JP2002502848A - ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体 - Google Patents

ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 マトリックスメタロプロテイナーゼが関連する疾患または、ＴＮＦαまたは、Ｌ-セレクチン、ＣＤ２３、ＴＮＦレセプター、ＩＬ-１レセプター若しくはＩＬ-６レセプターの脱落に関与する酵素が媒介する疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための化合物の使用。該化合物は、式(Ｉ)：Ｂ-Ｘ-(ＣＨ2)n-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＹの化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (技術分野) 本発明は、ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体および、薬剤におけるこれ
らの使用に関する。
【０００２】 (背景技術) マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、(ヒト線維芽細胞)コラゲナーゼ
、ゼラチナーゼ、およびＴＮＦコンベルターゼ(ＴＡＣＥ)を含むメタロプロテイ
ナーゼ、およびこれらの作用様式およびこれらのインヒビターおよび臨床的効果
が、WO-A-9611209号、WO-A-9712902号およびWO-A-9719075号各公報に開示されて
おり、その内容は本明細書中に引用により組み込まれている。ＭＭＰインヒビタ
ーは、そのメンバーに細胞からＴＮＦαを放出させるＴＮＦコンベルターゼ(Ｔ ＡＣＥ)およびＡＤＡＭ-１０および、ヒトの関節軟骨細胞から放出され、また、
多発性硬化症に関連する現象であるミエリン塩基性タンパク質の分解に関与する
ことが実証されている他のメタロプロテイナーゼ等を含むアダマリシンファミリ
ー(ＡＤＡＭｓ)のような、他の哺乳類のメタロプロテイナーゼの阻害にも有効で
ある。
【０００３】 結合組織の崩壊に関与するメタロプロテイナーゼ、例えば、コラゲナーゼ、ス
トロメリシンおよびゼラチナーゼ等の活性に対する阻害能を有する化合物が、イ
ンビトロおよびインビボの両方でＴＮＦの放出を阻害することが知られている。
Gearing et al(1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 3 70 :558-561; GB-A-2268934; およびWO-A-9320047を参照されたい。これらの文献
に報告されている全てのインヒビターは、WO-A-9523790号公報に記載されている
イミダゾール置換化合物の場合のように、ヒドロキサム酸亜鉛結合基を有してい
る。ＭＭＰおよび／またはＴＮＦを阻害するその他の化合物は、WO-A-9513289号
、WO-A-9611209号、WO-A-96035687号、WO-A-96035711号、WO-A-96035712号およ びWO-A-96035714号各公報に開示されている。 (EPC第54(3)条下の先行技術である可能性がある)WO-A-9834915は、Ｂが炭素経
由でＸに結合する(任意にＲ6またはＲ7で置換される)ヘテロシクロアルキルであ
る式Ｉ(以下を参照)の化合物を開示する。 (EPC第54(3)条下の先行技術である可能性がある)WO-A-9839315は、Ｒ4がＨで あり、Ｒ5が非置換Ｃ1-6アルキルであり、Ｂが任意にＯＲ7で置換されるＣ1-8ア
ルキルである式Ｉ(以下を参照)の化合物を開示する。
【０００４】 (発明の概要) 本発明は、その多くが新規であり、退行性疾患(degenerative diseases)およ びある種の癌を含む、マトリックスプロテイナーゼおよび／またはＴＮＦαが媒
介する疾患の有効なインヒビターである式(Ｉ)の新規化合物を包含する。
【０００５】 本発明による化合物は、式(Ｉ): Ｂ-Ｘ-(ＣＨ2)n-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＹ (Ｉ) (式中、 ｎ＝０-１; ＸはＳ(Ｏ)0-2; ＹはＯＲ1またはＮＨＯＨ; Ｒ2およびＲ4は独立にＨまたは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール
、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
およびＣ1-6アルキル-シクロアルキルから選択される(任意にＲ10で置換される)
基である;および、 Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は独立にＨまたはＣ1-6アルキルである; ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち、Ｈは多くとも２つである;または、 ＣＲ2Ｒ3、ＣＲ4Ｒ5およびＣＲ2-ＣＲ4のいずれかが、任意にＲ10で置換され るシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環または、Ｃ1-6アルキル、アリ ール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールおよびＣ1-6アルキル-ヘテロア
リールから選択される(任意にＲ10で置換される)基である; Ｂは炭素経由でＸに結合する(任意にＲ6またはＲ7で置換される)ヘテロシクロ
アルキルまたは、(任意にＲ6またはＲ7で置換される)Ｃ1-6アルキル-ヘテロシク
ロアルキルまたは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルか ら選択される(任意にＲ6で置換される)基である; Ｒ6はＮ(Ｒ7)2、ＯＲ7、ＣＯＲ7、Ｃ(＝ＮＯＲ9)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ 9 またはＳＯ2Ｎ(Ｒ7)2である; Ｒ7はＨまたは、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキ
ルから選択される基であり、式中、該基はＲ9、ＣＯＲ9、ＳＯ0-2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9 、ＯＲ9、ＣＯＮＲ1Ｒ9、ＮＲ1Ｒ9、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ9またはＮＯ 2 で任意に置換され、および、Ｎ(Ｒ7)2の各場合に関してＲ7は同一であるか若し
くは異なっており、または、Ｎ(Ｒ7)2はＲ9、ＣＯＲ9、ＳＯ0-2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9、
ＯＲ9、ＣＯＮＲ1Ｒ9、ＮＲ1Ｒ9、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ9またはＮＯ2 で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである; Ｒ8はＣＯＲ7、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＣＯ2Ｒ9またはＳＯ2Ｒ9である; Ｒ9はＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールま
たはＣ1-6アルキル-ヘテロアリールである;および、 Ｒ10はＯＲ7、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＮＲ7Ｒ8、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ9、
ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)2、ＣＮ、ハロゲン、または(任意にＲ1で置換される)シクロイミジ
ルである)により表される一般式の化合物およびその塩、溶媒和化合物、水和物 、Ｎ-オキシド、保護アミノ酸、保護カルボン酸および保護ヒドロキサム酸誘導 体である。 置換基および／または変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な
化合物を生じる場合に限り許容される。
【０００６】 (発明の記述) 本発明の好ましい化合物は、式中、以下のいずれか１つ若しくはそれ以上が当
てはまるものである。; ＸはＳＯ2である; ＹはＮＨＯＨである; Ｒ2またはＲ4は任意に置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリ ール、またはＣ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル;または、Ｒ2およびＲ3また は、Ｒ4およびＲ5または、Ｒ2およびＲ4は、前記の任意に置換されるシクロアル
キルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する: ＢはＲ6で置換されるＣ1-8アルキルである;および Ｒ6はＯＲ7である。
【０００７】 実施例の化合物は特に好ましい化合物である。 本発明による化合物が、１またはそれ以上の不斉置換炭素原子を含む可能性が
あることは明らかであろう。式(Ｉ)の化合物中の１またはそれ以上のこれらの不
斉中心の存在により構造異性体が生じる可能性があり、各ケースにおいて、本発
明が、エナンチオマーおよびジアスレテレオマーおよび、そのラセミ体混合物を
含む混合物を含む全てのそのような構造異性体に及ぶことが理解されるべきであ
る。
【０００８】 本発明による化合物が、オキシムを含んでいてもよいことが更に明らかであろ
う。このオキシムは幾何異性体を生じる可能性があり、各ケースにおいて、本発
明が全てのそのような異性体およびそれらの混合物に及ぶことが理解されるべき
である。
【０００９】 本明細書中に単独若しくは組み合わせて用いられているように、「Ｃ1-6アル キル」の用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む１から６の炭素原子を有する直鎖若し くは分枝鎖アルキル部分を言う。
【００１０】 「Ｃ1-8アルキル」の用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む１から８ の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル部分を言う。
【００１１】 「Ｃ2-6アルケニル」の用語は、２から６の炭素原子を有し、加えて、１つの 二重結合を有する、ＥまたはＺ立体配置が当てはまる場合に、ＥまたはＺ立体配
置のどちらかの直鎖若しくは分枝鎖アルキル部分を言う。この用語には例えば、
ビニル、１-プロペニル、１-および２-ブテニル、２-メチル-２-プロペニルなど
が含まれる。
【００１２】 「Ｃ2-6アルキニル」の用語は、２から６の炭素原子を有し、加えて１つの三 重結合を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル部分を言う。この用語には、例えば
、エチニル、１-プロピニル、１-および２-ブチニル、１-メチル-２-ブチニルな
どが含まれる。
【００１３】 「シクロアルキル」の用語は、３から６の炭素原子を有する飽和脂環式部分を
言い、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどが含まれる。
【００１４】 「ヘテロシクロアルキル」の用語は、２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ(ま たはそれらの酸化原子(oxidised version thereof))から選択される１若しくは それ以上のヘテロ原子を有し、いずれかの有効な部分で任意にベンゾ縮合しても
よい飽和複素環式部分を言う。この用語には例えば、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソル(benzodioxole)な
どが含まれる。
【００１５】 「アリール」の用語は、単環または２縮合環を有する芳香族炭素環式ラジカル
を言う。この用語には例えば、フェニルまたはナフチルが含まれる。
【００１６】 「ヘテロアリール」の用語は、少なくとも１原子が、Ｏ、ＮおよびＳから選択
される５から１０原子の芳香族環系を言い、例えば、フラニル、チオフェニル、
ピリジル、インドリル、キノリルなどが含まれる。
【００１７】 「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１８】 「ベンゾ縮合した」の用語は、定義される環系と共通の結合を共有するベンゼ
ン環の付加を言う。
【００１９】 「シクロイミジル」の用語は、原子配列-Ｃ(＝Ｏ)ＮＣ(＝Ｏ)-を含む５から１
０原子の飽和環を言う。環は、いずれかの有効な部分で任意にベンゾ縮合しても
よい。例には、スクシンイミドイル、フサルイミドイルおよびヒダントイニルが
含まれる。
【００２０】 「任意に置換された」の用語は、いずれかの有効な位置若しくは複数の位置で
、１またはそれ以上の指定された基で任意に置換されることを意味する。
【００２１】 「保護アミノ」、「保護カルボキシ」および「保護ヒドロキサム酸」の用語は
、当業者によく知られる方法で保護することができるアミノ基、カルボキシル基
およびヒドロキサム酸基を意味する。例えば、アミノ基はベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ-ブトキシカルボニル、アセチルなどの基により保護することができ、 フタルイミドなどの基の形態であってもよい。カルボキシル基は、メチル、エチ
ル、ベンジルまたはｔ-ブチルエステルのような容易に開裂できるエステルの形 態で保護することができる。ヒドロキサム酸は、Ｏ-ベンジルまたはＯ-ｔ-ブチ ルジメチルシリルのようなＮまたはＯ-置換誘導体のどちらかとして保護しても よい。
【００２２】 式(Ｉ)の化合物の塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ-トルエンスル ホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩
および安息香酸塩のような無機または有機酸から誘導される酸付加塩のような医
薬上許容される塩が含まれる。
【００２３】 塩は、塩基を用いて形成してもよい。そのような塩には、例えば、マグネシウ
ム塩若しくはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩および、モルホリン塩、ピペ
リジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩のような有機アミン塩のよ
うな、無機塩基若しくは有機塩基から誘導される塩が含まれる。
【００２４】 本発明の化合物中、「保護カルボキシル」基がエステル化されたカルボキシル
基である場合、Ｒ11がエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、α- またはβ-ナフチル、２,４-ジメチルフェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、２,２, ２-トリフルオロエチル、１-(ベンジルオキシ)ベンジル、１-(ベンジルオキシ) エチル、２-メチル-１-プロピオニルオキシプロピル、２,４,６-トリメチルベン
ジルオキシメチルまたはピバロイルメチル基であってもよい、式ＣＯ2Ｒ11の代 謝上不安定なエステルであってもよい。
【００２５】 一般式(Ｉ)の化合物は、その分野で公知のいずれかの適当な方法および／また
は以下の方法により調製してもよい。 式(Ｉ)の特定の立体異性体が必要とされる場合、本明細書中に記載される合成
法を適当なホモキラルの出発物質を用いて使用してもよく、および／または異性
体は常套の分割法(例えばＨＰＬＣ)を用いて混合物から分割してもよいことが明
らかであろう。
【００２６】 本発明による化合物は、以下の方法により調製してもよい。以下の記載および
式中、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｂ、Ｗ 、ＸおよびＹは、他のものが示される場合を除き、前に定義するようなものであ
る。アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基のような官能基が以下に記
載される様々な化合物中に存在しており、それらが保持することが望まれる場合
、いずれかの反応が開始される前に保護された形態にある必要がある可能性があ
ることは明らかであろう。そのような場合、保護基の除去は特定反応の最終段階
であってもよい。そのような機能のために適した保護基は、当業者には明らかで
あろう。詳細については、Greene et al,「有機合成における保護基」,Wiley In
terscienceを参照されたい。
【００２７】 一般式(Ｉ)の化合物を調製する方法は、式Ｂ-ＳＨ(ＩＩ)の化合物を、(ａ)式 Ｚ-(ＣＨ2)n-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＹ(ＩＩＩ)(Ｚは、例えば臭素のようなハ ロゲンまたは、メタンスルホネートのようなアルキルスルホネートエステルのよ
うな適当な脱離基を表す)のアルキル化剤、または、(ｂ)(ｎ＝０のときＲ5＝Ｈ である)式ＣＲ2Ｒ3＝ＣＲ4-ＣＯＹ(ＩＶ)のアクリレートまたは、(ｃ)式(Ｖ)の ラクトンと反応させることを含む。
【００２８】
【化１】
【００２９】 式(Ｉ)の化合物を調製するためのこれとは別の方法は、式Ｂ-Ｚ(ＶＩ)の化合 物を、Ｚが前に定義されるものであり、Ｑがアセチルのような適当な脱離基であ
る式Ｑ-Ｓ-(ＣＨ2)nＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5ＣＯＹ(ＶＩＩ)の化合物と、ヘキサメチル
ジシラジド(hexamethyldisilazide)のような強塩基の存在下でテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中で反応させることを含む。式(ＶＩＩ)の化合物は、式Ｑ
ＳＨ(ＶＩＩＩ)の化合物を、前に定義されるような化合物(ＩＩＩ)、(ＩＶ)また
は(Ｖ)と、任意に有機酸若しくは無機酸の存在下で反応させて調製してもよい。
【００３０】 式(ＩＩＩ)のアルキル化剤は、キラルまたはラセミ体の形態で得ることができ
る。これらの誘導体の多くは、市販の出発物質から、当業者に公知の方法を用い
て容易に得ることができる(WO-A-9005719)。
【００３１】 式(ＩＶ)のアクリレートは、式Ｒ4ＣＨ2ＣＯＹ(ＩＸ)のカルボニル化合物を、
式Ｒ2ＣＯＲ3(Ｘ)のケトンまたはアルデヒドと縮合させて調製してもよい。この
反応は、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の活性下、テトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中のような、当業者に公知の様々な条件下で行
ってもよく、式Ｒ2Ｃ(ＯＨ)Ｒ3ＣＨＲ4ＣＯＹ(ＸＩ)の中間体アルコールを生じ る。これらのアルコール(ＸＩ)は、単離されても単離されなくてもよく、：脱水
はインサイチュで起こってもよく、または、水性酸のような適当な条件下で別に
行ってもよく、所望のアクリレート(ＩＶ)を生じる。
【００３２】 式(Ｖ)のラクトンは、当業者に公知の化学的手法により調製してもよい。例え
ば、EP-A-0780386を参照されたい。 式(ＩＩ)の多くの化合物は市販されており、式Ｂ-Ｚ(ＶＩ)の化合物から常套 法により調製してもよい(例えば、WO-A-9611209を参照されたい。)。
【００３３】 式(ＶＩＩＩ)、(ＶＩ)、(ＩＸ)および(Ｘ)の多くの化合物は、市販されており
、または、市販の化合物から常套法により調製してもよい。Ｒ2、Ｒ4、またはＲ 6 により記載される他の置換基は、当業者に公知の通常の化学的変換により導入 することができる。
【００３４】 式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)のその他の化合物の分子内変換により調製してもよ
い。つまり、例えば、Ｒ2がＣ1-6アルキル基である式(Ｉ)の化合物は、Ｒ2がＣ2 -6 アルケニル基である式(Ｉ)の化合物を(例えばエタノールのようなアルコール のような適当な溶媒中で炭素上のパラジウムを用いて)水素化して調製してもよ い。さらに、ＸがＳ(Ｏ)1-2である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＳである式(Ｉ)の化 合物を酸化して調製してもよい。
【００３５】 一般式(Ｉ)(Ｙ＝ＯＨ)のカルボン酸は、エステル(Ｙ＝ＯＲ1)またはヒドロキ サム酸(Ｙ＝ＮＨＯＨ)のような式(Ｉ)の他の化合物へ、当業者に公知の方法を用
いて変換してもよい。
【００３６】 得られた最終生成物または中間体のいずれの混合物も、公知の方法で、最終生
成物または中間体へと，例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別晶出により、ま
たは当該条件下で適当若しくは可能な場合に塩の形成により、構成物の物理化学
的相違に基づいて分離することができる。
【００３７】 本発明による化合物は、インビトロでストロメリシン、コラーゲナーゼおよび
ゼラチナーゼに関して阻害活性を示す。本発明による化合物は、インビトロで、
メタロプロテイナーゼが媒介すると知られている、例えばα-ＡＰＰ、ＡＣＥ、 ＴＧＦ-α、ＴＮＦ-α、ファスリガンド、ＴＮＦＲ-Ｉ、ＴＮＦＲ-ＩＩ、ＣＤ３
０、Ｉｌ-６Ｒ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ１６-Ｉ、ＣＤ１６-ＩＩ、葉酸レセ プター、ＣＤ２３またはＩＬ-１ＲＩＩのような膜脱落発生の阻害も示す。
【００３８】 化合物の活性および選択性は、例えばWO-A-9805635の実施例Ａ-Ｍに記載され るような適当な酵素阻害テストの使用により、PCT/GB98/03395に記載されるＣＤ
２３脱落の阻害に関するアッセイにより、またはそれに続くＴＮＦＲＩ脱落のア
ッセイにより測定してもよい。
【００３９】 ＴＮＦＲＩ産生のインヒビターとして作用する一般式(Ｉ)の化合物の効能を以
下の方法を用いて決定する。テストされるインヒビターの１００μＭ溶液または
その希釈液を、３７℃、５％ＣＯ2の雰囲気中で、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)と ともにインキュベートする。ＰＢＭＣはバフィーコートから常套法によりフィコ
ールを用いて単離する。テストされるインヒビターの１００μＭ溶液またはその
希釈液を、２２時間３７℃で５％ＣＯ2の雰囲気中で、ＬＰＳで刺激された１× １０6／mlのＰＢＭＣとともにインキュベートする。細胞を遠心分離で沈降させ 、上清を、市販のＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄシステム)を用いてＴＮＦ ＲＩに関
して分析する。０.１ｍＭインヒビターまたはその希釈液の存在下での活性をイ ンヒビターを含まないコントロール中の活性と比較し、結果をＴＮＦ ＲＩの産
生の５０％阻害をもたらすインヒビター濃度して報告する。
【００４０】 本発明は、前に示すようにストロメリシンが原因である可能性がある疾患また
は病気に罹患している(ヒトおよび／または、乳、蓄肉または毛皮産業で若しく はペットとして飼育されている哺乳動物を含む)患者の治療法、およびより詳細 には、活性成分としての式(Ｉ)のマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビタ
ーの投与を含む治療法にも関する。
【００４１】 従って、式(Ｉ)の化合物は、骨関節炎およびリューマチ性関節炎および、ある
種の転移性腫瘍細胞系統に見出されるような、これらのマトリックスメタロプロ
テイナーゼの過剰発現から起こる疾患および徴候の治療におけるその他のものの
間で使用することができる。
【００４２】 前に記載したように、式(Ｉ)の化合物はＴＮＦおよびＭＭＰｓのインヒビター
として作用するため、ヒトまたは獣医学的薬剤に有用である。従って、他の側面
において本発明は、:
【００４３】 哺乳類、特にヒトにおける、ＴＮＦおよび／またはＭＭＰｓが媒介する病気若
しくは疾患の、哺乳類に有効量の前記式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することを含む処置(予防の治療を意味する);および、
【００４４】 ヒトまたは獣医学的薬剤における、特にＴＮＦおよび／またはＭＭＰｓが媒介
する病気または疾患の治療(治療または予防を意味する)における使用のための式
(Ｉ)の化合物;および、
【００４５】 ＴＮＦおよび／またはＭＭＰｓが媒介する病気または疾患の治療(治療または 予防を意味する)のための薬剤の調製における式(Ｉ)の化合物の使用; に関する。
【００４６】 前記の病気または疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心血管障害、リ
ューマチ性関節炎のような組織の崩壊に関与する疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、神
経の変性(neurodegeneration)、アルツハイマー病、脳卒中、脈管炎、クローン 病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎および骨再吸収のような組織
の崩壊に関与する疾患、出血、凝固(coagulation)、急性相応答、カヘキシーお よび食欲不振、急性感染、ＨＩＶ感染、発熱、ショック状態、移植片対宿主反応
、皮膚病、手術創治癒(surgical wound healing)、乾癬、アトピー性皮膚炎、表
皮水疱症、腫瘍の成長、二次転移による脈管形成および侵入、眼病、網膜症、角
膜潰瘍、再灌流障害、片頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹
、アナフィラキシー、再発狭窄症、鬱血性心障害、子宮内膜症、アテローム性動
脈硬化症、エンドスクレローシスおよびアスピリンー非依存性抗血栓症(aspirin
-independent anti-thrombosis)が含まれる。
【００４７】 式(Ｉ)の化合物は、骨盤内炎症性疾患(ＰＩＤ)、加齢性黄斑変性(age-related
macular degeneration)および癌誘導性骨再吸収の治療にも有効である可能性が
ある。さらに、例えば、のう胞性線維症(cystic fibrosis)、成人呼吸困難症候 群(ＡＲＤＳ)、気腫、気管支閉塞性器質化肺炎(bronchitis obliterans-organis
ing pneumonia)(ＢＯＯＰ)、突発性肺繊維症(ＰＩＦ)、びまん性肺胞損傷(diffu
se alveolar damage)、肺ランゲルハンス細胞顆粒変性(pulmonary Langerhan's
cell granulamatosis)、肺胞リンパ管平滑筋腫症(pulmonary lymphangioleiomyo
matosis)(ＬＡＭ)および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)から選択される肺疾患の治
療に利用することができる。
【００４８】 リュウマチ性関節炎、骨関節炎および、ある種の転移性腫瘍細胞系統で見られ
るようなマトリックスメタロエンドプロテイナーゼの過剰発現から起こる病気お
よび徴候または、マトリックスメタロエンドプロテイナーゼまたは増加したＴＮ
Ｆ産生が媒介するその他の病気の治療のために、式(Ｉ)の化合物は無毒の医薬上
許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む単位投与製剤として、
経口、局所、非経口、吸入スプレーにより、または直腸内投与してもよい。本明
細書中に用いられている非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸
骨内注射または点滴法が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ
、ネコなどのような恒温動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有
効である。
【００４９】 活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水
性若しくは油性懸濁液、分散粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬質若しくは軟
質カプセル、またはシロップ若しくはエリキシルのような、経口使用に適した製
剤であってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の
いずれかの方法に従い調製されてもよく、そのような製剤は、医薬上優れており
、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色料および保存料
から成る群から選択される１またはそれ以上の剤を含んでいてもよい。錠剤は、
錠剤の製造に適した無毒の医薬上許容される賦形剤と混合して活性成分を含む。
これらの賦形剤は例えば、カルシウムカルボネート、ナトリウムカルボネート、
ラクトース、カルシウムホスフェートまたはナトリウムホスフェートのような不
活性希釈剤;例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩 壊剤;例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシアガムのような結合剤および、 例えばマグネシウムステアレート、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤で
あってもよい。錠剤はコートされていなくてもよく、あるいは胃腸管での崩壊お
よび吸収を遅らせ、それにより長期にわたる持続作用を提供するために、公知技
術によりコートしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセ
リルジステアレートのような時間遅延物質を用いてもよい。錠剤は、米国特許第
4,256,108; 4,166,452;および4,265,874に記載される技術によりコートして、制
御放出のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００５０】 経口使用のための製剤は、活性成分を例えばカルシウムカルボネート、カルシ
ウムホスフェートまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合する硬質ゼラ
チンカプセルまたは、活性成分を水若しくは、例えばピーナッツオイル、液体パ
ラフィンまたはオリーブオイルのような油性媒体と混合する軟質ゼラチンカプセ
ルとして提供してもよい。
【００５１】 水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含む。
そのような賦形剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロール、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネートポリ
ビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁剤であ り、;分散剤若しくは湿潤剤は、例えばレシチンのような天然に生じるホスファ チドまたは、例えばポリオキシエチレンステアレートのような、アルキレンオキ
シドの脂肪酸との縮合生成物または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ルのような、エチレンオキシドの長鎖脂肪酸との縮合生成物または、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、ポリオキシエチレンの脂肪
酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物のような、
エチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮
合生成物であってもよい。水性懸濁液は、例えばエチル、またはｎ-プロピル、 ｐ-ヒドロキシベンゾエートのような１またはそれ以上の保存料、１またはそれ 以上の着色料、１またはそれ以上の風味剤および、スクロースまたはサッカリン
のような１またはそれ以上の甘味剤を含んでもよい。
【００５２】 油性の懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブオイル、ゴマ油また
はココナッツオイルのような植物油、または、液体パラフィンのような鉱油中に
懸濁することにより作製してもよい。油性の懸濁液は、例えば、蜜蝋(beeswax) 、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を含んでもよい。前記
のような甘味剤、および風味剤を、飲みやすい経口製剤を提供するために添加し
てもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加すること
により保存してもよい。
【００５３】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分
を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１またはそれ以上の保存料と混合して提供
する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を例示し、例えば甘味剤、風味剤
および着色料が存在してもよい。
【００５４】 本発明の医薬組成物は、オイル-イン-ウォータ-エマルジョンの形態であって もよい。油相は例えばオリーブオイルまたは落花生オイルのような植物油、若し
くは、例えば液体パラフィンのような鉱油またはこれらの混合物であってもよい
。適当な乳化剤は、例えばアカシアガムまたはトラガカントガムのような天然に
生じるガム、例えばダイズ、レシチンのような天然に生じるホスファチド、およ
び、例えばソルビタンモノオレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物から
誘導されるエステルまたは部分エステルおよび、例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレアートのような、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤および風味剤を含んでもよい。
【００５５】 シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール
、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤を用いて調製してもよい。その
ような製剤は、鎮痛剤、保存料および風味剤および着色料を含んでいてもよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性(oleagenous)懸濁液の形態であ
ってもよい。この懸濁液は、前に示したこれらの適当な分散剤または湿潤剤およ
び懸濁剤を用いて公知技術に従い調製してもよい。無菌注射可能製剤は、例えば
１,３-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口で許容される希釈剤若し
くは溶媒中の、無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒ
クルおよび溶媒の中で、使用してもよいのは、水、リンガー溶液および等張の塩
化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定オイルを、溶媒若しくは懸濁媒体
として通常用いる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含むい ずれの低刺激性の固定オイルを用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪
酸を注射用製剤中に使用する。
【００５６】 式(Ｉ)の化合物は、薬物の直腸投与のための座薬の形態で投与してもよい。こ
れらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体で
あり、それゆえ直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合す
ることにより調製することができる。そのような物質はココアバターおよびポリ
エチレングリコールである。
【００５７】 局所使用のために、式(Ｉ)の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液若し
くは懸濁剤などを用いる。この明細書の目的に関しては、局所適用には口腔洗浄
剤(mouth wash)およびうがい剤が含まれる。
【００５８】 体重１キログラム当たり、１日あたり約０.０５ｍgから約１４０ｍgのオーダ ーの投与レベルが前に示した疾患の治療に有効である(患者１人当たり１日当た り約２.５ｍgから約７g)。例えば、炎症は、体重１キログラム当たり１日当たり
約０.０１から５０ｍg(患者１人当たり１日当たり約０.５ｍgから約３.５g)の投
与により有効に治療することができる。
【００５９】 単一投与製剤を製造するための、キャリア物質と組み合わせてもよい活性成分
の量は、治療される患者(host)と投与の特定様式により変化するであろう。例え
ば、ヒトの経口投与のための製剤は、全組成物の約５から９５％で変化してもよ
い。投与単位製剤は一般に、約１ｍgから約５００ｍgの活性成分を含むことにな
る。
【００６０】 しかしながら、いずれの個々の患者に関しても、個々の投与レベルは、用いら
れる個々の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性、投与の摂取時間、
投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせおよび治療を行っている特定疾患の
重篤度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００６１】 以下の実施例は本発明を例証する。次の省略を用いる： ＲＴ＝室温、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００６２】中間体１ ２，７-ジオキサスピロ［３，５］ノナン-１-オン をEP-A-0780386に概説されている方法に従い、無色のオイル(５.２g)として調
製した。
【００６３】中間体２ １-ブロモ-３-(４-クロロフェノキシ)プロパン 水素化ナトリウム(３.３g、オイル中６０%分散)を、４-クロロフェノール(９.
０g)のＤＭＦ溶液(３０ml)に０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌し、次いで１
，３-ジブロモプロパン(２２.５g、１.５eq)を添加した。混合物を室温で１８時
間攪拌し、次いで水(３００ml)を添加し、エーテルで抽出した。溶媒を５％Ｎａ
ＯＨと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、残存物をシリカゲル 上で、１：１エーテル/ヘキサンで抽出して精製し、標題化合物(１３.５g)を無 色のオイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.７３(エーテル)
【００６４】中間体３ １-アセチルスルファニル-３-(４-クロロフェノキシ)プロパン 中間体２(６.０g)のＤＭＦ溶液(５０ml)を、チオ酢酸カリウム(５.７g)で室温
で３時間処理し、褐色の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、エーテル
(３×２００ml)で抽出した。溶媒を水(２００ml)および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(５.５０g)をベージュ色の固体として得 た。 ＴＬＣ Ｒf０.５４(エーテル)
【００６５】中間体４ メチル４-ヨードメチル-テトラヒドロピラン-４-カルボキシレート メチルテトラヒドロピラン-４-カルボキシレート(３.００g)の攪拌無水ＴＨＦ
溶液(５０ml)に、窒素下０℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液(２.０Ｍ、１
０.９ml)を添加した。３０分後、ジヨードメタン(８.３６g)を添加し、混合物を
室温まで温め、次いで１時間攪拌した。混合物を水(５０ml)に注ぎ、エーテル( ３×４０ml)で抽出した。合わせたエーテル層を水(２×２０ml)、塩酸水(２Ｍ、
２０ml)、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ4)、減
圧下で蒸発させた。残存物をシリカゲル上、３：１ヘキサン/エーテルで抽出し て精製し、標題化合物(３.１１g)を無色のオイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２６(３：１ヘキサン/エーテル)
【００６６】中間体５ メチル４-アセチルスルファニルメチル-テトラヒドロピラン-４-カル
ボキシレート 中間体４(３.０５g)のＤＭＦ溶液(２０ml)をチオ酢酸カリウム(１.４７g)で室
温で１８時間処理し、次いで、褐色の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液に添加
し、エーテル(３×２００ml)で抽出した。溶媒を水(２００ml)と塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(２.４２g)を白色固体として得 た。 ＴＬＣ Ｒf０.４４(１：１ヘキサン/エーテル)
【００６７】実施例１ ４-((３-(４-クロロフェノキシ)プロピルスルファニル)メチル)-テト
ラヒドロピラン-４-カルボン酸 中間体３(０.８０g)のメタノール溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド(s
odium hexamethyldisilazide)溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、３.３ml)で０℃で処理し、生
じた混合物を２時間攪拌し、次いで、中間体１(４６０mg)のメタノール溶液を添
加した。混合物を１８時間攪拌し、次いで、蒸発させ、残存物を水中に溶解し、
ジエチルエーテルで洗浄した。水相をクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽
出し、;有機層を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標題
化合物(０.１２g)を無色のオイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.５４(エーテル)
【００６８】実施例２ メチル４-(３-ヒドロキシプロピルスルファニルメチル)テトラヒドロ
ピラン-４-カルボキシレート 中間体５(２.５０g)の攪拌メタノール溶液(１００ml)に、窒素下０℃でナトリ
ウムヘキサメチルジシラジド溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、１１.３ml)を添加し、生じた 混合物を１０分間攪拌し、次いで３-ブロモプロパノール(１.５g)溶液を添加し た。混合物を６時間攪拌し、次いで蒸発させて、残存物を水(１００ml)で処理し
、ジクロロメタン(４×５０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水
(２×５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残 存物をシリカゲル上で２：１酢酸エチル/ヘキサンで抽出して精製し、標題化合 物(２.４１g)を無色のオイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２６(２：１酢酸エチル/ヘキサン)
【００６９】実施例３ メチル４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルファニル)メチ
ル)-テトラヒドロピラン-４-カルボキシレート 実施例２(５００mg)とトリフェニルホスフィン(５２８mg)の攪拌ＴＨＦ溶液( ２５ml)に、０℃窒素下でジエチルアゾジカルボキシレート(３５１mg)を添加し た。５分後、ＴＨＦ中の４-メトキシフェノール(２５０mg)溶液を添加した。混 合物を２時間、温度を室温まで上げて攪拌し、次いでエーテル(１００ml)中に注
ぎ、水(２×２５ml)、水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ;２５ml)、塩水(２５ml)で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発および、シリカゲル上で２：１ヘキサン/酢
酸エチルで抽出する精製により、標題化合物(４１５mg)を無色のオイルとして得
た。 ＴＬＣ Ｒf０.２５(２：１ヘキサン/酢酸エチル) 同様に、
【００７０】実施例４ メチル４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルファニル)メチ
ル)-テトラヒドロピラン-４-カルボキシレート を実施例２(５００mg)と４-フェニルフェノール(３４３mg)から白色固体(２９
８mg)として調製した。 ＴＬＣ Ｒf０.４５(２：１ヘキサン/酢酸エチル)
【００７１】実施例５ メチル４-((３-(３-ピリジルオキシ)プロピルスルファニル)メチル)-
テトラヒドロピラン-４-カルボキシレート を実施例２(５００mg)と３-ヒドロキシピリジン(１９１mg)から無色のオイル(
３６０mg)として調製した。 ＴＬＣ Ｒf０.１９(２：１酢酸エチル/ヘキサン)
【００７２】実施例６ メチル４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル
)-テトラヒドロピラン-４-カルボキシレート 実施例３(４００mg)の攪拌メタノール溶液(１０ml)に室温でオキソン(１.０４
g)の水溶液(２０ml)を添加した。攪拌を１８時間継続した後、水(５０ml)で希釈
し、ジクロロメタン(４×２５ml)で抽出した。合わせた有機層を水(２５ml)、塩
水(２５ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて標題化合物(３８５mg) を無色のオイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.３３(２：１酢酸エチル/ヘキサン) 同様に、
【００７３】実施例７ メチル４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル
)-テトラヒドロピラン-４-カルボキシレート を実施例４(２９０mg)から白色固体(３０３mg)として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.３３(２：１酢酸エチル/ヘキサン)
【００７４】実施例８ メチル４-((３-(３-ピリジルオキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テ
トラヒドロピラン-４-カルボキシレート を実施例５(３２５mg)から無色のオイル(３５０mg)として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.１５(酢酸エチル)
【００７５】実施例９ ４-((３-(４-クロロフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テトラ
ヒドロピラン-４-カルボン酸 オキソン(０.４２g)を、実施例１(０.１２g)のメタノール(１０ml)および水( ５ml)の溶液に室温で添加し、混合物を３時間攪拌した。次いで混合物を半分の 体積まで蒸発させ、水(５ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した
。有機層を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、残存物を シリカゲル上で、酢酸エチル/酢酸(９９：１)で抽出するフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより精製して、標題化合物(７０mg)を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.７０ ＭＳ ３７６(Ｍ+)
【００７６】実施例１０ ４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テ
トラヒドロピラン-４-カルボン酸 実施例６(３８０mg)の攪拌メタノール溶液(３０ml)に、水酸化リチウム(２０ ６mg)水溶液(１０ml)を添加した。混合物を１.５時間還流し、室温まで冷却して
水(５０ml)で希釈した。水性混合物をエーテル(２×２０ml)で洗浄し、酸性化し
(２Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１)、酢酸エチル(５×２５ml)で抽出した。合わせた酢酸エ
チルのフラクションを水(２×２０ml)、塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥させ、蒸発させて、標題化合物(２６６mg)を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.１０(酢酸エチル) ＭＳ ３７２(Ｍ+) 同様に、
【００７７】実施例１１ ４-((３-(３-フェニルフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テ
トラヒドロピラン-４-カルボン酸 を実施例７(３００mg)から白色固体(２０３mg)として調製した。 ＴＬＣ Ｒf０.１５(酢酸エチル) ＭＳ ４１８(Ｍ+)
【００７８】実施例１２ ４-((３-(３-ピリジルオキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テトラ
ヒドロピラン-４-カルボキシレート を実施例８(３２５mg)から白色固体(１０３mg)として調製した。 ＴＬＣ Ｒf０.１０(酢酸エチル) ＭＳ ３４３(Ｍ+)
【００７９】実施例１３ ４-((３-(４-クロロフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テト
ラヒドロピラン-４-カルボン酸Ｎ-ヒドロキシアミド ＥＤＣ(４０mg)を実施例９(７５mg)のジクロロメタン溶液(２０ml)に添加した
後、ｔ-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン(３２mg)とＮ，Ｎ-ジメチルア
ミノピリジン(２mg)を添加し、生じた透明の溶液を室温で３時間攪拌した。混合
物を次いで水、飽和炭酸水素塩溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ 、蒸発させた。残存物を最少量の新しいジクロロメタンに溶解し、エーテル(２m
l)中１Ｍの塩酸水を添加した。溶液を１０分間攪拌し、蒸発させ、シリカ上で酢
酸エチルで抽出するクロマトグラフィーにより残存物を精製して、標題化合物( ３０mg)を無色のガラスとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２７(ＥｔＯＡｃ) ＭＳ ３９１(Ｍ+)
【００８０】実施例１４ ４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テ
トラヒドロピラン-４-カルボン酸Ｎ-ヒドロキシアミド １滴のＤＭＦを含む実施例１０(２５０mg)の攪拌ジクロロメタン溶液(１５ml)
に、塩化オキサリル(２５６mg)を添加した。混合物を１時間攪拌した後、溶媒を
減圧下で除去した。残存物を３回、ジクロロメタン/ヘキサン(１：１、５０ml) の混合物で処理し、乾燥状態まで蒸発させた。残存物をＴＨＦ(１５ml)中に溶解
し、ヒドロキシルアミンの水性溶液(５０wt%; ０.２１ml)で処理した。混合物を
１時間攪拌した後、水(１０ml)で希釈し、酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。
合わせた酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ml)、水(２０ml)
、塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(１４
５mg)を無色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.６０(９：１ジクロロメタン/メタノール) ＭＳ ３８７(Ｍ+) 同様に、
【００８１】実施例１５ ４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テ
トラヒドロピラン-４-カルボン酸Ｎ-ヒドロキシアミド を、実施例１１(１８０mg)から白色固体(１２４mg)として調製した。 ＴＬＣ Ｒf０.４２(９：１ジクロロメタン/メタノール) ＭＳ ４３３(Ｍ+)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 7/02 7/02 7/04 7/04 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 15/06 15/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 27/14 27/14 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アンドリュー・ダグラス・バクスター イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウ ィン・ディスカバリー・リミテッド (72)発明者 デイビッド・アラン・オーウェン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウ ィン・ディスカバリー・リミテッド (72)発明者 ロバート・ジョン・ワトソン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウ ィン・ディスカバリー・リミテッド Ｆターム(参考） 4C062 AA27 4C063 AA01 BB08 CC78 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BA07 BC17 GA02 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA07 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA67 ZA69 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC02 ZC20 ZC41 ZC55

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化合物が、式(Ｉ): Ｂ-Ｘ-(ＣＨ2)n-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＹ (Ｉ) (式中、 ｎ＝０または１; ＸはＳ(Ｏ)0-2; ＹはＯＲ1またはＮＨＯＨ; Ｒ2およびＲ4は独立にＨまたは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール
    、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、
    ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
    およびＣ1-6アルキル-シクロアルキルから選択される(任意にＲ10で置換される)
    基である; Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は独立にＨまたはＣ1-6アルキルである; ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち、Ｈは多くとも２つである;または、 ＣＲ2Ｒ3、ＣＲ4Ｒ5およびＣＲ2-ＣＲ4のいずれかが、任意にＲ10で置換され るシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環または、Ｃ1-6アルキル、アリ ール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールおよびＣ1-6アルキル-ヘテロア
    リールから選択される(任意にＲ10で置換される)基である; Ｂは炭素経由でＸに結合する(任意にＲ6またはＲ7で置換される)ヘテロシクロ
    アルキルまたは、(任意にＲ6またはＲ7で置換される)Ｃ1-6アルキル-ヘテロシク
    ロアルキルまたは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルか ら選択される(任意にＲ6で置換される)基である; Ｒ6はＮ(Ｒ7)2、ＯＲ7、ＣＯＲ7、Ｃ(＝ＮＯＲ9)Ｒ7、ＮＲ7Ｒ8、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ 9 またはＳＯ2Ｎ(Ｒ7)2である; Ｒ7はＨまたは、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロ
    アリール、Ｃ1-6アルキル-ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル-シ
    クロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびＣ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキ
    ルから選択される基であり、式中、該基はＲ9、ＣＯＲ9、ＳＯ0-2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9 、ＯＲ9、ＣＯＮＲ1Ｒ9、ＮＲ1Ｒ9、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ9またはＮＯ 2 で任意に置換され、および、Ｎ(Ｒ7)2の各場合に関してＲ7基は同一であるか若
    しくは異なっており、または、Ｎ(Ｒ7)2はＲ9、ＣＯＲ9、ＳＯ0-2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9 、ＯＲ9、ＣＯＮＲ1Ｒ9、ＮＲ1Ｒ9、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ9またはＮＯ 2 で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである; Ｒ8はＣＯＲ7、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＣＯ2Ｒ9またはＳＯ2Ｒ9である; Ｒ9はＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ1-6アルキル-アリール、ヘテロアリールま
    たはＣ1-6アルキル-ヘテロアリールである;および、 Ｒ10はＯＲ7、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮ(Ｒ7)2、ＮＲ7Ｒ8、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ9、
    ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)2、ＣＮ、ハロゲン、または(任意にＲ1で置換される)シクロイミジ
    ルである)の化合物または、その塩、溶媒和化合物、水和物、Ｎ-オキシドまたは
    保護アミノ酸、保護カルボン酸または保護ヒドロキサム酸誘導体である、マトリ
    ックスメタロプロテイナーゼが関連する疾患または、ＴＮＦαまたは、Ｌ-セレ クチン、ＣＤ２３、ＴＮＦレセプター、ＩＬ-１レセプターまたはＩＬ-６レセプ
    ターの脱落に関与する酵素が媒介する疾患の治療若しくは予防のための薬剤の製
    造のための、該化合物の使用。
  2. 【請求項２】 Ｒ2またはＲ4が、任意に置換されるＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
    ルキル-ヘテロアリールまたはＣ1-6アルキル-ヘテロシクロアルキルであり、;ま
    たは、ＣＲ2Ｒ3、ＣＲ4Ｒ5またはＣＲ2-Ｒ4が前記の任意に置換される環を形成 する請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 ＢがＲ6で置換されるＣ1-8アルキルである請求項１または請
    求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 Ｒ6がＯＲ7である前記請求項いずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 ＢＸがＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓまたは２-
    テトラヒドロピラニル-Ｓのとき、ＹはＯＭｅまたはＯＥｔではないという条件 の下での前記請求項いずれかに定義される式(Ｉ)の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＳＯ2である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４-((３-(４-クロロフェノキシ)プロピルスルファニル)メチ
    ル)-テトラヒドロピラン-４-カルボン酸または、 ４-((３-(４-クロロフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テトラヒドロピ
    ラン-４-カルボン酸またはそのＮ-ヒドロキシアミドである請求項５記載の化合 物。
  8. 【請求項８】 メチル４-(３-ヒドロキシプロピルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン- ４-カルボキシレート、 メチル４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルファニル)メチル)テト ラヒドロピラン-４-カルボキシレート、 メチル４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルファニル)メチル)テト ラヒドロピラン-４-カルボキシレート、 メチル４-((３-(３-ピリジルオキシ)プロピルスルファニル)メチル)テトラヒ ドロピラン-４-カルボキシレート、 メチル４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラ ヒドロピラン-４-カルボキシレート、 メチル４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラ ヒドロピラン-４-カルボキシレート、 メチル４-((３-(３-ピリジルオキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラヒド ロピラン-４-カルボキシレート、 ４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラヒドロ ピラン-４-カルボン酸、 ４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)-テトラヒドロ
    ピラン-４-カルボン酸、 ４-((３-(３-ピリジルオキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラヒドロピラ ン-４-カルボキシレート、 ４-((３-(４-メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラヒドロ ピラン-４-カルボン酸Ｎ-ヒドロキシアミド、または、 ４-((３-(４-フェニルフェノキシ)プロピルスルホニル)メチル)テトラヒドロ ピラン-４-カルボン酸Ｎ-ヒドロキシアミドである請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】 単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である請
    求項５から８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記請求項のいずれかに定義される化合物および医薬上許
    容される希釈剤またはキャリアを含む、治療における使用のための医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 化合物が請求項５から９のいずれかに記載されるものであ
    る請求項１から４のいずれかに記載の使用。
  12. 【請求項１２】 疾患が、癌、炎症および炎症性疾患、組織の変性、歯周病
    、眼病、皮膚病、発熱、心血管障害、出血、凝固および急性相応答、カヘキシー
    、食欲不振、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主病、自己免疫
    疾患、再灌流障害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン-非依存性抗血栓症から選 択される、請求項１から４および１１のいずれかに記載の使用。
  13. 【請求項１３】 疾患が、腫瘍の成長、脈管形成、腫瘍の侵入および拡散、
    転移、悪性腹水炎および悪性胸膜滲出から選択される、請求項１から４および１
    １のいずれかに記載の使用。
  14. 【請求項１４】 疾患が、脳虚血、虚血性心疾患、リューマチ性関節炎、骨
    関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経の変性、アルツハイマー、アテロ
    ーム性動脈硬化症、脳卒中、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択さ
    れる、請求項１から４および１１のいずれかに記載の使用。
  15. 【請求項１５】 疾患が、角膜潰瘍、網膜症および手術創治癒から選択され
    る、請求項１から４および１１のいずれかに記載の使用。
  16. 【請求項１６】 疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍および表皮水
    疱症から選択される請求項１から４および１１のいずれかに記載の使用。
  17. 【請求項１７】 疾患が、歯周炎および歯肉炎から選択される請求項１から
    ４および１１のいずれかに記載の使用。
  18. 【請求項１８】 疾患が、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィ
    ラキシーから選択される請求項１から４および１１のいずれかに記載の使用。
  19. 【請求項１９】 疾患が、再発狭窄症、鬱血性心不全、子宮内膜症、アテロ
    ーム性動脈硬化症およびエンドスクレローシスから選択される請求項１から４お
    よび１１のいずれかに記載の使用。
  20. 【請求項２０】 疾患が、骨盤内炎症性疾患(ＰＩＤ)、加齢性黄斑変性およ
    び癌誘導性骨再吸収から選択される請求項１から４および１１のいずれかに記載
    の使用。
  21. 【請求項２１】 疾患が肺疾患である請求項１から４および１１のいずれか
    に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 疾患が、のう胞性線維症、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)
    、気腫、気管支閉塞性器質化肺炎(ＢＯＯＰ)、突発性肺繊維症(ＰＩＦ)、びまん
    性肺胞損傷、肺ランゲルハンス細胞顆粒変性、肺リンパ管平滑筋腫症(ＬＡＭ)お
    よび慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)から選択される請求項２１記載の使用。
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