JP2001522843A

JP2001522843A - Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制作用を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JP2001522843A
Application number: JP2000520433A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・ダグラス・バクスター; デイビッド・アラン・オーウェン; ジョン・ゲイリー・モンタナ; エリザベス・ジェーン・リード・ニコルソン
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2001-11-20
Also published as: DE69828638D1; AU1047099A; CA2308361A1; DE69828638T2; WO1999024419A1; ATE286892T1; AU746158B2; US6310088B1; EP1030851B1; EP1030851A1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)の化合物は、ＭＭＰおよびＴＮＦ抑制作用を有するため、治療的薬剤として有用である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (技術分野) 本発明は、ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体、およびそれらの薬剤にお
ける使用に関する。

【０００２】 (背景技術) マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰｓ)、(ヒト繊維芽細胞)コラゲナ
ーゼ、ゼラチナーゼおよびＴＮＦコンベルターゼ(convertase)(ＴＡＣＥ)を含む
メタロプロテイナーゼ、およびそれらの作用様式、およびそれらのインヒビター
とその臨床効果がＷＯ-Ａ-９６１１２０９、ＷＯ-Ａ-９７１２９０２およびＷＯ
-Ａ-９７１９０７５に記載されており、その内容はこの中に引用により組み込ま
れている。ＭＭＰインヒビターは、構成員にＴＮＦコンベルターゼ(ＴＡＣＥ)お
よびＡＤＡＭ-１０を含むアダマリシンファミリー(またはＡＤＡＭｓ)のような、細胞からのＴＮＦαおよびその他の放出を引き起こし得、ヒトの関節軟骨細胞
により発現されることおよび、また、多発性硬化症に伴う現象であるミエリン塩
基性タンパクの破壊に関与していることが実証されている他の哺乳類のメタロプ
ロテイナーゼの抑制に利用することも可能である。

【０００３】コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼのような結合組織の破損(c
onnective tissue breakdown)に関与するメタロプロテイナーゼの作用を抑制する性質を有する化合物が、インビトロおよびインビボの両方で、ＴＮＦの放
出を抑制することがすでに示されている(Gearingら(1994),ネイチャー３７０：５５５-５５７;McGeehanら、(1994)、ネイチャー３７０：５５８-５６１;ＧＢ
-Ａ-２２６８９３４;およびＷＯ-Ａ-９３２００４７を参照されたい)。ＷＯ-Ａ-
９５２３７９０に開示されているイミダゾール置換化合物と同様、これらの報告
されたインヒビターの全てはヒドロキサム酸亜鉛結合基を含む。ＭＭＰおよび／
またはＴＮＦを抑制する他の化合物がＷＯ-Ａ-９５１３２８９、ＷＯ-Ａ-９６１
１２０９、ＷＯ-Ａ-９６０３５６８７、ＷＯ-Ａ-９６０３５７１１、ＷＯ-Ａ-９
６０３５７１２およびＷＯ-Ａ-９６０３５７１４に開示されている。

【０００４】 (発明の概要) 本発明は、変形性疾患およびある種の癌を含む、マトリックスメタロプロテイ
ナーゼおよび／またはＴＮＦα介在性疾患の有用なインヒビターである化合物を
含む。これらの化合物は式(Ｉ)：

【化２】 (式中、ｎは１-２; ＸはＯまたはＳ(Ｏ)_0-2; ＹはＯＨまたはＮＨＯＨ; ＷはＣＲ³またはＸがＳＯ₂の時、Ｗはこれとは別にＮであってもよい; Ｒ¹はＨまたはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アル
キル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびＣ_1- ₆ アルキル-シクロアルキルから選択される基であり、式中、該基は任意にＲ¹⁴で
置換され、および、Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキルであり、または、ＣＲ¹Ｒ²はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり、任意
にＲ¹⁴またはＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリールから選択される(任意にＲ¹⁴で置換される)基であり; Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立にＨまたはＣ_1-6アルキルであり、またはＲ³ およびＲ⁴は共にＣＲ³ＣＲ⁴Ｒ⁵がＣ＝ＣＲ⁵であるような結合を表してもよく; Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立にＨ、Ｒ¹⁰、またはＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールおよびヘテロシクロアルキルから選択される(任意にＲ¹⁰で置換される)基で
あり、または、Ｒ⁶とＲ⁷、Ｒ⁷とＲ⁸、Ｒ⁸とＲ⁹、またはｎ＝１である時、Ｒ⁵とＲ⁶およ
びそれらが個々に結合している炭素は、これとは別にアリール、ヘテロアリール
、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成してもよく、式中、
該環は任意にＲ¹⁰またはＲ¹¹で置換され、; Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹¹)₂、ＯＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、Ｃ＝ＮＯＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｓ(Ｏ)_0-2 Ｒ¹¹またはＳＯ₂Ｎ(Ｒ¹¹)₂であり; Ｒ¹¹はＨまたはＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ_1-6アルキル-ヘテロシクロアルキルから選択される基であり）、その中で、該基は任意にＲ¹³、ＣＯＲ¹³ 、ＳＯ_0-2Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ハロゲン、
ＣＮ,ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹³またはＮＯ₂で置換され、Ｎ(Ｒ¹¹)₂の各場合にＲ¹¹基は同
一であるか異なっており、またはＮ(Ｒ¹¹)₂は任意にＲ¹³、ＣＯＲ¹³、ＳＯ_0-2Ｒ ¹³ 、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ₂ ＮＲ¹⁵Ｒ¹³またはＮＯ₂で置換されるヘテロシクロアルキルであり; Ｒ¹²はＣＯＲ¹¹、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、ＣＯ₂Ｒ¹³またはＳＯ₂Ｒ¹³であり、; Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル-ヘテロアリールであり;および、Ｒ¹⁴はＯＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｓ
(Ｏ)_0-2Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ¹¹)₂、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂またはシクロイミジル( 任意にＲ¹⁵で置換される)であり：Ｒ¹⁵はＨまたはＣ_1-6アルキルである);およびそれらの塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ-オキシド、アミノ基保護、保護カルボキシおよび保護ヒドロキサム酸誘導体により表される。

【０００５】式(Ｉ)の化合物は、治療的効能を有するものとしては初めて開示されている。
式(Ｉ)の化合物のうち、式中ＹがＮＨＯＨであるか、または式中ＹがＯＨであり
、ＸがＳ(Ｏ)_0-2であり、および、ＣＲ¹Ｒ²はどちらもＣＨ₂ではないもの、もし
くはＸがＳＯ₂であり、およびＲ³およびＲ⁴が共に結合を表すものでないものは新規である。

【０００６】置換基および／または変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な
化合物を生じる場合にのみ許容され得る。

【０００７】 (発明の記述) 本発明の好ましい化合物は、式中で、以下のうちの１または１以上のいずれか
があてはまるものである：ＸはＳＯ₂であり; ＷはＣＲ³であり; ｎは１であり; Ｒ¹は任意に置換したＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル-アリール、Ｃ_1-6 アルキル-ヘテロアリール、またはＣ_1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、またはＣＲ¹Ｒ²は前記の任意に置換したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル
環を形成し、：Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸またはＲ⁹はＲ¹⁰、または任意に置換したアリールまたは
ヘテロアリールであり; Ｒ¹⁰はＯＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹またはＣ＝ＮＯＲ¹¹であり; Ｒ¹¹は任意に置換したアリール、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル-ヘテロアリールであり、;および、Ｒ¹⁴はＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ¹³、ＳＯ₂ Ｎ(Ｒ¹¹)₂または任意に置換したシクロイミジルである。

【０００８】本発明による化合物が１または１以上の不斉置換炭素原子を含み得ることが認
識されるであろう。式(Ｉ)の化合物中の１または１以上のこれらの不斉中心の存
在により構造異性体が生じ得、各場合において本発明が、エナンチオマーおよび
ジアステレオマー、およびそれらのラセミ体混合物を含む混合物を包含するその
ような構造異性体全てに及ぶことが理解されるべきである。

【０００９】単独または組み合わせで本明細書中に用いられているように、「Ｃ_1-6アルキル」の語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ- ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む１から６の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルキル部分を言う。

【００１０】「Ｃ_2-6アルケニル」の語は、２から６の炭素原子を有し、加えて１つの二重結合を有し、立体異性体が生じる場合にはＥまたはＺのいずれかである直鎖また
は分枝鎖アルキル部分を言う。この語は例えば、ビニル、１-プロペニル、１-お
よび２-ブテニル、２-メチル-２-プロペニルなどを含む。

【００１１】「シクロアルキル」の語は３から６の炭素原子を有し、いずれかの有効な部分
で任意にベンゾ縮合してもよい飽和脂環式部分を言う。この語は例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニルおよびテ
トラヒドロナフチルを含む。

【００１２】「ヘテロシクロアルキル」の語は、３から６の炭素原子および基Ｎ、Ｏ、Ｓ( またはそれらの酸化型)からの１または１以上のヘテロ原子を有し、いずれかの有効な部分で任意にベンゾ縮合してもよい飽和へテロ環部分を言う。この語は例
えばアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イン
ドリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。

【００１３】「シクロアルケニル」の語は、３から６の炭素原子を有し、加えて１つの二重
結合を有する脂環式部分を言う。この語は例えば、シクロペンテニルまたはシク
ロヘキセニルを含む。

【００１４】「ヘテロシクロアルケニル」の語は、３から６の炭素原子、および基Ｎ、Ｏ、
Ｓ(またはそれらの酸化型)からの１または１以上のヘテロ原子を有し、加えて１
つの二重結合を有する脂環式部分を言う。この語は例えば、ジヒドロピラニルを
含む。

【００１５】「アリール」の語は、単環または２縮合環を有する芳香族炭素環式ラジカルを
言う。この語は例えばフェニルまたはナフチルを含む。

【００１６】「ヘテロアリール」の語は、少なくとも１原子がＯ、ＮおよびＳから選択され
る５から１０原子の芳香族環系を言い、例えばフラニル、チオフェニル、ピリジ
ル、インドリル、キノリルなどを含む。

【００１７】「シクロイミジル」の語は、原子配列-Ｃ(＝Ｏ)ＮＣ(＝Ｏ)-を含む５から１０
原子の飽和環を言う。環は任意にいずれかの有効な部分でベンゾ縮合してもよい
。例には、サクシンイミドイル、フサルイミドイルおよびヒダントイニルが含ま
れる。

【００１８】「ベンゾ縮合した」の語は、定義される環系と共通する結合を共有しているベ
ンゼン環の付加を言う。

【００１９】「任意に置換される」の語は、いずれかの有効な位置または部分で特定される
１または１以上の基で任意に置換されることを意味する。

【００２０】「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【００２１】「保護されたアミノ」、「保護されたカルボキシ」および「保護されたヒドロ
キサム酸」の語は、当業者によく知られる方法で保護することができるアミノ、
カルボキシおよびヒドロキサム酸基を意味する。例えば、アミノ基はベンジルオ
キシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、アセチルなどの基で保護することができ、または、フサルイミドなどの基の形であってもよい。カルボキシル基はメ
チル、エチル、ベンジルまたはｔ-ブチルエステルのようなエステルの形で保護することができる。ヒドロキサム酸はＯ-ベンジルまたはＯ-ｔ-ブチルジメチルシリルのような、ＮまたはＯのどちらかで置換された誘導体として保護してもよ
い。

【００２２】式(Ｉ)の化合物の塩は例えば、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ｐ
-トルエンスルホネート、ホスフェート、サルフェート、ペルクロレート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、
サクシネート、ラクテート、オキサレート、タートレートおよびベンゾエートの
ような無機または有機酸から誘導される酸付加塩などの医薬上許容される塩を含
む。

【００２３】塩は塩基を用いて形成してもよい。そのような塩は、例えばマグネシウムまた
はカルシウム塩のような例えばアルカリ金属塩および、モルフォリン、ピペリジ
ン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩のような有機アミン塩などの、無機
または有機塩基から誘導される塩を含む。

【００２４】本発明の化合物中の「保護されたカルボキシ」基がエステル化されたカルボキ
シル基である場合、Ｒ¹⁶がエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、
α-またはβ-ナフチル、２,４-ジメチルフェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、２, ２,２-トリフルオロエチル、１-(ベンジルオキシ)ベンジル、１-(ベンジルオキシ)エチル、２-メチル-１-プロピオニルオキシプロピル、２,４,６-トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルメチル基であってもよい、式ＣＯ₂Ｒ¹⁶ の代謝上不安定なエステルであってもよい。

【００２５】一般式(Ｉ)の化合物は、本分野において知られるいずれかの適した方法により
、および／または次の方法により調製することができる。

【００２６】式(Ｉ)の特別な構造異性体が必要である場合、この中に記載されている合成法
は、適当なホモキラルの出発物質を用いて利用することができ、および／または
異性体は常套の分離技術(例えばＨＰＬＣ)を用いて混合物から分割することがで
きるということが認識されるであろう。

【００２７】本発明による化合物は、次の方法により調製することができる。次の記述およ
び式の中で、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｘ、ＹおよびＷは、特に断らない限り前に記載
されるようなものである。アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基のような
官能基が以下に記載されるさまざまな化合物中に存在し、保持されることが望ま
れる場合、いずれかの反応が始まる前に保護された形にある必要があり得ること
が認識されるであろう。そのような場合においては、保護基の除去は特定の反応
の最終段階であってもよい。そのような機能に適した保護基は当業者には明らか
であろう。個々の詳細についてはグリーンら、「有機合成における保護基」ウイ
レイインターサイエンスを参照されたい。

【００２８】式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)

【化３】の化合物の、式Ｚ-ＣＲ¹Ｒ²ＣＯＹ(ＩＩＩ)の化合物(式中、Ｚは、例えば臭素な
どのハロゲン、例えばメタンスルフォネートなどのアルキルまたはアリールスル
フォネートのような脱離基を表す)との適当な条件下での反応により調製することができる。この反応に適した条件とは、-７８℃のような適当な温度における化合物(ＩＩ)の、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中のリチウムジイソプ
ロピルアミドのような強い有機塩基との処理であり、(ＩＩＩ)の添加が後に続く
。

【００２９】Ｗ＝ＣＲ³、ｎ＝１およびＲ⁴がＨである式(ＩＩ)の化合物は、(例えば１３８０ｋＰａ(２００ｐｓｉ)など、適当な圧力にて、例えばエタノールなどのアルコ
ールのような適当な溶媒中の炭素上のパラジウムを用いて)式(ＩＶ)

【化４】の化合物の水素化により調製することができる。

【００３０】式(ＩＶ)の化合物は例えばHeterocycles(1974)21-6;Hetero-cycles(1987)2829
-34などの既知の方法により調製することができる。式(ＩＩＩ)の化合物は、例えばＷＯ-Ａ-９００５７１９に記載されているような、当業者によく知られる方
法によりキラルまたはラセミ体の形で得ることができる。

【００３１】Ｗ＝Ｎである式(ＩＩ)の化合物が文献中に知られ、記載のごとく調製すること
ができる。例えばTeeninga J.Org.Chem.(1983)48:537-542を参照されたい。

【００３２】Ｗ＝Ｎである式(ＩＩ)の化合物を、これとは別に、式(Ｖ)

【化５】の化合物のアンモニアとの閉環により調製することができる。これとは別に、ア
ンモニアの代わりに、式Ｈ₂ＮＣＲ¹Ｒ²ＣＯＹ(ＶＩ)のアミンのようなアミンを用いることにより、式(Ｉ)の化合物を直接(Ｖ)から提供することができる。例え
ば、Ruferら、Eur.J.Med.Chem.Chem.Ther.(1978)13:193-198に記載の方法を参照
されたい。

【００３３】式(Ｖ)の化合物が文献中に知られ、記載のごとく調製することができる。例え
ば、Kingら、Can.J.Chem.(1971)49:943-955を参照されたい。

【００３４】式(Ｉ)の化合物または適当な中間体のいずれも、同じ式の化合物の相互転換に
よっても調製することもできる。つまり、例えば、式中Ｒ¹がＣ_1-6アルキル基で
ある式(Ｉ)の化合物は、(例えばエタノールなどのアルコールのような適当な溶媒中の炭素上のパラジウムを用いて)、Ｒ¹がＣ_2-6アルケニル基である式(Ｉ)の化合物の水素化により調製することができる。Ｙ＝ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合
物は、Ｙ＝ＯＨである化合物から、当業者に知られる通常の化学的手法を用いて
、任意に、Ｒ¹⁷がベンジル、ｔ-ブチルまたはｔ-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)のような適当な保護基であるヒドロキサミドＮＨＯＲ¹⁷の中間体調製により調製することができる。同様に、Ｘ＝ＳＯ₂である式(Ｉ)の化合物は、Ｘ＝Ｓである式(Ｉ)の化合物から、例えば、メタノール-水のような適当な溶媒中にてオキソン（登録商標）による酸化により調製することができる。Ｒ¹がＨではない式(Ｉ)の化合物は、Ｒ¹がＨである式(Ｉ)の化合物から、(Ｚが前に定義される
ものである)式ＺＲ¹の化合物との、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中の
リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下での反応により調製する
ことができる。

【００３５】得られた最終産物または中間体の混合物のいずれも、構成要素の物理化学的な
違いに基づいて、既知の方法で、例えばクロマトグラフィ-、蒸留、フラクションの結晶化により、またはその状態下で適当もしくは可能である場合に塩の形成
により、純粋な最終産物または中間体へと分離することができる。

【００３６】本発明による化合物は、インビトロで、ストロメリシン、コラーゲナーゼお
よびゼラチナーゼに関して抑制作用を呈する。本発明による化合物は、例えば、
ＴＮＦの放出、ＴＮＦ受容体の脱落、ＩＬ-６-受容体の脱落、ＩＬ-１受容体の脱落、ＣＤ２３の脱落およびＬ-セクレチンの脱落などの、メタロプロテイナーゼにより媒介されることが知られている膜の脱落 (membrane shedding events) をインビトロで抑制することもできる。化合物の作用および選択性は、例えば
ＷＯ９８／０５６３５の実施例Ａ-Ｍに記載されているような適当な酵素抑制テストを用いることにより、または、ＣＤ２３の脱落の抑制に関する以下の分析に
より決定することができる。

【００３７】一般式(Ｉ)の化合物がＣＤ２３の脱落のインヒビターとして作用する効能は、
以下の方法を用いて決定される：テストされる化合物の１００μＭ溶液またはそ
の蒸留物を、３７℃にて５％ＣＯ₂の雰囲気中、刺激がなくても自発的にＣＤ２３が脱落するＲＰＭＩ８８６６細胞とともにインキュベートする。１時間後、細
胞を遠心分離により除去し、上清をＣＤ２３のレベルに関して市販のＥＬＩＳＡ
キットを用いて分析する。０.１ｍＭのインヒビターまたはその希釈液の存在下での活性をインヒビターを含まないコントロール中での活性と比較し、ＣＤ２３
の脱落の５０％抑制をもたらすインヒビター濃度として結果を報告する。

【００３８】本発明は、前記のごとくＭＭＰに原因を帰すことができる疾患や病気に罹患し
ている、(ヒトおよび／または、酪農、肉または毛皮工業で、またはペットとして飼育されている哺乳動物を含む)患者のための治療法、およびより詳細には、作用成分としての式(Ｉ)のマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの投
与を含む治療法に関する。

【００３９】従って、式(Ｉ)の化合物は、骨関節炎およびリューマチ性関節炎の治療中の他
の事態およびある種の転移腫瘍系統で見出されるようなこれらのマトリックスメ
タロプロテイナーゼの過剰発現から生じる疾患および徴候において用いることが
できる。

【００４０】前記のごとく、式(Ｉ)の化合物はＴＮＦおよびＭＭＰのインヒビターとして作
用するため、ヒトの、または獣医学用の薬剤に有用である。従って、他の側面に
おいて本発明は、哺乳類、得にヒトにおいてＴＮＦおよび／またはＭＭＰが介在
する病気または疾患の治療(これは予防治療を意味する)の方法であり、哺乳類に
前記の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを
含む方法に関するものであり、;ヒトの、または獣医学的な薬剤における、特にＴＮＦおよび／またはＭＭＰが介在する病気または疾患の治療(これは治療または予防を意味する)における使用のための式(Ｉ)の化合物に関するものであり、;
および、ＴＮＦおよび／またはＭＭＰが介在する病気または疾患の治療(これは治療または予防を意味する)のための薬剤の調製における式(Ｉ)の化合物の使用に関する。

【００４１】前記の病気または状態には、炎症性疾患、自己免疫疾患癌、心血管性疾患、リ
ューマチ性関節炎のような組織の崩壊を伴う疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、神経退
化、アルツハイマー病、打撲、血管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化
症、歯周炎、歯肉炎および骨吸収のような組織破壊を伴う疾患、出血、凝血、急
性相応答、カヘキシーおよびアノレキシー、急性感染、ＨＩＶ感染、熱、ショッ
ク状態、移植片対宿主反応、皮膚疾患、外科的創傷の治療、乾癬、アトピー性皮
膚炎、表皮剥離、腫瘍増殖、二次転移による腫瘍起因性血管形成および侵入、眼
病、網膜症、角膜潰瘍、再潅流傷害、片頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー
性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー、再発狭窄症、鬱血性心不全、子宮内膜症、
アテローム性動脈硬化症、エンドスクレローシスおよびアスピリン依存性抗血栓
症が含まれる。

【００４２】式(Ｉ)の化合物は、骨盤内炎症性疾患(ＰＩＤ)、加齢黄斑変性症および癌誘導
性骨吸収(cancer-induced bone resorption)の治療にも使用することができる。
さらに、例えば嚢胞性繊維症、成人呼吸傷害症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、閉鎖性
気管支炎器質化肺炎(bronchitis obliterans-organising pneumonia)(ＢＯＯＰ)
、突発性肺繊維症(ＰＩＦ)、びまん性肺胞障害、肺ランゲルハンス細胞肉芽腫症
、肺リンパ血管筋腫症(ＬＡＭ)および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)から選択され
る肺疾患の治療に用いることができる。

【００４３】リュウマチ性関節炎、骨関節症および、ある種の転移癌細胞系統で見出される
ようなマトリックスメタロエンドプロテイナーゼの過剰発現による疾患および徴
候または、マトリックスメタロエンドプロテイナーゼまたは増加したＴＮＦ産生
が介在するその他の疾患の治療のために、式(Ｉ)の化合物は経口、局所、非経口
にて吸入スプレーにより、または直腸に、非毒性医薬許容キャリア、添加剤およ
び賦形剤を含む単位投与製剤で投与することができる。この中で用いられている
非経口という語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む
。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような恒温動物の治
療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療においても効果的である。

【００４４】作用成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性また
は油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル
またはシロップまたはエリキシルのような経口使用に適した形であってもよい。
経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造に関して当業者に知られるい
ずれかの方法により調製することができ、そのような組成物は、医薬上適当であ
り、かつ味のよい調剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤
からなる群から選択される１または１以上の成分を含んでいてもよい。錠剤は作
用成分を錠剤の製造に適した無毒の医薬上許容される賦形剤と混合して含む。こ
れらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン
酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、例えばコーンスタ
ーチまたはアルギン酸などの崩壊剤;スターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクな
どの潤滑剤であってもよい。錠剤はコートされていなくてもよく、または胃腸管
中での分解および吸収を遅らせ、それにより長期間に渡る持続作用を提供するた
めに既知技術によりコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアリン酸
またはグリセリルジステアリン酸のような時間遅延物質を用いることができる。
これらはＵＳ特許４,２５６,１０８;４,１６６,４５２および４,２６５,８７４に記載されている技術によりコートされてもよく、徐放のための浸透性の治療用
錠剤を形成する。

【００４５】経口使用のための製剤は、作用成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたはカオリンなどの非活性固体希釈剤と混合した硬質のゼラチンカプセルと
して、または作用成分を例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリー
ブオイルなどの水性または油性媒体と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供
してもよい。水性の懸濁液は、作用物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混
合して含む。そのような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネートポリビニル-ピロリドン、トラガカントおよびアカシアゴムなどの懸濁剤である。;分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンのような天然に生じるリン脂質、または、例えばポリオキシエチレンステアレートのような、アルキレン
オキシドの脂肪酸との縮合生成物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノールのような、エチレンオキシドの脂肪族長鎖アルコールとの縮合生成物ま
たは、ポリオキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される
部分エステルとのような、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
などのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エ
ステルとの縮合生成物であってもよい。水性の懸濁剤は、例えばエチル、または
ｎ-プロピル、ｐ-ヒドロキシベンゾエートなどの１または１以上の保存剤、１ま
たは１以上の着色剤、１または１以上の芳香剤および、スクロースまたはサッカ
リンのような１または１以上の甘味剤を含んでいてもよい。

【００４６】油性の懸濁液は、例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油またはココナッツ
オイルなどの野菜油、または液体パラフィンのようなミネラルオイルに作用成分
を懸濁することにより作ることができる。油性の懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールなどの濃化剤を含んでいてもよい。前に挙げた
ような甘味剤および芳香剤は、味のよい経口調剤を提供するのに添加してもよい
。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存するこ
とができる。

【００４７】水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、作用成分
を分散または浸潤剤、懸濁剤および１または１以上の保存剤と混合して提供する
。適当な分散または浸潤剤および懸濁剤が例示され、例えば甘味、芳香および着
色剤が存在してもよい。

【００４８】発明の医薬組成物は、オイル-イン-ウォーターエマルジョンの形であっても
よい。油相は、例えばオリーブオイルまたは落花生油などの野菜油、または例え
ば液体パラフィンなどのミネラルオイル、またはこれらの混合物であってもよい
。適当な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に生
じるゴム、例えばダイズのレジチンなどの天然に生じるリン脂質、例えばソルビ
タンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエス
テルまたは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートなどの、該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよ
い。エマルジョンは甘味および芳香剤を含んでもよい。

【００４９】シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはスクロールなどの甘味剤を用いて作ることができる。そのよ
うな製剤は、粘滑剤、保存剤および芳香および着色剤を含んでいてもよい。医薬
組成物は、滅菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形であってもよい。この
懸濁剤は、既知技術に従い、これらの適当な分散剤または湿潤剤および前に記載
した懸濁剤を用いて調剤することができる。滅菌性の注射可能な調剤は、例えば
１,３-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口投与許容性希釈剤または
溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液中にあってもよい。賦形剤および溶媒の中で
、使用することができるのは、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張溶液
である。加えて、滅菌性の固定オイルが溶媒または懸濁溶媒として常套的に用い
られる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含むいずれかの低刺激の固定オイルを使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸
の注射可能な製剤における使用を見出した。

【００５０】式(Ｉ)の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形で投与することもできる
。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体
であり、それゆえ直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合す
ることにより調製することができる。そのような物質はココアバターおよびポリ
エチレングリコールである。

【００５１】局所使用のために、式(Ｉ)の化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、溶液また
は懸濁液などを使用する。本明細書の目的のためには、局所適用は口の洗浄およ
びうがいを含む。

【００５２】体重１ｋｇあたり一日につき約０.０５ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの投与レベルが前に示した疾患の治療に有用である(患者一人あたり一日につき約２.
５ｍｇから約７ｇ)。例えば、炎症は体重１ｋｇあたり一日につき約０.０１から
５０ｍｇの化合物の投与により有効に治療することができる(患者一人あたり一日につき約０.５ｍｇから約３.５ｍｇ)。

【００５３】単位投与製剤を作るためにキャリア物質と組み合わせることができる作用成分
の量は、治療される宿主および投与の個々の様式により変化するであろう。例え
ば、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５％で変化さ
せてもよい。投与製剤型は一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間で作用成分
を含む。

【００５４】しかしながら、いずれかの特別な患者に固有の投与レベルは、用いられる特定
の化合物の作用、年齢、体重、全身の健康状態、性、投与の摂取時間、投与のル
ート、排泄の割合、薬物の組み合わせおよび治療を行っている特定の疾患のひど
さを含むさまざまなファクターに依存する。

【００５５】次の実施例は本発明を説明する。実施例中、次の省略が用いられる。：ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α ＬＰＳリポポリサッカライドＥＬＩＳＡ酵素免疫抗体法ＥＤＣ１-エチル-２-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドＲＴ室温

【００５６】実施例１２-(３-メチル-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル)-５-フェニル
ペンタン酸ＴＨＦ中の３-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-２-酢酸(１.００ｇ)の攪拌溶液
に、-７８℃にて窒素下でヘキサン中のｎ-ブチルリチウム溶液(２.５Ｍ;３.９８
ｍｌ)を添加した。攪拌を１５分間この温度で継続し、１-ブロモ-３-フェニルプ
ロパン(９６５ｍｇ)を添加した。混合物を３０分間攪拌し、ＲＴまで温め、次い
でＲＴにてさらに１時間攪拌した。反応混合物を水(５０ｍｌ)と１Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液(１０ｍｌ)の混合物に注いだ。有機相を分離し、水(２×１０ｍｌ)
、塩水(１０ｍｌ)で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄にて)乾燥させた。減圧下で溶媒をろ過および蒸発させることにより粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、２：１ヘキサン／エチルアセテートを用いて抽出し、標題化合
物(５７９ｍｇ、３７％)を薄い緑色のオイルとして得た。Ｒ_f０.４５(２：１ヘキサン／エチルアセテート)。

【００５７】実施例２２-(３-メチル-１,１-ジオキソ-１Ｈ-ヘンゾ［ｂ］チオフェン-２-イ
ル)-５-フェニル-ペンタン酸

【００５８】メタノール中の実施例１の攪拌溶液(５６８ｍｇ)に、室温にて水(２０ｍｌ)中
のオキソン（登録商標）(１.６１ｇ)の溶液を添加した。混合物を７２時間攪拌した後、水(１００ｍｌ)で希釈し、ジクロロメタン(４×２５ｍｌ)で抽出した。
合わせたジクロロメタン抽出物を水(２５ｍｌ)、塩水(２５ｍｌ)で洗浄し、(ＭｇＳＯ₄にて)乾燥させた。減圧下で溶媒をろ過および蒸発させることにより標題
化合物(５０４ｍｇ、８１％)を白色の泡として得た。Ｒ_f０.３３(２：１エチルアセテート／ヘキサン)。

【００５９】実施例３２-(３-メチル-１,１-ジオキソ-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イ
ル)-５-フェニル-ペンタン酸Ｎ-ヒドロキシアミド

【００６０】ジクロロメタン(２５ｍｌ)中の実施例２(５００ｍｇ)の攪拌溶液に０℃にてＥ
ＤＣ(２６９ｍｇ)およびＯ-ｔ-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン(２０７ｍｇ)を添加した。温度をＲＴにまで上げながら攪拌を１６時間継続し、溶液をジクロロメタン(５０ｍｌ)を用いて抽出した。反応混合液を水(２×２５ｍｌ)
、塩水(２５ｍｌ)にて洗浄し、(ＭｇＳＯ₄にて)乾燥させた。減圧下での溶媒のろ過および蒸発により、ジクロロメタン(１５ｍｌ)に溶解した無色のオイルを得
、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(１Ｍ;４.０９ｍｌ)にて処理した。混合物
を１時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残存物をエチルアセテートを用い
て抽出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(２７８ｍｇ、５５％)を白色固体として得た。Ｒ_f０.４０(３：１エチルアセテート／ヘキサン)。ＭＳ３７１(Ｍ⁺)

【００６１】実施例４２-(３-メチル-１,１-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル)-５-フェニルペンタン酸Ｎ-ヒドロキシアミド

【００６２】エチルアセテート(１５ｍｌ)中の実施例３(１２０ｍｇ)の攪拌溶液に室温にて
チャーコール上のパラジウム(１０％;１２ｍｇ)を添加した。水素ガスを導入し、攪拌を８時間継続した。混合物をろ過し、ろ過物を乾燥状態まで蒸発させ、標
題化合物(９７ｍｇ、８０％)を白色固体として得た。Ｒ_f０.２７(２：１エチルアセテート／ヘキサン) ＭＳ３７３(Ｍ⁺)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/00 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 17/00 17/00 25/06 25/06 27/02 27/02 29/00 29/00 31/00 31/00 31/18 31/18 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者デイビッド・アラン・オーウェンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド (72)発明者ジョン・ゲイリー・モンタナイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド (72)発明者エリザベス・ジェーン・リード・ニコルソンイギリス、シービー５・５ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウィン・ディスカバリー・リミテッドＦターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BB03 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA53 ZA59 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB31 ZB33 ZC20 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)：【化１】 (式中、ｎは１-２; ＸはＯまたはＳ(Ｏ)_0-2; ＹはＯＨまたはＮＨＯＨ; ＷはＣＲ³または(ＸがＳＯ₂の時)Ｎである; Ｒ¹はＨまたは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6ア
ルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびＣ _1-6 アルキル-シクロアルキルから選択される基であり、式中、該基は任意にＲ¹⁴ で置換され、および、Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキルであり、または、ＣＲ¹Ｒ²はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり、任意
にＲ¹⁴で置換される、または、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリールから選択される(任意にＲ¹⁴で置換される)基であり; Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立にＨまたはＣ_1-6アルキルであり、またはＲ³ およびＲ⁴は共に結合を表してもよく; Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立にＨ、Ｒ¹⁰または、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールおよびヘテロシクロアルキルから選択される(任意にＲ¹⁰で置換される)基で
あり、または、Ｒ⁶とＲ⁷、Ｒ⁷とＲ⁸、Ｒ⁸とＲ⁹、またはｎ＝１である時、Ｒ⁵とＲ⁶およ
びそれらが個々に結合する炭素は、先とは別にアリール、ヘテロアリール、シク
ロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成してもよく、その中で該環
は任意にＲ¹⁰またはＲ¹¹で置換され、; Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ¹¹)₂、ＯＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、Ｃ＝ＮＯＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｓ(Ｏ)_0-2 Ｒ¹¹またはＳＯ₂Ｎ(Ｒ¹¹)₂であり; Ｒ¹¹はＨまたはＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ_1-6アルキル-ヘテロシクロアルキルから選択される基であり、その中で、該基は任意にＲ¹³、ＣＯＲ¹³、
ＳＯ_0-2Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ハロゲン、Ｃ
Ｎ,ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹³またはＮＯ₂で置換され、Ｎ(Ｒ¹¹)₂の各場合にＲ¹¹基は同一
であるか異なっており、またはＮ(Ｒ¹¹)₂は任意にＲ¹³、ＣＯＲ¹³、ＳＯ_0-2Ｒ¹³ 、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＯＲ¹³、ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ＮＲ¹⁵Ｒ¹³、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ₂Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹³またはＮＯ₂で置換されるヘテロシクロアルキルであり; Ｒ¹²はＣＯＲ¹¹、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、ＣＯ₂Ｒ¹³またはＳＯ₂Ｒ¹³であり、; Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル-ヘテロアリールであり;およびＲ¹⁴はＯＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｓ
(Ｏ)_0-2Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ¹¹)₂、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂または(任意にＲ¹⁵で置換される)シクロイミジルであり：Ｒ¹⁵はＨまたはＣ_1-6アルキルである)により表される、治療的使用のた
めの化合物;およびそれらの塩、溶媒化合物、水和物、Ｎ-オキシド、アミノ基保
護、カルボキシル基保護およびヒドロキサム酸保護誘導体。
【請求項２】ＹがＯＨであり、およびＸがＳ(Ｏ)_0-2であるが、ＣＲ¹Ｒ² はＣＨ₂ではなく、および／または、ＸがＳＯ₂であるときＲ³およびＲ⁴は結合の
みを表す、使用とは独立した請求項１に定義される式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】ＹがＮＨＯＨである、使用とは独立した請求項１に定義され
る式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】ＸがＳＯ₂である前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項５】Ｒ¹⁴がＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＮ(Ｒ¹¹)₂、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ ¹³ 、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ¹¹)₂または任意に置換されたシクロイミジルである前記請求項い
ずれかの化合物。
【請求項６】Ｒ¹が任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル-アリ
ール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル-ヘテロシクロアルキ
ルである前記請求項いずれかの化合物。
【請求項７】ＣＲ¹Ｒ²が前記の任意に置換されたシクロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキル環を形成する請求項１から５のいずれかの化合物。
【請求項８】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹のいずれかまたは全てがＲ¹⁰、また
は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ¹⁰がＯＲ¹¹また
はＣＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が任意に置換されたアリール、アルキル、Ｃ_1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル-ヘテロアリールである前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項９】２-(３-メチル-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル)-５-
フェニルペンタン酸、２-(３-メチル-１,１-ジオキソ-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン-２-イル)-５-フェニルペンタン酸、２-(３-メチル-１,１-ジオキソ-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン-２-イル)-５-フェニルペンタン酸Ｎ-ヒドロキシアミド、および、２-(３-メチル-１,１-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル)-５-フェニルペンタン酸Ｎ-ヒドロキシアミドから
選択される前記請求項いずれかの化合物。
【請求項１０】単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの形である前
記請求項いずれかの化合物。
【請求項１１】前記請求項いずれかの化合物および、医薬上許容される希
釈剤またはキャリアを含む、治療における使用のための医薬組成物。
【請求項１２】マトリックスメタロプロテイナーゼが関与する疾患または
、ＴＮＦαまたは、Ｌ-セレクチン、ＣＤ２３、ＴＮＦ受容体、ＩＬ-６受容体ま
たはＩＬ-１受容体の脱落に関与する酵素が介在する疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１から１０のいずれかの化合物の使用。
【請求項１３】疾患が癌、炎症および炎症性疾患、組織の崩壊、歯周病、
眼病、皮膚疾患、熱、心血管効果、出血、凝集および急性相応答、カヘキシー、
食欲不振、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫
疾患、再潅流障害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症から選択さ
れる請求項１２記載の使用。
【請求項１４】疾患が、腫瘍増殖、脈管形成、腫瘍侵入および拡大、転移
、悪性腹水および悪性胸膜滲出から選択される請求項１２記載の使用。
【請求項１５】疾患が、大脳虚血、虚血性心疾患、リューマチ性関節炎、
骨関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経退化(neurodegeneration)、アルツハイマー、アテローム性動脈硬化症、打撲、脈管炎、クローン病および潰瘍
性大腸炎から選択される請求項１２記載の使用。
【請求項１６】疾患が、角膜潰瘍、網膜症および外科的創傷の治癒から選
択される請求項１２記載の使用。
【請求項１７】疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍および表皮水
疱症から選択される請求項１２記載の使用。
【請求項１８】疾患が、歯周炎および歯肉炎から選択される請求項１２記
載の使用。
【請求項１９】疾患が、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィ
ラキシーから選択される請求項１２記載の使用。
【請求項２０】疾患が、再発狭窄症、鬱血性心臓障害、子宮内膜症、アテ
ローム性動脈硬化症およびエンドスクレローシスから選択される請求項１２記載
の使用。
【請求項２１】疾患が、骨盤炎症性疾患(ＰＩＤ)、加齢黄斑変性症および
癌誘導性骨吸収から選択される請求項１２記載の使用。
【請求項２２】疾患が肺疾患である請求項１２記載の使用。
【請求項２３】疾患が、嚢胞性繊維症、成人呼吸障害症候群(ＡＲＤＳ)、
気腫、閉鎖性気管支炎器質性肺炎(ＢＯＯＰ)、突発性肺繊維症(ＰＩＦ)、びまん
性肺胞障害、肺ランゲルハンス細胞顆粒腫症、肺リンパ管平滑筋腫(ＬＡＭ)およ
び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)から選択される請求項２２記載の使用。