of immune complex mediated glomerulonephritis", Am. J. Pathol., 1992;141:85-98).
Desafortunadamente en la actualidad existen estrategias terapéuticas muy limitadas para modificar el curso de la enfermedad renal progresiva. Aunque la mayoría de las enfermedades renales tienen un componente inflamatorio, sus respuestas a los regímenes inmunosupresores estándar son impredecibles y potencialmente peligrosas en pacientes individuales. Los efectos secundarios del fallo gradual de la nefrona, tales como la activación del sistema renina-angiotensina, junto con una hiperfiltración glomerular en la nefrona individual e hipertensión renal, se pueden tratar eficazmente con inhibidores de la ECA o con antagonistas del receptor de angiotensina II; pero, en el mejor de los casos, estos compuestos pueden reducir por sí solos la velocidad de descenso de la TFG.
Recientes observaciones del funcionamiento de las MMP sugieren una estrategia novedosa para el tratamiento de algunas enfermedades renales. Se ha clonado una MMP de célula mesangial de rata (MMP-2) que se regula de una manera específica en el tejido, y a diferencia de otras fuentes celulares tales como las líneas celulares tumorales, se induce por citoquinas (Brown P.D., Levy A.T., Margulies I., Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G., "Independent expression and cellular processing of Mr 72,000 type IV collagenase and interstitial collagenase in human tumorigenic cell lines", Cancer Res., 1990; 50:6184-6191; Marti H.P. et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993;291:441-446). Mientras que MMP-2 puede degradar específicamente la ECM circundante, también afecta al fenotipo de las células mesangiales adyacentes. La inhibición de MMP-2 mediante oligonucleótidos antisentido o mediante técnicas de transfección puede inducir una reversión del fenotipo proliferativo de las células mesangiales en cultivo hacia un fenotipo quiescente o no proliferativo parecido al funcionamiento natural in vitro de estas células (Kitamura M. et al., "Gene transfer of metalloproteinase transin induces aberrant behaviour of cultured mesangial cells", Kidney Int., 1994; 45:1580-1586; Turck J. et al., "Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) regulates glomerular mesangial cell proliferation and differentiation", J. Biol. Chem., 1996; 271:15074-15083).
Los inhibidores de las MMP (MMPi) claramente poseen potenciales aplicaciones clínicas en un hospedador de enfermedades, caracterizado por la alteración de las interacciones célula-matriz extracelular que dan lugar a una remodelación tisular anormal (Vincenti M.P. et al., "Using inhibitors of metalloproteinases to treat arthritis", Arthritis Rheum., 1994; 8:1115-1126; Grams F. et al., "X-ray structures of human neutrophil collagenase complexed with peptide hydroxyamate and peptide thiol inhibitors. Implications for substrate binding and rational drug design", Eur. J. Biochem., 1995; 228:830-841).
Los documentos WO 98/09957 y WO 98/09934 describen una serie de compuestos de sulfonamida aromática tricíclica que son inhibidores de la metaloproteinasa de matriz y por ello son útiles como sustancias para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la ruptura de la placa aterosclerótica, la restenosis, el aneurisma aórtico, la insuficiencia cardiaca, la úlcera corneal, las úlceras de decúbito, las úlceras crónicas o la artritis.
Estos compuestos están caracterizados por un sistema aromático totalmente conjugado.
Hemos identificado una serie de compuestos de sulfonamida tricíclica y sus derivados como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz, en concreto de la colagenasa-3, la estromelisina-1 y la gelatinasa A, y por esto son sustancias útiles para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la ruptura de la placa aterosclerótica, la restenosis, el aneurisma aórtico, la insuficiencia cardiaca, la dilatación ventricular izquierda, la enfermedad periodontal, la úlcera corneal, el tratamiento de quemaduras, las úlceras de decúbito, la curación de heridas, el cáncer, la inflamación, el dolor, la artritis, la osteoporosis, la enfermedad renal, y otros trastornos autoinmunes o inflamatorios que dependen de la invasión tisular de leucocitos o de otras células migratorias activadas, los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, incluidos el ictus, el trauma cerebral, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía amieloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades por priones, la miastenia grave, y la distrofia muscular de Duchenne.
Resumen de la invención
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de Fórmula I
1
en la que n es cero, 1 ó 2;
X es -O-,
-S(O)_{p}- en el que p es cero, 1 ó 2,
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
--- en el que R^{2} es hidrógeno, 
\hskip2cm
alquilo, 
\hskip2cm
acilo, o 
\hskip2cm
bencilo,
-CH_{2}-, o
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---;
R es hidrógeno,
alquilo,
hidroxialquilo,
alcoxialquilo,
trifluorometilo,
alcanoiloxialquilo,
alcanoilaminoalquilo,
alquiltioalquilo,
alquilsulfinilalquilo,
alquilsulfonilalquilo,
aminoalquilo,
alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo,
N-alquilpiperazinoalquilo,
N-fenilalquilpiperazinoalquilo,
morfolinoalquilo,
tiomorfolinoalquilo,
piperidinoalquilo,
pirrolidinoalquilo,
N-alquilalquilpiperidinolalquilo,
piridilalquilo,
tienilalquilo,
quinolinilalquilo,
tiazolilalquilo,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo,
fenilo,
fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que constituido por:
hidroxi,
alcoxi,
alquilo,
alquiltio,
alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo,
amino,
alquilamino,
dialquilamino,
halógeno,
ciano,
nitro,
trifluorometilo o en átomos de carbono adyacentes bien por un grupo alquenilendioxi de uno a dos carbonos bien por un grupo alquenilenoxi de dos a tres carbonos,
fenilalquilo,
fenilalquilo en el que el fenilo está sustituido por alquilo,
alcoxi,
halógeno, o
trifluorometilo,
heteroarilo,
heteroarilo que se refiere a un radical heteroatómico de 5 y 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S-sustituidos por uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que constituido por:
alquilo, o
halógeno,
bifenilo,
bifenilo sustituido por alquilo,
alcoxi,
halógeno,
trifluorometilo, o
ciano,
bifenilalquilo o
bifenilalquilo en el que el bifenilo está sustituido por
alquilo,
alcoxi,
halógeno,
trifluorometilo, o
ciano;
D es cero, 1 a 3;
L es cero, 1 a 3;
R^{1} es hidrógeno,
una cadena lateral de un aminoácido o
Y es OR^{3} en el que R^{3} es hidrógeno,
metilo,
etilo, o
bencilo, o
NH-OR^{4} en el que R^{4} es hidrógeno,
alquilo, o
bencilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, los compuestos de Fórmula I son útiles como sustancias para el tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como sustancias para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, el aneurisma aórtico, la insuficiencia cardiaca, la dilatación ventricular izquierda, la restenosis, la enfermedad periodontal, la úlcera corneal, el tratamiento de quemaduras, las úlceras de decúbito, la curación de heridas, la metástasis en el cáncer, la angiogénesis tumoral, la inflamación, el dolor, la artritis, la osteoporosis, la enfermedad renal, y otros trastornos autoinmunes o inflamatorios que dependen de la invasión tisular de leucocitos o de otras células migratorias activadas, los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, incluidos el ictus, el trauma cerebral, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía amieloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades por priones, la miastenia grave, y la distrofia muscular de Duchenne.
Una realización adicional de la presente invención es una composición farmacéutica para la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I en forma de dosis unitaria en los métodos de tratamiento mencionados anteriormente. Por último, la presente invención está dirigida a métodos para la producción de los compuestos de Fórmula I.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de Fórmula I, El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, y similares.
"Alcoxi" y "tioalcoxi" son O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido antes para "alquilo".
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono y contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical aromático que es un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo alquilo como se ha definido antes, alcoxi como se ha definido antes, tioalcoxi como se ha definido antes, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino como se han definido antes para alquilo, dialquilamino como se ha definido antes para alquilo, nitro, ciano, carboxi, guanidino, amidino, SO_{3}H, CHO,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo como se ha definido antes para alquilo, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH_{2}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH---alquilo, NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo,
como se ha definido antes para alquilo, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---N(alquil)_{2},
como se ha definido antes para alquilo, -(CH_{2})_{n}^{2}-NH_{2} en el que n^{2} es un número entero de 1 a 5, -(CH_{2})_{n}^{2}-NH-alquilo como se ha definido antes para alquilo y n^{2}, -(CH_{2})_{n}^{2}-N(alquil)_{2} como se ha definido antes para alquilo y n^{2}, ---(CH_{2})_{n}^{2}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo como se ha definido antes para alquilo, y n^{2} y ---(CH_{2})_{n}^{2}---
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo}}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo {}\hskip0,4cm como se ha definido antes para alquilo y n^{2}.
El término "arilalquilo" se refiere a un radical aromático unido a un radical alquilo en el que arilo y alquilo son como se han definido antes, por ejemplo bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, (4-clorofenil)metilo, y similares.
El término "aciloximetilo" se refiere a un grupo de fórmula ---CH_{2}---O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático de 5 y 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S e incluye, por ejemplo, un radical heteroaromático que es 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, o 2- o 5-tiadiazolilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alquilo como se ha definido antes, alcoxi como se ha definido antes, tioalcoxi como se ha definido antes, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino como se han definido antes para alquilo, dialquilamino como se ha definido antes para alquilo, nitro, ciano, carboxi, guanidino, amidino, SO_{3}H, CHO,
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo como se ha definido antes para alquilo, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH_{2}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH---alquilo, NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo, como se ha definido antes para alquilo, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---N(alquil)_{2}, como se ha definido antes para alquilo, -(CH_{2})_{n}^{2}-NH_{2} en el que n^{2} es un número entero de 1 a 5, -(CH_{2})_{n}^{2}-NH-alquilo como se ha definido antes para alquilo y n^{2}, -(CH_{2})_{n}^{2}-N(alquil)_{2} como se ha definido antes para alquilo y n^{2},
---(CH_{2})_{n}^{2}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo como se ha definido antes para alquilo, y n^{2} y ---(CH_{2})_{n}^{2}---
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo}}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo como se ha definido antes para alquilo y n^{2}.
El término "heterociclo" se refiere a un radical cicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S e incluye, por ejemplo, 2- y 3-azetidinilo, 3- y 4-azetidinil-2-ona, 4- y 5-imidazolidinil-2-ona, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-l,5,5-trimetil-imidazolidinilo, 2-, 4-, y 5-tiazolidinilo, 4- y 5-oxazolidinil-2-ona, 2- y 3-tetrahidrofuranilo, 2- y 3-pirrolidinilo, 2-, 3-, y 4-piperidinilo, 2- y 3-morfolinilo, 2- y 3-piperazinilo, 2-, 3-, y 4-azacicloheptanilo y similares.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical heteroaromático unido a un radical alquilo en el que heteroarilo y alquilo son como se han definido antes.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical heterociclo unido a un radical alquilo en el que heterociclo y alquilo son como se han definido antes.
El término "pirrolidinoalquilo" se refiere a un grupo pirrolidino unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "piridilalquilo" se refiere a un grupo piridilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "tienilalquilo" se refiere a un grupo tienilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "quinolinilalquilo" se refiere a un grupo quinolinilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "tiazolilalquilo" se refiere a un grupo tiazolilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "fenilalquilo" se refiere a un grupo fenilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "bifenilalquilo" se refiere a un grupo bifenilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "acilo" se refiere a un grupo de fórmula ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---alquilo en el que alquilo es como se ha definido
antes.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo hidroxilo unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi unido a un radical alquilo en el que alcoxi y alquilo son como se han definido antes.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "morfolinalquilo" se refiere a un grupo morfolino unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "tiomorfolinalquilo" se refiere a un grupo tiomorfolino unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "piperidinalquilo" se refiere a un grupo piperidino unido a un radical alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquilo en el que cicloalquilo y alquilo son como se han definido antes.
Los términos "alquiloaminoalquilo" y "dialquiloaminoalquilo" son respectivamente alquilo-NH y (alquilo)_{2} N- en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "alquilamino" y "dialquilamino" son respectivamente alquilo-NH y N-(alquil)_{2} en el que alquilo es como se ha definido antes.
Los términos "alquiltioalquilo", "alquilsulfinilalquilo", y "alquilsulfonilalquilo" son respectivamente alquil-S-alquilo, alquil-SO-alquilo, y alquil-SO_{2}-alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
Los términos "alquiltio", "alquilsulfinilo", y "alquilsulfonilo" son respectivamente alquil-S-, alquil-SO-, y alquil-SO_{2}- en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "alcanoiloxialquilo" se refiere a un alquil---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---O-alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "alcanoilaminoalquilo" se refiere a un alquil---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH---alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "N-alquilpiperazinalquilo" se refiere a 2 en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "N-fenilalquilpiperazinoalquilo" se refiere a 3 en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "N-alquiloalquilpiperidinoalquilo" se refiere a 4 en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "alquenilendioxi" se refiere a -O-alquil-O- en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "alquenilenoxi" se refiere a -alquil-O- en el que alquilo es como se ha definido antes.
El término "cadena lateral de un aminoácido natural" (\alpha-aminoácido natural) se refiere al grupo Q en un aminoácido natural de fórmula H_{2}N-CH(Q)-COOH. Entre los ejemplos de cadenas laterales de los aminoácidos naturales se incluyen alanina, arginina, asparragina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, y valina.
Un \alpha-aminoácido natural es un aminoácido encontrado en un organismo vivo. Entre los ejemplos de tales aminoácidos se incluyen la glicina, la alanina, la valina, la leucina, la isoleucina, la fenilalanina, la prolina, la serina, la treonina, la tirosina, la asparragina, la glutamina, la lisina, la arginina, el triptófano, la histidina, la cisteína, la metionina, el ácido aspártico y el ácido glutámico.
Se pueden proteger los grupos funcionales de las cadenas laterales del aminoácido. Por ejemplo, se pueden esterificar los grupos carboxilo, los grupos amino se pueden convertir en grupos amida o carbamato, los grupos hidroxilo se pueden convertir en éteres o ésteres, y los grupos tiol se pueden convertir en tioéteres o tioésteres.
Además, se incluyen dentro de esta expresión las cadenas laterales de los \alpha-aminoácidos naturales que tienen la configuración D o R.
Se pueden proteger los grupos funcionales de las cadenas laterales del aminoácido. Por ejemplo, los grupos carboxilo se pueden esterificar, los grupos amino se pueden convertir en grupos amida o carbamato, los grupos hidroxilo se pueden convertir en éteres o ésteres, y los grupos tiol se pueden convertir en tioéteres o tioésteres.
"Halógeno" es flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Metal alcalino" es un metal del Grupo IA de la tabla periódica e incluye, por ejemplo, litio, sodio, potasio y similares.
Los aciloximetilésteres de los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para producir los aciloximetilésteres los correspondientes ácidos carboxílicos pueden reaccionar primero con una base apropiada para dar el anión carboxilato, seguido por la reacción con un halometiléster carboxílico, que se puede obtener de distribuidores comerciales o prepararse por métodos conocidos para los expertos en la técnica; opcionalmente se puede realizar en presencia de una sustancia apropiada para activar el halometiléster carboxílico, conocida para los expertos en la técnica.
Algunos de los compuestos de Fórmula I son capaces de formar adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables tanto de adición ácida como básica. Todas esas formas se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como el ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como los ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Entre dichas sales se incluyen por tanto sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como el arginato y similares y el gluconato, el galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Farmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).
Las sales de adición ácida de dichos compuestos básicos se preparan por contacto de la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional. La forma básica libre se puede regenerar por contacto de la sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas básicas difieren un poco de sus respectivas formas salinas en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a su base libre respectiva para el propósito de la presente invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalino-térreos o con aminas orgánicas. Los ejemplos de los metales usados como cationes son el sodio, el potasio, el magnesio, el calcio, y similares.
Los ejemplos adecuados de aminas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma Sci., 1977,66:1).
Las sales de adición básico de dichos compuestos ácidos se preparan por contacto de la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma ácida libre se puede regenerar por contacto de la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas ácidas difieren un poco de sus respectivas formas salinas en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo para el propósito de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todos las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de éstas. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de éstos.
Un compuesto preferido de Fórmula I es
5
en la que n, X, R, R^{1}, e Y son como se ha definido antes.
Otro compuesto preferido de Fórmula I es
6
en el que n es cero o un número entero de 1; y
X es -O-, o
-CH_{2}-,
Otro compuesto preferido de Fórmula I es
7
en el que n es cero o un número entero de 1;
X es -O-, o
-CH_{2}-; y
R es hidrógeno.
Un compuesto más preferido de Fórmula I es
8
en el que n es cero o un número entero de 1;
X es -O-, o
-CH_{2}-;
R es hidrógeno; y
Y es OH.
Un compuesto más preferido de Fórmula I es
9
en el que n es cero o un número entero de 1;
X es -O-, o
-CH_{2}-;
R es hidrógeno; y
Y es NHOH.
En esta realización de la invención es particularmente apreciable un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succínico;
ácido (S) fenil-[(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)]-acético;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propiónico;
ácido (S) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butírico;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
ácido (S) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (S) 4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (S) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (S) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (S) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (S) 4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-bencilsulfanil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (S) 4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (S) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (S) 7-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (S) 8-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (S) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-3-metil-butírico;
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) N-hidroxi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succinámico;
(S) N-Hidroxi-2-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-acetamida;
(S) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propionamida;
(S) 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pro-
pionamida;
(S) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
(S) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (S) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)- hexanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico,
hidroxiamida del ácido (S) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(S) 4-Bencilsulfanil-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida;
(S) N-Hidroxi-4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (S) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 7-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 8-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(S) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 3-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succínico;
ácido (R) fenil-[(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)]-acético;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propiónico;
ácido (R) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butírico;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
ácido (R) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (R) 4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (R) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (R) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (R) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (R) 4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-bencilsulfanil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (R) 4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (R) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (R) 7-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (R) 8-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (R) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-3-metil-butírico;
ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butírico;
(R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) N-hidroxi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succinámico;
(R) N-Hidroxi-2-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-acetamida;
(R) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propionamida;
(R) 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pro-
pionamida;
(R) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
(R) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (R) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(R) 4-Bencilsulfanil-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida;
(R) N-Hidroxi-4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (R) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 7-(1H-indol-3-il-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 8-(l H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(R) 2-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 3-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 3-Metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-Fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-Fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico;
(R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-hidroxi-3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butiramida
(R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico; y
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
y los correspondientes isómeros de éstos; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Los compuestos de Fórmula I son valiosos inhibidores de diferentes metaloproteinasas de matriz. Previamente se ha demostrado que los inhibidores de las metaloproteinasas de matriz son eficaces en modelos de enfermedades como la artritis y la metástasis, que dependen de la modificación de la matriz extracelular.
Los experimentos in vitro llevados a cabo demuestran la eficacia de los compuestos de Fórmula I como inhibidores potentes y específicos de una variedad de metaloproteinasas de matriz. Los experimentos se realizaron con los dominios completos y los dominios catalíticos de las proteinasas. La tabla 1 muestra la actividad de los ejemplos 1-4 frente a MMP-1FL (enzima colagenasa-1 completa), MMP-2CD (dominio catalítico de la gelatinasa A), MMP-2FL (enzima gelatinasa A completa), MMP-3CD (dominio catalítico de la estromelisina-1), MMP-7FL (enzima matrilisina completa), MMP-9-FL (enzima gelatinasa B completa), MMP-13CD (dominio catalítico de la colagenasa-3), y MMP-14CD (MMP-1 de tipo membrana). Los valores IC_{50} se determinaron usando el sustrato tiopeptólido, Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-GIy-OEt (Ye Q.-Z., Johnson L.L., Hupe D.J., and Baragi V., "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli" Biochemistry, 1992;31:11231-11235; Ye Q.-Z., Johnson L.L., Yu A.E., and Hupe D., "Reconstructed 19 kDa catalytic domain of gelatinase A is an active proteinase", Biochemistry, 1995; 34:4702-4708). MMP-13CD se expresó a partir de un gen sintético y se purificó de un cultivo de Escherichia coli según un método previamente descrito (Ye Q.-Z., Johnson L.L., and Baragi V., "Gene synthesis and expression in E. coli for PUMP, a human matrix metalloproteinase", Biochemical and Biophysical Research Communications, 1992; 186:143-149).
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(Tabla pasa a página siguiente)
10
La siguiente lista contiene abreviaturas y acrónimos usados en los esquemas y el texto:
MGB Membrana glomerular basal
MEC Matriz extracelular
SNC Sistema nervioso central
CH_{2}Cl_{2} Diclorometano
EAE Encefalomielitis autoinmune experimental
MMP Metaloproteinasa de matriz
TIMPs Inhibidores tisulares de metaloproteinasas de matriz
CMLV Célula de músculo liso vascular
TFA Ácido trifluoroacético
IC_{50} Concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática
HCl Cloruro de hidrógeno
THF Tetrahidrofurano
Pd Paladio
Na Sodio
NaH Hidruro sódico
LiOH Hidróxido de litio
LiCl Cloruro de litio
H_{2}O Agua
H_{2} Hidrógeno
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
Hv Luz
SO_{3}\cdotDMF Trióxido de azufre - dimetilformamida
SOCl_{2} Cloruro de tionilo
t-Bu Butilo terciario
BOC Butoxicarbonilo terciario
LDA Diisopropilamida de litio
MeOH Metanol
DMF Dimetilformamida
p-TsOH(p-TSA) ácido para-toluensulfónico
CHCl_{3} Cloroformo
CDCl_{3} Cloroformo deuterado
E Entgegen
Z Zusammen
H_{2}NOBz O-bencilhidroxilamina
TEA Trietilamina
CH_{3}CN Acetonitrilo
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC Diciclohexilcarbodiimida
PPA Ácido polifosfórico
BaSO_{4} Sulfato de bario
DMSO-d_{6} Dimetilsulfóxido deuterado
MgSO_{4} Sulfato de magnesio
RMN ^{1}H Resonancia magnética nuclear de protón
PPM Partes por millón
MS Espectro de masas
Los materiales de partida arilo tricíclico y heteroarilo tricíclico de fórmula (3)
11
en el que n es cero o un número entero 1 ó 2; y X es -O-,
-S-,
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
---, en el que R^{2} es hidrógeno, 
\hskip2cm
alquilo, 
\hskip2cm
acilo, o 
\hskip2cm
bencilo,
se obtienen cada uno de fuentes comerciales (X = N-R^{2} en el que R^{2} es como se ha definido antes) o se preparan usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, Bachelet J.P. and Caubere P., J. Org. Chem., 1982; 47:234-238; Ebel F., Helv. Chim. Acta, 1929; 12:3-16; Vanrysselberghe V. et al., Ind. Eng. Chem. Res., 1996; 35:3311-3318; Derouane D. et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995; 10:993-994; Miki Y. and Sugimoto Y., Seikiyu Gakkaishi, 1994; 37:386-394; Miki Y. et al., Seikiyu Gakkaishi, 1992; 35:332-338; Rankel L.A., Fuel Sci. Technol. Int., 1991; 9:1435-1447; Siskin M. et al., Energy Fuels, 1990; 4:482-488; Sundaram K.M. et al., Chem. Eng. Commun., 1988; 71:53-71; Francisco M.A. et al., J. Org. Chem., 1988; 53:596-600; Nagai M. et al., J. Catal., 1986; 97:52-58; Miyake M. et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1979; 52:559-563; Ando W. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975; 17:704-705; Fraser P.S. et al., J. Org. Chem., 1974; 39:2509-2513; Cagniant P. et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969; 2:607-612; y Cagniant D. et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969; 2:601-606; Patentes de los Estados Unidos 5.721.185, 5.670.680; Solicitud de Patente Internacional publicada WO 95/27717; Smith W. et al., J. Org. Chem., 1990; 55:5301-5302; Mejer S., Pol. of Chem., 1979; 53:2385-2388; Canonne P. et al., J. Org. Chem., 1980; 45:1828-1835; Parham W.E., Synthesis, 1976; 116-117; Solicitud de Patente Japonesa JP 08191063 A2; Parhan W.E., J. Org. Chem., 1969; 34:1899-1904; McClure K.F. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998; 8:143-146.
La síntesis de los materiales para un compuesto de Fórmula I en el que X es -O- se muestra en el Esquema 1. Así, un compuesto de fórmula (1) en el que n es cero o un número entero 1 ó 2 reacciona con fenol en presencia de sodio, o hidruro de sodio y similares en presencia de un disolvente tal como el benceno, el tetrahidrofurano y similares para dar lugar a un compuesto de fórmula (2). La ciclación de un compuesto de fórmula (2) en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, el ácido polifosfórico, el ácido para-toluensulfónico y similares, en presencia de un disolvente tal como el benceno y similares proporciona un compuesto de fórmula (3).
La síntesis de los compuestos de Fórmula Ia, Ib, Ic, y Id se muestra en el Esquema 2. Así, un compuesto de fórmula (3), en el que n es como se ha definido antes, sufre la reacción de sulfonación usando un reactivo de sulfonación tal como, por ejemplo, SO_{3}-DMF, y similares, mediante reflujo en un disolvente tal como, por ejemplo, dicloroetano y similares, para producir un compuesto de fórmula (4) en el que n es como se ha definido antes. Un compuesto de fórmula (4) sufre la reacción de cloración con un agente de cloración tal como, por ejemplo, el cloruro de tionilo y similares, a temperatura próxima a la temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de fórmula (5) en el que n es como se ha definido antes. Un compuesto de fórmula (5) reacciona con un aminoácido de fórmula (6) en el que R^{1} es hidrógeno, una cadena lateral de un aminoácido natural o una cadena lateral de un aminoácido no natural en presencia de una base tales como, por ejemplo, la trietilamina y similares en un disolvente tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano/agua y similares, a temperatura próxima a la temperatura ambiente, para producir un compuesto de Fórmula Ia en el que n y R^{1} son como se han definido antes. Como alternativa, un compuesto de fórmula (5) reacciona con un aminoácido con C protegido de fórmula (7) en el que R^{1} es como se ha definido antes, en presencia de una base tales como, por ejemplo, la trietilamina y similares, en presencia de un disolvente tales como, por ejemplo, el diclorometano y similares para proporcionar un compuesto de fórmula (8) en el que n y R^{1} son como se han definido antes. Un compuesto de fórmula (8) se puede desproteger en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, el ácido trifluoroacético y similares, y un disolvente tal como, por ejemplo, el diclorometano y similares a temperatura próxima a la temperatura ambiente para producir un compuesto de Fórmula Ia. El acoplamiento del cloruro ácido de Fórmula Ia con la O-bencilhidroxilamina en un disolvente tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano y similares, desde alrededor de -10ºC hasta alrededor de 40ºC, para proporcionar un compuesto de Fórmula Ic en el que n y R^{1} son como se han definido antes. La reacción de un compuesto de Fórmula Ic con hidrógeno gas en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, paladio y sulfato de bario y similares en un disolvente tales como, por ejemplo, el metanol, el tetrahidrofurano y similares, para producir un compuesto de Fórmula Id en el que n y R^{1} son como se han definido antes. La reacción de un compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula
R-Hal
en el que R es hidrógeno,
alquilo,
hidroxialquilo,
alcoxialquilo,
trifluorometilo,
alcanoiloxialquilo,
alcanoilaminoalquilo,
alquiltioalquilo,
alquilsulfinilalquilo,
alquilsulfonilalquilo,
aminoalquilo,
alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo,
N-alquilpiperazinoalquilo,
N-fenilalquilpiperazinoalquilo,
morfolinoalquilo,
tiomorfolinoalquilo,
piperidinoalquilo,
pirrolidinoalquilo,
N-alquilalquilpiperidinolalquilo,
piridilalquilo,
tienilalquilo,
quinolinilalquilo,
tiazolilalquilo,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo,
fenilo,
fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que comprende:
hidroxi,
alcoxi,
alquilo,
alquiltio,
alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo,
amino,
alquilamino,
dialquilamino,
halógeno,
ciano,
nitro,
trifluorometilo o en átomos de carbono adyacentes bien por un grupo alquenilendioxi de uno a dos carbonos bien por un grupo alquenilenoxi de dos a tres carbonos,
fenilalquilo,
fenilalquilo en el que el fenilo está sustituido por alquilo,
alcoxi,
halógeno, o
trifluorometilo,
heteroarilo,
heteroarilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende:
alquilo, o
halógeno,
bifenilo,
bifenilo sustituido por alquilo,
alcoxi,
halógeno,
trifluorometilo, o
ciano,
bifenilalquilo o
bifenilalquilo en el que el bifenilo está sustituido por
alquilo,
alcoxi,
halógeno,
trifluorometilo, o
ciano;
y Hal es cloro, bromo o yodo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, el DBU y similares, en un disolvente tal como, por ejemplo, el acetonitrilo y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula (9) en el que n, R, y R^{1} son como se han definido antes. La reacción de un compuesto de fórmula (9) con un ácido tal como, por ejemplo, el ácido trifluoroacético y similares, en presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, el diclorometano, proporciona un compuesto de fórmula Ib en el que n, R, y R^{1} son como se han definido antes.
La metodología previa se puede aplicar tanto a \alpha-aminoácidos naturales como a no naturales, de fórmulas (6) y (7) que se encuentran disponibles fácilmente de fuentes comerciales o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. De manera alternativa, se pueden preparar los \alpha-aminoácidos naturales y no naturales de fórmula (6) y (7) como se muestra en el esquema 3. Así, empleando el método de Evans D.A. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1982; 104:1737-1739, se acopla la N-Boc-glicina de fórmula (10) con la sal sódica quiral de la benciloxazolidina de fórmula (11) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, el carbonildiimidazol, en un disolvente tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano y similares, desde alrededor de -10ºC a una temperatura próxima a la temperatura ambiente para proporcionar el compuesto de fórmula (12). El enolato del compuesto de fórmula (12) se forma por reacción con diisopropilamida de litio y posteriormente sufre la reacción de alquilación con un compuesto de fórmula
R^{1}-Hal
en el que R^{1} y Hal son como se han definido antes, para producir un compuesto de fórmula (13) como una mezcla de diastereómeros. Los diastereómeros se separan mediante cromatografía y empleando un absorbente tal como, por ejemplo, el gel de sílice y similares, para producir diastereómeros puros. Los diastereómeros puros se tratan con cloruro de hidrógeno gaseoso en un disolvente tal como el diclorometano y similares a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de fórmula (14) en el que R^{1} es como se ha definido antes. La reacción de un compuesto de fórmula (14) con un compuesto de fórmula
ArSO_{2}Cl
en el que Ar es
12
en el que
X es -O-,
-S(O)_{p}- en el que p es cero o un número entero 1 ó 2,
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
--- en el que R^{2} es hidrógeno, 
\hskip2cm
alquilo, 
\hskip2cm
acilo, o 
\hskip2cm
bencilo,
-CH_{2}-, o
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---;
y n es como se ha definido antes (preparado mediante la metodología descrita previamente para la preparación de compuesto de fórmula (5) a partir de un compuesto de fórmula (3) en presencia de una base tal como, por ejemplo, la trietilamina y similares, en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y agua, desde alrededor de 10ºC a una temperatura próxima a la temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (15) en el que R^{1} es como se ha definido antes. El auxiliar quiral oxazolidona se elimina por hidrólisis con una base tal como, por ejemplo, el hidróxido de litio y similares, en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, dioxano/agua a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de Fórmula Ie en el que R^{1} es como se ha definido antes.
El esquema 4 muestra la preparación de un compuesto de Fórmula If empleando la metodología de Myers A.G. et al., Tetrahedron Lett., 1995; 36:4555-4558. Así, se añade la pseudoefedringlicinamida enantiomérica de fórmula (16) o su enantiómero a una suspensión de cloruro de litio y diisopropilamida de litio en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a unos -78ºC para proporcionar un O,N-dianión que se calienta sobre los 0ºC y se trata con un compuesto de fórmula
R^{1}-Hal
en el que R^{1} y Hal son como se han definido antes, para proporcionar un compuesto de fórmula (17) en el que R^{1} es como se ha definido antes, con un elevado grado de diastereoselectividad (>99% de). Se trata un compuesto de fórmula (17) con un compuesto de fórmula
ArSO_{2}Cl
en el que Ar es como se ha definido antes, en presencia de una base tal como, por ejemplo, la trietilamina y similares en un disolvente tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano/agua, desde alrededor de 10ºC hasta una temperatura próxima a la temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula (18) en el que Ar y R^{1} son como se han definido antes. Se elimina entonces el auxiliar quiral mediante hidrólisis con una base tal como, por ejemplo, las mezclas hidróxido sódico acuoso o agua/metanol, a reflujo para proporcionar un compuesto de Fórmula If en el que Ar y R^{1} son como se han definido antes. Como alternativa se puede realizar la hidrólisis a reflujo en una solución acuosa de un compuesto de fórmula (18), sin añadir más base.
Los compuestos de fórmula R-Hal o R^{1}-Hal están disponibles comercialmente o bien se pueden obtener mediante métodos conocidos en la técnica.
Esquema 1
13
Esquema 2
14
Esquema 3
15
Esquema 4
16
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, de forma intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. También los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, de forma intranasal. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma transdérmica. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender como principio activo, tanto a un compuesto de Fórmula I como a la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los transportadores farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto líquidos como sólidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos disgregables. Un transportador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, sustancias disgregantes en comprimidos, o un material encapsulador.
En la forma en polvo, el transportador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido.
En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el transportador que tiene las propiedades de unión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de 5 ó 10 a cerca del 70% del principio activo. Los transportadores adecuados son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, la manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con el material de encapsulamiento como un transportador que proporcione una cápsula en la que el principio activo, con o sin otros transportadores, se rodea por un transportador, que por eso está en asociación con él. Del mismo modo se incluyen los sellos y las grageas. Se pueden usar los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las grageas como formas farmacéuticas sólidas apropiadas para la administración oral.
Para la preparación de supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de ácidos grasos y glicéridos o manteca de cacao, luego se disuelve homogéneamente el principio activo en ella, por ejemplo, mediante agitación. Entonces se vierte la mezcla fundida homogénea en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar, y así solidifica.
Las preparaciones líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución, en una disolución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar mediante la disolución del principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar mediante la disgregación del principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones sólidas con la intención de que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones líquidas para la administración oral.
Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, sustancias tampón, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica preferible es en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase pequeñas cantidades de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello, una gragea en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Se puede variar o ajustar la cantidad de principio activo en una preparación de dosis unitaria desde 1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 10 mg a 100 mg, de acuerdo a una aplicación concreta y a la potencia del principio activo. Si se desea, la composición puede contener también otras sustancias terapéuticas compatibles.
Para el uso terapéutico como sustancias para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la ruptura de la placa aterosclerótica, el aneurisma aórtico, la insuficiencia cardiaca, la dilatación ventricular izquierda, la restenosis, la enfermedad periodontal, la úlcera corneal, el tratamiento de quemaduras, las úlceras de decúbito, la curación de heridas, el cáncer, la inflamación, el dolor, la artritis, la osteoporosis, la enfermedad renal, u otros trastornos autoinmunes o inflamatorios que dependen de la invasión tisular de leucocitos o de otras células migratorias activadas, los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, incluidos el ictus, el trauma cerebral, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía amieloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades por priones, la miastenia grave, y la distrofia muscular de Duchenne, los compuestos utilizados en los métodos farmacéuticos de la invención se administran a la dosificación inicial de 1 mg a unos 100 mg por kilogramo, diariamente. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de entre unos 25 mg a unos 75 mg por kilogramo. Sin embargo, se pueden variar las dosificaciones dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la enfermedad a tratar, y el compuesto que se utilice.
La determinación de la dosis apropiada para un situación concreta se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Por lo general, se inicia el tratamiento con pequeñas dosificaciones que son menores de la dosis óptima del compuesto. Después de eso, se aumenta la dosificación mediante pequeños aumentos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por comodidad, la dosificación total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos preferidos por los inventores para la preparación de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1 Ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico
Etapa (a)
Preparación del ácido 6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfónico
Se añadió el complejo dióxido de azufre-DMF (6 g, 0,039 moles), de una sola vez, a una disolución de tetrahidrodibenzofurano (4 g, 0,023 moles) en dicloroetano (50 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 14 horas, se enfrió, y se concentró a vacío. El líquido crudo resultante se disolvió en dietiléter/etanol caliente proporcionando un precipitado al enfriarse. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con dietiléter, y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa (2,3 g, 40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 4H) ppm.
Etapa (b)
Preparación del cloruro de 6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilo
Se resuspendió el ácido 6,7,8,9-tetrahidrodibenzofuran-3-sulfónico (2,1 g, 8.3 mmoles) en cloruro de tionilo (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La disolución se concentró a vacío, y el líquido resultante se vertió en acetato de etilo, se lavó con agua, con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró hasta sequedad, y el producto crudo se trituró con hexano y se recogió por filtración para proporcionar el cloruro de sulfonilo como un sólido de color marrón claro (1,3 g, 58%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 4H) ppm.
Etapa (c)
Preparación del tert-butil éster del ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico
Se añadió de una sola vez el cloruro de 6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilo (0,20 g, 0,74 mmoles) a una disolución de tert-butiléster de (D)-valina (0,13 g, 0,74 mmol) y trietilamina (0,075 g, 0,74 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (5 ml, 1:1) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, seguida de la adición de HCl acuoso (1 M, 5 ml) y acetato de etilo (10 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,24 g, 80%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 4H), 1,1 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etapa (d)
Preparación del ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico
Se añadió el tert-butiléster del ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico (0,23 g, 0,56 mmol) a una disolución de anisol (0,062 g, 0,57 mmol) en ácido trifluoroacético (3 ml) mezclada a temperatura ambiente. La hidrólisis del éster se completó en 4 horas, al tiempo que la solución ácida se vertió sobre hielo, y el sólido resultante se recogió por filtración. El producto filtrado se secó a vacío, y el sólido se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar un polvo de color crema (0,12 g, 71%); p.f. 167-169ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 3,7 (dd, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 4H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 2 Ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico
p.f. 162-165ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 4H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Ejemplo 3 Ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succínico
p.f. 176-179ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}/DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 2,9-2,5 (m, 7H), 1,9-1,7 (m, 4H) ppm.
Se preparó el siguiente compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pero cambiando el tert-butiléster de D-valina por metiléster de L-homofenilalanina, y realizando la hidrólisis básica del motivo éster:
Ejemplo 4 Ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico
p.f. 167-169ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 5,2 (d, 1H), 4,0 (m, 1H).
Usando el método del ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos de Fórmula I:
Ejemplo 5 Ácido (S)-fenil-[(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)]-acético Ejemplo 6 Ácido (S) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico Ejemplo 7 Ácido (S) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-3-metil-butírico Ejemplo 8 Ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butírico Ejemplo 9 (S) N-hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 10 Ácido (S) N-hidroxi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succinámico Ejemplo 11 Ácido (R) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico Ejemplo 12 Ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succínico 
\newpage
Ejemplo 13 Ácido (R) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-3-metil-butírico Ejemplo 14 Ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butírico Ejemplo 15 Ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico Ejemplo 16 Ácido (S) 3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butírico Ejemplo 17 Ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico Ejemplo 18 Ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico Método general para la preparación de ácidos hidroxámicos de Fórmula I (Y = NHOH)
Etapa (a)
Preparación del derivado de O-bencilhidroxilamina
Se añaden dos equivalentes de O-bencilhidroxilamina (el cloruro de ácido se prepara a partir del correspondiente ácido y del cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) a una disolución de cloruro ácido de un ácido carboxílico de Fórmula I (Y = OH) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1M y acetato de etilo. Se separaron las fases y la solución de acetato de etilo se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se trituró el sólido crudo en hexano, y el sólido resultante se recogió por filtración.
Etapa (b)
Preparación del ácido hidroxámico de Fórmula I (Y = NHOH)
Se añade paladio o sulfato de bario a una disolución del producto obtenido en la Etapa (a) en metanol/tetrahidrofu-
rano. Se expone la disolución a hidrógeno gas bien a presión atmosférica bajo un balón, bien a 0,345 MPa en un calorímetro de Parr. Tras completarse la captación de hidrógeno, se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra a vacío para conseguir el ácido hidroxámico.
Usando el método general para la preparación de ácidos hidroxámicos descrito anteriormente, se preparan los siguientes ácidos hidroxámicos de Fórmula I:
Ejemplo 19 (S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 20 (S) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 21 (S) N-Hidroxi-2-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-acetamida Ejemplo 22 (S) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propionamida 
\newpage
Ejemplo 23 (S) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida Ejemplo 24 Hidroxiamida del ácido (S) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico Ejemplo 25 (S) N-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida Ejemplo 26 (S) 2-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida Ejemplo 27 (S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino-butiramida Ejemplo 28 (S) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 29 (S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 30 (R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 31 (R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 32 (R) N-Hidroxi-2-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-acetamida Ejemplo 33 (R) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propionamida Ejemplo 34 (R) 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida Ejemplo 35 Hidroxiamida del ácido (R) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico Ejemplo 36 (R) N-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida Ejemplo 37 (R) 2-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida Ejemplo 38 (R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butiramida 
\newpage
Ejemplo 39 (R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida Ejemplo 40 (R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida

Claims (32)

1. Un compuesto de Fórmula I
17
en la que n es cero, 1 ó 2;
X es -O-,
-S(O)_{p} en el que p es cero, 1 ó 2;
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
--- en el que R^{2} es hidrógeno,
\hskip2cm
alquilo,
\hskip2cm
acilo, o
\hskip2cm
bencilo,
-CH_{2}-, o
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---;
R es hidrógeno,
alquilo,
hidroxialquilo,
alcoxialquilo,
trifluorometilo,
alcanoiloxialquilo,
alcanoilaminoalquilo,
alquiltioalquilo,
alquilsulfinilalquilo,
alquilsulfonilalquilo,
aminoalquilo,
alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo,
N-alquilpiperazinoalquilo,
N-fenilalquilpiperazinoalquilo,
morfolinalquilo,
tiomorfolinalquilo,
piperidinalquilo,
pirrolidinalquilo,
N-alquilalquilpiperidinlalquilo,
piridilalquilo,
tienilalquilo,
quinolinilalquilo,
tiazolilalquilo,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo,
fenilo,
fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
hidroxi,
alcoxi,
alquilo,
alquiltio,
alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo,
amino,
alquilamino,
dialquilamino,
halógeno,
ciano,
nitro,
trifluorometilo o en átomos de carbono adyacentes bien por un grupo alquenilendioxi de uno a dos carbonos bien por un grupo alquenilenoxi de dos a tres carbonos,
fenilalquilo,
fenilalquilo en el que el fenilo está sustituido por alquilo,
alcoxi,
halógeno, o
trifluorometilo,
un radical heteroatómico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S que se pueden sustituir por uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
alquilo, o
halógeno,
bifenilo,
bifenilo sustituido por alquilo,
alcoxi,
halógeno,
trifluorometilo, o
ciano,
bifenilalquilo o
bifenilalquilo en el que el bifenilo está sustituido por
alquilo,
alcoxi,
halógeno,
trifluorometilo, o
ciano;
D es cero, 1 a 3;
L es cero, 1 a 3;
R^{1} es hidrógeno,
una cadena lateral de un aminoácido natural
Y es OR^{3} en el que R^{3} es hidrógeno,
metilo,
etilo, o
bencilo, o
NH-OR^{4} en el que R^{4} es hidrógeno,
alquilo, o
bencilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que es
18
3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 en el que
n es cero o 1; y
X es -O-, o
-CH_{2}-.
4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 en el que
n es cero o 1;
X es -O-, o
-CH_{2}-; y
R es hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 4 en el que
n es cero o 1;
X es -O-, o
-CH_{2}-;
R es hidrógeno; y
Y es OH.
6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 5 en el que
n es cero o 1;
X es -O-, o
-CH_{2}-;
R es hidrógeno; y
Y es NHOH.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 seleccionado del grupo constituido por:
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succínico;
ácido (S) fenil-[(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)]-acético;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propiónico;
ácido (S) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butírico;
ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
ácido (S) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (S) 4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (S) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (S) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (S) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (S) 4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-bencilsulfanil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (S) 4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (S) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (S) 7-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (S) 8-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (S) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-3-metil-butírico;
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) N-hidroxi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succinámico;
(S) N-Hidroxi-2-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-acetamida;
(S) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propionamida;
(S) 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pro-
pionamida;
(S) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (S) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
(S) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (S) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico,
hidroxiamida del ácido (S) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(S) 4-Bencilsulfanil-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida;
(S) N-Hidroxi-4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (S) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 7-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
hidroxiamida del ácido (S) 8-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(S) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (S) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butiramida;
(S) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (S) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico;
(S) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 3-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succínico;
ácido (R) fenil-[(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)]-acético;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propiónico;
ácido (R) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butírico;
ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
ácido (R) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (R) 4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (R) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (R) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (R) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (R) 4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-bencilsulfanil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico;
ácido (R) 4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
ácido (R) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
ácido (R) 7-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
ácido (R) 8-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
ácido (R) 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-3-metil-butírico;
ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butírico;
(R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) N-hidroxi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-succinámico;
(R) N-Hidroxi-2-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-acetamida;
(R) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-3-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-propionamida;
(R) 3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pro-
pionamida;
(R) N-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (R) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-5-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 5-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
(R) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfinil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (R) 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 6-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 7-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 8-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(R) 4-Bencilsulfanil-N-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-4-fenilsulfamoil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-4-fenilmetanosulfonil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida;
(R) N-Hidroxi-4-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-butiramida;
hidroxiamida del ácido (R) 5-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-pentanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 6-(1H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-hexanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 7-(1H-indol-3-il-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-heptanoico;
hidroxiamida del ácido (R) 8-(l H-indol-3-il)-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-octanoico;
(R) 2-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 3-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 3-Metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-Fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butírico;
ácido (R) 4-Fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico;
(R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
(R) N-Hidroxi-4-fenil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzotiofen-3-sulfonilamino)-butiramida;
ácido (R) 3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butírico; y
(R) N-Hidroxi-3-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-fluoren-2-sulfonilamino)-butiramida;
y los correspondientes isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. El compuesto (R) N-hidroxi-3-metil-2-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-2-sulfonilamino)-butiramida.
9. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir una metaloproteinasa de matriz en un hospedador.
10. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la gelatinasa (A) en un hospedador.
11. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la estromelisina-1 en un hospedador.
12. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la colagenasa-3 en un hospedador.
13. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la ruptura de la placa aterosclerótica en un hospedador que lo padezca.
14. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir el aneurisma aórtico en un hospedador que lo padezca.
15. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la insuficiencia cardiaca en un hospedador que lo padezca.
16. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la restenosis en un hospedador que lo padezca.
17. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para controlar la enfermedad periodontal en un hospedador que lo padezca.
18. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la úlcera corneal en un hospedador que lo padezca.
19. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar las quemaduras en un hospedador que lo padezca.
20. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar las úlceras de decúbito en un hospedador que lo padezca.
21. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para curar heridas en un hospedador que las padezca.
22. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer en un hospedador que lo padezca.
23. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la artritis en un hospedador que lo padezca.
24. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la osteoporosis en un hospedador que lo padezca.
25. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar los trastornos autoinmunes o inflamatorios que dependen de la invasión tisular de leucocitos en un hospedador que lo padezca.
26. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la esclerosis múltiple en un hospedador que la padezca.
27. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la inflamación y el dolor en un hospedador que lo padezca.
28. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos seleccionados del grupo constituido por: el ictus, el trauma cerebral, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía amieloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades de Huntington, las enfermedades por priones, la miastenia grave, y la distrofia muscular de Duchenne, en un hospedador que padezca de los mismos.
29. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad renal en un hospedador que la padezca.
30. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la dilatación ventricular izquierda en un hospedador que lo padezca.
31. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 mezclado con un excipiente, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula Ie
19
en la que n es cero, 1 ó 2;
X es -O-,
-S(O)_{p} en el que p es cero, 1 ó 2,
---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{2} }}
--- en el que R^{2} es hidrógeno,
\hskip2cm
alquilo,
\hskip2cm
acilo, o
\hskip2cm
bencilo,
-CH_{2}, o
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---; y
R^{1} es hidrógeno,
una cadena lateral de un aminoácido natural
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprenda tratar de un compuesto de fórmula (15)
20
en la que Ph es fenilo y n, X, y R^{1} son como se han definido antes, con una base en un disolvente para proporcionar el compuesto de Fórmula Ie y si se desea, convertir un compuesto del compuesto de Fórmula Ie en la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable mediante medios convencionales y, si se desea también, convertir la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable en un compuesto de Fórmula Ie mediante medios convencionales.
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