CZ195298A3

CZ195298A3 - Aromatické keto-kyseliny a jejich deriváty jako inhibitory matricových metaloproteináz

Info

Publication number: CZ195298A3
Application number: CZ981952A
Authority: CZ
Inventors: Donald J. Hupe; Linda Lea Johnson; Daniel Fred Ortwine; Claude Forsey Purchase Jr.; Andrew David White; Qi-Zhuang Ye
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 1998-09-16
Also published as: HUP9902079A3; NZ323329A; WO1997023459A1; BG102471A; MX9803315A; JP2000502343A; AU713174C; EP0876343A1; PL327494A1; ATE214368T1; DK0876343T3; NO982840D0; EP0876343B1; DE69619865T2; HUP9902079A2; CZ287868B6; US6008220A; AU1024997A; BG63461B1; HU222986B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových aromatických keto-kyselinových sloučenin a jejich derivátů, použitelných jako farmaceutických činidel, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, a farmaceutických způsobů ošetření.

Dosavadní stav techniky

Nové sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory matricových metaloproteináz, například želatinázy A (72 kDa želatinázy) a stromelysinu-1. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména při léčení protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, korneální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy, multiplexní sklerózy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.

Stromelysin-1 a želatináza A jsou členy rodiny matričních metaloproteináz (MMP) (Woessner J.F., FASEB J. 1991,-5:2145 až 2154). Dalšími členy této skupiny jsou fibroblastická kolagenáza, neutrofilová kolagenáza, želatináza B (92 kDa želatináza), stromelysin-2, stromelysin-3, matrilysin, kolagenáza 3 (Freije J.M., DiezItza I., Balbin M., Sanchez L.M., Blasco R., Tolivia J. a Lopez-Otin C., J. Biol. Chem., 1994;269:16766 až 16773) a nově objevené matriční metaloproteinázy, spojené s membránou (Sáto H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki M., Nátuře, 1994;370:61 až 65).

Katalytický zinek v matricových metaloproteinázách je místo, na které se zaměřuje výzkum při navrhování vhodného inhibitoru. Modifikací substrátů zaváděním chelatujících skupin se generovaly potenciální inhibitory, například peptidové hydroxamáty a peptidy, obsahující thiol. Peptidové hydroxamáty a přirozené endogenní inhibitory MMP (TIMP) se úspěšně používají při léčení zvířecích modelů rakoviny a zánětu.

Schopnost matricových metaloproteináz degradovat různé složky pojivové tkáně z nich činí potenciální cíle při kontrole patologických procesů. Například protržení aterosklerotických plátů je nejběžnější událostí, zahajující koronární trombózu. Destabilizace a degradace extracelulární matrice, obklopující tyto pláty pomocí MMP, byly navrženy jako způsob štěpení plátů. Ramena a oblasti akumulace pěnových buněk v lidských aterosklerotických plátech ukazují lokální zvýšení exprese želatinázy B, stromelysinu-1 a intersticiální kolagenázy. Zymografie této tkáně in šitu poskytla zvýšenou želatinolytickou a kaseinolytickou aktivitu (Galia, Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W. a Libby P., „Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plagues, J. Cjin. Invest., 1994;94:2494 až 2503). Kromě toho se ukázalo, že vysoké hladiny stromelysinového RNA přenosu jsou lokalizovány do jednotlivých buněk v atero-

sklerotických plátech, vyjmutých během operace pacientům, kteří podstoupili transplantaci srdce. (Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G. a Humphries S., „Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plagues by in šitu hybridization, Proč. Nat'1. Acad. Sci., .1991;88:8154 až 8158).

Inhibitory matricových metaloproteináz najdou uplatnění při léčení degenerativních aortálních poruch, doprovázených ztenčením mediální aortální stěny. Zvýšené úrovně proteolytických aktivit MMP byly pozorovány u pacientů trpících aortálními aneurysmy a aortální stenózou (Vine N. a Powel J.T., „Metalloproteinases in degenerative aortic disseases, Clin. Sci., 1991;81:233 až 239).

Charakteristickým poškozením srdce, vzniklým v důsledku celé řady různých diverzních etiologií, je rozšíření srdce, které bylo označeno jako nezávislý rizikový faktor pro úmrtí (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Morigichi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H. a Walden J.A., „Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart faliure, Am. J. Cardiol., 1993;72:672 až 676). Zdá se, že přemodelování poškozeného srdce zahrnuje porušení extracelulární matrice. Množství matricových metaloproteináz se zvyšuje u pacientů trpících jak idiopatickým, tak ischemickým poškozením srdce (Reddy H.K., Tyagi S.C., Thaja I.E., Voelker D.J., Campbell S.E. a Weber K.T., „Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy, Clin. Res., 1993;41:660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D. , Tjara I.E. a Weber K.T., „Myocardial collagenase in failing human heart, Clin. Res., 1993; 41:681A) . Zvířecí modely srdeční poruchy ukázaly, že indukce želatinázy je při rozšíření srdce

• · · · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ·· ·· důležitá (Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A. a Cruz T.F., „Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction Can. J, Cardiol., 1994;10:214 až 220), přičemž rozšířeni srdce předchází vážným poruchám srdeční činnosti (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B. a Goldstein S., „Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure, Am. J. Physiol., 1992;263:H266 až H270).

a

Neointimová proliferace, způsobující restenózu, se . často vyvine po implantaci koronárního angioplastu. Migrace buněk vaskulární hladké svaloviny (VSMC) z obalového prostředí do neointimy je klíčovou událostí ve vývoji a progresi celé řady vaskulárních chorob a velmi pravděpodobně vede k mechanickému poškození cévy (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E. a Reidy Μ. , „Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat, Circulation Research, 1994;75:539 až 545). Northernovým přenosem a zymografickou analýzou se ukázalo, že želatináza A byla hlavní MMP, exprimovanou a vyměšovanou těmito buňkami. Navíc antiséra, schopná selektivně neutralizovat aktivitu želatinázy A, rovněž inhibovala VSMC migraci přes spodní membránový nosič. Po poranění cévy se aktivita želatinázy A zvýší více než dvacetkrát, protože VSCM podstoupily přechod i od klidového stavu k proliferujícímu pohyblivému fenotypu (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E. a Crow M.T., „Migration of cultured vascular smooth muscle cells throung a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation, Circulation Research, 1994;75:41 až 54) .

• ·· • · · · · • · · ·· ··

Aktivita kolagenázy a stromelysinu byla zjištěna ve fibroplastech, izolovaných ze zanícené dásně (Uitto V.J., Applegren R. a Robinson P.J., „Collagenase and neutrál metalloproteiňase activity in extracts from inflamed human gingiva, J. Periodontal Res., 1981;16:417 až 424), a hladiny enzymů se promítly ve vážném poškození měkké tkáně (Overall C.M., Wiebkin O.W. a Thonard J.C., „Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammatiom severity in human gingiva, J. Periodontal Res., 1987;81 až 88). Proteolytická degradace extracelulární matrice byla pozorována v korneální ulceraci, vznikající po popálení alkáliemi (Brown S.I., Weller C.A. a Wasserman H.E., „Collagenolytic activity of alkali burned corneas, Arch. Opthalmol., 1969;91:370 až 373). Peptidy, obsahující thiol, inhibují kolagenázu, izolovanou z králičích rohovek, popálených alkálií (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D. a Paterson C.A. Invest. Opththamol., 1989;30:1569 až 1575).

Stromelysin je produkován bazálními keratinocyty v celé řadě chronických vředů (Saařialho-Kere U.K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., „Distinct populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds, J. Clin. Invest., 1994;94:79 až 88).

Stromelysin-1 mRNA a protein se detekovaly v bazálnich keratinocytech, nacházejících se v místech blízkých nebo vzdálených od hrany poranění, která pravděpodobně představuje místa proliferujícího epidermu. Stromelysin-1 může tedy bránit léčbě rány.

Davies a kol. (Cancer Res., 1993,-53:2087 až 2091) uvádí, že peptidový hydroxamát, BB-94, redukoval nádorové • · · ·· 00 • · · · • · ··

000 · ·

0 0

0· ·· obtíže a prodloužil přežití myší, nesoucích xenotransplantáty karcinomu lidského vaječníků. Peptid zachované MMP propeptidové sekvence byl slabým inhibitorem želatinázy A a inhiboval průnik lidských nádorových buněk vrstvou rekonstituované spodní membrány (Melchiori A., Albili A., Ray J.M. a Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992;52:2353 až 2356) a přirozený tkáňový inhibitor metaloproteinázy-2 (TIMP-2) rovněž vykazoval blokaci průniku nádorových buněk v in vitro modelech (DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T.C., Langley K.E. a Taylor S.M., Cancer. Res., 1992,-52:701 až 708). Studie lidské rakoviny ukázaly, že želatináza A se aktivuje na invazní povrch nádorové buňky (Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A. a Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993,-268:14033 až 14039) a je zde zachycena v důsledku interakce s molekulou, připomínající receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C.Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C. a Chen W.T., Cancer Res., 1993;53:3159 až 3164).

Inhibitory MMP vykazovaly účinnost v modelech nádorové angiogeneze (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borscotti P., Scanziani E., Brown P.D. a Giavazzi R., Journal of the National Cancer Institute, 1995;87:293; a Benelli R., Adatia R., Ensoli B., StetlerStevenson W.G., Santi L. a Albíni A., Oncology Research, 1994,-6:251 až 257) .

Několik vědců poukázalo na shodné zvýšení hladiny stromelysinu a kolagenázy v synoviálních tekutinách u revmatických a osteoartritických pacientů v porovnání se synoviálními tekutinami kontrolních jedinců (Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S. a Lark M.W., „Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic • 0 « • 0·

0 0« • 0 · · · · ¹

0 0 0 0 knee injury, Arthritis Rheum., 1992;35:35 až 42;

Zafarullah Μ., Pelletier J.P., Cloutier J.M. a MarcelPelletier J., „Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia, J. Rheumatol., 1993;20:693 až 697). TIMP-1 a TIMP-2 zabraňuji tvorbě kolagenových nezabránuji tvorbě proteoglykanových nazálniho a artritidy, fragmentů, ale fragmentů při prasečího umělého zatímco syntetický degradaci hovězího chrupavkového modelu peptidový hydroxamát by mohl zabránit tvorbě obou fragmentů (Andrews H.J., Plumpton T.A., Harper G.P. a Cawston T.E., Agents Actions, 1992;37:147 až 154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K. a Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994,-201:94 až 101) .

Gijbels a kol. (J. Clin. Invest., 1994,-94:2177 až 2182) nedávno popsal, že peptidový hydroxamát, GM6001, potlačil vývoj nebo reverzoval klinickou expresi experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE) při dávkově dependentním způsobu. Tyto výsledky navrhují použití MMP inhibitorů při ošetření autoimunitních zánětlivých chorob, například při ošetření multiplexní sklerózy.

Nedávné studie, prováděné Madrim, objasnily úlohu želatinázy A při výronu T-buněk z krevního řečiště během zánětu (Ramanic A.M. a Madri J.A., „The Induction of 72-kDa Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent, J. Cell Biology, 1994,-125:1165 až 1178). Tato transmigrace skrze endotelové buněčné vrstvy je koordinována se zaváděním želatinázy A a je zprostředkována navázáním na vaskulární buněčnou adhezivní molekulu-1 (VCAM-1). Po ohrožení bariéry dojde v CNS ke vzniku edemu a zánětu. Je známo, že migrace leukocytů skrze • ·· 4 ·

444 · • 4

4 hematocerebrální bariéru souvisí se zánětlivou odezvou v EAE. Inhibice metaloproteinázové želatinázy A by blokovala degradaci extracelulární matrice aktivovanými T-buňkami, které jsou nezbytné pro CNS pronikání.

Tyto studie byly základem přesvědčení, že inhibitor stromelysinu-1 a/nebo želatinázy A bude léčit nemoci, jejichž součástí je porušení extracelulární matrice, které má za následek vznik zánětu, vznikajícího v důsledku lymfocytové infiltrace, nevhodné migrace metastázových nebo aktivovaných buněk, nebo ztráty strukturní integrity, nezbytné pro funkci orgánu.

Nyní byla identifikována série aromatických ketokyselinových sloučenin a jejich derivátů, které představují inhibitory matricových metaloproteináz, zejména stromelysinu-1 a želatinázy A, a které jsou tedy použitelné jako účinné látky pro léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, srdce, restenózy, periodontálních ulcerace, popálenin, dekubitálních poruch, vředů, poškození korneální chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, artritidy nebo dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.

·· • · ···

444 4 ft« 44 « 4 4 *

4 44 • ·« · · ···; ;

• 4 4 4 4

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

Ar

R4 I ve kterém

Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu,

OR⁵, ve kterém R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, kyanoskupinou,

CO₂R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, SO3R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, CHO,

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, CONHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam nebo

NHCOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam;

2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny;

R¹ se zvolí z atomu vodíku, • · • · ··· • ·· ·♦ ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·» • · · · • · ·· ··· · ·

9 ·· *· methylové skupiny, ethylové skupiny nitroskupiny, atomu halogenu,

OR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, kyanoskupiny,

CO₂R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

SO₃R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

CHO nebo

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam;

R² a R³ jsou stejná nebo rozdílná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny,

- (CH₂) ν-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5,

- (CH₂) _v-heteroarylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

-(CH₂)_v-cykloalkylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

- (CH₂) _P-X-(CH₂) _q-arylové skupiny, ve které X znamená atom vodíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5,

- (CH₂) _P-X-(CH₂) _q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p a q výše definovaný význam,

- (CH₂) _tNR⁶R^6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše definované R⁵, ~(CH₂)_vSR⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam,

- (CH₂) _vCO₂R⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam nebo

ΒΒ • · • · ···

Β ΒΒ

ΒΒ « · ·· • Β • ΒΒΒ • · * • · · • *» Β Β ·· ·· » Β Β * » · ·· ··· · *

Β Β · • Β ·« . - ( 0Η₂) _vCONR⁶R^6a, ve kterém mají R⁶ a R^6a stejnou definici jako výše definované R⁵ a v má rovněž výše definovaný význam;

R³ znamená dále -(CH₂)_rR⁷, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1,3-dihydro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l,3dioxobenzo[f]iso-indol-2-yl;

Y znamená CH nebo N;

OH /

Z znamená C , \_Ri° ve kterém R¹⁰ má stejnou definici jako R² a R³ a je stejné nebo se od R² a R³ liší za předpokladu, že

OH pokud Z znamená C potom R⁴ musí znamenat OH,

C=0,

C=NOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam nebo C=N-NR⁶R^6a, ve kterém jsou R⁶ a R^6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R⁵;

w	znamená	-CHR⁵, ve kterém	má R⁵	výše definovaný význam;
n	znamená	0 nebo 1;
R⁴	znamená	OH,
	NR	⁶R^6a, ve kterém	j sou	R⁶ a R^6a stejné nebo
		odlišné a	ma j i	stejnou definici jako

výše definované R⁵, pokud R⁴ znamená fi A z

NR R , potom Z musí znamenat C=0 nebo

NHOR⁹, ve kterém	R⁹ znamená atom vodíku,
alkylovou	skupinu	nebo benzylovou
skupinu;

··· · · ·· · ·· · ·· · · · ··· · ··· • ······· ·· ···· · • · ··· · · · · ····· ·· ·· ·· · · a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Jako inhibitory matricových metaloproteináz jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné jako činidla pro léčení multiplexní sklerózy. Jsou rovněž použitelné jako činidla pro léčení protržení aterosklerotických plátů, restenózy, periodontálních poruch, korneální ulcerace, pro ošetření popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro podávání účinného množství kompozice obecného vzorce I v jednotkové dávkové formě v rámci výše popsaných léčebných metod. Vynález rovněž popisuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, znamená uhlovodíkový radikál s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem. Reprezentativními příklady alkylových skupin jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, isobutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina.

Výraz „alkoxyskupina a výraz „thioalkoxyskupina, jak jsou zde použity, znamenají O-alkylovou skupinu, resp. S-alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž ···· ··· · · · · ·· · · ···· · · · · • ··· · · · · · · ··· · ·

„alkylová skupina má stejný	význam	jako	ve	výše	uvedené
definici.
Výraz „cykloalkylová skupina,	jak	je	zde	použit,
znamená nasycený uhlovodíkový	kruh se	3 až	8	atomy	uhlíku.

Příklady cykloalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a cyklooktylovou skupinu.

Výraz „arylová skupina, jak je zde použit, znamená aromatický radikál. Arylovou skupinou může být například fenylová skupina nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty. Substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, -N0₂, -CN, -00₂Η, -SO3H, -CHO, -CO-alkylovou skupinu, -CONH₂, -CONH-alkylovou skupinu, NHCO-alkylovou skupinu, -CON (alkyl) ₂, - (CH₂) _n2-NH₂, ve kterém n² znamená 1 až 5, - (CH₂)_n2-NH-alkylovou skupinu, přičemž „alkylová skupina, „alkoxyskupina a „thioalkoxyskupina mají stejný význam jako ve výše uvedené definici.

Výraz „heteroarylová skupina, jak je zde použit, znamená heteroaromatický radikál a zahrnuje například 2-thienyl nebo 3-thienyl, 2-furanyl nebo 3-furanyl, 2-pyrrolyl nebo 3-pyrřolyl, 2-piridinyl, 3-piridinyl nebo

4- piridinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinil, 4-pyrimidinil nebo

5- pyrimidinil, 3-pyridazinyl nebo 4-pyridazinyl, lH-indol6- yl, lH-indol-5-yl, lH-benzimidazol-5-yl nebo lH-benzimidazol-6-yl.

• 9 9 9 9 9

9999 9 9 99

99 9999 9

9 9999 999

999 99 99 99 99 9 9

Výraz ,>atom halogenu, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Zkratkou fenylové skupiny je „Ph.

Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné kyselinové adični a/nebo bazické soli. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné kyselinové adični soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli, odvozené z netoxických anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné, a rovněž soli, odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkánových kyselin, hydroxyalkánových kyselin, alkándiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd.. Tyto soli tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluoroctan, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitřobenzoát, ftalát, benzensulfonát, fenylacetát, citrát, apod..

laktát, vinan, toluensulfonát, methansulfonát aminokyselin, například

Rovněž přijatelné jsou soli arginát a glukonát, galakturonát (viz například Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts, J. of Pharma Sci., 1977;66:1).

• · · 9 · 9 9 · ·· ·

9 · · ···· · 9 9 9 • ··· · · · · · · ··· · · • 9 · ··· ··· • 99 · 9 99 · · · · φ ·

Kyselinové adiční soli uvedených bazických sloučenin se připraví uvedením volné bazické formy do kontaktu s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro přípravu soli, přičemž toto zavedení se provádí běžným způsobem. Volnou bazickou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s bází a izolováním této volné báze běžným způsobem. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o jejich určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalent jim odpovídajících volných bází.

Pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických adičních solí se používají kovy nebo aminy, například alkalické kovy, kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Příkladem kovů, používaných jako kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník apod.. Příklady vhodných aminů zahrnují N,N'-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts, J. of Pharma Sci., 1977;66:1).

Bazické adiční soli uvedených kyselinových sloučenin se připraví uvedením volné kyselinové formy do kontaktu s dostatečným množstvím báze žádané pro přípravu soli, prováděným běžným způsobem. Volnou kyselinovou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s kyselinou a izolováním volné kyseliny běžným způsobem. Volné kyselinové formy se od svých příslušných solných forem poněkud liší, o určité fyzikální vlastnosti, například v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tyto soli považovat za ekvivalenty pokud jde rozpustnost vynálezu lze odpovídající volné kyseliny.

• · ·· · · · · · • · · · · · • · · · · · · «<· · · φ ·

Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou existovat v nerozpuštěné formě, stejně jako v rozpuštěné, včetně hydratovaných forem. Rozpuštěné formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentem nerozpuštěných forem a spadají tedy do rozsahu vynálezu.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mají jeden nebo několik chirálních středů a každý z těchto středů může existovat v R nebo S konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny diastereomerní, enantiomerní a epimerní formy, stejně jako jejich příslušné směsi. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako geometrické isomery, přičemž vynález zahrnuje všechny cis, trans, syn, anti, (E) a (Z) isomery a rovněž jejich příslušné směsi.

U jednoho provedení vynálezu je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I sloučenina, ve které Ar znamená fenyiovou skupinu; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Y znamená CH; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Z znamená C=0; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které n znamená 0; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• · · 4 · · · · · · ·

4 · 4 4 4 4 4 · t *· • ··· 4 · 44 4 « 444 · 4 · · 4 4 · ♦ · · •4« ·· ·· ·· ·· 4 ·

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které R⁴ znamená OH; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Z znamená C=NOR⁵; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Y znamená atom dusíku; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které n znamená 1; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=0; Y znamená CH; a R⁴ znamená OH; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=0; R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku; a ···· · · · « · · · • 9 · · ···· · · »· • ··· · · 9 · · « ··< · · • · · · · · · · · •·9 9 9 9 9 99 9 9 99

R⁴ znamená OH; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=0; R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku; a R⁴ znamená OH; a n znamená 0; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku; a R⁴ znamená NHOH; a n znamená 0; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=N-OH; R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku; a R⁴ znamená OH; a n znamená 0; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které R¹ a R² znamenají atom vodíku; a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Zvláště hodnotnou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnuj ící:

kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;

draselnou sůl kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl) fenyl]butyrové;

N-hydroxy-4-oxo-4[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid;

• · · · ··· 4 9 4 « • · 9 9 9999 · 999

999 9 9 9 9 9 9 994 9 9

9 9999 999

999 9 9 94 99 99 49 , kyselinu E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl) fenyl] butyrovou;

kyselinu E/Z-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl)fenyl]butyrovou;

kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)fenyl]butyrovou; a kyselinu (+)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-lyl)fenyl]pentanovou; a jejich odpovidajici isomery; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Hodnotnější je zejména kyselina 4-oxo-4-[4-(4fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová; N-hydroxy-4-oxo-4[4-(4fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid; kyselina E/Z-4hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová; a jejich odpovídající isomery; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou hodnotnými inhibitory želatinázy A a/nebo stromelysinu-1. Jak se již dříve ukázalo, inhibitory matricových metaloproteináz jsou účinné v modelech chorobných stavů, jakými jsou například artritida a metastázy, které jsou závislé na modifikaci extracelulární matrice.

Provedly se experimenty in vitro, které demonstrovaly účinnost sloučenin obecného vzorce I, jako potenciálních a specifických inhibitorů želatinázy A a stromelysinu-1. Při experimentech se použily katalytické domény proteináz. Tabulka I ukazuje aktivitu příkladů 1 až 7 versus GCD (rekombinantní katalytická doména želatinázy A) a SCD (katalytická doména stromelysinu-1). IC₅₀ hodnoty se stanovily za použití thiopeptolidového substrátu, Ac-Pro-Leu-Gly-thioester-Leu-Leu-Gly-OEt (Ye Q.Z., Johnson L.L., Hupe D.J., a Baragi V., „Purification and φφ ·· φφ φφ φφφφ ΦΦΦ φ φ · · φφ φ φ φφφφ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ · φ φ φ φ · ΦΦΦ φ φ φ φ · φ φ · φ φ φ

ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ

Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain

Expressed in Escherichia	coli, Biochemistry,	1992,-31:11231
až 11235)..
	Tabulka I
Příklad	IC₅₀ (μΜ)
	SCD	GCD
1	0,14	1,3
2	0,08	0,56
3	0,02	0,04
4	0,02	0,15
5	2,9	6,3
6	0,25	1,6
7	0,40	14

Následující seznam obsahuje zkratky a akronymy použité ve schématech a v textu:

Kyselina octová KarbonyIdiimidazol Dicyklohexylkarbodiimid Dichloromethan kilodalton Dimethylformamid Dimethylsulfoxid Ethanol

Kyselina chlorovodíková Vysoce výkonná kapalinová chromatografie

Koncentrace sloučeniny potřebné pro inhibici 50% aktivity matricových metaloproteináz

Hexamethyldisilazid draselný

AcOH

CDI

DCC

DCM kDa

DMF

DMSO

EtOH

HCI

HPLC

IC₅₀

KHMDS ··· • · · · · « 4 • ···· · · ·· • · · 9 · · ··· · «

9 9 9 9 9 · 4 4 • 44 99 99 99 99 99

KOH	Hydroxid draselný
NaBH₄	Borohydrid sodný
NaH	Hydrid sodný
LiOH	Hydroxid lithný
MeOH	Methanol
mRNA	Mediátorová ribonukleová kyselina
n-BuLi	n-butyllithium
Pd/C	Palladium na uhlíku
Py	Pyridin
THF	Tetrahydrofuran
TIMPs	Tkáňové inhibitory metaloproteináz
TMSC1	Trimethylsilylchlorid
TsOH	Kyselina para-toluensulfonová

Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit jedním ze tří obecných postupů, které schematicky ukazuje reakční schéma 1.

Cesta A, která vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, tj. obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená OH, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III prováděnou za bazických podmínek, například K₂CO₃ v polárním rozpouštědle, jakým je například DMSO.

Cesta B, která vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, tj. obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená OH, zahrnuje Friedel-Craftsovu acylaci sloučeniny obecného vzorce IV sloučeninou obecného vzorce V, jakou je chloridový derivát kyseliny nebo Va, jakou je anhydrid buď čistý, nebo v inertním rozpouštědle, například v dichloromethanu nebo nitrobenzenu apod., v přítomnosti • ·· ·· 44 44 44 ·· · · · · 4 4 4 4 4 • · · ♦ · 444 4 4 44 • ♦·· · 4 4 4 4 4 ·44 4 «

4 4444 444 • 44 44 44 44 44 44

Lewisovy kyseliny, například FeCl₃, A1C1₃, ZnCl₂ apod., při teplotě přibližně -40°C až 150°C.

Cesta C, která vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce la, tj. obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená OH, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém M znamená Li, Mg-halogen nebo (Cu-halogen) i_/2, se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém L znamená halogen nebo -N(Me)OMe a Ar, W, n, R^{* 2} a R³ mají výše definovaný význam a R⁴ je vhodně chráněným esterem, např. benzylem, za použití metodologie, kterou popsal Nahm S. a Weinreb S.M., Tetrahedron Letters, 1981;22:3815.

Specifické sloučeniny podle vynálezu lze připravit různými postupy, které jsou v daném oboru známy. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar a Z mají stejnou definici jako v případě obecného vzorce I a R¹, R²a R³ znamenají atom vodíku, Y znamená CH a R⁴ znamená OH, lze syntetizovat způsobem, který schematicky znázorňuje reakční schéma 2.

Arylhalogenid (1), ve kterém halogen znamená jod, brom nebo chlor, se uvede do reakce s vhodným alkyllithiem, například n-butyllithiem, ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo diethyletheru, při teplotách pohybujících se v rozmezí od -80°C do 25°C a výsledný produkt, jakým je aryllithium (reakční schéma 2), se uvede do reakce s 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonem při teplotách -80°C až 25°C za vzniku 4-aryl-4-piperidinolu (2) . Alkohol (2) se dehydratuje za vzniku 1,2,5,6-tetrahydropyridinu (3) jako kyselinové soli mícháním vhodného rozpouštědla, například kyseliny octové se silným kyselinovým katalyzátorem, například koncentrovanou HCI, při teplotách pohybujících se v rozmezí mezi 20°C a refluxní teplotou.

• 4 ·« 44 ·4 • 4 4* 4 · 4 4 4 4 4

4 4 4 · 444 4444

444 4 4 4 4 4 4 ·44 4 4

4 4444 «44 *44 4« 44 ·« «4 4*

1,2,5,6-tetrahydropyridin (3) se redukuje za vzniku 4-arylpiperidinhydrochloridu (4) katalytickou redukci za použiti vhodného katalyzátoru, například 10% palladia na uhlíku a plynného vodíku (H₂) , při tlacích 68,9 x 10~³ MPa až 689 x 10³ MPa ve vhodném rozpouštědle, například bezvodém ethanolu, kyselině octové nebo THF.

Keto-kyselina (5) se uvede do reakce s 4-arylpiperidinhydrochloridem (4) za vzniku difenylpiperidinu (6) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo dimethylformamidu (DMF), v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo sodného, při teplotách pohybujících se v rozsahu od 20°C do refluxní teploty.

Keto-kyselinu (6) lze převést na oxim-kyselinu (7), keto-hydroxamovou kyselinu (9), oxim-hydroxamovou kyselinu (12), hydrazon (14) nebo alkoholový derivát, ve kterém Z znamená C(H)OH (13), použitím postupů, naznačených v reakčním schématu 3.

Keto-kyselina (6) se uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridem (H2NOH.HCI) za vzniku oximkyseliny (7) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, v přítomnosti mírné báze, například uhličitanu sodného (Na₂CO₃) nebo pyridinu, při teplotách pohybujících se mezi 25°C a refluxní teplotou, jak ukazuje reakční schéma 3. Podobným způsobem reagují O-substituované sloučeniny, například O-benzylhydroxylamin, za vzniku 0substituovaných oximů.

Keto-kyselinu (6) lze uvést do reakce s 0-chráněným hydroxylaminem, například O-benzylhydroxylaminhydrochloridem (H₂NOCH₂C6H₅.HC1) , za vzniku keto-O-chráněné kyseliny • ·· 00 ·· · · « 0 • · · · · • 000 · · «

0 0 0 • 00 00 00 ··

0 0 0

0 00 · ··« · ·

0 0 · hydroxamové (8) nejprve mícháním keto-kyseliny (6) s vazebným činidlem, například s 1,1'-karbonyldiimidazolem (CDI) nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC), ve vhodném rozpouštědle, například THF, DCM nebo DMF, při teplotách v rozmezí od 0°C do 100°C. Keto-O-chráněnou hydroxamovou kyselinu (8) lze redukovat za vzniku keto-hydroxamové kyseliny (9) katalytickou redukcí, za použití plynného vodíku při tlacích 68,9 χ 10”³ MPa až 689 χ 10³ MPa, ve vhodném katalyzátoru, například 10% palladiu na síranu barnatém, ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo ethanolu.

Keto-O-chráněnou hydroxamovou kyselinu (8) lze uvést do reakce s hydroxylaminem za vzniku oxim-O-chráněné hydroxamové kyseliny (11) použitím podmínek podobných podmínkám již popsaným pro sloučeninu (7). Oxim-O-chráněná hydroxamové kyselina (11) může být redukována za vzniku oxim-hydroxamové kyseliny (12) použitím podmínek, které jsou podobné podmínkám popsaným pro sloučeninu (9).

Alkoholový derivát (13) lze syntetizovat přes redukci keto-kyseliny (6) za standardních podmínek, například pomocí NaBH₄, ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu.

Alkoholový derivát (13a) lze syntetizovat přidáním Grignardova reakčního činidla obecného vzorce R¹⁰MgBr do ketonu (6) za standardních podmínek. Například dva molární ekvivalenty Grignardova činidla lze uvést do reakce s jedním molárním ekvivalentem keto-kyseliny (6) ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo diethyletheru, při teplotách -78°C až 25°C.

Grignardovo reakční činidlo R¹⁰MgBr může být připraveno in šitu uvedením alkylhalogenidu obecného vzorce • · 4

44 • 4 4 4

4 44

44 44 4444 4

4 4444 444 •44 44 44 44 ·· ·«

R¹⁰Br do reakce s kovovým hořčíkem ve vhodném rozpouštědle, například v THF nebo diethyletheru, při teplotách pohybujících se v rozsahu od 0°C do refluxní teploty. Alkylhalogenid obecného vzorce R¹⁰Br je buď komerčně dostupný nebo ho lze připravit způsoby, které jsou odborníkům v daném oboru známy.

Keton (6) lze uvést do reakce s hydrazinem obecného vzorce H2NNR⁶R^6a, ve kterém mají R⁶ a R^6a stejný význam jako v definici obecného vzorce I, za vzniku hydrazonu (14) za standardních podmínek, například při vaření pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu.

Keto-kyselina (6) se uvede do reakce s aminem (R⁶R^6aNH) za vzniku amidu (13b) nejprve mícháním keto-kyseliny (6) s vazebným činidlem, například THF, DCM nebo DMF, při teplotách 0°C až 100°C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar má stejný význam jako v případě obecného vzorce I, R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku, Y znamená atom dusíku a R⁴znamená OH, mohou být syntetizovány postupem naznačeným v reakčním schématu 4.

Anilinové deriváty (15) se kondenzují s bis (2chloroethyl)aminhydrochloridem (16) v rozpouštědle, jakým je například chlorobenzen, při teplotách pohybujících se v rozmezí 95°C až refluxní teplota, za vzniku arylpiperazinhydrochloridu (17). Arylpiperazin (17) se uvede do reakce s arylfluoridem (5) podobným způsobem jako v případě sloučeniny (6) v reakčním schématu 2 za vzniku odpovídajícího piperazinu (18).

'· 9 ··· · ·

9 • 9 ··

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku, R⁴ znamená OH skupinu a Ar a Y mají stejný význam jako v případě definice obecného vzorce I, lze připravit podle reakčního schématu 5.

V reakčním schématu 5 se fosfonoacetát (19) uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce R⁸CHO za vzniku esteru kyseliny 2-alkenové (20) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), v přítomnosti silné báze, například hydridu sodného nebo diisopropylamidu lithného, při teplotách 0°C až refluxní teplota. Ester kyseliny 2-alkenové (20) se uvede do reakce s malonátem obecného vzorce 0¾ (CO2CH2CH3) 2 za vzniku triesteru (21) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v bezvodém ethanolu, v přítomnosti silné báze, například ethoxidu sodného, při teplotách pohybujících se v rozmezí od 20°C do refluxní teploty. Triester (21) se hydrolyzuje a dekarboxyluje v jediném hrnci za vzniku dvojsytné kyseliny (22) mícháním vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (1 až 12 M) při teplotách pohybujících se v rozsahu od 20°C do refluxní teploty. Dvojsytná kyselina (22) se cyklodehydratuje za vzniku cyklického anhydridu (23) mícháním s vhodným dehydratačnim činidlem, například s anhydridem kyseliny octové, ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové, při teplotách pohybujících se mezi pokojovou teplotou a refluxní teplotou. Cyklický anhydrid (23)se uvede do reakce s halogenbenzenem obecného vzorce CeHs-halogen, ve kterém je halogenem fluor nebo chlor, za vzniku keto-kyseliny (24) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v nitrobenzenu, v přítomnosti chloridu hlinitého (AICI3), při teplotách -40°C až 100°C. Keto-kyselina (24) se následně převedla na kyselinu (25) dichloromethanu nebo katalyzátoru, například «44

4·· 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 fl

4 fl uvedením do reakce buď se sloučeninou (4) nebo (17) reprezentovanou obecným vzorcem II způsobem podobným jako v případě sloučeniny (6) .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar, R² a R³ mají stejný význam jako v definici obecného vzorce I, R¹ znamená atom vodíku a R⁴ znamená OH skupinu, mohou být syntetizovány způsobem naznačeným v reakčním schématu 6.

R nebo S 4-benzyl-2-oxazolidinon se acyluje se sloučeninou (26) přes deprotonaci vhodnou bází, například NaH, a reakci s chloridem kyseliny (26) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (27). Sloučenina obecného vzorce (27) se deprotonuje hexamethyldisilazidem draselným při -78°C a uvede do reakce s halogenidem (28) při teplotách pohybujících se v rozmezí -78°C až pokojová teplota za vzniku sloučeniny obecného vzorce (29) . Libovolnou vhodnou metodou, například sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo HPLC, se separují diastereomery sloučeniny (29). Odstraněním oxazolidinonu pomocí LiOH a peroxidu vodíku se získá derivát kyseliny karboxylové a karboxylová kyselina se převede na chlorid kyseliny pomocí oxalylchloridu ve vhodném rozpouštědle, například THF, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (30) . Sloučenina obecného vzorce (30) se uvede do reakce s N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (31) .

Arylanhydrid (23a) se syntetizuje z aldehydu obecného vzorce ArCHO způsobem, načrtnutým v reakčním schématu 5 pro sloučeninu (23) nebo z komerčně dostupných meziproduktů odpovídajících sloučeninám (20 až 22) . Sloučenina (23a) se kondenzuje 4-bromoanilinem ve vhodném rozpouštědle,

999

999 ··· 49 • 99 • 9 9 • · ··

Μ • · • · ·

9 například v toluenu, při pokojové teplotě až refluxní teplotě. Výsledný adukt se cyklizuje anhydridem kyseliny octové v kyselině octové za vzniku imidu (32) , který se redukuje pomocí LiBH₄/TMSCl v rozpouštědle, například THF, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (33). Arylbromid (33) se uvede do reakce s vhodným alkyllithiem, například n-butyllithiem, ve vhodném rozpouštědle, například v THF nebo diethyletheru, při teplotách -80°C až 25°C a výsledný produkt, kterým je aryllithium, se uvede do reakce s Weinrebovým amidem (31) za vzniku aduktu (34), který se debenzyluje za standardních podmínek, například katalytickou redukcí za použití plynného vodíku a vhodného katalyzátoru, například 5% palladia na síranu barnatém, ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo ethanolu, za vzniku sloučenin obecného vzorce (35).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar a R¹, R² a R³ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I a R⁴ znamená OH skupinu, se mohou syntetizovat postupem načrtnutým v reakčním schématu 7.

Sloučenina obecného vzorce (36) , která je komerčně dostupná nebo která se syntetizuje způsoby známými v daném oboru, se převede na sloučeninu obecného vzorce (37) způsobem popsaným pro sloučeninu (6) v reakčním schématu (2). Ester (37) se za standardních podmínek, například KOH v ethanolu, hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, která se uvede do reakce s vhodným vazebným činidlem, například karbonyldiimidazolem v dichloromethanu nebo THF, a N,O-dimethylhydroxylaminem za vzniku aminu (38). Sloučenina obecného vzorce (38) se uvede do reakce s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R²CH₂MgX (X = Cl, Br) , které je komerčně dostupné nebo se syntetizuje standardními ·· ·· · · · · · φφφφ • · · · · φφφ φ φ ·· • ··· · · · φ φ φ φφφ φ · • · φφφφ φφφ ··· ·· φφ φφ Φ· φφ způsoby známými v daném oboru, v rozpouštědle, například THF nebo diethyletheru) za vzniku ketonu obecného vzorce (39). Keton (39) se převedl na a-bromoketon (40) reakcí s N-bromosukcinimidem.

Sloučenina obecného vzorce (41) se syntetizuje způsobem analogickým se způsobem popsaným pro sloučeninu (27) z R nebo S 4-benzyl-2-oxazolidinonu. Sloučenina (41) se deprotonuje hexamethyldisilazidem draselným a uvede do reakce s a-bromoketonem (40) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (42) . Diastereoisomery (42) se separují libovolným vhodným způsobem, například sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo HPLC, a oxazolidinon se odstraní pomocí LiOH a peroxidu vodíku, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (43).

Sloučeniny obecného vzorce (18, 25, 35 a 43), znázorněné v reakčních schématech 4, 5, 6, resp. 7, lze převést na odpovídající keto-kyselinové deriváty způsobem, naznačeným v reakčním schématu 3, substitucí sloučeniny (6) v reakčním schématu 3 sloučeninami (18, 25, 35 a 43).

Sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R² nebo R³znamená NH2, se syntetizují obecným postupem B, který uvádí reakční schéma 1, za použití Va, ve které R² nebo R³znamená NHCOCF3 (trifluromethylamid). Amid se následně zbaví ochranných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce la (R² nebo R³ znamená NH2) za standardních podmínek, například pomocí uhličitanu draselného nebo sodného ve vhodném rozpouštědle, jakým je například MeOH nebo EtOH, při teplotách 0°C až refluxní teplotě.

Reakční schéma 1 • ··· • · «

O O

Va

VlVI I • 0

0

000

0 • · · ··· · ·

Reakční schéma 2

konc. HCl

->

AcOH •HCl

(5) co₂h • 4 *

• 4 ·

9*

Reakční schéma

• · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ···· · • · · · · ·

Reakční schéma 4

ArNH₂ (15)

HC1+ HCl

(16)

TSOH \_/ (17

3K₂CO^

DMSO (5)

CO₂H

Reakční schéma 5 • 0 ·· 0« · · · · · • · ··· ··« ··· ·· ·· · · · ·

CO₂Et (EtO)₂P CO₂Et (19) NaH, THF _R8^^-^C°2^{Et <C}°2^Bt...>

(20)

NaOEt, EtOH

EtO₂C R

EtO_?C ^λ(21)

R^c

CO₂Et ho₂c>

(22)

A.CqO ,C0₂H -—>

AcOH

R

—halogen ---> halcr /k A1C1₃, CH₂C1₂ gen O' Ό O

R^c

co₂h ;24)

3K₂ ^c°₃

DMSO

II

co₂h (23)

Reakční schéma 6

o líbh₄, tmsci v • · · · · · ···· · · ·· ·· · * ···· · • · · · · · ·· · · ··

* označuje R nebo S

H₂, Pd/C

R v

R^z co₂h (35)

Reakční schéma 7 • ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ ·· φ · · · ·· · ΦΦΦ • ΦΦΦ ·Φ ·· φφ φφφφ · • · · φ · · · · φ

označuje R nebo S •004000 00 40 • 44* 444 4 4 0 4

0 4 4494 * *44

444 40 00 0 » 40* 0 0

4 0040 040

00000 00 04 0· 00

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány formou injekce, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze dále podávat transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.

Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče v pevné nebo kapalné formě. Pevné formy preparátu zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být tvořen jednou nebo více látkami, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizační činidla, maziva, suspendační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla desintegrující tablety nebo zapouzdřující materiál.

V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, která tvoří směs s jemně dělenou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti, a tato směs je zpracována do požadovaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují pět nebo deset až přibližně sedmdesát procent účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, • 00 0· 00 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •00 00000 0000 • ··· · 0 0 0 0 · 000 0 0 0 0 0000 000

000 00 00 00 0· 00 sacharóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátrium karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou tavnou teplotou, kakaové máslo apod.. Výraz „přípravek, jak je zde použit, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které je účinná složka případně s dalšími nosiči obklopena zmíněným nosičem, který je s ní tímto způsobem spojen. Výraz přípravek rovněž zahrnuje oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.

Při přípravě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a do takto roztaveného vosku se vmícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně nalije do forem, majících běžné rozměry a nechá ochladit, čímž se převede do pevného stavu.

Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodu nebo roztoky vody a propylenglykolu. Pro účely parenterálních injekcí mohou být kapalné přípravky formulovány ve vodném roztoku polyethylenglykolu.

Vhodné vodné roztoky pro orální aplikaci lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.

Vhodné vodné suspenze pro orální aplikaci lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například s přírodními nebo syntetickými pryžemi, pryskyřicemi, methylocelulózou, • ·· ·· ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9999

999 99 99 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 99 nátrium karboxymethylcelulózou a dalšími dobře známými suspendačními činidly.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu přípravku, vhodnou pro orální podání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Popsané přípravky mohou obsahovat, kromě účinné složky, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod..

Farmaceutický přípravek se výhodně nachází v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může rovněž být samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo jejich libovolný počet v balené formě.

Množství účinné složky v jednotkové dávce se může lišit v rozsahu od 1 mg do 1 000 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg, v závislosti na možné účinnosti účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, rovněž obsahovat další slučitelná terapeuticky účinná činidla.

Při terapeutickém použití jako účinných látek při léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, korneální ulcerace, při ošetření popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakoviny, artritidy nebo dalších autoimunitních nebo • 44 44 44 44 ·· • ••4 444 444·

444 44 444 4 4 44

444 4 4 4 4 · · 444 4 4

4 4 ·· 4 444 • 44 44 44 44 44 44 zánětlivých poruchách, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami, se sloučeniny aplikují při použití sloučeniny podle vynálezu v počáteční dávce, obsahující přibližně 1 mg až 100 mg této sloučeniny na kilogram a den. Denní dávka se výhodně pohybuje přibližně od 25 mg do 75 mg na kilogram. Nicméně tyto dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, vážnosti choroby, která má být léčena, a druhu použité sloučeniny. Stanovení správné dávky v konkrétní situaci je zcela v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje aplikací menších dávek, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Postupně se dávka aplikované sloučeniny zvyšuje v malých přírůstcích až do dosažení optimálního účinku za daných podmínek. Celková denní dávka může být v případě potřeby rozdělena a podávána v průběhu dne po dávkách.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 4-oxo~4- [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová

Míchaná směs 4-fenylpiperidinu (10,4 g, 0,064 molu), kyseliny 3-(4-fluorobenzoyl)propionové (12,1 g, 0,062 molu), a uhličitanu draselného (17,5 g, 0,13 molu) v DMSO (15 ml) se ohřála pod dusíkovou atmosférou na 120°C a při této teplotě se udržovala 18 hodin. Směs se nechala ochladit a naředila vodou (100 ml). Výsledná pevná látka se • ·· ·φ ·· ·· φφ ·· · · ΦΦΦ φφφφ

ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φφφφ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ přefiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bledě oranžové pevné látky (11,2 g);

%C %H %N nalezeno: 74,54 6,98 4,07.

Příklad 2

Draselná sůl kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl)fenyl]butyrové

Míchaná směs 4-fenylpiperidinu (8,1 g, 0,05 molu), kyseliny 3-(4-fluorobenzoyl)propionové (9,9 g, 0,05 molu) a uhličitanu draselného (7,0 g, 0,05 molu) v DMSO (50 ml) se ohřála pod dusíkovou atmosférou na 120°C a při této teplotě se udržovala 18 hodin. Směs se nechala ochladit a naředila vodou (100 ml) . Výsledná pevná látka se přefiltrovala a promyla vodou. Takto promytá pevná látka se rekrystalizovala z vařícího methanolu a po vysušení ve vakuu poskytla hydrát titulní sloučeniny ve formě bledě hnědé pevné látky [6,6 g, 300 MHz];

^XH NMR (DMSO): δ	7,82	(d,	2H, J	= 8,1 Hz), 7,33-	7,20
(m, 5H) , 7,01 (d,	2H,	J =	8,1 Hz) ,	4,06 (široké d,	2H,
J = 12,9 Hz), 2,97-	2,90	(m,	4H), 2,78	(m, ÍH), 2,11 (t,	2H,
J = 7,5 Hz) , 1,86	(široké	d, 2H, J	= 11,7 Hz) , 1,70	(m,

2H) .

ΒΒ ΒΒ Β Β Β

Β ΒΒΒΒ

Β Β Β Β Β Β

Β ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ

ΒΒΒ

ΒΒΒ Β Β Β

ΒΒ ·

ΒΒ ► I

Β Β

Příklad 3

N-hydroxy-4-oxo-4[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid (a) Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová (1,0 g, 2,96 mmolu) (příklad 1) a karbonyldimidazol (0,51 g, 3,11 mmolu) se míchaly 18 hodin pod dusíkem při pokojové teplotě. Do získané směsi se najednou přidala suspenze O-benzylhydroxylaminu (0,57 g, 3,55 mmolu) a triethylaminu (0,49 ml, 3,55 molu) v THF (5 ml) a výsledná směs se vařila 18 hodin pod zpětným chladičem, přefiltrovala a promyla THF (50 ml). Filtrát se zahustil a eluoval v chromatografické koloně na silikagelu 50% ethylacetátem v hexanech, čímž se získala kyselina 4-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová (0,68 g, ) ;

nalezeno:

%C

76,01

6,89 %N

6,26, (b) Kyselina 4-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl) fenyl] butyrová (0,41 g, 0,93 mmolu) se míchala při pokojové teplotě s 5% Pd/BaSO₄ (0,04 g) v methanolu (50 ml) za tlaku plynného vodíku 0,34 MPa 10 hodin. Směs se přefiltrovala a promyla MeOH a filtrát se zahustil a trituroval ethylacetátem, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,25 g);

%C sH %N nalezeno:

71,03 7,05

7,65.

·· 99 k * · fl

I 9 99

999 9 I » · · · fl

99 99

Příklad 4

Kyselina E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) fenyl]butyrová

Do hydroxylaminhydrochloridu (0,80 g, 11,5 mmolu) ve vodě (3 ml) se přidal uhličitan sodný (0,80 g, 5,76 mmolu) a směs se míchala 15 minut za současného chlazení ledem. Výsledná směs se přidala do kyseliny 4-oxo-4-[4-(4fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrové (2,99 g, 8,86 mmolu) (příklad 1) v ethanolu (50 ml) a výsledná směs se vařila 6 hodin pod zpětným chladičem, zahustila na jednu třetinu objemu a nechala vychladnout. Výsledná sraženina se rozpustila v horkém roztoku hydrogenuhliČitanu sodného, přefiltrovala a filtrát se okyselil ÍM HCI, čímž se získala suspenze, která se přefiltrovala, promyla vodou a po vysušení ve vakuu poskytla titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,17 g);

%C %H %N nalezeno: 71,77 6,79 7,88.

Příklad 5

Kyselina E/Z-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) fenyl]butyrová

Za použití způsobu, popsaného v příkladu 4, ve kterém se hydroxylamin nahradil O-benzylhydroxylaminem, se syntetizovala se titulní sloučenina (0,33 g, E/Z 10:1);

%C %H %N nalezeno:

76,01

7,05

6,20.

·· ·· 99 99

9 9 9 9 9

9 99 · 999

9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99

Příklad 6

Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)fenyl]butyrová

Titulní sloučenina (0,11 g, 400 MHz) se připravila za použití způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výjimkou, že se 4-fenylpiperidin nahradil N-fenylpiperazinem.

X NMR (DMSO): δ 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,26-7,22 (m, 2H) , 7,06-6,99 (m, 4H) , 6,81 (t, IH, J = 7,2 Hz), 3,503,45 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H) , 3,12 (t, 2H, J = 6,0 Hz),

2,5 (t, 2H).

Příklad 7

Kyselina (+)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]pentanová

Míchaná směs 4-fenylpiperidinu (0,161 g, 1,00 mmol), kyseliny (+)3-methyl-5-(4-chlorofenyl)pentanové (0,241 g, 1,00 mol) a uhličitan draselný (0,276 g, 2,00 moly) v bezvodém dimethylsulfoxidu se ohřívala 15 hodin v pískové lázni (160°C) pod dusíkem. Směs se ochladila a naředila vodou. Vodný roztok se přefiltroval a filtrát se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6. Vznikla hnědá guma. Kapalina se dekantovala a zbytek se chromatograficky eluoval na silikagelu (38 g, 230 až 400 mesh) eluční soustavou tvořenou dichloromethanem a methanolem (20:1, 15 x 40 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a po odpaření rozpouštědla na rotační odparce poskytly hnědé sklo. Sklo se krystalizovalo z methanolu a následná gravitační filtrace za horka poskytla titulní sloučeninu ve formě bronzově hnědé pevné látky; výtěžek 0,0360 g (10%, t.t. = 134 až 135°C).

Claims

00 *0 0 0 4 9 4**9 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém

CO2R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, SO₃R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, CHO,

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, CONHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, nebo

NHCOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny;

R¹ se zvolí z atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny nitroskupiny, atomu halogenu,

OR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, kyanoskupiny,

CO2R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

SO3R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

CHO nebo

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam;

-(CH₂)_v-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5,

- (CH₂) ν-heteroarylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

R³

Y

Z ve • 00 ·· «· ·· ·· ·· · · 0 0 0 · 0 « 0 0·« 0 0 000 0 0 00 0 000 0 0 0 0 0 9 000 0 « • 0 000« 000 • 00 00 00 00 00 «0

- (CH₂) ν-cykloalkylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

- (CH₂) p-X- (CH₂) q-arylové skupiny, ve které X znamená atom vodíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5,

- (CH₂) p-X-(CH₂) g-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p a q výše definovaný význam,

- (CH₂) _tNR⁶R^6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše definované R⁵,

-(CH₂)_VSR⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam,

- (CH₂) _vCO₂R⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam, nebo

- (CH₂)_vCONR⁶R^6a, ve kterém mají R⁶ a R^6a stejnou definici jako výše definované R⁵ a v má rovněž výše definovaný význam;

znamená dále ~(CH₂)_rR⁷, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2Hisoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l,3dioxobenzo[f]iso-indol-2-yl; znamená CH nebo N;

OH /

znamená C ,

R¹⁰ kterém R¹⁰ má stejnou definici jako R² a R³ a je stejné nebo se od R² a R³ liší za předpokladu, že

OH pokud Z znamená C / \ RlO potom R⁴ musí znamenat OH,

C=0,

C=NOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, nebo C=N-NR⁶R^6a, ve kterém jsou R⁶ a R^6a stejné nebo odlišné a maj i stejnou definici jako výše definované R⁵;

W znamená -CHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam; n znamená 0 nebo 1; a jejích odpovídajících isomerů; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce VI

Z

Ar—Y

V

M

VI ve kterém M znamená Li, Mg-halogen nebo (Cu-halogen) i/₂ a Ar a Y jsou definovány výše, do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII

VII ve kterém L znamená atom halogenu nebo -N(Me)OMe, W, n, R²a R³ jsou definovány výše a D znamená vhodně chráněný ester, který se následně odstraní za použití běžné metodologie za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia a pokud je to žádoucí, převedení získané sloučeniny obecného vzorce

2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny;

OR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, kyanoskupiny,

CO2R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

SO3R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

CHO nebo

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam • ·· ·· ·· ♦· ·· «· · « · · · * · · ♦ • · · · · ··· 9 · ·· • 999 99 99 * * ♦··· *

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 ·» ·· 9·

- (CH₂) ν-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5,

- (CH2) v^-cykloalkylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

- (CH2) _P-X- (CH2) q-arylové skupiny, ve které X znamená atom vodíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5,

- (CH₂) _P-X-(CH2) q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p a q výše definovaný význam,

-(CH₂)vSR⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam,

- (CH₂) _vCONR⁶R^6a, ve kterém maj í R⁶ a R^6a stejnou definici jako výše definované R⁵ a v má rovněž výše definovaný význam;

R³ znamená dále -(CH₂)_rR⁷/ ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2Hisoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l,3dioxobenzo[f]iso-indol-2-yl;

Y znamená CH nebo N;

• 44 94 44 49 94

9 4 9 4 · · 4 · · · ·

2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že Ar znamená fenylovou skupinu, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky, přijatelná sůl.

2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny;

R¹ se zvolí z atomu vodíku, ··· · • · • · « methylové skupiny, ethylové skupiny nitroskupiny, atomu halogenu,

OR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, kyanoskupiny,

CO₂R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

SO₃R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

CHO nebo

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam;

- (CH₂) _v-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5,

- (CH₂) p-X-(CH₂) q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p a q výše definovaný význam,

-(CH₂)_VSR⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam, výše

- (CH₂) _vCO₂R⁵, ve kterém mají definovaný význam nebo

R^s

- (CH₂) _vCONR⁶R^6a,

R^J ve kterem mají R a R stejnou definici jako výše definované R⁵ a v má rovněž výše definovaný význam;

znamená dále -(CH₂)_rR⁷, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2Hisoindol-2~yl nebo 1,3-dihydro-l,3dioxobenzo[f]iso-indol-2-yl; znamená CH nebo N;

OH znamena ve kterém R¹⁰ má stejnou definici jako R² a R³ a je stejné nebo se od R² a R³ liší za předpokladu, že

OH pokud Z znamená C potom R⁴ musí znamenat OH,

C=0,

W n

R⁴

znamená -CHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam; znamená 0 nebo 1;

znamená OH, NR⁶R^6a, ve kterém jsou R⁶ a R^6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R⁵, pokud R⁴ znamená

NR⁶R^6a, potom Z musí znamenat C=0 nebo ···· ··· · · · · ··· ····· · · ·· • ··· · · ·· · · ···· · • · · · · · · · · «···· · · · · · · ··

NHOR^{6 * * 9}, ve kterém R⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

a její odpovídající isomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Sloučenina podle nároku 2, vyznačená tím, že Y znamená CH, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

4 4 9 * 9 * 4 * « * 4

444 40 44 44 * * 9

Μ ♦· atomem halogenu,

CO2R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, SO3R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, CHO,

NHCOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam;

4 4 444« 444

444 44 44 »4 44 44 ve kterých W, n, R² a R³ jsou definovány výše, v přítomnosti Lewisovy kyseliny při teplotě přibližně 0°C až 150°C za použití konvenční metodologie za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia a pokud je to žádoucí, převedení získané sloučeniny obecného vzorce Ia na farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce Ia, přičemž k tomuto převedení se použije konvenční metodologie, a pokud je to žádoucí, další převedení získané farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce Ia za použití konvenční metodologie.

39. Způsob přípravy sloučeniny mající obecný vzorec Ia

Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou,

4 444 4 4 4 4 4 · 444 4 4

4 4 4 · · 444 4 4 44

4 4 444· 444

444 4* 44 44 ♦* 44 znamená

OH ve kterém R¹⁰ má stejnou definici jako R² a R³ a je stejné nebo se od R² a R³ liší za předpokladu, že pokud Z znamená C

OH

R¹⁰ potom R⁴ musí znamenat OH,

C=0,

C-NOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, nebo C=N-NR⁶R^6a, ve kterém jsou R⁶ a R^6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R⁵;

W znamená -CHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam; n znamená 0 nebo 1; a jejích odpovídajících isomerů; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém R¹, Ar a Y jsou definovány výše, do reakce se sloučeninou obecného vzorce V nebo Va

Cl

OH • 44 44 44 44 ·» • 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4

4 444 4 4 4 4 4 9 444 9 4

4 4 4 4 4 444 4 4 44

4 4 ···· 9 9 9

9 9 9 99 99 99 99 99

35. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným masťovým základem, ředidlem nebo nosičem.

36. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným masťovým základem, ředidlem nebo nosičem.

37. Způsob přípravy sloučeniny mající obecný vzorec Ia ve kterém

OR⁵, ve- kterém R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, kyanoskupinou,

CO₂R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, SO₃R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, CHO,

99 9 9 » 9 * 1 l· 9 · *

999 9 1 ♦ · <

*9 ·· ·» ► 9

999

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

CONHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam nebo NHCOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, naftylové skupiny, nebo

heteroarylové skupiny;

OR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam, kyanoskupiny,

CO₂R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

SO₃R⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

CHO nebo

COR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam;

- (CH₂) ν-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5,

- (CH₂) _V“heteroarylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

-(CH₂) _v-cykloalkylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam,

- (CH₂) _P-X-(CH₂) _q-arylové skupiny, ve které X znamená atom vodíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5, • 99 99 99 99 ··

99 9 9 999 ♦ 9 9 9 • 9 9 9 · 999 9 9 99 • 999 99 99 9 9 999 9 9

9 9 9999 999

999 ·9 99 99 99 99

- (CH₂) ρ-Χ- (CH₂) q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p a q výše definovaný význam,

-(CH₂)_vSR⁵, ve kterém mají v a R⁵ výše definovaný význam,

- (CH₂) _vCONR⁶R^6a, ve kterém mají R⁶ a R^6a stejnou definici jako výše definované R⁵ a v má rovněž výše definovaný význam;

Y znamená CH nebo N;

OH /

Z znamená C , \_Ric ve kterém R¹⁰ má stejnou definici jako R² a R³ a je stejné nebo se od R² a R³ liší za předpokladu, že

OH pokud Z znamená C \r¹⁰ potom R⁴ musí znamenat OH,

C=0,

C=NOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam nebo C=N-NR⁶R^6a, ve kterém jsou R⁶ a R^6a stejné nebo • φφ φφ φφ φφ φφ φ··· ΦΦΦ φφφφ φ « φ φ φφφφ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ · ΦΦΦ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ

ΦΦΦ ·Φ φφ φφ ♦* φ· odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R⁵;

W znamená -CHR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam; n znamená 0 nebo 1; a jejích odpovídajících isomerů; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce II /—\

Ar—Y NH II \__7 ve kterém Ar a Y jsou definovány výše, do reakce se sloučeninou obecného vzorce III

III ve kterém W, n, R¹, R² a R³ jsou definovány výše za bazických podmínek a za použití konvenční metodologie za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, a pokud je to žádoucí, převedení získané sloučeniny obecného vzorce la na farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce la, přičemž k tomuto převedení se použije konvenční metodologie, a pokud je to žádoucí, další převedení získané farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce la za použití konvenční metodologie.

38. Způsob přípravy sloučeniny mající obecný vzorec la

OH la • φφ φφ φφ φφ φ* φφφφ φφφ φφφφ φφφ · · φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ ve kterém

Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylová skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu,

NHGOR⁵, ve kterém má R⁵ výše definovaný význam,

• · · ·· 4 4 *· 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9.9 9 9 99 v ····· · 4 · « 99 9 9 9

• · · • · · · · • · · ·· · · • · · 4 44·· • ···«· * · · • · · · · · ··« ♦· ·» ··

17. Sloučenina podle nároku 5, vyznačená tím, že se zvolí ze skupiny zahrnující:

kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;

draselnou sůl kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl)fenyl]butyrové;

N-hydroxy-4-oxo-4[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyljbutyramid;

kyselinu E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl) fenyl]butyrovou;

kyselinu E/Z-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-lyl) fenyl]butyrovou;

kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)fenyljbutyrovou; a kyselinu (+)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-lyl) fenyl]pentanovou.

18. Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová.

19. Způsob inhibice matricových metaloproteináz, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi, který tuto inhibici matricové metaloproteinázy potřebuje.

20. Způsob inhibice želatinázy A, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství • · ···· · · · · · · • · v · · · · · « · • «··«· ·· ·· ·♦·· • · · · « · · · · «·· ·· ·· ·· ·* ·· sloučeniny podle nároku 1 v. jednotkové dávkové formě pacientovi, který tuto inhibici potřebuje.

21. Způsob inhibice stromelysinu-1, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi, který tuto inhibici potřebuje.

22. Způsob prevence protržení aterosklerotických plátů, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi, který trpí aterosklerotickými pláty.

23. Způsob inhibice aneurysmy srdečnice, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi s aneurysmou srdečnice.

24. Způsob inhibice srdeční poruchy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu srdeční poruchou.

25. Způsob prevence restenózy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě • 0 0 0 0040 · 000

0 0 0 0 « 0 00 0 · 0000 0 0 ««·«· »·· «00 00 0 · ·· ♦· 0« pacientovi, který se podrobil implantaci roztažitelného angioplastu, štěpu nebo zkratu, nebo aterektómii.

26. Způsob kontroly periodontální poruchy, vyz načený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi, trpícímu touto chorobou.

27. Způsob ošetření korneální ulcerace, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu touto chorobou.

28. Způsob ošetření popálenin, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu popáleninami.

29. Způsob ošetření dekubitálních vředů, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu těmito vředy.

30. Způsob ošetření chronických ran, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného • 9

9 · · · ···· · · » · « φ · « « · φ * · · φ · · 9 ·

9 9 · · 9 9 9 Φ · ··· ·· 99 ♦· *· *· množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu těmito chorobami.

31. Způsob léčení rakoviny, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu rakovinou.

32. Způsob léčení artritidy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu touto chorobou.

33. Způsob léčení autoimunitních nebo zánětlivých chorob dependentních na napadení tkáně leukocyty, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu autoimunitní nebo zánětlivou chorobou dependentní na napadení tkáně leukocyty.

34. Způsob léčení multiplexní sklerózy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě pacientovi trpícímu touto chorobou.

4. Sloučenina podle nároku 3, vyznačená tím, že Z znamená C=0, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Sloučenina podle nároku 3, vyznačená tím, že n znamená 0, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Sloučenina podle nároku 5, vyznačená tím, že R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

• 9

999 9 9 99 9 99 9

99 9 9 9999 · 999

9 999 9 9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9999 999

999 99 99 99 99 99

7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R⁴ znamená OH, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Sloučenina podle nároku 2, vyznačená tím, že Z znamená C=NOR⁵, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že Y znamená atom dusíku, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Sloučenina podle nároku 9, vyznačená tím, že n znamená 1, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Sloučenina podle nároku 10, vyznačená tím, že Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; Y znamená CH a R⁴ znamená OH, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Sloučenina podle nároku 10, v y z n a č e n á t i m , že Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=O, R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku a R⁴ znamená OH, a její

9 9 · · · · · · · ·· · • 9 · · · · · · · · · · • ··· · · · · · · ··· · · • · · · · · ··· « · · « · · · · · · · « · odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

13. Sloučenina podle nároku 12, vyznačená tím, že Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=O, R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku a R⁴ znamená OH, n znamená 0, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Sloučenina podle nároku 10, vyznačená tím, že Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=O, R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku a R⁴ znamená NHOH, n znamená 0, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Sloučenina podle nároku 10, vyznačená tím, že Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=N-OH, R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku a R⁴ znamená OH, n znamená 0, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

16. Sloučenina podle nároku 9, vyznačená t i m , že R¹ a R² znamenají atom vodíku, a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

9·

ΒΒ Β· ΒΒΒ · « ·ΒΒΒ Β

Β Β Β Β Β

ΒΒΒ Β Β Β Β

Ia na farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce Ia, přičemž k tomuto převedení se použije konvenční metodologie, a pokud je to žádoucí, další převedení získané farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce Ia za použití konvenční metodologie.