SK87598A3

SK87598A3 - Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

Info

Publication number: SK87598A3
Application number: SK875-98A
Authority: SK
Inventors: Donald J Hupe; Linda L Johnson; Daniel F Ortwine; Claude F Purchase Jr; Andrew D White; Qi-Zhuang Ye
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 1999-04-13
Also published as: HUP9902079A3; NZ323329A; WO1997023459A1; BG102471A; MX9803315A; JP2000502343A; AU713174C; EP0876343A1; PL327494A1; ATE214368T1; DK0876343T3; NO982840D0; EP0876343B1; DE69619865T2; HUP9902079A2; CZ287868B6; US6008220A; AU1024997A; CZ195298A3; BG63461B1

Description

Doterajší stav techniky

Nové zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú inhibítory matricových metaloproteináz, napríklad želatinázy A C 72 kDa želatinázy) a stromelyzínu-1. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné predovšetkým pri liečení pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, korneálnej ulcerácie, popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, artritídy, multiplexnej sklerózy a ďalších autolmunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.

Stromelyzín-1 a členmi rodiny matričných metaloproteináz CľlľlP)

C Woessner J . F⁷ .,

2154). Ďalšími členmi tejto skupiny Je fibroblastická kolagenáza neutrofilová kolagenáza, želatiriáza

B C 92 kDa želatiriáza), s t r om e1y z ín-2, s trome1yz ín-3, matrilyzín, kolagenáza 3 (Freije

J . ľl., Diez-Itza I.

Balbin

L.N.

Blasco R.

Tolivia J. a

Lopez-Otin C., J. Biol. Chem.

1994; 269: 16766 až 16773) a novo objavené matričné metaloproteinázy, spojené s membránou (Sato H.,

Takino T., Okada

Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki ľl., Náture, 1994;

Katalytický zinok v matricových metaloproteinázach Je miesto, na ktoré sa zameriava výskum pri navrhovaní vhodného inhibítora. Modifikáciou substrátov zavádzaním chelatujúcich skupín sa generovali potenciálne inhibítory, napríklad peptidové hydroxamáty a peptidy, obsahujúce tiol. Peptidové hydroxamáty a prirodzené endogénne in h ibít o ry MMP (T IM P) sa úspešne používajú pri liečení zvieracích modelov rakoviny a zápalu.

Schopnosť matricových metaloproteináz degradovať rôzne zložky spojlvového tkaniva z nich robí potenciálne ciele pri k o n t r o 1 e p a t o 1 o g i c k ý c h p r o c e s o v . M a p r í k 1. a d p r e t r h n u t i., e aterosklerotických plátov Je najbežnejšou udalosťou, ktorá začína koronárnu trombózu. Destabilizácia a degradácia extracelulárnej matrice, obklopujúcej tieto pláty pomocou MMP, boli navrhnuté ako spôsob štiepenia plátov. Ramená a oblasti akumulácie penových buniek v ľudských aterosklerotických plátoch ukazujú lokálne zvýšenie expresie želatinázy 13, stromelyzínu-1 intersticiálnej kolagenázy. Zymografia tohto tkaniva in situ poskytla zvýšenú ž e 1 á t i n o 1 y t i c k ú a k a z e i n o 1 y t i c k ú a k t i v i t u ( G a 11 a Z. S ., S u k Ιί o v a G.K., _:Lark M.W. a Libby P-, Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable r e g i. o n s o f h u m a n a t h e r o s c 1 e r o t i. c p 1 a q u e s'¹ J . Clin. In ves t., 1994;

94:2494 až. 2903). Okrem toho sa ukázalo, že vysoké hladiny stromelyzínového RNA prenosu sú lokalizované do .jednotlivých buniek v ateroskleretických plátoch, vybraných počas operácie p a c i e n t o m, k t o r í p o d s t ú p i 1. i t r a n s p 1 a n t á c i u s r d c a . ( H e n n e y A . M ., kla kel e y P. R., Dav les M. J., Foster K., Hembry R., Murphy G. a, Humphries S., Localization of stromelysin gene expression in at h er o s c e1rot ic p1agues by in situ hybridizat ion, Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1991; 88:8154 až 8158).

Inhibítory matricových metaloproteináz nájdu uplatnenie pri 1 i e č e n í d e g e n e r a t í v n y c h a o r t á 1 n y c h p o r ú c: h „ s p r e v á d z a n ý c h stenčením mediálnej aortálnej steny. Zvýšené úrovne proteolytických aktivít MMP boli pozorované u pacientov trpiacich aortálnymi aneuryzmami a aortálnou stenózou C Vine N. a Poujel J.T., Meta11opro teinases in degenerative aort ic disseases,

Clin. Sci., 1991; 81:233 až 239).

Charakteristickým poškodením srdca, vzniknutým v dôsledku mnohých rôznych diverzných etiológií, Je rozšírenie srdca, ktoré bolo označené ako nezávislý rizikový faktor pre úmrtie CLee T.H.,

Hamilton M.A., Stevenson L. N.., Morigichi J.D., Fonarou G.C.,

Chĺld J.S., Laks H. a Walden J.A.., Impact of leťt ventricular slze on the survival in a d van.ee d heart faliure, Am. J. Cardiol., 1993; 72:672 až 676). Zdá sa, že premodelovanie poškodeného srdca zahrnuJe porušenie extracelulárnej matrice. Množstvo matricových sa zvyšuje u pacientov trpiacich ako idiopatickým, tak aj Ischemickým poškodením srdca CReddy H.K.,

Tyagl S.C., Í haJa I.L., Voelker D.J., Campbell S.F. a Neber K.T., Activated m y o c a r d i a 1 c o 1.1 a g e na s e in i d i o p a t h i c d i 1 a t e d

Voelker c: o 11 a g e n a s e

C 1.1 n . Res .,

1.993; 41.-660A; Tyagl S. C.,

D., T Jar a I. E. a Neber K. T., failing human heart, Clin- Res.,

Reddy

Myocardial

1993; 41 .-681 A).

Zvieracie modely srdcovej poruchy ukázali, že indukcia želatinázy je pri rozšírení srdca dôležitá CAmstrong P.W., Moe G. N., Howard

R.J., Grima E.A. a Cruz T.F., Structural remodeling in heart fai1 u r e» ge1a tina se induction Can. J. Cardiol,, 1994; 10:214 až 2.20), pričom rozšírenie srdca predchádza vážnym poruchám srdcovej činnosti CSabbah H.M., Kono T., Stein P.D., Manclni G.B. a Goldstein S., Left ventricular shape changes during tlie course o ť e v o 1 v i n g h e a r t f a i 1 u r e¹', Ani. J . Physiol., 19 92; 263: H266 a ž H2.70) .

Neointimová proliferácia, spôsobujúca resteriózu, sa často v y v i n i e p o im p 1 a n t á c i i k o r o n á r n e h o a n g i o p 1 a s t u . M i g r á c j. a b u n i e k vaskulárnej hladkej svaloviny CVSMC) z obalového prostredia do neointimy „je klúčovou udalosťou vo vývoji a progresii mnohých vaskulárnych chorôb a velmi pravdepodobne vedie l< mechanickému poškodeniu cievy CBendeck M.P., Zempo N., Clowes A.N., Galardy R.E. a Reidy M., Smooth muscle celí migration and matrix metalloproteinase expression after arterial inJury in the rat, C i r c u 1 a t i o n R e s e a r t::: h, 1994; 75 »539 až 545). Northernovým prenosom a zymogratickou analýzou sa ukázalo, že želatináza A bola hlavnou MMP, exprimovanou a vylučovanou týmito bunkami. Navyše antiséra, schopné selektívne neutralizovať aktivitu želatinázy A,takisto inhibova'li VSMC migráciu cez spodný membránový nosič. Po poranení cievy sa aktivita želatinázy A zvýši viac - ako dvadsaťkrát, pretože: MS Cl*l podstúpili prechod od kludového stavu k proliferujúcemu pohyblivému fenotypu (Pauly R.R., Passaniti A., Bila t o C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzbarid Y. A., Smi t h L., Weinstein C.,, Lakatta E. a Croui M. T., sMigration of cultured vascular smooth muscle cells throung a basement membráne barrier r egu i r es type: IV collagenase a c t i vi t y and i s i n h i b i t e: d b y c: e: 11 u 1 a r d i f f e r e n t i a t i o n , C i r c u 1 a t i on R e: s e a r c h, 1994; 79:4:1. až 54).

Aktivita izolovaných tr ome1y z í n u b o1a zo za p á 1. ej n é ho cľ a s n a C IJ i 11 o V . J .,

R.

Robinson

Collagenase and m e: t a 11 o p r o t e i n a s e a c t i v i t y

J.

in extracts from inflamaed human

1981; 16:417 až 424) a hladiny enzýmov sa premietli vo vážnom poškodení mäkkého tkaniva (Overall C. 1*1., Uliebkin O.U. a Thonard J.C., Demonstrations of tissue collagenase: activity in vivo and its relationship to inflammatlon sever ity in human gingiva, J . P e: r i o d on t a 1 R e s ., 1987; 81 až 88).

P r o t e o 1 y t i c k á d e g r a d á c: i a e: x t r a c e; 1. u 1 á r n e ...j m a t r i c: e: b o 1 a ulcerácii, vznikajúcej po popálení

Weller C. A. a Wasserman H. FZ., o f a 11< a 1 i b u r n e: d c o r n e: a s , Árch.

až 373). Peptidy. obsahujúce tiol, inhlbujú kolagenázu, izolovanú z králičích rohoviek, popálených alkálií (Burns F.R., Stack M.S., Grav R.D. a Páter son C.A.

pozorovaná v korneáInej a 1 k á 1 i am i ( EJ r o w n S . I.

'' C o 11 a g e no 1 y t :i. c a c: i t i v i t y (..Iphthalmol.. , 1969; 91:370

Invest. Ophthalmol., 1989; 30:1569 až 1575).

Stromelyzín Je produkovaný bazálnymi keratinocytmi v mnohých c: h r o n i c: l< ý c h v r e: d o c: h ( S a a r i a 1 h o - <e r e; IJ. K., U1 p u K., P e n 11 a n d A . P ., B i r k e <d a 1 -1 -I e: n s en H., P a r k s Ul. C., W e: 1 g u s H. G., D i s t i n c t populiations of basal keratinocytes express stromel.ysin-1 and s t r om e 1 y s i n - 2 i n c (t r o n i c w o u n d s , J. Clin. Invest., 1994; 9 4 .· 7 9 až 88).

Stromelyzín~l mRNA a proteín sa delegovali u bazálnych keratinocytoch, nachádzajúcich sa o miestach- blízkych alebo v z d i a 1 e n ý c h o d h r a n y p or anenia, ktorá p r a v d e p o d o b n e p r e d s t a v u J e miesta proliferujúcej epidermis. Stronielyzín-1 môže teda brániť liečeniu rany.

Davies a kol. (Cancer Res„ 1993; 53:208'7 až 2091) uvádzajú, že peptidový hydroxamát, 88-94, redukoval nádorové problémy a predĺžil, prežitie myší, nesúcich xenotransplantáty karcinómu ľudského vaječníku. Peptid zachovanej ľlľlP propeptidovej sekvencie bol slabým inhibítorom želatinázy A a inhiboval prienik ľudských nádorových buniek vrstvou rekonšt i tetovanej spodnej membrány C tlel ch i or i A., Albíni A., Ray J. 1*1. a Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992,- 52:2353 až 2356) a prirodzený tkanivový inhibítor metaloproteinázy-2 C T 11*1 P-2) takisto vykazoval blokádu prieniku nádorových buniek v in vitro modeloch (DeClerck Y.A., Perez N ., Shimada H., Boone T. C ., Langley K. E . a Taylor S . ľl . , Cancer. Res., 1992; 52 .-'701 až 708). Štúdie ľudskej rakoviny ukázali, že želátináza A sa aktivuje na inväzný povrch nádorovej bunky CStrongin A.Y., ľlariner B. L., Grant G. A. a Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993; 268:14033 až 14039) a Je tu zachytená v dôsledku interakcie s molekulou pripomínajúcou receptor (. ľlonsky W.L., Kelly T., Lin C.Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson M.G., ľlueller S.C. a Chen. W.T., Cancer Res., 1993; 53:3159 až 3164).

Inhibítory 1*1 ľlP vykazovali účinnosť v modeloch nádorovej a n g i o g e n é z y C T a r a b o 1 e 11 i G. G a r o f a 1 o A ., [3 e ľl. o 11 i lľ)., D r u d i s T .,

Borscotti P., Scanziani E., Brown P.D. a Giavazzi R., Journal of the National Cancer Inštitúte, 1995; 8'7:293; a Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Šanti L. a Albíni A., Oncology Research, 1994; 6:251 až 25'7).

Niekoľko vedcov poukázalo na zhodné zvýš e n i e h1a diny stromelyzínu a kolagenázy v synoviálnych tekutinách u reumatických a osteoartritických pacientov v porovnaní so synoviálnymi tekutinami kontrolných Jedincov (Walakovits L.A., l*loore V. L., Bharduaj N., Gallick G.S. a Lark 1*1. UJ., Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury”, Arthritis Rheum., 1992; 35s35 až 42; Zafarullah 1*1., Pelletier J.P.,

C1 o u t i e r J. ľl. a ľl a r c: e 1 - P e 11 e t i e r J., ' ‘ E1 e v a t e d ni e t a 11 o p r o t e i n a s e: s and tissue inhibitor of metalloproteinase inRNA in human o s t e o a r t h r 11 i c synovia, J. Rheumatol., 1993; 20:693 až 697). TII*IP-1 a TII*IP-2 zabraňujú v tvorbe kolagénových fragmentov, ale nezabraňujú v tvorbe proteoglykánových fragmentov pri degradácii h o v ä d z i e h o n a z á 1. n e h o a p r a s a C i e h o u m e 1 é h o c h r u p k o v é h o m o d e 1 u artritídy, zatiaľ, čo syntetický peptidový hydroxamát by mohol zabrániť v tvorbe obidvoch fragmentov C Andrews H. J., Pluumpton ľ. A., Ha r per G. P. a C a u s t on T. E., A g e n t s A c 11 o n s, 1992; 37:1.47 až

1.54; Ellis A. J., Curry V. A., Pouiell E. K. a Causton T. E., Biochem. Ώ i o p Pi y s . R e s . C omm u n., 1994; 291:94 až 101).

Gijbels a kol. (J. Clin. Invest., 1.994; 94:2177 až 2182) nedávno popísal, že peptidový hydroxamát, GI*I6OO1, potlačil vývoj alebo reverzoval klinickú expresiu experimentálnej alergickej encefalomyelitídy CEAE) pri dávkovo dependentnom spôsobe. Tieto výsledky navrhujú použitie 1*11*1 P inhibitor o v pri ošetrení, autolmunitných zápalových chorôb, napríklad pri ošetrení m u 11 i p 1 e: x n e. j s l< 1 e r ó z y .

Nedávne štúdie, usktočňované Nadrlom, objasnili úlohu želátinázy A pri výrone Ί-buniek z krvného riečiska počas zápalu C R a m a n i c A . í*l., a 1*1 a d r i J . A ., T h e I n d u c t i o n o f 7 2 -- k D G e 1 a t i n a s e:

in T Cells úpon Adhesion to Endothelial Cells i s VCAľl-1 Dependent J. Celí. Biology, 1.994; 125:1165 až 1178). Táto transmigrácia cez endotelové bunkové vrstvy Je koordinovaná so zavádzaním Želatinázy A a Je sprostredkovaná naviazaním na vaskulárnu bunkovú adhezívnu molekulu-1 CVCAI*I-1). Po ohrození bariéry dôjde v CNS k mi g r á c i a 1euk ocytov cez vzniku edému a zápalu. Je známo, že hematocerebrálnu bariéru súvisí so z á p a 1 o v o u o d p o v ecľo u

Inhibícla m e t a1oproteinázoveJ želatinázy A by blokovala degradáciu extracelulárnej matrice aktivovanými T-bunkami, ktoré sú nevyhnutné pre CNS prenikanie.

Ί

Tieto štúdie boli základom presvedčenia, že inhibítor stromelyzínu-1 a/alebo želatinázy A bude liečiť^choroby, ktorých súčasťou Je porušenie extracelulárnej matrice, ktoré má za následok vznik zápalu, vznikajúceho v dôsledku lymfocytovej infiltrácie, nevhodnej migrácie metastázových alebo aktivovaných buniek alebo straty štruktúrnej integrity, nevyhnutnej pre: funkciu orgánu.

Teraz bolo identifikovaná séria aromatických ketokyse linových zlúčenín a ich derivátov, ktoré predstavujú inhibítory s t r om e 1 y z í n u -1 a želatinázy A a ktoré sú teda použiteľné ako účinné látky pri liečení multiplexnej sklerózy, pretrhnutia a t e: r o s k 1. e r o t i c k ý c: h plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia restenózy.

P e r i o d o n t á 1 n y c h p o r ú c h, korneálnej popálenín.

dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, artritídy alebo ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, ktoré sú závislé od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.

Pod s t a t a v y n á ]. e z u

Ako už bolo uvedené, predmetom vynálezu Je zlúčenina s všeobecným vzorcom I

v ktorom
Ar sa zvolí z fenylovej skupiny; fényloveJ skupiny	substituovanej	alkylovou

skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -0R^s, v ktorom R^:s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, kyanoskupinou, -COÄR^S, v ktorom πκί R^!=> vyššie definovaný význam, -SO3R^s, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CHO, -COR⁵³, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CONHR⁵⁵, v ktorom má R¹⁵vyššie definovaný význam, alebo -NHCOŔ^Sv ktorom má R’³ vyššie definovaný význam;

h e t e r o a r y 1 o v e J s k u p i n y; a 1 e b o

- n a f t y 1 o v e J s k u p i n y;

R¹ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, OR⁵³ v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, kyanoskupinu, -CO_ÄR⁵, v ktorom má R^svyššie definovaný význam, -SO^R⁵³, v ktorom má R^!S vyššie definovaný význam, —CHO alebo -COR⁵, v ktorom má R⁵⁵ vyššie de f i n ova n ý význam;

R^a a R^:5 sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka alkylovej l< u p i n y, - C C H ->) _v - a r y 1 o v e J v ktorej v znamená celé Číslo od 1

- C CII ;>) _v - h e t e r o a r y 1 o v e J s l< u p i n y, v k t o r e. J má do 5 v vyššie d e f i r i o v a n ý význam.

•CC H _v - c y k 1. o a 1 k y 1 o v e J kupiny má definovaný vyznám, atóm vodíka ary 1 o v eJ s l< u p i n y

X znamená q znamenajú 0 alebo nie Je väčší ako 5,

C C H ₂ ) p-X - ( CI -I ) <₌| - h e t e r o ary 1 o v e J s k u p i n y, v k t o r e J m a j ú X

P a q vyššie definovaný vyznám, t znamená 0 alebo celé rovnaké alebo rôzne a majú rovnaký význam ako vyššie d e f i n o v a n é R⁵³, -- C C H _{s v} S

R^!3, v ktorom majú v a R⁵³ vyššie definovaný význam, -CCH^) vCC^R⁵³, v ktorom majú v a R⁵³ vyššie definovaný význam alebo -C CH_a) vCONR^R*⁵”®, v ktorom a v má takisto vyššie definovaný význam;

majú R*⁵* a R*⁵’® rovnakú definíciu ako vyššie definované R⁵³

R·³ znamená ďalej -CCH^)_rR⁷, v ktorom r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1, 3-dihydro-l, 3-díoxo«-2H-izoindol-2-yl a 1 e b o 1, 3 - d i h y d r o -1, 3 - d i o x o b e n z o Ľ f ľl izo -1 n d o 1 - 2 - y 1;

znamená

OH

Z znamená C /

v ktorom R’° má rovnakú definíciu ako R“ a R“’ a Je rovnaké alebo sa od R^Ä a R³ líši pri predpoklade, že

OH /

ak Z znamená C \

R¹⁰ znamenať OH, v ktorom má R v y š š i e d e f i n o v a n ý význam alebo rovnakú

R ^ώr o v n a k é a ľl e b o definované R'’;

rôzne a majú

IaI znamená -CHR^t>, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

n znamená 0 alebo 1;

R'* znamená OH,· NR⁶R^6a, v ktorom sú R^Ä a R'⁵’⁴* rovnaké alebo rôzne a majú rovnakú definíciu ako vyššie definované R^s, ak R'⁺ znamená NR⁶R^6a, potom Z musí znamenať C=0 alebo

MHOR*⁵’, v ktorom R‘^? znamená atóm vodíka, alkylovú s k u p i n u a 1 e b o b e n z y 1 o v ú s k u p i n u ;

a Jej príslušné izoméry; alebo

1.0 u

zlúčeniny jej -farmaceutický prijateľná soľ.

A k o i n h i b í t o r y m a t r i c o v ý c h m e t a 1 o p r o t e i r tá z všeobecným vzorcom 1 použiteľné ako činidlá na liečenie m u 11 i p 1 e x n e J s k 1 e r ó z y . S ú t a k i s t o použiteľné a k o č j. n i cl 1 á p r i.

liečení aterosklerotických plátov porúch restenózy

P o p á 1 e n í n, d e l< u b 11 á 1 n y c h

P e r i o d o n t á 1 n y c: h vredov chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, artritídy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.

Ďalším predmetom vynálezu Je farmaceutická kompozícia pre podávanie účinného množstva kompozície s všeobecným vzorcom I v jednotkovej dávkovej forme v rámci vyššie popísaných liečebných metód. Vynález takisto popisuje spôsoby prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom 1.

v š e o b e c n ý m vzor c o m

1, výraz alkylová použitý, znamená uhľovodíkový radikál s 1 až atómami uhlíka priamym alebo rozvetveným

F? e p r e z e n t a t í v n y m 1 príkladmi all< ylových napríklad inetylová l< upína, ízopropylová kupína n - b u t y 1 o v á s k u p i n a e k . b u t y 1. o v á s k u p i na, t e r c . b u t y 1 o v á s k u p i na, z o b u t y 1 o v á s k u p 1 n a, n - p e n t y 1 o v á s k u p i na.

n-hexylová skupina, n-heptylová skupina a n.....oktylová skupina.

Výraz alkoxyskupina a výraz ”tioalkoxyskupina”, ako sú tu použité, znamenajú (J-alkylovú skupinu, resp. S-alkylovú skupinu, majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom alkylová skupina má rovnaký význam ako vo vy š š i e u v e d e n e .J d e f i n í c i i .

Výraz cykloalkylová skupina, ako Je tu použitý, znamená nasýtený uhľovodíkový kruh s 3 až 8 atómami uhlíka. Príklady c y k 1 o a 1 k y 1 o v ý c h s k u p í n z a h r n u J ú n e o b m e d z u J ú c i m s p ô s o b om cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu a cyklooktylovú skupinu.

Výraz arylová skupina, ako Je tu použitý, znamená aromatický radikál. Arylovou skupinou môže byt napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substltuentmi. Substituenty môžu byt rovnaké alebo rôzne a môžu byť zvolené zo skupiny, zahrnujúcej alkylovú skupinu, a 1 k o x y s k u p i n u, t i o a 1 k o x y s k u p i n u, h y d r o x y s k u p i n u, a t ó m h a 1 o g é n u, t r i f 1 u ó r m e t y 1 o v ú s k u p i n u, a m i n o s k u p i n u, a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n u, dialkylaminoskuplnu, -N0₂, -CN, -CO-.H, -SO₃H, -CHO, -CO-alkylovú skupinu, -CONH-,, -CONH-alkylovú skupinu, NHCO-alkylovú skupinu, --CONC alkyl)-C CH-») _r,_a-NH_s. v ktorom n2 znamená 1 až 5, -C CH_S.) ns-NH-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina, alkoxyskupina a tioalkyloxyskupina majú rovnaký význam ako vo v y č š i e u v e d e n eJ d e f i n í c i i .

Výraz heteroarylová skupina, ako je tu použitý, znamená heteroaromatický radikál a zahrnuje napríklad 2-tienyl alebo 3-tienyl, 2-furanyl alebo 3-furanyl, 2-pyrolyl alebo 3-pyrolyl, 2 -- p i r i d i n y 1, 3 p i r i d i n y 1 a 1 e b o 4 - p i r i d i n y 1, 2 - p y r a z i n y 1, 2 - p y r - im i d i n i 1, 4 - p y r i m i d in i 1 a 1 e b o 5 - p y r i m i d i n i 1, 3 - p y r i d a z i n y 1 a 1 e b o 4.....p y r i d a z i n y 1, 11 -I - i n d o 1 - E> y 1, 1H - i n d o 1 - 5 y 1, 1H - b e n z imidazol--5-yl alebo lH-benzimidazol-6-yl.

Výraz atóm halogénu”, ako Je tu použitý, znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm Jódu.

Skratkou fény love J skupiny Je F⁵ h” .

Niektoré zlúčeniny s všeobecným vzorcom X sú schopné ďalej tvoriť farmaceuticky prijateľné kyselinové adičné a/alebo bázické soli. Všetky tieto formy patria do rozsahu vynálezu.

Farmaceutický prijatelné kyselinové adičné soli zlúčenín s všeobecným vzorcom I zahrnujú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforovej, kyseliny sírovej, kyseliny b roin o vodik ovej, kyseliny f 1 u o r o v o d í !< o v e J, k y s e 1 i n y fosfor e č n e J n e to x i oký ch or ganick ých k y se1ín, kyseliny a takisto soli odvodené od n a p r í k l d a 1 i f a t i c k ý c h m o n o k a r b o x y 1 o v ý c h a d i k a r b o x y 1. o v ý c h kyselín, fénylom a 1 k á n o v ý c h k y s e 1 í n h y d r o x y a 1 k á n o v ý c h k y s e 1 í n, a 1 k á n d i o v ý c b k y s e 1. í n, a r o m a t i c: k ý c h a a r om a t i c k ý c h s u 1 f ó n o v ý c h k y s e 1 í n .

Tieto soli teda zahrnúJú í r a n, pyrosíran, bydrogensíra n, r i č i t a n, hydrogensiričitan dusičnan fosforečnan m o n o h y d r o g e n f o s f o r e č n a n, f o s f o r e č n a n, m e t a f o s f o r e č n a n, p y r o f o s f o r e č n a n, t::: h 1 o r i d, b r o τη i d, Jodid, octan, trif luór octan, propionát, kapry lá t, i z obutý rát, oxalát, ma loná t, suke iná t, suberát, sebakát, f u mar á t, maleinát.

mandelát, benzoát, chlór obenzoát, nietylbenzoát, dinltrobenzoát, f t a lát, b e n z é n s u 1 f oná t, t o 1 u é n s u 1. f on á t, f e n y 1 a c e t á t, c i t rát, laktát, vínan, metánsulfonát a pod. Takisto pŕijatelné sú soli aminokyselín, napríklad arginát a glukonát, galakturonát (pozri napríklad Berge S. ΙΊ. a kol., Pharmaceutical Salts”, J. of Pharma Sci., 1977; 66.-1).

Kyselinové adičné soli uvedených bázických zlúčenín sa pripravia uvedením . voľnej bázickej formy do kontaktu s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny pre prípravu soli, pričom toto zavedenie sa uskutočňuje bežným spôsobom. Voľnú bázickú formu Je možné regenerovať uvedením soľnej formy do kontaktu s bázou a izolovaním tejto volnej bázy bežným spôsobom. Voľné bázické formy sa od svojich soľných foriem trocha líšia, pokiaľ ide o ich určité fyzikálne vlastnosti, napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale pre ciele vynálezu Je možné tieto soli považovať za ekvivalent im zodpovedajúcich voľných báz.

F’r e prípravu farmaceutický prijateľných bázický c: h adičných solí. sa používajú kovy alebo amíny, napríklad alkalické kovy, kovy alkalických zemín alebo organické amíny. Príkladom kovov, používaných ako katióny, Je sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Príklady vhodných amínov zahrnujú M, N'-dibenzyletyléndiamín, c h 1 o r o p r o k a í n, ch o 1 í n, d i e t a n o 1 a m í n, dl. c y k 1. o h e x y 1. a m í n, e t y 1 é n cl iainí n,

S. 1*1. a kol., ti ti : 1) .

N-metylglukamín a prokaín C pozri napríklad Berge

Pharmaceutical Salte, J. of Pharma Sci-, 1977;

Bázické adičné soli uvedených kyselinových zlúčenín sa pripravia uvedením volnej kyselinovej formy do kontaktu s dostatočným množstvom bázy požadovanej pre prípravu soli, uskutočňovaným bežným spôsobom. Volnú kyselinovú formu Je možné regenerovať uvedením solnej formy do kontaktu s kyselinou a izolovaním volnej kyseliny bežným spôsobom. Volné kyselinové formy sa od svojich príslušných solných foriem trocha líšia, pokial ide o určité fyzikálne vlastnosti, napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale pre ciele vynálezu Je možné tieto soli považovať za ekvivalenty príslušnej volnej kyseliny.

Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu môžu existovať v forme, rovnako ako v rozpúšťadle.

vrátane foriem.

Rozpustené formy, vrátane hydrátovaných foriem, sú ekvivalentom nerozpustených foriem a patria teda do rozsahu vynálezu.

Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu majú Jeden alebo niekolko chiráInych stredov a každý z týchto stredov môže existovať v R alebo S konfigurácii. Do rozsahu vynálezu patria všetky diastereomérne, enantioniérne a epimérne formy, rovnako ako aj ich príslušné zmesi. fJkrem toho zlúčeniny podlá vynálezu môžu existovať ako geometrické izoméry, pričom vynález zahrnuje všetky cís, trans, syn, anti, C E) a CZ.) izoméry a takisto ich príslušné zmesi.

Pri jednej realizácii vynálezu Je výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I zlúčenina, v ktorej Ar znamená fenylovú skupinu; a jej príslušné izoméry; alebo jej farmaceutický P r i _ j a t e 1 n á s o 1.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou všeobecným vzorcom I tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej Y znamená CH; a JeJ príslušné

Izoméry; alebo ..jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným·. vzorcom I tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej Z znamená C=0; a ..jej príslušné izoméry; alebo ...jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom 1 tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej n znamená 0; a ...jej príslušné izoméry; alebo .jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej R¹, R^a a R³ znamenajú atóm vodíka; a Jej príslušné izoméry; alebo ...jej f armaceuticky

P r i J a t e ľ n á soľ.

D ti 1 š o u v ý h o d n o u z 1 ú č e n inou všeobecným vzorcom 1 tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej R'* znamená OH; a Jej príslušné izoméry; alebo Jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom 1 tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej Z znamená C=N0R^!5; a jej príslušné izoméry; alebo ...jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej Y znamená atóm dusíka; a ...jej príslušné izoméry; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným realizácie .je zlúčenina, v ktorej n znamená 1; izoméry; alebo Jej farmaceutický prijateľná soľ.

vzorcom 1 tejto a J e j p r í s 1 u š n é

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I tejto realizácie ...je zlúčenina, v ktorej A r znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0; Y znamená CH;, a R⁴ znamená OH; a .jej príslušné izoméry; izoméry; alebo .jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I tejto realizácie Je zlúčenina, v ktorej Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0; R¹, R^a a R³ znamenajú atóm vodíka; a R** znamená OH; a JeJ príslušné izoméry; alebo jej farmaceutický prijatelná sol.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I tejto realizácie je zlúčenina, v ktorej Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0; R¹, R² a R³ znamenajú atóm vodíka; R'* znamená OH; a n znamená 0; a Jej príslušné izoméry; alebo Jej farmaceutický p r i J a t e 1 n á s o 1.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom T tejto realizácie: Je: zlúčenina, v ktorej Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0; R¹, R^s a R³ znamenajú atóm vodíka; R⁴ znamená MHOH; a n znamená 0; a jej príslušné izoméry; alebo jej farmaceutický prijatelná sol..

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom I tejto realizácie: Je zlúčenina, v ktorej A r znamená fenylovú skupinu; Z. znamená C=N-OH; R’, R^s a R³ znamenajú atóm vodíka; R¹ znamená OH; a n znamená 0; a jej príslušné izoméry,- alebo Jej farmaceutický prijatelná sol.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom T tejto realizácie je: zlúčenina, v ktorej R^x a R^:2 znamenajú atóm vodíka; a JeJ príslušné izoméry; alebo Jej farmaceutický prijatelná sol.

Velmi hodnotnou Je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej:

k y s e: 1 i n u 4 - o x o - 4 -- Ľ 4 -- C 4 -- f e: n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) f e: n y 1 3 b u t y r o v ú ;

dr aselnú sol kyseliny 4.....οχο-4-L 4-C 4-f enylpiper idin-1- y 1) f e: n y 1 3 b u t y r o v e: j ;

M - h y d r o x y - 4 - - o x o - 4 -· C 4 - C 4 - f e: n y 1 p i p e r i d i n -1. -y 1) f e n y 13 b u t y r a m 1. d ;

k y s e 1. i n u E / Z. - 4 - h y d r o x y im i n o - 4 - [ 4 - C 4 - f e n y 1 p i p e r 1. d i n -1 - y 1 > 16 fenyl]butyrovú;

l< y s e-; 11 n u E / Z - 4 - b e n z y 1 o x y im i n o - 4 -- Ľ 4 - C 4 - f e n yl. p i p e r i d i n -1 - y 1) fenyl]butyrovú;

kyselín u 4-oxo-4- [ 4 - < 4 -fen y1piperizin-1-y1) f e n y 1 ] b u t yr ovú; a kyselinu C ±) -3-metyl-5-oxo-5--C 4-C 4-f enylpiperidin-l-yl) f e n y 1 ] p e n t á n o v ú ;

a ich príslušné izoméry; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Hodnotnejšia Je predovšetkým kyselina kyselina 4-oxo-4-14-

- C 4 - f e n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) f e n y 1.1 b u t y r o v á; N - h y d r o x y - 4 - o x o - 4 - Ľ 4 - C 4 -

- f e n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1.) f e n y 1 ] b u t y r a m i d ; k y s e 1 i n a E / Z - 4 - h y d r o x y im i n o - 4 - Ľ 4 - C 4 - f e n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) f e n y 1J b u t y r o v á; a i c h p r í s 1 u š n é 1zoméry; a1ebo 1ch farmaceut ick y pr iJa t eľná soľ.

Zlúšeniny s všeobecným vzorcom I sú hodnotnými inhibítormi želatinázy A_; a/alebo stromelyzínu-l. Ako sa už predtým ukázalo, inhibítory matricových metaloproteináz sú účinné v modeloch chorobných stavov, akými sú napríklad artritída a metastázy, ktoré sú závislé od modifikácie extracelulárnej matrice.

Uskutočnili sa experimenty in vitro, ktoré demonštrovali účinnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I, ako potenciálnych a špecifických inhlbítorov želatinázy A a stromelyzínu-l. Pri experimentoch sa použili katalytické domény protelnáz. Tabuľka 1 ukazuje aktivitu príkladov 1 až 7 versus GCD Crekombinantná katalytická doména želatinázy A) a SCD (katalytická doména stromelyzínu-l). IC_SO hodnoty sa stanovili pri použití t i o p e p t i d o véh o s u b s t r á t u, A c - P r o - L e u - G1 y -1 i o e s t e r -1._ e u - L e u - G1 y -OEt C Ye 0. Z., Johnson. L.. L.., Hupe D . J . a Baragi U ., Purif ication and Charakterization o f the l-l um a n Strom e lys i n Catalytic Doma in

Expressed in Escherichia coli, ί3 i o c h e m 1 s t r y, 199'2;

31:11231-11235).

Tabuľka 1

Príklad e

IC_SO CjjM)
SCD			GCD
CL 14			1, 3
Ct 08			CL 56
0, 02			CL 04
0, 02			0, 15
2, 9			CL 3
0, 25			1, 6
0, 40			14

Nasledujúci zoznam obsahuje skratky a akronymy použité v schémach a v texte:

A c OH	Kyselina octovej
CDI	K a r b o n y 1 d i im i d a z o 1
DCC	D i c y k 1 o h e x y 1 k a r b o d i i. m i d
DCľl	D i c ľi ľl.. á r m e t á n
kDa	kiladalton ^!
DľlF	D im e t y 1 f or m am i d
DľlSO	D1 m e t y 1. s u 1 f o x i d
E t OH	Etanol
H c: 1	Kyselina chlorovodíková
HPLC	Vysoko výkonná kvapalinová chromatografia
IC_SO	Koncentrácia zlúčeniny potrebnej na inhibíciu 50% a k t i v 11 y m a t r i c o v ý c h m e t a 1 o p r o t e i n á z
KHI*IDS	H e x a m e t y1disi1a zid draseIný
KOH	II y d r o x i d d r a s e 1 n ý
NaBIL,.	Borohydrid sodný
MaH	Hydrid sodný
LiOH	Hydroxíd ľLítny
ľleOI-1	ľletanol
mRNA	ΙΊ e d i á t o r o v á r i b on u k 1 e o v á k y s e 1 i n a
n-BuLi	n-butyllítíum
Pd/C	P a 1 á d i u m n a u h 1. í k u

Py	Pyridín
THF	T e t r a h y d r o f u r á n
TII*IPs	Tkanivové inhibítory metaloproteináz
TI*ISC1	T r im e t y 1 s 11 y 1 c h 1 o r i d
T s OH	Ky s e 1 i n a p a r a -1 o 1 u é n s ú 1. f ó n o v á

Zlúčeninu s všeobecným vzorcom 1 Je možné pripraviť Jedným z troch všeobecných postupov, ktoré schematicky ukazuje: reakčná schéma 1..

Cesta A, ktorá vedie k vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la, to znamená s všeobecným vzorcom I, v ktorom R'* znamená OH, zahrnuje reakciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom 11 a s všeobecným vzorcom III uskutočňovanú pri bázických podmienkach, napríklad KaCO^ v polárnom rozpúšťadle, akým Je napríklad DľISO.

Cesta B, ktorá vedie k vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la, to znamená s všeobecným vzorcom 1, v ktorom R'* znamená OH, zahrnuje Friedel-Craftsovu acyláciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV zlúčeninou s všeobecným vzorcom V, akou Je chlóridový derivát kyseliny alebo Va, akou Je anhydrid buď čistý, alebo v Inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo nítrobenzéne a pod., v prítomnosti LewisoveJ kyseliny, napríklad l~eCl_:3, A1C1_S5, ZnCl_s a pod., pri teplote približne -40 °C až 150 °C.

Cesta C, ktorá vedie k vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la, to znamená s všeobecným vzorcom I, v ktorom R'¹· znamená OH, zahrnuje reakciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI, v ktorom 1*1 z n a m e n á L., i, ľl g - h a 1 o g é n a 1 e b o (. C u - h a 1 o g é n ) _{t a}, s o z 1 ú č e n i n o u s všeobecným vzorcom VII, v ktorom L znamená halogén alebo “NCrieiONe a Ar, W, n, R⁼’ a R³ majú vyššie definovaný význam a R'¹Je vhodne chráneným esterom, napr. benzylom, pri použití metodológie, ktorú popísal Nahm S. a Heinreb S. 1*1., Tetrahedron Letters, 1981 , 22 ·. 3815 .

Špecifické zlúčeniny podlá vynálezu Je možné pripraviť rôznymi. postupmi, ktoré sú v danom obore známe. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorom n znamená 0, Ar a Z majú rovnakú definíciu ako v prípade všeobecného vzorca U a R¹, R*~ a R³ znamenajú atóm vodíka,

Y znamená CH a R^ z n am e n á OH, j e možné s y n t e t i z o v a t s p ô s obom, ktorý s; c ti em aticky z n á z o r ň u. J e r e a k č n á schéma 2.

Arylhalogenid Cl), v ktorom halogén znamená Jód, bróm alebo chróm, sa uvedie do reakcie s vhodným alkyllítiom, napríklad n-butyllítiom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF alebo dietyléteri, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -80 °C do 25 °C a výsledný produkt, akým Je aryllítium C r eakčná schéma 2), sa uvedie do reakcie s 1-Cfenylmetyl)-4-piperidinónom pri teplotách -80 °C až 25 °C za vzniku 4-ary1-4.....piperidinolu C2). Alkohol C 2) sa dehydratuje za vzniku 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridínu C 3) ako kyselinovej soli miešaním vhodného rozpúšťadla, napríklad kyseliny octovej so silným kyselinovým katalyzátorom, napríklad koncentrovanou HC1, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí medzi 20 °C a refluxnou teplotou. 1, 2,5, β-tetrahydropyridín C3) sa 'redukuje za vzniku 4-aryl-piperidínhydrochloridu C 4) katalytickou redukciou pri použití vhodného katalyzátora, napríklad 10% paládia na uhlíku a plynného vodíkaCH_Ä), pri tlakoch 68, 9 x 10 ~“³ MPa až 689 x 10^-3 M P a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad bezvodom etanole, kyseline octovej alebo THF.

Keto-kyselina C 5) sa uvedie do reakcie s 4-aryl-piperidínhydrochloridom C 4) za vzniku difenylpiperidínu C 6) miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulf oxide CDFISO) alebo dimetylformamide CDI*IF), v prítomnosti, bázy, napríklad uhličitanu draselného alebo sodného, pri teplotách pohybujúcich sa v rozsahu od 20 '-’C do refluxnej teploty.

Keto-kyselinu C 6) Je možné previesť na oxím-kyselinu C 7), keto-hydroxámovú kyselinu C9), oxím-hydroxámovú kyselinu C12), hydrazón C14) alebo alkoholový der ivát, v ktorom Z znamená CC H)OH C13), použitím postupov, naznačených v reakčnej schéme 3.

Keto-kyselina C6) sa uvedie do reakcie s hydroxylaniínhydrochloridoni C H_aNOH-HCl) za vzniku ox im-kyseliny (7) miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole, v prítomnosti miernej bázy, napríklad uhličitanu sodného CNa^CO^) alebo pyridínu, pri teplotách pohybujúcich sa medzi 25 °C a refluxnou teplotou, ako ukazuje reakčná schém 3. Podobným spôsobom reagujú O-substituované zlúčeniny, napríklad 0-benzylhydroxylamín, za v z n i k u O-subs ti t u o van ý ch o x ím o v.

Keto-kyselinu C 6) je možné uviesť do reakcie s Ochráneným h y d r o x y 1 am í n om, n a p r í k 1 a d O - b e n z y 1 h y d r o x y 1 a m í n h y d r o c h 1 o r i d om ( H N OC H C _ώ H _s. H C1), za vzniku k e t o - O- c h r á n e n e j k y s e 1 i n y hydroxámovej C 8) na jprv miešaním keto-kyseliny C 6) s väzbovým činidlom, napríklad s 1, 1'-karbonyldlimidazolom CCDI) alebo M, M'-dicyklohexylkarbodilmidom CDCC), vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF, 1361*1 alebo DI*IF, pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do 100 °C. Keto-O-chránenú hydroxámovú kyselinu C 8) Je: možné redukovať za vzniku keto-hydroxámovej kyseliny CO) katalytickou redukciou, pri použití plynného vodíka pri tlakoch 68, 9 x 10” ³1*1 P a až 689 x 10”³ ľlPa, vo vhodnom katalyzátore, napríklad 10% paládiu na sírane bárnatom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad T H F a1ebo etano1e.

Keto-O-chránenú hydr oxámovú kyselinu C 8) Je možné uviesť do reakcie s hydroxylamínom za vzniku oxím-O-chránenej hydroxámovej kyseliny C11) použitím podmienok podobných podmienkam už popísaným pre zlúčeninu (7). Oxím-O-chránená hydroxámová kyselina C 1.1) môže byť redukovaná za vzniku oxím-hydroxámovej kyseliny C 1.2) použitím podmienok, ktoré sú podobné podmienkam popísaným pre zlúčeninu C9). ¹

Alkoholový derivát C13) Je možné syntetizovať cez redukciu keto-kyseliny (6) pri štandardných podmienkach, napríklad pomocou NaBFbi., vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole.

Alkoholový derivát C 13a) ..je možné syntetizovať pridaním

Grignardovho reakčného činidla s všeobecným vzorcom R^iOl*lgBr do ketónu ¢6) pri štandardných podmienkach. Napríklad dva molárne ekvivalenty Grignardovho činidla ...je možné uviesť do reakcie s

...jedným molárnym ekvivalentom keto-kyseliny X 6) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF alebo dietyléterí pri teplotách -78

C

°C.

Grignardovo reakčné činidlo R^loMgBr môže situ uvedením alkylhalogenidu s všeobecným byť pripravené in v z o r c om R¹ ° E3 r d o reakcie s kovovým horčíkom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v

THF alebo dietyléterí, pri teplotách pohybujcúcich sa v rozsahu od 0 °C do refluxnej teploty. Alkylhalogenid s všeobecným vzorcom R^loBr Je buď komerčne dostupný, alebo Je možné ho pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v danom obore: známe.

Ketón C 6) Je možné uviesť do reakcie: s hydrazínom s všeobecným vzorcom H^NNR^R*⁵®, v ktorom majú R⁰ a R^e<a význam ako v definícii s všeobecným vzorcom I, za vzniku hydrazónu C14) pri štandardných podmienkach, napríklad pri varení pod spätným chladičom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole.

Keto-kyselina ((5) sa uvedie: do reakcie s amínom C R^R^'NH) za vzniku amidu C 13b) najprv miešaním keto-kyseliny C 6) s väzbovým činidlom, napríklad THF, DCM alebo DMF, pri teplotách 0 °C až 100 °C.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom T, v ktorom n znamená 0, Ar má rovnaký význam ako v prípade: všeobecného vzorca 1, R¹, R^a a R³ znamenajú atóm vodíka, Y znamená atóm dusíka a R⁴ znamená OH, môžu byť syntetizované postupom naznačeným v reakčnej schéme 4.

A n i 1 í n o v é d e r i v á t y C15 ) s a k o n d e n z u J ú s b i. s (.2- c h 1. ó r e t y 1) amínhydrochloridom C16) v rozpúšťadle, akým Je; napríklad chlórbenzén, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 95 °C až refluxná teplota, za vzniku arylpiperazínhydrochloridu C17). Arylpiperazín C17) sa uvedie do reakcie s arylfluoridom C5) podobným spôsobom ako v prípade: zlúčeniny (6) v reakčnej schéme: 2.

za vzniku prís1ušné ho piperazínu C18).

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktor om-n znamená 1, R^:L, R^a a R³ znamenajú atóm vodíka, R'¹ znamená OH skupinu a Ar a Y majú rovnaký význam ako v prípade definície všeobecného vzorca I, Je možné pripraviť podľa reakčnej schémy 5.

ý reakčnej schémy 5 sa fosfonoacetát (19) uvedie do reakcie s aldehydom s všeobecným vzorcom R^SCHO za vzniku esteru kyseliny 2-alkénoveJ (20) miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), v prítomnosti silnej bázy, napríklad hydridu sodného alebo diizopropylamidu lítneho, pri teplotách 0 °C až refluxná teplota. Ester kyseliny 2-alkénoveJ (20) sa uvedie od reakcie s malonátom s všeobecným vzorcom CH,-.( CO^CH^CH^) za vzniku triesteru (21) miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v bezvodom etanole, v prítomnosti silnej bázy, napríklad etoxidu sodného, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 20 °C do refluxnej teploty. Triester (21) sa hydrolyzuje a dekarboxyluJe v jedinom hrnci za vzniku dvojsýtnej kyseliny (22) miešaním vodného roztoku kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej (1 ti ž 12 ľl) pri teplotách pohybujúcich sa v rozsahu od 2(1 ‘-’C do refluxnej teploty. Dvojsýtna kyselina (22) sa cyklodehydratúje za vzniku cyklického anhydridu (23) miešaním s vhodným dehydratačným činidlom, napríklad s anhydridom kyseliny octovej, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, pri teplotách pohybujúcich sa medzi izbovou teplotou a refluxnou teplotou. Cyklický anhydrid (23) sa uvedie do reakcie s halogénbenzénom s všeobecným vzorcom C_ďjH_ss-halogén, v ktorom Je halogénom fluór alebo chlór, za vzniku keto-kyseliny (24) miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo nitrobenzéne, v prítomnosti katalyzátora, napríklad chloridu hlinitého (A1C1_S), pri teplotách -48 ^<::>C až 100 °C. Keto-kyselina (24) sa potom previedla na kyselinu (25) uvedením do reakcie buď so zlúčeninou (4) alebo (17) reprezentovanou všeobecným vzorcom II spôsobom podobným ako v prípade zlúčeniny (6).

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1, v ktorom n znamená 0, Ar,

R^Ä a R³ majú rovnaký význam ako v definícii vzorca I,

R¹ znamená atóm vodíka a

R'¹ znamená OH skupinu, môžu byť s y n t e t i z o v a n é s p ô s o b om n a z n a č e n ý m v r e a k č n e .J s c h ém e 6 .

R alebo S 4......benzyl-2-oxazolidinón sa acyluje so zlúčeninou (26) cez deprotonáciu vhodnou bázou, napríklad Nal-I a reakciou s chloridom kyseliny (26) za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (27) . Zlúčenina s všeobecným vzorcom (27) sa deprotonuje hexametyldisilazidom draselným pri -78 °C a uvedie do reakcie s halogenidom (28) pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí -78 ^<Z’C až izbová teplota za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (29). Ľ. u b o v o 1 n o u v h o d n o u m e t ó d o u, n a p r í k 1. a d s 11 p c o v o u c h r om a t o g r a f i o u na silikagéle alebo HPLC, sa separujú diastereoméry zlúčeniny (29). Odstránením oxazolidinónu pomocou LiOH a peroxidu vodíka sa získa derivát kyseliny karboxylovej a karboxylová kyselina sa prevedie na chlorid kyseliny pomocou oxalylchloridu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF, za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (30). Zlúčenina s všeobecným vzorcom (30) sa uvedie do reakcie s N, O-dimetylhydroxylaniínhydrochloridom v prítomnosti Pyridínu za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (31).

Arylanhydrid (23ä) sa syntetizu je z aldehydu s všeobecným vzorcom ArCHO p ôs;; o b om n a č r t n u t ý m z1ú čeninu (23) komerčne dostupných z o d r-» o v e d aj ú c i c h zlúčeninám

22) . Z1 ú č e n i n a (2 3a) s a k ondenzuJ e 4-brómanilínom vo vhodnom rozpúšťadle napríklad v toluéne, pri izbovej teplote až refluxnej teplote.

Výsledný a dule t sa cyklizuje a n h y d ridom k yse1iny oc toveJ v kyseline octovej za vzniku imidu (32), ktorý sed redukuje: rozpúšťadle, napríklad THF, za vzniku pomocou LiBH^/TMSCl v zlúčeniny s všeobecným vzorcom (33). Arylbromid (33) sa uvedie do reakcie s vhodným alkyllítiom.

napríklad rr-butyllítiom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF alebo dietyléteri, pri teplotách -80 °C až 2b °C a výsledný produkt, ktorým Je aryllítium, sa uvedie: do reakcie s Weirirebovým amidom (3) za vzniku aduktu (34), ktorý sa debenzyluje pri štandardných podmienkach, napríklad katalytickou redukciou pri použití. plynného vodíka a vhodného katalyzátora, napríklad 5% paládia na sírane bárnatom, vo vhodnom rozpúšťadle:, napríklad THF alebo etanole, za vzniku zlúčenín s všeobecným vzorcom C 35).

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorom n znamená 0, Ar a R¹, R² a R¹³ sú definované v súvislosti s všeobecným vzorcom 1 a R'¹' znamená OH skupinu, sa môžu syntetizovať postupom načrtnutým v reakčnej schéme 7.

Zlúčenina s všeobecným vzorcom (36), ktorá Je komerčne dostupná alebo ktorá sa syntetizuje: spôsobmi známymi v danom obore, sa prevedie: na zlúčeninu s všeobecným vzorcom (37) spôsobom popísaným pre: zlúčeninu (6) v reakčnej schéme: 2). Ester (37) sa pri štandardných podmienkach, napríklad KOH v etanole, hydrolyzuje: na karboxylovú kyselinu, ktorá sa uvedie: od reakcie: s vhodným väzbovým činidlom, napríklad karbonyldiimidazolom v dichlórmetáne alebo THF a M,O-dimetylhydroxylamínom za vzniku amínu (38). Zlúčenina s všeobecným vzorcom (38) sa uvedie do reakcie: s Grignardovým reakčným činidlom s všeobecným vzorcom R^aCH->ľlgX (X = Cl, Br), ktoré Je komerčne dostupné alebo sa syntetizuje: štandardnými Spôsobmi' známymi v danom obore, v rozpúšťadle, napríklad THF alebo dietyléter za vzniku ketónu s všeobecným vzorcom (39). Ketón (39) sa previedol na cí-brómketón (40) reakciou s M-brómsukcínimidom.

Zlúčenina es všeobecným vzorcom (41) sa syntetizuje:

pôsobom analogickým so spôsobom popísaným pre (37)

- b e: n z y 1 -- 2 - o x a z o 1 i d i n ó n u .

(41) deprotonuje h e; x am e: t y 1 d i s i laz i d om d r a s e 1 n ý m do o'-bróinketónom (40) za vzniku zlúčeniny všeobecným vzorcom (42).

Diastereoizoméry (42) sa separujú lubovolným vhodným spôsobom napríklad stĺpcovou chromatograf iou na silikagéle: alebo H P L. C a oxazolidinón sa odstráni pomocou LiOH a peroxidu vodíka, čím sa získajú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (43).

Zlúčeniny es všeobecným vzorcom (18, 25, 35 a 43), znázornené v reakčných schémach 4, 5, 6 resp. 7, Je možné previesť na príslušné keto-kyselinové deriváty spôsobom, naznačeným v reakčnej schéme 3, substitúciou zlúčeniny C 6) v reakčnej schéme-: 3 zlúčeninami C18, 25, 35 a 43).

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom la, v ktorom R² alebo R⁷³znamená Ml-I-., sa syntetizujú všeobecným postupom B, ktorý uvádza reakčná schéma 1, pri použití Va, v ktorej R² alebo R³ znamená NHCOCF.-3 C trifluórmetylamíd) . Amid sa potom zbaví ochranných skupín za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la C R² alebo R³znamená NH_a) pri štandardných podmienkach, napríklad pomocou uhličitanu draselného alebo sodného vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je napríklad ľleťlH alebo EtíJI-l, pri teplotách 0 °C až refluxná teplota. ^:

Reakčná schéma 1 cesta

Ar

cesta B

Ar^-

cesta c

Ar^-

VII

VI

Reakčná schéma '2

kone. HC1

----------►

AcOH

HC1

H₂, 0,345 MPa / \ •----------fr Ar—ζ NH

10% Pd/C \___/

25-50°C (4) •HC1

(5) í akčná s chémii

£

5% Pd/BaSO

Reakčná schéma 4

ArNHn (15) •HC1 + HC1

(16) (17

DMSO (5) (18)

CO₂H

Reakčná schéma 5

O (EtO)₂P CO₂Et (19)

NaOEt, EtOH

CO₂Et

R e akčná s c h érn a 6

v

Ar· *

ČO₂H (35)

Reakčná schéma 7 halo gén

(36)

CO₂Et

R

Zlúčeniny podlá vynálezu Je možné pripraviť a podávať v mnohých orálnych a parenterálnych dávkových formách. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané formou injekcie, to znamená i n t r a v e n ó z n e, i n t r a m u s k u 1 á r r i e, s u b k u t á n n e, i n t r a k u t á n n e, i n t r a d u o d e ná1ne a1ebo intraper itoneá1ne. Z1ú čeniny podľa vyná1ezu Je možné takisto podávať formou inhalácie, napríklad intranazálne. Zlúčeniny pudla vynálezu Je možné podávať transdermálne. Odborníkom v danom' obore Je zre jmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať buď zlúčeninu s všeobecným vzorcom I alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1. Pre prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu .je možné použiť farmaceutický prijateľné nosiče v pevnej alebo kvapalnej forme. Pevné formy preparátu zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsu1ky, oblátky, čapíky a dispergovateľné granulky. Pevný nosič môže byť tvorený Jednou alebo viacerými látkami, ktoré môžu takisto pôsobiť ako riedidlá, o c hu ť o vadí á, solubilizačrié činidlá, mazadlá, suspendačné činidlá, spojivá, konzervačné činidlá, č i n i d 1 á d e z i n t e g r u J ú c e t a b 1 e ty a 1 e b o z a p u z d r u J ú c i. m a t e r i á 1.

V práškoch je nosičom ..jemne delená pevná látka, ktorá tvorí zmes s Jemne delenou účinnou zložkou.

ý tabletách Je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, majúcim nevyhnutné väzbové vlastnosti a táto zmes Je spracovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.

Prášky a tablety výhodne obsahujú 5 alebo 10 až približne '70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, sacharóza, pektín, dextrín, škrob, ž e 1 a t í n a, t r a g a n t, m e tyl c e 1 u 1. ó za, n á t r i u m k a r b o x y m e t y 1 c e 1 u lóža, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a pod. Výraz '' p r í p r a v o k , a k o J e t u p o u ž i t ý, z a h r n u J e f o r m u 1 á c i u ú č i n n e J zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom, ako nosičom, poskytujúcim kapsulku, v ktorej Je účinná zložka prípadne s ďalšími nosičmi obklopená uvedeným nosičom, ktorý Je s ňou týmto spôsobom spojený. Výraz prípravok takisto zahrnuje oblátky a pastilky.

Tablety, prášky, kapsulky, pilulky, oblátky a pastilky môžu byt použité ako pevné dávkové formy, vhodné pre orálne podanie.

Pri príprave čapikov sa vosk s nízkou teplotou topenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztaví a do takto roztaveného vosku sa vmieŠavaním homogénne disperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do foriem, majúcich bežné rozmery a nechá sa ochladiť, čím sa prevedie do pevného stavu.

Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodu alebo roztoky vody a propylénglykolu. Pre ciele parenterálnych injekcií môžu byť kvapalné prípravky formulované vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.

Vhodné vodné roztoky pre orálnu aplikáciu Je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, o c h u ť o v ad1e1 a za h u sť o v ac í c h č i n i die1.

Vhodné vodné suspenzie pre orálnu aplikáciu Je možné pripraviť dispergovaním Jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, napríklad prirodnými alebo syntetickými g um a m 1, ž i v i c a m i, m e t y 1 c e 1 u 1 ó z o u, n á t r i u m k a r b o x y m e t y 1 c e 1 u 115 z o u a ďalšími, dobre známymi, suspendačnými činidlami.

Do rozsahu vynálezu takisto patria pevné formy prípravkov, ktoré Je možné krátko pred použitím previesť na kvapalnú formu prípravkov, vhodnú pre orálne podanie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Popísané prípravky môžu obsahovať, okrem účinnej zložky, farbivá, ochuťovadlá, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahúsťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.

Farmaceutický prípravok sa výhodne nachádza v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme: Je prípravok rozdelený do Jednotkových dávok, obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže: byť balený prípravok, balenie, obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, napríklad balené tablety, kapsulky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže takisto byť samotná kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka, alebo ich ľubovoľný počet v balenej forme.

Množstvo účinnej zložky y Jednotkovej dávke sa môže líšiť v rozsahu od 1 mg do 1 000 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, v závislosti od možnej účinnosti účinnej zložky. Kompozícia môže, ak to je žiadúce, takisto obsahovať ďalšie zlučiteľné t e r a p e u t i c: k y ú č í. n n é č i n i d 1. á .

Pri terapeutickom použití ako účinných látok pri liečení m u 11 i p 1. e x n e. j s k 1 e r ó z y, p r e t r h n u t i a a t e r o s k 1 e r o t i c k ý c h p 1 á t o v, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, korneáInej ulcerácie, popálenín, dekubitáIných vredov, chronických vredov alebo rán, rakoviny, artritídy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami, sa zlúčeniny aplikujú pri použití zlúčeniny podľa i

vynálezu v začiatočnej dávke, obsahujúcej približne 1 mg až 100. mg tejto zlúčeniny na kilogram a deň. Denná dávka sa výhodne pohybuje približne od 25 mg do 75 mg na kilogram. Avšak tieto dávky sa môžu líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta, vážnosti choroby, ktorá má byť liečená a druhu použitej zlúčeniny. Stanovenie správnej dávky v konkrétnej situácii Je úplne v kompetencii odborníka v danom obore. Liečenie sa zvyčajne začína aplikáciou menších dávok, ktoré? sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Postupne sa dávka aplikovanej zlúčeniny zvyšuje v malých , prírastkoch až do dosiahnutia optimálneho účinku pri d a n ý c h p o dm i e n k a c h. C e 1 k o v á d e n n á c j á v k a m ô ž e b y ť v p r í p a d e potreby rozdelená a podávaná počas dňa po dávkach.

Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý Je Jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Kyselina 4-οχο-4-ί 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl) fenyl] butyrová

Miešaná zmes 4-fenylpiperidínu C10, 4 g, 0,064 mol) kyseliny 3-C4-fluórbenzoyl)propiónovej C12, 1 g, 0,062 mol) a uhličitanu draselného <17,6 g, 0,13 mol.) v DMSO C15 ml) sa ohriala pod dusíkovou atmosférou na 120 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 18 hodín. Zmes sa nechala ochladiť a nariedila sa vodou C100 ml). Výsledná pevná látka sa prefiltrovala, premyla vodou a vysušila

vo vákuu,	čím	sa	získala	titulná zlúčenina vo forme bledo
oranžovej	pevnej	látky <11,2	9) ;
	%C	%H	%M
zistené:	74, 54	6, 98	4, 07

Príklad 2 r a s e 1 n á s o ľľ l< y s e 1 i. n y 4 - o x o - 4 -- Ľ 4 - C 4 f e n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) f e n y 1, ] butyrove, i

Miešaná zmes 4-f en y 1 pi per i d í n u (8,1 g, 0,05 mol), kyseliny 3 - C 4 - f 1 u ó r b e n z o y 1.) p r o p i ó n o v e J C 9, 9 g, 0, 0 5 m o 1) a u h 1 i č i t a n u draselného <7,0 g, 0,05 mol) v DMSO C 50 ml) sa ohr iala pod dusíkovou atmosférou na 120 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 18 hodín. Zmes sa nechala ochladiť a nariedila sa vodou <100 ml). Výsledná pevná látka sa prefiltrovala a premyla vodou. Takto premytá pevná látka sa rekryštalizovala z variaceho metanolu a po vysušení. vo vákuu poskytla hydrát titulnej zlúčeniny vo forme bledohnedej pevnej látky <6, Ei g, 300 Ml-lz);

³ H NMR (DMSO); 6 '	ŕ, 82 C d, 2H, J	- 8, 1 Hz),	7, 3 E	i-7, 20 (m,	5H),
7, 01 (d, 2H, J =	8,1 Hz), 4, 0E	i (široké d,	2H,	J = 12, 9	Hz),
2,97-2,90 (m, 4H),	2,78 (m, 1H),	2, 11 C t, 2H,	J =	= 7, 5 Hz),	1, 86
(široké d, 2H, J =	11,7 Hz), 1,70	(m, 2H) .

Príklad 3

N-hvdroxy-4-oxo-4-Ľ 4.....C 4-fenylpiperidin-l-vl) f enyl.] butyramid ( a ) Ky s e 1 í n a 4 - o x o - 4 - C 4 - C 4 -- f e n y 1 p i p e r i d 1 n -1 - y 1) f e n y 1 H b u t y r o v á (1,0 g, 2,96 mmol) (príklad 1) a karbonyldiimidazol (0,51 g, 3, 11 mmol) sa miešali 18 hodín pod dusíkom pri izbovej teplote. Do získanej zmesi sa naraz pridala suspenzia O-benzylhydroxylamínu (0,57 g, 3,55 mmol) a trietylamínu (0,49 ml, 3,55 mol) v THF (5 ml) a výsledná zmes sa varila hodín pod spätným chladičom, prefiltrovala sa a premyla

THF (50 ml.) . Filtrát sa zahustil. a eluoval v chromátografick ej kolóne na silikagéle 50% etylacetátom hexánoch, čím sa z í s k a la k y s e 1 i n a 4 -- b e n z y 1 o x y im i n o - 4 - C 4 - ( 4 -- f e n y 1 p i p e r i d i n --1 -- y 1II f e n y 1. b u t y r o v á ( 0, 6 8 g ) ;

%C %H %N zistené: 76,01 6,89 6,26 ( b) Kyselina 4-benzyloxyimino.....4-II 4 ( 4-fenylpiperidin-l-yll f enylbutyrová (0,41 g, 0,93 mmol) sa miešala pri izbovej teplote s 5% Pd/BaSCU (0,04 g) v metanole (50 ml) pri tlaku plynného vodíka 0,34 ľlPa 10 hodín. Zmes sa prefiltrovala a premyla ľleOl-l a filtrát sa zahustil, a trituroval etylacetátom, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (0,25 g);

tené:

%C %H %N

71, 03 7, 05 7, 65

Príklad 4

Kyselina

E/Z-4.....h ydr oxyimlrio-4-Ľ 4-( 4-feriylpiperidin-1-yl) fenyl II butyrová ml.) sa pridal uhličitan sodný (0,80 g, 5,76 mmol) a zmes sa

Do hydroxylamínhydrochloridu (0,80 g, 11,5 mmol) vo vode (3 miešala 15 minút pri súčasnom chladení ladom. Výsledná zmes sa P r i d ala d o k y s e 1 i n y 4 - o x o - 4 - L 4 - C 4 - f e n y 1. p i p e r 1. d i n -· 1 - y 1) f e n y 1 ] b u tyr ovej (2,99 g, 8,86 mmol.) (príklad 1) v etanole: C 50 ml) a výsledná zmes sa varila 6 hodín pod spätným chladičom, zahustila sa na Jednu tretinu objemu a nechála vychladnúť. Výsledná zrazenina sa rozpustila v horúcom roztoku hydrogenuhličitanu sodného, prefiltrovala a filtrát sa okyslil 11*1 HC1, čím sa získala suspenzia, ktorá sa prefiltrovala, premyla vodou a po vysušení vo vákuu poskytla titulnú zlúčeninu vo forme bielej

P e v n e J látky C 1,17 g);

zistené .· %C %H %N

71, 77 6, 79 7, 88

Príklad 5

Kyselina E/Z-4-benzyloxvlmino-4-Ľ 4-( 4-fenvlpiperidin-l-vl) fenyl] butyrová

Pri použití spôsobu, popísaného v príklade 4, v ktorom sa h y d r- o x y 1 a m í n n a h r ad i 1 (' J - b e n z y 1 h y d r o x y 1 a m í n om, s a s y n t e t i z o v a 1 a titulná zlúčenina (0,33 g, E/Z 10:1);

%C %H %N zistené: 76, 01 7, 05 6, 20

Príklad 6

Kyselina 4-oxo-4-ľ 4-(4-fenylpiperazin-l-yl) fenyl] butyrová

Titulná zlúčenina (0,11 g, 400 l*IHz) sa pripravila pri použití spôsobu popísaného v príklade 1 s tou výnimkou, že sa 4 - f e n y 1 p i p e r i d í n n a h r a d i 1. M - f e n y 1 p i p e r a z í n o m .

0-1 NMR (DMSO): 8 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,26-7,22 (m, 2H),

7,06-6,99 (m, 4H), 6,81 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,50-3,45 (m, 2H),

3,29-3,26 (m, 2H), 3,1.2 (t, 2H, J - 6,0 Hz), 2,5 (t, 2H) .

Príklad 7

Kyselina < +) -3-metvl-b-oxo-5-Ľ 4--< 4-f enylplperidi.n-l.-vl) f enylľl pen tánová

Miešaná zmes 4-f enylpiperidíriu <0,161 g, 1.,00 mmol), k y s e 11 n y C ± ) -· 3 -m e t y 1. ·-· 5 - < 4 - c h 1. ó r f e n y 1) p e n t á n o v e J C 0, 2 41 g, 1, 0 0 mol) a uhličitan draselný <0,276 g, 2,00 mol) v bezvodom dimetylsulfoxide sa ohrievala 15 hodín v pieskovom kúpeli <1.60 °C) pod dusíkom. Zmes sa ochladila a nariedila vodou. Vodný roztok sa prefiltroval a filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6. Vznikla hnedá guma. Kvapalina sa dekantovala a zvyšok sa chromatograficky eluoval na silikagéle <38 g, 230 až 400 mesh) elučnou sústavou tvorenou dichlórmetánom a metanolom <20:1., 15 x 40 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke poskytli h n e d é s k1o. Sk1o s a kryšta1izova1o z metano1u a nás1edná gravitačná filtrácia za horúca poskytla titulnú zlúčeninu vo forme bronzovej hnedej pevnej látky; výťažok 0,0360 g <10%, t.t. - 1.34 až 135 °C) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY !- Aromatické ketokyseliny a ich deriváty s všeobecným vzorcom I

v ktorom Ar sa zvolí z fenylovej skupiny; fényloveJ skupiny substituovanej alkylovou

skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -0R^s, v ktorom R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, kyanoskupinou, -COs.R^s, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -SO₃R^s, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -OHO, -COR^S, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CONHR^S, v ktorom má R^svyššie definovaný význam, alebo -NHCOR^Sv ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

heteroarylovej skupiny; alebo

2-naftylovej skupiny;

R¹ znamená atóm vodíka, inetylovú skupinu, etylovú skupinu, riitroskupinu, atóm halogénu, 0R^s v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam, kyanoskupinu, -COSR^S, v ktorom má R^svyššie definovaný význam, -SO3R^S, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CHO alebo -COR^S, v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam;

R^a a R³ sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny,

- C C H ₂ ) _v-ar y 1. o vej skupiny, v ktorej v znamená celé číslo od 1

CCHa)_v-heteroaryloveJ skupiny, v ktorej má do 5, v vyššie definovaný význam

C CI I2 ) v - c y k 1 o ti 1 k y 1 o v e. J skupiny ktorej má definovaný význam,

(. C H 2) ,=> - X < C H 2 > >ί - a r y 1 o v e J s k u p i n y v ktorej

X znamená atóm vodíka alebo atóm síry a p a q znamenajú 0 alebo nie

- C C H 2 ) p - X - C C H 2) <=i -- h θ t e r o ary 1 o v e J s k u p i n y, v k t o r e J m aJ ú X, P a q vyššie definovaný význam, -(CH₂)_t- NR^R⁶®, v ktorom t znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 9 a R^& a R^&£' sú rovnaké alebo rôzne a majú rovnaký význam ako vyššie definované R^s, -CCH^O^SR³, v ktorom majú v a R^s vyššie definovaný v ý z n a m, - - C C H 2 J v C O2 R ⁵³» v ktorom majú v a R³ vyššie definovaný význam alebo -CCH2)_vCONR^lí’R^6a, v ktorom majú R⁶ a R^'³ rovnakú definíciu ako vyššie definované R^sa v má takisto vyššie definovaný význam;

R³ znamená ďale j -C CH2) .--R⁷, v ktorom r znamená celé číslo od 1 do 5 a R^x znamená 1, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol--2-yl a 1 e b o 1, 3 - d i h y d r o -1, 3 - d i o x o b e n z o L f ] i z o - i n d o 1 - 2 - y 1;

Z.

znamená

CH alebo M;

OH znamená v ktorom R¹⁰ má r o v n ak ú defi n íc i u ako

R^a a R³ a Je rovnaké alebo sa od R'^ a R²⁵ líši pri predpoklade, že

OH /

ak Z znamená C \

R¹⁰ potom R⁴ musí znamenať OH,

C=O, C=NOR⁵, v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam alebo C=N-NR⁶R^6a, v ktorom sú R⁶ a R^6a rovnaké alebo rôzne a majú rovnakú definíciu ako vyššie definované R⁵;

W znamená -CHR⁵, v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam;

n znamená 0 alebo 1;

R⁴ znamená OH; NR⁶R^6a, v ktorom sú R⁶ a R^6a rovnaké alebo· rôzne a majú rovnakú definíciu ako vyššie definované R⁵, ak R⁴ znamená NR⁶R^6a, potom Z musí znamenať C=0 alebo

NHOR⁹, v ktorom R⁹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu;

a ich príslušné izoméry; alebo ich farmaceutický pŕijatelné soli.

2. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1, kde Ar znamená fenylovú skupinu a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický pŕijatelné soli.

3. Aromatické kde Y znamená CH a pŕijatelné soli.

4. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 2, ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 3, kde Z znamená C=0 a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický pŕijatelné soli.

5. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 3, kde n znamená 0 a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický pŕijatelné soli.

6. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 5, kde R¹, R² a R³ znamenajú atóm vodíka a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

7. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1, kde R⁴ znamená OH a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

8. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 2, kde Z znamená C=NOR⁵ a ich príslušné izoméry alebo' ich farmaceutický prijatelné soli.

9. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1, kde Y znamená atóm dusíka a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

10. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 9, kde n znamená 1 a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

11. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 10, kde Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=O; Y znamená CH a R⁴znamená OH a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

12. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 10, kde Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0, R¹, R² a R³znamenajú atóm vodíka; a R⁴ znamená OH a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

13. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 12, kde Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0, R¹, R² a R³znamenajú atóm vodíka; R⁴ znamená OH; a n znamená O a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijatelné soli.

14. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podľa nároku 10, kde Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=0; R¹, R² a R³znamenajú atóm vodíka; R⁴ znamená NHOH; a n znamená O a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

15. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podľa nároku 10, kde Ar znamená fenylovú skupinu; Z znamená C=N-0H; R¹, R² a R³znamenajú atóm vodíka; R⁴ znamená OH; a n znamená 0 a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

16. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podľa nároku 9, kde R¹ a R² znamenajú atóm vodíka a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

17. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podľa nároku 5, zvolené zo skupiny zahrnujúcej:

kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl)fenylJmaslovú;

draselnú soľ kyseliny 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl) fenyl]maslovej;

N-hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl)fenyl]butyramid;

kyselinu E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl) fenyl]maslovú;

kyselinu E/Z-4-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl) fenyl]maslovú;

kyselinu 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazín-l-yl)fenyl]maslovú; a kyselinu (±)-3-metyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl)fenyl] pentánovú.

18. Kyselina 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl)fenyl]maslová.

19. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na inhibiciu matricových metaloproteináz.

20. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na inhibiciu želatinázy A.

21. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na inhibiciu stromelyzínu.

22. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na prevenciu pretrhnutia aterosklerotických plátov.

23. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na inhibiciu aneuryzmy srdcovnice.

24. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na inhibiciu srdcovej poruchy.

25. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na prevenciu restenózy.

26. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na kontrolu periodontálnej poruchy.

27. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na ošetrenie korneálnej ulcerácie.

28. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na ošetrenie popálenín.

29. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podía nároku 1 pre použitie ako liečivá na ošetrenie dekubitálnych vredov.

30. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1 pre použitie ako liečivá na ošetrenie chronických rán.

31. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1 pre použitie ako liečivá na liečenie rakoviny.

32. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1 pre použitie ako liečivá na liečenie artritídy.

33. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1 pre použitie ako liečivá na liečenie autoimunitných alebo zápalových chorôb dependentných od napadnutia tkaniva leukocytmi.

34. Aromatické ketokyseliny a ich deriváty podlá nároku 1 pre použitie ako liečivá na liečenie sclerosis multiplex.

35. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aromatickú ketokyselinu, jej derivát, ich príslušný izomér alebo ich farmaceutický prijatelnú sol podlá nároku 1 v zmesi s farmaceutický prijateľným masťovým základom, riedidlom alebo nosičom.

36. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo aromatickej ketokyseliny, jej derivátu, príslušného izoméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podlá nároku 1 v zmesi s farmaceutický prijateľným masťovým základom, riedidlom alebo nosičom.

37. Spôsob prípravy zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec la

OH la v ktorom

Ar sa zvolí z fenylovej skupiny;

fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -0r5, v ktorom OR^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, kyanoskupinou, -CC^R⁵, v ktorom má vyššie definovaný význam, -SO₃R⁵, v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam, -CHO, -COR⁵, v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam, -CONHR^S, v ktorom má R⁵³vyššie definovaný význam, alebo -NHCOR⁵⁵v ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

h e t e r o a r y 1 o v e J s k u p i n y; a 1. e b o

-- n a f t y 1 o v e J s k u p i n y ;

R¹ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, OR⁵ v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, kyanoskupinu, -CO^R⁵, v ktorom má R‘³vyššie definovaný význam, -SO^R¹⁰, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CHO alebo -COR’³, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

R^;‘^? a R³ sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny, -C CH_S>) _v-aryloveJ skupiny, v ktorej v znamená celé číslo od 1 do 5,

C H a J v-heteroarylove J skupiny, v ktorej má v vyššie d e f1novaný vý znam, -C CH₂)_v-cykloalky1oveJ sk upiny, v ktorej má v vyššie definovaný význam, -- C C l- l a ) r - - X - C C H a ) <=i - a r' y 1 o v e j s k u p i n y, v k t o r e J X znám e n á atóm vodíka alebo atóm síry a p a q znamenajú 0 alebo celé číslo od 1 do 5 a súčet p + q nie Je väčší ako 5, — C C H a ) - X - C C H a ) .=i - h e t e r o a r y 1. o v e J s k u p i n y, v k t o r e J m a J ú X, p a q vyššie definovaný význam, -(CH₂)_t- NR^R*’·³, v ktorom t znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 9 a R'⁵¹ a R^6a sú rovnaké alebo rôzne a majú rovnaký význam ako vyššie definované R^s, -CCHa>VSR^S, v ktorom majú v a R^s vyššie definovaný význam, -CCH->)vCOaR⁵⁵, v ktorom majú v a R^svyššie definovaný význam alebo -CCHS.)^CONR^R*“', v ktorom majú R*⁵¹ a R⁶³ rovnakú definíciu ako vyššie: definované R⁵⁵a v má takisto vyššie definovaný význam;

R³ znamená ďalej - C ,-R^x, v ktorom r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl a 1 e b o 1, 3 - d i h y d r o -1, 3 - d i o x o b e n z o C f ] i z o - i n d o 1 - 2 - y 1;

znamená Cl-I alebo M;

znamená

OH /

C \

R¹⁰ v ktorom R^1<:> má rovnakú definíciu ako R’^-2 a R³ a Je rovnaké alebo sa od R²² a R³ líši pri predpoklade, že

OH /

ak Z znamená C \

RIO

Ul potom R'* musí

C=0, C-NOR³, znamenať OH v ktorom má R^,=> ktorom sú R⁶ a rovnakú definíciu ako vyššie vyššie definovaný definované R^;

význam alebo znamená -CHR⁴³, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

n znamená 0 alebo 1;

a Jej príslušných izomérov; alebo jej farmaceutický prijateľných solí, v y z n a č u J ú c i s ei tým, že zahrnuje uvedenie zlúčeniny s všeobecným vzorcom II

Ar—Y NH

II v ktorom Ar a Y sú definované vyššie, do reakcie so zlúčeninou s všeobecným vzorcom III

III v ktorom U, n, R^x, R¹² a R³ sú definované vyššie pri bázických podmienkach a pri použití konvenčnej metodológie za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la, a ak je to žiadúce, prevedenie získanej zlúčeniny s všeobecným vzorcom la na farmaceuticky prijateľnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľa, pričom na toto prevedeniu sa použije konvenčná metodológia, a ak Je to žiadúce, ďalšie prevedenie získanej farmaceutickej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pri použití konvenčnej metodológie.

38. Spôsob prípravy zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec la

v ktorom Ar sa zvolí z fenylovej skupiny; fényloveJ skupiny s u bs tituovanej 1 al-kylovou

skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -OR⁵, v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, kyanoskupinou, -COSR^S, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -SO3R^s, v ktorom má R⁵ vyššie: definovaný význam, -CHO, -COR⁵, v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam, -CONHR⁵, v ktorom má R⁵vyššie definovaný význam, alebo -NHCOR⁵v ktorom má R⁵ vyššie definovaný význam;

heteroarylovej skupiny; alebo

2-naftyloveJ skupiny;

R¹ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, OR⁵ v ktorom má R⁵ vyššie; definovaný význam, kyanoskupinu, -CO₂R⁵, v ktorom má R⁵

51.

vyššie definovaný význam, -SO₃R^s, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CHO alebo -COR^&, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

R^:;:’ a R³ sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny, -C CH-») _v-aryloveJ skupiny, v ktorej v znamená celé číslo, od 1 do 5, -C CH-») v-heteroar ylovej skupiny, v ktore j má v vyššie definovaný význam, -C CH-.) ^-cykloalkylovej skupiny, v ktorej má v vyššie definovaný význam, -C CH->) ρ,-Χ-C CH-») q-arylovej skupiny, v ktorej X znamená atóm vodíka alebo atóm síry apa q znamenajú 0 alebo celé číslo od 1 do 5 a súčet p + q nie je väčší ako 5, - C C H _s,) p, - X - C C H ->) - h e t e r o a r y 1. o v e J s k u p i n y, v k t o r e J m a J ú X, P a q vyššie definovaný význam, — C CH_S>) _tNR⁶R^6a, v ktorom t znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 9 a R^e ei R⁶® sú rovnaké alebo rôzne a majú rovnaký význam ako vyššie definované R^s, -C CH;.) vSR^s, v ktorom ma jú v a R'³ vyššie definovaný význam, -(. CH-.) VCO₂R^S, v ktorom majú v a R^svyššie definovaný význam alebo -(CH₂)_wCONR⁶R^6a, v ktorom majú R⁶ a R*··* rovnakú definíciu ako vyššie definované R^:::>a v má takisto vyššie definovaný význam;

R³ znamená ďalej -C CI-I-.) _r.R⁷, v ktor om r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1, 3-dihydro-l, 3-~dioxo-2H-lzoindol-2-yl a 1 e b o 1., 3—d í h y d r o -1, 3 - d i o x o b e n z o [ f 3 i z o—i n d o 1—2—y 1;

Y znamená CH alebo M; OH / z znamená C 9 \ RIO v ktorom R¹⁰ má rovnakú definíciu ako Fč‘ a R³ é i Je rovnaké alebo S3 od R* a R ’ 1 íši pri predpoklade, že

OH / ak 7 znamená C \

RIO potom R⁴ musí znamenať OH,

C=0, C=NOR^S, v ktorom má R^s

C=N-NR‘^í’R^,í’^a, v ktorom sú R⁶ a rovnakú definíciu ako vyššie vyššie definovaný význam alebo

R**® rovnaké alebo rôzne a majú d e f i n o v a n é R ^s;

W znamená -CHR^S, v ktorom má R^,=> vyššie definovaný význam;

n znamená 0 alebo 1;

a Jej príslušných izomérov; alebo jej farmaceutický prijateľných solí, v y z n a é u J ú c i s a t ý m, že zahrnuje uvedenie zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV v ktorom R¹, zlúčeninou

Ar a Y sú definované všeobecným vzorcom V alebo vyššie.

do reakcie so v ktorých W, n. R²-* a R³ sú definované vyššie, v prítomnosti LewisoveJ kyseliny pri teplote približne 0 °C až 150 °C pri. použití konvenčnej metodológie za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la a ak Je to žiadúce, prevedenie získanej zlúčeniny s všeobecným vzorcom la na farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľa, pričom na toto prevedenie sa použije konvenčná metodológia, a ak Je to žiadúce, ďalšie prevedenie získanej farmaceutickej prijateľnej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľa pri použití konvenčnej metodológie.

39. Spôsob prípravy zlúčeniny majúcej všeobecný vzorec ľa .ľa v ktorom

Ar sa zvolí z fenylovej skupiny;

fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -0R^s, v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, kyanoskupinou, -CIJ^.R'³, v ktorom má R^s vyššie: definovaný význam, -SO₃R^s, v ktorom má R⁵³ vyššie definovaný význam, -CHO, -COR^S, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CONHR³, v ktorom má R^s vyššie: definovaný význam, alebo -NHCOR⁵ v ktorom má R^s vyššie: definovaný význam;

he:teroarylovej skupiny; alebo
2-naftyloveJ skupiny;

R^x znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, 0R^s v ktorom má R²¹ vyššie:

definovaný význam, kyanoskupinu, -CO_S>R^S, v ktorom má R^svyššie definovaný význam, -SO₃R^S, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam, -CHO alebo -COR^S, v ktorom má R^s vyššie definovaný význam;

R^s a R⁷’ sú zhodné alebo odlišné a nezávisle: sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny, --C CH_S>) _M-ar ylovej v ktorej v znamená celé číslo od 1 do b

C C H ) - h e t e r o a r y 1 o v e J skupiny, v ktorej má v vyššie definovaný význam

-C CHs·) ^-cykloalkylovej skupiny ktorej má definovaný vyznám

CC H ) p - X - C C H ) p - a r y 1 o vej s k u p i n y, v ktorej

X znamená atóm vodíka alebo atóm síry a p a q znamenajú 0 alebo

- ( C H j») p - X - C C H π ) _<=1 - h e t e: r o a r y 1 o v e J skupiny, v kto r ej majú X, P a q vyššie definovaný význam, -CCH_S) tNR'^R'⁵*', v ktorom t znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 9 a R“⁵* a R^Äa sú rovnaké alebo rôzne a majú rovnaký význam ako vyššie definované R^s, -CCHa)vSR^s, v ktorom majú v a R^s vyššie definovaný význam, -C CHS) _VCO_S>R^S, v ktorom majú v a R^svyššie definovaný význam alebo -CCH_Ä)^COMR^’R^'²', v ktorom majú R⁶ a R^6a rovnakú definíciu ako vyššie definované R^sa v má takisto vyššie definovaný význam;

R~⁵ znamená ďalej -CCH_S)^R⁷, v ktor om r znamená celé číslo od 1 do 5 a R⁷ znamená 1, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl a 1 e b o 1, 3 - d i h y d r o -1, 3 - d i o x o b e n z o C f J i z o - i n d o 1 - 2. - y 1;

Y znamená CH alebo N; z znamená OH / C \ R¹⁰

sa od R² a R⁷³ líši pri predpoklade, že v ktorom R¹⁰ má rovnakú definíciu ako

R² a R⁷³ a Je rovnaké alebo

OH / ak Z znamená C \

R¹⁰ znamenať OH, v ktorom má R'⁵ vyššie d e: f i. n o v a n ý význam alebo ktorom sú R^Ä a

R**'* rovnaké alebo rôzne a majú rovnakú definíciu ako vyššie definované R’;

W znamená -CHR*³, v ktorom má R¹³ vyššie definovaný význam;

n znamená 0 alebo 1;

a JeJ príslušných izomérov; alebo jej farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje uvedenie zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI

VI v ktorom 1*1 znamená ti, l*lg-halogén alebo C Cu-halogén) a Ar a Y sú definované vyššie, do reakcie so zlúčeninou s všeobecným vzorcom VII

VII v ktorom L znamená atóm halogénu alebo -NCľleWľle, W, n, R'^ a R³sú definované vyššie a D znamená vhodne chránený ester, ktorý sa potom odstráni pri použití bežnej metodológie za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la a ak Je to žiadúce, prevedenie získanej zlúčeniny s všeobecným vzorcom la na farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľa, pričom na toto prevedenie sa použije konvenčná metodológia, a ak Je to žiadúce, ďalšie prevedenie získanej farmaceutickej prijateľnej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom Xa pri použití, konvenčnej metodológie.