CZ287868B6 - Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases - Google Patents

Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases Download PDF

Info

Publication number
CZ287868B6
CZ287868B6 CZ19981952A CZ195298A CZ287868B6 CZ 287868 B6 CZ287868 B6 CZ 287868B6 CZ 19981952 A CZ19981952 A CZ 19981952A CZ 195298 A CZ195298 A CZ 195298A CZ 287868 B6 CZ287868 B6 CZ 287868B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
defined above
alkyl
formula
compound
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19981952A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ195298A3 (cs
Inventor
Donald J Hupe
Linda Lea Johnson
Daniel Fred Ortwine
Claude Forsey Purchase Jr
Andrew David White
Qi-Zhuang Ye
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CZ195298A3 publication Critical patent/CZ195298A3/cs
Publication of CZ287868B6 publication Critical patent/CZ287868B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických keto-kyselinových sloučenin a jejich derivátů, použitelných jako farmaceutických činidel, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, a farmaceutických způsobů ošetření.
Dosavadní stav techniky
Nové sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory matricových metaloproteináz, například želatinázy A (72 kDa želatinázy) a stromelysinu-1. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména při léčení protržení aterosklerotických plátů, aneuryzmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, komeální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy, multiplexní sklerózy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.
Stromelysin-1 a želatináza A jsou členy rodiny matričních metaloproteináz (MMP) (Woessner J. F., FASEB J, 1991 ;5:2145 až 2154). Dalšími členy této skupiny jsou fibroblastická kolagenáza, neutrofílová kolagenáza, želatináza B (92 kDa želatináza), stromelysin-2, stromelysin-3, matrilysin, kolagenáza 3 (Freije J. M., Diez-Itza I., Balbin M., Sanchez L. M., Blasco R., Tolivia J. a Lopez-Otin C., J. Biol. Chem., 1994;269:16766 až 16773) a nově objevené matriční metaloproteinázy, spojené s membránou (Sáto H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki M., Nátuře, 1994;370:61 až 65).
Katalytický zinek v matricových metaloproteinázách je místo, na které se zaměřuje výzkum při navrhování vhodného inhibitoru. Modifikací substrátů zaváděním chelatujících skupin se generovaly potenciální inhibitory, například peptidové hydroxamáty a peptidy, obsahující thiol. Peptidové hydroxamáty a přirozené endogenní inhibitory MMP (TIMP) se úspěšně používají při léčení zvířecích modelů rakoviny a zánětu.
Schopnost matricových metaloproteináz degradovat různé složky pojivové tkáně z nich činí potenciální cíle při kontrole patologických procesů. Například protržení aterosklerotických plátů je nejběžnější událostí, zahajující koronární trombózu. Destabilizace a degradace extracelulámí matrice, obklopující tyto pláty, pomocí MMP byly navrženy jako způsob štěpní plátů. Ramena a oblasti akumulace pěnových buněk v lidských aterosklerotických plátech ukazují lokální zvýšení exprese želatinázy B, stromelysinu-1 a intesticiální kolagenázy. Zymografíe této tkáně in šitu poskytla zvýšenou želatinolytickou a kaseinolytickou aktivitu (Galia, Z. S., Sukhova G. K., Lark M. W. a Libby P., „Increased expression of matric metalloproteinases and marix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plagues“, J. Clin. Invest., 1994;94:2494 až 2503). Kromě toho se ukázalo, že vysoké hladiny stromelysinového RNA přenosu jsou lokalizovány do jednotlivých buněk v aterosklerotických plátech, vyjmutých během operace pacientům, kteří podstoupili transplantaci srdce. (Henney A. M., Wakeley P. R., Davies M. J., Foster K., Hembry R., Murphy G. a Humphries S., „Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plagues by in šitu hybridization“, Proč. Naťl. Acad. Sci., 1991 ;88:8154 až 8158).
Inhibitory matricových metaloproteináz najdou uplatnění při léčení degenerativních aortálních poruch, doprovázených ztenčením mediální aortální stěny. Zvýšené úrovně proteolytických aktivit MMP byly pozorovány u pacientů trpících aortálními aneuryzmy a aortální stenózou (Vine N. a Powel J. T., „Metalloproteinases in degenerative aortic disseases“, Clin. Sci., 1991; 81:233 až 239).
-1 CZ 287868 B6
Charakteristickým poškozením srdce, vzniklým v důsledku celé řady různých diverzních etiologií, je rozšíření srdce, které bylo označeno jako nezávislý rizikový faktor pro úmrtí (Lee T. H., Hamilton M. A., Stevenson L. W., Morigichi J. D., Fonarow G. C., Child J. S., Laks H. a Walden J. A., „Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart faliure“, Am. J. Cardiol., 1993;72:672 až 676). Zdá se, že přemodelování poškozeného srdce zahrnuje porušení extracelulámí matrice. Množství matricových metaloproteináz se zvyšuje u pacientů, trpících jak idiopatickým, tak ischemickým poškozením srdce (Reddy Η. K., Tyagi S. C., Thaja I. E., Voelker D. J., Campbell S. E. a Weber K. T., „Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy“, Clin. Res.. 1993;41:660A; Tyagi S. C., Reddy Η. K., Voelker D., Tjara I. E. a Weber K. T., „Myocardial collagenase in failing human heart“, Clin. Res., 1993;41:681A). Zvířecí modely srdeční poruchy ukázaly, že indukce želatinázy je při rozšíření srdce důležitá (Armstrong P. W., Moe G. W., Howard R. J., Grima E. A. a Cruz T. F., „Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction“ Can. J. Cardiol,. 1994; 10:214 až 220), přičemž rozšíření srdce předchází vážným poruchám srdeční činnosti (Sabbah Η. N., Kono T., Stein P. D., Mancini G. B. a Goldstein S., „Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure“, Am. J. Physiol., 1992;263:H266 až H270).
Neointimová proliferace, způsobující restenózu, se často vyvine po implantaci koronárního angioplastu. Migrace buněk vaskulámí hladké svaloviny (VSMC) z obalového prostředí do neointimy je klíčovou událostí ve vývoji a progresi celé řady vaskulámích chorob a velmi pravděpodobně vede k mechanickému poškození cévy (Bendeck Μ. P., Zempo N., Clowes A. W., Galardy R. E. a Reidy M., „Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat“, Circulation Research, 1994;75:539 až 545). Northemovým přenosem a zymografíckou analýzou se ukázalo, že želatináza A byla hlavní MMP, exprimovanou a vyměšovanou těmito buňkami. Navíc antiséra, schopná selektivně neutralizovat aktivitu želatinázy A, rovněž inhibovala VSMC migraci přes spodní membránový nosič. Po poranění cévy se aktivita želatinázy A zvýší více než dvacetkrát, protože VSCM podstoupily přechod od klidového stavu k proliferujícímu pohyblivému fenotypu (Pauly R. R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzband Y. A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E. a Crow Μ. T., „Migration of cultured vascular smooth muscle cells throung a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation“. Circulation Research. 1994;75:41 až 54).
Aktivita kolagenázy a stromelysinu byla zjištěna ve fíbroplastech, izolovaných ze zanícené dásně (Uitto V. J., Applegren R. a Robinson P. J., „Collagenase and neutrál metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva“, J. Periodontal Res., 1981;16:417 až 424), a hladiny enzymů se promítly ve vážném poškození měkké tkáně (Overall C. M., Wiebkin O. W. a Thonard J. C., „Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammatiom severity in human gingiva“, J. Periodontal Res., 1987;81 až 88). Proteolytická degradace extracelulámí matrice byla pozorována v komeální ulceraci, vznikající po popálení alkáliemi (Brown S. I., Weller C. A. a Wasserman Η. E., „Collagenolytic activity of alkali bumed comeas“, Arch. Opthalmol., 1969;91:370 až 373). Peptidy, obsahující thiol, inhibují kolagenázu, izolovanou z králičích rohovek, popálených alkálii (Bums F. R., Stack M. S., Gray R. D. a Paterson C. A. Invest. Opththamol.. 1989;30:1569 až 1575).
Stromelysin je produkován bazálními keratinocyty v celé řadě chronických vředů (SaarialhoKere U. K., Ulpu K., Pentland A. P., Birkedal-Hansen H., Parks W. C., Welgus H. G., „Distinct populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds“, J, Clin. Invest., 1994;94:79 až 88).
Stromelysin-1 mRNA a protein se detekovaly vbazálních keratinocytech, nacházejících se v místech blízkých nebo vzdálených od hrany poranění, která pravděpodobně představuje místa proliferujícího epidermu. Stromelysin-1 může tedy bránit léčbě rány.
-2CZ 287868 B6
Davies a kol. (Cancer Res., 1993;53:2087 až 2091) uvádí, že peptidový hydroxamát, BB-94, redukoval nádorové obtíže a prodloužil přežití myší, nesoucích xenotransplantáty karcinomu lidského vaječníku. Peptid zachované MMP propeptidové sekvence byl slabým inhibitorem želatinázy A a inhiboval průnik lidských nádorových buněk vrstvou rekonstituované spodní membrány (Melchiori A., Albili A., Ray J. M. a Stetler-Stevenson W. G., Cancer Res., 1992; 52:2353 až 2356) a přirozený tkáňový inhibitor metaloproteinázy-2 (TIMP-2) rovněž vykazoval blokaci průniku nádorových buněk v in vitro modelech (DeClerck Y. A., Perez N., Shimada H., Boone T. C., Langley K. E. a Taylor S. M., Cancer. Res., 1992;52:701 až 708). Studie lidské rakoviny ukázaly, že želatináza A se aktivuje na invazní povrch nádorové buňky (Strongin A. Y., Marmer B. L., Grant G. A. a Goldberg G. I., J. Biol. Chem., 1993;268:14033 až 14039) a je zde zachycena v důsledku interakce s molekulou, připomínající receptor (Monsky W. L., Kelly T., Lin C. Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W. G., Mueíler S. C. a Chen W. T., Cancer Res., 1993; 53:3159 až 3164).
Inhibitory MMP vykazovaly účinnost v modelech nádorové angiogeneze (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borscotti P., Scanziani E., Brown P. D. a Giavazzi R., Joumal of the National Cancer Institute, 1995;87:293; a Benelli R., Adatia R., Ensoli B., StetlerStevenson W. G., Santi L. a Albíni A., Oncology Research, 1994;6:251 až 257).
Několik vědců poukázalo na shodné zvýšení hladiny stromelysinu a kolagenázy v synoviálních tekutinách u revmatických a osteoartritických pacientů v porovnání se synoviálními tekutinami kontrolních jedinců (Walakovits L. A., Moore V. L., Bhardwaj N., Gallick G. S. a Lark M. W., „Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury“ Arthritis Rheum., 1992;35:35 až 42; Zafarullah M., Pelletier J. P., Cloutier J. M. a Marcel-Pelletier J., „Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia“, J. Rheumatol., 1993; 20:693 až 697). TIMP-1 a TIMP-2 zabraňují tvorbě kolagenových fragmentů, ale nezabraňují tvorbě proteoglykanových fragmentů při degradaci hovězího nazálního a prasečího umělého chrupavkového modelu artritidy, zatímco syntetický peptidový hydroxamát by mohl zabránit tvorbě obou fragmentů (Andrews H. J., Plumpton T. A., Harper G. P., a Cawston T. E., Agents Actions. 1992;37:147 až 154; Ellis A. J., Curry V. A., Powell E. K. a Cawston T. E., Biochem. Biophys, Res. Commun,, 1994;201:94 až 101).
Gijbels a kol. (J. Clin. Invest., 1994;94:2177 až 2182) nedávno popsal, že peptidový hydroxamát, GM6001, potlačil vývoj nebo reverzoval klinickou expresi experimentální alergické encefalomyelítidy (EAE) při dávkově dependentním způsobu. Tyto výsledky navrhují použití MMP inhibitorů při ošetření autoimunitních zánětlivých chorob, například při ošetření multiplexní sklerózy.
Nedávné studie, prováděné Madrim, objasnily úlohu želatinázy A při výronu T-buněk z krevního řečiště během zánětu (Ramanic A. M. a Madri J. A., „The Induction of 72-kDa Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent“, J. Cell Biology. 1994; 125:1165 až 1178). Tato transmigrace skrze endotelové buněčné vrstvy je koordinována se zaváděním želatinázy A a je zprostředkována navázáním na vaskulámí buněčnou adhezivní molekulu-1 (VCAM-1). Po ohrožení bariéry dojde v CNS ke vzniku edemu a zánětu. Je známo, že migrace leukocytů skrze hematocerebrální bariéru souvisí se zánětlivou odezvou v EAE. Inhibice metaloproteinázové želatinázy A by blokovala degradaci extracelulámí matrice aktivovanými T-buňkami, které jsou nezbytné pro CNS pronikání.
Tyto studie byly základem přesvědčení, že inhibitor stromelysinu-1 a/nebo želatinázy A bude léčit nemoci, jejichž součástí je porušení extracelulámí matrice, které má za následek vznik zánětu, vznikajícího v důsledku lymfocytové infiltrace, nevhodné migrace metastázových nebo aktivovaných buněk, nebo ztráty strukturní integrity, nezbytné pro funkci orgánu.
-3CZ 287868 B6
Nyní byla identifikována série aromatických keto-kyselinových sloučenin a jejich derivátů, které představují inhibitory matricových metaloproteináz, zejména stromelysinu-1 a želatinázy A, a které jsou tedy použitelné jako účinné látky pro léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneuryzmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, komeální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, artritidy nebo dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, předmětem vynálezu je keto-kyselina obecného vzorce I
Ar—
ve kterém
Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu,
OR5, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, kyanoskupinou,
CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, CHO,
COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
CONHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo
NHCOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny;
R1 se zvolí z atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, nitroskupiny, atomu halogenu,
OR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, kyanoskupiny,
CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, CHO nebo
COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
R2 a R3 jsou stejná nebo rozdílná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku,
-4CZ 287868 B6 alkylové skupiny,
-(CH2)v-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5, -(CIDv-heteroarylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam, -(CH2)v-cykloalkylové skupiny, ve které má v výše definovaný význam, -(CH2)p-X-(CH2)q-arylové skupiny, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5,
-(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p a q výše definovaný význam, -(CH2)tNR6R6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R6 a R6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše definované R5,
-(CH2)vSR5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, -(CH2)vCO2R5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, nebo -(CH2)vCONR6R6a, ve kterém mají R6 a R6a stejnou definici jako výše definované R5 a v má rovněž výše definovaný význam;
R3 znamená dále -(CH2)rR7, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R7 znamená 1,3dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l ,3-dioxobenzo[f]izo-indol-2yi;
Y znamená CH nebo N;
OH /
Z znamená C , \
R10 ve kterém R10 má stejnou definici jako R2 a R3 aje stejné nebo se od R2 a R3 liší za předpokladu, že
OH /
pokud Z znamená C , \
R10 potom R4 musí znamenat OH,
C=O,
C=NOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo C=N-NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5;
W znamená -CHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
n znamená 0 nebo 1;
R4 znamená OH,
NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5, pokud R4 znamená NR6R6a, potom Z musí znamenat C=O nebo
NHOR9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-5CZ 287868 B6
Jako inhibitory matricových metaloproteináz jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné jako činidla pro léčení multiplexní sklerózy. Jsou rovněž použitelné jako činidla pro léčení protržení aterosklerotických plátů, restenózy, periodontálních poruch, komeální ulcerace, pro ošetření popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro podávání účinné množství kompozice obecného vzorce I v jednotkové dávkové formě v rámci výše popsaných léčebných metod. Vynález rovněž popisuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce I výraz „alkylová skupina“, jak je zde použit, znamená uhlovodíkový radikál s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem. Reprezentativními příklady alkylových skupin jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, izobutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina.
Výraz „alkoxyskupina“ a výraz „thioalkoxyskupina“, jak jsou zde použity, znamenají Oalkylovou skupinu, resp. S-alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž „alkylová skupina“ má stejný význam jako ve výše uvedené definici.
Výraz „cykloalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená nasycený uhlovodíkový kruh se 3 až 8 atomy uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a cyklooktylovou skupinu.
Výraz „arylová skupina“, jak je zde použit, znamená aromatický radikál. Arylovou skupinou může být například fenylová skupina nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty. Substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být zvoleny ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -CHO, -CO-alkylovou skupinu, -CONH2, -CONH-alkylovou skupinu, NHCO-alkylovou skupinu, -CON(alkyl)2, -<CH2)n2-NH2, ve kterém n2 znamená 1 až 5, -(CH2)n2-NH-alkylovou skupinu, přičemž „alkylová skupina“, „alkoxyskupina“ a „thioalkoxyskupina“ mají stejný význam jako ve výše uvedené definici.
Výraz „heteroarylová skupina“, jak je zde použit, znamená heteroaromatický radikál a zahrnuje například 2—thienyl nebo 3-thienyl, 2-furanyl nebo 3-furanyl, 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl, 2piridinyl, 3—piridinyl nebo 4—piridinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinil, 4-pyrimidinil nebo 5pyrimidinil, 3-pyridazinyl nebo 4-pyridazinyl, lH-indol-6-yl, lH-indol-5-yl, 1Hbenzimidazol-5-yl nebo lH-benzimidazol-6-yl.
Výraz „atom halogenu“, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Zkratkou fenylové skupiny je „Ph“.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční a/nebo bazické soli. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli sloučenin obecného vzorce I zahrnuji soli, odvozené znetoxických anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové,
-6CZ 287868 B6 kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné, a rovněž soli, odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkánových kyselin, hydroxyalkánových kyselin, alkándiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd.. Tyto soli tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluoroctan, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, vinan, methansulfonát apod.. Rovněž přijatelné jsou soli aminokyselin, například arginát a glukonát, galakturonát (viz například Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma Sci., 1977;66:1).
Kyselinové adiční soli uvedených bazických sloučenin se připraví uvedením volné bazické formy do kontaktu s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro přípravu soli, přičemž toto zavedení se provádí běžným způsobem. Volnou bazickou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s bází a izolováním této volné báze běžným způsobem. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o jejich určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalent jim odpovídajících volných bází.
Pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických adičních solí se používají kovy nebo aminy, například alkalické kovy, kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Příkladem kovů, používaných jako kationty, jsou sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příklady vhodných aminů zahrnují Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma Sci., 1977;66:1).
Bazické adiční soli uvedených kyselinových sloučenin se připraví uvedením volné kyselinové formy do kontaktu s dostatečným množstvím báze žádané pro přípravu soli, prováděným běžným způsobem. Volnou kyselinovou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s kyselinou a izolováním volné kyseliny běžným způsobem. Volné kyselinové formy se od svých příslušných solných forem poněkud liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalenty odpovídající volné kyseliny.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou existovat v nerozpuštěné formě, stejně jako v rozpuštěné, včetně hydratovaných forem. Rozpuštěné formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentem nerozpuštěných forem a spadají tedy do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají jeden nebo několik chirálních středů a každý z těchto středů může existovat v R nebo S konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny diastereomemí, enantiomemí a epimemí formy, stejně jako jejich příslušné směsi. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako geometrické izomery, přičemž vynález zahrnuje všechny cis, trans, syn, anti, (E) a (Z) izomery a rovněž jejich příslušné směsi.
U jednoho provedení vynálezu je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Y znamená CH; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Z znamená C=O; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-7CZ 287868 B6
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které n znamená 0; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku; a její odpovídající izomeiy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které R4 znamená OH; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Z znamená C=NOR5; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Y znamená atom dusíku; a její odpovídající izomeiy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které n znamená 1; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; Y znamená CH; a R4 znamená OH; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku; a R4 znamená OH; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku; a R4 znamená OH; a n znamená 0; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku; a R4 znamená NHOH; a n znamená 0; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=N-OH; R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku; a R4 znamená OH; a n znamená 0; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou obecného vzorce I tohoto provedení je sloučenina, ve které R1 a R2 znamenají atom vodíku; a její odpovídající izomery; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvláště hodnotnou je sloučenina, zvolená ze skupiny, zahrnující:
kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;
draselnou sůl kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrové;
N-hydroxy-4-oxo-4[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid;
kyselinu E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;
kyselinu E/Z-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;
kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)fenyl]butyrovou; a kyselinu (±)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]pentanovou; a jejich odpovídající izomery; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
-8CZ 287868 B6
Hodnotnější je zejména kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová; Nhydroxy-4-oxo-4[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid; kyselina E/Z—4-hydroxyimino-4[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová; a jejich odpovídající izomery; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou hodnotnými inhibitory želatinázy A a/nebo stromelysinu-1. Jak se již dříve ukázalo, inhibitory matricových metaloproteináz jsou účinné v modelech chorobných stavů, jakými jsou například artritida a metastázy, které jsou závislé na modifikaci extracelulámí matrice.
Provedly se experimenty in vitro, které demonstrovaly účinnost sloučenin obecného vzorce I, jako potenciálních a specifických inhibitorů želatinázy A a stromelysinu-1. Při experimentech se použily katalytické domény proteináz. Tabulka I ukazuje aktivitu příkladů 1 až 7 versus GCD (rekombinantní katalytická doména želatinázy A) a SCD (katalytická doména stromelysinu-1). IC5o hodnoty se stanovily za použití thiopeptolidového substrát, Ac-Pro-Leu-Gly-thioesterLeu-Leu-Gly-OEt (Ye Q. Z., Johnson L. L., Hupe D. J., a Baragi V., „Purifícation and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli“, Biochemistrv, 1992;31:11231 až 11235).
Tabulka I
Příklad IC50 (μΜ)
SCD GCD
1 0,14 1,3
2 0,08 0,56
3 0,02 0,04
4 0,02 0,15
5 2,9 6,3
6 0,25 1,6
7 0,40 14
Následující seznam obsahuje zkratky a akronymy, použité ve schématech a v textu:
AcOH Kyselina octová
CDI Karbonyldiimidazol
DCC Dicyklohexylkarbodiimid
DCM Dichloromethan
kDa kilodalton
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EtOH Ethanol
HC1 Kyselina chlorovodíková
HPLC Vysoce výkonná kapalinová chromatografie
IC50 Koncentrace sloučeniny, potřebné pro inhibici 50% aktivity matricových metaloproteináz
KHMDS Hexamethyldisilazid draselný
KOH Hydroxid draselný
NaBH4 Borohydrid sodný
NaH Hydrid sodný
-9CZ 287868 B6
LiOH Hydroxid lithný
MeOH Methanol
mRNA Mediátorová ribonukleová kyselina
n-BuLi n-butyllithium
Pd/C Palladium na uhlíku
Py Pyridin
THF Tetrahydrofuran
TIMPs Tkáňové inhibitory metaloproteináz
TMSC1 Trimethylsilylchlorid
TsOH Kyselina para-toluensulfonová
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit jedním ze tří obecných postupů, které schematicky ukazuje reakční schéma 1.
Cesta A, která vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce la, tj. obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená OH, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III, prováděnou za bazických podmínek, například K2CO3 v polárním rozpouštědle, jakým je například DMSO.
Cesta B, která vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce la, tj. obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená OH, zahrnuje Friedel-Craftsovu acylaci sloučeniny obecného vzorce IV sloučeninou obecného vzorce V, jakou je chloridový derivát kyseliny nebo Va, jakou je anhydrid buď čistý, nebo v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo nitrobenzenu apod., v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například FeCl3, A1C13, ZnCl2 apod., při teplotě přibližně -40 °C až 150 °C.
Cesta C, která vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce la, tj. obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená OH, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém M znamená Li, Mghalogen nebo (Cu-halogen)1/2, se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém L znamená halogen nebo -N(Me)OMe, a Ar, W, n, R2 a r3 mají výše definovaný význam, a R4 je vhodně chráněným esterem, např. benzylem, za použití metodologie, kterou popsal Nahm S. a Weinreb S. M., Tetrahedron Letters, 1981 ;22:3815.
Specifické sloučeniny podle vynálezu lze připravit různými postupy, které jsou v daném oboru známy. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar a Z mají stejnou definici jako v případě obecného vzorce I a R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku, Y znamená CH a R4 znamená OH, lze syntetizovat způsobem, který schematicky znázorňuje reakční schéma 2.
*
Arylhalogenid (1), ve kterém halogen znamená jod, brom nebo chlor, se uvede do reakce s vhodným alkyllithiem, například n-butyllithiem, ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo diethyletheru, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -80 °C do 25 °C, a výsledný produkt, jakým je aryllithium (reakční schéma 2), se uvede do reakce s l-(fenylmethyl)-4piperidinonem při teplotách -80 °C až 25 °C za vzniku 4-aryl-4-piperidinolu (2). Alkohol (2) se dehydratuje za vzniku 1,2,5,6-tetrahydropyridinu (3) jako kyselinové soli mícháním vhodného rozpouštědla, například kyseliny octové se silným kyselinovým katalyzátorem, například koncentrovanou HC1, při teplotách, pohybujících se v rozmezí mezi 20 °C a refluxní teplotou.
1,2,5,6-tetrahydropyridin (3) se redukuje za vzniku 4-arylpiperidinhydrochloridu (4) katalytickou redukcí za použití vhodného katalyzátoru, například 10% palladia na uhlíku a plynného vodíku (H2), při tlacích 68,9 x 10~3 MPa až 689 x 10~3 MPa ve vhodném rozpouštědle, například bezvodém ethanolu, kyselině octové nebo THF.
-10CZ 287868 B6
Keto-kyselina (5) se uvede do reakce s 4-arylpiperidinhydrochloridem (4) za vzniku difenylpiperidinu (6) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo dimethylformamidu (DMF), v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo sodného, při teplotách, pohybujících se v rozsahu od 20 °C do refluxní teploty.
Keto-kyselinu (6) lze převést na oxim-kyselinu (7), keto-hydroxamovou kyselinu (9), oximhydroxamovou kyselinu (12), hydrazon (14) nebo alkoholový derivát, ve kterém Z znamená C(H)OH (13), použitím postupů, naznačených v reakčním schématu 3.
Keto-kyselina (6) se uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridem (H2NOH.HC1) za vzniku oxim-kyseliny (7) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, v přítomnosti mírné báze, například uhličitanu sodného (Na2CO3) nebo pyridinu, při teplotách pohybujících se mezi 25 °C a refluxní teplotou, jak ukazuje reakční schéma 3. Podobným způsobem reagují Osubstituované sloučeniny, například O-benzylhydroxylamin, za vzniku O-substituovaných oximů.
Keto-kyselinu (6) lze uvést do reakce s 0-chráněným hydroxylaminem, například O-benzylhydroxylaminhydrochloridem (H2NOCH2C6H5.HC1), za vzniku keto-O-chráněné kyseliny hydroxamové (8) nejprve mícháním keto-kyseliny (6) s vazebným činidlem, například s 1,1'karbonyldiimidazolem (CDI) nebo Ν,Ν'-dicykIohexylkarbodiimidem (DCC), ve vhodném rozpouštědle, například THF, DCM nebo DMF, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 100 °C. Keto-O-chráněnou hydroxamovou kyselinu (8) lze redukovat za vzniku keto-hydroxamové kyseliny (9) katalytickou redukcí, za použití plynného vodíku při tlacích 68,9 x 10~3MPa až 689x 10 3 MPa, ve vhodném katalyzátoru, například 10% palladiu na síranu bamatém, ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo ethanolu.
Keto-O-chráněnou hydroxamovou kyselinu (8) lze uvést do reakce s hydroxylaminem za vzniku oxim-O-chráněné hydroxamové kyseliny (11) použitím podmínek podobných podmínkám již popsaným pro sloučeninu (7). Oxim-O-chráněná hydroxamová kyselina (11) může být redukována za vzniku oxim-hydroxamové kyseliny (12) použitím podmínek, které jsou podobné podmínkám popsaným pro sloučeninu (9).
Alkoholový derivát (13) lze syntetizovat přes redukci keto-kyseliny (6) za standardních podmínek, například pomocí NaBH4, ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu.
Alkoholový derivát (13a) lze syntetizovat přidáním Grignardova reakčního činidla obecného vzorce R10MgBr do ketonu (6) za standardních podmínek. Například dva molámí ekvivalenty Grignardova činidla lze uvést do reakce s jedním molámím ekvivalentem keto-kyseliny (6) ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo diethyletheru, při teplotách -78 °C až 25 °C.
Grignardovo reakční činidlo R10MgBr může být připraveno in šitu uvedením alkylhalogenidu obecného vzorce R10Br do reakce s kovovým hořčíkem ve vhodném rozpouštědle, například v THF nebo diethyletheru, při teplotách, pohybujících se v rozsahu od 0 °C do refluxní teploty. Alkylhalogenid obecného vzorce R10Br je buď komerčně dostupný, nebo ho lze připravit způsoby, které jsou odborníkům v daném oboru známy.
Keton (6) lze uvést do reakce s hydrazinem obecného vzorce H2NNR6R6a, ve kterém mají R6 a R6a stejný význam jako v definici obecného vzorce I, za vzniku hydrazonu (14) za standardních podmínek, například při vaření pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu.
Keto-kyselina (6) se uvede do reakce s aminem (R6R6aNH) za vzniku amidu (13b) nejprve mícháním keto-kyseliny (6) s vazebným činidlem, například THF, DCM nebo DMF, při teplotách 0 °C až 100 °C.
-11CZ 287868 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar má stejný význam jako v případě obecného vzorce I, R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku, Y znamená atom dusíku a R4 znamená OH, mohou být syntetizovány postupem, naznačeným v reakčním schématu 4.
Anilinové deriváty (15) se kondenzují s bis(2-chloroethyl)aminhydrochloridem (16) v rozpouštědle, jakým je například chlorobenzen, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 95 °C až refluxní teplota, za vzniku arylpiperazinhydrochloridu (17). Arylpiperazin (17) se uvede do reakce s arylfluoridem (5) podobným způsobem, jako v případě sloučeniny (6) v reakčním schématu 2, za vzniku odpovídajícího piperazinu (18).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, R1, R2 a RJ znamenají atom vodíku, R4 znamená OH skupinu a Ar a Y mají stejný význam jako v případě definice obecného vzorce I, lze připravit podle reakčního schématu 5.
V reakčním schématu 5 se fosfonoacetát (19) uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce R8CHO za vzniku esteru kyseliny 2-alkenové (20) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), v přítomnosti silné báze, například hydridu sodného nebo diizopropylamidu lithného, při teplotách 0 °C až refluxní teplota. Ester kyseliny 2-alkenové (20) se uvede do reakce smalonátem obecného vzorce CH2(CO2CH2CH3)2 za vzniku triesteru (21) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v bezvodém ethanolu, v přítomnosti silné báze, například ethoxidu sodného, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 20 °C do refluxní teploty. Triester (21) se hydrolyzuje a dekarboxyluje vjediném hrnci za vzniku dvojsytné kyseliny (22) mícháním vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (1 až 12 M) při teplotách, pohybujících se v rozsahu od 20 °C do refluxní teploty. Dvojsytná kyselina (22) se cyklodehydratuje za vzniku cyklického anhydridu (23) mícháním s vhodným dehydratačním činidlem, například s anhydridem kyseliny octové, ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové, při teplotách, pohybujících se mezi pokojovou teplotou a refluxní teplotou. Cyklický anhydrid (23) se uvede do reakce s halogenbenzenem obecného vzorce C6H5-haiogen, ve kterém je halogenem fluor nebo chlor, za vzniku keto-kyseliny (24) mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo nitrobenzenu, v přítomnosti katalyzátoru, například chloridu hlinitého (A1C13), při teplotách -40 °C až 100 °C. Keto-kyselina (24) se následně převede na kyselinu (25) uvedením do reakce buď se sloučeninou (4) nebo (17), reprezentovanou obecným vzorcem II způsobem podobným jako v případě sloučeniny (6).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar, R2 a R3 mají stejný význam jako v definici obecného vzorce I, R1 znamená atom vodíku a R4 znamená OH skupinu, mohou být syntetizovány způsobem, naznačeným v reakčním schématu 6.
R nebo S 4-benzyl-2-oxazolidinon se acyluje se sloučeninou (26) přes deprotonaci vhodnou bází, například NaH, a reakci s chloridem kyseliny (26) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (27). Sloučenina obecného vzorce (27) se deprotonuje hexamethyldisilazidem draselným při -78 °C a uvede do reakce s halogenidem (28) při teplotách, pohybujících se v rozmezí -78 °C až pokojová teplota, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (29). Libovolnou vhodnou metodou, například sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo HPLC, se separují diastereomery sloučeniny (29). Odstraněním oxazolidinonu pomocí LiOH a peroxidu vodíku se získá derivát kyseliny karboxylové a karboxylová kyselina se převede na chlorid kyseliny pomocí oxalylchloridu ve vhodném rozpouštědle, například THF, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (30). Sloučenina obecného vzorce (30) se uvede do reakce s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (31).
Arylanhydrid (23a) se syntetizuje z aldehydu obecného vzorce ArCHO způsobem, načrtnutým v reakčním schématu 5 pro sloučeninu (23), nebo z komerčně dostupných meziproduktů, odpovídajících sloučeninám (20 až 22). Sloučenina (23a) se kondenzuje 4-bromanilinem ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu, při pokojové teplotě až refluxní teplotě. Výsledný adukt se cyklizuje anhydridem kyseliny octové v kyselině octové za vzniku imidu (32), který se redukuje
-12CZ 287868 B6 pomocí LÍBH4/TMSCI v rozpouštědle, například THF, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (33). Arylbromid (33) se uvede do reakce s vhodným alkyllithiem, například n-butyllithiem, ve vhodném rozpouštědle, například v THF nebo diethyletheru, při teplotách -80 °C až 25 °C a výsledný produkt, kterým je aryllithium, se uvede do reakce s Weinrebovým amidem (31) za vzniku aduktu (34), který se debenzyluje za standardních podmínek, například katalytickou redukcí za použití plynného vodíku a vhodného katalyzátoru, například 5% palladia na síranu bamatém, ve vhodném rozpouštědle, například THF nebo ethanolu, za vzniku sloučenin obecného vzorce (35).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, Ar a R1, R2 a R3 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I a R4 znamená OH skupinu, se mohou syntetizovat postupem, načrtnutým v reakčním schématu 7.
Sloučenina obecného vzorce (36), která je komerčně dostupná nebo která se syntetizuje způsoby, známými v daném oboru, se převede na sloučeninu obecného vzorce (37) způsobem popsaným pro sloučeninu (6) v reakčním schématu (2). Ester (37) se za standardních podmínek, například KOH v ethanolu, hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, která se uvede do reakce s vhodným vazebným činidlem, například karbonyldiimidazolem v dichloromethanu nebo THF, a N,Odimethylhydroxylaminem za vzniku aminu (38). Sloučenina obecného vzorce (38) se uvede do reakce s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R2CH2MgX (X = Cl, Br), které je komerčně dostupné, nebo se syntetizuje standardními způsoby, známými v daném oboru, v rozpouštědle, například THF nebo diethyletheru) za vzniku ketonu obecného vzorce (39). Keton (39) se převede na a-bromketon (40) reakcí s N-bromosukcinimidem.
Sloučenina obecného vzorce (41) se syntetizuje způsobem analogickým se způsobem popsaným pro sloučeninu (27) zR nebo S 4-benzyl-2-oxazolidinonu. Sloučenina (41) se deprotonuje hexamethyldisilazidem draselným a uvede do reakce s a-bromoketonem (40) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (42). Diastereoizomery (42) se separují libovolným vhodným způsobem, například sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo HPLC, a oxazolidinon se odstraní pomocí LiOH a peroxidu vodíku, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (43).
Sloučeniny obecného vzorce (18, 25, 35 a 43), znázorněné v reakčních schématech 4, 5, 6, resp. 7, lze převést na odpovídající keto-kyselinové deriváty způsobem, naznačeným v reakčním schématu 3, substitucí sloučeniny (6) v reakčním schématu 3 sloučeninami (18,25, 35 a 43).
Sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R2 nebo R3 znamená NH2, se syntetizují obecným postupem B, který uvádí reakční schéma 1, za použití Va, ve které R2 nebo R3 znamená NHCOCF3 (trifluormethylamid). Amid se následně zbaví ochranných skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce la (R2 nebo R3 znamená NH2) za standardních podmínek, například pomocí uhličitanu draselného nebo sodného ve vhodném rozpouštědle, jakým je například MeOH nebo EtOH, při teplotách 0 °C až refluxní teplotě.
-13CZ 287868 B6
Reakční schéma 1 cesta A
Ar—
II
K2co3 la cesta B
Ar~
cesta c
Ar—
-14CZ 287868 B6
Reakční schéma 2
ArBr (1)
konc. HC1
---—>
AcOH
H2, 0,345 MPa -——---2ír
10% Pd/C
•HC1 (3)
25-50°C (4)
-15CZ 287868 B6
Reakční schéma 3
-16CZ 287868 B6
Reakční schéma 4
ArNHo (15) •HC1
(5) (18)
Reakční schéma 5
O (EtO)2P CO2Et (19)
R8CHO
NaH, THF (20) ><C0 2Et
COnEt -------ή----->
NaOEt, EtOH
-17CZ 287868 B6
Reakční schéma 6
Ph
(26)
LÍBH4, TMSC1
1. samostatné diastereomery
2. líoh/h2o2
3. (COC1)2
O R3 |
I , 1 (30)
ci-^γ * CO2CH2ph
R?
(35)
-18CZ 287868 B6
Reakční schéma 7
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány formou injekce, tj. intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle 10 vynálezu lze dále podávat transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď sloučeninu obecného vzorce I, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
-19CZ 287868 B6
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče v pevné nebo kapalné formě. Pevné formy preparátu zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být tvořen jednou nebo více látkami, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizační činidla, maziva, suspendační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla dezintegrující tablety nebo zapouzdřující materiál.
V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, která tvoří směs s jemně dělenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti, a tato směs je zpracována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují pět nebo deset až přibližně sedmdesát procent účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, sacharóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátrium karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou tavnou teplotou, kakaové máslo apod. Výraz „přípravek“, jak je zde použit, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, poskytujícím kapsli, ve které je účinná složka případně s dalšími nosiči obklopena zmíněným nosičem, který je s ní tímto způsobem spojen. Výraz přípravek rovněž zahrnuje oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a do takto roztaveného vosku se vmícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně nalije do forem, majících běžné rozměry a nechá ochladit, čímž se převede do pevného stavu.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodu nebo roztoky vody a propylenglykolu. Pro účely parenterálních injekcí mohou být kapalné přípravky formulovány ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vhodné vodné roztoky pro orální aplikaci lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vhodné vodné suspenze pro orální aplikaci lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například s přírodními nebo syntetickými pryžemi, pryskyřicemi, methylcelulózovou, nátrium karboxymethylcelulózou a dalšími dobře známými suspendačními činidly.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu přípravku, vhodnou pro orální podání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Popsané přípravky mohou obsahovat, kromě účinné složky, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.
Farmaceutický přípravek se výhodně nachází v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může rovněž být samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo jejich libovolný počet v balené formě.
-20CZ 287868 B6
Množství účinné složky v jednotkové dávce se může lišit v rozsahu od 1 mg do 1000 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg, v závislosti na možné účinnosti účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, rovněž obsahovat další slučitelná terapeuticky účinná činidla.
Při terapeutickém použití jako účinných látek při léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneuryzmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, komeální ulcerace, při ošetření popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakoviny, artritidy nebo dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami, se sloučeniny aplikují při použití sloučeniny podle vynálezu v počáteční dávce, obsahující přibližně 1 mg až 100 mg této sloučeniny na kilogram a den. Denní dávka se výhodně pohybuje přibližně od 25 mg do 75 mg na kilogram. Nicméně tyto dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, vážnosti choroby, která má být léčena, a druhu použité sloučeniny. Stanovení správné dávky v konkrétní situaci je zcela v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje aplikací menších dávek, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Postupně se dávka aplikované sloučeniny zvyšuje v malých přírůstcích až do dosažení optimálního účinku za daných podmínek. Celková denní dávka může být v případě potřeby rozdělena a podávána v průběhu dne po dávkách.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová
Míchaná směs 4-fenylpiperidinu (10,4 g, 0,064 mol), kyseliny 3-(4-fluorobenzoyl)propionové (12,1 g, 0,062 mol), a uhličitanu draselného (17,5 g, 0,13 mol) v DMSO (15 ml) se ohřála pod dusíkovou atmosférou na 120 °C a při této teplotě se udržovala 18 hodin. Směs se nechala ochladit a naředila vodou (100 ml). Výsledná pevná látka se přefiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bledě oranžové pevné látky (11,2 g);
%C %H %N nalezeno: 74,54 6,98 4,07.
Příklad 2
Draselná sůl kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrové
Míchaná směs 4-fenylpiperidinu (8,1 g, 0,05 mol), kyseliny 3-(4-fluorobenzoyl)propionové (9,9 g, 0,05 mol) a uhličitanu draselného (7,0 g, 0,05 mol) v DMSO (50 ml) se ohřála pod dusíkovou atmosférou na 120 °C a při této teplotě se udržovala 18 hodin. Směs se nechala ochladit a naředila vodou (100 ml). Výsledná pevná látka se přefiltrovala a promyla vodou. Takto promytá pevná látka se rekrystalizovala z vařícího methanolu a po vysušení ve vakuu poskytla hydrát titulní sloučeniny ve formě bledě hnědé pevné látky [6,6 g, 300 MHz];
'H NMR (DMSO): δ 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,33-7,20 (m, 5H), 7,01 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,06 (široké d, 2H, J= 12,9 Hz), 2,97-2,90 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,11 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,86 (široké d, 2H, J = 11,7 Hz), 1,70 (m, 2H).
-21CZ 287868 B6
Příklad 3
N-hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid (a) Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová (1,0 g, 2,96 mmol) (příklad 1) a karbonyldimidazol (0,51 g, 3,11 mmol) se míchaly 18 hodin pod dusíkem při pokojové teplotě. Do získané směsi se najednou přidala suspenze O-benzylhydroxylaminu (0,57 g, 3,55 mmol) a triethylaminu (0,49 ml, 3,55 mmol) v THF (5 ml) a výsledná směs se vařila 18 hodin pod zpětným chladičem, přefiltrovala a promyla THF (50 ml). Filtrát se zahustil a eluoval v chromatografické koloně na silikagelu 50% ethylacetátem v hexanech, čímž se získala kyselina 4benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová (0,68 g);
%C %H %N nalezeno: 76,01 6,89 6,26.
(b) Kyselina 4-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová (0,41 g, 0,93 mmol) se míchala při pokojové teplotě s 5% Pd/BaSCh (0,04 g) v methanolu (50 ml) za tlaku plynného vodíku 0,34 MPa 10 hodin. Směs se přefiltrovala a promyla MeOH a filtrát se zahustil a trituroval ethylacetátem, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,25 g);
%C %H %N nalezeno: 71,03 7,05 7,65.
Příklad 4
Kyselina E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová
Do hydroxylaminhydrochloridu (0,80 g, 11,5 mmol) ve vodě (3 ml) se přidal uhličitan sodný (0,80 g, 5,76 mmol) a směs se míchala 15 minut za současného chlazení ledem. Výsledná směs se přidala do kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrové (2,99 g, 8,86 mmol) (příklad 1) v ethanolu (50 ml) a výsledná směs se vařila 6 hodin pod zpětným chladičem, zahustila na jednu třetinu objemu a nechala vychladnout. Výsledná sraženina se rozpustila v horkém roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přefiltrovala a filtrát se okyselil IM HC1, čímž se získala suspenze, která se přefiltrovala, promyla vodou a po vysušení ve vakuu poskytla titulní sloučeninu ve formě bílé pevné látky (1,17 g);
%C %H %N nalezeno: 71,77 6,79 7,88.
Příklad 5
Kyselina E/Z-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová
Za použití způsobu, popsaného v příkladu 4, ve kterém se hydroxylamin nahradil O-benzylhydroxylaminem, se syntetizovala titulní sloučenina (0,33 g, E/Z 10:1);
%C %H %N nalezeno: 76,01 7,05 6,20.
-22CZ 287868 B6
Příklad 6
Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová
Titulní sloučenina (0,11 g, 400 MHz) se připravila za použití způsobu popsaného v příkladu 1 s tou výjimkou, že se 4-fenylpiperidin nahradil N-fenylpiperazinem.
‘H NMR (DMSO): δ 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 4H), 6,81 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,5 (t, 2H).
Příklad 7
Kyselina (+)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]pentanová
Míchaná směs 4-fenylpiperidinu (0,161 g, 1,00 mmol), kyseliny (±)3-methyl-5-(4-chlorfenyl)pentanové (0,241 g, 1,00 mol) a uhličitan draselný (0,276 g, 2,00 mol) vbezvodém dimethylsulfoxidu se ohřívala 15 hodin v pískové lázni (160 °C) pod dusíkem. Směs se ochladila anaředila vodou. Vodný roztok se přefiltroval a filtrát se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6. Vznikla hnědá guma. Kapalina se dekantovala a zbytek se chromatograficky eluoval na silikagelu (38 g, 230 až 400 mesh) eluční soustavou tvořenou dichlormethanem a methanolem (20:1, 15 x 40 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a po odpaření rozpouštědla na rotační odparce poskytly hnědé sklo. Sklo se krystalizovalo z methanolu a následná gravitační filtrace za horka poskytla titulní sloučeninu ve formě bronzově hnědé pevné látky; výtěžek 0,0360 g (10 %, t.t. = 134 až 135 °C).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem halogenu,
    OR5, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, kyanoskupinou,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, CHO,
    -23CZ 287868 B6
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CONHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo
    NHCOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
  2. 2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, vybrané z
    2-thienylového nebo 3-thienylového, 2-furanylového nebo 3-furanylového, 2pyrrolylového nebo 3-pyrrolylového, 2-pyridinylového, 3-pyridinylového nebo 4pyridinylového, 2-pyrazinylového, 2-pyrimidinilového, 4-pyrimidinilového nebo 5pyrimidinilového, 3-pyridazinylového nebo 4-pyridazinylového, lH-indol-6-ylového, 1Hindol-5-ylového, lH-benzimidazol-5-ylového nebo lH-benzimidazol-6-ylového cyklu;
    R1 se zvolí z atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, nitroskupiny, atomu halogenu, OR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, kyanoskupiny,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, CHO nebo
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    R2 a R3 jsou stejná nebo rozdílná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    -CCH2)v-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5 a arylovou skupinou je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, SO3H, CHO, -CO-alkylové skupiny, -CO-NH2, -CONH-alkylové skupiny, NHCO-alkylové skupiny, -NOC(alkyl)2, -ÍCH2)n2-NH2, ve které n2 znamená 1 až 5, -(CH2)n2-NH-alkylové skupiny, přičemž alkoxyskupina znamená O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina znamená S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a alkylová skupina má výše uvedený význam,
    -(CH2)v-heteroarylové skupiny, ve které mají v a heteroarylová skupina výše definované významy,
    -(CH2)v-cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve které má v výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-arylové skupiny, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5, a arylová skupina má výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroaiylové skupiny, ve které mají X, p, q a heteroarylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)tNR6R6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R6 a R6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše definované R5,
    -(CH2)vSR5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, -(CH2)vCO2R5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam nebo -(CH2)vCONR6R6a, ve kterém mají R6 a R6a stejnou definici jako výše definované R5 a v má rovněž výše definovaný význam;
    R3 znamená dále -(CH2)rR7, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R7 znamená 1,3— dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l ,3-dioxobenzo[f] izoindol-2yh
    -24CZ 287868 B6
    Y znamená CH nebo N;
    OH /
    Z znamená C , \
    R10 ve kterém R10 má stejnou definici jako R2 a R3 a je stejné nebo se od R2 a R3 liší za předpokladu, že
    OH /
    pokud Z znamená C , \
    Rl° potom R4 musí znamenat OH,
    C=O,
    C=NOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo C=N-NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5;
    W znamená -CHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    n znamená 0 nebo 1;
    R4 znamená OH,
    NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5, pokud R4 znamená NR6R6a, potom Z musí znamenat C=O nebo
    NHOR9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu;
    a jejich odpovídající izomery; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    2. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém Y znamená CH, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 3, obecného vzorce I, ve kterém Z znamená C=O, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 3, obecného vzorce I, ve kterém n znamená 0, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 5, obecného vzorce I, ve kterém R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -25CZ 287868 B6
  7. 7. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená OH, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém Z znamená C=NOR5, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom dusíku, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 9, obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 10, obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu; Z znamená C=O; Y znamená CH a R4 znamená OH, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 10, obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=O, R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku a R4 znamená OH, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 12, obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=O, R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku a R4 znamená OH, n znamená 0, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 10, obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=O, R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku a R4 znamená NHOH, n znamená 0, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 10, obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, Z znamená C=N-OH, R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku a R4 znamená OH, n znamená 0, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 9, obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají atom vodíku, a jejich odpovídající izomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Aromatické keto-kyseliny podle nároku 5, které se zvolí ze skupiny zahrnující:
    kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;
    draselnou sůl kyseliny 4-oxo—4—[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrové;
    N-hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyramid;
    kyselinu E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;
    kyselinu E/Z-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrovou;
    kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)fenyl]butyrovou; a kyselinu (±)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]pentanovou.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]butyrová.
  19. 19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným masťovým základem, ředidlem nebo nosičem.
    -26CZ 287868 B6
  20. 20. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným masťovým základem, ředidlem nebo nosičem.
  21. 21. Způsob přípravy keto-kyseliny obecného vzorce Ia
    OH ve kterém
    Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem halogenu,
    OR5, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, kyanoskupinou,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, CHO,
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CONHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam nebo
    NHCOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    2-naftylové skupiny, nebo heteroarylové skupiny, vybrané z
    2-thienylového nebo 3-thienylového, 2-furanylového nebo 3-furanylového, 2pyrrolylového nebo 3-pyrrrolylového, 2-pyridinylového, 3-pyridinylového nebo 4pyridinylového, 2-pyrazinylového, 2-pyrimidinilového, 4-pyrimidinilového nebo 5pyrimidinilového, 3-pyridazinylového nebo 4-pyridazinylového, lH-indol-6-ylového, 1Hindol-5-ylového, 1 H-benzimidazol-5-ylového nebo lH-benzimidazol-6-ylového cyklu;
    R1 se zvolí z atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, nitroskupiny, atomu halogenu,
    OR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, kyanoskupiny,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CHO nebo
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    R2 a R3 jsou stejná nebo rozdílná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku,
    -27CZ 287868 B6 alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    -(CEDv-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5 a arylovou skupinou je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, SO3H, CHO, -CO-alkylové skupiny, -CO-NH2, -CONH-alkylové skupiny, NHCO-alkylové skupiny, -NOC(alkyl)2, -(CH2)n2-NH2, ve které n2 znamená 1 až 5, -(CH2)n2-NH-alkylové skupiny, přičemž alkoxyskupina znamená O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina znamená S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová skupina má výše uvedený význam,
    -(CH2)v-heteroarylové skupiny, ve které má v a heteroarylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)v-cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve které má v výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-aiylové skupiny, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5, a arylová skupina má výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p, q a heteroarylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)tNR6R6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R6 a R6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše definované R5,
    -(CH2)vSR5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, 4CH2)vCO2R5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam nebo -fCH2)vCONR6R6a, ve kterém mají R6 a R6a stejnou definici jako výše definované R5 a v má rovněž výše definovaný význam;
    R3 znamená dále -(CH2)rR7, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R7 znamená 1,3dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l ,3-dioxobenzo[f]izoindol-2yi;
    Y znamená CH nebo N;
    OH /
    Z znamená C \ Rl° ve kterém R10 má stejnou definici jako R2 a R3 a je stejné nebo se od R2 a R3 liší za předpokladu, že
    OH /
    pokud Z znamená C , \
    R10 potom R4 musí znamenat OH,
    C=O,
    C=NOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo C=N-NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5;
    W znamená -CHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    -28CZ 287868 B6 n znamená 0 nebo 1; a jejich odpovídajících izomerů;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce II oo.
    ve kterém Ar a Y jsou definovány výše, do reakce se sloučeninou obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém W, n, R1, R2 a R3 jsou definovány výše za bazických podmínek a za použití konvenční metodologie za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, a pokud je to žádoucí, převedení získané sloučeniny obecného vzorce la na farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce la, a pokud je to žádoucí, další převedení získané farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce la v rámci vymezení produktu.
    ve kterém
    Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem halogenu,
    OR5, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, kyanoskupinou,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CHO,
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CONHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam nebo
    NHCOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    -29CZ 287868 B6
    2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, vybrané z
    2-thienylového nebo 3-thienylového, 2-furanylového nebo 3-furanylového, 2pyrrolylového nebo 3-pyrrolylového, 2-pyridinylového, 3-pyridinylového nebo 4pyridinylového, 2-pyrazinylového, 2-pyrimidinilového, 4-pyrimidinilového nebo 5pyrimidinilového, 3-pyridazinylového nebo 4-pyridazinylového, lH-indol-6-ylového, 1Hindol-5-ylového, lH-benzimidazol-5-ylového nebo 1 H-benzimidazol-6-ylového cyklu;
    R1 se zvolí z atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, nitroskupiny, atomu halogenu,
    OR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, kyanoskupiny,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CHO, nebo
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    R2 a R3 jsou stejná nebo rozdílná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    -(CH2)v-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5 a arylovou skupinou je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, SO3H, CHO, -CO-alkylové skupiny, -CO-NH2, -CONH-alkylové skupiny, NHCO-alkylové skupiny, -NOC(alkyl)2, -(CH2)n2-NH2, ve které n2 znamená 1 až 5, -(CH2)n2-NH-alkylové skupiny, přičemž alkoxyskupina znamená O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina znamená S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová skupina má výše uvedený význam,
    -(CH2)v-heteroarylové skupiny, ve které má v a heteroarylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)v-cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve které má v výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-arylové skupiny, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5, a arylová skupina má výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p, q a arylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)tNR6R6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R6 a R6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše definované R5,
    -(CH2)vSR5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, -(CH2)vCO2R5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam nebo -(CH2)vCONR6R6a, ve kterém mají R6 a R6a stejnou definici jako výše definované R5 a v má rovněž výše definovaný význam;
    R3 znamená dále -(CH2)rR7, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R7 znamená 1,3— dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l ,3-dioxobenzo[f]izoindol-2yh
    Y znamená CH nebo N;
    -30CZ 287868 B6
    OH /
    Z znamená C \
    r10 ve kterém R10 má stejnou definici jako R2 a R3 a je stejné nebo se od R2 a R3 liší za předpokladu, že
    OH / pokud Z znamená C \
    R10 potom R4 musí znamenat OH,
    C=O,
    C=NOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo C=N-NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5;
    znamená -CHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    znamená 0 nebo 1; a jejích odpovídajících izomerů;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, obecného vzorce IV vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny /—\ (IV), ve kterém R1, Ar a Y jsou definovány výše, do reakce se sloučeninou obecného vzorce V nebo Va (V), (Va), ve kterých W, n, R2 a R3 jsou definovány výše, v přítomnosti Lewisovy kyseliny při teplotě 0 °C až 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia a pokud je to žádoucí, převedení získané
    -31CZ 287868 B6 sloučeniny obecného vzorce la na farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce la a pokud je to žádoucí, další převedení získané farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce la.
    (Ia), ve kterém
    Ar se zvolí z fenylové skupiny, fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem halogenu,
    OR5, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, kyanoskupinou,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CHO,
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CONHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo
    NHCOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    2-naftylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, vybrané z
    2-thienylového nebo 3-thienylového, 2-furanylového nebo 3-furanylového, 2pyrrolylového nebo 3-pyrrolylového, 2-pyridinylového, 3-pyridinylového nebo 4pyridinylového, 2-pyrazinylového, 2-pyrimidinilového, 4-pyrimidinylového nebo 5pyrimidinilového, 3-pyridazinylového nebo 4-pyridazinylového, lH-indol-6-ylového, 1Hindol-5-ylového, ÍH-benzimidazol-5-ylového nebo lH-benzimidazol-6-ylového cyklu;
    R1 se zvolí z atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, nitroskupiny, atomu halogenu,
    OR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, kyanoskupiny,
    CO2R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    SO3R5, ve kterém má R5 výše definovaný význam,
    CHO, nebo
    COR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    R2 a R3 jsou stejná nebo rozdílná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    -32CZ 287868 B6
    -(CFDv-arylové skupiny, ve které v znamená celé číslo od 1 do 5 a arylovou skupinou je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, SO3H, CHO, -CO-alkylové skupiny, -CO-NH2, -CONH-alkylové skupiny, NHCO-alkylové skupiny, -NOC(alkyl)2, -(CH2)n2-NH2, ve které n2 znamená 1 až 5, -(CH2)n2-NH-alkylové skupiny, přičemž alkoxyskupina znamená O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina znamená S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    -(CH2)v-heteroarylové skupiny, ve které má v a heteroarylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)v-cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, ve které má v výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-aiylové skupiny, ve které X znamená atom kyslíku nebo atom síry a p a q znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 5 a součet p + q není větší než 5, a arylová skupina má výše definovaný význam,
    -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarylové skupiny, ve které mají X, p, q a heteroarylová skupina výše definovaný význam,
    -(CH2)tNR6R6a, ve kterém t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 9 a R6 a R6a jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam jako výše definované R5,
    -(CH2)vSR5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, -(CH2)vCO2R5, ve kterém mají v a R5 výše definovaný význam, nebo -(CH2)vCONR6R6a, ve kterém mají R6 a R6a stejnou definici jako výše definované R5 a v má rovněž výše definovaný význam;
    R3 znamená dále -(CH2)rR7, ve kterém r znamená celé číslo od 1 do 5 a R7 znamená 1,3dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo 1,3-dihydro-l ,3-dioxobenzo[f]izoindol-2yi;
    Y znamená CH nebo N;
    OH /
    Z znamená C , \
    R10 ve kterém R10 má stejnou definici jako R2 a R3 a je stejné nebo se od R2 a R3 liší za předpokladu, že
    OH /
    pokud Z znamená C , \
    R10 potom R4 musí znamenat OH,
    C=O,
    C=NOR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam, nebo C=N-NR6R6a, ve kterém jsou R6 a R6a stejné nebo odlišné a mají stejnou definici jako výše definované R5;
    W znamená -CHR5, ve kterém má R5 výše definovaný význam;
    n znamená 0 nebo 1; a jejich odpovídajících izomerů;
    -33CZ 287868 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce VI (VI), ve kterém M znamená Li, Mg-halogen nebo (Cu-halogen)1/2 a Ar a Y jsou definovány výše, do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII (VID, ve kterém L znamená atom halogenu nebo -N(CH3)OCH3, W, n, R2 a R3 jsou definovány výše a D znamená vhodně chráněný ester, který se následně odstraní za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, a pokud je to žádoucí, převedení získané sloučeniny obecného vzorce la na farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce la, a pokud je to žádoucí, další převedení získané farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce la v rámci vymezení produktu.
CZ19981952A 1995-12-22 1996-11-27 Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases CZ287868B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948995P 1995-12-22 1995-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ195298A3 CZ195298A3 (cs) 1998-09-16
CZ287868B6 true CZ287868B6 (en) 2001-02-14

Family

ID=21737977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981952A CZ287868B6 (en) 1995-12-22 1996-11-27 Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6008220A (cs)
EP (1) EP0876343B1 (cs)
JP (1) JP2000502343A (cs)
AT (1) ATE214368T1 (cs)
AU (1) AU713174C (cs)
BG (1) BG63461B1 (cs)
BR (1) BR9612188A (cs)
CZ (1) CZ287868B6 (cs)
DE (1) DE69619865T2 (cs)
DK (1) DK0876343T3 (cs)
ES (1) ES2175155T3 (cs)
HU (1) HU222986B1 (cs)
NO (1) NO309470B1 (cs)
NZ (1) NZ323329A (cs)
PL (1) PL327494A1 (cs)
PT (1) PT876343E (cs)
SK (1) SK87598A3 (cs)
WO (1) WO1997023459A1 (cs)
ZA (1) ZA9610722B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0874830T3 (da) * 1995-12-08 2003-04-22 Agouron Pharma Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US5795985A (en) * 1996-03-05 1998-08-18 Ciba Specialty Chemicals Corporation Phenyl alkyl ketone substituted by cyclic amine and a process for the preparation thereof
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
ES2212142T3 (es) 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6420427B1 (en) 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
US6288063B1 (en) 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013033085A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Stephen Martin Courtney Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EA201490279A1 (ru) 2011-08-30 2014-08-29 Схди Фаундейшн, Инк. Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и способы их применения
CN114588157A (zh) 2014-07-17 2022-06-07 Chdi基金会股份有限公司 用于治疗hiv相关病症的方法和组合物
US20170327457A1 (en) * 2014-09-09 2017-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE198326T1 (de) * 1995-04-20 2001-01-15 Pfizer Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
IL128545A0 (en) * 1996-12-09 2000-01-31 Warner Lambert Co Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
ES2212142T3 (es) * 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.

Also Published As

Publication number Publication date
NO982840L (no) 1998-06-19
MX9803315A (es) 1998-09-30
ES2175155T3 (es) 2002-11-16
AU713174B2 (en) 1999-11-25
DE69619865D1 (de) 2002-04-18
NZ323329A (en) 1999-02-25
BR9612188A (pt) 1999-07-13
NO309470B1 (no) 2001-02-05
AU1024997A (en) 1997-07-17
HUP9902079A3 (en) 2000-06-28
NO982840D0 (no) 1998-06-19
HUP9902079A2 (hu) 1999-10-28
PT876343E (pt) 2002-08-30
EP0876343A1 (en) 1998-11-11
US6008220A (en) 1999-12-28
HU222986B1 (hu) 2004-01-28
ZA9610722B (en) 1997-06-27
BG102471A (en) 1999-08-31
EP0876343B1 (en) 2002-03-13
PL327494A1 (en) 1998-12-21
WO1997023459A1 (en) 1997-07-03
CZ195298A3 (cs) 1998-09-16
SK87598A3 (en) 1999-04-13
BG63461B1 (bg) 2002-02-28
DE69619865T2 (de) 2002-11-07
AU713174C (en) 2002-05-02
JP2000502343A (ja) 2000-02-29
DK0876343T3 (da) 2002-07-01
ATE214368T1 (de) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6153612A (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
CZ287868B6 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6117869A (en) Compounds for and methods of inhibiting matrix metalloproteinases
US6037361A (en) Fluorinated butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
OA11589A (en) Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases.
US6677355B1 (en) Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors
US5958972A (en) Tricyclic inhibitors of matrix metalloproteinases
KR19990022171A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제의 트리시클릭 저해제
US6624177B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
CA2233560C (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA98003315A (en) Queto aromatic acids and their derivatives as inhibitors of metaloproteinases mat
CA2236096A1 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA98009871A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041127