BG63967B1 - Сулфонамидни инхибитори на матрични металопротеинази - Google Patents

Сулфонамидни инхибитори на матрични металопротеинази Download PDF

Info

Publication number
BG63967B1
BG63967B1 BG102448A BG10244898A BG63967B1 BG 63967 B1 BG63967 B1 BG 63967B1 BG 102448 A BG102448 A BG 102448A BG 10244898 A BG10244898 A BG 10244898A BG 63967 B1 BG63967 B1 BG 63967B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzenesulfonylamino
acid
phenylpiperidin
compound
phenyl
Prior art date
Application number
BG102448A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102448A (bg
Inventor
Daniel ORTWINE
JR. Claude PURCHASE
Andrew White
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102448A publication Critical patent/BG102448A/bg
Publication of BG63967B1 publication Critical patent/BG63967B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до сулфонамиди, които са инхибитори на матрични металопротеинази, по-специално стромелизин-1 и желатиназа А (72 kD желатиназа). Изобретението се отнася също и до методи, използващи съединенията, за лечение на мултиплена склероза, руптура на атеросклерозна плака, аневризма нааортата, сърдечна недостатъчност, рестеноза, заболяване на периодонта, язви по роговицата, изгаряния, декубитусни и хронични язви или рани, ракови метастази, туморна ангиогенеза, артрит и други автоимунни или възпалителни смущения, зависещи от инвазията левкоцити в тъканта.

Description

МЕТАЛОПРОТЕИНАЗИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до сулфонамиди, които инхибират матрични металопротеинази, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения^и до фармацевтичен метод на лечение като се използват тези съединения.
Новите съединения съгласно настоящото изобретение са инхибитори на матрични металопротеинази, напр. стромелизин-1 и желатиназа А (72 kDa желатиназа). Поспециално съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни за лечение на руптура на атеросклерозна плака, аневризма на аортата, сърдечна недостатъчност, рестеноза, заболяване на периодонта, язви по роговицата, изгаряния, декубитусни язви, хронични язви или рани, ракови метастази, туморна ангиогенеза, артрит, мултиплена склероза и други автоимунни или възпалителни смущения7зависими от инвазия на тъкани от левкоцити или други активирани мигриращи клетки.
Предшестващо състояние на техниката
Стромелизин-1 и желатиназа А са членове на семейство матрични металопротеинази (ММР) (Woessner J. F., FASEB J. 1991, 5: 2145-2154). Други членове са фибробластна колагеназа, неутрофилна колагеназа, желатиназа В (92 kDa желатиназа), стромелизин-2, стромелизин-3, матрилизин, колагеназа-3 (Freije J. М., Diez-ltza I., Balbin М., Sanchez L. M., Blasco R., Tolivia J., and Lopez-Otin C., J. Biol. Chem., 1994, 269: 16766-16773) и новооткритите мембранноасоциирани матрични металопротеинази (Sato Н., Takino Т., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994, 370: 61-65).
Каталитичният цинк в матричните металопротеинази е фокусираща точка при създаването на инхибитори. Модифицирането на субстратите посредством въвеждане на хелатообразуващи групи е довело до създаване на мощни инхибитори като пептидхидроксаматите и тиолсъдържащите пептиди. Пептидни хидроксамати и природни ендогенни инхибитори на ММР (TIMP) са успешно използвани за лечение на модели на рак и възпаления у животни.
Способността на матричните металопротеинази да разграждат различни съставки на свързващата тъкан ги прави потенциални мишени за контролиране на патологични процеси. Например, руптура на атеросклерозни плаки е найобичайното събитие ^пораждащо коронарна тромбоза. Дестабилизирането и разграждането на извънклетъчната матрица,заобикаляща тези плаки посредством ММР/ посочено като причина за фисурите на плаките. Ръбците и областите на акумулиране на пенни клетки в човешки атеросклерозни плаки показва локално увеличена експресия на желатиназа В, стромелизин-1 и интерстициална колагеназа. In situ зимография на тази тъкан показва увеличена желатинолитична и казеинолитична активност (Galla Z. S., Sukhova G. К., Lark М. W. and Libby P., Increased expression of matrix metaloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques”,
J. Clin. Invest., 1994, 94: 2494-2503). Освен това е намерено, че високи концентрации на стромелизин RNA-сигнали се локализират в индивидуални клетки в атеросклерозните плаки> извадени от пациент със сърдечна трансплантация по време на операцията. (Неппеу А. М., Wakeley Р. R., Davies М. J., Foster К., Hembry R., Murphy G., and Humphries S., Localisation of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization”, Proc. Nat'l. Acad. Sci. 1991, 88: 8154-8158).
Инхибиторите на матрични металопротеинази могат да бъдат полезни за лечение на дегенеративни заболявания на аортата ^свързани с изтъняване на медиалната стена на аортата. Повишени нива на протеолитичните активности на ММР са идентифицирани у пациенти с аневризма на аортата и стеноза на аортата (Vine N. and Powel J. T./Metalloproteinases in degenerative aortic diseases”, Clin. Sci., 1991, 81: 233-239).
Сърдечна недостатъчност настъпва при различни етиологии, но обща характеристика е разширяване на сърцето, което е идентифицирано като независим рисков фактор за смъртността (Lee Τ. Н., Hamilton М. A., Stevenson L. М., Moriguchi J. D., Fonarow G. С., Child J. S., Laks H., and Walden J. A. ” Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure”, Am. J. Cardiol., 1993, 72: 672-676). Това преобразуване на сърцето в недостатъчност вероятно включва разпадане на извънклетъчната матрица. Матричните металопротеинази са увеличени у пациенти и с идиопатична и исхемична сърдечна недостатъчност (Reddy Н. K.,Tyagi S. С., Tjaha I. Е., Voelker D. J., Campbell S. Е. and Weber K. T., Activated myocardial colagenase in idiopatic dilated cardiomyopathy”, Clin. Res.,1993, 41: 660A, Tyagi S. C., Reddy Η. K., Voelker D.,Tjara I. E. and Weber K. T., Myocardial collagenase in failing human heart”, Clin. Res., 1993, 41: 681A). Модели на сърдечна недостатъчност у животни са показали, че възбуждането на желатиназата е важно за разширяването на сърцето (Armstrong Р. W., Мое G. W., Howard R. J., Grima Е. A., and Cruz Т. F.,” Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction”, Can. J. Cardiol. 1994, 10: 214-220) и разширяването на сърцето предхожда дълбок дефицит в сърдечната функция (Sabbah Η. N., Kono Т., Stein Р. D., Mancini G. В. and Goldstein S., ” Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure, Am. J. Phisiol. 1992, 263: H266-H270).
Пролиферация на неоинтимата, водеща до рестеноза, се развива често след коронарна пластична операция. Мигрирането на клетки от гладкия мускул на съда (VSMCs) от tunica media към неоинтимата е ключов момент в развитието и прогресирането на много съдови заболявания и високо предвидими последствия от механично увреждане на кръвоносния съд. (Bendeck Μ. Р., Zempo N., Clowes A. W., Galardy R. E. and Reidy M. Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat”, Circulation Research, 1994, 75: 539-545). Northern-блот и зимографски анализи показват, че желатиназа А е главната ММР експресирана и екскретирана от тези клетки. Освен това, антисеруми^способни да неутрализират селективно активността на желатиназа А също инхибират VSMC миграцията през основната мембранна бариера. След увреждане на съда, активността на желатиназа А нараства повече от 20 кратно^докато VSCM претърпяват преминаване от състояние на неактивност, в пролифериращ, подвижен фенотип (Pauly R. R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N.. Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E. and Crow Μ. T. ’’Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation, Circulation Research, 1994, 75: 41-54).
Активностите на колагеназата и стромелизина са показани във фибробласти^изолирани от възпалени венци. (Uitto V. J. Applegren R. and Robinson P. J., ” Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva”, J. Periodontal Res., 1981, 16: 417-424) и ензимните нива корелират с тежестта на венечното заболяване. (Overall С. М., Wiebkin О. W. and Thonard J. С., Demonstration of tissu collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severity in human gingiva”,
J. Periodontal Res., 1987, 22: 81-88).
Протеолитично разграждане на екстрацелуларна матрица е наблюдавано при разязвяване на роговицата след изгаряне с алкални (Brown S. I., Weller С. A. and Wasserman Η. Е., Collagenolytic activity of alcali burned corneas”, Arch.
Ophtalmol., 1969, 81: 370-373). Тиолсъдържащи пептиди инхибират колагеназата^изолирана от роговица на заек7 изгорена с алкални (Burns F. R., Stack М. S., Gray R. D. and Paterson C. A., Invest. Opthalmol., 1989, 30: 1569-1575).
Стромелизинът се продуцира от базални кератиноцити при различни хронични язви (Saarialho-Kere U.
К., Ulpu К., Pentland А. Р., Birkedal-Hansen Н., Parks W. S., Welgus Н. G., ’’Distinct populations of basal keratocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds”, J. Clin. Invest., 1994, 94: 79-88).
Стромелизин-1 mRNA и протеин са открити в базални кератиноцити съседни, но дистално от ръба на раната, в който вероятно се намират сайтовете на пролифериращия епидермис. Така стромелизин-1 може да предотврати зарастване на епидермиса.
Davies et al. (Cancer Res., 1993, 53: 2087-2091) съобщават, че пептиден хидроксамат, ВВ-94, намалява предразположението към тумор и удължава преживявянето на мишки?носещи човешки овариални карциномни ксенотрансплантати. Пептид от консервирана ММР пропептидна последователност е слаб инхибитор на желатиназа А и инхибира инвазията на човешки туморни клетки през слой от основна мембрана (Melchiori A., Albili А., Ray J. М. and Stetler-Stevenson W. G., Cancer Res., 1992, 52: 2353-2356), и природния тъканен инхибитор на металопротеиназа-2 (TIMP-2) също показва блокиране на инвазията на туморни клетки при модели in vitro (DeClerck Y. A., Perez N.. Shimada Ή., Boone T.C., Langley K. E and Taylor S. M., Cancer Res., 1992, 52:701-708). Изследвания на човешки рак са показалите желатиназа А се активира върху повърхността на ивазивните туморни клетки (Strongin A. Y., Marmer В. L., Grant G.A. and Goldberg G. I., J. Biol. Chem., 1993, 268: 14033-14-039) и се задържа там през време на взаимодействието с рецептороподобна молекула (Monsky W. Kelly Т., Lin C.-Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W. G., Mueller S. C and Chen W.-T., Cancer Res., 1993, 53: 3159-3164).
Инхибиторите на MMP са показали активност при модели на туморна ангиогенеза (Taraboletti G., Garafolo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P. D. and Giavazzi R., Journal of the National Cancer Institute, 1995, 87:293, and Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W. G., Santi L., and Albini A., Oncology Research, 1994, 6: 251257).
Различни изследователи са показали съществено увеличение на стромелизина и колагеназата в синовиалните течности от ревматоидни и остеоартритни пациенти в сравнение с контролите (Walakovits L. A., Moore V. L., Bhardwaj N.. Gallick G. S. and Lark M. W., ” Detection of stromelysin and colagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury”, Arthritis Rheum., 1992, 35: 35-42), Zafarullah M., Pelletier J. P., Cloutier J. M. and Marcel-Pelletier J., ” Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia, J. Rheumatol., 1993, 20: 693-697). TIMP-1 и TIMP-2 предотвратяват образуването на колагенови фрагменти, но не и на протеогликанови фрагменти от разграждането както на говежди назални, така и на свински ставно-хрущялни модели на артрит, докато синтетичен пептиден хидроксамат може да предотвратява образуването на двата фрагмента (Andrews Н. J., Plumpton Т. A., Harper G.
Р., and Cawston Т. Е., Agents Actions, 1992, 37: 147-154, Curry A. J., Cyrry V. A.,Powel Е. K., and Cawston T. E., _Biocem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201: 94-101).
Gijbels et al., (J. Clin. Invest., 1994, 94: 2177-2182) напоследък описват пептиден хидроксамат, GM6001, който потиска развитието или обръща клиничното изражение на експериментален алергичен енцефаломиелит (ЕАЕ) по зависещ от дозата начин, като с това подсказва използване на ММР инхибитори при лечение на автоимунни възпалителни смущения като мултиплена склероза.
Проведено напоследък изследване от Madri изяснява ролята на желатиназа А при екстравазат на Т-клетки от кръвния поток през време на възпалението (Ramanic А.М. and Madri J. A., ” The Induction of 72-kDa Gelatinase in T-cells upon Adhesion to Endotelial Cells is VCAM-1 Dependent”, J. Cell Biology, 1994, 125: 1165-1178). Тази трансмиграция през ендотелийния клетъчен слой се координира с индуцирането на желатиназа А и е с медиатор свързване към съдовата клетъчна адхезионна молекула-1 (VCAM-1). След като бариерата е компрометирана^ ЦНС се образува едем и възпаление. За левкоцитната миграция през кръвно-мозъчната бариера е известно, че е свързана с възпалителния отговор в ЕАЕ. Инхибирането на металопротеиназата желатиназа А ще блокира разграждането на екстрацелуларната матрица от активираните Т-клетки, което е необходимо за проникването в ЦНС.
-9Тези изследвания създават основание за предположението, че инхибитор на стромелизин-1 и/или желатиназа А ще лекува заболявания ? включващи разкъсване на екстрацелуларната матрица, което води до възпаление7дължащо се на лимфоцитна инфилтрация, несвойствена миграция на метастазни или активирани клетки или загуба на структурна цялост7 необходима за функционирането на органа.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са синтезирани серии от сулфонамиди, които са инхибитори на матричните маталопротеинази, по-специално стромелизин-1 и желатиназа А и по такъв начин са полезни като средства за лечение на мултиплетна склероза, руптура на атеросклерозна плака, рестеноза, аневризъм на аортата, сърдечна недостатъчност, заболявания на периодонта, разязвяване на роговицата, изгаряния, декубитрсни язви, хронични язви или рани, ракови матастази, туморна ангиогенеза, артрит или други автоимунни или възпалителни заболявания, зависещи от тъканна инвазия от левкоцити.
Съгласно настоящото изобретение са синтезирани сулфонамиди с формула (1)
в която:
Аг е избран от фенил, фенил, заместен с Cf-Cg алкил, -NO2, халоген, -OR5, -CN, -CO2R5, -СНО, -COR5, -CONHR5, -NHR5 или -NHCOR5, 5-членен или 6-члнен моноцикличин хетероарил или 9членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един О, един S и четири N, или 2нафтил,
R1 е водород, метил, -NO2, -Cl, -NH2, -NHCO2CH3, -OH или CO2H,
R2, R3n Ra са еднакви или различни и са независимо избрани от водород, CfCg алкил, -(СН^у-фенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, -(СН^у-б-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N, -(CH^y-Cg-Cg циклоалкил, -(CH^p-X-iCH^qфенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, -(CH^p-X-iCHJq5-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4
-11хетероатома, избрани от един О, един S и четири N, (CH^NR^63, -(CHJ.R7, -(CH2)VCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a или (CH2)vSRe, m е нула или 1,
Y е CH или N, при условия, че когато m=1, Υ не трябва да е =Ν, ζ е нула или 1,
We-CHR8, η е нула или 1,
R4 е -OH, -NR6R6a, или -NHCOR9,
R5 е водород или С^Са алкил, ν е 1 до 5,
X е 0 или S, р и q независимо един от друг са 1 до 5, при условия, че p+q не е повече от 5, t е 1 до 9,
R6 и R6a са независимо един от друг еднакви или различни и са водород или С^Са алкил,
R7 е 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил, или 1,3дихидро-1,3-диоксо-бензо[Аизоиндол-2-ил,
R8 е водород или C^Cg алкил, и
R9 е водород, C^Cg алкил или бензил, или техни фармацевтично приемливи соли.
В предпочитано изпълнение настоящото изибретение се отнася до съединения с формула (1), в която:
Ar е фенил, m е 0 или 1,
Υ е СН или Ν,
R1 е водород, ζ е нула,
R2 е водород или СГС8 алкил,
R3 водород, СГС8 алкил, -(СНг)п-фенил или фенил, замесен с 1 до 4 заместителя, или -(СН^-б-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един О, един S и четири Ν,
R4e-OH или-NHOH, η е 0 или 1 и
W е -СН2-, или техни фармацевтично приемливи соли.
В други предпочитани изпълнения на настоящото изобретение7отнасящо се до съединения с формула (1), ζ е нула, или Аг е фенил, или Υ е С, или m е нула, или R2 е водород, или R1 е водород, или η е нула, или R4 е -ОН, и фармацевтично приемливи соли на тези съединения при условие, че когато m=1, Υ не трябва да е =Ν.
В особено предпочитаното изпълнение съединенията с формула (1) са:
[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфонил-амино]оцетна киселина,
М-хидрокси-2-[ 4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензен13 сулфониламино] ацетамид,
3-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино] пропионова киселина, (П)-4-метил-2-[ 4- (4-фенилпиперидин-1 -ил) бензенсулфониламино] пентанова киселина, (8)-4-метил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино] пентанова киселина, (8)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, (В)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, (S)-3-(1 Н-индол-3-ил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил )бен зенсул фон ил амино] пропионова киселина, (±)-5-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина, [4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-бензенсулфониламино]оцетна киселина, {Изобутил-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфонил]амино}оцетна киселина, (8)-4-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]маслена киселина,
Натриев (В)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]-3-тритилсулфанилпропионат,
Динатриев (В)-3-(1Н-индол-3-ил)-2-[4-(4-фенилпиперидин -1 -ил)бен зенсул фон иламино] пропионат, монохидрат, (8)-2-{4-[-(4-хидроксифенил)пиперазин-1-ил]бензенсул фон иламино}-3-фен ил пропионова киселина, (8)-2-{4-[-4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-ил]бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина, хидрохлорид, (В)-3-меркапто-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, сол с трифлуороцетната киселина, (3)-2-[4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]-3-фенил пропионова киселина, (8)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-фенил-пиперидин-1ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, (в)-3-(4-хидроксифенил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, (8)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперазин-1ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, (8)-2-{4-[-4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил] бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина, (8)-2-{4-[-4-(3-хидроксифенил)пиперазин-1ил]бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина, хидробромид и (в)-2-{4-[-4-(4-метоксифенил)пиперазин-1ил] бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина.
Настоящото изобретение са отнася също до използване на съединенията съгласно изобретанието за инхибиране на матрични маталопротеинази.
В предпочитано изпълнение матричната металоротеиназа е стромелизин-1 или желатиназа-А.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за предотвратяване на руптура на атеросклерозни плаки.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за инхибиране на аневризма на аортата.
В друго изпълнение, настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за предотвратяване на растеноза след балонна ангиопластия, имплантация на присадка или шунт, или атеректомия.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението при заболяване на периодонта.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението при изгаряния.
В друго изпълнение, настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1), съгласно изобретението, при декубитусни язви.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението при хронични язви и рани.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за лечение на рак.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно t
изобретението за лечение на мултиплетна склероза.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за лечение на артрит.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за лечение на автоимунно или възпалително състояние, зависещо от тъканна инвазия на левкоцити.
В друго изпълнение настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (1) и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение осигурява съединение с формула:
в която:
Аг е избран от фенил, фенил заместен с C^-Cg алкил, -NO2, халоген, -OR5, -ON, -CO2R5, -SO3R5, -CHO.-COR5, -CONHR5, -NHR5 или -NHCOR5, 5-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N, или 2-нафтил,
R1 е водород, метил, -N02, -Cl, -NH2, -NHCO2CH3, -OH или
-СО2Н,
R2, R3 и Ra са еднакви или различни и са назависимо избрани от водород, СГС8 алкил, -(СН2)у-фенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, -(СН2)у-5-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атомни от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N, -(СН^-С^-Св циклоалкил, -(CH^p-X-iCH^qфенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, -(CH^p-X-iCH^q5-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N, -(CH2)tNR6R6a, -(CH2)VR7, -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a или -(CH2)VSR5, m е нула или 1,
Y е CH или N, при условие, че когато m=1, Y не трябва да е =N, ζ е нула или 1,
W е -CHR8, п е нула или 1,
R4 е -OH, -NR6R6a, или -NHCOR9,
R5 е водород или СГС8 алкил, v е 1 до 5,
X е О или S, р и q независимо един от друг са 1 до 5, при условие, че p+q не е повече от 5, t е 1 до 9,
R6 и R6a са независимо един от друг еднакви или различни и са водород или C^Cg алкил,
R7 е 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил, или 1,3дихидро-1,3-диоксо-бензо[Т]изоиндол-2-ил,
R8 е водород или СГС8 алкил, и
R9 е водород, C^Cg алкил или бензил, или техни фармацевтично приемливи соли.
В предпочитано изпълнение, настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (1), в която:
Аг е фенил, m е 0 или 1,
YeCH или N,
R1 е водород, ζ е нула,
R2 е водород или C^Cg алкил,
R3 е водород, C^Cg алкил, -(СН2)П- фенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, или -(СН^-б-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N,
R4e-OHnAH -NHOH, η е 0 или 1 и
W е -СН2-, или техни фармацевтично приемливи соли, при условие, че когато m=1, Υ трябва да не е =Ν.
Заместителят “алкил” се отнася до въглеводороден радикал с права или разклонена верига, който има 1 до 8 въглеродни атома.-. Примери за представители на алкилови групи включват, но не се ограничават само до тях, метил, етил, н.пропил, изопропил, н.-бутил, вт.-бутил, трет-бутил, изобутил, н.пентил, н.-хексил, н.-хептил и н.-октил.
Заместителите “алкокси” и “тиоалкокси” се отнасят до 0алкил или S-алкил, който има 1 до 6 въглеродни атома. Примери за алкокси групи включват, без да се ограничават само до тях, метокси, етокси, пропокси, изопропокси и бутокси.
Заместителят “циклоалкил” се отнася до наситен въглеводороден пръстен, който има 3 до 8 въглеродни атома,. Примери за циклоалкилови групи включват, без да се ограничават само до тях, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Заместителят “арил” се отнася до ароматен радикал. Например, ариловата група може да бъде фенилова група или фенилова група Ί заместена с 1 до 4 заместители (фенил е съкращавано “Ph”). Заместителите могат да бъдат еднакви или различни и могат да бъдат избрани от СГС8 алкил, алкокси, тиоалкокси, хидрокси, халоген, трифлуорометил, амино, C^Cg алкиламино, ди C^Cg алкиламино, -NO2, -CN, -СО2Н, -СО2- СГС8 алкил, -SO3H, -СНО, -CO- СГС8 алкил, -CONH2, -CONH- СГС8 алкил, -CONHR5, -CON- (C^Cg алкил)2, -(CH2)n-NH2, където η е 1 до 5, (CH^h-NH- СГС8 алкил, -NHR5, или -NHCOR5.
Заместителят “хетероарил” се отнася до 5-членен или 6членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един О, един S и четири N. Примери за хетероарилни групи са 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3пиролил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-пиразинил, 1 Н-индол-6-ил, 1Н индол -5-ил, 1Н- бензимидазол -5-ил или 1Н- бензимидазол -6-ил.
Заместителят “халоген” се отнася до флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Някои съединения с формула (1) са способни освен това да образуват фармацевтично приемливи присъединителни соли с киселини и/или основи. Всички тези форми са в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли с киселини на съединенията с формула (1) вклюват соли?получени с нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и подобни, както и соли7 получени с нетоксични органични киселини като алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенилзаместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандионови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини, и пр. Такива соли са^ледователно/ сулфати, пиросулфати, бисулфати, сулфити, бисулфити, нитрати, фосфати, монохидрогенфосфати, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и подобни. В обхвата са също соли на аминокиселини като аргинат и подобни и глуконат, галактуронат (виж например Berge S. М. et al., Pharmaceutical Salts”, J. of Pharma Scl., 1977, 66: 1).
Присъединителните соли c киселини на споменатите основни съединения се приготвят чрез смесване на свободната основа с достатъчно количество от желаната киселина, за да се получи сол по обичайния начин. Свободната основна форма може да бъде възстановена чрез смесване на солта с основа и изолиране на свободната основа по обичаен начин. Свободните основни форми се различават от съответните им солеви форми по някои физически свойства като разтворимост в полярни разтворители, но иначе солите са еквивалентни на техните съответни свободни основи за целите на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливи присъединителни с основа соли се приготвят с метали или амини като алкални и алкалоземни метали или органични амини. Примери за метали<> използвани като катиони^са натрий, калий, магнезий, калций и подобни. Примери за подходящи амини са Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (виж например Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts”, J. of Pharma Scl., 1977, 66: 1).
Присъединителните соли c основи от споменатите кисели съединения се приготвят чрез смесване на свободната киселинна форма с достатъчно количество от желаната основа, за да се получи солта по обичаен начин. Свободната киселинна форма може да бъде възстановена чрез смесване на солевата форма с киселина и изолиране на свободната киселина по обичаен начин. Свободните киселинни форми се различават от техните съответни соли отчасти по някои физически свойства като разтворимост в полярни разтворители, но иначе солите са еквивалентни на техните съответни свободни киселини за целите на настоящото изобретение.
Някои от съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съществуват в несолватирана форма? както и като солватирана форма, включително хидратни форми. Най-общо, солватираните форми включително хидратните форми^са еквивалентни на несолватираните форми и се разглеждат като включени в обхвата на настоящото изобретение.
Някои от съединенията от настоящото изобретение притежават един или повече хирални центрове и всеки център може да съществува в R или S конфигурация. Настоящото изобретение включва всички диастереомерни, енатиомерни и епимерни форми както и подходящи смеси от тях. В допълнение, съединенията от настоящото изобретение могат да съществуват като геометрични изомери. Настоящото изобретение включва всички цис, транс, син, анти, (Е) и (Z) изомери както и подходящите смеси от тях.
Съгласно настоящото изобретение е осигурено използване на съединението с формула (1), съгласно изобретението, за получаване на медикамент за инхибиране на матрична металопротеиназа. В предпочитано изпълнение матричната металопротеиназа е стромелизин -1 - или желатиназа - А.
Терминът “пациент” означава хора или животни.
Пациент, нуждаещ се от инхибиране на матрична металопротеиназа, е пациент, който може да страда от руптура на атеросклерозна плака или рестеноза, или пациент, който страда от аневризма на аортата, заболяване на периодонта, изгаряне, декубитусни язви, хронични язви или рани, рак, артрит, мултиплетна склероза или други автоимунни или възпалителни смущения, зависещи от тъканна инвазия от левкоцити.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за предотвратяване руптура на атеросклерозна плака.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за инхибиране на аневризма на аортата.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за предотвратяване на рестеноза след балонна ангиопластика, присаждане или шунтова имплантация, или атеректомия.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението, за получаване на медикамент за лечение на заболяване на периодонта.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на изгаряния.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на декубитусни язви.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението, за получаване на медикамент за лечение на хронични язви или рани.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на ракови метастази.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на артрит.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на мултиплетна склероза.
С настоящото изобретение е осигурено използване на съединение с формула (1) съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на автоимунни или възпалителни смущения, зависещи от тъканна инвазия от левкоцити.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се приготвят и прилагат в голямо разнообразие от орални и парентерални дозирани форми. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат чрез инжекции т.е. венозно, мускулно, кожно, подкожно, интрадуоденално или интраперитонеално. Съединенията от настоящото изобратение могат да се прилагат чрез инхалация, например интраназално. В допълнение, съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат трансдермално. За специалистите от областта е очевидно, че следващите дозирани форми могат да съдържат като активна съставка или съединение с формула (I), или съответната фармацевтично приемлива сол на съединение с формула (I).
За приготвяне на фармацевтични състави от съединенията съгласно настоящото изобретение, фармацевтично приемливият носител може да бъде или твърд или течен. Твърдите лекарствени форми включват прахове, таблети, пилюли, капсули, нишестени капсули, супозитории и диспергиращи се гранули. Твърдият носител може да бъде едно или повече вещества, които могат да действат като разредители, средства за подобряване на вкуса, солубилизатори, смазващи средства, суспендиращи средства, свързващи средства, консерванти, разпадащи таблетката средства или помощни вещества при приготвяне на капсули.
В праховете носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздрабената активна съставка.
В таблетите активния компонент е смесена с носителя, който има необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и пресован в желаната форма и размери.
Праховете и таблетите за предпочитане съдържат от пет или десет до около седемдесет процента от активното съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатина, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, какаово масло, и подобни. Понятието приготвяне е предвидено да включва приготвяне на готова форма от активното съединение с помощни средства за приготвяне на капсули като носител, което осигурява капсула, в която активният компонент, със или без други носители, е заобиколен от носител, който по този начин е свързан с нея. По подобен начин са включени и нишестените капсули и захарните дражета. Таблетите, праховете, капсулите, пилулите, нишестените капсули и захарните дражета могат да се използват като твърди дозирани форми,подходящи за орално приложение.
За приготвянето на супозитории, ниско топящ се восък, като смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло7се стапят най-напред и активният компонент се диспергира хомогенно в него, например при разбъркване. Стопената хомогенна смес след това се излива в калъпи с подходящ размер, оставя се да се охлади и след това да се втвърди.
Препаратите течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии, например водни или воднопропиленгликолови разтвори. За парентерално инжектиране течните препарати могат да се приготвят под формата на разтвори във водни полиетиленгликолови разтвори.
Водните разтвори,подходящи за орално използване, могат да се приготвят чрез разтваряне на активния компонент във вода и прибавяне на подходущи оцветители, подобряващи вкуса средства, стабилизиращи и уплътняващи средства,ако е желателно.
Водните суспензии,подходящи за орално използване> могат да се приготвят чрез диспергиране на фино раздробената активна съставка във вода с вискозен материал, като естествени или синтетични гуми, смоли, метилцелулоза, натриева карблоксиметилцелулоза и други добре известни суспендиращи средства.
Включени са също и препарати във вид на твърди форми, които са предвидени да се превръщат малко преди употребата им в течни форми за орално приложение. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат в допълнение към активния компонент оцветители, подобряващи вкуса средства, стабилизиращи средства, буфери, синтетични и природни подсладители, диспергиращи средства, уплътняващи средства, солубилизиращи средства и подобни.
Фармацевтичният препарат за предпочитане е като единична дозирана форма. В такава форма препаратът е подразделен на единици дози,съдържащи подходящи количества от активния компонент. Единичната дозирана форма може да бъде опакован препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препарата, като опаковани таблети, капсули и прахове във флакони или ампули. Също единичната дозирана форма може да бъде капсула, таблета, нишестена капсула или захарно драже самостоятелно или може да бъде подходящ брой от всяка от тях в опакована форма.
Количеството на активния компонент в препарата единична дозирана форма може да се променя и да се нагажда от 1 mg до 1000 mg, за предпочитане 10 mg до 100 mg, съгласно специфичното приложение и мощността на активния компонент. Съставът може, ако е желателно, да съдържа също и други съвместими терапевтични средства.
При терапевтично приложение като средства за лечение на мултиплена склероза, руптура на атеросклерозна плака, аневризма на аортата, сърдечна недостатъчност, рестеноза, заболяване на периодонта, язви на роговицата, изгаряния, декубитусни язви, хронични язви или рани, рак, артрит, или други автоимунни или възпалителни смущения? зависещи от тъканна инвазия от левкоцити, съединенията? използвани съгласно фармацевтичния метод от настоящото изобретение?се прилагат в начална доза от около 1 mg до около 100 mg на килограм тегло на ден. Предпочита се обхват на дневната доза от около 25 mg до около 75 mg за килограм. Дозировките обаче могат да варират в зависимост от изискванията на пациента, тежестта на състоянието?което трябва да се лекували използваното съединение.
Определянето на подходящата доза за специфична ситуация е в компетентността на специалиста. Най-общо, лечението се започва с по-малки дози, които са по-малки от оптималната доза за съединението. След това дозата се увеличава с малки нараствания^докато се постигне оптималният ефект при обстоятелствата. За удобство цялата дневна доза може да бъде разделена и прилагана на части през деня, ако това е желателно.
Примери за изпълнение на изобретението Следващите примери илюстрират специфични изпълнения на изобретението и не са предвидени да ограничават описанието, включително и претенциите по никакъв начин.
ПРИМЕРИ
Съединение с формула (I) може да се получи по общия път, както е показано на схема I по-долу.
В съответствие със схема I, съединение с формула (II) взаимодейства със съединение с формула (III) (търговски достъпно от Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, или може да бъде синтезирано съгласно схеми V и VI) в присъствие на подходяща основа като триетиламин, натриев карбонат или калиев карбонат, в подходящ разтворител като вода, метанол, тетрахидрофуран или някои комбинации от тях, при температури между 0°С и 50°С?като се получава съединение с формула (IV). След това съединението с формула (IV) реагира със съединение с формула (V) в присъствие на излишък от подходяща основа като натриев карбонат или калиев карбонат, в подходящ разтворител като диметилсулфоксид (DMSO) или диметилформамид (DMF)rnpM температури между 25°С и 1В0°С?като се получава съединение с формула (la), където заместителите са дефинирани както по-горе, с изключение на това, че z = 0 и R4 = ОН.
Конкретните съединения от настоящото изобретение могат да се получат по различни пътища, всички добре известни на специалистите.
.32
СХЕМА I
основа
DMSO
so2n — (W) [Z = 0, R4 = OH]
Съединенията с формула (I), в която z=n=O, R1 и R2 са водород, Y = CH, R4 = ОН и Аг са както е дефинирано във формула (I), могат да се получат съгласно последователността, описана в схема II по-долу.
Съгласно схема II, халогенидът (1), в който халоген е дефиниран като йодо, бромо или хлоро, взаимодейства с подходящо металиращо средство (М) като алкил-литий, например норм-бутил литий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий или магнезии-метал, в подходящ разтворител като тетрахидрофуран (THF) или диетилов етер ( Et2O) при температури между -80°С и 60°С, и след това с 1-(фенилметил)-4-пиперидинон при температури между -80°С и 25°С, като се получава 4-пиперидинол (2). 4-пиперидинолът (2) се дехидратира чрез разбъркване в подходящ разтворител като оцетна киселина (АсОН) със силен кисел катализатор като концентрирана солна киселина при температури между 0°С и температурата на кипене под обратен хладник?като се получава 1,2,5,6-тетрахидропиридин (3) като сол с киселина.
1,2,5,6-тетрахидропиридинът (3) се редуцира посредством каталитична редукция?като се използва подходящ катализатор като 10%-ен паладий върху въглен (Pd/C) и водород газ (Н2) при налягане между 10 psi и 100 psi (10 х 6,895 - 100 х 6,895 kN/m2) в подходящ разтворител като абсолютен етанол, оцетна киселина или тетрахидрофуран?като се получава пиперидин хидрохлоридът (4).
Сулфонамидът (6)?в който R3 е дефиниран във формула (I), може да се получи чрез взаимодействие на аминокиселина (5), която е търговски достъпна от редица предложители?напр. Sigma Chemical Company, St. Louis,
Missouri или се синтезира по стандартни методи^добре познати на специалистите, (изложени в схеми V и VI по-долу), с 4-флуоробензенсулфонил хлорид в присъствие на подходяща основа като триетиламин, натриев карбонат (ИаСОз) или калиев карбонат в подходящ разтворител като вода, метанол, тетрахидрофуран, при температури между 0°С и 50°С.
Пиперидин хидрохлоридът (4) взаимодейства със сулфонамида (6) в присъствие на излишък от подходяща основа като натриев карбонат или калиев карбонат в подходящ разтворител като диметилсулфоксид или диметилформамид при температури между 25°С и 180°С?като се получава (сулфониламино)карбоксилна киселина (7).
СХЕМА II
Аг (СН)тхалоген (1)
1. М THF or Et2o
Ar—(CH2)
(2)
▼
N·
(W)
(7)
Съединения с формула (I), в която z=n=0, R1 и R2 са водород, Y = CH, R4 = NHOR9 или NR6R6a и Ar, m и R3 са дефинирани във формула (I), могат да се получат съгласно последователността;описана в схема III.
Съгласно схема III (сулфониламино)карбоксилна киселина (7) може да взаимодейства с подходящ 0-заместен хидроксиламин хидрохлорид с формула H2NOR9-HCI в присъствие на подходяща основа като триетиламин (Et3N) или Ν,Νдиизопропил-М-етиламин и подходящо свързващо средство като 1 ,Γ-карбонил-диимидазол (CDI) или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) и 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) в подходящ разтворител като тетрахидрофуран (THF), дихлорометан или Ν,Ν-диметилформамид (DMF) при температури между 0°С и 100°С;като се получава 0-заместената хидроксамова киселина (8). Когато R9 е дефиниран като бензил (R9=CH2Ph), О-заместената хидроксамова киселина (8) може да бъде редуцирана,като се получава хидроксамовата киселина (9) посредством каталитично редуциране при използване на газ водород при налагане между 10 psi и 100 psi и подходящ катализатор като 5%-ен или 10%-ен паладий върху бариев сулфат в подходящ разтворител като THF или етанол. Алтернативно,(сулфониламино)карбоксилна киселина (7) може да взаимодейства с различни амини с формула R6R6aNH в присъствие на подходящо свързващо средство като 1, Г-карбонилдиимидазол (CDI) или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) и 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) в подходящ разтворител като тетрахидрофуран, дихлорометан, или Ν,Ν-диметилформамид при температури между 0°С и 100°С?като се получават (сулфониламино)карбоксамиди (10).
СХЕМА III
6a
H2N, 5% Pd/BaSO4 метанол
Ar-(CH2)m so2nh
NHOH (9)
Съединенията с формула (I,) в която z=m=n=0, R1 и R2 са водород, Y=N, и Ar, R3 и R4 са както са дефинирани във формула (I), могат да се синтезират съгласно описаната в схема IV по-долу последователност.
Съгласно схема IV, аминът (11) взаимодейства с бис-(2-хлоретил)амин хидрохлорид с формулата НЩСНгСНгСОг-НС!, в подходящ разтворител като хлоробензен, при температури между 25°С и 180°С.,като се получава пиперазин хидрохлоридът (12). Пиперазин хидрохлоридът (12) взаимодейства със сулфонамида (6) по начин?подобен на този^описан по-рано за съединение (7),като се получава съответната пиперазинкарбоксилна киселина (13). Пиперазинкарбоксилната киселина (13) може да взаимодейства с подходящ О-заместен хидроксиламин хидрохлорид с формула H2NOR9-HCI в присъствие на подходяща основа като триетиламин (EtsN) или Ν,Νдиизопропил-Ь1-етиламин и подходящо свързващо средство като 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) и 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) в подходящ разтворител като тетрахидрофуран (THF), дихлорометан или Ν,Ν-диметилформамид (DFM) при температури между 0°С и 100°С7като се получава Озаместената хидроксамова киселина (14). Алтернативно, пиперазинкарбоксилната киселина (13) може да се превърне в свободната хидроксамова киселина (15)^като най-напред реагира с подходящо активиращо средство като изобутил хлороформиат с формула (СНз^СНСНгСОС! в присъствие на подходяща основа като триетиламин или Ν,Ν-диизопропил-Метиламин в подходящ разтворител като дихлорометан или тетрахидрофуран при температури между -78°С и +25°С и след това с подходящ О-заместен хидроксиламин като О(триметилсилил)хидроксиламин с формула H2NOSi(CH3)3(TMSONH2) или О-(трет-бутилдиметилсилил)хидроксиламин с формула H2NOSi(CH3)2C(CH3)3 и след това реакцията се спира с водна киселина. Алтернативно, пиперазинкарбоксилната киселина (13) може да взаимодейства с различни амини с формулата HNR6R6a в присъствие на подходящо свързващо средство като 1,1'карбонилдиимидазол (CDI) или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) и 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) в подходящ разтворител като тетрахидрофуран, дихлорометан или Ν,Ν-диметилформамид при температури между 0°С и 100°С1като се получават пиперазинкарбоксамидите (16).
СХЕМА IV
.41
Съединенията с формула (I), в която z=0, п=1, R1 е водород и Ar ,Y, R2, R3, R4 и R8 са както са дефинирани във формула (I), могат да се получат^както е изложено на схема V по-долу.
Съгласно схема V, алдехид (17) взаимодейства с триметилфосфоноацетат с формула (СНзО)2Р(О)СНгСО2СНз в присъствие на подходяща основа като натриев хидрид или литиев диизопропиламид (LDA) в подходящ разтворител като тетрахидрофуран при температури между -78°С и 60°С?като се получава ненаситения естер (18). Ненаситеният естер (18) взаимодейства с литиев (Н)-(+)-1М-бензил-М-а-метилбензиламин, получен in situ чрез бавно прибавяне на норм-бутиллитий към ^)-(+)~М-бензил-М-а-метилбензиламин, в подходящ разтворител като тетрахидрофуран при -78°С и след това прибавяне на R3-xanoreH, където халоген е дефиниран като хлоро, бромо или йодо и R3 е дефиниран във формула (I), и като се остави температурата бавно да се повиши от -78°С до +25°С в продължение на една нощ, при което се получава аминоестер (19). (* означава хирален въглерод).
Диастереомерите на аминоестера (19) могат да бъдат разделени посредством колонна хроматография. Комплиментарните диастереомери на аминоестера (19) могат да бъдат разделението се съблюдава методиката ^описана по-рано и като се замести (8)-(-)-М-бензил-М-а-метил-бензиламина с (К)-(+)-М-бензил-М-а-метилбензиламин. Отделните стереоизомери на аминоестера (19) могат да бъдат редуцирани поотделно чрез взаимодействие с водород-газ в присъствие на подходящ катализатор като 5%-ен до 30%-ен паладий върху въглен в подходящ разтворител като тетрахидрофуран, оцетна киселина, метанол или смеси от тях при налягания между атмосферното и 100 psi и температури между 25°С и 100°С като се получава аминоестер (20). Аминоестерът (20) след това взаимодейства в подходяща воднокисела смес като 6М солна киселина, при температури между 25°С и температурата на кипене под обратен хладник, катове получава хидрохлоридът на аминокиселината (21). Алтернативно, аминоестерът (20) може да взаимодейства с алкилхалогенид с формула И2-халоген, в която R2 е дефиниран във формула (I) и халоген е хлоро, бромо или йодо, в присъствие на подходяща основа като триетиламин или Ν,Ν-диизопропил-М-етиламин, в разтворител като диетилов етер или тетрахидрофуран при температури между 0°С и 50°С и след това превръщане на свободния аминоестер в хидрохлорида на аминоестера (22). Хидрохлоридът на аминоестера (22) след това взаимодейства с подходяща водна смес на киселина като 6М солна киселина^като се продължава процедурата,описана по-горе,и се получава аминокиселина хидрохлорид (23). Когато в процедурата, описана в схема II, вместо аминокиселината (5) се използват аминокиселините хидрохлориди (21) или (23), след взаимодействието с 4-флуоробензен-сулфонил хлорид |яогат да се получат сулфонамидите (24) и (25) съответно. Когато в процедурите,описани в схеми II и IV вместо сулфонамид (6) се използват сулфонамидите (24) и (25), при взаимодействие с пиперидин хидрохлорид (4) или с пиперазин хидрохлорид (12) съответно, (общо представени с (V)), могат да се получат (сулфониламино)карбоксилните киселини (26) и (27) съответно. Когато в процедурите^писани в схеми III и IV, вместо (сулфониламино)карбоксилните киселини (7) и (13) се използват (сулфониламино)карбоксилните киселини (26) и (27) и се следва подходящата методология за пиперидини (схема III) или пиперазини (схема IV), могат да се получат съединенията (28) и (29) съответно.
СХЕМА V
СХЕМА V (продължение)
Съединенията с формула (I), в която ζ = η = 0, R1 е водород и Аг, m, Y, R2, R3 и R4 са дефинирани при формула (I), могат да се синтезират съгласно последователността, описана в схема VI по-долу.
Съгласно схема VI амин с формула R2NH2, в която R2 е дефиниран при формула (I), взаимодейства с бромоестер (30), където R3 е дефиниран при формула (I), в присъствие на подходяща основа като триетиламин (EtaN) или Ν,Νдиизопропил-М-етиламин в подходящ разтворител като диетилов етер или тетрахидрофуран при температура между -10°С и 50°С^като се получава свободен аминоестер, който се превръща до аминоестер хидрохлорид (31). Съответно, аминоестер хидрохлоридът (31) може да се получи чрез взаимодействие на алкален халогенид с формула R2-xaлoгeн, в която R2 е дефиниран при формула (I) и халоген е хлоро, бромо или йодо, с аминоестер хидрохлорид (31а), където R3 е дефиниран при формула (I), и след това се следва процедурата^описана за (31). Аминоестер хидрохлоридът (31) взаимодейства в подходяща водна смес на киселина като 6М солна киселина и след това се следва процедурата^описана преди това за схема V, се получава аминокиселина хидрохлорид (32). Когато в процедурата,описана за схема II, аминокиселината (5) се замени с аминокиселината хидрохлорид (32), след взаимодействие с 4-флуоробензенсулфонилхлорид се получава сулфонамид (33). Когато в процедурите^описани за схеми II и IV, вместо сулфонамид (6) се използва сулфонамид (33), след взаимодействие с пиперидин хидрохлорид (4) или с пиперазин хидрохлорид (12) съответно, може да се получи (сулфониламино)карбоксилна киселина (34). Когато в процедурите ^описани за схеми III и IV, вместо е (сулфониламино)карбоксилна киселина (7) или (13) се използва (сулфониламино)карбоксилна киселина (34) и се използва подходящата методология за пиперидини (схема III) или за пиперазини (схема IV), може да се получи съединението (35), където R4 е NHOR9 или NReR®a.
СХЕМА VI
R2 -халоген +
CO2Et «НС1
R3
R3
CO2EfHCl
6M HC1
K2CO3, DMSO
(34)
R4 = HNOR5; NR6R6a (35)
Съединенията с формула (I), в която z = 0, Ar, Y, m, n, R1, R2 и R3 са дефинирани при формула (I), и R4 е ОН, могат да се синтезират съгласно последователността?описана в схема VII по-долу.
Търговски достъпни флуорсулфонови киселини (36) и техни натриеви соли взаимодействат с подходящо халогениращо средство като смес от фосфорен пентахлорид (PCIg) в ъв фосфорен оксихлорид (РОС13) при температура между -20°С и 50°С)Като се получава сулфонилхлорид (37). Сулфонилхлоридът (37) взаимодейства с аминокиселина (5) от схема II, с аминокиселина хидрохлорид (21) от схема V, с аминокиселина хидрохлорид (23) от схема V или с аминокиселина хидрохлорид (32) от схема VI, като всички могат да се представят със структурната формула (III) от схема I, в присъствие на подходяща основа като триетиламин, натриев карбонат или калиев карбонат, в подходящ разтворител като вода, метанол, тетрахидрофуран или тяхна комбинация, при температура между 0°С и 50°С}като се получава (сулфониламино)карбоксилна киселина (38). Когато в процедурите^описани в схеми II и IV, вместо сулфонамидът (6) се използва сулфонамид (38) и той взаимодейства с пиперидин хидрохлорид (4) или с пиперазин хидрохлорид (12) съответно, представени с обща структура (V), може да се получи (сулфониламино)карбоксилна киселина (40). Когато в процедурите^описани в схеми III и IV, вместо (сулфониламино)карбоксилна киселина (7) или (13) се използва (сулфониламино)карбоксилна киселина (40) и се следва подходящата методология за пиперидини (схема III) или за пиперазини (схема IV), може да се получи съединението (40а), където R4 е NHOR® или NR®R6e.
,50
СХЕМА VI!
•HCl
основа
Съединенията с формула (I), в която ζ = 1, R1 е водород и Ar, Y, R2, R3, R4, W, m и η са дефинирани при формула (I), могат да се получат съгласно последователността описана в схема VIII.
Съгласно схема VIII, съединение с формула (V) взаимодейства с 4-флуоробензоена киселина етилов естер, в присъствие на излишък от подходяща основа като натриев карбонат (ИагСОз) или калиев карбонат, в подходящ разтворител като диметилсулфоксид (DMSO) или диметилформамид, при температура между 25°С и 180°С;като се получава естер (41). Естерът (41) се редуцира с подходящо редуциращо средство като литиевоалуминиев хидрид (LiAIH<) в подходящ разтворител като тетрахидрофуран , при температура между 0°С и 60°С,като се получава алкохол (42). Алкохолът (42) взаимодейства с подходящо халогениращо средство като фосфорен трибромид (РВгз) в дихлорометан, при температури между -40°С и 40°С,като се получава халогенид (43). Халогенидът (43) взаимодейства с натриев тиосулфат (МагЗгОз) във вода в присъствие или в отсъствие на фазопренасящо средство като Ν-ΜβΤΜΠ-Ν,Ν,Ν-τρπ(ΗθρΜоктил)амониев хлорид, при температура между 0°С и 100°С, в присъствие на газ хлор (С12)?като се получава сулфонилхлорид (44). Алтернативно, халогенидът (43) може да взаимодейства с натриев тиосулфат (ИагвгОз) във вода, в присъствие или отсъствие на фазопренасящо средство като М-метил-Ν,Ν,Νтри(норм-октил)амониев хлорид, при температура между 25°С и 100°С?като се получава сулфонат (45). Сулфонатът (45) след това взаимодейства с подходящо халогениращо средство като смес от фосфорен пентахлорид (PCIs), във фосфорен .52 оксихлорид (РОС1з) при температура между -20°С и 150°С?като се получава сулфонилхлорид (44). Сулфонилхлоридът (44) взаимодейства с аминокиселина (5) от схема II, с аминокиселина хидрохлорид (21) от схема V, с аминокиселина хидрохлорид (23) от схема V или с аминокиселина хидрохлорид (32) от схема VI, като всички могат да се представят с обща формула III от схема I, в присъствие на подходяща основа като триетиламин, натриев карбонат или калиев карбонат, в подходящ разтворител като вода, метанол, тетрахидрофуран или техни смеси, при температура между 0°С и 50°С}като се получава (сулфониламино)карбоксилна киселина (46). Алтернативно, сулфонилхлорид (44) може да взаимодейства с трет-бутиламин в подходящ разтворител като диетилов етер или тетрахидрофуран, в присъствие на излишък от основа като трет-бутиламин или триетиламин, като се получава сулфонамид (48). Сулфонамидът (48) може да взаимодейства с два еквивалента силна основа като нормбутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий в подходящ разтворител като тетрахидрофуран, при температура между -78°С до +25°С, след което се добавя алкилхалогенид с формула Р2-халогенид, в която R2 е дефиниран във формула (I) и халогенът е хлоро, бромо или йодо, като се получава сулфонамид (49). Сулфонамидът (49) може да взаимодейства със силна киселина като трифлуорооцетна киселина (TFA) без примес или в присъствие на подходящ разтворител като дихлорометан, като се получава сулфонамид (50). Сулфонамидът (50) може да взаимодейства с подходяща основа като натриев хидрид (NaH) в тетрахидрофуран като разтворител или натриев епоксид в етанол като разтворител, ,53 след което се прибавя бромоестер (30), където R3 е дефиниран във формула (I) като се получава (сулфониламино)естер (51). Този (сулфониламино)естер (51) може да взаимодейства с литиев, натриев или калиев хидроксид в подходящ разтворител като етанол и след това подкисляване^ато се получава (сулфониламино)карбоксилна киселина (52).
Когато съгласно процедурите7описани за схема III и IV, вместо (сулфониламино)карбоксилна киселина (7) или (13), се използват (сулфониламино)карбоксилни киселини (46) или (52) и съответната методология за пиперидини (схема III) или за пиперазини (схема IV), могат да се получат съединения (47) и (53), където R4 означава NHOR4 или NReR6a.
.54
СХЕМА VIII
<
BuNH
СХЕМА VIII (продължение)
Аг —(СН2)
О-заместени хидроксиламин хидрохлориди с формула H2NOR®-HCI могат да се закупят от търговски източник или да се получат7както е показано на схема IX.
СХЕМА IX
1. R3-xanoreH, THF, B3N
2. HgNNHCHa, THF,O25°e
3. HQ (g), НгО
ПРИМЕР 1 [4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]оцетна киселина
a) (4-флуоробензенсулфониламино)оцетна киселина Смес от 4-флуоробензенсулфонил хлорид (9,68 д,
0,497 mol), глицин (4,48 д, 0,0598 mol) и натриев карбонат (16,99 д, 0,160 mol) във вода (60 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 42 часа. Сместа се подкислява внимателно до pH 8 до 9 с концентрирана солна киселина и се промива два пъти с дихлорометан. Водният слой след това се подкислява до pH 2 и получената бяла суспензия се екстрахира два пъти с етилацетат. Екстрактите се обединяват, промиват се с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над матнезиев сулфат. Сухият разтвор се изпарява на ротационен изпарител?като се получава бяло твърдо вещество, което се суши под вакуум, добив 4,7 g (41%), т.т. 154,0-155,5°С.
b) [4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]оцетна киселина
Разбърквана смес от (4-флуоробензенсулфониламино)оцетна киселина (0,0895 д, 0,000384 mol), 4-фенилпиперидин (0,618 д, 0,000383 mol) и калиев карбонат (0,109 д, 0,000789 mol) в сух диметилсулфоксид (0,10 ml) в плътно затворена стъкленица се премества на гореща пясъчна баня (115°С). След 21 h реакционната смес се охлажда и се разпределя между етилацетат и вода. Сместа се подкислява с 1М солна киселина (3,2 ml, 0,0032 mol) и слоевете се разделят. Водният слой се промива допълнително с етилацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат се (MgSO4) и се изпаряват на ротационен изпарител?като се получава стъкловидно вещество. Това стъкловидно вещество се разтваря в метанол, добавя се силикагел (4,2 д, 230-400 меша) и сместа се изпарява на ротационен изпарител до сухо. Полученото прахообразно вещество се нанася на колона от силикагел (14 д, 230-400 меша) и се елуира със смес от хексан-етилацетат-оцетна киселина (15:15:1, 11 х 15 ml). Фракциите?съдържащи продукта^се обединяват и се изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се кристализира из метанол-вода (1:1) след филтриране на горещо?като се получава съединението съгласно заглавието като бледожълто твърдо вещество, добив 0,070 g (49%), т.т. 154,5-155,5°С.
ПРИМЕР 2 М-хидрокси-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]ацетамид
а) М-[(фенилметил)окси]-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил)бензенсулфониламино]ацетамид
Суспензия от О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (0,110 д, 0,000689 mol) в смес от триетиламин (0,096 ml, 0,00069 mol) в безводен тетрахидрофуран (7 ml) се нагрява на парна баня и се прибавя диметилформамид («5 т1)7докато се разтвори цялото количество твърдо вещество. Сместа се охлажда до стайна температура. Твърдият продукт, който се утаяваме филтрира и се оставя настрана.
В отделна колба, съдържаща студен (5°С) разбъркван разтвор от [4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]оцетна киселина (0,2307 д, 0,0006161 mol) и
1-хидрокси-бензо-1,2,3-триазол (0,0842 д, 0,000623 mol) в безводен тетрахидрофуран (10 ml), на една порция се прибавя 1,3-дициклохексилкарбодиимид (0,1449 g, 0, 000702 mol). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути при 5°С, след което се оставя да се затопли до стайна температура. След 3 h съхранение при стайна температура, сместа се прибавя на една порция към филтрата?съдържащ Обензилхидроксиламин. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h, след това при температура под обратен хладник (74°С) в продължение на 1 h. Леснолетливите компоненти се изпаряват на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с 0,1 М NaOH, вода, 0,1 М HCI, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши (MgSO4) и изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се хроматографира на силикагел (34 д, 230-400 меша) при елуиране с дихлорометанацетон (9:1, 10 х 30 ml). Фракциите7съдържащи продукта?се изпаряват на ротационен изпарител7като се получава бяло твърдо вещество. Това твърдо вещество се суши под вакуум, добив 0,1448 g (49%), т.т. 163-165°С.
Ь) Н-хидрокси-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]ацетамид
Смес при стайна температура от М-[(фенилметил)окси]-2-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]ацетамид (0,1115 д, 0,0002325 mol) в метанолтетрахидрофуран (1:1, 25 ml) се хидрогенира при 50 psi (50 х 6,895 kN/m2) върху 5%-ен паладий върху бариев сулфат (0,018 д) за приблизително 10 h. Прибавя се допълнително количество катализатор (0,020 д) и сместа се хидрогенира отново за приблизително 10 h. Сместа се филтрира през целит и филтратът се изпарява на ротационен изпарител,като се получава стъкловидно вещество. То се разтваря в хлороформ-метанол, прибавя се силикагел (1,6 д, 230-400 меша) и сместа се изпарява на ротационен изпарител до сухо. Прахообразният продукт се нанася на колона от силикагел (10 д, 230-400 меша) и се елуира с хексан-етилацетат-оцетна киселина (10:20:1, 16 х 10 ml и 10:20:2, 16 х 10 ml). Фракциите?съдържащи продукта7се изпаряват на ротационен изпарител и остатъкът се обработва с хлороформ. Получената хлороформена суспензия се филтрира и филтърната утайка се суши под вакуум, добив 0,0054 g (6,0%), т.т. 164-166°С.
ПРИМЕР 3 3-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
а) натриев 3-[4-флуоро)бензенсулфониламино]пропионат
Смес от 4-флуоробензенсулфонил хлорид (1,920 д, 0,009866 mol), 3-аминопропионова киселина (0,980 д, 0,0110 mol) и натриев карбонат (2,33 д, 0,0220 mol) във вода (15 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 28 h, след което за кратко се нагрява на парна баня. Сместа се оставя да се охлади, след което се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се нагрява повторно на парна баня, филтрира се на горещо при свободно изтичане на течността и се оставя да се охлади. Филтратът се подкислява до приблизително pH 5 с концентрирана солна киселина. Бялата утайка се филтрира и се суши под вакуум, добив 1,907 g (78%).
1H-NMR (DMSO-d6): 6 7,85 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,35 (t, 2H).
b) 3-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]лропионова киселина
Разбърквана смес от натриев 3-[4-флуоро)бензенсулфониламино]пропионат (0,248 g, 0,00100 mol), 4-фенилпиперидин хидрохлорид (0,218 g, 0,00110 mol) и натриев карбонат (0,317 д, 0,00299 mol) в сух диметилсулфоксид (3 ml) се нагрява на пясъчна баня (130°С) под азот в продължение на 22 h. Сместа се охлажда и се разпределя между етилацетат и 1М солна киселина. Водният слой се екстрахира с допълнително прибавяне на етилацетат. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и се хроматографира върху силикагел (14 д, 230-400 меша),като се елуира с дихлорометан-метанол (15:1, 10 х 15 ml). Фракциите7съдържащи продукта,се обединяват, изпаряват се на ротационен изпарител и се хроматографират повторно7като се получава съединението съгласно заглавието като жълточервено оцветено твърдо вещество, добив 0,082 g (21%), т.т. 145-147°С.
ПРИМЕР 4 (А)-4-метил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина
а) (Р)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-4-метилпентанова киселина
Смес от 4-флуоробензенсулфонил хлорид (1,65 д, 0,00848 mol), (А)-2-амино-4-метилпентанова киселина (1,233 g, 0,009398 mol) и натриев карбонат (1,91 g, 0,0180 mol) във вода (15 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 5 дни. Разтворът се филтрира, филтратът се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 4. Сместа се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (МдБОд) и се изпарява на ротационен изпарител като се получава масло. Това масло се хроматографира върху силикагел (320 д, 230-400 меша), елуира се с дихлорометан-метанол (10:1, 10 х 300 ml).
Фракциите7съдържащи продукта?се обединяват и се изпаряват на ротационен изпарител7като се получава бледожълто масло. Маслото се суши под вакуум, добив 1,44 g (59%).
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,1 (br s, 1 Η), 7,80 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,33 (br s, H2O), 1,56 (m, 1H), 1,36 (dd, 2H), 0,75 (dd, 6H).
b) (А)-4-метил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина
По подобен начин на описания в пример 3 Ь), 4фенилпиперидин хидрохлорид се кондензира с (R)-2-(4флуоробензенсулфониламино)-4-метилпентанова киселина; като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 163165°С.
ПРИМЕР 5 (8)-4-метил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина
а) (8)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-4-метилпентанова киселина
По подобен начин на описания в пример 4 а), вместо а) (П)-2-амино-4-метилпентанова киселина се използва а) (8)-2-амино-4-метилпентанова киселина, добив 14,0 g (55%). 300 MHz ’H-NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (br s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 0,76 (dd, 6H).
b) (8)-4-метил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил)бензен-сулфониламино]пентанова киселина
По подобен начин на описания в пример 3 Ь), 4фенилпиперидин хидрохлорид се кондензира с (S)-2-(4флуоробензенсулфониламино)-4-метилпентанова киселина, като се получава съединението съгласно заглавието, %С, Η, N намерено: 63,96, 6,96, 6,44.
ПРИМЕР 6 (8)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
a) натриев (8)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-3фенилпропионат
По подобен начин на описания в пример 4 а) се кондензират 4-флуоробензенсулфонил хлорид и (8)-2-амино3-фенилпропионова киселина7като се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 108111°С.
b) (8)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
По подобен начин на описания в пример 3 Ь) се кондензират натриев (8)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)3-фенилпропионат и 4-фенилпиперидин хидрохлорид/ато се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 167-169°С.
ПРИМЕР 7 (П)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
a) динатриев (В)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-3-фенилпропионат
По подобен начин на описания в пример 4 a), (R)-2амино-3-фенилпропионова киселина се кондензира с 4флуоробензенсулфонил хлорид 7 като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 246-248°С.
b) (Н)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
По подобен начин на описания в пример 3 Ь) се кондензират динатриев (П)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-3-фенилпропионат и 4-фенилпиперидин хидрохлорид като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 168170°С.
ПРИМЕР 8 (8)-3-(1Н-индол-3-ил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
a) (8)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-3-(1 Ниндол-3-ил)пропионова киселина
По подобен начин на описания в пример 4 а), 4флуоробензенсулфонил хлорид се кондензира с (8)-2-амино3-(1Н-индол-3-ил)пропионова киселина 1 като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 57-60°С.
b) (8)-3-(1Н-индол-3-ил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
По подобен начин на описания в пример 3 Ь) се кондензират (8)-2-(4-флуоробензенсулфонил-амино)-3-( 1Н индол-3-ил)пропионова киселина се кондензира с 4фенилпиперидин хидрохлорид,като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 103-107°С.
ПРИМЕР 9 (±)-5-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина
a) (±)-2-амино-5-фенилпентанова киселина Разбърквана суспензия от (±)-2-(ацетиламино)-5- фенилпентанова киселина (0,5003 д, 0,002126 mol) в 2,8 М солна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h и полученият кафяв разтвор се оставя да се охлади. Образуваната червеникавокафява утайка се охлажда. Твърдият продукт се филтрира и филтратът се изпарява на ротационен изпарител?като се получава жълта смола. Жълтата смола се разтваря в гореща вода, филтрира се при свободно изтичане на течността и се оставя да се охлади. Сместа се алкализира с 1М натриев хидроксид до pH 5. Получената утайка се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум ^като се получава жълто твърдо вещество, добив 0,205 g (50%), т.т. 213-215°С.
b) (+)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-5-фенилпентанова киселина
Смес от (±)-2-амино-5-фенилпентанова киселина (0,188 д, 0,000973 mol), 4-флуоробензенсулфонил хлорид (0,189 д, 0,000971 mol) и натриев карбонат (0,208 д, 0,00196 mol) във вода (4 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни. Сместа се нагрява кратко на парна баня?като се получава мътен разтвор. Разтворът се филтрира на горещо при свободно изтичане на течността и филтратът .66 се оставя да се охлади. Полученото твърдо вещество, което кристализира,се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум, добив 0,131 g (38%). 1H-NMR (DMSO-de): δ 7,81 (m, 2Η), 7,37 (t, 2Н), 7,25 (t, 2Н), 7,14 (m, 4Н), 3,34 (br s, H2), 3,04 (t, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 4H).
c) (±)-5-фенил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина
По подобен начин на описания в пример 3 Ь), (±)-2(4-флуоробензенсулфониламино)-5-фенилпентанова киселина се кондензира с 4-фенилпиперидин хидрохлорид?като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 59-62°С.
ПРИМЕР 10 [4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бензенсулфониламино]оцетна киселина
По подобен начин на пример 3 Ь), (4-флуоробензенсулфониламино)оцетна киселина се кондензира с 4фенилпиперазин^като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 120-124°С.
ПРИМЕР 11 {Изобути л-[4-(4-фенил пипери дин -1 -ил )бензенсулфонил]амино)оцетна киселина
а) Етилов изобутиламиноацетат хидрохлорид
Смес от изобутиламин (0,90 ml, 0,0091 mol), етилов бромоацетат (1,0 ml, 0,0090 mol) и триетиламин (1,28 ml, 0,00918 mol) в диетилов етер (15 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Получената суспензия се филтрира и се промива с диетилов етер. Филтратът и промивките се обединяват и се изпаряват на ротационен изпарител^като се получава масло. Маслото се .67 хроматографира върху силикагел (150 д, 230-400 меша), елуира се с дихлорометан-диетилов етер (19:1, 8 х 125 ml, 15:1, 7 х 125 ml, 10:1 15 х 125 ml). Фракциите,съдържащи продукта?се обединяват и се изпаряват на ротационен изпарител ^като се получава масло. Маслото се разтваря в диетилов етер, добавя се концентрирана солна киселина (0,52 ml, 0,0063 mol HCI) и лесно летливите компоненти се изпаряват на ротационен изпарител?като се получава бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се суши под вакуум, добив 1,0 g (59%).
^-NMR (DMSO-de): δ 9,23 (br s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,41 (br s, H2O), 2,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 0,94 (d, 6H).
b) [(4-флуоробензенсулфонил)изобутиламино]оцетна киселина
Смес от етилов изобутиламиноацетат хидрохлорид (0,359 g, 0,00183 mol) в 6М солна киселина (10 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 h и се оставя да се охлади. Сместа се алкализира с 50% тегл. натриев хидроксид и 1М натриев хидроксид до pH 5 и лесно летливите компоненти се изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се обработва три пъти с горещ метанол и разтворите се обединяват и изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се обработва три пъти с оцетна киселина и разтворите се обединяват и изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря във вода и се суши чрез замразяване,като се получава бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се смесва с 4-флуоробензенсулфонил хлорид (0,3334 д, 0,001713 mol) и натриев карбонат (0,547 д, 0,00516 mol) във вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Сместа се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (MgSO4) и се изпарява на ротационен изпарител?като се получава бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се хроматографира върху силикагел (15 д, 230-400 меша)?като се елуира с дихлорометан-метанол (10:1, 10 х 15 ml). Фракциите^ съдържащи продукта^се обединяват и се изпаряват на ротационен изпарител^като се получава бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се суши под вакуум, добив 0,32 g (64% общо).
^-NMR (DMSO-de): δ 7,85 (m, 2H), 7,39 (m, 2H),
3,91 (s, 2H), 3,32 (br s, H2O), 2,94 (d, 2H), 1,77 (m, 1H), 0,79 (d, 6H).
c) {Изобутил-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфонил]амино}оцетна киселина
По подобен начин на пример 3 Ь) [(4-флуоробензенсулфонил)изобутиламино]оцетна киселина се кондензира с 4-фенилпиперидин хидрохлорид^като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 140-143°С.
ПРИМЕР 12 (8)-2-[4-(4-бензилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]-3-фенилпропионова киселина
По подобен начин на пример 3 Ь) се кондензират натриев (8)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)-3фенилпропионат и 4-бензилпиперидин?като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 164-165°С.
ПРИМЕР 13 (8)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
a) (8)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)пропионовая киселина
Смес от (8)-2-амино-3-(4-бензилоксифенил)пропионова киселина (2,7 g, 0,010 mol), 4-флуоробензенсулфонил хлорид (2,0 g, 0,010 mol) и натриев карбонат (2,2 д, 0,020 mol) в смес от тетрахидрофуран (20 ml) и вода (20 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разпределя между етилацетат и 1М солна киселина. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се изпарява на ротационене изпарител под намалено налягане,като се получава масло. Маслото се хроматографира върху силикагел (445 д, 230-400 меша), елуира се с дихлорометан-метанол (20:1) и фракциите^съдържащи продукта^се изпаряват на ротационен изпарител^като се получава твърдо вещество. Твърдото вещество се прекристализира из толуен^като се получава съединението съгласно заглавието като слабо жълто твърдо вещество, добив 0,22 g (5%), т.т. 138-139°С.
b) (8)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
По подобен начин на пример 3 Ь), (8)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)пропионова киселина се кондензи|>а с 4-фенилпиперидин хидрохлорид, като се получава съединението съгласно заглавието, т.т. 7578°С.
ПРИМЕР 14 (8)-3-(4-хидроксифенил)-2-[4-(4-фенилпиперидин-1ил)бензенсулфонил амино] пропионова киселина
Към разбърквана при стайна температура смес от (S)-3-(4-6eH зилоксифен ил )-2-[4-(4-фен ил пиперидин -1 -ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина (0,033 д, 0,000058 mol) в тиоанизол (0,34 ml) се прибавя трифлуорооцетна киселина (1 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши (MgSO4) и се изпарява на ротационен изпарител под намалено налягане, за да се отстранят лесно летливите компоненти. Полученият жълт разтвор се хроматографира върху силикагел (5,5 докато се елуира с дихлорометан (10x5 ml) и след това с дихлорометан-метанол (14:1). Фракциите^съдържащи продукта,се изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се суспендира във вода и се разбърква, при което се получава съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество, добив 0,0079 g (28%), т.т. 108-110°С.
ПРИМЕР 15 (8)-3-фенил-2-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина
По подобен начин на пример 3 Ь), натриев (S)-2-(4флуоробензенсулфониламино)прпионат и 4-фенилпиперазин се кондензират,като се получава съединението съгласно заглавието като бежово твърдо вещество, т.т. 192-193°С.
ПРИМЕР 16 (8)-2-{4-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бензенсул фон иламино}-3-фенил пропионова киселина
По подобен начин на пример 3 Ь), се кондензират натриев (8)-2-(4-флуоро-бензенсулфониламино)пропионат и
4-(3-метоксифенил)пиперазин9като се получава съединението съгласно заглавието като бледо червенокафяво твърдо вещество, т.т. 137-139°С.
ПРИМЕР 17 (8)-2-{4-[4-(3-хидроксифенил)пиперазин-1-ил]бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина хидробромид
Към разбърквана суспензия от (S)-2-{4-[4-(3метоксифенил)пиперазин-1-ил]бензенсулфониламино}-3фенилпропионова киселина (0,103 д, 0,000206 mol) в дихлорометан (2 mi) при -78°С под азот на капки се прибавя 1,0М разтвор на борен трибромид в дихлорометан (1,0 ml, 0,0010 mol). Сместа се разбърква 15 min при
-78°С и след това се оставя да се затопли до +3°С. След 6 h реакционната смес се разрежда с вода. Получената суспензия се разбърква една нощ. Твърдото вещество се филтрира, промива се с допълнително количество вода и се суши под вакуум;като се получава съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество, добив 0,069 g (69%), т.т. 229-230°С.
ПРИМЕР 18 (8)-2-{4-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]~ бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина
По подобен начин на пример 3 Ь), се кондензират натриев (8)-2-(4-флуоробензенсулфониламино)пропионат и 4(4-метоксифенил)пиперазин дихидрохлорид, като се получава съединението съгласно заглавието като кафяво твърдо вещество, т.т. 203-205°С.
Примери за приложение на изобретението
Изследване на инхибиторната активност Проведените експерименти демонстрират ефикасността на съединенията с формула (I) като потенциални инхибитори на стромелизин-1 и желатиназа А. Експериментите са проведени с каталитичните домени. Таблица 1 показва активността на съединенията от примери 1-12 срещу GCD (рекомбинант желатиназа А каталитичен домен), SCD (стромелизин-1 каталитичен домен). IC50 стойностите се определят^като се използва тиопептолиден субстрат, Ас-РгоLeu-Gly-THoecTep-Leu-Leu-Gly-OEt (Ye Q.-Z., Johnson L.L., Hupe D.J. and Baragi V., Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli, Biochemistry, 1992, 31, 11231-11235).
ТАБЛИЦА 1
Съединение № 1С50 μΜ/SCD 1С50 μΜ/GCD
1 0,02 0,21
2 0,019 0,81
3 1,24 4,8
4 0,036 0,93
5 0,011 0,084
6 0,014 0,22
7 0,012 0,12
8 0,01 0,32
9 0,30 0,40
10 0,05 0,50
11 0,17 3,3
12 0,60 3,2
13 0,19 5,3
14 0,015 0,13
15 0,021 0,088
16 0,062 0,33
17 0,077 0,18
18 0,014 0,033

Claims (27)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Сулфонамиди с формула (1) в която:
    Аг е избран от фенил, фенил, заместен с Ci-Cg алкил, - NO2, халоген, -OR5, -CN, CO2R5, -SO3R5, -СНО, -COR5, -CONHR5, -NHR5 или -NHCOR5,
    5-членен или 6-членен моноцикличен хетероарил или 9членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N, или
  2. 2-нафтил,
    R1 е водород, метил, -N02, -Cl, -NH2, -NHCO2CH3, -OH или
    CO2H,
    R2, R3 и Ra са еднакви или различни и са независимо избрани от водород, C^Cg алкил, -(СНг^-фенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, -(СН^- 5-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един 0, един S и четири N, -(СН^- C^Cg циклоалкил, -(CH^p-X-iCH^qфенил или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя, -(СН2)Р-Х- -(CH2)q5-членен или 6-членен моноцикличин хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 .75 хетероатома, избрани от един О, един S и четири N, (CH2)tNR6R6a, -(CHJyR7, -(CH2)vCO2R5, -(CH^CONR^63 или (CH^SR5, m е нула или 1,
    Y е CH или N, при условие, че когато m=1, Y е различно от N, ζ е нула или 1,
    W e-CHR8, η е нула или 1,
    R4 е -OH, -NR6R6a, или -NHCOR9,
    R5 е водород или СГС8 алкил, v е 1 до 5,
    X е 0 или S, р и q независимо един от друг са 1 до 5, при условие, че p+q не е повече от 5, t е 1 до 9,
    R6 и R6a независимо един от друг са еднакви или различни и означават водород или Cf-Cg алкил,
    R7 е 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил, или 1,3дихидро-1,3-диоксо-бензо[Т]изоиндол-2-ил,
    R8 е водород или Cf-Cg алкил, и
    R9 е водород, Cf-Cg алкил или бензил, или техни фармацевтично приемливи соли.
    2. Съединение съгласно претенция 1, при което:
    Аг е фенил, m е 0 или 1,
    Υ е СН или N,
    R1 е водород, ζ е нула,
    R2 е водород или C^Cg алкил,
    R3 е водород, СГС8 алкил, -(СН2)п-фенид или фенил, заместен с 1 до 4 заместителя или -(СН2)п-5-членен или 6-членен моноцикличен хетероарил или 9-членен бицикличен хетероарил, съдържащ въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от един О, един S и четири N,
    R4e-OH или -NHOH, η е 0 или1 и
    W е -СН2-, или техни фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, при което ζ е нула, или негова фармацевтично приемлива сол.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, при което Аг е фенил, или негова фармацевтично приемлива сол.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, при което Υ е Ν, или негова фармацевтично приемлива сол, при условие, че т=0.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, при което m е нула, или негова фармацевтично приемлива сол.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, при което R2 е водород, или негова фармацевтично приемлива сол.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е водород, или негова фармацевтично приемлива сол.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, при което η е нула, или негова фармацевтично приемлива сол.
  10. 10. Съединение, съгласно претенция 1, при което R4 е -ОН.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1 избрано от : [4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфонил-амино]оцетна киселина,
    М-хидрокси-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]ацетамид,
    3-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пропионова киселина, (Р)-4-метил-2-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бензенсулфониламино]пентанова киселина, /8/-2-[4-/4-бензилпиперидин-1-ил/бензенсулфониламино]-3фенилпропионова киселина /8/-3-/4-бензилоксифенил/-2-[ 4-/4-фенилпиперидин-1 ил/бензенсулфониламино]пропионова киселина /в/-3-/4-бензилоксифенил/-2-[ 4-/4-фенилпиперидин-1 ил/бензенсулфониламино]пропионова киселина /8/-3-/4-хидроксифенил/-2-[4-/4-фенилпиперидин-1ил/бензенсулфониламино] пропионова киселина /в/-3-фенил-2-[ 4-/4-фенилпиперазин-1 ил/бензенсулфониламино] пропионова киселина /8/-2-{4-[4-/3-метоксифенил/пиперазин-1 ил]бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина /S/-2-{4-[ 4-/3-хидроксифенил/пиперазин-1 ил] бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина хидробромид и /S/-2-{ 4-[ 4-/4-метоксифенил/пиперазин-1 ил] бензенсулфониламино}-3-фенилпропионова киселина.
  12. 12. Съединение съгласно претенция1, избрано от: /Р/-4-метил-2-[ 4-/4-фенилпиперидин-1 - ил/бензенсулфониламино ]пентанова киселина /3/-4-метил-2-[ 4-/4-фенилпиперидин-1 ил/бензенсулфониламино ]пентанова киселина /8/-3-фенил-2-[4-/4-фенилпиперидин-1ил/бензенсулфониламино ]пропионова киселина /Р/-3-фенил-2-[ 4-/4-фенилпиперидин-1 ил/бензенсулфониламино ]пропионова киселина /S/-3-/1 Н-ендол-3-ил/-2-[ 4-/4-фенилпиперидин-1 ил/бензенсулфониламино ]прописнова киселина
  13. 13. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за инхибиране на матрична металопротеиназа.
  14. 14. Използване съгласно претенция 13, при което матрич ната металопротеиназа е стромелизин-1.
  15. 15. Използване съгласно претенция 13, при което матричната металопротеиназа е желатиназа А.
  16. 16. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за предотвратяване руптура на атеросклерозна плака.
  17. 17. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за инхибиране аневризма на аортата.
  18. 18. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за предотвратяване рестеноза след балонна ангиопластика, присаждане или шунтова инплантация, или атеректомия.
  19. 19. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболяване на периодонта.
  20. 20. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на изгаряния.
  21. 21. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на декубитусни рани.
  22. 22. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на хронични язви или рани.
  23. 23. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на рак.
  24. 24. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на артрити.
  25. 25. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на автоимунни или възпалителни смущения, зависими от инвазия на тъкани от левкоцити.
  26. 26. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1, и '80 фармацевтично приемлив носител.
  27. 27.Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на мултиплетна склероза.
BG102448A 1995-11-17 1998-05-13 Сулфонамидни инхибитори на матрични металопротеинази BG63967B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US737295P 1995-11-17 1995-11-17
PCT/US1996/016761 WO1997019068A1 (en) 1995-11-17 1996-10-18 Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102448A BG102448A (bg) 1999-08-31
BG63967B1 true BG63967B1 (bg) 2003-08-29

Family

ID=21725784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102448A BG63967B1 (bg) 1995-11-17 1998-05-13 Сулфонамидни инхибитори на матрични металопротеинази

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5977141A (bg)
EP (1) EP0874836B1 (bg)
JP (1) JP2000514779A (bg)
AT (1) ATE225779T1 (bg)
AU (1) AU727569B2 (bg)
BG (1) BG63967B1 (bg)
BR (1) BR9611487A (bg)
CZ (1) CZ291659B6 (bg)
DE (1) DE69624262T2 (bg)
DK (1) DK0874836T3 (bg)
ES (1) ES2184893T3 (bg)
HU (1) HUP9902083A3 (bg)
IL (1) IL123901A (bg)
NO (1) NO310231B1 (bg)
NZ (1) NZ321293A (bg)
PL (1) PL326700A1 (bg)
PT (1) PT874836E (bg)
SK (1) SK282833B6 (bg)
WO (1) WO1997019068A1 (bg)
ZA (1) ZA969584B (bg)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1095936B1 (en) * 1995-12-08 2004-11-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6747027B1 (en) * 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
JP2002514180A (ja) 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法
CA2256716A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
PT946166E (pt) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP3455233B2 (ja) 1997-04-28 2003-10-14 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
RU2208609C2 (ru) 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
DE60232276D1 (de) * 2001-12-20 2009-06-18 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulfonamid)acetamidderivate als beta-amyloidinhibitoren
US6864478B2 (en) * 2002-04-22 2005-03-08 Visx, Incorporation Beam position monitoring for laser eye surgery
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
US20090069304A1 (en) * 2006-03-03 2009-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13 selective inhibitor
EP2128134A1 (en) * 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
CN102088855A (zh) * 2008-05-08 2011-06-08 百时美施贵宝公司 2-芳基甘氨酰胺衍生物
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) * 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
DE3330603A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-amino-alkenylsulfonylharnstoffe
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
PL310889A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
UA43358C2 (uk) * 1994-01-20 2001-12-17 Брітіш Біотек Фармасьютікелз Лімітед Інгібітори металопротеіназ, спосіб їх отримання (варіанти), спосіб лікування, спосіб отримання засобу для лікування та фармацевтична композиція
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
PT946166E (pt) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas

Also Published As

Publication number Publication date
ES2184893T3 (es) 2003-04-16
ZA969584B (en) 1997-06-02
CZ146798A3 (cs) 1998-08-12
US6153612A (en) 2000-11-28
US6297247B1 (en) 2001-10-02
US5977141A (en) 1999-11-02
DE69624262T2 (de) 2003-09-11
PL326700A1 (en) 1998-10-26
SK282833B6 (sk) 2002-12-03
HUP9902083A3 (en) 2000-06-28
WO1997019068A1 (en) 1997-05-29
HUP9902083A2 (hu) 1999-10-28
IL123901A (en) 2003-06-24
NO982223L (no) 1998-05-15
BR9611487A (pt) 1999-01-19
BG102448A (bg) 1999-08-31
EP0874836B1 (en) 2002-10-09
NO982223D0 (no) 1998-05-15
AU7464196A (en) 1997-06-11
CZ291659B6 (cs) 2003-04-16
EP0874836A1 (en) 1998-11-04
ATE225779T1 (de) 2002-10-15
DK0874836T3 (da) 2003-02-10
NZ321293A (en) 2001-04-27
JP2000514779A (ja) 2000-11-07
AU727569B2 (en) 2000-12-14
PT874836E (pt) 2003-02-28
SK64198A3 (en) 1998-10-07
NO310231B1 (no) 2001-06-11
DE69624262D1 (de) 2002-11-14
IL123901A0 (en) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63967B1 (bg) Сулфонамидни инхибитори на матрични металопротеинази
US6117869A (en) Compounds for and methods of inhibiting matrix metalloproteinases
EP0876343B1 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA01013324A (es) Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
HRP970474A2 (en) Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
KR20000068414A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 그의 치료적 용도
US6624177B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
CA2233560C (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA98003315A (en) Queto aromatic acids and their derivatives as inhibitors of metaloproteinases mat
MXPA98009871A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
MXPA98009929A (en) Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases