CZ291659B6 - Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz - Google Patents

Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz Download PDF

Info

Publication number
CZ291659B6
CZ291659B6 CZ19981467A CZ146798A CZ291659B6 CZ 291659 B6 CZ291659 B6 CZ 291659B6 CZ 19981467 A CZ19981467 A CZ 19981467A CZ 146798 A CZ146798 A CZ 146798A CZ 291659 B6 CZ291659 B6 CZ 291659B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzenesulfonylamino
acid
phenyl
phenylpiperidin
formula
Prior art date
Application number
CZ19981467A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ146798A3 (cs
Inventor
Daniel Fred Ortwine
Claude Forsey Purchase Jr.
Andrew David White
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ146798A3 publication Critical patent/CZ146798A3/cs
Publication of CZ291659B6 publication Critical patent/CZ291659B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

eÜen se t²k sulfonamidov²ch slou enin vzorce I, kter jsou pou iteln jako inhibitory matricov²ch metaloprotein z, zejm na stromelysinu-1 a elatin zy A (72 kDa elatin zy). Vyn lez rovn popisuje zp soby l en multiplexn skler zy, protr en aterosklerotick²ch pl t , aneurysmy aorty, poÜkozen srdce, resten zy, periodont ln ch poruch, korne ln ulcerace, pop lenin, dekubit ln ch v°ed , chronick²ch v°ed nebo ran, rakovinov²ch metast z, n dorov angiogeneze, artritidy a dalÜ ch autoimunitn ch nebo z n tliv²ch poruch, z visl²ch na napaden tk n leukocyty nebo dalÜ mi aktivovan²mi migruj c mi bu kami.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sulfonamidových sloučenin, které inhibují matricové metaloproteinázy farmaceutických kompozic, které zahrnují tyto sloučeniny, a farmaceutických způsobů léčby za použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Nové sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory matricových metaloproteináz, například stromelysinu-1 a želatinázy A (72 kDa želatinázy). Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména při léčení protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, komeální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy, multiplexní sklerózy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislý na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.
Stromelysin-1 a želatináza A jsou členy rodiny matričních metaloproteináz (MMP) (Woessner J.F., FASEB J, 1991; 5:2145 až 2154). Dalšími členy této skupiny jsou fibroblastická kolagenáza, neutrofilová kolagenáza, želatináza B (92 kDa želatináza), stromelysin-2, stromelysin-3, metrilysin, kolagenáza 3 (Freije J.M., Diaz-Itza I., Balbin M., Sanchez L.M., Blasco, R., Tolivia J. a Lopaz-Otin C., J. Biol. Chem., 1994; 269: 16766 až 16773) a nově objevené matriční metaloproteinázy, spojené s membránou (Sáto H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki M., Nátuře, 1994; 370:61 až 65).
Katalytický zinek v matricových metaloproteinázách je místo, na které se zaměřuje výzkum při navrhování vhodného inhibitoru. Modifikací substrátů zaváděním chelatujících skupin se generovaly potenciální inhibitory, například peptidové hydroxamáty a peptidy, obsahující thiol. Peptidové hydroxamáty a přirozené endogenní inhibitory MMP (TIMP) se úspěšně používají při léčení zvířecích modelů rakoviny a zánětu.
Schopnost matricových metaloproteináz degradovat různé složky pojivové tkáně z nich činí potenciální cíle při kontrole patologických procesů. Například protržení aterosklerotických plátů je nejběžnější událostí, zahajující koronární trombózu. Destabilizace a degradace extracelulámí matrice, obklopující tyto pláty pomocí MMP, byly navrženy jako způsob štěpení plátů. Ramena a oblasti akumulace pěnových buněk v lidských aterosklerotických plátech ukazují lokální zvýšení exprese želatinázy B, stromelysinu-1 a intersticiální kolagenázy. Zymografie této tkáně in šitu poskytla zvýšenou želatinolytickou a kaseinolytickou aktivitu (Galia, Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W. a Libby P., „Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plagues“, J. Clin. Invest., 1994; 94:2494 až 2503). Kromě toho se ukázalo, že vysoké hladiny stromelysinového RNA přenosu jsou lokalizovány do jednotlivých buněk v aterosklerotických plátech, vyjmutých během operace pacientům, kteří podstoupili transplantaci srdce. (Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G. a Humphries S., „Localization of stromylysin gene expression in atherosclerotic plagues by in šitu hydradization“, Proč. Nať 1. Acad. Sci„ 1991; 88:8154 až 8158).
Inhibitory matricových metaloproteináz najdou uplatnění při léčení degenerativních aortálních poruch, doprovázených ztenčením mediální aortální stěny. Zvýšené úrovně proteolytických aktivit MMP byly pozorovány u pacientů trpících aortálními aneurysmy a aortální stenózou (Vine N. a Powel J.T., „Metalloproteinases in degenerative aortic disseases“, Clin. Sci., 1991; 81:233 až 239).
-1 CZ 291659 B6
Charakteristickým poškozením srdce, vzniklým v důsledku celé řady různých diverzních etiologií, je rozšíření srdce, které bylo označeno jako nezávislý rizikový faktor pro úmrtí (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L. W., Morigichi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks
H. a Walden J.A., „Impact of lefit ventricular size on the survival in advanced heartfaliure“, Am. J. Cardiol·, 1993; 72: 672 až 676). Zdá se, že přemodelování poškozeného srdce zahrnuje porušení extracelulámí matrice. Množství matricových metaloproteináz se zvy šuje u pacientů trpících jak idiopatickým, tak ischemickým poškozením srdce (Reddy H.K., Tyagi S.c., Thaja
I. E., Voelker D.J., Cambell S.E. a Weber K.T., „Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy“, Clin. Res., 1993; 41: 660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara
I. E. a Weber K.T., „Myocardial collagenase in failing human heart“, Clin. Res„ 1993; 41: 681a). Zvířecí modely srdeční poruchy ukázaly, že indukce želatinázy je při rozšíření srdce důležitá (Armstrong P.WS., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A. a Cruz T.F., „Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction“ Can, J, Cardiol., 1994; 10:214 až 220), přičemž rozšíření srdce předchází vážným poruchám srdeční činnosti (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B. a Goldstein S., „Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure“, Am. J. Physiol., 1992; 263: H266 až H270).
Neointimová proliferace, způsobující restenózu, se často vyvinu po implantaci koronárního angioplastu. Mitrace buněk vaskulámí hladké svaloviny (VSMC) z obalového prostředí do neiontimy je klíčovou událostí ve vývoji a progresi celé řady vaskulámích chorob a velmi pravděpodobně vede k mechanickému poškození cévy (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E. a Reidy M., „Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat“, Circulation Research, 1994; 75:539 až 545). Northemovým přenosem a zymograficko analýzou se ukázalo, že želatináza A byla hlavní MMP, exprimovanou a vyměšovanou těmito buňkami. Navíc antiséra, schopná selektivně neutralizovat aktivitu želatinázy A, rovněž inhibovala VSMC migraci přes spodní membránový nosič. Po poranění cévy se aktivita želatinázy A zvýší více než dvacetkrát, protože VSCM podstoupily přechod od klidového stavu k proliferujícímu pohyblivému fenotypu (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L. Weinstein C., Lakatta E. a Crown M.T., „Migration of cultures vascular smooth muscle cells throung a basement membrane barrier reguires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation“, Circulation Research, 1994; 75: 41 až 54).
Aktivita kolagenázy a stromelysinu byla zjištěna ve fibroblastech, izolovaných ze zanícené dásně (Uitto V.J., Applegren R. a Robinson P.J., „Collagenase and neutrál metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva“, J. Periodontal Res., 1981; 16: 417 až 424), a hladiny enzymů se promítly ve vážném poškození měkké tkáně (Overall C.M., Wibkin O.W., a Thonard
J. C., „Demonstrations of tissue collagenese acitivity in vivo and its relationship to inflammatiom severity in human gingiva“, J. Periodontal Res., 1987; 81 až 88).
Proteolytická degradace extracelulámí matrice byla pozorována v komeální ulceraci, vznikající po popálení alkáliemi (Brown S.I., Weller C.A. a Wasserman H.E., „Collagenolytic activity ofalkali bumed comeas“, Arch. Opthalmol., 1969; 91: 370 až 373). Peptidy, obsahující thiol, inhibující kolagenázu, izolovanou z králičích rohovek, popálených alkálií (Bums F.R., Stack M.S., Gray R.D. a Paterson C.A. Invest. Opththamol.. 1989; 30:1569 až 1575).
Stromelysin je produkován bazálními keratinocyty v celé řadě chronických vředů (Saarialko-Kere U.K., Ulpu K.., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., „Distinct population of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds“, J. Clin. Invest., 1994; 94:79 až 88).
Stromelysin-1 mRNA a protein se detekovaly vbazálních keratinocytech, nacházejících se v místech blízkých nebo vzdálených od hrany poranění, která pravděpodobně představuje místa proliferujícího epidermu. Stromelysin-1 může tedy bránit léčbě rány.
-2CZ 291659 B6
Davies a kol. (Cancer Res., 1993; 53:2087 a 2091) uvádí, že peptidový hydroxamát, BB-94, redukoval nádorové obtíže a prodloužil přežití myší, nesoucích xenotransplantáty karcinomu lidského vaječníku. Peptid zachované MMP propeptidové sekvence byl slabým inhibitorem želatinázy A a inhiboval průnik lidských nádorových buněk vrstvou rekonstituované spodní membrány (melchiori A., Albili A., Ray J.M. a Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992; 52:2353 až 2356) a přirozený tkáňový inhibitor metaloproteinázy-2 (TIMP-2) rovněž vykazoval blokaci průniku nádorových buněk v in vitro modelech (DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T.C., Langley K.E. a Taylor S.M., Cancer, Res., 1992; 52:701 až 708). Studie lidské rakoviny ukázaly, že želatináza A se aktivuje na invazní povrch nádorové buňky (Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A. a Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993; 268:14033 až 14039) a je zde zachycena v důsledku interakce s molekulou, připomínající receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C.Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C. a a Chen W.T., Cancer Res., 1993; 53:3159 až 3164).
Inhibitory MMP vykazovaly účinnost v modelech národové angiogeneze (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borscotti P., Scanziani E., Brown P.D. a Giavazzi, R., Joumal of the National Cancer Institute, 1995; 87; 293; a Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Santi L. a Albíni A., Oncology Research. 1994;6:251 až 257).
Několik vědců ukázalo na shodné zvýšení hladiny stromelysinu a kolagenázy v synoviálních tekutinách u revmatických a osteoarteritických pacientů v porovnání se synoviálními tekutinami kontrolních jedinců (Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardvvaj N., Gakllick G.S. a Lark M.W., „Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury“, Arthritis Rheum., 1992; 35:35 až 42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M. a MarcelPelletier J., „Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia“, J. RheumatoL, 1993; 20:693 až 697). TIMP-1 a TIMP-2 zabraňují tvorbě kolagenových fragmentů, ale nezabraňují tvorbě kolagenových fragmentů, ale nezabraňují tvorbě proteoglykanových fragmentů při degradaci hovězího nazálního a prasečího umělého chrupavkového modelu artritidy, zatímco syntetický peptidový hydroxamát by mohl zabránit tvorbě obou fragmentů (Andrews. H.J., Pluumpton T.A., Harper G.P. a Cawston T.E., Agents Actions. 1992; 37:247 až 154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K. a Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201:94 až 101).
Gijbels a kol. (J. Clin. Invest., 1994;94:2177 až 2182) nedávno popsal, že peptidový hydroxamát, GM6001, potlačil vývoj nebo reverzoval klinickou expresi experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE) při dávkově dependentním způsobu. Tyto výsledky navrhují použití MMP inhibitorů při ošetření autoimunitních zánětlivých chorob, například při ošetření multiplexní sklerózy.
Nedávné studie, prováděné Madrid, objasnily úlohu želatinázy A při výronu T-buněk z krevního řečiště během zánětu (Ramanic A.M. a Madri J.A., „The Induction of 72-kD Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent“, J. Cell Biology. 1994; 125:1165 až 1178). Tato transmigrace skrze endotelové buněčné vrstvy je koordinována se zaváděním želatinázy A je zprostředkována navázáním na vaskulámí buněčnou adhezivní molekulu-1 (VCAM-1). Po ohrožení bariéry dojde v CNS ke vzniku edemu a zánětu. Je známo, že migrace leukocytů skrze hematocerebrální bariéru souvisí se zánětlivou odezvou v EAE. Inhibice metaloproteinázové želatinázy A by blokovala degradaci extracelulámí matrice aktivovanými T-buňkami, které jsou nezbytné pro CNS pronikání.
Tyto studie byly základem přesvědčení, že inhibitor stromelysinu-1 a/nebo želatinázy A bude léčit nemoci, jejichž součástí je porušení extracelulámí matrice, která má za následek vznik zánětu, vznikajícího v důsledku lymfocytové infiltrace, nevhodné migrace metastázových nebo aktivovaných buněk, nebo ztráty strukturní integrity, nezbytné pro funkci orgánu.
-3 CZ 291659 B6
Nyní byla identifikována série sulfonamidových sloučenin, které představují inhibitory matricových metaloproteináz, zejména stromelysinu-1 a želatinázy a, a které jsou tedy použitelné jako účinné látky pro léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, korneální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorových angiogeneze, artritidy nebo dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém:
Ar se zvolí z fenylové skupiny;
fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou , atomem halogenu, -OR5, kyanoskupinou, -CO2R5, -SO3R5, -CHO, -COR5, -CONHR5, -NHR5 nebo -NHCOR5; heteroarylové skupiny, nebo
2-naftylové skupiny;
R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovou skupinu nebo -CO2H;
R2, R3 a Ra jsou vhodná nebo odlišná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny, -(CH2)v-arylové skupiny, -(CH2)v-heteroarylové skupiny, -(CH2)v-cykloalkylové skupiny, -<CH2)p-X-(CH2)q-arylové skupiny, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarylové skupiny, -(CH2)tNR6R6a, -(CH2)vR7, -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a nebo -(CH2)VSR5;
m znamená 0 nebo 1;
Y znamená CH nebo N, za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená N;
z znamená 0 nebo 1;
W znamená -CHR8;
n znamená 0 nebo 1;
R4 znamená -OH, -NR6R6a nebo -NHOR9;
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
v znamená 1 až 5;
-4CZ 291659 B6
X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
p a q znamená nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že p + q není větší než 5;
t znamená 1 až 9;
R6 a R6a jsou stejné nebo rozlišné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R7 znamená l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo l,3-dihydro-l,3-dioxo-benzo[f|izoindol-2-yl;
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
Ar znamená fenylovou skupinu;
m znamená 0 nebo 1;
Y znamená CH nebo N;
R1 znamená atom vodíku;
Z znamená 0;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, -(CH2)n-arylovou skupinu nebo -jCH2)n-heteroarylovou skupinu;
R4 znamená -OH nebo -NHOH;
n znamená 0 nebo 1; a
W znamená -CH2~; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Další výhodná provedení vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 0 nebo Ar znamená fenylovou skupinu, nebo Y znamená atom dusíku, nebo m znamená 0, nebo R2 znamená atom vodíku, nebo R1 znamená atom vodíku, nebo n znamená 0, nebo R4 znamená -OH, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená atom dusíku.
V nej výhodnějším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kterými jsou:
A kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]octová;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]acetamid;
-5 CZ 291659 B6 kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
kyselina (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenyIpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
kyselina [4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]octová;
kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová;
kyselina (S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]butylová;
sodná sůl kyseliny (R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylainino]-3-tritylsulfanylpropionové;
monohydrát disodné soli kyseliny (R)-3-(lH-indol-3-yi)-2-[4-{4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylaminojpropionové;
kyselina (S}-2-{4-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;
hydrochlorid, kyselina (S)-2-{4-[4-(4-chlorofenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3fenylpropionová;
sůl kyseliny trifluoroctové a kyseliny (R)-3-merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-I-yl)benzensulfonylaminojpropionová;
kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]-3-fenylpropionová;
kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
kyselina (S)-2-{4-[-4-(3-methoxy-fenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;
hydrochlorid, kyselina (S)-2-{4-[-4-(3-hydroxy-fenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}3-fenylpropionová; a
-6CZ 291659 B6 kyselina (S)-2-{4-[-4-(4-methoxy-fenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová.
Vynález rovněž poskytuje způsob inhibice matricových metaloproteináz, který zahrnuje podání 5 inhibujícího množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který tuto inhibici potřebuje.
U výhodného provedení je matricovou metaloproteinázou stromelysin-1 nebo želatináza-A.
U dalšího provedení vynálezu poskytuje způsob prevence před protržením aterosklerotického 10 plátu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který trpí aterosklerotickým plátem.
U dalšího provedení vynálezu poskytuje způsob inhibice srdečnicové aneurysmy, který zahrnuje podání terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi se srdečnicovou 15 aneury srnou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence restenózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce pacientovi, který se podrobil implantaci transplantátu nebo umělé cévky, nebo aterektomii.
U dalšího provedení vynálezu poskytuje způsob léčení periodontální poruchy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce pacientovi, trpícímu touto chorobou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob ošetření popálenin, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi s popáleninami.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení dekubitálních vředů, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovo, trpícímu těmito vředy.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení chronických vředů nebo ran, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu těmito chorobami.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení rakoviny, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu rakovinou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení multiplexní sklerózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto 40 chorobou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení artritidy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení autoimunitní nebo zánětlivé choroby, způsobené napadením tkáně leukocyty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu autoimunitní nebo zánětlivou chorobou, způsobenou napadením tkáně leukocyty.
U dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém:
Ar se zvolí z fenylové skupiny;
fenylové skupiny substituované alkylovou -OR5, kyanoskupinou, -CChR5, -SO3R5, -NHCOR5; heteroarylové skupiny; nebo
2-naftylové skupiny;
skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, -CHO, -COR5, -CONHR5, -NHR5 nebo
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovou skupinu nebo -CO2H;
R2 a R3 jsou shodná nebo odlišná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny, -(CHijv-arylové skupiny, -(C^X-heteroarylové skupiny, -(CH2)v-heteroarylové skupiny, -(CH2)v-cykloalkylové skupiny, -(CH2)p-X-(CH2)q-arylové skupiny, -(CH2)q-X-(CH2)qheteroarylové skupiny, -(CH2)tNR6R6a, -(CH2)vr\ -(CH2)v-CO2R5, -(CH2)vCONR6R6a nebo -(CH2)vSR5;
m znamená 0 nebo 1;
Y znamená CH nebo N, za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená N;
z znamená 0 nebo 1;
W znamená -CHR8;
n znamená 0 nebo 1;
R4 znamená -OH, -NR6R6a nebo -NHOR9;
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
v znamená 1 až 5;
X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
p a q znamená nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že p + q není větší než 5;
t znamená 1 až 9;
R6 a R6a jsou stejné nebo rozlišné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R7 znamená l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl nebo l,3-dihydro-l,3-dioxo-benzo[f]izoindol-2-yl;
-8CZ 291659 B6
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu: nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
Ar znamená fenylovou skupinu;
m znamená 0 nebo 1;
Y znamená CH nebo N;
R1 znamená atom vodíku;
Z znamená 0;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, -fCH2)n-arylovou skupinu nebo -(CH2)n-heteroarylovou skupinu;
R4 znamená -OH nebo -NHOH;
n znamená 0 nebo 1; a
W znamená-CH2-; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená atom dusíku.
Výraz „alkylová skupina“, jak je zde použit, znamená uhlovodíkový radikál s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem. Reprezentativními příklady alkylových skupin jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, izobutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina.
Výraz „alkoxyskupina“ a výraz „thioalkoxyskupina“, jak jsou zde použity, znamenají O-alkylovou skupinu, resp. S-alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují neomezeným způsobem methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu a butoxyskupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená nasycený uhlovodíkový kruh s 3 až 8 atomy uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a cyklooktylovou skupinu.
Výraz „arylová skupina“, jak je zde použit, znamená aromatický radikál. Arylovou skupinou může být například fenylová skupina nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty (zkratkou fenylové skupiny je „Ph“). Substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluoromethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupin, -NO2, -CN, -CO2H, -C02-alkylovou skupinu, -SO3H, -CHO, -CO-alkylovou skupinu, -CONH2, -CONH-alkylovou skupinu, -CONHR5, -NOC(alkyl)2,
-9CZ 291659 B6
-(CH2)„-NH2, ve kterém n znamená 1 až 5, -(CH2)n-NH-alkylovou skupinu, -HNR5 nebo -NHČOR5.
Výraz „heteroarylová skupina“ jek je zde použit, znamená aromatickou sloučeninu, která 5 zahrnuje jeden nebo více heteroatomů. Těmito heteroatomy mohou být atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Příklady heteroarylových skupin jsou 2-thienyl nebo 3-thienyl, 2-furanyl nebo 3-furanyl. 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl, 2-piridinyl, 3—piridinyl nebo 4—piridinyl, 2-pyrazinyl, lH-indol-6-yl, lH-indol-5-yl, lH-benzimidazol-5-yl nebo lH-benzimidazol-6-yl.
Výraz „atom halogenu“, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné kyseliny adiční a/nebo bazické soli. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli, odvozené z netoxických anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforové, kyseliny síroví, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné, a rovněž soli, odvozené z netoxických organických 20 kyselin, například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkánových kyselin, hydroxyalkánových kyselin, alkándiových kyselin, aromatických kyselin a alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto solí tedy zahrnují síran, pyrosíran, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluoroctan, propionát, kaprylát, 25 izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, mandalát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dimetrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, vinan, methansulfonát apod. Rovněž přijatelné jsou soli aminokyselin, například arginát a glukonát, galakturonát (viz například Berge S.M., a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma Sci., 1977; 66:1).
Kyselinové adiční soli uvedených bazických sloučenin se připraví uvedením volné bazické formy do kontaktu s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro přípravu soli, přičemž toto zavedení se provádí běžným způsobem. Volnou bazickou formou lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s bází a izolování této volné báze běžným způsobem. Volné bazické formy se 35 od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o jejich určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalent jim odpovídajících volných bází.
Pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických adičních solí se používají kovy nebo aminy, 40 například alkalické kovy, kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Příkladem kovů, používaných pro kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník apod., Příklady vhodných aminů zahrnují Ν,Ν'-dibenzylenhylendiamin, chloroprokain, cholin, dietha-nolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge S.M. a kol, „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma Sci., 1977; 66:1).
Bazické adiční soli uvedených kyselinových sloučenin se připraví uvedením volné kyselinové formy do kontaktu s dostatečným množstvím báze žádané pro přípravu soli, prováděným běžným způsobem. Volnou kyselinovou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s kyselinou a izolováním volné kyseliny běžným způsobem. Volné kyselinové formy se od svých 50 příslušných solných forem poněkud liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalenty odpovídající volné kyseliny.
-10CZ 291659 B6
Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou existovat v nerozpuštěné formě, stejně jako v rozpuštěné, včetně hydratovaných forem. Rozpuštěné formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentem nerozpuštěných forem a spadají tedy do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají jeden nebo několik chirálních středů a každý z těchto středů může existovat v R nebo S konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny diastereomemí, enantiomemí a epimemí formy, stejně jako jejich příslušné směsi. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako geometrické izomery, přičemž vynález zahrnuje všechny cis, trans, syn, anti, (E) a (Z) izomery a rovněž jejich příslušné směsi.
Vynález rovněž poskytuje způsob inhibice matricových metaloproteináz, který zahrnuje podání inhibujícího množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který tuto inhibici potřebuje. U výhodného provedení je matricovou metaloproteinázou stromelysin-1 nebo želatináza-A.
Výrazem „pacient“, jak je zde uveden se rozumí člověk a zvířata. Pacient, u kterého je třebas provést inhibici matricové metaloproteinázy je pacient, který může trpět protržením aterosklerotických plátů, aneurysmou aorty, poškozením srdce, restenózou, periodontálními poruchami, komeální ulcerací, popáleninami, dekubitálními vředy, chronickými vředy nebo ranami, rakovinovými metastázami, nádorovými angiogenezí, artritidou, multiplexní sklerózou a dalšími autoimunitními nebo zánětlivými poruchami, souvisejícími s napadením tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence proti protržení aterosklerotického plátu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který trpí aterosklerotickým plátem.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob inhibice srdečnicové aneurysmy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi se srdečnicovou aneurysmou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence restenózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který se podrobil implantaci štěpu nebo zkratu, nebo aterektomii.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení periodontální poruchy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob ošetření popálenin, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi s popáleninami.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení dekubitálních vředů, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu těmito vředy.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení chronických vředů nebo ran, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu těmito chorobami.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení rakovinových metastáz, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu rakovinou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení artritidy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.
- 11 CZ 291659 B6
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení multiplexní sklerózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.
U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení autoimunitní nebo zánětlivé choroby, související s napadením tkáně leukocyty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu autoimunitní nebo zánětlivou chorobou, způsobenou napadením tkáně leukocyty.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě orálních a parenterálních dávkových formách. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány formou injekce, tj. intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intrakutánně, intraduodanálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze dále podávat transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď sloučeninu obecného vzorce I, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I. Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče v pevné nebo kapalné formě. Pevné formy preparátu zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být tvořen jednou nebo více látkami, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizační činidla, maziva, suspendační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla desintegrující tablety nebo zapouzdřující materiál.
V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, která tvoří směs s jemně dělenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti a tato směs je zpracována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 5 nebo 10 až přibližně 70 % účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, sacharóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátriu karboxymethylacelulóza, vosk s nízkou tavnou teplotou, kakaové máslo apod.. Výraz „přípravek“, jak je zde použit, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, poskytujícím kapsli, ve které je účinná složka případně s dalšími nosiči obklopena zmíněným nosičem, který je s ní tímto způsobem spojen. Výraz přípravek rovněž zahrnuje oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky mohou být použity jako pevné dávková formy, vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a do takto roztaveného vosku se vmícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně vlije do forem, majících běžné rozměry a nechá ochladit, čímž se převede do pevného stavu.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodu nebo roztoky vody a propylenglykolu. Pro účely parenterálních injekcí mohou být kapalné přípravky formulovány ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vhodné vodné roztoky pro orální aplikaci lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vhodné vodné suspenze pro orální aplikaci lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě sviskózním materiálem, například přírodními nebo syntetickými pryžemi, pryskyřicemi, methylocelulózovou, natrium karboxymethylcelulózou a dalšími, dobře známými, suspendačními činidly.
-12CZ 291659 B6
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu přípravku, vhodnou pro orální podání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Popsané přípravky mohou obsahovat, kromě účinné složky, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod..
Farmaceutický přípravek se výhodně nachází v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, balení, obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může rovněž být samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo jejich libovolný počet v balené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávce se může lišit v rozsahu od 1 mg do 1000 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg, v závislosti na možné účinnosti účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, rovněž obsahovat další slučitelná terapeuticky účinná činidla.
Při terapeutickém použití jako účinných látek při léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, peroidontálních poruch, komeální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami, se sloučeniny aplikují při použití sloučeniny podle vynálezu v počáteční dávce, obsahující přibližně 1 mg až 100 mg této sloučeniny na kilogram a den. Denní dávka se výhodně pohybuje přibližně od 25 mg do 75 mg na kilogram. Nicméně tyto dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, vážnosti choroby, která má být léčena a druhu použité sloučeniny. Stanovení správné dávky v konkrétní situaci je zcela v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje aplikací menších dávek, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Postupně se dávka aplikovaná sloučeniny zvyšuje v malých přírůstcích až do dosažení optimálního účinku za daných podmínek. Celková denní dávka může být v případě potřeby rozdělena a podávána v průběhu dne po dávkách.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Sloučenina obecného vzorce I mohou být připraveny běžným způsobem, podle níže uvedeného reakčního schématu I.
Pokud jde o reakční schéma I, sloučenina obecného vzorce II se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III (komerčně dostupnou od společnosti Sigma Chemical Company, St. Louis Missouri, nebo sloučeninou, kterou lze syntetizovat podle reakčních schémat V a VI) v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, například vodě, methanolu, tetrahydrofuranu nebo jejich určité kombinace při teplotách, pohybujících se v teplotním rozmezí od 0 °C do 50 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce IV se následně uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti přebytku vhodné báze, jakou je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylsulfoxid (DMSO) nebo dimethylformamid (DMF) při teplotách, pohybujících se v rozmezí do 25 °C do 180 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, jehož proměnné jsou definovány v předcházející části přihlášky vynálezu s tou výjimkou, že z znamená 0 nebo R4 znamená OH.
- 13CZ 291659 B6
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu lze připravit různými způsoby, přičemž všechny tyto způsoby jsou v daném oboru známy.
Reakční schéma I
II
báze
-----►
III
báze DMSO
[Z =O,R4 = OH]
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých se odpovídá n, které znamená 0, R1 a R2 znamenají atom vodíku, Y znamená CH, R4 znamená OH a Ar, m a R3 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze připravit postupem který charakterizuje níže popsané reakční schéma II.
Pokud jde o reakční schéma II se halogenid obecného vzorce (1), ve kterém je halogenoskupina definována jako jod, brom nebo chlor, uvede do reakce s vhodným metylačním činidlem (M), například alkyllithiem, zejména n-butyllithiem, sek.-butyllithem nebo terc.-butylliehiem, nebo kovovým hořčíkem ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) nebo diethyletheru (Et2O), při teplotách, pohybujících se v rozmezí do -80 °C do 60 °C a následně s l-(fenylmethyl)-4-piperidinonem při teplotách mezi -80 °C a 25 °C za vzniku 4-piperídinolu (2). 4-piperidinol (2) se dehydratoval mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové (AcOH) se silným kyselinovým katalyzátorem, například s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (HC1), při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0 °C do refluxní teploty za vzniku 1,2,5,6-tetrahydropyridinu (3) jako kyselinové soli. 1,2,5,6-tetrahydropyridin (3) se redukoval katalytickou redukcí za použití vhodného katalyzátoru, například 10% paládiem na uhlíku (Pd/C) a plynného vodíku (H2), při tlaku 67,9 x 10'3 MPa až 679 x 10'3 MPa ve vhodném
- 14CZ 291659 B6 rozpouštědle, jakým je například absolutní ethanol, kyselina octová nebo tetrahydrofuran, za vzniku piperidinhydrochloridu (4).
Sulfanamid (6), ve kterém R3 je definován v obecném vzorci I, může být připraven uvedením do 5 reakce s aminokyselinou (5), která je komerčně dostupná z různých zdrojů, například od společnosti Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, nebo syntetizována standardními, v daném oboru dobře známými, metodami (naznačen v níže uvedených reakčních schématech V a VI) s 4-fluorobenzensulfonylchloridem, v přítomnosti vhodné báze, například v triethy 1aminu, uhličitanu sodném (Na2CO3) nebo uhličitanu draselném ve vhodném rozpouštědle, 10 například vodě, methanolu, tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 50 °C.
Piperidinhydrochlorid (4) se uvedl do reakce se sulfonamidem (6) v přítomnosti přebytku vhodné báze, například uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, 15 například v dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, při teplotách, v pohybujících se v rozmezí od 25 °C do 180 °C, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylové (7).
-15CZ 291659 B6
Reakční schéma II
Ar (CH)mhalogeno (1)
1.
2.
M THF nebo Et2O
Ar—(CH2)
(2)
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterým z odpovídá n, které znamená 0, R1 a R2 znamená atom vodíku, Y znamená CH, R4 znamená NHOR9 nebo NR6R6a a Ar, m a R3 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze připravit postupem, naznačeným v níže uvedeném reakčním schéma III.
Pokud jde o reakční schéma III, kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou lze uvést do reakce s vhodným O-substituovaným hydroxylaminhydrochloridem obecného vzorce H2NOR9.HC1 v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu (Et3N) nebo N,N-diizopropyl-N-ethylaminu
-16CZ 291659 B6 a vhodného vazebného činidla, například Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), dichloromethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 100 °C za vzniku O-substituované kyseliny 5 hydroxamové (8). Pokud je R9 definováno jako benzyl (R9 = CH2Ph), potom lze
O-substituovanou kyselinu hydroxamovou (8) redukovat katalytickou redukcí za použití plynného vodíku, při tlaku 67,9 x 10’3 MPa až 679 x 10'·’ MPa, za vzniku kyseliny hydroxamové (9), vhodného katalyzátoru, například 5% nebo 10% paládia na síranu bamatém ve vhodném rozpouštědle, například v THF nebo ethanolu. Alternativně lze kyselinu (sulfonylamino)10 karboxylovou (7) uvést do reakce s různými aminy obecného vzorce R6R6aNH v přítomnosti vhodného vazebného činidla, například l,T-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 100 °C, za vzniku (sulfonylamino)karboxamidů (10.)
Reakční schéma III
-17CZ 291659 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých z - m = n - 0, R1 a R2 znamenají atom vodíku, Y znamená atom dusíku, a Ar, R3 a R4 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze připravit syntézou, naznačenou v níže uvedeném reakčním schéma IV.
Pokud jde o reakční schéma IV, amin (11) se uvede do reakce s bis(2-chloroethyl)aminhydrochloridem obecného vzorce HN(CH2CH2C1)2.HC1 ve vhodném rozpouštědle, například chlorobenzenu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 25 °C do 180 °C za vzniku piperazinhydrochloridu (12). Piperazinhydrochlorid (12) se uvede do reakce s sulfonamidem (6), podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny (7), za vzniku odpovídající piperazinkarboxylové kyseliny (13). Piperazinkarboxylová kyselina (13) může být uvedena do reakce s vhodným O-substituovaným hydroxylaminhydrochloridem obecného vzorce H2NOR9.HC1 v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu (Et3N) v N,N-diizopropyl-N-ethylaminu a vhodného vazebného činidla, například Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), dichloromethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 100°C za vzniku O-substituované kyseliny hydroxamové (14). Alternativně lze piperazinkarboxylovou kyselinu (13) konvertovat na volnou kyselinu hydroxamovou (15) nejprve uvedením do reakce s vhodným aktivačním činidlem, například isubutylchloroformátem obecného vzorce (CH3)2CHCH2COC1, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo N,N-diizopropyl-N-ethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dichloromethan nebo tetrahydrofuran, při teplotách pohybujících se v rozmezí od -78 °C do +25 °C a následně uvedením do reakce s vhodným O-substituovaným hydroxylaminem, například s 0-(trimethylsilyl)hydroxylaminem obecného vzorce H2NOSi(CH3)3 (TMSONH?) nebo O-(terc.-butyldimethylsilyl)hydroxylaminem obecného vzorce H2NOSi(CH3)2C(CH3)3, a následným prudkým ochlazením reakční směsi vodnou kyselinou. Alternativně lze kyselinu piperazinkarboxylovou (13) uvést do reakce s různými amidy obecného vzorce HNR6R6a v přítomnosti vhodného vazebného činidla, například l,l'-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dichloromethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0°C do 100 °C, za vzniku pipeazinkarboxymidů (16).
-18CZ 291659 B6
Reakční schéma IV
-19CZ 291659 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém z znamená 0, n znamená 1, R1 znamená atom vodíku a Ar, Y, R2, R3, R4 a R8 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, mohou být připraveny postupem, naznačeným v níže uvedeném reakčním schéma V.
Pokud jde o reakční schéma V, aldehyd (17) se uvede do reakce s trimethylfosfonoacetátem obecného vzorce (CH3O)2P(O)CH2CO2CH3 v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný nebo diizopropylamid lithný (LDA) ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -78 °C do +60 °C za vzniku nenasyceného etheru (18). Nenasycený ester (18) se uvede do reakce s lithium (R)-(+)-N-benzyl-N-a-methylbenzylaminem, připraveným in sítu pozvolným přidáním n-butyllithia k (R)-(+)-N-benzyl-Nα-methylbenzylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) při -78 °C, a následně se přidá R3-haIogenoskupina, ve které halogenový substituent je definován jako chlor, brom nebo jod, a pozvolným zvýšením teploty z -78 °C na +25 °C, prováděným přes noc, za vzniku aminoesteru (19) (* označuje chirální uhlík). Diastereomery aminoesteru (19) lze od sebe oddělit sloupcovou chromatografií. Doplňkový diastereomer aminoesteru (19) lze připravit již popsaným postupem a nahrazením (R)-(+)-N-a-methylbenzylaminu (S)-(-)-N-a-benzyl-Nα-methylbenzylaminem. Jednotlivé stereoizomery aminoesteru (19) lze redukovat samostatně, uvedením do reakce s plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 5% až 30% paládie na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, kyselině octové, methanolu nebo jejich směsích při tlaku, pohybujícím se v rozmezí od atmosférického tlaku do 679 x 10‘3 MPa teplotách, pohybujících se v rozmezí 25 °C až 100 °C, za vzniku aminoesteru (20). Aminoester (20) se následně redukuje ve vhodné vodné kyselinové směsi, například 6M kyselině chlorovodíkové, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 25 °C až refluxní teplotě za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (21). Alternativně lze aminoester (20) uvést do reakce s alkylhalogenidem obecného vzorce R2-halogeno, ve kterém R2 je definováno stejně jako chlor, brom nebo jod, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo N,N-diizopropyl-Nethylaminu v rozpouštědle, jakým je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 0 °C až 50 °C a následnou konverzí volného aminoesteru na aminoesterhydrochlorid (22). Aminoesterhydrochlorid (22) se nechá následně zreagovat ve vhodném vodné kyselinové směsi, například 6M kyselině chlorovodíkové způsobem popsaným výše, za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (23). Pokud v postupu, opsaném v reakčním schéma II hydrochloridy aminokyselin (21) nebo (23) nahradí aminokyselinu (5) a zreagují s 4-fluorobenzensulfonylchloridem, potom lze připravit sulfonamid (24), resp. (25). Pokud v reakčním schéma II a IV sulfonamidy (24) nebo (25) nahradí sulfonamid (6) a zreagují spiperidinhydrochloridem (4), resp. piperazinhydrochlorídem (12) (obecně reprezentovaného V), potom lze připravit kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (26), resp. (27). Pokud v reakčním schéma III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (26), resp. (27) nahradí (sulfonylamino)karboxylovou skupinu (7), resp. (13) a dodrží se vhodná metodologice pro piperidiny (reakční schéma III) nebo piperaziny (reakční schéma IV), potom lze připravit sloučeniny (28), resp. (29).
-20CZ 291659 B6
Reakční schéma V
-21 CZ 291659 B6
Reakční schéma V - pokračování
HNOR ,· NR°R
-22CZ 291659 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém z = n = 0, R1 znamená atom vodíku a Ar, m, Y, R2, R3 a R4 jsou definovány v obecném vzorci I, lze syntetizovat způsobem, popsaným v níže uvedeném reakčním schéma VI.
Pokud jde o reakční schéma VI, amin obecného vzorce R2NH2, ve kterém R2 je definován stejným způsobem jako v obecném vzorci I, se uvede do reakce s bromoesterem (30), ve kterém R3 je definován stejně jako v případě obecného vzorce I, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu (Et3N) nebo N,N-diizopropyl-N-ethylaminu v rozpouštědle, jakým je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozmezí od -10 °C do 50 °C, za vzniku volného aminoesteru, který se převede na aminoesterhydrochlorid (31). Alternativně lze aminoesterhydrochlorid (31) připravit uvedením do reakce s alkylhalogenidem obecného vzorce R2-halogeno, ve kterém R2 je definováno stejně jako v případě obecného vzorce I a halogenoskupina je definována jako chlor, brom nebo jod, s aminoesterhydrochloridem (30a), ve kterém R3 je definováno stejně jako v případě obecného vzorce I způsobem naznačeným pro sloučeninu (31). Aminoesterhydrochlorid (31), se uvede do reakce ve vhodné vodné kyselinové směsi, například 6M kyselině chlorovodíkové, postupem popsaným v reakčním schéma V za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (32). Pokud v postupu popsaném v reakčním schéma II hydrochlorid aminokyseliny (32) nahradí aminokyselinu (5) a zreaguje s 4-fluorobenzensulfonylchloridem, potom se získá suifonamid (33). Pokud v postupu popsaných v reakčním schéma II a IV sulfonamid (33) nahradí suifonamid (6) a zreaguje s piperidinhydrochloridem (4) resp. Piperazinhydrochloridem (12), potom lze připravit kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (34). Pokud v postupech popsaným v reakčním schéma III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (34) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (7) nebo (13), a pokud se použije metodologie vhodná pro piperidiny (reakční schéma III) nebo piperaziny (reakční schéma IV), potom lze připravit sloučeninu (35), ve které je R4 je definováno jako NHOR9 nebo NR6R6a.
-23 CZ 291659 B6
Reakční schéma VI (31)
CO2Et «HC1
R3
R2-halogeno+ „
H2N CO2Et *HC1 , (30a) /Et3N, Et2O h2n
Ar
Ar—(CH2)
-24CZ 291659 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých z znamená 0, Ar, Y, m, n, R1, R2 a R3 jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, a R4 znamená OH, lze syntetizovat způsobem naznačeným v níže uvedeném reakčním schéma VII.
Komerčně dostupné fluorosulfonové kyseliny (35) ve formě svých sodných solí se uvedou do reakce s vhodným halogenačním činidlem, například na směsí chloridu fosforečného (PCI5) a oxichloridu fosforečném (POC13), při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -20 °C do 50 °C, za vzniku sulfonylchloridu (37). Sulfonylchlorid (37) se uvede do reakce s aminokyselinou (5) z reakčního schéma II, s hydrochloridem aminokyseliny (21) z reakčního schéma V nebo hydrochloridem aminokyseliny (32) z reakčního schéma V nebo hydrochloridem aminokyseliny (32) z reakčního schéma VI, které mohou být vyjádřeny obecným vzorcem III reakčního schéma I, v přítomnosti vhodné báze, jakou je například triethylamin, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, methanolu, tetrahydrofuranu nebo v některé jejich kombinaci, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 50 °C za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylové (38). Pokud se v postupech naznačených v reakčním schéma II a IV sulfonamid (38) nahradí sulfonamidem (6) a zreaguje s piperidinyhydrochloridem (4) nebo piperazinhydrochloridem (12), vyjádřených pomocí obecného strukturního vzorce (V), potom lze připravit kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (40). Pokud v postupech popsaných v reakčním schéma III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (40) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (7) nebo (13) a pokud se dodrží vhodná metodologie pro piperidiny (reakční schéma III) nebo piperaziny (reakční schéma IV), potom lze připravit sloučeninu (40a), ve které R4 znamená NHOR9 nebo NR6R6a.
-25 CZ 291659 B6
Reakční schéma VII
báze v
Y NH V
--------->
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém z znamená 1, R1 znamená atom vodíku a Ar, Y, R2, R3, R4, W, m a n jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze syntetizovat způsobem, naznačeným níže uvedeném reakčním schéma Vlil.
Pokud jde o reakční schéma VIII, sloučenina obecného vzorce V se uvede do reakce s ethylesterem kyseliny 4-fluorobenzoové v přítomnosti přebytku vhodné báze, například uhličitanu sodného (Na2CO3) nebo uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo dimethylformamidu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 25 °C až 180 °C, za vzniku esteru (41). Ester (41) se redukuje vhodným redukčním činidlem, například hydridem lithnohlinitým, (IIAIH4) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 0 °C až 60 °C, za vzniku alkoholu (41). Alkohol (42) se uvede do reakce s vhodným halogenačním činidlem, například bromidem fosforečným (PBr3)
-26CZ 291659 B6 v dichloromethanu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí -40 °C až 40 °C, za vzniku halogenidu (43). Tento halogenid (43) se uvede do reakce s thiosíranem sodným (Na2S2O3) ve vodě, případně s činidlem fázového přenosu, například N-methyl-N,N,N-tri-(n-oktyl)amoniumchloridem při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 100 °C v přítomnosti plynného chloru (Cl2) za vzniku sulfonylchloridu (44). Alternativně lze halogenid (43) uvést do reakce s thiosíranem sodným (Na2S2O3) ve vodě, případně s činidlem fázového přenosu, například N-methyl-N,N,N-tri(n-oktyl)amoniumchloridem, při teplotách v rozmezí od 25 °C do 100 °C, za vzniku sulfonátu (45). Získaný sulfonát (45) se následně uvedl do reakce s vhodným halogenačním činidlem, například směsí chloridu fosforečného (PC15) v oxochloridu fosforečném (POC13), při teplotách -20 °C až 150 °C za vzniku sulfonylchloridu (44). Sulfonylchlorid (44) se uvede do reakce s aminokyselinou (5) z reakčního schéma II s hydrochloridem aminokyseliny (21) z reakčního schéma V, s hydrochloridem aminokyseliny (23) z reakčního schéma V, nebo s hydrochloridem aminokyseliny (32) z reakčního schéma VI, přičemž všechny tyto sloučeniny mohou být vyjádřeny pomocí obecného vzorce I, v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jakým je voda, methanol, tetrahydrofuran nebo některá jejich kombinace, při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do 50 °C za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylové (46). Alternativně lze sulfonylchlorid (44) uvést do reakce s terc.-butylaminem ve vhodném rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti přebytku báze, například terc.-butylaminu nebo triethylaminu za vzniku sulfonamidu (48). Sulfonamid (48) může být uveden do reakce s ekvivalenty silné báze, jakou je například n-butyllithium, sec-butyllithium nebo terc.-butyllithium ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -78 °C do +25 °C, a následně přidáním alkylhalogenidu obecného vzorce R2-halogeno, ve kterém R2 je definováno stejně jako v případě obecného vzorce I a halogenoskupina je definována jako chlor, brom nebo jod za vzniku sulfonamidu (49). Sulfonamid (49) lze uvést do reakce se silnou kyselinou, jako je například kyselina trifluoroctová (TFA) buď čistá, nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dichloromethan, za vzniku sulfonamidu (50). Sulfonamid (50) lze uvést do reakce s vhodnou bází, například s hydridem sodným (NaH) v tetrahydrofuranu nebo ethoxidu sodného v ethanolu, přičemž následným přidáním bromoesteru (30), ve kterém R3 je definováno stejně jako v případě obecného vzorce I, se získá (sulfonylamino)ester (51). (Sulfonylamino)ester (51) se může uvést do reakce s hydroxidem lithným, hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vhodném rozpouštědle, jakým je například ethanol, a následným okyselením za vzniku kyseliny (sulfonylmaino)karboxylové (52).
Pokud v postupech popsaných v obecném schéma III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (46) nebo (52) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (7) nebo (13) a použije se vhodná metodologie pro piperidiny (reakční schéma III) nebo piperaziny (reakční schéma IV), potom lze připravit sloučeniny obecného vzorce (47) a (53), ve kterých R4 znamená NHOR9 nebo NR6R6a.
-27CZ 291659 B6
Reakční schéma VIII
BuNH2 (44)
-28CZ 291659 B6
Reakční schéma VIII - pokračování
Ο-substituované hydroxylaminhydrochloridy obecného vzorce H2NOR9.HC1 lze získat z komerčních zdrojů neboje připravit podle následujícího reakčního schéma IX.
-29CZ 291659 B6
Reakční schéma IX
1. R3-halogeno, THF, EtgN
2. H2 nnhch3' THF' 0-25°C
...................... > H2NOR9 *HC1
3. HCl(g), Et2O
Příklad 1
Kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]octová (a) Kyselina (4-fluorobenzensulfonylamino)octová
Směs 4-fluorobenzensulfonylchloridu (9,68 g, 0,497 mol), glycinu (4,48 g, 0,0598 mol) a uhličitanu sodného (16,99 g, 0,160 mol) ve vodě (60 ml) se míchala 42 hodin při pokojové teplotě. Směs se opatrně okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 8 až 9 a dvakrát promyla dichloromethanem. Vodná vrstva se okyselila na pH 2 a výsledná bílá suspenze se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se sloučily, promyly nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Vysušený roztok po odpaření rozpouštědla na rotační odparce poskytl bílou pevnou látku, která se sušila ve vakuu; výtěžek 4,7 g (41 %), t.t. = 154,0 až 155,5 °C.
(b) Kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensuIfonylamino]octová
Míchaná směs kyseliny (4-fluorobenzensulfonyiamino)octové (0,0895 g, 0,000384 mol), 4-fenylpiperidinu (0,618 g, 0,000383 mol) a uhličitanu draselného (0,109 g, 0,000789 mol) v suchém dimethylsulfoxidu (0,10 ml) se v těsně uzavřené lahvičce umístila do horké pískové lázně (115°C). Po 21 hodinách se reakční směs okyselila 1M kyselinou chlorovodíkovou (3,2 mol, 0,0032 molu) a provedla se separace vrstev. Vodná vrstva se promyla dalším ethylacetátem. Organické vrstvy se sloučily a vysušily (MgSO4) a po odpaření rozpouštědla na rotační odparce poskytlo sklo. Získané sklo se rozpustilo v methanolu, přidal se silikagel (4,2 g, 230 až 400 mesh), a směs se odpařila na rotační odparce do sucha. Výsledný prášek se vsypal do sloupce silikagelu (14 g, 230 až 400 mesh) a eluoval směsí hexanů, ethylacetátu a kyseliny octové (15:15:1, 11x15 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a zbavily rozpouštědla na rotační odparce. Zbytek se krystalizoval ze směsi methanolu a vody (1:1) a po filtraci za horka poskytl titulní sloučeninu ve formě bledě žluté pevné látky; výtěžek 0,070 g (49%) t.t. = 154,5 až 155,5 °C.
Příklad 2
N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidín-l-yl)-benzensulfonylamino]acetamid (a) N-[(fenylmethyl)oxy]-2-[4-(4-fenylpiperidin-l--yl)benzensulfonylamino]acetamid
Suspenze O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (0,110 g, 0,000689 mol) ve směsi triethylaminu (0,096 ml, 0,00069 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (7 ml) se ohřála na parní lázni, a přidával
-30CZ 291659 B6 se dimethylformamid (~5 ml) až do okamžik, kdy se veškerá pevná látka rozpustila. Směs se ochladila na pokojovou teplotu. Pevná látka, která se vysrážela, se přefiltrovala a dala stranou.
Do samostatné baňky, obsahující studený (5 °C) míchaný roztok kyseliny [4-(4-fenylpiperidinl-yl)benzensulfonylamino]octové (0,2307 g, 0,0006161 mol) a l-hydroxybenzo-l,2,3-triazolu (0,0842 g, 0,000623 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml), se přidal najednou 1,3—dicyklohexykarbodiimid (0,1449 g, 0,000702 mol). Směs se míchala 30 minut při 5 °C a potom se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 3 hodinách při pokojové teplotě se směs přidala najednou do filtrátu obsahujícího O-benzylhydroxylamin. Tato směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě a následně vařila (74 °C) 1 hodinu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpařily na rotační odparce a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organické vrstvy se sloučily, promyly 0,01M NaOH, vodou, 0,lM HC1, vodou a nasyceným chloridem sodným. Organická vrstva se vysušila (MgSO4) a těkavé podíly se odpařily na rotační odparce. Zbytek se rozpustil v chloroformu a chromatografoval na silikagelu (34 g, 230 až 400 mesh) elucí dichloromethanem a acetonem (9:1, 10 x 30 ml). Frakce, obsahující produkt, se odpařovaly na rotační odparce a poskytly bílou, pevnou látku. Pevná látka se vysušila ve vakuu; výtěžek 1,448 g, (49%), t.t. = 163 až 165 °C.
(b) N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]acetamid
SměsN-[(fenylmethyi)oxy]-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-y])benzensulfonylamino]acetamidu (0,1115 g, 0,0002325 mol) v methanoltetrahydrofuranu (1:1, 25 ml), mající pokojovou teplotu, se hydrogenovala při 339 xlO'3 MPa nad 5% paládiem na síranu bamatém (0,018 g) po dobu přibližně 10 hodin. Přidal se další katalyzátor (0,020 g) a směs se opět hydrogenovala dalších přibližně 10 hodin. Směs se filtrovala přes celit a filtrát po odpařování na rotační odparce poskytl glazuru. Tato glazura se rozpustila ve směsi chloroformu a methanolu, do získaného roztoku se přidal silikagel (1,6 g, 230 až 400 mesh) a směs se odpařila na rotační odparce do sucha. Prášek se nasypal do sloupce na silikagel (10 g, 230 až 400 mesh) a eluoval hexany-ethylacetátemkyselinou octovou (10:20:1, 16 x 10 ml a 10:20:2, 16 x 10 ml) Frakce, obsahující produkt, se zbavily na rotační odparce těkavých podílů a zbytek se trituroval chloroformem. Suspenze chloroformu se přefiltrovala a filtrační koláč se vysušil ve vakuu; výtěžek 0,0054 g (6,0 %), t.t. = 164 až 166 °C.
Příklad 3
Kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová (a) Sodná sůl kyseliny 3-[4-fluoro-(benzensulfonylamino)]propionové
Směs 4-fluorbenzensulfonylchloridu (1,920 g, 0,0009866 mol), kyseliny 3-aminopropionové (0,980 g, 0,0110 mol) a uhličitanu sodného (2,33 g, 0,020 mol) ve vodě (15 ml) se míchal při pokojové teplotě 28 hodin, následně zběžně ohřál na parní lázni. Směs se nechala ochladit a následně se míchala přes noc, při pokojové teplotě. Směs se opět ohřála v parní lázni, přefiltrovala za horka a nechala ochladit. Filtrát se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 5. Bílá sraženina se odfiltrovala a vysušila ve vakuu; výtěžek 1,907 g (78%).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 7,85 (m, 2H), 7,80 (široké s, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,35 (t, 2H).
(b) Kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová
-31 CZ 291659 B6
Míchaná směs sodné soli kyseliny 3-[4-fluoro(benzensulfonylamino]propionové (0,248 g, 0,00100 mol), hydrochloridu 4-fenylpiperidinu (0,218 g, 0,00110 mol) a uhličitanu sodného (0,317 g, 0,00299 mol) v suchém dimethylsulfoxidu (3 ml) a ohřívala 22 hodin v pískové lázni (130 °C) pod dusíkem. Směs se ochladila a rozdělila mezi ethylacetát a 1M kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahovala dalším ethylacetátem. Organické extrakty' se sloučily, promyly chloridem sodným, vysušily (MgSOú a zbavily těkavých podílů na rotační odparce. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a podrobil chromatografii na silikagelu (14 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy, tvořené dichlormethanem a methanolem (15:1, 10 x 15 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily, zbavily těkavých podílů na rotační odparce a opakovaně podrobily chromatografii za vzniku titulní sloučeniny ve formě broskvoně zbarvené pevné látky; výtěžek 0,082 g (21%). t.t. = 145 až 147 °C.
Příklad 4
Kyselina (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]pentanová (a) Kyselina (R)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)4-methylpentanová
Směs 4-fluorbenzensulfonylchloridu (1,65 g, 0,00848 mol), kyseliny (R)-2-amino-4-methylpentanové ((1,233 g, 0,00398 mol) a uhličitanu sodného (1,91 g, 0,0180 mol) ve vodě (15 ml) se míchala při pokojové teplotě 5 dní. Roztok se přefiltroval a filtrát se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4. Směs se extrahovala ethylacetátem. Získaný extrakt se promyl nasyceným chloridem sodným, vysušil (MgSOj) a zbavil na rotační odparce těkavých podílů, čímž se získal žlutý olej. Olej se chromatografoval na silikagelu (320 g, 230 až 400 mesh), eluoval dichloromethanem a methanolem (10:1, 10 x 300 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a zbavily na rotační odparce těkavých podílů, čímž poskytly bledě žlutý olej. Olej se vysušil ve vakuu; výtěžek 1,44 g (59 %).
’HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (široké s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,33 (široké s, H2O), 1,56 (m, 1H), 1,36 (dd, 2H), 0,75 (dd, 6H).
(b) Kyselina (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová
Stejným způsobem jako v příkladu 3(b) hydrochlorid 4-fenylpiperidinu kondenzoval s kyselinou (R)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-4-methylpentanovou za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 163 až 165 °C.
Příklad 5
Kyselina (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová (a) Kyselina (S)—2—(4—f luorobenzensulfonylamino)-4-methylpentanová
Použil se podobný způsob jako v příkladu 4(a) s tou výjimkou, že kyselina (S)-2-amino-4methylpentanová nahradila kyselinu (R)-2-amino-4-methylpentanovou; výtěžek 14,0 g (55%).
300 MHz, 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,17 (široké s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 0,76 (dd, 6H).
(b) Kyselina (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová
-32CZ 291659 B6
Použil se podobný způsob jako v příkladu 3 (b) stou výjimkou, že hydrochlorid 4-fenylpiperidinu zkondenzoval s kyselinou (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-4-methylpentanovou za vzniku titulní sloučeniny, %C, Η, N nalezeno: 63,96, 6,96, 6,44.
Příklad 6
Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yI)-benzensulfonylamino]propionová (a) Sodná sůl kyseliny (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3-fenylpropionové
Podobným způsobem jako v příkladu 4(a) 4-fluorobenzensuklfonylchlorid a kyselina (S)-2-amino-3-fenylpropionová zkondenzovaly za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 108 až 111 °C.
(b) Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) sodná sůl kyseliny (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3-fenylpropionové a 4-fenylpiperidinhydrochlorid zkondenzovaly za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 167 až 169 °C.
Příklad 7
Kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]propionová (a) Disodná sůl kyseliny (R)-2-(4-fluoro-benzensulfonylamino)-3-fenylpropionové
Podobným způsobem jako v příkladu 4(a) kyselina (R)-2-amino-3-fenylpropionová zkondenzovala s 4-fluoro-benzensulfonylchloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 246 až 248 °C.
(b) Kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenyl-piperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) disodná sůl kyseliny (R)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3-fenylpropionové zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 168 až 170 °C.
Příklad 8
Kyselina (S)-3-( 1 H-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl}-benzensulfonylamino]propionová (a) Kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3-(lH-indol-3-yI)-propionová
Podobným způsobem jako v příkladu 4(a) 4-fluorobenzensulfonyl chloridu zkondenzoval s kyselinou (S)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)propionovou za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 57 až 60 °C.
(b) Kyselina (S)-3-( 1 H-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]propionová
-33CZ 291659 B6
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3(lH-indol-3-yl)propionová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 103 až 107 °C.
Příklad 9
Kyselina _(±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]pentanová (a) Kyselina (±)-2-amino-5-fenylpentanová
Míchaná suspenze kyseliny (+}-2-(acetylamino)-5-fenylpentanové (0,05003 g, 0,002126 mol) v 2,8M kyselině chlorovodíkové se vařila 2 hodiny pod zpětným chladičem a výsledný hnědý roztok se nechal ochladit. Pevné látky se odfiltrovaly a filtrát se zbavil těkavých podílů na rotační odparce za vzniku žluté pryže. Získaná pryž se rozpustila v horné vodě, přefiltrovala a nechala ochladit. Finální směs se alkalizovala 1M hydroxidem sodným na pH = 5. Výsledná sraženina se odfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku žluté pevné látky; výtěžek 0,205 g (50 %), t.t. = 213 až 215 °C.
(b) Kyselina (±)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-5-fenylpentanová
Směs kyseliny (±)-2-amino-5-fenylpentanová (0,188 g, 0,000973 mol), 4-fluorobenzensulfonylchloridu (0,198 g, 0,000971 mol) a uhličitanu sodného (0,208 g, 0,00196 mol) ve vodě (4 ml) se míchala 4 dny při pokojové teplotě. Směs se zběžně ohřála na parní lázni a poskytla zakalený roztok. Roztok se přefiltroval za horka a filtrát se nechal vychladnout. Výsledná pevná látka, která zkrystalizovala, se promyla vodou a vysušila ve vakuu; výtěžek 0,131 g (38%).
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,81 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 3,34 (široké s, H2), 3,04 (t, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,6 až 1,4 (m, 4H).
(c) Kyselina (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]pentanová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (±)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-5fenylpentanová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 59 až 62 °C.
Příklad 10
Kyselina [4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino]octová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (4-fluorobenzensulfonylamino)octová zkondenzovala s 4-fenylpiperazinem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 120 až 124 °C.
Příklad 11
Kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová (a) Kyselina izobutylaminooctová, ethylesterhydrochlorid
Směs izobutylaminu (0,90 ml, 0,0091 mol), kyseliny bromooctové, ethylesteru (1,0 ml, 0,0090 mol) a triethylaminu (1,28 ml, 0,00918 mol) v diethyletheru (15 ml) se míchala 24 hodin při pokojové teplotě. Výsledná suspenze se odfiltrovala a promyla diethyletherem. Filtrát
-34CZ 291659 B6 a průplachy se sloučily a zbavily těkavých podílů za vzniku oleje. Olej se podrobil chromatografii na silikagelu (150 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy tvořené dichloromethanem a diethyletherem (19:1, 8x 125 ml; 15:1, 7 x 125 ml; 10:1, 15 x 125 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a zbavily těkavých podílů na rotační odparce za vzniku oleje. Získaný olej se rozpustil v diethyletheru, přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,52 ml, 0,0063 molu HC1) a po odpaření těkavých podílů na rotační odparce se získala bílá, pevná látka. Získaná pevná látka se vysušila ve vakuu; výtěžek 1,0 g (59%).
'H NMR (DMSO-dé): δ 9,23 (široké s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,41 (široké s, H2O), 2,78 (η, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 0,94 (d, 6H).
(b) Kyselina [(4-fluorobenzensulfonyl)izobutylamino]octová
Směs kyseliny izobutylaminooctové, ethylesterhydrochloridu (0,359 g, 0,000183 molu) v 6M kyseliny chlorovodíkové (10 ml) se vařila 20 hodin pod zpětným chladičem a potom nechala ochladit. Směs se alkalizovala 50% hm./hm. hydroxidem sodným a 1M hydroxidem sodným na hodnotou pH = 5 a zbavila se těkavých podílů na rotační odparce. Zbytek se třikrát trituroval vařícím methanolem, a trituráty se sloučily a zbavily těkavých podílů na rotační odparce. Zbytek se třikrát trituroval horkou kyselinou octovou a trituráty se po sloučení zbavily těkavých podílů na rotační odparce. Finální zbytek se rozpustil ve vodě a vysušily ze zmrzlé fáze za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná látka se sloučila s 4-fluorobenzensulfonylchloridem (0,3334 g, 0,001713 mol) a uhličitanem sodným (0,547 g, 0,00516 mol) ve vodě a směs se míchala tři dny při pokojové teplotě. Získaná směs se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se sušil (MgSO4) a bílá, pevná látka, získaná po odpaření těkavých podílů na rotační odparce, se podrobila chromatografícké analýze na silikagelu (15 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy, tvořené diechlormethanem a methanolem (10:1, 10 x 15 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a po odpařování na rotační odparce poskytly bílou, pevnou látku. Tato pevná látka se vysušila ve vakuu; výtěžek 0,32 g (64% celkem).
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,85 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,32 (široké s, H,O), 2,94 (d, 2H), 1,77 (m, 1H), 0,79 (d, 6H).
(c) Kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina [(4-fluorobenzensulfonyl)izobutylamino]octová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 140 až 143 °C.
Příklad 12
Kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]-3-fenylpropionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3fenylpropionová, zkondenzovala se sodnou solí a 4-benzylpiperidinem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 164 až 165 °C.
Příklad 13
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl}-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]propionová
-35CZ 291659 B6 (a) Kyselina (SJ-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová
Směs kyseliny (S)-2-amino-3-(4-benzyloxyfenylpropionové (2,7 g, 0,010 mol), 4-fluorobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 0,010 mol) a uhličitanu sodného (2,2 g, 0,020 mol) ve směsi tetrahydrofuranu (20 ml) a vody (20 ml) se míchala při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a 1M kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a po odpaření těkavých podílů na rotační odparce poskytla olej. Získaný olej se chromatografoval na silikagelu (445 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy, obsahující dichloromethan a methanol (20:1) a frakce, obsahující produkt, po odpaření těkavých podílů na rotační odparce poskytly pevnou látku. Tato pevná látka se rekrystalizovala z toluenu za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky; výtěžek 0,22 g (5%), t.t. = 138 až 139 °C.
(b) Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]propionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 75 až 78 °C.
Příklad 14
Kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová
Do míchané směsi kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionové (0,033 g, 0,000058 mol) v thioanisolu (0,34 ml) se za pokojové teploty přidala kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchala 18 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs nalila do vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se sušila (Na2SO4) a na rotační odparce se za sníženého tlaku zbavila těkavých látek. Výsledný žlutý roztok se chromatografoval na silikagelu (5,5 g) za použití dichloromethanu jako elučního činidla (10x5 ml) a následně dichloromethanu a methanolu (14:1). Frakce, obsahující produkt, se odpařovaly na rotační odparce. Získaný zbytek se suspendoval ve vodě a míchal za vzniku titulní sloučeniny ve formě ne zcela bílé, pevné látky; výtěžek 0,0079 g (28%), t.t. = 108 až 110 °C.
Příklad 15
Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino]propionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala se sodnou solí a 4-fenylpiperazinem za vzniku titulní sloučeniny ve formě béžové, pevné látky, t.t. = 192 až 193 °C.
Příklad 16
Kyselina (S)-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala se sodnou solí a 4-(3-methoxyfenyl)piperazinem za vzniku titulní sloučeniny ve formě bledě červeno-hnědé, pevné látky, t.t. = 137 až 139 °C.
-36CZ 291659 B6
Příklad 17
Hydrobromid, kyselina (S)-2-{4-[4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3fenylpropionová
Do míchané suspenze kyseliny (S)-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionové (0,103 g, 0,000208 mol) v dichlormethanu (2 ml) se při -78 °C pod dusíkem přidal po kapkách l,0M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,0 ml, 0,0010 mol). Směs se míchala 15 minut při -78 °C a potom nechala ohřát na +3 °C. Po šesti hodinách se reakční směs naředila vodou. Výsledná suspenze se míchala přes noc. Pevné látky se odfiltrovaly, promyly dalším množstvím vody a vysušily ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě ne zcela bílé, pevné látky; výtěžek 0,069 g (69%), t.t. = 229 až 230 °C.
Příklad 18
Kyselina (Sý-2-{4-[4-(4-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová
Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala se sodnou solí a 4-(4-methoxyfenyl)piperazindihydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny ve formě hnědé, pevné látky, t.t. = 203 až 205 °C.
Inhibiční studie
Provedly se experimenty, které ukázaly účinnost sloučenin obecného vzorce 1 jako potencionálních inhibitorů stromelysinu-1 a želatinázy A. K experimentů se použily katalytické domény. Tabulka 1 ukazuje účinnost sloučeniny z příkladů 1 až 12 proti GCD (katalytické doméně rekombinantní želatinázy A), resp. SCD (katalytické doméně stromelysinu-1). IC50 hodnoty se stanovily za použití thiopeptidového substrátu, Ac-Pro-Leu-Gly-thioester-LeuLeu-Gly-OEt (Ye Q.Z., Johnson L.L., Hupe D.J. a Baragi V., „Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli“, Biochemiostry, 1992;31:11231-11235).
Tabulka 1
Sloučenina číslo IC50 μΜ/SCD IC50 μΜ/GCD
1 0,02 0,21
2 0,019 0,81
3 1,24 4,8
4 0,036 0,93
5 0,011 0,084
6 0,014 0,22
7 0,012 0,12
8 0,01 0,32
9 0,30 0,40
10 0,05 0,50
11 0,17 3,3
12 0,60 3,2
13 0,19 5,3
14 0,015 0,13
15 0,021 0,088
16 0,062 0,33
17 0,077 0,18
18 0,014 0,033
-37CZ 291659 B6

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonamid obecného vzorce I
    Ar se zvolí z fenylové skupiny;
    fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem halogenu, -OR5, kyanoskupinou, -CO2R5, -SO3R5, -CHO, -COR’, -CONHR5, -NHR5 nebo -NHCOR5;
    heteroarylové skupiny, kterou je 5členná nebo óčlenná monocyklická aromatická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z atomu síry, kyslíku a dusíku nebo 9členná bicyklická aromatická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu síry, kyslíku a dusíku; nebo
  2. 2-naftylové skupiny;
    R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovou skupinu nebo -CO2H;
    R2, R3 jsou vhodná nebo odlišná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -(CH2)v-arylové skupiny, s 6 až 10 atomy uhlíku varylovém zbytku, -(CH2)v-heteroarylové skupiny, kde má heteroarylový zbytek výše definovaný význam, -(CH2)v-cykloalkylové skupiny, kde je cykloalkylovým zbytkem nasycený uhlovodíkový kruh se 3 až 8 atomy uhlíku, -(CH2)p-X-(CH2)q-arylové skupiny, kde má arylový zbytek výše definovaný význam, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarylové skupiny, kde má heteroarylový zbytek výše uvedený význam, 4CH2)tNR6R6a, -<CH2)vR7, -(CH2)VCO2R5,
    -(CH2)vCONR6R6a nebo-(CH2)vSR5;
    m znamená 0 nebo 1;
    Y znamená CH nebo N za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená N;
    z znamená 0 nebo 1;
    W znamená -CHR8;
    n znamená 0 nebo 1;
    R4 znamená -OH, -NR6R6a nebo -NHOR9;
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
    -38CZ 291659 B6 v znamená 1 až 5;
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    p a q znamená nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že p + q není větší než 5;
    t znamená 1 až 9;
    R6 a R6a jsou stejné nebo rozlišné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R7 znamená l,3-dihydro-l,3-dioxo-2/7-izoindol-2-yl nebo l,3-dihydro-l,3-dioxobenzo[f]izoindol-2-yl;
    R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
    2. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ar znamená fenylovou skupinu;
    ni znamená 0 nebo 1;
    Y znamená CH nebo N za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y' neznamená N;
    z znamená 0 nebo 1;
    R1 znamená atom vodíku;
    Z znamená 0;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, -(CH2)n-arylovou skupinu, kde má arylový zbytek význam definovaný v nároku 1, nebo -(CH2)n-heteroarylovou skupinu, kde má heteroarylový zbytek význam definovaný v nároku 1;
    R4 znamená -OH nebo -NHOH;
    n znamená 0 nebo 1; a
    W znamená -CH2-; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z znamená 0, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar znamená fenylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -39CZ 291659 B6
  5. 5. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y znamená atom dusíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl za předpokladu, že m znamená 0.
  6. 6. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde m znamená 0, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rl znamená atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n znamená 0, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 znamená -OH.
  11. 11. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]octová;
    N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]acetamid;
    kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina (7?>-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
    kyselina /Sý-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
    kyselina fS;-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina fÁ;-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina (Sj-3-( 1 H-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamÍno]propionová;
    kyselina (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
    kyselina [4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]octová;
    kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová;
    kyselina fS;-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]butyrová;
    sodná sůl kyseliny (7?/-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]-3-tritylsulfanylpropionové;
    monohydrát disodné soli kyseliny <7?)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylaminojpropionové;
    kyselina fS/-2-{4-[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;
    -40CZ 291659 B6 hydrochlorid, kyseliny (3)-2-{4-[4-(4-chlorofenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3fenylpropionová;
    sůl kyseliny trifluoroctové a kyseliny (7?)-3-merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylaminojpropionová;
    kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]-3-fenylpropionová;
    kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina (3)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina (5)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina (3)-2-{4-[-4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;
    hydrobromid, kyselina (3)-2-{4-[-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}3-fenylpropionová; a kyselina (3)-2-{4-[-4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová.
  12. 12. Sulfonamid podle nároku 1, kteiým je kyselina (7?)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;
    kyselina (3)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;
    kyselina (7?)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová; a kyselina (3)-3-( 1 H-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová.
  13. 13. Použité sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici matricových metaloproteináz.
  14. 14. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici matricových metaloproteináz, kde je matricovou metaloproteinázou stromelysin-1.
  15. 15. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici matricových metaloproteináz, kde je matricovou metaloproteinázou želatináza-A.
  16. 16. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro prevenci protržení aterosklerotických plátů.
  17. 17. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici srdečnicové aneurysmy.
    -41 CZ 291659 B6
  18. 18. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro prevenci restenózy určeného pro pacienty, kteří se podrobili implantaci roztažitelného angioplastu, štěpu nebo zkratu, nebo aterektomii.
  19. 19. Použití sulfonamidu podle nároku 1 periodontní poruchy.
  20. 20. Použití sulfonamidu podle nároku 1 popálenin.
  21. 21. Použití sulfonamidu podle nároku 1 dekubitálních vředů.
  22. 22. Použití sulfonamidu podle nároku 1 chronických vředů nebo ran.
    obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení obecného vzorce pro výrobu léčiva pro ošetření obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení
  23. 23. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny.
  24. 24. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení artritidy.
  25. 25. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení autoimunitních nebo zánětlivých chorob, způsobených napadením tkáně leukocyty.
  26. 26. Použití sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení sklerózy multiplex.
  27. 27. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje suifonamid podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Konec dokumentu
CZ19981467A 1995-11-17 1996-10-18 Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz CZ291659B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US737295P 1995-11-17 1995-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ146798A3 CZ146798A3 (cs) 1998-08-12
CZ291659B6 true CZ291659B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=21725784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981467A CZ291659B6 (cs) 1995-11-17 1996-10-18 Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5977141A (cs)
EP (1) EP0874836B1 (cs)
JP (1) JP2000514779A (cs)
AT (1) ATE225779T1 (cs)
AU (1) AU727569B2 (cs)
BG (1) BG63967B1 (cs)
BR (1) BR9611487A (cs)
CZ (1) CZ291659B6 (cs)
DE (1) DE69624262T2 (cs)
DK (1) DK0874836T3 (cs)
ES (1) ES2184893T3 (cs)
HU (1) HUP9902083A3 (cs)
IL (1) IL123901A (cs)
NO (1) NO310231B1 (cs)
NZ (1) NZ321293A (cs)
PL (1) PL326700A1 (cs)
PT (1) PT874836E (cs)
SK (1) SK282833B6 (cs)
WO (1) WO1997019068A1 (cs)
ZA (1) ZA969584B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ES2195034T3 (es) * 1995-12-08 2003-12-01 Agouron Pharma Inhibidor de metaloproteinasas, composicion farmaceutica que contiene este inhibidor y su utilizacion farmaceutica, y procedimientos que sirven para su preparacion.
US6747027B1 (en) * 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
JP2000517341A (ja) * 1996-09-04 2000-12-26 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤およびそれらの治療的使用
CA2256631A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
AU741768B2 (en) * 1996-12-09 2001-12-06 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
EP1366765A1 (en) * 1996-12-17 2003-12-03 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing
WO1998026773A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Warner-Lambert Company Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EE04156B1 (et) * 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
IL137465A0 (en) 1998-02-04 2001-07-24 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
CA2464727A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
EP1465861B1 (en) * 2001-12-20 2009-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(n-sulphonamido)acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors
US6864478B2 (en) * 2002-04-22 2005-03-08 Visx, Incorporation Beam position monitoring for laser eye surgery
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
WO2007102392A1 (ja) * 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
US20100099676A1 (en) * 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
EP2278878A4 (en) * 2008-05-08 2014-08-27 Bristol Myers Squibb Co 2-ARYL-GYCINAMID DERIVATIVES
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US8252821B2 (en) * 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
DE3330603A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-amino-alkenylsulfonylharnstoffe
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0691959B1 (en) * 1993-03-29 1998-07-22 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
NZ278627A (en) * 1994-01-20 1997-04-24 British Biotech Pharm Carboxylic and hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
AU741768B2 (en) * 1996-12-09 2001-12-06 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
WO1998026773A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Warner-Lambert Company Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing

Also Published As

Publication number Publication date
PT874836E (pt) 2003-02-28
IL123901A (en) 2003-06-24
ZA969584B (en) 1997-06-02
US5977141A (en) 1999-11-02
CZ146798A3 (cs) 1998-08-12
US6153612A (en) 2000-11-28
ATE225779T1 (de) 2002-10-15
HUP9902083A3 (en) 2000-06-28
BG63967B1 (bg) 2003-08-29
SK64198A3 (en) 1998-10-07
AU727569B2 (en) 2000-12-14
NO982223L (no) 1998-05-15
NO982223D0 (no) 1998-05-15
BG102448A (en) 1999-08-31
HUP9902083A2 (hu) 1999-10-28
IL123901A0 (en) 1998-10-30
WO1997019068A1 (en) 1997-05-29
EP0874836A1 (en) 1998-11-04
NZ321293A (en) 2001-04-27
DE69624262T2 (de) 2003-09-11
BR9611487A (pt) 1999-01-19
AU7464196A (en) 1997-06-11
SK282833B6 (sk) 2002-12-03
JP2000514779A (ja) 2000-11-07
US6297247B1 (en) 2001-10-02
PL326700A1 (en) 1998-10-26
ES2184893T3 (es) 2003-04-16
EP0874836B1 (en) 2002-10-09
NO310231B1 (no) 2001-06-11
DK0874836T3 (da) 2003-02-10
DE69624262D1 (de) 2002-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291659B6 (cs) Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz
CZ287868B6 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0968182B1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6117869A (en) Compounds for and methods of inhibiting matrix metalloproteinases
JP2003525203A (ja) ヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体
HRP970474A2 (en) Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
ES2216938T3 (es) Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
PT828726E (pt) Inibidores triciclicos de metaloproteinases de matriz
CA2233560C (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
US6624177B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
JP2001522843A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制作用を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
MXPA98003315A (en) Queto aromatic acids and their derivatives as inhibitors of metaloproteinases mat
MXPA98009871A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
MXPA98009929A (en) Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041018