KR20000068415A - 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 화합물 및 방법 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 화합물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물을 사용한 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제 방법에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식에서, Q는 비천연 아미노산이다.
더욱 특히, 본 발명은 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 재협착증, 대동맥류, 심부전, 치근막 질환, 각막 궤양, 화상, 욕창성 궤양, 만성 궤양 또는 창상, 암 전이, 종양 맥관형성, 관절염 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 따른 기타 자가면역 또는 염증성 질환과 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제가 관계된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 화합물 및 방법 {Compounds for and a Method of Inhibiting Matrix Metalloproteinase}
〈발명의 분야〉
본 발명은 디벤조푸란 술폰아미드 유도체인 화합물을 사용하여 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 재협착증, 대동맥류, 심부전, 치근막 질환, 각막 궤양, 화상, 욕창성 궤양, 만성 궤양 또는 창상, 암 전이, 종양 맥관형성, 관절염 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 따른 기타 자가면역 또는 염증성 질환과 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제가 관계된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
〈발명의 배경〉
본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예를 들면, 스트로멜리신-1 및 젤라티나제 A (72 kDa 젤라티나제)의 억제제이다.
스트로멜리신-1 및 젤라티나제 A는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)의 구성원이다. 다른 구성원으로는 섬유아세포 콜라게나제, 호중구 콜라게나제, 젤라티나제 B (92 kDa 젤라티나제), 스트로멜리신-2, 스트로멜리신-3, 마트릴리신, 콜라게나제 3을 포함하고, 막-결합 매트릭스 메탈로프로테이나제가 새롭게 발견되었다[Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994; 370:61-65].
스트로멜리신-1은 또한 MMP03으로 공지되어 있고, 젤라티나제 A는 MMP02로 공지되어 있다. 또한, 기타 몇 가지 매트릭스 메탈로프로테이나제가 공지되어 있다:
MMP01 - 섬유아세포 콜라게나제;
MMP07 - 마트릴리신;
MMP09 젤라티나제 B; 및
MMP13 - 콜라게나제-3.
매트릭스 메탈로프로테이나제 중의 촉매성 아연은 통상적으로 억제제 설계에 있어서의 초점이다. 킬레이팅기를 도입한 기질의 변형은 펩티드 히드록사메이트 및 티올-함유 펩티드와 같은 강력한 억제제를 발생시켰다. 펩티드 히드록사메이트 및 MMP의 천연 내인성 억제제 (TIMP)는 암 및 염증의 동물 모델을 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다.
연결 조직의 다양한 성분을 분해시키는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 능력은 그를 병리학적 진행을 조절하기 위한 가능한 표적으로 만드는 것이다. 예를 들면, 아테롬성 동맥경화성 플라크의 파열은 관상 동맥 혈전증을 일으키는 가장 흔한 경우이다. MMP에 의한 세포외 매트릭스 주변의 이러한 플라크의 불안정화 및 붕괴는 플라크 열창의 원인으로서 제안되어 왔다. 어깨 및 사람의 아테롬성 동맥경화성 플라크에서 포말세포 축적의 영역은 젤라티나제 B, 스트로멜리신-1 및 간질성 콜라게나제의 국소적으로 증가된 발현을 나타낸다. 이 조직의 자이모그래피 (zymo- graphy)는 증가된 젤라틴분해 및 카세이노분해 활성을 나타낸다[Galla Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., and Libby P., "Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques", J. Clin. Invest., 1994;94:2494-2503]. 또한, 스트로멜리신 RNA 메세지의 높은 수준은 수술시에 심장 이식 환자로부터 제거된 아테롬성 동맥경화성 플라크에서 각각의 세포에 국부적으로 모이는 것이 발견되었다[Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G., and Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in artherosclerotic plaque by in situ hybridization," Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1991;88:8154-8158].
매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제는 대동맥 벽의 얇아짐과 관계된 퇴행성 대동맥 질환의 치료에 유용성을 가질 것이다. MMP의 단백질분해 활성의 증가된 수준은 대동맥류 및 대동맥 협착증에 걸린 환자를 확인하여 왔다[Vine N. and Powell J.T., "Metalloproteinases in degenerative aortic diseases," Clin. Sci., 1991;81:233-239].
심부전은 다양한 병인에 기인하지만, 공통적인 특징은 사망에 대한 독립적 위험 요소로서 밝혀진 대동맥 확장이다[Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., and Walden J.A., "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure," Am. J. Cardiol., 1993;72:672-676]. 부전증 심장의 이러한 개조는 세포외 매트릭스의 파괴에 관계된 것으로 보인다. 매트릭스 메탈로프로테이나아제는 특발성 및 허혈성 심부전에 걸린 환자 모두에게서 증가된다[Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha I.E., Voelker D.J., Campbell S.E., and Weber K.T., "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy," Clin. Res., 1993;41:660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara I.E., and Weber K.T., "Myocardial collagenase in failing human heart," Clin, Res., 1993;41:681A]. 심부전의 동물 모델은 젤라티나제의 유도가 심장 확장에 매우 중요하다는 것[Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., and Cruz T.F., "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction," Can. J. Cardiol., 1994;10:214-220]과 심장 확장이 심장 기능에 커다란 결함을 진행시킨다는 것[Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., and Goldstein S., "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure," Am. J. Physiol., 1992;263:H266-H270]을 나타냈다.
재협착증을 일으키는 신동맥내막성 증식은 관상 동맥 혈관생성술 후에 종종 발병한다. 중막에서 신동맥내막으로의 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 이동은 다양한 혈관성 질환의 발병 및 진행에서의 주요 사건이고, 혈관에 기계적 외상의 매우 예상가능한 결과이다[Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., and Reidy M., "Smooth muscle cell migration and matrix matalloproteinase expression after arterial injury in the rat," Circulation Research, 1994;75:539-545]. 노오던 블로팅 및 자이모그래픽 분석은 젤라티나제 A가 발현된 주요 MMP이고, 이러한 세포에 의해 분비된다는 것을 나타냈다. 또한, 젤라티나제 A 활성을 선택적으로 중화할 수 있는 항혈청은 또한 기저막 배리어를 통한 VSMC 이동을 억제했다. 혈관 외상 후, 젤라티나제 A 활성은 휴지 상태로부터 증식성, 운동성 표현형으로 전이를 겪는 VSCM 보다 20 배 넘게 증가하였다[Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E., and Crow M.T., "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation," Circulation Research, 1994;75:41-54].
콜라게나제 및 스트로멜리신 활성은 감염된 잇몸으로부터 분리된 섬유아세포에서 나타나고[Uitto V.J., Applegren R., and Robinson P.J., "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva," J. Periodontal Res., 1981;16:417-424], 효소 수준은 잇몸 질환의 심각도와 상관관계를 나타냈다[Overall C.M., Wiebkin O.W., and Thonard J.C., "Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severity in human gingiva," J. Periodontal Res., 1987;22:81-88]. 세포외 매트릭스의 단백질분해 붕괴가 알칼리 화상에 이은 각막 궤양에서 관찰되었다[Brown S.I., Weller C.A., and Wasserman H.E., "Collagenolytic activity of alkali burned corneas," Arch. Opthalmol., 1969;81:370-373]. 티올-함유 펩티드는 알칼리-화상 토끼 각막으로부터 분리된 콜라게나제를 억제한다[Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D., and Paterson C.A., Invest. Opththamol., 1989;30:1569-1575].
스트로멜리신은 다양한 만성 궤양에서 기저 표피세포에 의해 제조된다[Saarialho-Kere U.K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., "Distinct populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds," J. Clin. Invest., 1994;94:79-88].
스트로멜리신-1 mRNA 및 단백질은 바람직하게는 증식하는 표피의 부위를 나타내는 상처 엣지로부터 말단이지만 인접한 기저 표피세포에서 검출되었다. 따라서, 스트로멜리신-1은 표피가 치유되는 것을 방해할 수 있다.
다비스 (Davies) 등의 문헌[Cancer Res., 1993;53:2087-2091]은 펩티드 히드록사메이트, BB-94가 종양의 부담을 감소시키고, 사람 난소 암종 이종이식을 함유한 마우스의 생존을 연장시킨다는 것이 보고되었다. 보존적 MMP 프로펩티드 서열의 펩티드는 젤라티나제 A의 약한 억제제이고, 재구성된 기저막의 층을 통해 사람 종양 세포 침입을 억제하고[Melchiori A., Albili A., Ray J.M., and Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992;52:2353-2356], 메탈로프로테이나제-2 (TIMP-2)의 천연 조직 억제제는 또한 시험관내 모델에서 종양 세포 침입의 차단을 나타냈다[DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T.C., Langley K.E., and Taylor S.M., Cancer Res., 1992;52:701-708]. 사람 암의 연구는 젤라티나제 A가 침략적 종양 세포 표면 상에서 활성화된다는 것을 나타냈고[Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A., and Goldberg G.I., J. Biol Chem., 1993;268:14033-14039], 수용체양 분자와 상호작용을 통해 거기에 머무른다는 것을 나타냈다[Monsky W.L., Kelly T., Lin C.-Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C., and Chen W.-T., Cancer Res., 1993;53:3159-3164].
MMP의 억제제는 종양 맥관형성의 모델에서 활성을 나타냈다[Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., and Giavazzi R., Journal of the National Cancer Institute, 1995;87:293; and Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Santi L., and Albini A., Oncology Research, 1994;6:251-257].
몇몇 연구자들은 대조군과 비교시 류마티즘성 및 골관절염 환자로부터의 활액성 유체에서의 스트로멜리신 및 콜라게나제의 일관된 증가를 증명하였다[Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S., and Lark M.W., "Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury," Arthritis Rheum., 1992;35:35-42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., and Marcel-Pelletier J., "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia," J. Rheumatol., 1993;20:693-697]. TIMP-1 및 TIMP-2는 관절염용 소의 코 및 돼지 관절 연골 모델 둘 다의 퇴화로부터 콜라겐 단편의 형성은 방해하지만, 프로테오글리칸 단편을 방해하지 않는 반면, 합성 펩티드 히드록사메이트는 두 개의 단편의 형성을 방지할 수 있다[Andrew H.J.., Plumpton T.A., Harper G.P., and Cawston T.E., Agents Actions, 1992;37:147-154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K., and Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994;201:94-101].
지벨 (Gijbels) 등[J. Clin. Invest., 1994;94:2177-2182]은 최근에 펩티드 히드록사메이트인 GM6001이 투여량 의존적 방법으로 실험적 알레르기성 뇌척수염 (EAE)의 발병 또는 역전된 임상적 발현을 억제하고, 다발성 경화증과 같은 자가면역 염증성 질환의 치료에서 MMP 억제제의 용도를 나타낸다고 기재하였다.
마드리 (Madri)에 의한 최근의 연구는 염증 중에 혈액 스트림으로부터 T-세포의 일혈에서 젤라티나제 A의 역할을 밝혔다[Ramanic A.M. and Madri J.A., "The Induction of 72-kD Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent," J. Cell Biology, 1994;125:1165-1178]. 내피 세포층을 통한 이러한 이동은 젤라티나제 A의 유도와 상관되어 있고, 혈관성 세포 접착 분자-1 (VCAM-1)에 결합함으로써 매개된다. 일단 배리어가 손상되면, 부종 및 염증이 CNS에서 제조된다. 뇌 혈관 배리어를 통한 백혈구성 이동은 EAE에서 염증성 반응과 관련된 것으로 공지되어 있다. 메탈로프로테이나제 젤라티나제 A의 억제는 CNS 통과에 필요한 활성화된 T-세포에 의해 세포외 매트릭스의 퇴화를 차단할 수 있다.
이러한 연구는 스트로멜리신-1 및(또는) 젤라티나제 A의 억제제가 임파성 침윤, 전이 또는 활성 세포의 부적합한 이동 또는 기관 기능에 필요한 구조적 보전의 상실에 기인한 염증을 초래하는 세포외 매트릭스의 파괴를 포함하는 질환을 치료한다는 믿음에 대한 기초를 제공하였다.
본 발명자들은 트리시클릭 방향족 술폰아미드 화합물이 매트릭스 메탈로프로테이나제, 특히 스트로멜리신-1 및 젤라티나제 A의 억제제이고, 따라서 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 재협착증, 대동맥류, 심부전, 치근막 질환, 각막 궤양, 화상, 욕창성 궤양, 만성 궤양 또는 창상, 암 전이, 종양 맥관형성, 관절염 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 따른 기타 자가 면역 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 약제라는 것을 밝혔다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 제공하는 것이다.
상기 식에서, Q는 비천연 아미노산이고;
X는 O, S, S(O)n, CH2, CO 또는 NR33(여기서, R33는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐임)이고;
R2및 R4는 독립적으로 수소, C1-C5알킬, 페닐, -NO2, 할로겐, -OR5, -CN,
-CO2R5, -SO3R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3또는 -NHCOR5(여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬이고, n은 0 내지 2임)이다.
본 발명의 한 실시 태양에서 X는 O이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 X는 S이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 X는 CH2이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 X는 NR33이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 R2및 R4는 수소이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 X는 CO이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 X는 S(O)n이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 Q는
;;
; 또는(여기서, y는 2 내지 5임)이다.
바람직한 실시 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 식에서, M은 비천연 아미노산이다.
바람직한 실시 태양에서, 비천연 아미노산은 D-글리신, D-알라닌, D-발린, D-루신, D-이소루신, D-페닐알라닌, D-프롤린, D-세린, D-트레오닌, D-티로신, D-아스파라긴, D-글루타민, D-리신, D-아르기닌, D-트립토판, D-히스티딘, D-시스테인, D-메티오닌, D-아스파르트산 또는 D-글루탐산이다.
바람직한 실시 태양에서, 화합물은 다음 중 하나이다:
(S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥사노산;
(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-페닐-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-7-페닐-헵타노산;
4-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
5-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산;
6-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
7-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헵타노산;
8-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-옥타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(4-프로필-페닐)-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-피리딘-3-일-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥산디오산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산 4-메틸 에스테르;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산 5-메틸 에스테르;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥산디오산 6-메틸 에스테르;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-히드록시-페닐술파닐)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜트-4-에노산;
2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-메틸-아미노]-5-페닐-펜타노산;
5-(4-클로로-페닐)-2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-메틸-아미노]-펜타노산;
2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-메틸-아미노]-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜타노산;
2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-페닐에틸-아미노]-5-페닐-펜타노산;
2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-피리딘-3-일-메틸-아미노]-5-페닐-펜타노산;
5-(4-클로로-페닐)-2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-이소부틸-아미노]-펜타노산;
2-[벤질-(디벤조푸란-2-술포닐)-아미노]-5-(4-에틸-페닐)-펜타노산; 및
2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-펜트-4-에노산.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제 방법이 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 다발성 경화증 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 재협착증 환자 또는 재협착증의 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 재협착증의 치료 또는 예방 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 대동맥류 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대동맥류의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 심부전 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심부전의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 치근막 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치근막 질환의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 각막 궤양 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각막 궤양의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 화상 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화상의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 욕창성 궤양 환자에게 투여하는 것을 포함하는 욕창성 궤양의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 만성 궤양 또는 창상 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 궤양 또는 창상의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 암 전이 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 전이의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 종양 맥관형성 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 맥관형성의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 관절염 환자에게 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 백혈구에 의한 조직 침입에 따른 자가면역 또는 염증성 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는 백혈구에 의한 조직 침입에 따른 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 실시 태양에서,
Q는이고;
E는 -(CH2)m-NH-Z-R10, -(CH2)m-S-C(페닐)3, -(CH2)m-O-(CH2)L-페닐,
-(CH2)m-O-C1-C6알킬, -(CH2)m-아릴,, -(CH2)mNHSO2-아릴, C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)m-시클로알킬,,또는이고;
Z는,또는이고;
m은 1 내지 6이고;
L은 1 내지 6이고;
R10은 -O(CH2)m-아릴, -(CR11R12)m-S-아릴, -(CR11R12)m-S-헤테로아릴,
-(CR11R12)m-O-아릴, -(CR11R12)m-O-헤테로아릴, -(CR11R12)m-아릴, -(CH2)m-C2-C8시클로알케닐, -(CH2)m-헤테로아릴,, -NH-C2-C8시클로알킬,
-(CH2)m NH-아릴, -NH-C1-C6알케닐, -NH-아다만틸,, -C2-C8시클로알킬, -(CH2)m-C(페닐)3, -NH-아릴, -NH(CH2)m-아릴, -(CH2)mNR11R12, -NH-헤테로아릴, -NH-CH(페닐)2, -C1-C6알케닐-페닐, -시클로알킬-페닐,,
-OC1-C6알킬, C1-C6알킬, O-아다만틸, O-C1-C6알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는
-(CH2)m-CH(페닐)2이고;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
더욱 바람직한 실시 태양에서, R11은 수소이다.
다른 바람직한 실시 태양에서,
E는 -(CH2)m-NH-Z-R10이고, Z는이다.
다른 바람직한 실시 태양에서,
E는 -(CH2)m-NH-Z-R10이고, Z는이다.
더욱 바람직한 실시 태양에서,
R11은 수소이고;
X는 O이고;
R2및 R4는 수소이고;
E는 -(CH2)m-NH-Z-R10이고;
Z는이다.
바람직한 실시 태양에서,
R10은 -O(CH2)m-페닐, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-헤테로아릴, -(CH2)m-O-페닐,
-(CH2)m-O-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-나프틸이다.
바람직한 실시 태양에서,
R10은 페닐, 헤테로아릴, 나프틸 또는 C2-C6알케닐-페닐이다.
바람직한 실시 태양에서, Z는또는이다.
바람직한 실시 태양에서,
R10은 -NH-헤테로아릴, -NH-(CH2)n-페닐, -NH-(CH2)-나프틸, -NH-아다만틸 또는 -NH-C2-C6알케닐이다.
바람직한 실시 태양에서,
E는이고;
R11은 수소이고;
X는 O이고;
R2및 R4는 수소이다.
바람직한 실시 태양에서,
R10은 -(CH2)m-헤테로아릴, C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)m-NH(C1-C6알킬),
-(CH2)n-N(C1-C6알킬)2또는 (CH2)m-페닐이다.
가장 바람직한 실시 태양에서, 본 발명은 화합물
6-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-부티릴아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(페닐술파닐-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-아세틸아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
6-[2-(4-3급-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;
6-(2-시클로펜트-1-엔일-아세틸아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;
6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥사노산;
6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[4-(4-니트로-페닐)-부티릴아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-피리딘-4-일-프로피오닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐아미노-아세틸아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-인돌-1-일-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(2-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-페닐-부티릴아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-p-톨릴-프로피오닐아미노)-헥사노산;
6-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-[2-(2-벤질옥시-페닐)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-1H-인돌-3-일-부티릴아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노]-헥사노산;
6-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(6-페닐-헥사노일아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3,3,3-트리페닐-프로피오닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-디에틸아미노-프로피오닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(1-페닐-시클로프로판카르보닐아미노)-헥사노산;
6-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피오닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-[(시클로펜틸-페닐-아세틸)-아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-피리딘-3-일-티오우레이도)-헥사노산;
6-(3-벤즈히드릴-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-(3-벤질-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-(3-아다만탄-1-일-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-나프탈렌-2-일-티오우레이도)-헥사노산;
6-(3-알릴-우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-(3-벤질-우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-우레이도)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-아크릴로일아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-페닐아세틸아미노-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-프로피오닐아미노)-헥사노산;
6-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2,4,6-트리이소프로필-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐-부티릴아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-헥사노산;
6-(4-브로모-벤젠술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-벤젠술포닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-(부탄-1-술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐-에텐술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-이소부톡시카르보닐아미노-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥사노산;
6-(아다만탄-1-일옥시카르보닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
6-알릴옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-메틸-부틸카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-히드록시-프로필카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(4-프로필-페닐카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-부티르산;
4-시클로프로필카르바모일-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디메틸-부틸카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-부티르산;
4-벤질카르바모일-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-부티르산;
4-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(4-페닐-부틸카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸카르바모일]-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-메톡시-벤질카르바모일)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일]-부티르산;
6-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산 1-3급-부틸 에스테르;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-펜에틸카르바모일-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-옥소-4-(4-프로필-페닐)-부티르산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산;
3-(4-3급-부톡시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
3-벤질옥시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜타노산;
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산;
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
3-3급-부톡시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-페닐-아세트산; 또는
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산이다.
〈발명의 상세한 설명〉
화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드또는 프로드러그.
〈화학식 I〉
상기 식에서, Q는 비천연 아미노산이고;
X는 O, S, S(O)n, CH2, CO 또는 NR33(여기서, R33는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐임)이고;
R2및 R4는 독립적으로 수소, C1-C5알킬, 페닐, -NO2, 할로겐, -OR5, -CN,
-CO2R5, -SO3R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3또는 -NHCOR5(여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬이고, n은 0 내지 2임)이다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "알켄"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
용어 "알킨"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 시클릭 탄화수소를 의미한다.
시클로알킬기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로옥탄을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "페닐"은 또한 페닐 고리 상의 하나 이상의 수소가 유기 라디칼로 치환된 치환된 페닐을 포함한다. 적합한 치환체의 예는 할로겐, C1-C6알콕시, -CF3,
-NO2, -CN, -NH2, -NH(C1-C6알킬), 또는 -N(C1-C6알킬)2를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인독실을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
아릴 또는 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 치환체의 예는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2알킬, -SO3H, -CHO, -CO알킬, -CONH2, -CONH-알킬, -CONHRq, -CON(알킬)2,
-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-알킬, -NHRq또는 -NHCORq(여기서, n은 1 내지 5이고, Rq는 수소 또는 알킬임)를 포함한다.
기호 "-"는 결합을 의미한다.
용어 "비천연 아미노산"은 다음 일반적 구조를 갖는 아미노산이다.
상기 식에서, R3은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C1-C6알킬 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환됨); 치환되지 않거나 알콕시, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), 아미노, 모노- 또는 디-C1-C6-알킬아미노 또는 인접한 탄소 원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3-알킬렌으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 또는 피리딜, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴 및 퀴놀리닐 (각각 치환되지 않거나 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 일- 또는 이치환됨) 중에서 선택된 헤테로아릴 라디칼; 비페닐 (치환되지 않거나 C1-C6알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환됨); 비페닐-C1-C6알킬 (여기서, 비페닐은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 치환됨); (피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐 또는 티아졸릴)-C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C6알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6시클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6시클로알킬]-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬, 알카노일옥시-C1-C6알킬, 알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-C1-C6알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노)-C1-C6알킬, 알카노일아미노-C1-C6알킬, (N-C1-C6알킬-피페라지노 또는 N-페닐-C1-C6알킬피페라지노)-C1-C6알킬 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C6알킬피페리딜)-C1-C6알킬이다.
R1은 C1-C5알콕시, 히드록시 또는 -NHOR5(여기서, R5는 전술한 바와 같음)이다. R은 비천연 아미노산의 측쇄이다. 비천연 아미노산은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Roberts D.C., et al., "Unusual amino acids in peptide synthesis", The Peptides, 1993;5:341-429]을 참조한다. 비천연 아미노산은 살아있는 유기체에서 천연적으로 발견되지 않는 아미노산이다. 비천연 아미노산의 측쇄의 예는 R이 수소, -(CH2)n-나프탈이미드, -(CH2)n-프탈이미드, -(CH2)n-아릴, C1-C6치환된 알킬 (여기서, 치환체는 -OH, -SH, OR', SR', 할로겐, -NH2, -NHR', NR'R", -CO2H, COR', CHO, CONH2, CONHR' 또는 CONR'R"임), C1-C6알킬, 아릴,
-(CH2)n-페닐, C1-C6알케닐, -(CH2)n-헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클인 경우를 포함하고;
D는 0 내지 3이고;
L은 0 내지 3이고;
R' 및 R" 각각은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 수소이고, n은 전술한 바와 같다.
아미노산 측쇄에서 관능기는 보호될 수 있다. 예를 들면, 카르복실기는 에스테르화될 수 있고, 아미노기는 아미드 또는 카르바메이트로 전환될 수 있고, 히드록시기는 에테르 또는 에스테르로 전환될 수 있고, 티올기는 티오에테르 또는 티오에스테르로 전환될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 환자에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 일부로 투여될 수 있다. 조성물은 사람 및 동물과 같은 환자에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하내), 지망막하조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소 (분말, 연고 또는 방울), 또는 구강 또는 비강내 스프레이로 투여할 수 있다.
비경구 주입에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예를 들면, 올리브유) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제를 사용하거나, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균성 및 항진균성 시약, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장성 시약, 예를 들면, 당류, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이룰 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체) 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, (b) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 연석제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용액 제지제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 또는 그의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여량 형태가 완충화제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 충전제로서 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 장 코팅제 및 기타 당업계에 공지된 것과 같은 코팅제 및 쉘로 제조할 수 있다. 고체 투여 형태는 유백제를 함유할 수 있어서, 이러한 조성물이 장내의 특정 부위에서 지연된 방법으로 활성 화합물(들)을 방출할 수 있게 한다. 사용할 수 있는 봉매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 바람직한 경우, 전술한 부형제의 하나 이상으로 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물외에 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용하는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩유, 옥수수눈 오일, 올리브유, 캐스터유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물외에 현탁화제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정상 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스 (통상의 온도에서는 고체이지만, 신체 온도에서는 액체여서 직장 또는 질내에서 녹고 활성 성분이 방출됨)와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 연고, 분말, 분무제 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 포사약과 혼합할 수 있다. 눈약, 안연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위내로 생각된다.
본 발명의 화합물은 하루에 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 투여량 범위로 환자에게 투여할 수 있다. 약 70 kg의 체중을 갖는 보통 사람 성인의 경우, 하루에 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중의 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 사용되는 특정 투여량이 변할 수 있다. 예를 들면, 투여량은 환자의 요구도, 치료할 상태의 심각성 및 사용할 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 인자에 따라 변한다. 특정 환자를 위한 최적 투여량의 결정은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 용어 "환자"는 사람 및 동물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그"는 온전한 의학적 판단의 범위내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이, 적당한 이득/손실 비율로 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 카르복실산염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그 뿐만 아니라 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽성이온 형태인 것이다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기산 부가염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 또는 정제된 화합물을 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 형성된 염을 분리하여 제조할 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 아황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르트르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵타노산염, 락토비온산염 및 라우릴술폰산염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 기초한 양이온 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다(예를 들면, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19] 참조).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 비독성 에스테르의 예는 C1내지 C6알킬 에스테르 (여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄임)를 포함한다. 허용가능한 에스테르는 또한 C5내지 C7시클로알킬 에스테르 뿐만 아니라 벤질 (이에 제한되지 않음)과 같은 아릴알킬 에스테르를 포함한다. C1내지 C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 비독성 아미드의 예는 암모니아, 1급 C1내지 C6알킬 아민 및 2급 C1내지 C6디알킬 아민 (여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄임)으로부터 유도된 아미드를 포함한다. 2급 아민의 경우, 아민은 하나의 질소 원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1내지 C3알킬 1급 아민 및 C1내지 C2디알킬 2급 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
용어 "프로드러그"는 생체내에서 빠르게 전환, 예를 들면, 혈액내에서 가수분해하여 전술한 화학식의 모 화합물을 수득하는 화합물을 의미한다. 철저한 논의가 두 개 모두 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriersin Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하게 여겨진다.
본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일반적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제를 필요로 하는 환자는 매트릭스 프로테이나제가 역할을 하는 질환 또는 상태를 갖는 환자이다. 이러한 질환의 예는 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 재협착증, 대동맥류, 심부전, 치근막 질환, 각막 궤양, 화상, 욕창성 궤양, 만성 궤양 또는 창상, 암 전이, 종양 맥관형성, 관절염 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 따른 기타 자가면역 또는 염증성 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시 태양에서, 매트릭스 프로테이나제는 스트로멜리신-1 또는 젤라티나제-A이다.
"치료적 유효량"은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 치료할 수 있는 질환을 갖는 환자에게 투여하여 질환의 증상을 개선시킬 수 있는 경우의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 양이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료적 유효량은 환자에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하고 그 결과를 관찰함으로써 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다.
다음 실시예는 본 발명의 특정 실시 태양을 나타내며, 임의의 방법으로 청구 범위를 포함한 명세서의 범위를 제한하지 않는다.
〈일반적인 합성 반응〉
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 합성 경로를 사용하여 합성할 수 있다. 반응식 (1)에서, 통상적인 출발 물질은 술포닐 클로라이드(1)이다. 이는 모 헤테로사이클의 술폰화로 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 합성된다. 대표적인 과정은 다음과 같다. 디벤조푸란(1, X=O) 및 디벤조티오펜 (1, X=S)을 위해, 문헌[Bassin, et al., (Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1992;72:157-170)]의 방법에 따라 0 ℃에서 클로로포름 중에서 클로로술폰산 1 당량을 사용하여 2-위치에서 술폰화한다. 이어서, 술폰산을 170-180 ℃에서 오염화인으로 처리하여 상응하는 술포닐 클로라이드 (1, X=0,S)로 전환시킨다. 카르바졸 (1, X=NH)을 위해, 100 ℃에서 황산을 사용하여 모 헤테로사이클을 3-위치에서 술폰화하고, 탄산바륨으로 중화하여 로자(Loza) 등의 문헌[Sb. Mater. Nauch.-Tekh. Konf. Ukrain. Zaoch. Poitekh. Inst. Vith, Kharkov, 1966:202-5]의 방법에 따라 상응하는 술폰산의 바륨염을 수득한다. 이어서, 술폰산을 170-180 ℃에서 오염화인으로 처리하거나 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 술포닐 클로라이드(1, X=NH)로 전환시킨다. 플루오렌(1, X=CH2)을 위해, 문헌[Chrzaszczewska et al., (Lodz. Tow. Nauk., Wydz. 3, Acta Chim., 1966;11:143-155)]에 따라, 모 카르보사이클을 0 ℃에서 클로로포름 중의 클로로술폰산 1 당량을 사용하여 2-위치에서 술폰화시키고, 수산화칼륨으로 중화하여 상응하는 술폰산의 칼륨염을 수득한다. 이어서, 이 플루오렌 유도체를 80 ℃에서 수성 과망간산칼륨을 사용하여 산화시켜 상응하는 플루오렌 유도체(1, X=CO)로 만든다. 이어서, 술폰산염을 오염화인 및 클로로포름 중의 포스포릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 술포닐 클로라이드(1, X=CH2, CO)로 전환시킨다.
방법 A에서, 술포닐 클로라이드(1)는 10 ℃에서 테트라히드로푸란(THF) 및 물 (3:5)의 혼합물 중의 트리에틸아민(TEA)과 같은 염기를 사용하여 천연 아미노산으로 직접 축합시켜 바람직한 화합물(2)를 수득한다. 상응하는 히드록사믹산(5)는 -(10) 내지 0 ℃에서 디클로로메탄 중의 커플링제로 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 사용하여 산(2)를 O-보호된 (보통 벤질) 히드록시아민과 커플링시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 보호기는 50 psi에서 수소 가스 및 수성 메탄올 중의 Pd/BaSO4를 사용하여 촉매적 가수소 분해로 화합물(4)로부터 제거하여 히드록사믹산 유도체(5)를 수득할 수 있다.
방법 B에서, 술포닐 클로라이드(1)을 0 ℃에서 디클로로메탄과 같은 용매 중의 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 염기를 사용하여 적합하게 C-보호된(보통 3급 부틸 에스테르) 아미노산과 축합시켜 화합물(3)을 수득한다. 보호기는 25-35 ℃에서 카르보양이온 스캐빈져로 아니졸을 사용하여 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 카르복실산으로부터 제거하여 (2)를 수득할 수 있다.
반응식 (2)의 경우, 본 발명의 화합물 (둘 다 N-치환 및 N-비치환 술폰아미드)은 화학식 (6)의 술폰아미드의 아미노 질소를 화학식 (7)의 아민 알킬화제와 알킬화하여 화합물 (9)를 수득한다(여기서, 알킬화 반응에서 잠재적으로 반응성인 임의의 치환체는 이러한 반응으로부터 보호될 수 있음). 이어서, 화합물 (9)는 THF 및 물과 같은 용매 혼합물 중의 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 염기성 가수분해시켜 본 발명의 화합물로 가수분해된다. R1은 통상적으로 카르복실산 보호기 (예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르)이다. 이탈기 (Z)는 당업계게 공지되어 있고, 할로겐 원자 (예를 들면, 브롬) 및 트리플레이트를 포함한다. 화학식 (6)의 술폰아미드는 화학식 (8)의 아민과 술포닐 클로라이드 (1)의 반응을 포함하는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
〈실시예 1〉
(S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산
10 ℃에서 (S)-α-아미노-4-페닐-부티르산 (0.61 g, 0.0034 몰) 및 트리에틸아민 (1 ml)의 THF/물 (5:3, 8 ml) 용액에 디벤조푸란-2-술포닐 클로라이드 (1.0 g, 0.00375 몰)을 교반하면서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (10 ml)에 재용해하였다. 이 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, 1N HCl로 산성화하였다. 오일이 침전되고 이어서, 에틸 아세테이르 및 헥산으로 처리하여 표제 생성물 (0.54 g, 35 %)을 수득하였다; 융점 = 130-132 ℃.
실시예 1의 일반적 방법에 따라 다음 화합물을 수득하였다.
〈실시예 2〉
2(S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥사노산,
융점 = 125-128 ℃
〈실시예 A1-A40의 평행 배열 합성〉
적합한 카르복실산 (1.5 당량, 0.18 밀리몰), 모르폴린-수지 (문헌[Booth R.J. and Hodges J.C., J. Am. Chem. Soc., 1997;119(21):4882-4886]에 따라 제조됨) 70 mg 및 디클로로메탄 중의 이소부틸클로로포르메이트 0.18 M 용액 1 ml을 각각 40 개의 상이한 바이알에 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 진탕하고, 트리에틸아민 중의 6-아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 0.12 M 원액 1 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다. 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다. 이 화합물을 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS)으로 분석하여 순도 및 원하는 분자 이온의 존재를 결정하였다.
〈실시예 A1〉
6-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A2〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A3〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A4〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A5〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A6〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-부티릴아미노)-헥사노산
〈실시예 A7〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(페닐술파닐-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A8〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A9〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A10〉
6-[2-(4-3급-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A11〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산
〈실시예 A12〉
6-(2-(시클로펜트-1-엔일-아세틸아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A13〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A14〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A15〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 A16〉
6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A17〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페녹시)-프로피오닐아미노]-헥사노산
〈실시예 A18〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A19〉
6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A20〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A21〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[4-(4-니트로-페닐)-부티릴아미노]-헥사노산
〈실시예 A22〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-피리딘-4-일-프로피오닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A23〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐아미노-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A24〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-인돌-1-일-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A25〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(2-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산
〈실시예 A26〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-페닐-부티릴아미노)-헥사노산
〈실시예 A27〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-p-톨릴-프로피오닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A28〉
6-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A29〉
6-[2-(2-벤질옥시-페닐)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A30〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-2-일-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A31〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-1H-인돌-3-일-부티릴아미노)-헥사노산
〈실시예 A32〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노)-헥사노산
〈실시예 A33〉
6-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A34〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(6-페닐-헥사노일아미노)-헥사노산
〈실시예 A35〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사노산
〈실시예 A36〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3,3,3-트리페닐-프로피오닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A37〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-디에틸아미노-프로피오닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A38〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(1-페닐-시클로프로판 카르보닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A39〉
6-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피오닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 A40〉
6-[(시클로펜틸-페닐-아세틸)-아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 B1-B10의 평행 배열 합성〉
적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (1.5 당량, 0.18 밀리몰), 모르폴린-수지 (문헌[Booth and Hodges Supra., 1997]에 따라 제조됨) 70 mg을 각각 10 개의 상이한 바이알에서 디클로로메탄 1 ml와 혼합하였다. 트리에틸아민 중의 6-아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 0.12 M 원액 1 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다. 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다. 이 화합물을 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS)으로 분석하여 순도 및 원하는 분자 이온의 존재를 결정하였다.
〈실시예 B1〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-헥사노산
〈실시예 B2〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]-헥사노산
〈실시예 B3〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-피리딘-3-일-티오우레이도)-헥사노산
〈실시예 B4〉
6-(3-벤즈히드릴-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 B5〉
6-(3-벤질-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 B6〉
6-(3-아다만탄-1-일-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 B7〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-나프탈렌-2-일-티오우레이도)-헥사노산
〈실시예 B8〉
6-(3-알릴-우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 B9〉
6-(3-벤질-우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 B10〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-우레이도)-헥사노산
〈실시예 C1-C6의 평행 배열 합성〉
적합한 아실 클로라이드 (1.5 당량, 0.18 밀리몰) 및 모르폴린-수지 (문헌[Booth and Hodges Supra., 1997]에 따라 제조됨) 70 mg을 각각 6 개의 상이한 바이알에서 디클로로메탄 1 ml와 혼합하였다. 트리에틸아민 중의 6-아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 0.12 M 원액 1 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다. 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다. 이 화합물을 LC/MS로 분석하여 순도 및 원하는 분자 이온의 존재를 결정하였다.
〈실시예 C1〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-아크릴로일아미노)-헥사노산
〈실시예 C2〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-페닐아세틸아미노-헥사노산
〈실시예 C3〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-프로피오닐아미노)-헥사노산
〈실시예 C4〉
6-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 C5〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2,4,6-트리이소프로필-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산
〈실시예 C6〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐-부티릴아미노)-헥사노산
〈실시예 D1-D10의 평행 배열 합성〉
적합한 술포닐 클로라이드 (1.5 당량, 0.18 밀리몰) 및 모르폴린-수지 (문헌[Booth and Hodges Supra., 1997]에 따라 제조됨) 70 mg을 각각 10 개의 상이한 바이알에서 디클로로메탄 1 ml와 혼합하였다. 트리에틸아민 중의 6-아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 0.12 M 원액 1 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다. 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다. 이 화합물을 LC/MS로 분석하여 순도 및 원하는 분자 이온의 존재를 결정하였다.
〈실시예 D1〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D2〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D3〉
6-(4-브로모-벤젠술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D4〉
6-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D5〉
6-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D6〉
6-벤젠술포닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D7〉
6-(부탄-1-술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D8〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D9〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 D10〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐-에텐술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 E1-E4의 평행 배열 합성〉
적합한 카르바모일 할라이드 (1.5 당량, 0.18 밀리몰) 및 모르폴린-수지 (문헌[Booth and Hodges Supra., 1997]에 따라 제조됨) 70 mg을 각각 4 개의 상이한 바이알에서 디클로로메탄 1 ml와 혼합하였다. 트리에틸아민 중의 6-아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 0.12 M 원액 1 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다. 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다. 이 화합물을 LC/MS로 분석하여 순도 및 원하는 분자 이온의 존재를 결정하였다.
〈실시예 E1〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-이소부톡시카르보닐아미노-헥사노산
〈실시예 E2〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥사노산
〈실시예 E3〉
6-(아다만탄-1-일옥시카르보닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 E4〉
6-알릴옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
〈실시예 F1-F16의 평행 배열 합성〉
적합한 아민 (1.0 당량, 0.096 밀리몰) 및 모르폴린-수지 (문헌[Booth and Hodges Supra., 1997]에 따라 제조됨) 70 mg을 각각 16 개의 상이한 바이알에서 디클로로메탄 1 ml와 혼합하였다. 디클로로메탄 중의 (S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산 용액 0.096 M 원액, 5-아실 클로라이드 및 1-메틸 에스테르 1 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 14 일간 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다. 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다. 이 화합물을 LC/MS로 분석하여 순도 및 원하는 분자 이온의 존재를 결정하였다.
〈실시예 F1〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F2〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-메틸-부틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F3〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-히드록시-프로필카르바모일)-부티르산
〈실시예 F4〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(4-프로필-페닐카르바모일)-부티르산
〈실시예 F5〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F6〉
4-시클로프로필카르바모일-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산
〈실시예 F7〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-부티르산
〈실시예 F8〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디메틸-부틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F9〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F10〉
4-벤질카르바모일-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산
〈실시예 F11〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F12〉
4-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산
〈실시예 F13〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(4-페닐-부틸카르바모일)-부티르산
〈실시예 F14〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸카르바모일]-부티르산
〈실시예 F15〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-메톡시-벤질카르바모일)-부티르산
〈실시예 F16〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일]-부티르산
〈실시예 3 내지 9의 합성〉
〈실시예 3〉
6-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산
실시예 1의 과정의 경우에서 (S)-α-아미노-4-페닐-부티르산을 (S)-2-아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노-헥사노산, 메틸 에스테르로 교환하고, 생성된 중간체를 수산화리튬 수용액으로 가수분해시키고, 진한 염산으로 산성화시켜 표제 화합물을 수득하였다; 융점 133-135 ℃.
〈실시예 4〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산 1-3급-부틸 에스테르
실시예 1의 과정의 경우에서 (S)-α-아미노-4-페닐-부티르산을 (S)-2-아미노-펜탄디오산, 5-3급-부틸 에스테르, 1-메틸 에스테르로 교환하고, 생성된 중간체를 수산화리튬 수용액으로 가수분해시키고, 진한 염산으로 산성화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.897-1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm.
〈실시예 5〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-펜에틸카르바모일-부티르산
실시예 1의 과정의 경우에서 (S)-α-아미노-4-페닐-부티르산을 (S)-2-아미노-펜탄디오산, 5-3급-부틸 에스테르, 1-메틸 에스테르로 교환하고, 생성된 중간체를 트리플루오로아세트산으로 가수분해시키고, 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 펜에틸 아민과 반응시키고 이어서, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시키고, 진한 염산으로 산성화시켜 표제 화합물을 수득하였다; 융점 197-201 ℃.
〈실시예 6〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-옥소-4-(4-프로필-페닐)-부티르산
실시예 1의 과정의 경우에서 (S)-α-아미노-4-페닐-부티르산을 (S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-옥소-4-(4-프로필-페닐)-부티르산 (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995;5:2441-2444)로 교환하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.06 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) ppm.
〈실시예 7〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산
실시예 1의 과정의 경우에서 디벤조푸란-2-술포닐클로라이드를 디벤조티오펜-2-술포닐클로라이드로 교환하여 표제 화합물을 수득하였다; 융점 148-151 ℃.
〈실시예 8〉
(S)-2-(디벤조티오펜-3-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산
단계 (a) 디벤조푸란-3-술포닐 클로라이드
3-아미노디벤조푸란 (10 g, 54.6 밀리몰)을 0 ℃에서 빙초산 180 ml, 물 50 ml 및 진한 염산 14 ml에 용해시켜 디아조화시키고, 5.5 M 질산나트륨 수용액 15 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이산화황으로 포화된 벤젠과 빙초산의 1:1 혼합물 240 ml 중의 염화구리(II) (2.0 g, 14.9 밀리몰) 용액에 붓기 전에 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 클로로포름에 분배하였다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색빛의 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 (b) (S)-2-(디벤조티오펜-3-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산
실시예 1의 방법의 경우에서 디벤조푸란-2-술포닐클로라이드 대신에 디벤조푸란-3-술포닐클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다; 융점 = 210-212 ℃.
〈실시예 9〉
(S)-2-(9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산
실시예 1의 방법의 경우에서 디벤조푸란-2-술포닐 클로라이드 대신에 9H-플루오렌-2-술포닐클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다; 융점 = 128-131 ℃.
〈실시예 H1-H8의 평행 배열 합성〉
적합한 비천연 아미노산 에스테르 (0.1 밀리몰) 및 모르폴린-수지 (문헌[Booth and Hodges Supra., 1997]에 따라 제조됨) 70 mg을 각각 8 개의 상이한 바이알에서 디클로로메탄 1 ml와 혼합하였다. 디벤조푸란-2-술포닐클로라이드 0.06 M 원액 2 ml를 각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 초과량의 아미노-수지 및 이소시아나토-수지 (문헌[Booth and Hodge, Supra., 1997]에 따라 둘 다 제조됨)를 각 바이알에 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 미반응 출발 물질을 켄치시켰다. 각 반응물을 유리솜의 플러그를 통해 여과하고, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml로 세척하였다. 여액을 질소 스트림하에서 증발시키고, 각 바이알의 잔류물을 디옥산 1 ml에 재용해하였다.
메틸 에스테르인 이러한 화합물을 0.6 M 수산화리튬 수용액 1 ml를 첨가하 고, 16 시간 동안 진탕하여 가수분해하였다. 각 반응물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 1 M 염산으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소 스트림하에서 증발시켜 원하는 생성물을 남겼다.
t-부틸 에스테르인 화합물을 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 16 시간 동안 진탕하여 가수분해하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시켜 제거하여 원하는 생성물을 남겼다. 모든 화합물을 고압력 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 순도를 결정하였다.
〈실시예 H1〉
3-(4-3급-부톡시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산
〈실시예 H2〉
3-벤질옥시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산
〈실시예 H3〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜타노산
〈실시예 H4〉
5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산
〈실시예 H5〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산
〈실시예 H6〉
3-3급-부톡시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산
〈실시예 H7〉
(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-페닐-아세트산
〈실시예 H8〉
2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산
〈억제 연구〉
스트로멜리신-1 및 젤라티나제 A의 유효한 억제제로서 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 효능을 나타내는 실험을 수행하였다. 실험은 촉매성 도메인 (즉, 표 1이 스트로멜리신-1 및 젤라티나제 A 둘 다에 대한 실시예의 활성, GCD (재조합형 젤라티나제 A 촉매성 도메인); SCD (스트로멜리신-1 촉매성 도메인)를 나타냄)으로 수행하였다. IC50값은 티오펩톨리드 기질, Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-OEt (Ye Q.-Z., Johnson L.L., Hupe D.J., and Baragi V., "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli," Biochemistry, 1992;31:11231-11235)를 사용하여 측정하였다. MMP01, MMP07, MMP09 및 MMP13 활성은 MMP02 및 MMP03 (SCD 및 GCD)와 유사한 방법으로 분석하였다. MMP01 및 MMP09는 워싱톤 유니버시티 스쿨 오브 메디슨 (St. Louis, Missouri 소재)으로부터 수득할 수 있다. MMP07은 문헌[Ye Q-Z, Johnson L.L., and Baragi V., "Gene Syntheses and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase" Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992; 186:143-149]에 설명된 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. MMP13은 문헌[Freije J.M.P., et al., "Molecular Cloning and Expression of Collagenase-3, a Novel Human Matrix Metalloproteinase Produced by Breast Carcinomas" J. Bio. Chem., 1994;269:16766-16773]에 설명된 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
〈티오펩톨리드 분석〉
티오펩톨리드 기질, Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-OEt (Bachem)의 가수분해는 MMP 억제제를 위한 IC50값을 측정하기 위한 제1 스크린으로서 사용된다. 100 ㎕ 반응물은 적합한 반응 완충액 중에 1 mM 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB), 100 μM 기질, 0.1 % Brij, 효소 및 억제제를 함유한다. 활성화된 전체 길이 효소를 5 nM, 10 nM에서 스트로멜리신 촉매성 도메인 (SCD) 및 1 nM에서 젤라티나제 A 촉매성 도메인 (GaCD)에서 분석하였다. 억제제를 100 μM 내지 1 nM로부터 스크린하였다. 전체 길이 효소는 50 mM HEPES, 10 mM CaCl2, pH 7.0; 50 mM MES 중의 SCD, 10 mM CaCl2, pH 6.0; 및 50 mM MOPS 중의 GaCD; 10 mM CaCl2, 10 μM ZnCl2, pH 7.0에서 분석하였다. 405 nm에서의 흡광도 변화를 실온에서 20 분간 연속하여 ThermoMax microplate reader 상에서 모니터하였다.
Ac는 아세틸이고;
Pro는 프로린이고;
Leu는 루신이고;
Gly는 글리신이고;
Et는 에틸이고;
HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄 술폰산이고;
MES는 2-모르폴리노에탄 술폰산 일수화물이고;
MOPS는 3-모르폴리노프로판 술폰산이다.
〈용해성 프로테오글리칸 분석 (스트로멜리신 천연 기질 분석) SCD (PG)〉
용해된 프로테오글리칸 기질을 문헌[Nagase and Woessner in Anal. Biochem., 1980;107:385-392]에 기재된 방법을 사용하여 소 연골 분말 (시그마(Sigma))로부터 제조한다. 100 μL 반응물은 50 mM MES, 10 mM CaCl2, pH 6.0 중의 10 μg/mL 프로테오글리칸, 효소, 및 억제제를 함유한다. 활성화된 전체 길이 스트로멜리신 또는 스트로멜리신 촉매성 도메인 (SCD)은 100 nM에서 분석한다. 억제제를 100 μM 내지 1 nM로부터 스크린한다. 반응물을 37 ℃에서 3 시간 동안 배양하고, 1,10-펜안트롤린을 첨가하여 1 mM의 최종 농도에서 중지시킨다. 반응 생성물을 300,000 분자량 컷-오프 막 (Millipore)을 갖는 울트라프리(ultrafree)-MC 폴리술폰 마이크로콘을 사용하여 분해되지 않은 기질로부터 분리하고, 문헌[Farndale, Sayers, and Barrett in Connective Tissue Research, 1982;9:247-248]에 기재된 개질된 1,9-디메틸렌 블루 (DMB) 분석을 사용하여 정량한다. 흡광도는 1 mL 반응물 중의 32 μg/mL DMB를 사용하여 518 nm에서 측정한다. 표준 곡선을 0 내지 100 μg 상어 연골 콘드로이틴 술페이트 C (시그마)로부터 작성한다.
〈젤라틴 분석(젤라틴 천연 기질 분석)(Gel)〉
래트 꼬리형 I 콜라겐 (시그마)을 95 ℃에서 20 분간 가열하여 변성시켜 젤라틴 기질을 제조하였다. 50 μL 반응물은 50 mM MOPS, 10 mM CaCl2, 10 μM ZnCl2, pH 7.0 중의 1.12 mg/mL 기질, 효소, 억제제 및 불활성 내부 표준 물질로서 80 μg/mL 대두 트립신 억제제를 함유한다. 활성화된 전체 길이 젤라티나제 A는 1 nM에서, 젤라티나제 A 촉매성 도메인 (GaCD)는 10 nM에서 분석한다. 억제제를 100 μM 내지 1 nM로부터 스크린한다. 반응물을 37 ℃에서 30분간 배양하고, 2 x 트리신 겔 로딩 완충액 (노벡스(Novex))에서 50 μL로 중지시킨다. 반응 생성물을 트리신-SDS 10-20 % 폴리아크릴아미드 구배 겔 (노벡스) 상에서 전기영동하여 비분해된 기질로부터 분리한다. 단백질 밴드를 코마씨 브릴리언트 블루 알 (Coomassie Brilliant Blue R)로 염색하고, 바이오 이미지 덴시토미터 (Bio Image densitometer) (밀리포어)를 사용하여 정량한다. IC50값은 내부 표준 물질로 표준화한 후 각 반응물의 상단 세 개의 밴드의 합을 사용하여 기질의 소멸로부터 계산한다.
IC50(μM)
실시예 MMP01 MMP02 MMP03 MMP07 MMP09 MMP13
1 47 0.27 0.46 -- 67 --
2 -- 100 86 -- -- --
3 62 0.35 0.18 3.3 -- --
4 91 0.12 0.46 3.7 -- 0.35
5 39 0.076 0.325 6.55 -- 0.28
6 100 2.4 3.7 87 -- 7.1
7 100 0.78 1.3 82 -- 5.8
8 3.5 0.0038 0.013 1.2 -- 0.032
9 49.5 0.024 0.0465 2.55 100 0.33
MMP 억제제 생물검사 : 동물에 2, 10 또는 50 mg/kg에서 비히클 또는 화합물로 위관영양법으로 투여한다. 혈액 샘플을 1, 2, 4, 6 및 24 시간 투여 후에 각 투여량 군으로부터 3 내지 4 마리의 동물로부터 채취하고, 원심분리하고, 혈장을 즉시 -20 ℃로 동결한다. 혈장 단백질을 동일 부피의 아세토니트릴로 침전시키고, 실온에서 원심분리하여 분리한다. 상층액을 건조하여 증발시키고, 50 mM 트리스, pH 7.6으로 원래의 혈장 부피로 재구성시킨다. 재구성된 혈장 샘플의 10 배 연속 희석물을 적당한 티오펩톨리드 분석을 사용하여 투여량 반응 분석을 위해 50 mM, pH 7.6으로 제조한다. 효소의 50 % 억제를 나타내는 혈장의 농도를 측정하고, 기지의 IC50값으로부터 억제제 혈장 수준을 계산하기 위해 사용한다. 화합물이 활성 억제제로서 혈장으로부터 정량적으로 추출될 수 있다는 것을 증명하기 위해, 각 억제제를 위한 조절은 보통의 래트 혈장, 화합물로 스파이크된 보통의 래트 혈장 및 화합물의 완충 희석액을 포함한다. 모든 대조 샘플은 아세토니트릴 침전시켰고 티오펩톨리드 분석으로 분석하였다.
실시예 1의 생물검사 : 50 mg/kg 투여량에서 71 μM의 피크 혈장 농도를 1 내지 4 시간 동안 도달시켰다. 투여후 24 시간에 29 μM의 혈장 농도에 도달하였다.
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-13CD
A1 〉100 5.2 9.6 〉100 11.0
A4 〉100 2.7 4.6 〉100 3.7
A5 〉100 0.9 0.5 35.6 1.1
A6 〉100 1.5 3.9 〉100 8.0
A8 〉100 1.6 2.5 〉100 4.8
A10 〉100 9.4 26.5 〉100 63.0
A12 〉100 0.6 1.0 64.9 1.7
A13 〉100 1.2 2.3 〉100 7.3
A14 〉100 7.8 5.2 〉100 42.6
A16 〉100 5.5 6.5 〉100 34.4
A17 〉100 0.7 0.9 53.3 4.4
A19 〉100 1.0 1.7 92.9 3.0
A21 〉100 3.3 7.5 〉100 9.2
A22 〉100 3.0 9.0 〉100 10.0
A25 〉100 1.8 5.2 〉100 5.2
A26 〉100 1.5 4.2 〉100 5.4
A27 〉100 1.1 7.7 〉100 5.8
A28 〉100 1.8 4.5 〉100 8.7
A31 〉100 3.3 6.4 〉100 12.8
A35 〉100 1.1 1.7 〉100 4.4
A38 〉100 0.6 1.4 〉100 4.2
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-13CD
B1 〉100 2.7 8.8 〉100 14.2
B2 〉100 22.2 89.3 〉100 〉100
B3 〉100 2.1 6.1 93.5 13.6
B4 〉100 9.1 8.1 〉100 20.5
B5 〉100 1.2 2.3 〉100 3.3
B6 〉100 3.1 9.0 〉100 4.4
B8 〉100 1.1 3.0 〉100 7.6
B9 〉100 0.8 1.4 70.2 4.0
B10 〉100 0.3 2.4 〉100 8.0
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-13CD
C2 〉100 0.6 1.0 89 0.7
C3 〉100 0.9 1.5 78.1 3.8
C4 〉100 7.4 5.9 〉100 13.2
C5 〉100 26.3 36.5 〉100 53.9
C6 〉100 1.6 0.6 48.4 1.8
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-13CD
D1 〉100 1.7 2.9 〉100 2.4
D2 〉100 1.8 4.6 〉100 7.1
D3 〉100 2.9 8.6 〉100 11.8
D5 〉100 1.2 8.6 〉100 7.7
D6 〉100 1.4 2.5 92.1 3.3
D8 〉100 7.0 19.0 〉100 39
D9 〉100 4.3 14.2 〉100 11.7
D10 〉100 2.5 4.2 〉100 11.1
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-1ㅊ3CD
E1 〉100 1.1 3.9 〉100 7.9
E3 〉100 9.1 44.7 〉100 15.0
E4 〉100 0.7 3.1 〉100 4.3
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-13CD
F1 〉100 1.4 1.9 62.0 4.1
F2 〉100 0.9 1.8 26.4 1.2
F3 〉100 3.9 8.7 〉100 24.1
F4 93.7 0.3 0.6 42.7 2.2
F5 〉100 0.7 1.0 40.9 0.7
F6 68.7 0.2 0.2 14.8 0.3
F7 40.9 0.3 0.4 12.3 0.3
F8 61.3 0.1 0.4 7.0 0.2
F9 〉100 9.8 22.6 〉100 39.3
F10 〉100 2.1 2.7 74.1 1.9
F11 〉100 2.1 2.7 〉100 3.6
F12 〉100 0.3 0.7 32.4 3.7
F13 〉100 9.3 26.5 〉100 24.1
F14 〉100 0.4 1.4 57.6 2.4
F15 〉100 0.3 1.8 36.9 0.6
F16 〉100 0.4 1.1 22.1 1.0
IC50(μM)
실시예 번호 MMP1 MMP-2CD MMP 3CD MMP-7 MMP-13CD
H1 0.1 0.5 18
H2 0.2 1.7 1.8
H3 0.07 0.3 6.4
H4 30.5 0.04 0.2 8.3 0.06
H5 0.1 0.9 13
H6 0.6 4.6 100
H7 0.1 1.3 26
H8 0.3 0.7 29

Claims (39)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서, Q는 비천연 아미노산이고;
    X는 O, S, S(O)n, CH2, CO 또는 NR33(여기서, R33는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐임)이고;
    R2및 R4는 독립적으로 수소, C1-C5알킬, 페닐, -NO2, 할로겐, -OR5, -CN, -CO2R5,
    -SO3R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3또는 -NHCOR5(여기서, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬이고, n은 0 내지 2임)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 NR33인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2및 R4가 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 CO인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 S(O)n인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q가;;
    ; 또는(여기서, y는 2 내지 5임)인 화합물.
  10. 화학식 (II)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그.
    〈화학식 II〉
    상기 식에서, M은 비천연 아미노산이다.
  11. 제10항에 있어서, M이 D-글리신, D-알라닌, D-발린, D-루신, D-이소루신, D-페닐알라닌, D-프롤린, D-세린, D-트레오닌, D-티로신, D-아스파라긴, D-글루타민, D-리신, D-아르기닌, D-트립토판, D-히스티딘, D-시스테인, D-메티오닌, D-아스파르트산 또는 D-글루탐산인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이
    (S)-3-[(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-메틸]-5-메틸-헥사노산;
    (S)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-페닐-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-7-페닐-헵타노산;
    4-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산;
    6-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    7-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헵타노산;
    8-(4-클로로-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-옥타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(4-프로필-페닐)-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-피리딘-3-일-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥산디오산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-숙신산 4-메틸 에스테르;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산 5-메틸 에스테르;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥산디오산 6-메틸 에스테르;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-히드록시-페닐술파닐)-프로피온산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜트-4-에노산;
    2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-메틸-아미노]-5-페닐-펜타노산;
    5-(4-클로로-페닐)-2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-메틸-아미노]-펜타노산;
    2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-메틸-아미노]-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜타노산;
    2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-페닐에틸-아미노]-5-페닐-펜타노산;
    2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-피리딘-3-일-메틸-아미노]-5-페닐-펜타노산;
    5-(4-클로로-페닐)-2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-이소부틸-아미노]-펜타노산;
    2-[벤질-(디벤조푸란-2-술포닐)-아미노]-5-(4-에틸-페닐)-펜타노산; 및
    2-[(디벤조푸란-2-술포닐)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-펜트-4-에노산인 화합물.
  13. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제 방법.
  14. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 다발성 경화증 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법.
  15. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열의 치료 방법.
  16. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 재협착증 환자 또는 재협착증의 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 재협착증의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 대동맥류 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대동맥류의 치료 방법.
  18. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 심부전 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심부전의 치료 방법.
  19. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 치근막 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치근막 질환의 치료 방법.
  20. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 각막 궤양 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각막 궤양의 치료 방법.
  21. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 화상 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화상의 치료 방법.
  22. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 욕창성 궤양 환자에게 투여하는 것을 포함하는 욕창성 궤양의 치료 방법.
  23. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 만성 궤양 또는 창상 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 궤양 또는 창상의 치료 방법.
  24. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 암 전이 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 전이의 치료 방법.
  25. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 종양 맥관형성 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 맥관형성의 치료 방법.
  26. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 관절염 환자에게 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  27. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 백혈구의 조직 침입에 따른 자가면역 또는 염증성 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 백혈구의 조직 침입에 따른 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 방법.
  28. 제1항에 있어서,
    Q는이고;
    E는 -(CH2)m-NH-Z-R10, -(CH2)m-S-C(페닐)3, -(CH2)m-O-(CH2)L-페닐,
    -(CH2)m-O-C1-C6알킬, -(CH2)m-아릴,, -(CH2)mNHSO2-아릴, C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)m-시클로알킬,,또는이고;
    Z는,또는이고;
    m은 1 내지 6이고;
    L은 1 내지 6이고;
    R10은 -O(CH2)m-아릴, -(CR11R12)m-S-아릴, -(CR11R12)m-S-헤테로아릴,
    -(CR11R12)m-O-아릴, -(CR11R12)m-O-헤테로아릴, -(CR11R12)m-아릴, -(CH2)m-C2-C8시클로알케닐, -(CH2)m-헤테로아릴,, -NH-C2-C8시클로알킬,
    -(CH2)m NH-아릴, -NH-C1-C6알케닐, -NH-아다만틸,, -C2-C8시클로알킬, -(CH2)m-C(페닐)3, -NH-아릴, -NH(CH2)m-아릴, -(CH2)mNR11R12, -NH-헤테로아릴, -NH-CH(페닐)2, -C1-C6알케닐-페닐, -시클로알킬-페닐,,
    -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, O-아다만틸, O-C1-C6알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는
    -(CH2)m-CH(페닐)2이고;
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R11이 수소인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, E가 -(CH2)m-NH-Z-R10이고, Z가인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, E가 -(CH2)m-NH-Z-R10이고, Z가인 화합물.
  32. 제28항에 있어서,
    R11이 수소이고;
    X가 O이고;
    R2및 R4가 수소이고;
    E가 -(CH2)m-NH-Z-R10이고;
    Z가인 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    R10이 -O(CH2)m-페닐, -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-헤테로아릴, -(CH2)m-O-페닐,
    -(CH2)m-O-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-나프틸인 화합물.
  34. 제31항에 있어서, R10이 페닐, 헤테로아릴, 나프틸 또는 C2-C6알케닐-페닐인 화합물.
  35. 제32항에 있어서, Z가또는인 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R10이 -NH-헤테로아릴, -NH-(CH2)n-페닐, -NH-(CH2)-나프틸, -NH-아다만틸 또는 -NH-C2-C6알케닐인 화합물.
  37. 제28항에 있어서,
    E가이고;
    R11이 수소이고;
    X가 O이고;
    R2및 R4가 수소인 화합물.
  38. 제38항에 있어서,
    R10이 -(CH2)m-헤테로아릴, C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)m-NH(C1-C6알킬),
    -(CH2)n-N(C1-C6알킬)2또는 (CH2)m-페닐인 화합물.
  39. 6-[2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-부티릴아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(페닐술파닐-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페녹시-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
    6-[2-(4-3급-부틸-페녹시)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;
    6-(2-시클로펜트-1-엔일-아세틸아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(4-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-아세틸아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(4-니트로-페녹시)-아세틸아미노]-헥사노산;
    6-[4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-부티릴아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-헥사노산;
    6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-피리딘-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[4-(4-니트로-페닐)-부티릴아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-피리딘-4-일-프로피오닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐아미노-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-인돌-1-일-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(2-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-페닐-부티릴아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-p-톨릴-프로피오닐아미노)-헥사노산;
    6-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-[2-(2-벤질옥시-페닐)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-2-일-아세틸아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-1H-인돌-3-일-부티릴아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-나프탈렌-1-일-아세틸아미노)-헥사노산;
    6-[3-(4-클로로-페녹시)-프로피오닐아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(6-페닐-헥사노일아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3,3,3-트리페닐-프로피오닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-디에틸아미노-프로피오닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(1-페닐-시클로프로판카르보닐아미노)-헥사노산;
    6-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피오닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-[(시클로펜틸-페닐-아세틸)-아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-피리딘-3-일-티오우레이도)-헥사노산;
    6-(3-벤즈히드릴-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(3-벤질-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(3-아다만탄-1-일-티오우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-나프탈렌-2-일-티오우레이도)-헥사노산;
    6-(3-알릴-우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(3-벤질-우레이도)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-우레이도)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-아크릴로일아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-페닐아세틸아미노-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(3-페닐-프로피오닐아미노)-헥사노산;
    6-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-[2-(2,4,6-트리이소프로필-페닐)-아세틸아미노]-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐-부티릴아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(4-브로모-벤젠술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-벤젠술포닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-(부탄-1-술포닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(2-페닐-에텐술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-이소부톡시카르보닐아미노-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-6-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥사노산;
    6-(아다만탄-1-일옥시카르보닐아미노)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    6-알릴옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-메틸-부틸카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-히드록시-프로필카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(4-프로필-페닐카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-부티르산;
    4-시클로프로필카르바모일-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(1,3-디메틸-부틸카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-부티르산;
    4-벤질카르바모일-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-부티르산;
    4-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(4-페닐-부틸카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸카르바모일]-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(2-메톡시-벤질카르바모일)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-(나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일]-부티르산;
    6-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-헥사노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜탄디오산 1-3급-부틸 에스테르;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-펜에틸카르바모일-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-옥소-4-(4-프로필-페닐)-부티르산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-4-페닐-부티르산;
    3-(4-3급-부톡시-페닐)-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
    3-벤질옥시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜타노산;
    5-벤질옥시카르보닐아미노-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-펜타노산;
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-부티르산;
    3-3급-부톡시-2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-프로피온산;
    (디벤조푸란-2-술포닐아미노)-페닐-아세트산; 및
    2-(디벤조푸란-2-술포닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산.
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