KR19990022171A

KR19990022171A - 매트릭스 메탈로프로테이나제의 트리시클릭 저해제

Info

Publication number: KR19990022171A
Application number: KR1019970708650A
Authority: KR
Inventors: 도날드 휴프; 린다 리어 존슨; 조셉 아먼드 피카드; 앤드류 데이비드 화이트; 퀴-주앙 예
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 1999-03-25
Also published as: EP0828726A1; DK0828726T3; AU717570B2; DE69615680D1; ATE206416T1; JPH11506097A; AU5577796A; DE69615680T2; CA2220040A1; PT828726E; EP0828726B1; MX9708728A; ES2165496T3; WO1996038434A1; ZA964508B

Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제, 특히, 젤라티나제 A (72 킬로달톤 젤라티나제) 및 스트로메실린-1의 저해제로서, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화성 플라크 파열, 대동맥류, 심부전증, 재협착증, 치근막 질병, 각막 궤양 형성, 암 전이, 종양 혈관 신생, 관절염, 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 의존성인 기타 자가 면역 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 트리시클릭 화합물 및 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물을 기재하고 있다.

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제의 트리시클릭 저해제

본 발명은 제약 제제로서 유용한 신규의 트리시클릭 화합물, 그의 제조 방법 , 이들 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물 및 제약학적 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나 제, 예를 들어, 젤라티나제 A (72 킬로달톤 젤라티나제) 및 스트로멜라이신-1의 저해제이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 신규 화합물은 아테롬성 동맥 경화성 플라크의 파열, 대동맥류, 심부전증, 재협착증, 치근막 질병, 각막 궤양 형성, 암 전이, 종양 혈관 신생, 관절염, 다발성 경화증, 및 백혈구 또는 다른 활성화된 이동 세포의 조직 침입에 의존성인 기타 자가 면역 또는 염증성 장애의 치료에 유용하다.

젤라티나제 A 및 스트로멜라이신-1은 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 부류의 일종이다 [Woesssner J. F., FASEB J. 1991; 5: 2145-2154]. 다른 것으로는 섬유아세포 콜라게나제, 호중구 콜라게나제, 젤라티나제 B (92 킬로달톤, 젤라티나제), 스트로멜라이신-2, 스트로멜라이신-3, 매트릴라이신, 콜라게나제 3 [Freije J. M., Diez-Itza I., Balbin M., Sanchez L.M., Blasco R., Tolivia J. and Lopez-Otin C., J. Biol. Chem., 1994; 269: 16766-16773] 및 새롭게 발견된 막-결합성 매트릭스 메탈로프로테이나제 [Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E. and Seiki M., 1994; 370: 61-65]이 있다.

매트릭스 메탈로프로테이나제는 서열의 높은 상동성을 공유하며, MMP의 각각의 촉매 도메인은 서열 배열에 의해서 확인될 수 있다. 스트로멜라이신-1의 촉매 도메인 SCD에 대한 유전자는 프로펩티드 및 C-말단 도메인을 제거함으로써 제작되었다 [Ye Q. -Z., Johnson L.L, Hupe D. J. Baragi V. "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli", Biochemistry, 1992; 31: 11231-11235]. 젤라티나제 A 촉매 도메인 GCD는 촉매 도메인을 억제하는 피브로넥틴-유사 삽입물을 부가적으로 제거하여 유사하게 제작되었다 [Ye Q. -Z., Johnson L.L, Yu A. E., 및 Hupe D.의 문헌["Reconstructed 19 kD Catalytic Domain of Gelatinase A is an Active Proteinase", Biochemistry, 1995; 34: 4702-4708]. 두 절단된 단백질은 모두 합성 펩티드 기질, 및 천연 기질 프로테오글라이칸 및 젤라틴을 전체 길이 효소와 유사한 방식으로 자르고, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제를 확인하는 데에 사용될 수 있다.

매트릭스 메탈로프로테이나제 중의 촉매 아연이 저해제 고안의 초점이다. 킬레이트화 기를 도입함으로써 기질을 변형시킨 결과, 펩티드 히드록시메이트, 티오-함유 펩티드 및 N-카르복시알킬 펩티드와 같은 유력한 저해제를 얻었다. 펩티드 히드록시메이트 및 MMP의 천연 내인성 저해제 (TIMP)는 암 및 염증의 동물 모델의 치료에 성공적으로 사용되어 왔다. 그러나, 약한 효력을 갖는 아미노산 유도체를 제외하고 [Ye Q. -Z., Johnson L.L., Nordan I., Hupe D. 및 Hupe L.의 문헌[J. Med. Chem. 1994; 37 (1): 206-209], 비-펩티드 저해제가 생체내 활성을 갖는 것으로 기재되거나 나타나 있지 않았다.

결합 조직의 다양한 성분들을 붕괴할 수 있는 매트릭스 메탈로프로테이나제는 발병 과정을 조절하기 위한 유력한 목표가 되었다. 예를 들어, 아테롬성 동맥 경화성 플라크의 파열은 관상동맥 혈전증을 개시하는 가장 일반적인 현상이다. MMP에 의한, 이들 플라크를 둘러싼 세포외 매트릭스의 불안정화 및 분해가 플라크의 파열의 원인으로서 제안되었다. 사람 아테롬성 동맥 경화성 플라크 중의 포말 세포 축적 부위 및 그 주변에서 젤라티나제 B, 스트로멜라이신-1 및 간질콜라게나제의 발현이 국소적으로 증가한다. 이러한 조직의 현장 자이모그래피 (zymography)에서 젤라틴 분해 및 카제인 분해 활성이 증가되었음이 밝혀졌다 [Galla Z. S., Sukhova G. K., Lark M. W. Libby P., Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques", J. Clin. Invest., 1994; 94: 2494-2503]. 또한, 높은 수준의 스트로멜라이신 RNA 메시지가 외과 수술시 심장 이식 환자로부터 제거된 아테롬성 동맥 경화성 플라크 중의 개별 세포에 모여있는 것이 발견되었다 [Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G. Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization", Proc. Nat'l. Acad. Sci. 1991; 88: 8154-8158].

매트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제는 대동맥의 중막 벽이 얇아지는 것과 관련된 퇴행성 대동맥 질병 치료에 유용할 것이다. MMP의 단백분해 활성의 증가된 수준은 대동맥류 및 대동맥 협착증 환자에서 확인되었다 [Vine N., Powell J. T., "Metalloproteinases in degenerative aortic diseases", Clin. Sci., 1991; 81:233-239].

심부전증은 여러 가지 다양한 병인으로부터 발생하지만, 공통적인 특징은 심장 비대이며, 이는 치명적이고 독립적인 위험 요인으로서 확인되었다 [Lee T. H., Hamilton M.A., Stevenson L. W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., Walden J. A., "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure" Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672-676]. 이러한 심부전증의 재모형은 세포외 매트릭스의 붕괴와 관련하여 나타난다. 매트릭스 메탈로프로테이나제는 특발성 및 허혈성 심부전증을 모두 앓고 있는 환자에 있어서 증가된다 [Reddy H,K., Tyagi S. C., Tjaha I. E., Voelker D. J., Campbell S. E., Weber K. T., "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy", Clin. Res., 1993; 41:660A and Tyagi S.C., Reddy H.K.,Voelker D., Tjara I. E., Weber K.T., "Myocardial collagenase in failing human heart", Clin. Res., 1993; 41:681A]. 심부전증 동물 모델에서 젤라티나제의 유도가 심장 비대에서 중요하며 [Armstrong P.W., Moe G. W., Howard R. J., Grima E. A., Cruz T.F., "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction", Can. J. Cardiol., 1994; 10:214-220], 심장 비대는 심장 기능에 심각한 결손을 초래하는 것을 [SabbahH.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G. B., Goldstein S., "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure", Am. J. Physiol., 1992; 263:H266-H270] 보였다.

재협착증을 초래하는 신생내막 증식은 자주 관상동맥 혈관 성형술 후에 발생한다. 중막으로부터 신생내막으로의 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 이동은 많은 혈관 질병의 발생과 진행에 있어서 중요한 사건이며, 혈관에의 기계적 손상의 매우 예측하능한 결과이다 [Bendeck M. P., Zempo N., Clowes A. W., Galardy R.E., Reidy M.,"Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat", Circulation Research, 1994; 75:539-545]. 노던 블롯팅 (northern blotting) 및 자이모그래픽 분석 결과, 젤라티나제 A는 이들 세포에 의해서 발현되고 분비되는 주요 MMP임을 알았다. 더우기, 선택적으로 젤라티나제 A 활성을 중화시킬 수 있는 항혈청은 또한 기저막 장벽을 가로지르는 VSMC 이동을 저해하였다. 혈관 손상 후, 젤라티나제 A의 활성은 VSMC이 정지 상태로부터 증식하는 동적인 표현형으로 전이를 겪을 때보다 20 배 이상 증가하였다 [Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E., Crow M. T., "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation", Circulation Research, 1994;75:41-54].

콜라게나제 및 스트로멜라이신 활성은 염증이 생긴 잇몸으로부터 분리된 섬유아세포에서 증명되었고 [Uitto V.J., Applegren R., Robinson P.J., "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva", J. Periodontal Res., 1981;16:417-424], 효소 수준은 치은 질병의 심각도와 상호연관되었다 [Overall C.M., Wiebkin O.W., Thonard J.C., "Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severity in human gingiva", J. Periodontal Res., 1987;22:81-88]. 세포외 매트릭스의 단백분해성 붕괴는 알칼리에 의한 화상에 따른 각막 궤양 형성에서 관찰되었다 [Brown S. I., Weller C. A., Wasserman H. E., "Collagenolytic activity of alkali burned corneas" Arch. Opthalmol., 1969;81:370-373]. 티오-함유 펩티드는 알칼리에 의해 화상을 입은 래빗 각막으로부터 분리된 콜라게나제를 저해한다 [Burns F. R., Stack M. S., Gray R. D., Paterson C. A., Invest. Opththamol., 1989;30:1569-1575].

데이비즈 [Davies et al., Cancer Res., 1993;53:2087-2091]은 펩티드 히드록시메이트, BB-94가 사람 난소암 이종이식편을 갖는 마우스에서 종양의 양을 감소시키고, 그의 생존을 연장시켰다고 보고하였다. 보존된 MMP 프로펩티드 서열의 펩티드는 젤라티나제 A의 약한 저해제이며, 재구성된 기저막층을 통한 사람 종양 세포 침입을 저해하였고 [Melchiori A., Albili A., Ray J. M., and Stetler-Stevenson W. G., Cancer Res., 1992;52:2353-2356], 또한 메탈로프로테이나제-2의 천연 조직 저해제 (TIMP-2)도 또한 시험관내 모델에서 종양 세포 침입의 차단을 나타내었다 [DeClerck Y. A., Perez N., Shimada H., Boone T. C., Langley K. E., and Taylor S. M., Cancer Res., 1992;52:701-708]. 사람 암의 연구 결과, 젤라티나제 A가 침입성 종양 세포 표면 상에서 활성화되고 [A.Y. Strongin, B.L. Marmer, G.A. Grant, and G. I. Goldberg, J. Biol Chem., 1993;268:14033-14039], 수용체-유사 분자와 상호 작용을 통하여 거기에 유지되는 것을 보였다 [Monsky W. L., Kelly T., Lin C.-Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W. G., Mueller S. C., and Chen W.-T., Cancer Res., 1993;53:3159-3164].

MMP의 저해제는 종양 혈관 신생의 모델에서 활성을 나타내었다 [Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P. D., and Giavazzi R., Journal of the National Cancer Institute, 1995:87:293 and Benelli R., Adatia. R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W. G., Santi L., and Albini A., Oncology Research, 1994;6:251-257].

몇몇 연구자들은 대조군과 비교하여, 류마토이드성 관절염 및 골관절염 환자의 골액에서 스트로멜라이신 및 콜라게나제가 일정하게 상승됨을 설명하였다 [Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G. S., and Lark M.W., "Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and posttraumatic knee injury", Arthritis Rheum., 1992;35:35-42; Zafarullah M., Pelletier J. P., Cloutier J. M., and Marcel-Pelletier J. "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia", J. Rheumatol., 1993;20:693-697]. TIMP-1 및 TIMP-2는, 관절염에 대한 소의 코 및 돼지의 관절의 연골조직 모델 모두의 붕괴로부터 콜라겐 단편의 생성은 방지하지만, 프로테오글리칸 단편의 생성은 방지하지 않는 반면, 합성 펩티드 히드록시메이트는 두 단편의 생성을 모두 방지할 수 있다 [Andrew, H. J., Plumpton T. A., Harper G. P., and Cawston T. E., Agents Actions, 1992;37:147-154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K., and Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994;201;94-101].

최근, 지벨스 [Gijbels et al., J. Clin. Invest. 1994;93:2177-2182]은 용량 의존 방식으로 실험적 알레르기성 뇌척수염 (EAE)의 임상적 발현을 역전시키거나 발전을 억제하는 펩티드 히드록시메이트, GM6001을 설명하였고, 다발성 경화증과 같은 자가 면역 염증성 장애의 치료에 있어서 MMP 저해제의 용도를 제안하였다.

다발성 경화증 (MS)는 중추 신경계 (CNS)의 복합 탈수성 (demyelinating) 질환으로, 이는 신경학적 결손을 초래하는 염증, 뇌혈액 관문의 파열, 글리아 (glial) 스카 형성을 갖는 미엘린 수초 (sheaths)의 선택적 파괴 및 신경 세포 전도성 소실을 특징으로 한다. 주요 원인은 알려지지 않았지만, T-세포 매개의 자가 면역 질병으로서 알려져 있다 [Lawrence Steinman, "Autoimmune Disease", Scientific American, September 1993;269(3):106-114]. 질병에 대한 자발적 동물 모델이 없기 때문에, 실험적 알레르기성 뇌척수염 (EAE)이 MS 병인의 많은 측면을 연구하는 데에 성공적으로 사용되어 왔으며, 페터슨 및 다른 사람들의 연구에서 MS에서의 활성제의 제제 효능에 대한 유일하게 허용된 전임상 시험으로서 모델의 타당성을 뚜렷하고 명백하게 설명하였다 [Paterson P., "Going to the Rats and Dogs to Study the Patient", Cell-Immunol. 1983;82(1); 55-74]. 포유류의 장기 배양물을 사용한 본스테인 (Bornstein)의 연구에서는 EAE-발병 동물 및 MS 환자들의 혈청에 노출될 경우, CNS 조직이 탈수, 수초 팽창 및 궁극적인 "경화증"의 동일한 패턴으로 반응하는 것을 보였다 [Bornstein M.B., Miller A.I., Slagle S., Arnon R., Sela M., and Teitelbaum D., "Clinical Trials of Copolymer I in Multiple Sclerosis," in Annals of the New York Academy of Sciences, eds Labe Scheinberg and Cedric S. Raine, 1984;36:366-372]. MS 환자의 뇌 병변부로부터 분리된 T-세포 상의 수용체 분석 결과, 수용체가 EAE-모델을 침전시키는 데에 사용되는 항원과 유사한 미엘린 기재 단백질의 펩티드 단편에 반응하는 것이 밝혀졌다 [Lawrence Steinman and Paul Conlon, "Designing rational therapies for multiple sclerosis. "Bio/technology, February 1995:118-120].

MS를 치료하기 위한 몇몇 성공적인 치료 방법들은 EAE에서 모델화된 T-세포 반응을 표적으로 한다. β-인터페론(베타세론)은 조직적합성 위치 항원 (HLA) DR2의 발현을 약화 조절함으로써 부분적으로 작용한다. EAE의 연구는 MS에 대한 많은 현행의 치료법을 발전시키는 주요 실험적 기초로서 사용되어 왔다. 공중합체-1 및 미엘린 기재 단백질의 경구 투여는 미엘린 기재 단백질 (MBP) 항원에 대한 면역 내성을 유도함으로써 작용한다. EAE 모델은 MBP 단편을 인식하는 T-세포 수용체 Ⅴ 부위로부터 유도된 펩티드를 재발-경감성 MS 환자를 면역시키는 데에 사용하는 치료법을 발전시키는 데에 사용되어 왔다. CD4 수용체에 대한 모노클론 항체 (Mab)는 EAE의 임상적 및 조직학적 징후을 억제한다 [Steinman L., Lindsey J.W., Alters S., and Hodgkinson S., "From treatment of experimental allergic encephalomyelitis to clinical trials in multiple sclerosis", Immunol-Ser., 1993;59:253-60]. CD4 Mab의 임상적 시험은 몇몇 회사에 의해서 수행되고 있다.

MS 및 EAE에서, 뇌혈액 관문이 CNS로부터의 혈액 기원 물질의 배출 및 림프구의 침윤 모두에 있어서 불완전한 것으로 나타났다 [Lam D.K.C., "The central nervous system barrier in acute experimental allergic encephalomyelitis", in The Blood Brain Barrier in Health and Disease, edited by Suckling A. J., Rumsby M.G., and Bradbury M.W.B., 1986:158-164, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK]. 가돌리늄-DTPA 강화된 자기 공명상 (MRI)을 사용하여, 밀러 등은 인식가능한 신규 병변부 또는 존재하는 병변부의 신규 부분에서, 뇌혈액 관문의 손상이 항상 존재하는 것을 MS 환자에 대한 일련의 연구에서 보였다 [Miller D.H., Rudge P., Johnson G., Kendall B.E., MacManus D.G., Moseley I.F., Barnes D., and McDonald W.I., "Serial gadolinium enhanced magnetic resonance imaging in multiple sclerosis", Brain, 1988;111:927-939]. 뇌혈액 관문의 붕괴는 탈수를 초래하는 일련의 비가역적인 사건들의 시작이며 [Barkhof F., Hommes O.R., Scheltens P., and Valk J., "Quantitative MRI changes in gadolinium-DPTA enhancement after high-dose intravenous methyl-prednisolone in multiple sclerosis", Neurology, 1991:14:1219-1222], 병의 전개에 있어서 필수적인 것으로 나타났다 [Moor A.C.E., De Vries H. E., De Boer A.G., and Breimer D.D., Biochemical Pharmacology, 1994;47;1717-1724]. 이전에, 세포 부착 분자에 대한 중화 항체가 EAE에서 림프구 의 침윤을 억제하는 것과 이것이 뇌척수염을 개시하는 염증성 반응을 저해하는 것이 알려졌다 [Yednock T.A., Cannon C., Fritz L.C., Sanchez-Madrid F., Steinman L., and Karin N., "Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against α4 β1 integrin", Nature, March 5, 1992;356 (6364):63-66]. 그러므로, 그러한 침윤을 억제하는 활성제는 MS의 치료에 있어서 가장 유력하게 기대되는 것 중의 하나가 될 수 있음이 예측되었다.

중추 신경계의 다른 염증성 질병 및 MS의 발병 동안, 뇌혈액 관문이 붕괴되는 메카니즘을 집중 연구 중에 있다. 로센버그 등은 대뇌 내에 주사된 활성화된 젤라티나제 A가 세포외 매트릭스를 공격하여 뇌혈액 관문을 개방시키는 것을 밝혔다. TIMP-2를 사용하여 치료하면 단백분해를 감소시키고, 뇌혈액 관문을 보호하였다 [Rosenberg G.A., Kornfeld M., Estrada E., Kelley R.O., Liotta L., and Stetler-Stevenson W.G., "TIMP-2 reduces proteolytic opening of the blood-brain barrier by type IV collagenase", Brain Research, 1992;576:203-207]. 마드리에 의한 최근 연구는 염증 반응 동안 혈류로부터 T-세포가 넘쳐 나올 때의 젤라티나제 A의 역할을 밝혔다 [Ramanic A.M., and Madri J.A., "The Induction of 72-kD Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent", J. Cell Biology, 1994;125:1165-1178]. 이러한 내피 세포층을 통과하는 이동은 젤라티나제 A의 유도와 함께 작용하고, 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1)에 결합함으로써 매개된다. 일단 관문이 손상되면, CNS에 부종 및 염증이 발생한다. 뇌혈액 관문을 가로지르는 백혈구의 이동은 EAE에서의 염증성 반응과 관련되어 있다고 알려져 있다. 메탈로프로테이나제 젤라티나제 A를 저해하면 CNS 침투에 필요한 활성화된 T-세포에 의한 세포외 매트릭스의 붕괴를 막을 것이다.

이들 연구에서는 젤라티나제 A 및(또는) 스트로멜라이신-1의 유효한, 생물 이용 가능한 저해제가 세포외 매트릭스의 붕괴 결과, 림프구의 침윤, 전이 또는 활성 세포의 부적당한 이동 또는 기관 기능에 필요한 고유 구조의 손상으로 인한 염증를 일으키는 질병의 치료에서 유용성을 가질 것이라는 기대에 대한 기초를 제공한다.

본 발명자들은 매트릭스 메탈로프로테이나제, 특히 젤라티나제 A 및 스트로멜라이신-1의 저해제이고, 알레르기성 뇌척수염 모델에서 부가적으로 활성이어서, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 재협착증, 대동맥류, 심부전증, 치근막 질병, 각막 궤양 형성, 암 전이, 종양 혈관 신생, 관절염, 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 의존성인 기타 자가 면역 또는 염증성 질병의 치료용 활성제로서 유용한 일련의 트리시클릭 화합물을 확인하게 되었다.

<발명의 요약>

따라서, 본 발명은 하기 화학식Ⅰ의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹또는 R²중의 하나는이고

[여기서, X는 O, N-OR⁶{여기서, R⁶은 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 0이거나 1 내지 5의 정수임), 알킬 또는 -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)임} 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이며;

R 및 R^a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_n-헤테로아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴 (여기서, R⁷은 O 또는 S이고, p 또는 q 는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이며, p + q의 합은 정수 5 이하임), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴 (여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음) 또는 -(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이며;

a는 0이거나 1 내지 3의 정수이고;

R⁵는 OH, OR⁶(여기서, R⁶는 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), 또는 NH-OR⁶(여기서, R⁶는 상기 정의한 바와 같음)임];

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, NO₂, 할로겐, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN, CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), SO₃R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이며;

W, W¹, Z 및 Z¹는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR³(여기서, R³는 상기 정의한 바와 같음)이거나, W 또는 W¹중의 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중의 단지 하나가 N인 경우 N이며;

Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), -O-, -S-(O)_m- (여기서, m은 0이거나 1 또는 2의 정수임), -CH₂-,,(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),,, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-S(O)_m- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음), -S(O)_m-CH₂- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), -CH=N- 또는 -N=CH-이며;

단, X가 O이고, R⁵가 NH-OR⁶이 아닐 경우, R또는 R^a중 적어도 하나는 수소가 아니다.

매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제로서, 화학식Ⅰ의 화합물은 MS 치료를 위한 활성제로서 유용하다. 또한, 그들은 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 재협착증, 치근막 질병, 각막 궤양 형성, 암 전이, 종양 혈관 신생, 관절염, 및 백혈구에 의한 조직 침입에 의존성인 염증성 장애의 치료를 위한 활성제로서 유용하다.

본 발명의 추가적인 실시태양은 상기 언급한 치료 방법에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 단위 투여 형태로 투여하기 위한 제약 조성물이다. 마지막으로, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물에 제조 방법에 관한 것이다.

화학식Ⅰ의 화합물에서, 용어 "알킬"은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 등을 포함한다.

"알콕시" 및 "티오알킬"은 상기 "알킬"에 대해 정의한 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 O-알킬 또는 S-알킬이다.

용어 "시클로알킬"은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 상기 정의한 바와 같은 알킬, 상기 정의한 바와 같은 알콕시, 상기 정의한 바와 같은 티오알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬에 대하여 정의한 바와 같은 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, SO₃H, CHO, 알킬에 대하여 정의한 바와 같은, 알킬에 대하여 정의한 바와 같은, 알킬에 대하여 정의한 바와 같은, -(CH₂)_n2-NH₂(여기서, n²는 1 내지 5의 정수임), 알킬및 n²에 대하여 정의한 바와 같은 -(CH₂)_n2-NH-알킬, 알킬 및 n²에 대하여 정의한 바와 같은 -(CH₂)_n2-N(알킬)₂로 부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 페닐기인 방향족 라디칼을 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 라디칼을 의미하며, 예를 들어 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴을 포함한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

페닐은 약어로 "Ph"로 나타낸다.

화학식Ⅰ의 화합물 중 몇몇은 추가로 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및(또는) 염기 부가 염 모두를 형성할 수 있다. 이들 형태 모두는 본 발명의 범위에 속한다.

화학식Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산부가 염으로는 무독성 무기산, 예를 들어 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산 및 아인산 등으로부터 유도된 염 뿐 아니라, 무독성 유기산, 예를 들어 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 및 지방족 및 방향성 술폰산 등으로부터 유도된 염이 있다. 따라서, 그러한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말리에이트, 탈트레이트 및 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트를 들 수 있다 (예를 들어, 벌지 에스. 엠. (Berge S.M.) 등의 문헌 ["Pharmaceutical Salts", J. of Pharma Sci., 1977;66:1] 참고).

상기 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 종래 방법으로 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 종래 방법으로 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물성에서 그들 각각의 염 형태들과는 다소 상이하지만, 달리 본 발명의 목적에서 상기 염은 그들 각각의 유리 염기 형태와 동일하다.

제약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 사용하여 제조된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 등이 있다. 적당한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다 (예를 들어, 벌지 에스. 엠. 등의 문헌 ["Pharmaceutical Salts", J. of Pharma Sci., 1977;66:1] 참고).

상기 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 종래 방법으로 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 종래 방밥으로 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중의 용해도과 같은 특정 물성에서 그들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 달리 본 발명의 목적에서 상기 염은 그들 각각의 유리 산 형태와 동일하다.

본 발명의 어떤 화합물은 비용매화 형태 뿐 아니라, 수화 형태를 포함하여 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 통상, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 어떤 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 갖고 있으며, 각 중심은 R(D) 또는 S(L)의 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및 에피머 형태 뿐 아니라 그들의 적합한 혼합물을 포함한다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신 (syn), 안티 (anti), 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 이성질체 뿐 아니라 그들의 적합한 혼합물을 포함한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, W, W¹, Z 및 Z¹가 CR³인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화합물은 식 중, Y가, -O-, -S-(O)_m-, -CH₂-,,또는인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, R 또는 R^a가 수소가 아닌 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, X가 N-OR⁶인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, R⁵가 OH인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, Y가 -O-인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, X가 N-OH이고, Y가 -O-이며, R³및 R⁴가 각각 수소인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, X가 -O-이고, R⁵가 NH-OR⁶인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 다른 태양에서, 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, W 또는 W¹중 하나만이 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중 하나만이 N인 조건하에, W, W¹, Z 및 Z¹이 N인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, Y가, -O-, -S-(O)_m-, -CH₂-,,또는인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

이러한 태양의 또다른 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 식 중, R 또는 R^a중 하나가 수소가 아닌 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 특히 유용하다:

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-부티르산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-4-메틸-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-페닐-펜타노산;

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-2-페네틸-부티르산;

5-(4-클로로-페닐)-2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-p-톨릴-펜타노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-메틸-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-페닐-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-페닐-펜타노산;

6-(4-클로로-페닐)-3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-플루오로-페닐)-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-메톡시-페닐)-헥사노산; 및

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-p-톨릴-헥사노산.

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-부티르산, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 더 특히 유용하다.

화학식Ⅰ의 화합물은 젤라티나제 A 및(또는) 스트로멜라이신-1의 유용한 저해제이다. 매트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제가 세포외 매트릭스의 변형에 의존하는 관절염 및 전이와 같은 질병 상태의 모델에서 효능을 깆는 것이 이전에 알려졌다. 본 발명자들은 본원에서 젤라티나제 A의 강력하고 특이적인 저해제가 또한, 사람의 다발성 경화증을 예측할 수 있고, 항-CD4 모노클론 항체, 공중합체 I, 베타세론, 시클로스포린 및 MBP 구강 항원을 포함하여 MS에 대한 기타 치료제의 효능을 예상하기 위한 기초로서 이미 사용된, 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델인 래트에서 활성을 갖는 것을 증명하였다.

관련된 다른 매트릭스 메탈로프로테이나제를 저해하지 않거나 더 적게 저해하는, 젤라티나제 A 및 스트로멜라이신-1의 강력하고 특이적인 저해제로서 화학식 Ⅰ의 화합물의 효능을 증명하는 시험관내 실험을 수행하였다. 실험을 전체 길이의 효소 및 촉매 도메인 모두를 사용하여 수행하였다. 표 Ⅰ은 GCD (재조합 젤라티나제 A 촉매 도메인); 젤라티나제 A (전체 길이의 재조합 효소); SCD (스트로멜라이신-1 촉매 도메인); 스트로멜라이신-1 (전체 길이의 천연 효소); 젤라티나제 B (전체 길이의 재조합 효소); 및 콜라게나제 (전체 길이의 천연 효소)에 대한 실시예 2 화합물의 활성을 나타낸다. IC₅₀값을 티오펩토리드 기질 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-OEt을 사용하여 측정하였다 (Ye Q. -Z., Johnson L.L, Hupe D. J. Baragi V. "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli", Biochemistry, 1992; 31: 11231-11235]. 실시예 2의 화합물은 1.31 μM의 IC₅₀값으로 젤라티나제 A에 의한 기질의 전환을 저해하였다. 또한, 이 화합물은 7.64 μM의 IC₅₀값으로 스트로멜라이신-1을 저해하였다. 젤라티나제 B 및 콜라게나제에 대한 IC₅₀값은 > 100 μM이었다.

EAE와 관련된 염증성 질병을 억제하는 실시예 2 화합물의 활성을 루이스 래트 급성 모델을 사용하여 실험하였다. 암컷 루이스 래트는 할랜 스프라그-다울리 (Harlan Sprague-Dawley) (인디아나폴리스, IN)로부터 구입하였고, 8 내지 10 주령의 것들을 사용하였다. 기니아 피그 MBP 25 ㎍ 및 마이코박테리움 부티리쿰 (Mycobacterium butyricum) 100 ㎍ (Difco Laboratories, Detroit, MI)을 함유하는 완전 프륜드 보조제 (Freund's adjuvant) (CFA)와 함께 미엘린 기재 단백질 (MBP)의 유화액 0.05 mL을 한쪽 뒷 발바닥에 주사함으로써 활성 EAE를 유도하였다. 면역된 래트를 EAE의 임상적 신호에 대해서 매일 관찰하여 하기와 같이 스코어링하였다; 0, 증상 없음; 1, 꼬리 탄력성의 손실; 2, 국부 마비; 3, 뒷다리 마비, 종종 실금을 동반함; 및 4, 죽음. 포르말린-고정 뇌 슬라이스 절편을 헤마톡실린-에오신으로 염색하고, 혈관 주변 및 실질 조직의 침윤에 대해서 현미경으로 평가하였다. 화합물을 500 ㎕의 멸균 염수 중의 용액으로서 위관 영양법에 의해서 투여하였다. 전형적으로 50 mg/kg의 투여량에 래트 당 7.5 mg의 화합물이 요구된다. 몇몇 다른 프로토콜을 사용하여 효능, 및 효력에 대한 타이밍 조건을 정의하였다. 효능을 증명하는 별도의 3 개 프로토콜을 하기에 기재하였다.

프로토콜 1: 화합물을 0 일에서 시작하여 14 일까지 계속 50 mg/kg으로 매일 투여하였고, 또한 0 일에는 CFA 중의 MBP를 투여하였다. 표 Ⅱ에 나타낸 대로, 이러한 처리는 처리군에 대해서 평균 점수를 실질적으로 감소시켰다. 반응한 동물의 백분율은 처리된 동물의 100 %로 매우 높았으며, 증상의 전체적인 저해 (80 %) 또는 증상의 감소 (20 %) 중 어느 하나를 나타내었다 (모든 군에 대해 N=5).

프로토콜 2: 보다 적은 횟수로 투여하거나 낮은 농도로 투여하는 것이 EAE를 억제하는 데에 여전히 유효한지를 측정하기 위해, 화합물을 0 일 및 14 일까지 하루 씩 걸러 50 mg/kg 또는 10 mg/kg로 투여하였다. 표 Ⅲ에 나타낸 대로, 이러한 프로토콜은 처리군의 질병 발현의 피크에서 평균 임상 점수에 대하여 유사한 효과를 증명하였다. 질병의 심각도의 감소는 15 일에 매우 유의하였다 (p ≤ 0.01). 대조군은 CFA 단독 및 CFA 중의 MBP를 사용하여 평행 실험하였다 (처리군에 대하여 N=4, 대조군에 대하여 N=8).

조직학적으로, 루이스 래트 EAE 모델은 전형적으로 자가면역 미엘린-특이적 T-세포 반응으로 인해 혈관 주변 및 실질 조직의 염증을 나타냈다. 프로토콜 1로 시험한 동물로부터 뇌 슬라이스의 조직 표본 검사 결과, 뇌혈액 관문을 가로지르는 백혈구 이동은 50 mg/kg의 매일 투여 스케줄에 의해서 완전히 억제되었음을 증명하였다. 결과적으로, 커프 (cuff) 형성은 없었고, CNS 염증은 거의 없었다.

염증의 일반적인 저해제로서 실시예 2 화합물의 활성을 위스타 래트에서 마이코박테리움 발바닥 부종 분석 (MFE)을 이용하여 실험하였다. 화합물을 위관 영양법에 의해 매일 2 mg/kg, 10 mg/kg 또는 50 mg/kg으로 투여하였다.

이계교배시킨 (outbred) 수컷 위스타 래트 (110-125 g, Charles River Labs, Portage, MI)를 이 연구에서 사용하였다. 래트를 사용 전에 최소 1 주 동안 수용하였다. 음식 및 물을 임의로 접근하도록 공급하였다. 말텔 알. 알. (Martel R. R.) 및 클리시우스 제이.(Klicius J.)의 문헌 ["Comparisons in rats of the anti-inflammatory and gastric irritant effects of etodolac with several clinically effective antiinflammatory drugs", Agents and Actions, 1982; 12: 295]에 설명된 방법에 따라서 발바닥 부종을 유도하였다. 간단하게, 수컷 위스타 래트에 유동 파라핀 중 치사시켜 건조시킨 마이코박테리움 부티리쿰 (Difco, Detroit, MI)의 현탁액 5 mg/mL 중 0.1 mL를 오른쪽 뒷발바닥에 피하 주사하였다. 화합물을 0.2 % 트윈 (Tween)-80을 함유하는 0.5 % 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 중에 현탁하여, 주사하기 전에 1 시간 동안 경구 투여하였다. 화합물의 후속 투여량은 마이코박테리움 투여 후, 24 시간 및 48 시간에 투여하였다. 대조군 동물에는 비히클만 투여하였다. 3 일 째에, 처리된 발의 최종 부피로부터 초기 부피 (마이코박테리움 주사 후에 즉시 측정됨)를 제함으로써 팽윤을 평가하였다. 발의 부피를 수은 체적 변동 기록기에 의해 측정하였다. 각각의 화합물-처리 군에서 얻은 부종 저해의 백분율을 비히클-처리 군에서의 팽윤과 비교함으로써 측정하였고, ID₅₀값을 회귀 분석에 의해서 측정하였다. 실험군들 간의 통계적 유의 수준은 스튜던트 T-테스트를 사용하여 평가하였다. 데이터를 표 Ⅳ에 나타내었다. 이러한 모델에서 염증 반응의 저해에 대한 모든 값은 통계적으로 유의하였다.

실시예 2 화합물의 혈장 농도는 처리 1 시간 후 절정에 달하였고, 후속의 4 시간에 걸쳐 단지수 함수적으로 감소하였다. Cmax 및 AUX (0-4) 값은 투여량에 비례하여 증가하였다. Cmax로부터 측정된 화합물 혈장 농도는 4.62 μM (2-mg/kg 투여량), 38.8 μM (10-mg/kg 투여량) 및 163 μM (50 mg/kg 투여량)이었다. 따라서, 이 화합물의 생물 이용률은 시험관내 분석에서 결정된 젤라티나제 A 및 스트로멜라이신-1 저해의 유효 범위를 초과하였다.

하기 화학식Ⅱ의 화합물을 종래의 방법, 예를 들어 남 에스. (Nahm S.) 및 웨인레브 에스.엠. [Weinreb S. M. et al., Tetrahedron Letters, 1981;22:3815]에 기술된 방법을 사용하여 하기 화학식Ⅲ의 화합물과 반응시켜 하기 화학식Ⅰa의 화합물을 수득함으로써 화학식Ⅰa의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다..

상기 식에서,

는 A고리의 1 또는 2 위치에 결합되고,

R 및 R^a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_n-헤테로아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴 (여기서, R⁷은 O 또는 S이고, p 또는 q는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이며, p + q의 합은 정수 5임), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴 (여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음) 또는 -(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이며;

a는 0이거나 1 내지 3의 정수이고;

R⁵는 OH, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), 또는 NH-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음)이며;

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 알킬, NO₂, 할로겐, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN, CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), SO₃R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이고;

W, W¹, Z 및 Z¹은 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR³(여기서, R³은 상기 정의한 바와 같음)이거나, W 또는 W¹중에 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중에 단지 하나가 N인 경우 N이며;

단, R⁵가 NH-OR⁶가 아닐 경우, R또는 R^a중 적어도 하나는 수소가 아니며;

M은 Li 또는 Mg-할로겐이며, A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고;

L은 할로겐, -OR⁸(여기서, R⁸은 메틸 또는 에틸임) 또는이다.

상기 화학식Ⅰa의 화합물을 종래 방법으로 화학식 H₂N-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 화합물과 반응시켜 하기 화학식Ⅰb의 화합물을 수득함으로써 하기 화학식 Ⅰb의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서,

는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고,

R⁶는 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 0이거나 1 내지 5의 정수임), 알킬, 또는 -(CH₂)_n-시클로아킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)이고, R³, R⁴, Y, W, W¹, Z, Z¹, R, R^a, a 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다.

하기 화학식Ⅰc의 화합물은 상기 화학식Ⅰa의 화합물을 종래 방법으로 화학식(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅰc의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서,

는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고,

R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 R⁶에 대하여 정의한 바와 같고, R³, R⁴, Y, W, W¹, Z, Z¹, R, R^a, a 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다.

화학식Ⅰa 내지 화학식Ⅰl로 나타낸 화학식Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 합성 경로를 반응식 1 내지 5에 나타내었다.

따라서, 반응식 1에서, 화학식 Ⅳ의 화합물 (여기서, R³, R⁴, W, W¹, Y, Z 및 Z¹은 상기 정의한 바와 같음)을 화학식 Ⅲa의 화합물 (여기서, L^a는 할로겐 또는(여기서, R⁸은 메틸 또는 에틸임)이고, R, R^a, a 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)을 사용하여 종래 프리델-크라프트 (Friedel-Craft)(F-C) 조건을 사용하여 아실화하였다. 예를 들어, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅲa 화합물의 산 클로라이드 또는 무수물과 약 -30 ℃ 내지 150 ℃에서 FeCl₃, AlCl₃및 ZnCl₂등과 같은 루이스산의 존재 하에 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄올 등과 같은 불활성 용매 중에서 또는 희석되지 않은 상태로 반응시킴으로써 화학식Ⅰa의 화합물 (여기서,잔기는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합됨)을 얻었다.

F-C 아실화 생성물의 레지오화학은 방향족 고리계의 전자 상태에 따라 다르며, 따라서 화학식Ⅰa의 특정 레지오이성질체는 이 경로를 이용하여 직접 얻을 수 있을 것임을 이해할 수 있다. 예를 들어, F-C 아실화를 수행하면 고리가 비치환일 경우, 2-디벤조푸라닐, 2-디벤조티오페닐, 3-디벤조-5,5-디옥소-티오페닐 및 2-플루오로에닐 등과 같은 레지오이성질체를 생성할 것이다.

선형 트리시클릭 헤테로사이클의 두 개의 말단 고리가 상이한 경우, F-C의 레지오선택성은 보다 전자를 많이 갖는 고리계를 선호할 것이다. 따라서, 하나의 고리의 전자 밀도를 감소시키면 (즉, 질화 또는 할로겐화에 의해서), 다른 고리계에서의 아실화가 증가할 것이다. 한편, 전자 밀도를 증가시키면 (알콕시와 같은 치환체를 사용하여), 그 해당 고리에서의 F-C아실화를 유리하게 할 것이다.

화학식Ⅰb 및 화학식Ⅰc의 화합물은, 화학식Ⅰa의 화합물을 화학식Ⅰb의 화합물로 전환하거나 화학식Ⅰa의 화합물을 화학식Ⅰc의 화합물로 전환하는 것에 관하여 이전에 기재된 방법을 사용하여 화학식Ⅰa의 화합물로부터 제조된다.

반응식 2는 화학식Ⅰ의 화합물을 제조하는 또다른 경로를 설명한다. 따라서, 화학식 Ⅴ (식 중, 알데히드 잔기 (CHO)는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고, R³, R⁴, W, W¹, Y, Z 및 Z¹는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 종래 방법으로 화학식 VI (식 중, R, R^a및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)의 아실레이트와 반응시켜 화학식Ⅰd의 화합물 (식 중,잔기는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고, R³, R⁴, W, W¹, Y, Z, Z¹, R, R^a및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻었다.

화학식Ⅰe 및 화학식Ⅰf의 화합물은, 화학식Ⅰa의 화합물을 화학식Ⅰb의 화합물로 전환하거나 화학식Ⅰa의 화합물을 화학식Ⅰc의 화합물로 전환하는 것에 관하여 기재된 이전 방법을 사용하여 화학식Ⅰd의 화합물로부터 제조된다.

반응식 3 및 4는 화학식Ⅰ의 화합물의 특이적 레지오이성질체를 제조하는 과정을 설명한다. 따라서, 화학식Ⅶ 또는 화학식Ⅶa (식 중, R³, W 및 W¹는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 디메틸포름아미드 중의 옥시염화인과 반응시켜 화학식 VIII 또는 화학식 VIIIa (식 중, R³, W 및 W¹는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 각각 얻는다. 화학식 VIII 또는 화학식 VIIIa의 화합물을, 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식Ⅰd의 화합물로 전환하는 것에 관하여 기재된 이전 방법으로 화학식 Ⅸ (식 중, R, R^a및 R⁵는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ig의 화합물 또는 화학식 Ij의 화합물을 제조한다.

화학식Ⅰh, 화학식Ⅰi, 화학식Ⅰk 및 화학식Ⅰl의 화합물은 각각, 화학식Ⅰa의 화합물을 화학식Ⅰc의 화합물로 전환하거나 화학식Ⅰb의 화합물을 화학식Ⅰc의 화합물로 전환하는 것에 관하여 기재된 이전 방법을 사용하여, 화학식Ⅰg 또는 화학식Ⅰj의 화합물로부터 제조된다.

반응식 5는 화학식 I의 광학 활성 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있는 화학식 XVI의 광학 활성 측쇄를 제조하는 과정을 설명한다. 따라서, R 또는 S 4-벤질-2-옥사졸리디논 (화학식Ⅹ)을 화학식 ? (여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)의 산 클로라이드와 반응시켜 화학식?의 화합물 (여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)을 얻는다.

화학식?의 화합물을 KHMDS의 존재 하에 화학식 XIII (여기서, R^a는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV (여기서, R 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻는다. 화학식 XIV의 화합물의 디아스테레오머를 분리하고 LiOH/H₂O₂와 반응시키고, 옥살릴 클로라이드와 후속 반응시킴으로써 화학식 XV (여기서, R 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻는다. 화학식 XV의 화합물을 피리딘 존재 하에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 XVI (여기서, R 및 R^a는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻는다.

화학식Ⅱ, Ⅲ, Ⅲa, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅶa, Ⅸ, Ⅹ, ? 및 XIII의 화합물은 공지되거나, 당업계에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

*는 R 또는 S를 나타낸다.

본 발명의 화합물을 제조하여 광범위한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복강내 주사에 의해서 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 흡입, 예를 들어 비강내 투여할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물을 경피 투여할 수 있다. 하기의 투여 형태는 활성 성분으로서 화학식Ⅰ의 화합물 또는 상응하는 화학식Ⅰ 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염를 포함할 수 있다는 것이 당업계에서 숙련된 이들에게 잘 알려져 있다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해서, 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 1 종 이상의 물질일 수 있다.

분말제에 있어서, 담체는 미세화된 활성 성분과 혼합되어 있는, 미세화된 고체이다.

정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합하여, 바람직한 모양과 크기로 압축된다.

분말제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이 있다. 용어"제제"는 캡슐 중에 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 그 없이 담체에 의해 둘러싸여 혼합되는 캡슐제를 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지 (lozenge)제가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제를 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.

좌제를 제조하기 위해서, 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질한 혼합물을 간편한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.

액체 형태 제제에는 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액과 같은 용액제, 현탁액제 및 유화액제가 있다. 비경구 주사용으로, 액체 제제를 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화할 수 있다.

경구용으로 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 바람직하다면 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조될 수 있다.

경구용으로 적당한 수성 현탁액제는 점성 물질, 예를 들어, 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁화제와 함께 미세화된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제도 포함된다. 그러한 액체 형태에는 용액제, 현탁액제 및 유화액제가 있다. 이들 제제는 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 버터, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 용해제 등을 함유할 수 있다.

제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 그러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 나누어진다. 단위 투여 형태는 포장된 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말제와 같은, 포장이 별도의 양의 제제를 포함하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 이들 포장된 형태 중 임의의 적합한 것일 수 있다.

단위 투여 제제 중의 활성 성분의 양은 특별한 용도 및 활성 성분의 효능에 따라서 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg의 범위에서 변화되거나 조정될 수 있다. 또한, 바람직하다면, 조성물은 다른 적합한 치료제를 포함할 수 있다.

다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화성 플라크 파열, 대동맥류, 심부전증, 재협착증, 치근막 질병, 각막 궤양 형성, 암 전이, 종양 혈관 신생, 관절염, 또는 백혈구에 의한 조직 침입에 의존성인 기타 자가면역 또는 염증성 장애의 치료용 활성제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에 사용되는 화합물을 1 내지 약 100 mg/kg/일의 초기 투여량으로 투여한다. 약 25 내 약 75 mg/kg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요, 치료될 병 상태의 심각도 및 사용될 화합물에 따라 다를 것이다. 특정 상화에 대한 적합한 투여량의 결정은 당업계의 숙련자에게 달려 있다. 일반적으로, 치료를 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 시작한다. 그 후, 그 상태 하에서 최적 효과에 달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편리하게는, 총 1 일 투여량을 바람직하다면, 하루 동안 분할하여 투여할 수 있다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 제조 방법을 예시한다.

<실시예 1>

γ-옥소-2-디벤조푸란부타논산

5-L 3목 둥근 바닥 플라스크에 질소 도입구와 함께 기계 교반기, 열전지 온도계 및 분말 깔대기를 장치하였다. 이 플라스크에 디클로메탄 1.5 L를 채우고 질소로 플러슁하고, 염화 알루미늄 (196 g, 1.44 mol)을 조금씩 가하였다. 디벤조푸란 (100 g, 0.595 mol) 및 숙신산 무수물 (71.5 g, 0.714 mol)의 건조 분말화된 혼합물을 조금씩 가하는 동안, 생성되는 슬러리를 건조 빙욕 중에서 냉각시켰다. 반응 온도를 -30 ℃ 이하로 유지하기에 충분한 속도로 첨가하여 15 분이 지나서 완결하였다. 생성되는 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 수성 HCl (용액 1 L 중의 농축 HCl 375 mL)로 천천히 처리하였다. HCl 용액을 가하는 동안, 온도를 최대 3 ℃로 조절하였고, 완전히 첨가하는 데에 45 분이 걸렸다. 그 후, 디클로로메탄을 진공에서 제거하고, 수성 슬러리를 여과하였고, 고체는 공기 건조하여 백색 고체 175 g를 수득하였다. 이 고체를 테트라히드로푸란 (THF) 4 L로 추출하고, 달코 (Darco)로 처리하여 여과하였다. 여과물을 증발시켜 크림색의 고체를 얻고, 이를 95 % 에탄올로 재결정화하여 조 생성물 180 g을 수득하였다. 이 고체를 톨루엔 (10 L를 4 회로)으로 재결정화하고, 고체를 헥산으로 세척하고 나서, 진공에서 건조하여 표제 화합물 119.5 g을 수득하였다 (융점 186 내지 188 ℃, 수율 75 %).

<실시예 2>

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시미노-부티르산

메탄올 (2.5 L) 중의 아세트산 나트륨 삼수화물 (114.9 g) 및 γ-옥소-2-디벤조푸란부타논산 용액 (실시예 1) (75.5 g)을 물 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (38.9 g) 용액 (용액 150 ml)으로 처리하였다. 용액을 3.5 시간 동안 환류로 가열하여 나서, 농축하고 냉각시켜 여과하였다. 이 고체를 물로 세척하고 나서, 진공 하에 건조하여 조 표제 화합물을 수득하였다 (71.32 g, 이론치의 89.6 %). 이 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화하고, 핵산으로 세척하여 진공에서 건조하여 표제 화합물 53.04 g (수율 68 %)을 수득하였다 (융점 167 내지 168 ℃ (분해)).

Claims

하기 화학식Ⅰ의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.

화학식Ⅰ

상기 식에서,

R¹또는 R²중의 하나는이고

[식 중, X는 O, N-OR⁶{여기서, R⁶은 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 0이거나 1 내지 5의 정수임), 알킬 또는 -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)임} 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이며;

R 및 R^a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_n-헤테로아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴 (여기서, R⁷은 O 또는 S이고, p 또는 q 는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이며, p + q의 합은 정수 5임), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴 (여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), 또는 -(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이며;

a는 0이거나 1 내지 3의 정수이고;

R⁵는 OH, OR⁶(여기서, R⁶는 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는 NH-OR⁶(여기서, R⁶는 상기 정의한 바와 같음)이다];

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, NO₂, 할로겐, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN, CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), SO₃R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이며;

W, W¹, Z 및 Z¹는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR³(여기서, R³는 상기 정의한 바와 같음)이거나, W 또는 W¹중의 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중의 단지 하나가 N인 경우 N이며;

Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), -O-, -S-(O)_m- (여기서, m은 0이거나 1 또는 2의 정수임), -CH₂-,,(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),,, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-S(O)_m- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음), -S(O)_m-CH₂- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), -CH=N- 또는 -N=CH-이며,

단, X가 O이고, R⁵가 NH-OR⁶이 아닌 경우, R또는 R^a중 적어도 하나는 수소가 아니다.
제1항에 있어서. W, W¹, Z 및 Z¹이CR³인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서,

Y가, -O-, -S-(O)_m- , -CH₂-,,또는인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, R 또는 R^a중 하나가 수소가 아닌 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, X가 N-OR⁶인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제5항에 있어서, R⁵가 OH인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제5항에 있어서, Y가 -O-인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제7항에 있어서, X가 N-OH이고, Y가 -O-이며, R³및 R⁴가 각각 수소인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서, X가 O이고, R⁵가 NH-OR⁶인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, W 또는 W¹중 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중 단지 하나가 N인 조건하에 W, W¹, Z 및 Z¹가 N인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제10항에 있어서, Y가, -O-, -S-(O)_m- , -CH₂-,, 또는인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, R 또는 R^a가 수소가 아닌 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, X가 N-OR⁶인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제13항에 있어서, R⁵가 OH인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제10항에 있어서, X가 O이고, R⁵가 NH-OR⁶인 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제5항에 있어서,

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-부티르산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-4-메틸-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-페닐-펜타노산;

4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-2-페네틸-부티르산;

5-(4-클로로-페닐)-2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-(4-메톡시-페닐)-펜타노산;

2-(2-디벤조푸란-2-일-2-히드록시이미노-에틸)-5-p-톨릴-펜타노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-메틸-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-페닐-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-5-페닐-펜타노산;

6-(4-클로로-페닐)-3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-플루오로-페닐)-헥사노산;

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-(4-메톡시-페닐)-헥사노산; 및

3-(디벤조푸란-2-일-히드록시이미노-메틸)-6-p-톨릴-헥사노산

으로 구성된 군으로 부터 선택된 화합물.
4-디벤조푸란-2-일-4-히드록시이미노-부티르산인 화합물.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 저해 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 젤라티나제 A의 저해 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 스트로멜라이신-1의 저해 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화성 플라크 파열의 방지 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 대동맥류의 저해 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 심부전증의 저해 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 방지 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 치근막 질병의 조절 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 각막 궤양 형성의 치료 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 암전이의 치료 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 종양 혈관 신생의 치료 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 관절염의 치료 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 백혈구에 의한 조직 침입에 의존성인 자가 면역 또는 염증성 장애의 치료 방법.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 단위 투여 형태로 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
제1항에 따른 화합물을 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 아테롬성 동맥 경화성 플라크 파열, 대동맥류, 심부전증, 재협착증, 치근막 질병, 각막 궤양 형성, 암 전이, 관절염, 및 백혈구에 의한 조직 침입에 의존성인 자가 면역 또는 염증성 장애 치료용 활성제로서 투여되는 제약 조성물.
제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 다발성 경화증 치료용 활성제로서 투여되는 제약 조성물.
하기 화학식Ⅱ의 화합물을 종래의 방법으로 하기 화학식Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식Ⅰa의 화합물을 얻고, 바람직한 경우, 화학식Ⅰa의 화합물을 종래의 방법으로 화학식Ⅰa의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고, 또한 바람직한 경우, 수득한 화학식Ⅰa의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 종래의 방법으로 화학식Ⅰa의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식Ⅰa의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.

화학식 Ia〉

화학식 II

화학식 III

상기 식에서,

는 A고리의 1 또는 2 위치에 결합되고,

R 및 R^a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 0이거나 1 내지 5의 정수임), -(CH₂)_n-헤테로아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴 (여기서, R⁷은 O 또는 S이고, p 또는 q는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이며, p + q의 합은 정수 5임), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴 (여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음) 또는 -(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이며;

a는 0이거나 1 내지 3의 정수이고;

R⁵는 OH, OR⁶{여기서, R⁶은 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, 또는 -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는 NH-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음)이며;

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 알킬, NO₂, 할로겐, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN, CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), SO₃R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이고;

W, W¹, Z 및 Z¹은 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR³(여기서, R³은 상기 정의한 바와 같음)이거나, W 또는 W¹중에 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중에 단지 하나가 N인 경우 N이며;

Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), -O-, -S-(O)_m- (여기서, m은 0이거나 1 또는 2의 정수임), -CH₂-,,(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-S(O)_m- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음), -S(O)_m-CH₂- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), -CH=N- 또는 -N=CH-이며,

단, R⁵가 NH-OR⁶가 아닐 경우, R또는 R^a중 적어도 하나는 수소가 아니며;

M은 Li 또는 Mg-할로겐이며, A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고;

L은 할로겐, -OR⁸(여기서, R⁸은 메틸 또는 에틸임) 또는이다.
하기 화학식Ⅰa의 화합물을 종래의 방법으로 화학식 H₂N-OR⁶의 화합물과 반응시켜 화학식Ⅰb의 화합물을 얻고, 바람직한 경우, 화학식Ⅰb의 화합물을 종래의 방법으로 화학식Ⅰb의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고, 또한 바람직한 경우, 얻어지는 화학식Ⅰb의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 종래의 방법으로 화학식Ⅰb의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식Ⅰb의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.

화학식Ⅰb

화학식Ⅰa

상기 식에서,

화학식 Ⅰb에서의는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고,

R^a는 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 0이거나 1 내지 5의 정수임), 알킬 또는 -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)이고;

R 및 R^a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n응 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_n-헤테로아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴 (여기서, R⁷은 O 또는 S이고, p 또는 q는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이며, p + q의 합은 정수 5임), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴 (여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음) 또는 -(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이며;

a는 0이거나 1 내지 3의 정수이고;

R⁵는 OH, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는 NH-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음)이며;

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, NO₂, 할로겐, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN, CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), SO₃R (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음) 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이고,

W, W¹, Z 및 Z¹은 각각 동일하거나 상이하며, 각각 CR³(여기서, R³는 상기 정의한 바와 같음)이거나, W 또는 W¹중의 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중의 단지 하나가 N인 경우 N이며; 또한

Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), -O-, -S-(O)_m- (여기서, m은 0이거나 1 또는 2의 정수임), -CH₂-,,(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),,, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-S(O)_m- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음), -S(O)_m-CH₂- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), -CH=N- 또는 -N=CH-이며;

화학식Ⅰa에서의는 A고리의 1 또는 2 위치에 결합된다.
하기 화학식Ⅰa의 화합물을 종래의 방법으로 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식Ⅰc의 화합물을 얻고, 바람직한 경우, 화학식Ⅰc의 화합물을 종래의 방법으로 화학식Ⅰc 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고, 또한 바람직한 경우, 얻어지는 화학식Ⅰc 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 종래의 방법으로 화학식Ⅰc의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식Ⅰc의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.

화학식Ⅰc

화학식Ⅰa

상기 식에서,

화학식Ⅰc에서의는 A 고리의 1 또는 2 위치에 결합되고,

R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 0이거나 1 내지 5의 정수임), 알킬 또는 -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음)이고;

R 및 R^a는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, -(CH₂)_n-아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_n-헤테로아릴 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-아릴 (여기서, R⁷은 O 또는 S이고, p 또는 q는 각각 0이거나 1 내지 5의 정수이며, p + q의 합은 정수 5 임), -(CH₂)_p-R⁷-(CH₂)_q-헤테로아릴 (여기서, p, q 및 R⁷은 상기 정의한 바와 같음), 알킬, 또는 -(CH₂)_n-시클로알킬 (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음) 또는 -(CH₂)_r-NH₂(여기서, r은 1 내지 9의 정수임)이고;

a는 0이거나 1 내지 3의 정수이고;

R⁵는 OH, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 또는 NH-OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음)이며;

R³및 R⁴는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, NO₂, 할로겐, OR⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CN, CO₂R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), SO₃R⁶(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), CHO,(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음), 또는(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음)이고,

W, W¹, Z 및 Z¹은 각각 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 CR³(여기서, R³는 상기 정의한 바와 같음)이거나, W 또는 W¹중의 단지 하나가 N이고(이거나) Z 또는 Z¹중의 단지 하나가 N인 경우, N이며;

Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), -O-, -S-(O)_m- (여기서, m은 0이거나 1 내지 2의 정수임), -CH₂-, (여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶및 R^6a는 각각 동일하거나 상이하며, R⁶에 대하여 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), , -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-S(O)_m- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음), -S(O)_m-CH₂- (여기서, m은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R⁶은 상기 정의한 바와 같음), -CH=N-, 또는 -N=CH-이며,

화학식Ⅰa에서의는 A고리의 1 또는 2 위치에 결합된다.