KR20030005392A - 비시클릴 또는 헤테로비시클릴메탄술포닐아미노-치환된ｎ-히드록시포름아미드 - Google Patents

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Abstract

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; R1은 비시클릴 또는 헤테로비시클릴인 화학식 I의 화합물은 s-CD23에 의해 매개된 증상의 치료 및 예방에 유용하다.
<화학식 I>

Description

비시클릴 또는 헤테로비시클릴메탄술포닐아미노-치환된 Ｎ-히드록시포름아미드 {Bicyclyl or Heterobicyclylmethanesulfonylamino-Substituted N-Hydroxyformamides}
본 발명은 가용성 사람 CD23의 형성에 대한 신규한 억제제 및 가용성 CD23 (s-CD23)의 과잉 생산과 관련된 증상, 예를 들어 자가면역 질환 및 알레르기의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
CD23 (저친화성 IgE 수용체 FceRII, Blast 2)은 다양한 성숙한 세포의 표면에서 발현된 45 kDa 타입 II 내재성 단백질이며, B 및 T 림프구, 대식세포, 내추럴 킬러 세포, 랑게르한스 세포, 단핵구 및 혈소판을 포함한다 (문헌 [Delespesse et al, Adv Immunol, 49 [1991] 149-191]). 또한 호산구 상의 CD23-유사 분자도 있다 (문헌 [Grangette et al, J Immunol, 143 [1989] 3580.3588]). CD23은 면역 반응의 조절에 관련되어 있다 (문헌 [Delespesse et al, Immunol Rev, 125 [1992] 77-97]). 사람 CD23은 세포내 N-말단에 있는 아미노산 만이 상이한, 2종의 다르게 조절된 이소형인 a 및 b로 존재한다 (문헌 [Yokota et al, Cell, 55 [1988] 611-618]). 사람에서 구성적 a 이소형은 오직 B-림프구에서만 발견되는 반면, IL4에 의해 유도가능한 유형 b는 CD23을 발현시킬 수 있는 모든 세포에서 발견된다.
무손상의 세포-결합된 CD23 (i-CD23)는 세포 표면으로부터 절단되어 다수개의 잘 알려진 가용성 단편 (s-CD23)를 형성하는 것으로 알려졌고, 상기 s-CD23은 복잡한 연속적인 단백분해 과정의 결과로써 생성되며 그의 메카니즘은 여전히 잘 이해되지 않고 있다 (문헌 [Bourget et al J Biol Chem, 269 [1994] 6927-6930]). 입증되지는 않았지만, 이러한 단백분해 과정의 주된 가용성 단편 (Mr 37, 33, 29 및 25 kDa) (이들 모두는 i-CD23에 공통적인 C-말단 렉틴 도메인을 보유함)은 37 kDa 단편의 초기 형성을 거쳐 순차적으로 발생된다고 가정되고 있다 (문헌 [Letellier et al, J Exp Med, 172 [1990] 693-700]). 다른 세포내 절단 경로는 i-CD23으로부터의 C-말단 도메인이 상이한, 안정한 16 kDa 단편을 야기한다 (문헌 [Grenier-Brosette et al, Eur J Immunol, 22 [1992] 1573-1577]).
사람에 있어서 몇몇 활성은 막에 결합된 i-CD23에 기인한 것이었으며, 이들 모두는 IgE 조절에서 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 구체적인 활성은 a) 항원 제시, b) IgE 매개된 호산구 세포독성, c) 림프절 및 비장의 발아중심에 귀소하는 B 세포, 및 d) IgE 합성의 기능저하 (downregulation)를 포함한다 (문헌 [Delespesse et al, Adv Immunol, 49, [1991] 149-191]). 3개의 고분자량 가용성 CD23 단편 (Mr 37, 33 및 29 kDa)은 IgE 생성에서 주된 역할을 수행하는 것으로 보이는 다관능성 시토킨 특성을 갖는다. 따라서, s-CD23의 과잉 형성은 알레르기성 질병, 예를 들어 외인성 천식, 비염, 알레르기성 결막염, 습진, 아토피성 피부염 및 과민증에서의 특징인 IgE의 과잉생산에 관련되어 있다 (문헌 [Sutton and Gould, Nature, 366, [1993] 421-428]).
s-CD23에 기인하는 다른 생물학적 활성은 B-세포 성장의 자극 및 단핵구로부터 매개체 분비의 유도를 포함한다. 따라서, 상승된 수준의 s-CD23이 B-만성 림프구성 백혈병을 갖는 환자의 혈청에서 (문헌 [Sarfati et al, Blood, 71 [1988] 94-98]) 및 류마티스성 관절염이 있는 환자의 활액에서 (문헌 [Chomarat et al, Arthritis and Rheumatism, 36 [1993] 234-242]) 관찰되었다. 많은 자료에 염증에서 CD23의 역할이 제안되어 있다. 우선, s-CD23이 활성화시 세포-매개의 염증 과정에 관여하는 세포외 수용체에 결합하는 것으로 보고되어 있다. 따라서, sCD23은 단핵구 TNF, IL-l 및 IL-6 분비를 직접 활성화시키는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Armant et al, vol 180, J. Exp. Med., 1005-1011 (1994)]). CD23은 NO2-, 과산화수소 및 시토킨 (IL-1, IL-6 및 TNF) 분비를 유발하는 B2-인테그린 접착 분자 (단핵구/대식세포 상의 CD11b 및 CD11c)와 상호작용하는 것으로 보고되었다 (문헌 [S. Lecoanet-Henchoz et al, Immunity, vol 3; 119-125 (1995)]). 마지막으로, IL-4 또는 IFN은 CD23의 발현 및 그의 사람 단핵구에 의한 sCD23으로서의 분비를 유발한다. 막에 결합된 IgE/항-IgE 면역 복합체 또는 항 CD23 mAb와 CD23 수용체와의 라이게이션에 의해 cAMP 및 IL-6 생성 및 트롬복산 B2 형성을 활성화하며, 이는 염증에서 CD23의 수용체-매개 역할을 설명한다.
이러한 다양한 CD23의 특성으로 인해, s-CD23의 형성을 억제하는 화합물들은 a) B 세포의 표면에서 i-CD23의 수준을 유지함으로써 IgE 합성의 네가티브 피이드백 억제를 강화하고, b) s-CD23의 고분자량 가용성 단편 (Mr 37, 33 및 29 kDa)의 면역자극성 시토킨 활성을 억제하는 2중 작용을 가져야 한다. 또한, sCD23-유발된단핵구 활성화 및 매개체 형성을 완화시킴으로써 염증성 반응을 감소시켜야 한다.
TNFα는 비활성 전구체에서 76-아미노산 신호 서열을 특정하게 절단하여 성숙한 형태를 발생시킴으로써 자극받은 세포로부터 분비되는 프로-염증성 시토킨이다. TNFα의 절단은 메탈로프로테아제 (metalloprotease)에 의해 수행되는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Gearing, A. J. H. et al, (1994) Nature 370,555-557; McGeehan, G. M. et al, (1994) Nature 370,558-561; Mohler, K. M. et al, (1994) Nature 370,218-220]). TNF 프로세싱 효소에 의해 TNFα의 절단을 억제하는 것으로 보고된 화합물은 대략적으로 특히 히드록삼산 종류의 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제로 설명될 수 있다.
TNFα는 박테리아, 내독소, 다양한 바이러스 및 기생생물에 응답하는 다양한 세포 유형으로 유도되므로, TNFα에 기인하는 한가지 생리학상 작용은 박테리아, 기생생물 등에 의한 급성 감염에 대한 염증성 응답에 대한 기여이다 (문헌 [Dinarello, CA. (1992) Immunol. 4, 133-145]). TNFα의 과잉생산은 질병 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염, 패혈증성 쇼크, 크론병 및 악액질에 관련되어 있다 (문헌 [Dinarello, 1992]). 따라서, TNFα의 성숙된 활성 형태로의 프로세싱을 억제하는 것은 이들 염증성 장애의 치료에 유리할 것이다. 또한, TNFα는 자가면역 질환의 개시 인자는 아니지만, 이들 질환에서 조직의 파괴에 기여할 수도 있다. 류마티스성 관절염에서 TNFα의 중요성은 확인되었고, TNFα 항체는 류마티스성 관절염 모델에서의 단기간 연구에서 질병의 심각성을 감소시키는 것이 입증되었다 (문헌 [Elliott, M. J., et al (1993) Arthrit. Rheum. 12, 1681-1690; Elliott etal (1994) Lancet 344,1125-1127]).
WO 제99/06361호 (애보트 (Abbott)) 및 WO 제00/12478호 (제네카 리미티드 (Zeneca Limited))에는 메탈로프로테이나제 억제제로 사용하기 위한 역 (reverse) 히드록사메이트 술포닐 및 술폰아미드 화합물을 포함하는 소정 범위의 화합물들이 기재되어 있다.
WO 제99/38843호 (다윈 디스커버리 리미티드 (Darwin Discovery Limited))에는 화학식 A의 화합물을 포함하는, CD23의 차단 (shedding)과 관련되고, 특히 효소에 의해 매개된 증상의 치료에 유용한 화합물의 일반적인 범위가 개시되어 있다.
상기 식에서,
B, R1및 R2는 소정 범위의 유기기 중 하나일 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R1은 비시클릴 또는 헤테로비시클릴이다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로 본원에 언급된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.
R 기의 정의에서 본원에 언급된 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하고, 아릴, 헤테로시클릴, (C1-6)알킬티오, (C2-6)알케닐티오, (C2-6)알키닐티오, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노 및 술포닐아미노 (여기서 아미노기는 (C1-6)알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시산(C1-6)에스테르, 히드록시, 할로겐 및 카르복사미드인 CONR2R3[식 중, R2및 R3은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로시클릴 (헤테로시클릴기의 일부로 R2및 R3을 포함함)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨]에 의해 임의로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R기의 정의에서 본원에 언급된 시클로알킬기 및 시클로알케닐기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖고, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 R기의 정의에 사용될 때, "아릴"이란 용어는 페닐을 포함한다. 적합하게 페닐을 비롯한 임의의 아릴기는 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합하게는, 임의의 2개의 치환기는 임의로 함께 융합 고리를 형성할 수 있고, 임의로는 고리내에 각각 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자가 개재될 수 있다. 적합한 치환기들은 할로겐, 할로(C1-6)알킬 또는 폴리할로(C1-6)알킬, 예를 들어 CF3, 할로(C1-6)알킬옥시 또는 폴리할로(C1-6)알킬옥시, 예를 들어 OCF3, CN, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노 (예, 아세틸아미노) (여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음), 아실옥시, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노카르보닐, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노알킬, (C1-6)알킬술포닐아미노 (여기서 아미노기는 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음), 아릴(C1-6)알콕시카르보닐아미노 (여기서 아미노기는 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C1-6)알콕시카르보닐아미노 (여기서 아미노기는 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음), 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬술포닐옥시, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C1-6)알킬, 아미노술포닐옥시 및 (C1-6)모노- 및 디알킬아미노술포닐옥시를 포함한다. "아릴"이란 용어는 단일 고리 및 적어도 하나가 방향족인 융합 고리들을 포함하며, 상기 고리들은 치환되지 않거나, 또는 예를 들어 상기 기재된 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 각 고리는 적합하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는다.
본원에서 R기의 정의에 사용될 때, "헤테로아릴"이란 용어는 적합하게 하나 이상의 방향족 고리 (헤테로시클릭 또는 카르보시클릭)을 함유하는 임의의 헤테로시클릴기를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기는 티오펜, 예를 들어 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일; 푸란, 예를 들어 푸란-2-일 및 푸란-3-일; 벤조티오펜, 예를 들어 벤조티오펜-2-일; 피라졸, 예를 들어 피라졸-3-일; 및 이속사졸, 예를 들어 이속사졸-3-일을 포함한다.
본원에서 R기의 정의에 사용될 때, "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"이란 용어는 달리 정의되지 않는다면 적합하게는 방향족 및 비방향족의 단일 및 융합 고리, 각 고리에 산소, 질소 및 황로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 적합하게 함유하는 하나 이상의 고리 (여기서, 상기 고리들은 치환되지 않거나, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있음)를 포함한다. 각 고리는 적합하게 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개 고리 원자를 갖는다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고, 하나의 헤테로시클릭 고리만을 포함해야 한다. 적합한 헤테로아릴기는 벤조디옥산, 예를 들어 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일; 벤조디옥세핀, 예를 들어 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일; 및 벤즈옥사진, 예를 들어 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일을 포함한다.
헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에 대한 적합한 치환기들은 할로겐, 할로(C1-6)알킬 또는 폴리할로(C1-6)알킬, 예를 들어 CF3, 할로(C1-6)알킬옥시 또는폴리할로(C1-6)알킬옥시, 예를 들어 OCF3, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 히드록시, CN, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노 (예, 아세틸아미노) (여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음), 아실옥시, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-6)알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노술포닐, (C1-6)알킬티오 및 (C1-6)알킬술포닐을 포함한다.
본원에서 R1기의 정의에 사용될 때, "비시클릴"이란 용어는 적합하게는 각 고리에 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 융합된 비시클릭 고리를 의미한다. 비시클릴의 고리는 포화 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 적합한 비시클릴기는 나프틸, 예를 들어 2-나프틸, 테트라히드로나프틸, 예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일, 및 인다닐, 예를 들어 2-인다닐을 포함한다.
본원에서 R1기의 정의에 사용될 때, "헤테로비시클릴"이란 용어는 각각 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 융합된 비시클릭 방향족 및 비방향족 고리를 의미한다. 각 고리는 적합하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 융합된 비시클릭 고리계는 하나의 카르보시클릭 고리 및 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있는 고리 중 하나를 포함할 수 있다. 적합한 헤테로비시클릴기는 벤조티오펜, 예를 들어 벤조티오펜-5-일 및 벤조티오펜-6-일; 벤조푸란, 예를 들어 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일 및 벤조푸란-6-일; 퀴놀린, 예를 들어 퀴놀린-3-일; 티에노피리딘, 예를 들어 티에노[2,3-b]피리딘-5-일 및 티에노[3,2-b]피리딘-6-일; 이소퀴놀린, 예를 들어 이소퀴놀린-3-일; 퀴녹살린, 예를 들어 퀴녹살린-2-일; 및 벤조티아졸, 예를 들어 벤조티아졸-6-일을 포함한다.
비시클릴 및 헤테로비시클릴 고리계 중 방향족 고리들은 3개 이하의 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 치환기들은 플루오르를 포함한다. 치환된 헤테로비시클릴기의 예는 2-플루오로벤조티오펜-5-일 및 3-플루오로벤조티오펜-5-일을 포함한다.
바람직하게, R은 할로겐, (C1-6)알콕시, 디-N-(C1-6)알킬아미노술포닐, (C1-6)아실아미노, 아릴(C1-6)알콕시카르보닐아미노, 아미노, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시 및 (C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기, 또는 함께 융합 고리를 형성하는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 벤조티오펜, (C1-6)알킬, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 티오펜; 푸라닐; 2개 이하의 (C1-6)알킬기에 의해 임의로 치환된 피라졸; (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸; 벤조디옥산; 벤조디옥세핀; 및 벤즈옥사진으로부터 선택된다.
바람직하게, R1은 플루오르에 의해 임의로 치환된 벤조티오펜; 인다닐; 벤조푸라닐; 퀴놀릴; 나프틸; 벤조티아졸; 티에노피리딜; 이소퀴놀릴; 및 퀴녹살릴로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, R은 염소, 플루오르, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, 아미노, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 카르복시, 히드록시 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 벤조티오펜-2-일; 메틸, 카르복시 또는 메톡시카르보닐에 의해 임의로 치환된 티오펜-2-일; 메틸 및(또는) t-부틸에 의해 임의로 치환된 피라졸-3-일; 푸란-2-일; 푸란-3-일; 각각 메톡시, 이소프로폭시, 벤질옥시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 네오펜틸; 메틸에 의해 임의로 치환된 이속사졸-3-일; 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일; 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일; 및 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R1은 F에 의해 임의로 치환된 벤조티오펜-5-일; 인단-2-일; 벤조푸란-2-일; 벤조푸란-5-일; 벤조푸란-6-일; 퀴놀린-3-일; 2-나프틸; 벤조티아졸-6-일; 티에노[2,3-b]피리딘-5-일; 티에노[3,2-b]피리딘-6-일; 이소퀴놀린-3-일; 및 퀴녹살린-2-일로부터 선택된다.
더욱더 바람직하게는, R은 페닐; 염소, 플루오르, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, 아미노, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 카르복시, 히드록시 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 메틸에 의해 임의로 치환된 티오펜-2-일; 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일;3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일; 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일; 메톡시 또는 이소프로폭시에 의해 임의로 치환된 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 또는 이소부틸이다.
더욱 바람직하게는, R1은 벤조티오펜-5-일; 퀴놀린-3-일; 티에노[2,3-b]피리딘-5-일; 또는 티에노[3,2-b]피리딘-6-일이다.
또한 더욱 바람직하게는, R 및(또는) R1은 하기 실시예에서 상기 기들을 구성하는 기들로 구성된 군으로부터 선택된다.
더더욱 바람직하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
제2 면에 따라, 본 발명은 s-CD23의 과잉생산과 관련된 알레르기, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염 및 다른 아토피성 질병; 염증성 장애; 및 자가면역 질환과 같은 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제3 면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, s-CD23의 과잉생산과 관련된 알레르기, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염 및 다른 아토피성 질병; 염증성 장애; 및 자가면역 질환과 같은 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 임의로는 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는, s-CD23의 과잉생산과 관련된 알레르기, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염 및 다른 아토피성 질병; 염증성 장애; 및 자가면역 질환과 같은 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제공한다.
특정 염증 장애는 졸중 및 두부 외상의 염증 매개된 후유증 뿐만 아니라 CNS 장애, 예를 들어 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 및 다발 경색성 치매를 포함한다.
또다른 면에 따라, 본 발명은 TNF에 의해 매개된 증상 (이에 제한되지는 않지만, 염증, 열병, 심혈관 작용, 출혈, 응고 및 급성기 반응, 악액질 및 거식증, 급성 감염, 쇼크 상태, 이식편 대 숙주 반응 및 자가면역 질환을 포함)의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화합물 I의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 면에서 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, TNF에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 임의로는 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는, TNF에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 콜라게나아제의 억제제로서의 활성은 거의 또는 전혀 없지만, 강력하고 선택적인 CD23 프로세싱 억제제라는 것을 알게 되었다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화합물 및 다른 제약상 허용되는 유도체도 또한 본 발명에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 무기 또는 유기산으로부터 유도된 산부가 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, p-톨루엔술포네이트, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 락타테이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 벤조에이트를 포함한다.
염들은 또한 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 염들은 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 또는 칼륨 염) 및 유기 아민 염 (예, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 통상의 방법으로 사용함으로써 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 면은,
(a) 화학식 II의 화합물을 탈보호화시키거나,
(b) 화학식 I의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 중의 다른 화합물로 변환시키거나, 또는
(c) 화학식 III의 화합물을 포르밀화시켜 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻거나, 또는
(d) 화학식 X의 화합물을 산화시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻는 것
을 포함하는, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 제조 방법을 제공한다.
상기 식들에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
P는 보호기, 예를 들어 알릴, 알릴옥시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 테트라히드로피라닐, p-메톡시벤질, 아실, 예를 들어 아세틸 또는 벤조일이다.
화학식 II 및 III의 화합물은 신규하며 본 발명의 또다른 면을 형성한다.
하기 반응식들은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 공정을 설명하고 있다.
반응식
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 공정이 반응식 1에 도시되어 있다.상응하는 할라이드, 예를 들어 브로마이드 (IX)로부터 문헌 [Choi and Yoon, Synthesis, 1995, 373]에 기재된 방법을 사용하여 티올 (VIII)을 제조하여, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 적합한 할로메틸 케톤, 예를 들어 브로모메틸 케톤과의 반응에 의해 (VII)로 변환시킬 수 있다. 케톤 (VII)을 적합하게는 O-보호된 히드록시아민과 함께 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 보호기 (P)가 벤질인 경우, 표준 조건하의 O-벤질 히드록실아민과의 반응에 의해 옥심 (VI)를 제조하고, 이를 나트륨 보노히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 아세트산 중에서 (V)로 환원시킬 수 있다. 포름 아세트산 무수물을 사용하여 (V)을 포르밀화시킨 후, 메타 클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 (II)를 제공하고, R1의 특성에 따르는 조건하에서 탈보호화시킬 수 있다. 예를 들어 R1이 5-벤조[b]티오펜이고 보호기가 벤질인 경우, 보론 트리클로라이드 디메틸 술피드를 사용하여 아니솔의 존재하에서 탈보호화가 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 또한 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 케톤 (VII)을 표준 조건하에서 히드록실아민과 반응시켜 옥심 (XII)를 얻고, 이를 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 적합한 환원제로 아세트산 중에서 반응시켜 히드록실아민 (XI)를 얻고, 포름 아세트산 무수물에 이어 탄산칼륨 및 메탄올로 처리하여 포르밀화시키고 이미 반응식 1에 기재된 바와 같이 산화시킬 수 있다.
R = 아릴 또는 헤테로아릴인 키랄상 순수한 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 공정이 반응식 3에 도시되어 있다. 티오아세테이트 (XVI)를 상응하는 할라이드 (IX)로부터 제조하여, 동일계 중에서 티올로 변환시키고 브로모메틸케톤과 반응시켜 (VII)을 얻을 수 있다. 다르게는, 반응식 1의 공정을 사용하여 (VII)를 얻을 수 있다. (S)-CBS/BH3을 사용하여 케톤 (VII)을 키랄 환원시켜 알코올 (XVA)를 얻고 적합하게 보호되고 활성화된 히드록실아민 유도체, 예를 들어 비스-tert-부톡시카르보닐 히드록실아민 또는 비스벤질옥시카르보닐 히드록실아민과 반응시켜 (XIVA)를 얻을 수 있다. 적합한 산화제, 예를 들어 MCPBA를 사용하여 술폰 (XIIIA)으로의 산화를 수행한 후, 탈보호화 및 포르밀화시킨다. 보호기 (P)는 탈보호화 조건 및 분자내 임의의 다른 화학적으로 불안정한 관능기들과 병존가능하도록 선택한다. 비스-tert-부톡시카르보닐 보호된 히드록실아민의 탈보호화는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행될 수 있다. 산 민감성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 비스-벤질옥시카르보닐 보호기를 사용하여 제조하고, 보호기는 가수소분해 및(또는) 트리메틸실릴 요오다이드와의 반응에 의해 제거할 수 있다.
R = 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법이 반응식 4에 도시되어 있다. 이들 경로에서는 합성의 초기 단계에 키랄 중심을 도입하는 것이 가능하다. (S)-아릴 에폭시드 (XVIIIA)의 개환에 의존하는 경로 A는 알코올 (XVIIA) 및 (XVA)의 약 1:1 혼합물을 야기한다. 경로 B는 오직 알코올 (XVIIA)만을 제공한다. 적합하게 보호된 히드록실아민 유도체, 예를 들어 비스 Boc 히드록실아민을 사용한 (XVIIA), (XVA) 또는 (XVIIA) 와 (XVA)의 혼합물의 미쯔노부 반응으로 단일 생성물 (XVA)을 얻고, 이를 반응식 3에 기재된 방법을 사용하여 최종 생성물로 가공할 수 있다. 경로 A는 덜 안정한 R1CH2Hal 중간체에 대해 바람직하다. R = Ph인 경우 (S)-에틸 만델레이트로부터의 티올 (XIXA)의 제조가문헌 [Aversa et al, J. Org. Chem., 1997, 62 (13), 4376]에 기재되어 있다. 키랄 에폭시드 (XVIIIA)는 R = Ph인 경우와 같이 상업적으로 입수가능하거나, 또는 확립된 비대칭 경로를 통해 제조될 수 있다.
반응식 5에 기재된 공정을 사용하여 화학식 (IA)의 화합물을 키랄상 순수한 형태로 제조할 수 있다. 적합하게 보호된 아미노 알코올 (XXVIA)을 미쯔노부 조건하에서 예를 들어 디-t-부틸아조디카르복실레이트 또는 디에틸아조디카르복실레이트와 함께 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀을 사용하여 상응하는 티오아세테이트 (XXVA)로 변환시킬 수 있다. 상기 기재된 방법 (반응식 3)을 사용하여 티오아세테이트 (XXVA)를 (XXIVA)로 변환시킬 수 있다. 다르게는, (XXVIA) 내의 알코올기를 이탈기, 예를 들어 토실레이트 또는 브로마이드로 변환시키고, 앞서 기재된 조건을 사용하여 (XVI)와 반응시켜 (XXIVA)를 얻을 수 있다. (XXIVA)의 술폰 (XXIIIA)으로의 산화는 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 표준 조건하, 예를 들어 디옥산 중 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 하에서 탈보호화시켜 (XXIIA)를 얻고, 이를 (XXIA)로 변환시키고 예를 들어 메타 클로로퍼벤조산과 같은 확립된 공정을 사용하여 옥사지리딘 (XXA)으로 산화시킬 수 있다.
옥사지리딘 (XXA)의 (IIIA)로의 변환은 바람직하게는 염산을 사용하여 수행된다. (IIIA)의 포르밀화는 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
키랄상 순수한 형태의 화학식 IIIA의 화합물을 제조하는 다른 공정이 반응식 6에 도시되어 있다. 아민 (XXIIA)를 시아노메틸 브로마이드 또는 시아노메틸 요오다이드로 알킬화시켜 시아노메틸아민 (XXVIIA)을 얻고, 이를 문헌 [Tokuyama etal., Synthesis, 2000, 9, 1299]에 기재된 방법을 사용하여 (IIIA)로 변환시킨다.
다르게는, 아민 (XXIIA)는 문헌 [Phanstiel, J. Org. Chem., 1997, 62, 8104]에 기재된 방법을 사용하여 벤조일 퍼옥시드로 직접 산화시켜 반응식 7에 도시된 바와 같은 벤조일 히드록실아민 (XXXA)을 얻을 수 있다. 후자의 화합물은 포름산 아세트산 무수물을 사용하여 포르밀화시킨 후, 예를 들어 메탄올 중 암모니아를 사용하여 탈보호화시켜 (IA)를 얻을 수 있다.
R = 알킬인 화학식 III의 화합물은 또한 반응식 8에 도시된 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 표준 조건, 예를 들어 THF 중 보란 하에서 케톤 (VII)의 환원에 의해 알코올 (XV)를 얻을 수 있다. 적절하다면, 할로 알코올 (XXXI)과 (XVI)의 반응에 의해 알코올 (XV)를 제조할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 술폰 (XXIX)로의 산화를 수행한 후, 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용한 제거 또는 미쯔노부 조건에 의해 (XXVIII)를 얻을 수 있다. 히드록실아민을 불포화 술폰 (XXVIII)에 첨가하여 (III)을 얻는다.
R = 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물을 또한 키랄 할로 알코올 (XXXIA)로부터 반응식 9에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들어, 상응하는 케톤으로부터 (S)-CBS/BH3을 사용한 키랄 환원 (문헌 [Corey, Halal, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986])에 의해 화학식 (XXXIA) (Hal = Br)의 화합물을 얻을 수 있다. 메톡시화나트륨 또는 수산화나트륨의 존재하에서 (XVI)과의 후속 반응으로 알코올 (XVIIA) 및 (XVA)의 혼합물을 얻고, 이를 반응식 4에 도시된 바와 같이 (IA)로 변환시킬 수 있다.
전구체는 상업적으로 입수가능하거나 표준 방법을 통해 제조될 수 있다. 문헌 [Gaudry and Marquet, Org. Synth., 1976,55,24]에 기재된 바와 같이 할로메틸 케톤을 브롬을 사용한 메탄올 중 메틸 케톤의 브롬화에 의해 얻을 수 있다. 다르게는, 브로모메틸케톤을 상응하는 디아조케톤으로부터 표준 방법을 사용하여 브롬화수소와의 반응에 의해 얻을 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 표준 방법, 예를 들어 사염화탄소 중 N-브로모숙신이미드를 사용한 화학식 R1CH3의 브롬화에 의해 얻어질 수 있다. 퀴놀린 함유 전구체의 N-브로모숙신이미드에 의한 브롬화는 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 다르게는, 화합물 R1CH2OH를 예를 들어 오염화인 또는 염화티오닐을 사용하는 표준 할로겐화 공정을 사용하거나, 또는 메실레이트로 변환시킨 후 아세톤 중 브롬화리튬을 이용한 처리에 의해 화학식 IX의 화합물로 변환시킬 수 있다.
보호된 아미노 알코올 전구체 (XXVIA)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 상응하는 아미노산으로부터 문헌 [Ho et al, Tet. Lett., 1993,34 (41), 6513]에 기재된 바와 같이 표준 경로에 의해 제조될 수 있다.
적합한 아미노산 유도체는 아지리딘 전구체로부터, 예를 들어 문헌 [Nakajima et al., Bull. Soc. Chim. Japan, 1982, 55,3049]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이성질체 (입체이성질체를 포함)는 상기 이성질체의 혼합물로 또는 개별 이성질체로 제조될 수 있다. 개별 이성질체는 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 개별 입체이성질체는 키랄 기재로부터 출발한 입체특이성 화학 합성에 의해, 또는 공지된 방법, 예를 들어 키랄 정제 HPLC를 사용하여 에난티오머의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 에스테르 유도체, 예를 들어 O-메틸 만델산 유도체를 변환시킨 후 표준 크로마토그래피 공정을 사용하여 분리 후 탈보호화시킴으로써 라세미체인 화학식 I의 화학식의 화합물을 단일 에난티오머로 분리할 수 있다.
바람직한 면에서, 본 발명은 화기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
화합물을 실질적으로 순수한 형태로 단리하는 것이 바람직하다.
본원에 기재된 바와 같은 가용성 사람 CD23의 형성의 억제제는 유용한 의학적 특성을 갖는다. 바람직하게 활성 화합물은 제약상 허용되는 조성물로 투여된다.
조성물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하다. 그러나, 이들은 다른 투여 방식, 예를 들어 분무, 에어로졸의 형태, 또는 호흡기 장애의 치료를 위한 다른 통상의 흡입 방법; 또는 심부전을 앓고 있는 환자를 위한 비경구 투여에 대해 적합할 수 있다. 다른 대안적인 투여 방식은 설하 투여 또는 경피 투여를 포함한다.
조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 좌약, 재구성가능한 분말, 또는 액체 제제, 예를 들어 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
투여의 농도를 얻기 위해, 본 발명의 조성물이 단위 투여량의 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여를 위해 형성된 단위 투여량 제제는 정제 및 캡슐일 수 있으며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제 (예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가캔스 또는 폴리비닐피롤리돈); 충전제 (예, 락토오스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신); 정제용 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘); 붕괴제 (예, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미소결정질 셀룰로오스); 또는 제약상 허용되는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다.
고형 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 정제의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 블렌딩을 반복하는 작업을 사용하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물에 활성제를 분배시킬 수 있다. 이러한 작업은 물론 당업계에 통상적이다. 정제는 일반적인 제약 프랙티스에 잘 공지된 방법에 따라, 특히 장용 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다.
경구용 액체 제제는 예를 들어 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되는 건조 제품으로 제공될 수 있다.
이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 젤, 수소화 식용 지방); 에멀젼화제 (예, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아); 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음) (예, 아몬드 오일, 분별증류된 코코넛 오일, 글리세린의 에스테르와 같은 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올); 보존제 (예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 바람직한 경우에는 통상의 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물 및 멸균 비히클을 사용하여 유체 단위 투여량 형태가 제조되고, 사용되는 농도에 따라 비히클 중 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 주입을 위해 화합물은 물 중에 용해시키고 멸균 여과시킨 후 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 부형제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 안정성을 강화하기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 진공하에서 물을 제거한 후 냉동시킬 수 있다. 화합물을 비히클에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과에 의해 멸균을 달성시킬 수 없다는 것을 제외하고는, 비경구용 현탁액을 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물을 멸균 비히클에 현탁시키기 전 산화에틸렌에 노출시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분배를 촉진한다.
본 발명의 조성물은 또한 적합하게는 후제 (snuff) 또는 에어로졸 또는 분무기용 용액, 또는 흡입용 초미세 분말을 단독으로 또는 락토오스와 같은 불활성 담체와 조합하여 호흡기로 투여용으로 제공될 수 있다. 이러한 경우, 활성 화합물의 입자는 적합하게는 50 미크론 미만, 바람직하게는 10 미크론 미만의 직경, 예를 들어 1 내지 50 미크론, 1 내지 10 미크론 또는 1 내지 5 미크론의 범위의 직경을 갖는다. 적절한 경우, 소량의 다른 항천식제 및 기관지 확장제, 예를 들어 교감신경흥분성 아민 (예, 이소프레날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린); 크산틴 유도체 (예, 테오필린 및 아미노필린) 및 부신피질스테로이드 (예, 프레드니솔론) 및 부신 흥분제 (예, ACTH)가 포함될 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 포함할 수 있다. 흡입 투여를 위한 바람직한 범위는 10 내지 99 ％, 특히 60 내지 99 ％, 예를 들어 90, 95 또는 99 ％이다.
초미세 분말 제형은 적합하게는 정량 에어로졸로 또는 적합한 호흡-활성화 장치에 의해 투여될 수 있다.
적합한 정량 에어오졸 제형은 통상의 분사제, 공용매 (예, 에탄올), 계면활성제 (예, 올레일 알코올), 윤활제 (예, 올레일 알코올), 건조제 (예, 황산칼슘)및 밀도 개질제 (예, 염화나트륨)을 포함한다.
적합한 분무기용 용액은 표준 분무 장치에 사용하기 위해 예를 들어 pH 4 내지 7로 임의로 완충되고 20 mg/ml 이하, 더욱 일반적으로는 0.1 내지 10 mg/ml의 화합물을 함유하는 멸균된 등장액이다.
유효량은 본 발명의 화합물의 상대적인 효율, 치료하려는 장애의 경중도 및 장애를 앓는 사람의 체중에 따를 것이다. 적합하게는, 본 발명 조성물의 단위 투여량 형태는 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물 (흡입을 통해 0.001 내지 10 mg) 및 더욱 일반적으로는 1 내지 500 mg, 예를 들어 1 내지 25 또는 5 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 70 kg의 사람 성인에 대한 1일 투여량이 1 mg 내지 1 g, 더욱 특히 5 내지 500 mg인 방법으로 하루에 1 내지 6 회, 더욱 일반적으로는 하루에 2 내지 4회 투여될 수 있다. 이는 하루에 약 1.4 x 10 m2mg/kg 내지 14 mg/kg의 범위 및 더욱 특히 하루에 약 7 x 10-2mg/kg 내지 7 mg/kg의 범위이다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하고 있으며, 본 발명을 어떠한 방식으로든지 제한하지는 않는다.
생물학적 실험 방법
방법 1:가용성 CD23을 억제하는 실험 화합물의 능력을 하기 방법을 사용하여 조사하였다.
RPMI 8866 세포막 CD23 절단 활성 분석:
RPMI 8866 세포로부터의 혈장 막 (높은 수준의 CD23을 발현시키는 사람 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스 형질전환 B-세포주 (문헌 [Sarfati et al., Immunology 60 [1987] 539-547]))을 수성 추출 방법을 이용해서 정제하였다. 균질화 완충액 (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM DTT)에 재현탁시킨 세포를 파르 밤 (Parr bomb) 중에서 N2공동현상에 의해 파괴 (break)하고, 다른 막과 섞여있는 혈장 막 분획물을 10,000Xg에서 원심분리하여 회수하였다. 가벼운 펠렛 (light pellet)은 0.2 M 인산칼륨 (pH 7.2, 1 내지 3 g의 습윤 세포당 2 ml를 사용함)에 재현탁시키고, 핵 펠렛 (nuclear pellet)은 폐기하였다. 10 내지 15 mg의 막 단백질 당 총 16 g의 양으로 0.25 M 수크로스에서 덱스트란 500 (6.4 ％ w/w) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 5000 (6.4 ％ w/w) (ref) 사이에 분배시킴으로써 막들을 더 분획하였다 (문헌 [Morre and Morre, BioTechniques 7, 946-957 (1989)]). 1000Xg에서 간단히 원심분리함으로써 상들을 분리하고, PEG (윗부분) 상을 수집하고, 20 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4)로 3 내지 5 배로 희석하고, 100,000Xg에서 원심분리하여 상기 상 중의 막들을 회수하였다. 펠렛을 인산염-완충 염수 중 재현탁시키고, 3 내지 4배 농축된 혈장 막 뿐만 아니라 몇몇 다른 세포 막 (예, 리소좀, 골지)을 구성하였다. 막들을 분취하고 - 80 ℃에서 저장하였다. 6.6 ％ 덱스트란/PEG에서 분획하여 10 배 농축된 혈장 막을 얻었다.
분획된 막들을 37 ℃에서 4 시간 이하의 시간 동안 배양하여 CD23의 단편을생성하고, 이를 0.2 미크론 듀라포어 (Durapore) 필터판 (밀리포어 (Millipore)에서 여과하여 막으로부터 분리한 후, 비선택성 MMP 억제제 (예, WO 제95/31457로부터의 제조 1 (WO 제90/05719호의 실시예 11에 기재된 공정에 따라 제조된 [4-(N-히드록시아미노)-2-(R)-이소부틸-3-(S)-(2-티오펜티오메틸)숙시닐]-(S)-페닐알라닌-N-메틸아미드 나트륨염), 5 μM)를 사용하여 분석물을 켄칭하였다. 막으로부터 유리된 sCD23을 더 바인딩 사이트 (The Binding Site (Birmingham, UK))로부터의 EIA 키트, 또는 MHM6 항-CD23 mAb (문헌 [Rowe et al., Int. J. Cancer, 29,373-382 (1982)]) 또는 샌드위치 EIA에서 포획 항체로서 또다른 항-CD23 mAb를 사용한 유사한 것을 사용하여 결정하였다. 총 부피 50 μl의 인산염-완충 염수 중 0.5 μg 막 단백질에 의해 형성된 가용성 CD23의 양을 EIA에 의해 측정하였고, 여러 농도의 억제제 존재하에 형성된 양과 비교하였다. 억제제를 물 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 중의 용액으로 제조하였고, 최종 DMSO 농도는 2 ％ 이하였다. IC50을 곡선 핏팅 (curve fitting)에 의해, 억제제없이 배양된 대조군들간의 sCD23에서의 차이에 대해 sCD23의 생성에 대한 50 ％ 억제가 관찰되는 농도로서 결정하였다.
결과
실시예 1 내지 69의 화합물을 실험하였고 이들 모두는 ≤1 μM의 IC50값을 나타내었다.
방법 2:콜라게나제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기 방법을 사용하여 조사하였다.
콜라게나제 억제 분석:
콜라게나제의 억제제로 작용하는 화합물의 효능을 문헌 [Cawston and Barrett, Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979] (이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 방법에 의해 결정하였고, 상기 방법에 의해 시험하려는 억제제의 1 mM 용액 또는 그의 희석액을, 클로닝되어 발현되고 대장균으로부터 정제된 활액 섬유아세포 (150 mM 트리스로 완충됨, pH 7.6, 15 mM의 염화 칼슘, 0.05％ Brij 35,200 mM 염화나트륨 및 0.02％의 아지드화나트륨 함유)로부터의 콜라겐 및 사람 재조합 콜로라게나제와 함께 37 ℃에서 18 시간 동안 배양하였다. 콜라겐은 문헌 [Cawston and Murphy, Enzymology 80, 711,1981]의 방법에 의해 제조된 아세틸화3H 1형 소 콜라겐이었다. 샘플을 원심분리하여 소화되지 않은 콜라겐을 침전시키고, 가수분해의 척도로서 신틸레이션 카운터 상에서의 분석을 위해 방사능 상청액의 분취물을 수거하였다. 1 mM 억제제 또는 그의 희석액의 존재하에서 콜라게나제 활성을 억제제가 없는 대조군에서의 활성과 비교하고, 그 결과를 50 ％의 콜라게나제에 영향을 미치는 농도 (IC50)로 보고하였다.
결과
실시예 1 내지 5, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 35, 42, 48, 49, 50, 54 및 58의 화합물을 시험하였고, 이들 모두는 ≥10 μM의 IC50값을 나타내었다.
중간체의 제조
제조 1: 티오아세트산 S-벤조[b]티오펜-5-일-메틸 에스테르
단계 1: 5-브로모메틸벤조[b]티오펜
사염화탄소 (400 ml) 중 5-메틸벤조[b]티오펜 (37 g)를 N-브로모숙신이미드 (46 g) 및 아조-이소부티로니트릴 (0.3 g)과 함께 환류하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후 반응을 냉각시키고 여과하고 증발시키고 헥산으로부터 결정화시켜 부제 화합물을 고체 (56 g)으로 얻었다.
단계 2: 티오아세트산 S-벤조[b]티오펜-5-일-메틸 에스테르
아세톤 (600 ml) 중 5-브로모메틸벤조[b]티오펜 (56 g)에 미분된 칼륨 티오아세테이트 (34 g)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고 20 분 동안 초음파처리한 후 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 빙수 및 EtOAc를 첨가하고 반응물을 염수/중탄산나트륨 용액 및 물 (3 x)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 0-10 ％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 결정질 고체 (38 g)으로 얻었다.
제조 2: 2-아세틸티오메틸인단
단계 1: 2-브로모메틸인단
MDC (25 ml) 중 2-히드록시메틸인단 (1.0 g) (문헌 [J. Kenner, J. Chem. Soc., 1914,2685])의 용액을 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.0 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.6 ml)로 처리하였다. 30 분 후, 용액을 희석된 염산, 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 얻어진 조 메실레이트를 아세톤 (25 ml) 중 용해하고 브롬화리튬 (1.8 g)을 첨가하였다. 밤새 환류 휴,혼합물을 냉각시키고 여과하고, 여액을 증발시킨 후 물 및 헥산 사이에 분배하였다. 헥산층을 실리카 겔을 통해 여과하고 증발시켜 적합한 화합물 (0.49 g)을 얻었다.
단계 2: 2-아세틸티오메틸인단
2-브로모메틸인단 (1.1 g), 칼륨 티오아세테이트 (0.7 g) 및 아세톤 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물 및 MDC 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 화합물 (1.0 g)을 얻었다.
유사한 방법으로 3-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드로부터 3-아세틸티오메틸퀴놀린을 제조하였다 (문헌 [Z.-Z. Ma et al, Heterocycles, 1999, 51(8), 1883]의 제조 6 참조).
제조 3: 5-브로모메틸벤조[b]푸란
환류 하에서 옥시브롬화인 (2.0 g)을 에테르 (50 ml) 중 5-히드록시메틸벤조[b]푸란 (0.5 g)의 용액에 첨가하였다 (문헌 [K. Hiroya et al, Heterocycles, 1994, 38 (11), 2463]). 3 시간 동안 환류한 후, 용액을 물, 수성 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 증발시켜 표제 화합물 (0.7 g)을 얻었다.
제조 4: 2-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜
단계 1: 2-플루오로-5-메틸벤조[b]티오펜
디에틸 에테르 (50 ml) 중 5-메틸벤조[b]티오펜 (4.0 g)의 용액을 -10 ℃에서 n-부틸리튬 (19 ml, 헥산 중 1.6 M)로 처리하였다. -10 ℃에서 1 시간 후, THF (20 ml) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (10.4 g)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 혼합물을 수성 포화된 염화암모늄 및 헥산 간에 분배하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산)하여 부제 화합물 (1.9 g)을 얻었다.
단계 2: 2-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜
사염화탄소 (20 ml) 중 2-플루오로-5-메틸벤조[b]티오펜 (0.60 g), N-브로모숙신이미드 (0.63 g)를 함유하는 용액을 4 시간 동안 환류하고 냉각하고 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 오일 (0.36 g)으로 얻었다.
제조 5: 3-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜
단계 1: 5-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산
디에틸 에테르 (50 ml) 중 5-메틸벤조[b]티오펜 (6.1 g)의 용액을 -10 ℃에서 n-부틸리튬 (25 ml, 헥산 중 1.6 M)로 처리하였다. -10 ℃에서 1 시간 후, 용액을 고체 이산화탄소에 부은 후 증발되도록 방치하였다. 그 후, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 수성 층을 희석된 HCl로 산성화시키고 디에틸 에테르로 더 추출하여 부제 화합물 (5.4 g)을 얻었다.
단계 2: 3-플루오로-5-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산
THF (15 ml) 중 5-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1.0 g)의 용액을 -70 ℃에서 n-부틸리튬 (7.0 ml, 헥산 중 1.6 M)으로 처리하였다. -70 ℃에서 1 시간 후, THF (5 ml) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (2.4 g)을 첨가하였다. 1 시간 후,혼합물을 냉각하지 않고 희석된 염산 및 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고, 잔류물을 MDC로부터 결정화시켜 부제 화합물 (0.75 g)을 얻었다.
단계 3: 3-플루오로-5-메틸벤조[b]티오펜
5-메틸-3-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (0.75 g), 구리 분말 (0.50 g), 및 퀴놀린 (5 ml)의 혼합물을 180 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 냉각시키고 희석된 HCl 및 헥산 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산)하여 부제 화합물 (1.9 g)을 얻었다.
단계 4: 3-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜
제조 4, 단계 2의 방법에 의해 제조하였다.
제조 6: 3-아세틸티오메틸퀴놀린
방법 A
단계 1: 3-퀴놀릴메탄올
에탄올 (260 ml) 중 퀴놀린-3-카르복스알데히드 (13.18 g)를 0 ℃로 냉각시킨 후 나트륨 보로히드리드 (1.62 g)를 조금씩 첨가하였다. 온도를 0 ℃에서 15 분 동안 유지한 후 6 N HCl (28 ml)을 첨가하고, 첨가 동안 반응물의 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하였다. 이어서 용액을 1 M NaOH로 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시켜 에탄올을 제거하고 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 이어서 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔에 흡착시키고 크로마토그래피 (플래시 실리카 겔, 단계 구배: 0 -100％ EtOAc/헥산)하여 부제 화합물을 백색 고체 (9.85 g)로 얻었다.
단계 2: 3-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드
3-퀴놀릴메탄올 (9.85 g)을 무수 벤젠 (200 ml)에 용해시켜 교반하고 염화티오닐 (14.69 ml)을 첨가하였다. 즉시 황색 침전물이 얻어졌다. 교반을 실온에서 2 시간 동안 유지하였다. 연황색 고체를 여과하고 건조시켜 부제 화합물 (13 g)을 얻었다.
단계 3: 3-아세틸티오메틸퀴놀린
3-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (5.2 g)를 아세톤 (100 ml)에 용해한 후 칼륨 티오아세테이트 (1.8 g)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 0-50 ％ 에테르/석유 에테르)하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (4.2 g)로 얻었다.
방법 B
CCl4(50 ml) 중 3-메틸퀴놀린 (5 g)을 빙초산 (1.85 ml), NBS (8.5 g) 및 AIBN (1.5 g)으로 처리하였다. 반응을 100 W 할로겐 램프를 사용하여 10 분 동안 환류하였다. 냉각 후, EtOAc (60 ml)를 첨가하고 반응물을 실리카 충전물을 통해 여과하고, 1/2 부피로 농축시키고 탄산칼륨 (2 g)과 함께 DMF (150 ml) 중 용해된 칼륨 티오아세테이트 (10 g)에 첨가하였다. 이어서 반응물을 증발에 의해 150 ml로 더 농축하였다. 2 시간 후, 반응물을 EtOAc (300 ml)로 희석하고 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 포화된 염수 (8 x)로 세척하였다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 0-50 ％ 에테르/석유 에테르)하여 표제 화합물 (3.1 g)을 얻었다. 유사한 방법으로, 3-아세틸티오메틸이소퀴놀린을 3-메틸이소퀴놀린으로부터 제조하고, 2-아세틸티오메틸퀴녹살린을 2-메틸퀴녹살린으로부터 제조하였다.
제조 7: 6-브로모메틸벤조[b]푸란
단계 1: 6-메틸벤조[b]푸란
2-(3-메틸페녹시)아세트알데히드 (문헌 [C. A. Lipinski et al., J. Med. Chem., 1980,23,1026]) (14 g), 폴리인산 (25 g) 및 벤젠 (150 ml)의 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열한 후, 실리카 겔을 통해 여과하고 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0-5％ 에틸 아세테이트/펜탄)하여 25 ％의 4-메틸벤조[b]푸란을 함유하는 부제 화합물 (5 g)을 얻었다.
단계 2: 6-브로모메틸벤조[b]푸란
제조 4, 단계 2의 방법에 의해 25 ％의 4-브로모메틸벤조[b]푸란을 함유하는 6-메틸벤조[b]푸란으로부터 제조하였다.
제조 8: 2-아세틸티오메틸나프탈렌
제조 2, 단계 2의 방법에 의해 2-브로모메틸나프탈렌으로부터 제조하였다.
제조 9: 6-클로로메틸벤조티아졸
디클로로메탄 (20 ml) 중 6-히드록시메틸벤조티아졸 (문헌 [A. Burger andS. N. Sawney, J. Med. Chem., 1968,11,270]) (0.8 g) 및 피리딘 (1.0 ml)의 혼합물을 오염화인 (1.0 g)으로 처리하였다. 20 ℃에서 10 분 후 용액을 수성 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 표제 화합물 (0.7 g)을 얻었다.
제조 10: 5-아세틸티오메틸티에노[2,3-b]피리딘
단계 1: 5-히드록시메틸티에노[2,3-b]피리딘
THF (10 ml) 중 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복시산 (문헌 [J. Bourgignon et al., Tetrahedron, 1988,44,1079]) (1.6 g)의 용액을 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.3 ml) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (1.2 ml)로 처리하였다. 0 ℃에서 5 분 후, 혼합물을 여과하고 여액을 0 ℃에서 물 (5 ml) 중 나트륨 보로히드리드 (0.5 g)의 용액으로 처리하였다. 5분이 더 지난 후, 반응을 11 M 염산으로 강산성으로 만들고, 30 분이 더 지난 후 2 M 수성 수산화나트륨 및 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배, 50-100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 부제 화합물 (0.5 g)을 얻었다.
단계 2: 5-아세틸티오메틸티에노[2,3-b]피리딘
염화티오닐 (3 ml)를 톨루엔 (15 ml) 중 5-히드록시메틸티에노[2,3-b]피리딘 (1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 흑색 고체가 침전되었고, 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후 증발시키고 아세톤 (15 ml) 중 재용해하였다. 이어서 칼륨 티오아세테이트 (3 g)를 첨가하고, 3 시간 후 혼합물을 수성 포화 탄산수소나트륨 및 에테르사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25-50％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (0.85 g)을 얻었다.
제조 11: 6-아세틸티오메틸티에노[3,2-b]피리딘
단계 1: 6-히드록시메틸티에노[3,2-b]피리딘
티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시산 (문헌 [J. Bourgignon et al., Tetrahedron, 1988, 44,1079])으로부터 제조 10, 단계 1의 방법으로부터 제조하였다.
단계 2: 6-아세틸티오메틸티에노[3,2-b]피리딘
제조 10, 단계 2의 방법에 의해 제조하였다.
제조 12: 2-플루오로-5-아세틸티오메틸벤조[b]티오펜
2-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜으로부터 제조 1, 단계 2의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
실시예 1: N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-N-히드록시-포름아미드
단계 1: 벤조[b]티오펜-5-일-메탄티올
메탄올 (120 ml) 중 나트륨 히드로술피드 (4.7 g)를 암버라이트 (Amberlite) IRA-400-Cl 수지 (28 g)에 첨가하였다. 교반 혼합물에 메탄올 (28 ml) 중 트리에틸아민 히드로클로라이드 (3.8 g)를 첨가하고 10 분 후 메탄올 (50 ml) 중 5-브로모메틸벤조[b]티오펜 (6 g)을 첨가하였다. 모든 5-브로모메틸벤조[b]티오펜이 소비될 때까지 (약 3 시간) 혼합물을 계속 교반하였다. 이어서 용액을 실리카를 통해 여과하고, 또다른 양의 메탄올로 세척하였다. 메탄올성 용액을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 MDC로 추출하고, 이를 여과하고 증발시켜 부제 화합물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 고체 (4 g)로 얻었다.
단계 2: 2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에타논
MDC (15 ml) 중 벤조[b]티오펜-5-일-메탄티올 (0.5 g)을 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)-에타논 (0.797 g)에 첨가한 후 트리에틸아민 (0.41 ml)를 첨가하였다. 18 시간 후에 교반 용액을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 15-80 ％ MDC/헥산)에 의해 정제하여 부제 화합물 (0.33 g)을 얻었다.
단계 3: 2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에타논-O-벤질-옥심
물/에탄올/THF (10:45:45; 10 ml) 중 2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에타논 (0.33 g)을 O-벤질-히드록실아민 (0.42 g) 및 아세트산나트륨 (0.22 g)으로 처리하고 80 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 피리딘 (2 ml)를 첨가하고 가열을 10 시간 동안 계속하였다. 냉각 후, 반응물을 증발시키고 톨루엔 (25 ml)로부터 2회 재증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고 희석된 HCl 및 염수로 세척하였다. 증발시켜 부제 화합물 (0.4 g)을 얻었다.
단계 4: N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸)]-O-벤질-히드록실아민
아세트산 (20 ml) 중 2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에타논-O-벤질-옥심 (0.4 g)을 40 ℃에서 4일에 걸쳐 나트륨 보로히드리드 (1.2 g)를 수회에 나눈 것으로 정기적으로 처리하였다. 상기 기간의 말단에서, 반응을 냉각시키고 증발시키고 EtOAc로 추출하고 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 증발 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 3-80％ EtOAc/헥산)하여 부제 화합물 (0.1 g)을 얻었다.
단계 5: N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-N-벤질옥시-포름아미드
EtOAc (1 ml) 중 N-2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸)]-O-벤질-히드록실아민 (0.1 g)을 미리 혼합된 포름산/아세트산 무수물 (2:1, 2 ml)로 처리하였다. 3 시간 후, 반응을 증발시킨 후 톨루엔으로부터 3회재증발시켜 부제 화합물 (0.11 g)을 얻었다.
단계 6: N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-N-벤질옥시-포름아미드
실온에서 신속히 교반하면서 EtOAc (1.5 ml) 중 N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-N-벤질옥시-포름아미드 (0.11 g)를 MCPBA (86 ％, 0.09 g)로 처리하였다. 10 분 후 디메틸술피드 (1 ml)를 첨가하고 10 분이 더 지난 후 반응을 증발시키고 톨루엔으로부터 2회 재증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 5％-80％ EtOAc/헥산)하여 부제 화합물 (0.094 g)을 얻었다.
단계 7: N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-N-히드록시-포름아미드
N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-N-벤질옥시-포름아미드 (0.094 g)을 아르곤 하에서 MDC (1 ml) 중 용해된 삼염화붕소:디메틸술피드 착화합물 (0.15 g)으로 처리하였다. 반응물에 아니솔 (0.5 ml)을 첨가하고 교반을 3 일 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 증발시키고 제조-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.02 g)으로 얻었다.
하기 실시예의 화합물을 실시예 1에 기재된 공정에 의해 제조하였다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
실시예 6: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드.
단계 1: 2-벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에타논
메탄올 (60 ml) 중 티오아세트산 S-벤조[b]티오펜-5-일-메틸 에스테르 (5.9 g)를 메탄올 중 용액으로서 1 당량의 나트륨 메톡시드로 처리하였다. 5 분 후 THF (25 ml) 중 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에타논 (5.1 g)을 첨가하였다. 3 시간이 더 지난 후, 반응을 EtOAc로 희석시키고 염수, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. EtOAc 층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 용리: 10-50％ EtOAc/헥산)하여 부제 화합물을 결정질 고체 (6.9 g)로 얻었다.
단계 2: (S)-2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄올
(S)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘 (톨루엔 중 1 M 용액 21 ml) 및 보란 디메틸 술피드 착화합물 (톨루엔 중 2 M 용액 10.5 ml)을 아르곤 하에서 15 분 동안 함께 혼합하였다. 이어서 반응을 -30 ℃로 냉각시키고 톨루엔 (35 ml) 중 2-벤조[b]티오펜-5-일메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에타논 (6.9 g)을 약 20 분에 걸쳐 적가하고 반응 온도를 < -20 ℃로 유지하였다. 1 시간 후 메탄올 (10 ml)을 조심스럽게 첨가하고 이로 인해 수소가 방출되었다. 반응을 실온으로 가온시키고 톨루엔 (30 ml)로부터 증발시키고 EtOAc로 희석시키고 희석된 HCl 및 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 증발시켜 고체를 얻고, 이를 EtOAc/에테르/헥산으로부터 결정화하거나 또는 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 용리: 5-45％ EtOAc/헥산)하여 부제 생성물 (6.86 g)을 얻었다.
단계 3: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
THF/톨루엔 (60 ml, 1:1) 중 (S)-2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(4-메톡시-페닐)-에탄올 (6.1 g)을 아르곤하에서 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (9 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (6.4 g)으로 처리하였다. 0 ℃로 냉각 후, 트리부틸포스핀 (9.1 ml)를 적가한 후 반응을 실온으로 가온시켰다. 4 시간 후, 반응을 물 (10 ml)로 켄칭하고 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 짤은 실리카의 충전물을 통해 여과한 후 EtOAc 층을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 용리: 3-10％ EtOAc/헥산) 하여 부제 화합물을 고무 (5.18 g)로 얻었다. 또한, 6.84 g의 물질을 표제 화합물 및 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민의 50:50 혼합물로써 얻었으며, 이는 재정제할 수 있다.
단계 4: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
EtOAc (100 ml) 중 (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (8.6 g)을 0 ℃에서 MCPBA (86 ％ 순도, 9.6 g)로 처리하였다. 15 분 후 반응을 디메틸술피드 (3 ml)로 켄칭하고 EtOAc로 희석하고 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 용리: 5-25％ EtOAc/헥산)하여 부제 화합물을 발포체 (6.29 g)로 얻었다.
단계 5: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-히드록실아민
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (6 g)을 95 ％ TFA/물 (100 ml)에 용해하고 1 시간 동안 정치하였다. 톨루엔 (30 ml)을 첨가하고 반응을 증발시키고 톨루엔 (30 ml x 2)으로부터 재증발시키고 EtOAc로 용해하고 EtOAc 층이 중성이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 증발시켜 부제 화합물(3.82 g)을 얻었다.
단계 6: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
아세트산 무수물 (60 ml) 및 포름산 (180 ml)을 실온에서 15 분 동안 혼합하였다. 여기에 포름산 (20 ml) 중 (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-히드록실아민 (3.8 g)을 첨가하였다. 4 시간 후, 반응을 톨루엔 (30 ml, x 3)으로부터 재증발시키고 메탄올 (60 ml)에 용해하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/메탄올 (200 ml, 3:1)에 용해하고 탄산나트륨 (2 g)과 함께 2 일 동안 교반하였다. EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고 증발시켜 고체를 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 용리: 5-25 ％ EtOAc/헥산에 이어 80 ％ EtOAc/아세톤)하여 고체를 얻고, 이를 MDC로 분쇄하여 표제 화합물 (> 98％ ee, 2.43 g)을 얻었다.
하기 실시예의 화합물을 실시예 6의 공정에 의해 제조하였다1H NMR 및 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
실시예 7: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드 (다른 합성 경로)
단계 1: (S)-N-[2-(4-톨루엔술포닐옥시)-1-페닐에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아민
MDC (20 ml) 중 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐글리시놀 (0.86 g)의 용액을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.39 g), 트리에틸아민 (0.56 ml) 및 디메틸아미노피리딘 (촉매량)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDC (20 ml)로 희석하고 물 (3 x 10 ml), 염수 (10 ml)로 세척한 후 건조시켰다 (MgSO4). 이어서 유기층을 조 생성물로 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔; 단계 구배: 30-50 ％에테르/헥산)에 의해 정제하여 부제 화합물 (1.18 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아민
(S)-N-[2-(4-톨루엔술포닐옥시)-1-페닐에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아민 (1.00 g) 및 티오아세트산 S-벤조[b]티오펜-5-일-메틸 에스테르 (0.68 g)을 반응시켜 실시예 6, 단계 1과 유사한 방법으로 부제 화합물 (0.51 g)을 얻었다.
단계 3: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아민
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아민 (0.51 g)을 실시예 6, 단계 4와 유사한 방법으로 MCPBA (0.51 g)와 반응시켜 부제 화합물 (0.43 g)을 얻었다.
단계 4: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐에틸]아민
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아민 (0.38 g)을 95 ％ TFA/물 (5 ml)로 처리하였다. 4 시간 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (3 x 5 ml)으로부터 재증발시킨 후 크로마토그래피 (실리카 겔; 2％ 메탄올/MDC)에 의해 정제하여 부제 화합물 (0.26 g)을 얻었다.
단계 5: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐에틸]-0-벤조일-히드록실아민
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐에틸]아민 (0.10 g)을 기체제거된 pH 10.5 완충 용액 (3 ml, 222 ml의 0.75 M 중탄산나트륨과 78 ml의 1.5 M수산화나트륨으로부터 제조된 용액)에 현탁시키고 MDC (3 ml) 중 과산화벤조일 (0.104 g, 물 중 70 ％)로 처리하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링하고 6 일 동안 교반을 계속하였다. 3 일 후 완충액을 1 ml 더 첨가하고 2 ml의 MDC를 5 일 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 MDC (25 ml) 및 물 (10 ml)로 희석시키고 수성층을 MDC (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층들을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ml), 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척한 후 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔; 단계 구배; 0-50 ％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 조 생성물을 정제하여 부제 화합물 (0.022 g)을 얻었다.
단계 6: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N-히드록시 포름아미드
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐에틸-0-벤조일-히드록실아민 (0.012 g)을 포름산 (0.25 ml)에 용해시키고 미리 혼합된 포름산/아세트산 무수물 (1 ml; 3:1 포름산:아세트산 무수물) 용액으로 처리하였다. 용액을 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (3x)으로부터 재증발시킨 후 메탄올 용액 (1 ml) 중 2 ％ 암모니아로 처리하였다. 용액을 45 분 동안 교반하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (3x)으로부터 증발시키고 역상 제조 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.01 g)을 얻었다.
실시예 13: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-디메틸아미노술포닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: 4-아세틸-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
4-아세틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.00 g)을 5 ℃의 물 (50 ml) 중에서 교반한 후 디메틸아민 (1.30 ml, 에탄올 중 33 ％ 용액)을 적가하였다. 반응을 5 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 이어서 최소로 증발시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)에 재용해시키고 1M 수성 HCl (200 ml), 염수 (400 ml) 및 물 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체 (0.96 g)으로 얻었다.
단계 2: 4-(2-브로모아세틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
4-아세틸-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (0.96 g)을 에틸 아세테이트 (25 ml) 중 브롬화구리 (1.57 g)과 함께 교반하고 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시콕 활성탄을 통해 여과하였다. 이어서 여액을 증발시켜 부제 화합물을 황색 오일 (0.52 g)으로 얻었다.
단계 3: 4-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메틸술파닐)에타노일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드
4-(2-브로모아세틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 실시예 6, 단계 1에 기재된공정을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 4: (S)-4-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메틸술파닐)-1-히드록시에틸]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드
4-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메틸술파닐)에타노일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드를 실시예 6, 단계 2에 기재된 공정을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 5: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-디메틸아미노술포닐페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민
(S)-4-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메틸술파닐)-1-히드록시에틸]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드를 실시예 6, 단계 3 및 4에 기재된 공정을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 6: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-디메틸아미노술포닐페닐)에틸]히드록실아민
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(디메틸아미노술포닐페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민을 실시예 6, 단계 5에 기재된 공정을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 7: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-디메틸아미노술포닐-페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-디메틸아미노술포닐페닐)에틸]히드록실아민을 실시예 6, 단계 6에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다.
하기 실시예들을 실시예 6의 공정에 의해 제조하였다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
실시예 18: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-메틸티오펜-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드.
메탄올 (15 ml) 중 2-아세틸-3-메틸티오펜 (1.25 g)의 용액을 실온에서 교반하고 메탄올 (5 ml) 중 브롬의 용액 (0.46 ml)을 10 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 1 시간 더 교반한 후, 휘발성 성분들을 감압하에서 제거하여 2-브로모-1-(3-메틸티오펜-2-일)-에타논을 미색 오일로 얻었다. 상기를 실시예 6, 단계 1-6에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 19: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: 2-디아조-1-(1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일)-에타논
MDC (10 ml) 중 1-t-부틸-3-카르복시-5-메틸피라졸 (0.50 g)의 교반 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.288 ml)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 성분을 감압하에서 제거하였다. 톨루엔으로부터 재증발시켜 산 클로라이드를 얻었다. THF (5 ml) 중 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2.0 M 용액, 1.72 ml)의 용액 및 아세토니트릴 (5 ml)을 0 ℃의 아르곤 하에서 교반하고 다가염기 (1.075 g)를 첨가하고 MDC (3 ml) 중 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 1:4)하여 부제 화합물을 황색 고체 (245 mg)로 얻었다.
단계 2: 2-브로모-1-(1-t-부틸-5-메틸-피라졸-3-일)-에타논
아세트산 (5 ml) 중 2-디아조-1-(1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일)-에타논 (240 mg)의 용액을 실온에서 교반하고 아세트산 (0.28 ml) 중 브롬화수소의 30 ％ 용액으로 처리하였다. 질소가 즉시 방출되었고, 용액을 45 분 더 교반하였다. 이어서 휘발성 성분을 감압하에서 제거하고 얻어진 오일을 톨루엔 (3 x)으로부터 재증발시켜 부제 화합물을 오일로 얻었다.
단계 3: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일)에틸]-N-히드록시포름아미드
2-브로모-1-(1-t-부틸-5-메틸-피라졸-3-일)-에타논으로부터 실시예 6, 단계 1-6에 기재된 공정을 사용하여 제조하였다.
실시예 20: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-2-일) 에틸]-N-히드록시포름아미드.
단계 1: 2-디아조-1-(푸란-2-일)-에타논
푸란-2-카르복시산으로부터 실시예 19, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: 2-브로모-1-(푸란-2-일)-에타논
2-디아조-1-(푸란-2-일)에타논을 실시예 19, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3: 2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(푸란-2-일)-에타논
2-브로모-1-(푸란-2-일)-에타논으로부터 실시예 6, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4: (S)-2-티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(푸란-2-일)-에탄올
2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(푸란-2-일)-에타논으로부터 실시예 6, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(푸란-2-일)에틸]-N,O-비스-벤질옥시카르보닐-히드록실아민
톨루엔 (5 ml) 중 (S)-2-[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(푸란-2-일)-에탄올 (0.23 g)을 아르곤 하에서 N,O-비스-벤질옥시카르보닐-히드록실아민 (0.47 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (0.28 g)로 처리하였다. 0 ℃로 냉각 후, 트리부틸-포스핀 (0.41 ml)을 적가하고 반응을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 ％ EtOAc/헥산)하여 조 생성물을 무색 고무 (0.61 g)로 얻었다.
단계 6 : (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-2-일)에틸]-N,O-비스-벤질옥시카르보닐-히드록실아민
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(푸란-2-일)에틸]-N,O-비스-벤질옥시카르보닐-히드록실아민을 실시예 6, 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 7: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-2-일)에틸]히드록실아민
메탄올 (12 ml) 중 (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-2-일)에틸]-N,O-비스-벤질옥시카르보닐-히드록실아민 (156 mg)의 용액을 10 ％ 목탄상 팔라듐 (180 mg)상에서 3 일 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 단일보호된 중간체 (123 mg)를 아르곤 하에서 무수 MDC에 용해하고 0 ℃로 냉각시키고 트리메틸실릴 요오다이드 (0.11 ml)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 탄산수소나트륨 용액에 이어 EtOAc을 첨가하고 유기 층을 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 제거하여 부제 화합물을 어두운색 오일로 얻었다.
단계 8: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-2-일)에틸]-N- 히드록시-포름아미드
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(푸란-2-일)에틸]히드록실아민으로부터 실시예 6, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다.
실시예 21: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-3-일)에틸]-N-히드록시포름아미드.
단계 7에서 미리 수소화하지 않고 N,O-비스-벤질옥시카르보닐-히드록실아민을 트리메틸실릴 요오다이드로 직접 처리함으로써 탈보호화를 수행한 것을 제외하고는, 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로 얻었다.
실시예 22: (S)-N-[1-페닐-2-(2-인다닐메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 실시예 6의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 23: (S)-N-[1-페닐-2-(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: α-(5-벤조[b]푸릴메틸티오)아세토페논
5-브로모메틸벤조[b]푸란 (0.85 g), α-머르캅토아세토페논 (0.60 g), 트리에틸아민 (0.56 ml) 및 MDC (20 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 직접 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 0-25 ％ EtOAc/헥산)하여 부제 화합물 (0.70 g)을 얻었다.
실시예 24: (S)-N-[1-페닐-2-(2-플루오로-벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
2-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜 (0.35 g), (R)-2-머르캅토-2-페닐에탄올 (0.23 g) (문헌 [M. C. Aversa et al, J. Org. Chem., 1997,62 (13), 4376]), 수산화나트튬 (0.06 g), 에탄올 (5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 포화된 염화암모늄 및 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배10-30 ％ EtOAc/헥산)하여 (R)-2-페닐-2-(2-플루오로벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)에탄올 (0.25 g)을 얻었다. 이를 실시예 6, 단계 3-6의 방법을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 25: (S)-N-[1-페닐-2-(3-플루오로-벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 3-플루오로-5-브로모메틸벤조[b]티오펜으로부터 실시예 24의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 26: (S)-N-[1-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-1-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올
메탄올 (50 ml) 중의 3-아세틸티오메틸퀴놀린 (5.0 g)에 수산화나트륨 수용액 (11.5 ml, 2 M)을 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, (S)-페닐옥시란 (2.8 ml)을 첨가하고 다시 15분 후에 용액을 포화 염화암모늄 수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 75 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 두 부제 화합물의 1:1 혼합물 (6.1 g)을 얻었다.
단계 2 : (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민
톨루엔 (100 ml) 중 (S)-1-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 (6.1 g)의 혼합물을 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (7.0 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (6.9 g)로 아르곤 하에 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 트리부틸포스핀 (10.0 ml)을 적가한 다음 반응산물을 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후에 반응산물을 증발시키고 잔류물을 2회 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 50 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (5.7 g)을 고무로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 511 (MH+, 100 ％).
단계 3: (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
디클로로메탄 (100 ml) 중의 (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (5.7 g)을 0 ℃에서 MCPBA (65 ％ 순도, 5.5 g)로 처리하였다. 30분 후에 반응산물을 1 ％ 아황산 나트륨을 함유한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 50 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (2.5 g)을 발포체로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 343 (MH+-2Boc, 52 ％) 및 143 (100 ％).
단계 4: (S)-N-[1-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
디클로로메탄 (50 ml) 중의 (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (2.5 g)을 트리플루오로아세트산 (20 ml)으로 처리하였다. 30분 후에 용액을 증발시키고 포름산 (60 ml)에 용해시키고 아세트산 무수물 (20 ml)을 첨가하였다. 추가의 1.5시간 후에 용액을 다시 증발시키고 메탄올 (50 ml)에 재용해시켰다. 그 다음 탄산 칼륨 (2 g)을 첨가하고 15분 후에 물을 첨가하고 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 5 ％ 메탄올/에틸 아세테이트)시키고 에테르 (0.75 g)로 분쇄한 후에 표제 화합물을 고체로 얻었다.
실시예 27: (S)-N-[2-(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 실시예 6의 단계 1 내지 6에 따라 제조한 후에 에탄올로부터 결정화 (방법 A)하거나, 또는 추가로 단계 1, 2 (방법 B)를 수행하였다.
방법 B:
단계 1: (S)-N-[2-(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N- ((R)-2-메톡시-2-페닐-에타노일옥시)-포름아미드
MDC (2.82 ml) 중 (S)-N-[2-(벤조푸란-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드 (0.055 g)의 용액을 [R]-메톡시페닐아세트산 (23.4 mg)으로 처리하였다. 그 다음 CDI (0.022 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 두었다. 반응산물을 증발시킨 다음 톨루엔에 재용해시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 2 내지 20 ％ EtOAc/톨루엔)시켜 부제 화합물 (2.1 mg)을 얻었다.
단계 2: (S)-N-[(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
메탄올/MDC (2 ml) 중 (S)-N-[2-(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(2-메톡시-2-페닐에타노일옥시)-포름아미드 (2 mg)의 용액을 탄산 칼륨 (0.1 g)으로 처리하였다. 그리하여 표제 화합물을 키랄 HPLC에 의해 나타난 바와 같이 순수한 키랄 (100 ％ ee)로 얻었다.
실시예 28: (S)-N-[1-벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노프로필 티오아세테이트
THF (80 ml) 중 트리페닐포스핀 (4.58 g)의 빙냉용액을 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (4.02 g)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 티오아세트산 (1.24 ml) 및 (S)-N-t-부톡시카르보닐알라니놀 (1.53 g)을 첨가하고 혼합물의 온도를 실온으로 올렸다. 용액을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 3 내지 50 ％ EtOAc/헥산)시켜 순도 약 50 ％의 부제 화합물 (2.5 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로판
메탄올 (30 ml) 중 (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노프로필 티오아세테이트 (2.5 g)의 용액을 실온에서 1 M 수산화나트륨 용액 (5.6 ml)으로 한방울씩 떨어뜨려 처리하고 5분 동안 교반하였다. 메탄올 (30 ml) 중 5-브로모메틸벤조[b]티오펜 (1.47 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 증발시켜 부피를 작게 하고 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물 (2회), 포화 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 5 내지 10 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (1.47 g)을 얻었다.
단계 3: (S)-1-[벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로판
MDC (30 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노프로판 (1.6 g)의 빙냉용액을 MCPBA (70 ％, 2.1 g)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물, 다음은 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 3 내지 50 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.84 g)을 얻었다.
단계 4: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-아미노프로판
MDC (10 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노프로판 (0.84 g)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (10 ml)으로 처리하였다. 1시간 후에 용액을 증발시키고 잔류물을 MDC에 재용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물, 포화 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 부제 화합물 (0.4 g)을 얻었다.
단계 5: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴아미노)프로판
벤젠 (20 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-아미노프로판(0.4 g) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (0.18 ml)의 혼합물을 딘-스타르크 (Dean-Stark) 조건 하에 2시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고 증발시켜 부제 화합물 (0.575 g)을 얻었다.
단계 6: (S)-2-[(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-프로판-2-일]-3-(4-메톡시페닐)옥사지리딘
MDC (15 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴아미노)프로판 (0.575 g)의 빙냉용액을 MCPBA (70 ％, 0.312 g)로 처리하였다. 1.5시간 후에 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고 포화, 탄산수소나트륨 용액, 포화 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 3 내지 50 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.274 g)을 얻었다.
단계 7: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-히드록시아미노프로판
MDC (5 ml) 중 (S)-2-[(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-프로판-2-일]-3-(4- 메톡시페닐)옥사지리딘 (0.264 g)의 용액을 실온에서 메탄올 (5 ml) 및 5 M HCl (1 ml)로 처리하고 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 1 내지 4 ％ 메탄올/MDC)시켜 부제 화합물 (35 mg)을 얻었다.
단계 8: (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
포름산 (3 ml) 및 아세트산 무수물 (1 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-히드록시아미노프로판 (33 mg)의 용액을 실온에서 밤새 정치시키고 증발시킨 다음 클로로포름으로부터 재증발 (2회)시켰다. 잔류물을 교반하며 메탄올에 재용해시키고, 탄산 칼륨 (80 mg)을 첨가하였다. 3시간 후에 혼합물을 증발시키고 2 M HCl로 처리하고 MDC로 추출 (2회)하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (산으로 세척한 실리카 겔, 단계 구배: 1 내지 4 ％ 메탄올/MDC)시켜 표제 화합물 (21 mg)을 얻었다.
실시예 29: (S)-N-[1-벤질옥시-3-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-벤질옥시-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로판
(S)-3-벤질옥시-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로판으로부터 실시예 28의 단계 1 내지 3을 사용하여 제조하였다.
단계 2: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-벤질옥시-2-아미노프로판 히드로클로라이드
MDC (10 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-벤질옥시-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로판 (1.32 g)의 용액을 실온에서 1,4-디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로 처리하였다. 1시간 후에 디에틸 에테르를 첨가하고 고체를 여과 제거하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 부제 화합물 (1.11 g)을 얻었다.
단계 3: (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-벤질옥시-2-(N-시아노메틸아미노)프로판
아세토니트릴 (10 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-벤질옥시-2-아미노프로판 히드로클로라이드 (0.64 g)의 교반 용액을 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.8 ml) 및 브로모아세토니트릴 (0.12 ml)로 처리하였다. 용액을 16시간 동안 환류시키고 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고 MDC로 추출 (2회)하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 5 내지 50 ％ EtOAc/MDC)시켜 부제 화합물 (0.64 g)을 얻었다.
단계 4: (S)-N-[1-벤질옥시-3-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]히드록실아민
MDC (10 ml) 중 (S)-1-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-3-벤질옥시-2-(N-시아노메틸아미노)프로판 (0.63 g)의 빙냉용액을 MCPBA (70 ％, 0.75 g)로 처리하고, 교반한 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후에, 10 ％ 나트륨 티오술페이트 용액 (10 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 10분 후에, 수성 상을 분리하고 MDC로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다.잔류물을 메탄올 (20 ml)에 재용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고 MDC로 추출 (2회)하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 5 내지 50 ％ EtOAc/MDC)시켜 부제 화합물 (0.4 g)을 얻었다.
단계 5: (S)-N-[1-벤질옥시-3-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-벤질옥시-3-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]히드록실아민 (0.39 g)을 실시예 28의 단계 8에 개시된 방법에 의해 표제 화합물 (0.4 g)로 변환시켰다.
실시예 30: (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-페닐-2-프로필]-N-히드록시포름아미드.
(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판올을 실시예 29에 개시된 방법에 의해 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 31: (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-4,4-디메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드.
(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디메틸펜탄올을 실시예 29에 개시된 방법에 의해 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 32: (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]-N-히드록시포름아미드.
단계 1 : 1-브로모-3-메틸-부탄-2-온
브롬 (8.32 g, 2.69 ml)을 무수 메탄올 (35 ml) 중 3-메틸-2-부타논 (4.5 g)의 냉각 용액 (0 내지 5 ℃)에 신속하게 첨가하였다. 온도를 10 ℃로 올리고 10 ℃에서 2시간 동안 유지하였다. 물 (16 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새교반하였다. 반응 혼합물을 물 (16 ml)로 희석시키고 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 그 다음 합한 에테르 층을 10 ％ K2CO3용액 (100 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (CaCl2)시키고 증발시켜 부제 화합물 (5.14 g)을 얻었다.
단계 2: 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-3-메틸-부탄-2-온
메탄올 (100 ml) 중 티오아세트산 S-벤조[b]티오펜-5-일-메틸 에스테르 (6.91 g)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 1 N NaOH (31.1 ml)로 처리한 후에 즉시 1-브로모-3-메틸-부탄-2-온 (5.15 g)으로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발에 의해 제거하고 오일성 잔류물을 물 (100 ml)과 에테르 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 그 다음 조 반응 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 8 ％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (5.58 g)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-3-메틸-부탄-2-올
THF (25 ml) 중 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-3-메틸-부탄-2-온 (2 g)의 용액을 THF (7.6 ml) 중 보란의 1 M 용액으로 한방울씩 떨어뜨려 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (5 ml)을 첨가하고 조 반응 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 5 ％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (1.62 g)을 백색 고체로 얻었다.
단계 4: 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-부탄-2-올
무수 MDC (30 ml) 중 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-3-메틸-부탄-2-올(2.3 g)의 용액을 MCPBA (100 ％, 0.34 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 EtOAc (50 ml)로 희석시키고 포화 Na2S2O3수용액으로 세척한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 5 내지 70 ％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (1.7 g)을 백색 고체로 얻었다.
단계 5: (E)-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸부텐
무수 THF (30 ml) 중 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-부탄-2-올 (0.3 g)의 용액을 트리페닐포스핀 (0.22 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.145 g, 0.13 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후에 조 반응 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 3 내지 30 ％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (0.52 g)을 오일로 얻었다.
단계 6: N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]히드록실아민
무수 THF (15 ml) 중 (E)-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3- 메틸부텐 (0.52 g)의 용액을 히드록실아민 (물 중 용액 50 중량％, 5 ml)으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 과량의 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 EtOAc과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 3 내지 100 ％ 에테르/석유 에테르 후에 1 ％ 메탄올/에테르)시켜 부제 화합물 (50 mg)을 백색 고체로 얻었다.
단계 7: (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]-N-히드록시포름아미드
N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]히드록실아민 (45 mg)을 포름산 (0.75 ml) 및 아세트산 무수물 (0.25 ml)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 메탄올에 용해시킨 후에 K2CO3(85 mg)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 건조시킨 다음 물 (20 ml)에 용해시키고 1 N HCl로 산성화하여 pH가 6이 되도록 하였다. 형성된 침전물을 EtOAc로 추출하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 조 라세미 혼합물을 얻고, 키랄 제조 HPLC (Chiralpak AD, 등용매용리, 에탄올/헥산 50:50, 235 nm)를 사용하여 이를 단일 거울상이성질체로 분리하였다. 더 천천히 진행하는 성분을 모아 표제 화합물 (13.5 mg)을 백색 고체, ee 94 ％로 얻었다.
실시예 33: N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: 1-브로모-4-메틸-펜탄-2-온
브롬 (3.03 g, 0.978 ml)을 무수 메탄올 (5 ml) 중 4-메틸-2-펜타논 (2 g)의냉각 용액 (0 내지 5 ℃)에 신속하게 첨가하였다. 온도를 10 ℃로 올리고 10 ℃에서 30분간, 그 다음 실온에서 15분간 유지시켰다. 물 (30 ml)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 에테르 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 그 다음 합한 에테르 층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 부제 화합물 (3 g)을 얻었다.
단계 2: 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸펜탄-2-온
메탄올 (40 ml) 중 티오아세트산 S-벤조[b]티오펜-5-일-메틸 에스테르 (2.5 g)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 1 N NaOH (31.1 ml)로 처리한 후에 1-브로모-4-메틸-펜탄-2-온 (2.01 g)으로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발에 의해 제거하고, 오일성 잔류물을 물 (100 ml)과 에테르 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 단계 4 ％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (2.98 g)을 얻었다.
단계 3: 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-5-메틸펜탄-2-온 옥심
톨루엔 (5 ml) 중 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸-펜탄-2-온 (0.32 g)의 용액을 NaOAc.3H2O (0.3 g) 및 NH2OH.HCl (0.16 g)로 처리하고 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 건조시키고, 조 생성물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 2 내지 30 ％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (0.3 g)을 백색고체로 얻었다.
단계 4: N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸-2-펜틸]히드록실아민
아세트산/메탄올 (1:1, 4 ml) 중 1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸 -펜탄-2-온 옥심 (0.21 g)의 용액을 NaBH3CN (0.2 g)으로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 건조시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 5 내지 70 ％ 에테르/석유-에테르)시켜 부제 화합물 (0.18 g)을 얻었다.
단계 5: N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸-2-펜틸]히드록실아민 (0.13 g)을 포름산 (2.1 ml) 및 아세트산 무수물 (0.9 ml)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 메탄올 (3 ml)에 용해시킨 후에 K2CO3(90 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 건조시킨 다음 물 (20 ml)에 용해시키고 1 N HCl로 산성화하여 pH가 6이 되도록 하였다. 이를 EtOAc로 추출하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 부제 화합물 (0.1 g)을 오일로 얻었다.
단계 6: N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
무수 MDC (6 ml) 중 N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드 (0.09 g)의 용액을 MCPBA (70 ％, 0.13 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 EtOAc (50 ml)로 희석시키고 포화 Na2S2O3수용액으로 세척한 후에 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 5 내지 100 ％ 에테르/석유 에테르 후에 1 내지 5 ％ 메탄올/에테르)시키고 단리된 생성물을 제조 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (3.8 mg)을 고체로 얻었다.
실시예 34: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(5-메틸-이속사졸- 3-일)에틸]-N-히드록시포름아미드
2-브로모-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-에타논을 5-메틸이속사졸-3-카르복실산으로부터 실시예 19의 단계 1 및 2와 유사한 방식으로 제조한 다음, 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 35: (S)-N-[1-(4-아세트아미도페닐)-2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: 1-(4-아세트아미도페닐)-2-브로모에타논
4-아세트아미도아세토페논 (2.00 g) 및 브롬화 구리 (4.28 g)를 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 활성탄을 통해 여과시킨 다음 증발시키고 에틸 아세테이트 (18 ml)에 재용해시키고 실리카를 통해 재여과하였다. 여액을 증발시켜 부제 화합물 (0.32 g)을 오일로 얻었다.
단계 2: (S)-N-[1-(4-아세트아미도페닐)-2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)에틸] -N-히드록시포름아미드
1-(4-아세트아미도페닐)-2-브로모에타논을 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다. 라세미 생성물을 제조 키랄 HPLC (Chiralpak AD 250 mm x 20 mm i.d., 에탄올)에 의해 이성질체 성분으로 분리하였다. 더 천천히 용출되는 성분을 모아 표제 화합물 (0.019 g)을 백색 고체로 얻었다.
실시예 36: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(5-카르복시티오펜-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드.
촉매량의 철 파일링 (iron filing)을 함유하는 사염화탄소 (20 ml) 중 메틸 5-아세틸티오펜-2-카르복실레이트 (2.68 g)의 용액을 60 ℃에서 교반하고 메탄올 (10 ml) 중 브롬 (0.75 ml)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하며 처리하였다. 추가의 3시간 동안 교반한 후에, 휘발 성분을 감압 하에 제거하여 2-브로모-1-(5-메톡시카르보닐티오펜-2-일)-에타논을 진황색 고체로 얻고 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법을 사용하여 이를 표제 화합물의 메틸 에스테르로 변환시켰다. THF (0.5 ml) 중 이 에스테르 (47 mg)의 용액을 물 (2 ml) 중 황화나트륨 9수화물 (77 mg, 3 당량)의 용액으로 처리하고 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2 M HCl 용액으로 산성화하였다. 유기 층을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (36 mg)을 파삭파삭한 (crisp) 발포체로 얻었다.
실시예 37: (S)-N-[2-(인단-2-일메탄술포닐)-1-(5-메톡시카르보닐티오펜-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드.
2-아세틸티오메틸인단을 2-브로모-1-(5-메톡시카르보닐티오펜-2-일)-에타논 (실시예 36에 따라 제조됨)과 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 (24 mg)을 담색 고체로 얻었다.
실시예 38: (S)-N-[2-(인단-2-일메탄술포닐)-1-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
3-벤질옥시카르보닐아미노-벤조산을 문헌 [Synthesis, 1974, 44]에 개시된 방법을 사용하여 제조하고, 이를 실시예 19의 단계 1 및 2의 방법에 따라2-브로모-1-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)-에타논으로 변환시켰다. 실시예 6의 단계 1 내지 6에 따라 2-브로모-1-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)에타논 및 2-아세틸티오메틸인단으로 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 39: (S)-N-[2-(인단-2-일메탄술포닐)-1-(3-아미노페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
메탄올 (10 ml) 중 (S)-N-[2-(인단-2-일-메탄술포닐)-1-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드 (40 mg)의 용액을 5 ％ 목탄 상 팔라듐으로 처리하고 상온 및 대기압에서 4시간 동안 수소화하였다. 그 다음 촉매를 여과 제거하고 새로운 촉매로 대체하고 밤새 수소화하였다. 촉매를 다시 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
실시예 40: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
사염화탄소 (20 ml) 중 에틸 4-아세틸벤조에이트 (1.92 g)의 교반 용액을 브롬 (0.51 ml)으로 처리하고 반응이 시작될 때까지 40 ℃로 가열하였다. 그 다음 열을 제거하고 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 ％ EtOAc/헥산)시켜 에틸 4-(2-브로모아세틸)-벤조에이트 (2.04 g)를 백색 고체로 얻었다. 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법에 따라, 에틸 4-(2-브로모아세틸)-벤조에이트를 표제 화합물로 변환시켜 백색 고체로 얻었다.
실시예 41: (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-카르복시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
(S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드 (실시예 40)를 실시예 36에 개시된 방법에 따라 황화나트륨로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 42: (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
실시예 40에 따라 제조된 에틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트 및 3-아세틸티오메틸퀴놀린을 단계 2에 개시된 바와 같이 보란 디메틸 술피드로 환원시킨 후에 반응산물을 2 M HCl로 켄칭하고 1시간 동안 교반시키는 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법에 따라 표제 화합물로 변환시켰다. 표제 화합물을 담색의 푸석푸석한 발포체로 얻었다.
실시예 43: (S)-N-[2-(3-퀴놀리닐메탄술포닐)-1-(4-카르복시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
2 M HCl로 반응 혼합물을 산성화하는 것 대신 인산 완충액 (pH = 6.0)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법을 사용하여 (S)-N-[2-(3-퀴놀릴-메탄술포닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드 (실시예 42)를 황화나트륨로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 44: (S)-N-[1-페닐-2-(벤조[b]푸란-6-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법을 사용하여 6-브로모메틸벤조[b]푸란으로부터 제조하였다. 제조 HPLC에 의해 마지막으로 정제하여 4-벤조푸라닐 이성질체를 제거하였다.
실시예 45: (S)-N-[1-페닐-2-(2-나프틸메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 2-아세틸티오메틸나프탈렌으로부터 실시예 26의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 46 : (S)-N-[1-페닐-2-(벤조티아졸-6-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 6-클로로메틸벤조티아졸로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 47: (S)-N-[1-페닐-2-(벤조[b]푸란-2-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 2-브로모메틸벤조[b]푸란 (문헌 [J. H. Musser et al., J. Med. Chem., 1987,30,400])으로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 48: (S)-N-[1-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-1-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올
메탄올 (10 ml) 중 5-아세틸티오메틸티에노[2,3-b]피리딘 (0.9 g)에 수산화나트륨 수용액 (2.1 ml, 2 M)을 첨가하였다. 15분 후에 (S)-페닐옥시란 (0.5 ml)을 첨가하고 다시 15분 후에 용액을 염화암모늄 수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 두 부제 화합물(0.82 g)의 1:1 혼합물을 얻었다.
단계 2: (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스- tert-부톡시카르보닐히드록실아민
톨루엔 (15 ml) 중 (S)-1-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 (0.82 g)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (1.0 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (0.9 g)로 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에 트리부틸포스핀 (1.3 ml)을 적가한 다음 반응산물을 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후에 반응산물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 50 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (1.3 g)을 고무로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 517 (MH+, 15 ％) 및 284 (100 ％).
단계 3: (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스- tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
디클로로메탄 (20 ml) 중 (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (1.3 g)을 0 ℃에서 MCPBA (65 ％ 순도, 1.3 g)로 처리하였다. 30분 후에 반응산물을 1 ％ 아황산 나트륨을 함유한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고 크래마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배, 25 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (0.42 g)을 발포체로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 349 (MH+-2Boc, 57 ％), 및 393 (100 ％).
단계 4: (S)-N-[1-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
디클로로메탄 (8 ml) 중 (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (0.42 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 ml)으로 처리하였다. 30분 후에 용액을 증발시키고 포름산 (10 ml)에 재용해시키고 아세트산 무수물 (3 ml)을 첨가하였다. 추가의 1시간 후에, 용액을 다시 증발시키고 메탄올 (10 ml)에 재용해시켰다. 그 다음 탄산 칼륨 (0.3 g)을 첨가하고 15분 후에 물을 첨가하고 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 50 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 표제 화합물을 고체로 얻고 이를 에테르 (90 mg)로 분쇄하였다.
실시예 49: (S)-N-[1-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-1-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올
메탄올 (10 ml) 중의 6-아세틸티오메틸티에노[3,2-b]피리딘 (0.7 g)에 수산화나트륨 수용액(1.6 ml, 2 M)을 첨가하였다. 15분 후에 실온에서 (S)-페닐옥시란 (0.4 ml)을 첨가하고 다시 15분 후에 용액을 포화 염화암모늄 수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 두 부제 화합물의 1:1 혼합물 (0.53 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스- tert-부톡시카르보닐히드록실아민
톨루엔 (10 ml) 중 (S)-1-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 (0.53 g)의 혼합물을 아르곤 하에 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (0.65 g) 및 1,1'-아조비스 (N,N-디메틸포름아미드) (0.6 g)로 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 트리부틸포스핀 (0.85 ml)을 적가한 다음 반응산물을 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후에 반응산물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 75 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (0.76 g)을 고무로 얻었다. MS(+ve 이온 전기분무) 517 (MH+, 25 ％), 및 148 (100 ％).
단계 3: (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
디클로로메탄 (20 ml) 중의 (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (0.76 g)을 0 ℃에서 MCPBA (65 ％ 순도, 0.75 g)로 처리하였다. 30분 후에 반응산물을 1 ％ 아황산 나트륨을 함유한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 50 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (0.42 g)을 발포체로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 349 (MH+-2Boc, 57 ％), 및 393 (100 ％).
단계 4: (S)-N-[1-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
디클로로메탄 (8 ml) 중 (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)-1-페닐에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (0.42 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 ml)으로 처리하였다. 30분 후에, 용액을 증발시키고 포름산 (10 ml)에 재용해시키고 아세트산 무수물 (3 ml)을 첨가하였다. 추가의 1.5시간 후에 용액을 다시 증발시키고 메탄올 (10 ml)에 재용해시켰다. 그 다음 탄산 칼륨 (0.3 g)을 첨가하고 15분 후에 물을 첨가하고 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 5 ％ 메탄올/에틸 아세테이트)시키고 에테르 (65 mg)로 분쇄한 후에 표제 화합물을 고체로 얻었다.
실시예 50: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄올
(S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1M 용액 50 ml) 및 보란 디메틸 술피드 착화합물 (톨루엔 중 2 M 용액 11 ml)을 아르곤 하에 15분 동안 함께 혼합하였다. 그 다음 반응산물을 -30 ℃로 냉각시키고 톨루엔 (30 ml) 중 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (11.45 g)을 약 20분에 걸쳐 적가하고 반응온도를 -20 ℃에서 유지시켰다. 1시간 후에, 메탄올 (30 ml)을 조심스럽게 첨가하여 수소가 발생하였다. 반응산물을 실온으로 가온하고 증발시킨 다음 톨루엔 (30 ml)으로부터 재증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 희석 HCl 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. EtOAc를 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 5 내지 45 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 생성물 (10.61 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올
메탄올 (10 ml) 중의 3-아세틸티오메틸퀴놀린 (1 g)에 나트륨 메톡시드 (0.25 g)를 첨가하였다. 15분 후에 실온에서 메탄올 (10 ml) 중의 (S)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄올 (1 g)을 첨가하고 6시간 후에 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고 분리하고 증발 전 건조 (MgSO4)시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 20 내지 100 ％ 에테르/석유 에테르 후에 50 내지 80 ％ EtOAc/석유 에테르)시켜 부제 화합물, (S)-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 (1.05 g)
및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 (0.326 g)
을 얻었다.
단계 3: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
(S)-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 (1 g) 및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에탄올 (0.3 g)을 아르곤 하에 THF/톨루엔 (20 ml, 1:1) 중에 합하고 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (2.8 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (1.72 g)로 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에 트리부틸포스핀 (2.46 ml)을 주사기를 통해 신속하게 첨가한 다음 반응산물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후에 반응산물을 물 (10 ml)로 켄칭하고 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 짧은 실리카 충전물을 통해 여과한 후에 EtOAc 층을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 20 내지 100 ％ 에테르/석유 에테르) 시켜 부제 화합물 (1.045 g)을 발포체로 얻었다. .
단계 4: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민
EtOAc (15 ml) 중의 (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술파닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (1.045 g)을 0 ℃에서 MCPBA (65 ％ 순도, 1.026 g)로 처리하였다. 15분 후에 반응산물을 디메틸술피드 (2 ml)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 30 내지 100 ％ 에테르/석유 에테르, 다음은 80 ％ 에테르/EtOAc)시켜 부제 화합물 (0.65 g)을 발포체로 얻었다.
단계 5: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (0.614 g)을 90 ％ TFA/물 (10 ml)에 용해시키고 2시간 동안 두었다. 톨루엔 (30 ml)을 첨가하고 반응산물을 증발시키고 톨루엔 (2 x 30 ml)으로부터 재증발시키고 EtOAc에 용해시키고 EtOAc 층이 중화될 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 증발시키고 아세트산 무수물 및 포름산의 혼합물 (15 ml, 1:3으로 10분간 예비 혼합함)에 재용해시켰다. 2시간 후에 반응산물을 톨루엔 (3 x 30 ml)으로 부터 증발시키고 에테르로 분쇄하고 메탄올 (10 ml)에 재용해시켰다. 30분 후에 용액을 증발시키고 톨루엔/메탄올 (3 x 20 ml)로부터 재증발시켰다. 절반의 조 잔류물을 함유한 부분을 0.1 ％ TFA를 함유한 물/아세토니트릴 구배액으로 용리시키는 제조 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.088 g)을 얻었다.
실시예 51: (S)-N-[1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
2-브로모-1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)에타논을 실시예 50의 단계 1 내지 5의 방법을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다. 최종 정제를크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 10 내지 50 ％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 수행하였다.
실시예 52: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노펜탄올
(S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노펜탄산 (6.2 g)을 문헌 [M. Ho et al., Tet. Lett. 1993,34 (41), 6513]의 방법에 의해 부제 화합물 (5.6 g)로 변환시켰다.
단계 2: (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노펜틸 티오아세테이트
THF (150 ml) 중 트리페닐포스핀 (14.2 g)의 빙냉용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (10.65 ml)로 한방울씩 떨어뜨려 처리하고 30분간 교반하였다. THF (20 ml) 중 (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노펜탄올 (5.5 g) 및 티오아세트산 (3.86 ml)의 용액을 적가하였다. 반응산물을 밤새 실온으로 올리고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (500 ml)으로 추출하고 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 50 내지 100 ％ MDC/헥산 다음은 5 ％ EtOAc/MDC)시켜 부제 화합물(6.3 g)을 얻었다.
단계 3: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)펜탄
메탄올 (60 ml) 중 (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노펜틸 티오아세테이트 (1. 15 g) 및 3-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (0.86 g)의 교반 혼합물을 실온에서 1 M 수산화나트륨 (8.47 ml)으로 한방울씩 떨어뜨려 처리하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 적은 부피로 증발시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 ml)으로 희석하였다. MDC (2 x 20 ml)로 추출한 후에, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 15 내지 40 ％ EtOAc/MDC)시켜 부제 화합물 (1.4 g)을 얻었다.
단계 4: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄
MDC (30 ml) 중 (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)펜탄 (1.37 g)의 빙냉용액을 50 ％ 3-클로로퍼옥시벤조산 (2.63 g)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ％ 나트륨 티오술페이트 (10 ml)로 켄칭한 후에 포화 중탄산 나트륨 (10 ml) 용액으로 켄칭하였다. 5분 후에, 유기 상을 모으고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; 단계 구배: 60 내지 90 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.85 g)을 얻었다.
단계 5: (S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 디히드로클로라이드
MDC (15 ml) 중 (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 (0.83 g)의 교반 용액을 실온에서 디옥산 (10 ml) 중의 4 M 염화 수소로 처리하였다. 1.5시간 후에 혼합물을 증발시켜 부제 화합물 (0.77 g)을 얻었다.
단계 6: (S)-2-(N-시아노메틸아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄
아세토니트릴 (15 ml) 중 (S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 디히드로클로라이드 (0.76 g), 브로모아세토니트릴 (0.35 ml) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.44 ml)의 용액을 16시간 동안 환류시키고 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 MDC (15 ml)와 포화 탄산수소나트륨 용액 (15 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고 수성 상을 MDC (15 ml)로 재추출하였다. 합한 MDC 상을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 70 내지100 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.5 g)을 얻었다.
단계 7: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-펜틸]히드록실아민
MDC (10 ml) 중 (S)-2-(N-시아노메틸아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 (269 mg)의 교반한 빙냉용액을 순수한 3-클로로퍼옥시벤조산 (281 mg)으로 처리하였다. 45분 후에 반응산물을 10 ％ 나트륨 티오술페이트 (5 ml)로 켄칭한 후에 포화 탄산수소나트륨 (5 ml) 용액으로 켄칭하였다. 5분 후에 유기 층을 모으고 수성 상을 MDC (5 ml)로 재추출하였다. 합한 MDC 상을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 ml)에 재용해시키고 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.12 g)로 처리하고 60 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 증발시킨 다음 물 (5 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (5 ml)에 용해시켰다. MDC (2 x 5 ml)로 추출한 후에, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 1 내지 4 ％ 메탄올/MDC)시켜 부제 화합물 (71 mg)을 얻었다.
단계 8: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-펜틸]히드록실아민 (68 mg)을 아세트산 무수물 (2 ml) 및 포름산 (6 ml)의 미리 혼합된 용액에 용해시키고 밤새 정치시켰다. 반응산물을 증발시킨 다음 클로로포름 (2 x 5 ml)으로부터 재증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 ml)에 재용해시키고 탄산 칼륨 (152 mg)으로 처리하고 45분 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 ml)에 재용해시키고 1 M 염산으로 pH를 7로 조정하였다. MDC (2 x 5 ml)로 추출한 후에, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (산으로 세척한 실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 70 ％ EtOAc/MDC)시켜 표제 화합물 (71 mg)을 얻었다.
실시예 53: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-부틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노부탄올
(S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노부탄산 (8.22 g)을 문헌 [M. Ho et al., Tet. Lett. 1993,34 (41), 6513]의 방법에 의해 부제 화합물 (7.5 g)로 변환시켰다.
단계 2 : (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노부틸 티오아세테이트
(S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노부탄올 (7.45 g)을 실시예 52의 단계 2에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (6.68 g)로 변환시켰다.
단계 3: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)부탄
(S)2-N-t-부톡시카르보닐아미노부틸 티오아세테이트 (1.09 g)를 실시예 52의 단계 3에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (1.06 g)로 변환시켰다.
단계 4: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)부탄
(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)부탄 (1.05 g)을 실시예 52의 단계 4에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (0.73 g)로 변환시켰다.
단계 5: (S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)부탄 디히드로클로라이드
(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)부탄 (0.72 g)을 실시예 52의 단계 5에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (0.67 g)로 변환시켰다.
단계 6: (S)-2-(N-시아노메틸아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)부탄
(S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)부탄 디히드로클로라이드 (0.61g)를 실시예 52의 단계 6에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (0.48 g)로 변환시켰다.
단계 7: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-부틸]히드록실아민
(S)-2-(N-시아노메틸아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)부탄 (436 mg)을 실시예 52의 단계 7에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (46 mg)로 변환시켰다.
단계 8: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-부틸]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-부틸]히드록실아민 (82 mg)을 실시예 52 단계 8에 개시된 바와 같이 표제 화합물 (46 mg)로 변환시켰다.
실시예 54: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜틸 티오아세테이트
(S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜탄올 (10.08 g)을 실시예 52의 단계 2에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (6.68 g)로 변환시켰다.
단계 2: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)펜탄
(S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜틸 티오아세테이트 (1.42 g)를 실시예 52의 단계 3에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (1.4 g)로 변환시켰다.
단계 3: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄
(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)펜탄 (1.24 g)을 실시예 52의 단계 4에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (1.07 g)로 변환시켰다.
단계 4: (S)-2-아미노-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 디히드로클로라이드
(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 (1.05 g)을 실시예 52의 단계 5에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (0.9 g)로 변환시켰다.
단계 5: (S)-2-(N-시아노메틸아미노)-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄
(S)-2-아미노-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 디히드로클로라이드 (0.89 g)를 실시예 52의 단계 6에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (0.76 g)로 변환시켰다.
단계 6: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]히드록실아민
(S)-2-(N-시아노메틸아미노)-4-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 (359 mg)을 실시예 52의 단계 7에 개시된 바와 같이 부제 화합물 (104 mg)로 변환시켰다.
단계 7: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]히드록실아민 (104 mg)을 실시예 52의 단계 8에 개시된 바와 같이 표제 화합물 (51 mg)로 변환시켰다.
실시예 55: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (R)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시프로판올
(S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시프로판산 (2.96 g)을 문헌 [M. Ho et al., Tet. Lett. 1993,34 (41), 6513]의 방법에 의해 부제 화합물 (2.04 g)로 변환시켰다.
단계 2: (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시프로필 티오아세테이트
THF (80 ml) 중 트리페닐포스핀 (5.19 g)의 빙냉용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.9 ml)로 한방울씩 떨어뜨려 첨가하고 30분간 교반하였다. THF (20 ml) 중 (S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시프로판 (2.03 g) 및 티오아세트산 (1.4 ml)의 용액을 적가하였다. 반응산물을 밤새 실온으로 올리고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (500 ml)으로 추출하고 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 단계 구배: 40 내지 60 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (1.06 g)을 얻었다.
단계 3: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-3-메톡시프로판
메탄올 (50 ml) 중 (S)-2-N-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시프로필 티오아세테이트 (1.05 g) 및 3-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (0.81 g)의 교반 혼합물을 실온에서 1 M 수산화나트륨 (7.98 ml)으로 한방울씩 떨어뜨려 처리하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 적은 부피로 증발시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 ml)으로 희석하였다. MDC (2 x 20 ml)로 추출한 후에, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 15 내지 30 ％ EtOAc/MDC)시켜 부제 화합물 (0.9 g)을 얻었다.
단계 4: (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시프로판
MDC (30 ml) 중 (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-3-메톡시프로판 (0.9 g)의 빙냉용액을 50 ％ 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.72 g)으로 처리하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ％ 나트륨 티오술페이트 (10 ml)로 켄칭한 후에 포화 중탄산 나트륨 (10 ml) 용액으로 켄칭하였다. 5분 후에 유기상을 모으고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 1 내지 4 ％ MeOH/MDC)시켜 부제 화합물 (0.74 g)을 얻었다.
단계 5: (S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시프로판 디히드로클로라이드
MDC (10 ml) 중 (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시프로판 (0.74 g)의 교반 용액을 실온에서 디옥산 (10 ml) 중 4 M 염화 수소로 처리하였다. 1시간 후에 혼합물을 증발시켜 부제 화합물 (0.69 g)을 얻었다.
단계 6: (S)-2-(N-시아노메틸아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시프로판
아세토니트릴 (20 ml) 중 (S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)펜탄 디히드로클로라이드 (0.69 g), 브로모아세토니트릴 (0.31 ml) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.29 ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류시키고 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 MDC (20 ml)와 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 모으고 수성 상을 MDC (10 ml)로 재추출하였다. 합한 MDC 상을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 70 내지100 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.52 g)을 얻었다.
단계 7: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시-2-프로필]히드록실아민
MDC (10 ml) 중 (S)-2-(N-시아노메틸아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시프로판 (323 mg)의 빙냉용액을 70 ％ 3-클로로퍼옥시벤조산 (478 mg)으로 처리하였다. 45분 후에 반응산물을 10 ％ 나트륨 티오술페이트 (5 ml)로 켄칭한 후에 포화 탄산수소나트륨 (5 ml) 용액으로 켄칭하였다. 5분 후에, 유기 층을 모으고 수성 층을 MDC (10 ml)로 재추출하였다. 합한 MDC 상을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 ml)에 재용해시키고 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g)로 처리하고 60 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 용액을 증발시킨 다음 물 (10 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 ml)에 용해시켰다. MDC (2 x 5 ml)로 추출한 후에, 모은 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 2 내지 8 ％ 메탄올/MDC)시켜 부제 화합물 (200 mg)을 얻었다..
단계 8: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시-2-프로필]히드록실아민 (195 mg)을 아세트산 무수물 (1 ml) 및 포름산 (3 ml)의 미리 혼합된 용액에 용해시키고 밤새 정치시켰다. 반응산물을 증발시킨 다음 클로로포름 (2 x 5 ml)으로부터 재증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 ml)에 재용해시키고 탄산 칼륨 (260 mg)으로 처리하고 15분간 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 ml)에 용해시키고 1 M 염산으로 pH를 7로 조정하였다. MDC (2 x 5 ml)로 추출한 후에, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (산으로 세척한 실리카 겔, 단계 구배: 2 내지 5 ％ MeOH/MDC)시켜 표제 화합물 (122 mg)을 얻었다.
실시예 56: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: 1-브로모-3-메틸부탄-2-온
3-메틸부탄-2-온으로 부터 실시예 32의 단계 1에 개시된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: 1-브로모-3-메틸부탄-2-올
무수 THF (30 ml) 중 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (3.5 g)의 용액을 빙욕에서냉각시키고 THF (30 ml) 중 보란의 1 M 용액으로 한 방울씩 떨어뜨리며 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 과량의 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 그 다음 용액을 EtOAc (2 x)로 추출하고 물 (2 x)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 부제 화합물 (2.84 g)을 오일로 얻었다.
단계 3: 3-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-부탄-2-올
무수 MeOH (30 ml) 중 3-아세틸티오메틸퀴놀린 (2.1 g)의 용액을 MeOH (20 ml) 중 NaOCH3의 0.5 M 용액으로 30분간 처리한 후에 1-브로모-3-메틸부탄-2-올 (1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 3 내지 12 ％ EtOAc/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (1.3 g)을 황색 고체로 얻었다.
단계 4: 3-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-부탄-2-올
무수 MDC (30 ml) 중 3-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-부탄-2-올 (1.2 g)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후에 MCPBA (65 ％) (2.31 g)를 나누어 첨가하고 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100 ml의 포화 탄산수소나트륨 (2 x) 중 Na2SO3(2 g)의 용액으로 처리한 후에 포화 나트륨 카르보네이트 (2 x)로 처리하였다. MDC 층을 건조 (MgSO4)시키고 실리카 겔 상에 흡착시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 10 내지 100 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.5 g)을 황색 고체로 얻었다.
단계 5: (E)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸부트-1-엔
무수 MDC (10 ml) 중의 3-메틸-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-부탄-2-올 (0.3 g)을 Et3N (1.42 ml)로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후에 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ml)를 적가하였다. 반응산물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음 포화 탄산수소나트륨 (2 x)으로 분배하였다. MDC 층을 건조 (MgSO4)시키고 실리카 겔 상에 흡착시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 5 내지 55 ％ EtOAc/헥산)시켜 부제 화합물 (0.16 g)을 백색 고체로 얻었다.
단계 6: N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]히드록실아민
무수 THF (2 ml) 중 (E)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸부트-1-엔 (0.16 g)의 용액을 히드록실아민 (물 중의 용액 50 중량％, 2 ml)으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 증발에 의해 제거한 후에 먼저 톨루엔과 다음엔 MeOH와 공비혼합하여 부제 화합물 (11.0 mg)을 백색 고체로 얻었다.
단계 7: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]-N-히드록시포름아미드
N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]히드록실아민 (0.1 g)을 포름산 (2.5 ml) 및 아세트산 무수물 (0.75 ml)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 메탄올에 용해시킨 후 K2CO3(0.24 g)를 첨가하였다. 실온에서 45분간 교반한 후에 메탄올을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 MDC와 물 사이에 분배하였다. MDC 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 조 라세미 혼합물을 얻고 제조 HPLC (Chiralpak AD 등용매용리 에탄올/헥산 25:75, 235nm)를 사용하여 이를 단일 거울상 이성질체로 분리하였다. 더 천천히 진행하는 성분을 모아 표제 화합물 (40 mg)을 백색 고체로 얻었다. 키랄 순도: 99.8 ％ ee.
실시예 57: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-아지리딘-1,2-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
(S)-1-트리틸 아지리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (문헌 [J. Baldwin, Tetrahedron 1993, 49 (28), 6309]) (39.89 g)를 클로로포름 (300 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. p-톨루엔 술폰산 (220.96 g)을 메탄올 (400 ml)에 용해시키고 이 용액에 천천히 첨가하고 실온에서 2.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 최소 부피로 증발시키고 에틸 아세테이트 (500 ml)와 물 (1300 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 400 ml)로 세척하였다. 그 다음 수성 층을 중탄산 나트륨으로 중화시키고 디클로로메탄 (4 x 300 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조 (황산 나트륨) 및 여과하고 즉시 디-t-부틸디카르보네이트 (48.03 g) 및 DMAP (10 mg)로 처리하였다. 반응 부피를 약 절반으로 증발시키고 반응산물을 밤새 교반하였다. 그 다음 반응산물을 최소 부피로 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 40 ％ 에테르/석유 에테르)에 의해 정제하여 부제 화합물 (10.95 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3-이소프로폭시프로판산 메틸 에스테르
(S)-아지리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (4.0 g)을 클로로포름 (59 ml) 및 이소프로판 (70 ml)에 용해시킨 다음 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (6 방울)를 첨가하고 반응산물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (6 방울)의 추가의 분취물을 첨가하고 4시간 후에 다시 4방울을 첨가하였다. 그 다음 반응산물을 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 최소 부피로 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 30 ％ 에테르/석유 에테르)에 의해 정제하여 부제 화합물 (3.76 g)을 얻었다.
단계 3: (R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3-이소프로폭시프로판올
(S)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3-이소프로폭시프로판산 메틸 에스테르 (3.76 g)를 에테르 (300 ml)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨 다음 DIBAL (72.1 ml, THF 중 1 M 용액)로 처리하고 반응산물을 0 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응산물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 다음 반응산물을 빙욕에서 냉각시키고 나트륨 칼륨 타르트레이트 (300 ml)의 포화 수용액으로 처리하고 30분간 격렬히 교반 (기계식 교반기)하였다. 그 다음 유기 층을 분리하고 1 M 수산화나트륨 수용액 (100 ml) 및 염수 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 황색 오일을 얻고 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 90 ％ 에테르/석유 에테르)에 의해 정제하여 부제 화합물 (2.03 g)을깨끗한 오일로 얻었다
단계 4: (S)-1-브로모-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-이소프로폭시프로판
(R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3-이소프로폭시프로판 (2.03 g)을 MDC (30 ml)에 용해시킨 다음 트리에틸아민 (1.33 ml)을 첨가하였다. 트리페닐포스핀 디브로마이드 (3.68 g)를 나누어 첨가하고 반응산물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 최소 부피로 증발시킨 다음 에틸 아세테이트 (180 ml)에 재용해시키고 10 중량％의 시트르산 수용액 (2 x 80 ml) 및 염수 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 그 다음 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 15％ 에테르/석유 에테르)에 의해 정제하여 부제 화합물을 깨끗한 오일로 얻고 이를 냉동기 내에서 결정화 (1.25 g)하였다.
단계 5: (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-3-이소프로폭시프로판
(S)-1-브로모-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-이소프로폭시프로판을 실시예 6의 단계 1에 개시된 방법을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 6: (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시프로판
(S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술파닐)-3-이소프로폭시프로판을 실시예 6의 단계 4에 개시된 방법을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 7: (S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시프로판 디히드로클로라이드
(S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시프로판을 실시예 29의 단계 2에 개시된 방법을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 8: (S)-2-N-(시아노메틸)아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시프로판
(S)-2-아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시프로판 디히드로클로라이드응 실시예 29의 단계 3에 개시된 방법을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 9: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2-프로필]히드록실아민
(S)-2-N-(시아노메틸)아미노-1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시프로판을 실시예 29의 단계 4에 개시된 방법을 사용하여 부제 화합물로 변환시켰다.
단계 10: (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드
(S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2-프로필]히드록실아민을 실시예 6의 단계 6에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다. 키랄 순도: > 98 ％ ee.
실시예 58: (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2- 프로필]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 실시예 57의 단계 1 내지 10에 개시된 방법을 사용하여 제조하였다. 키랄 순도 : > 98 ％ ee.
실시예 59: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-1-(4-메톡시페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올
메탄올 (12 ml) 중의 5-아세틸티오메틸티에노[2,3-b]피리딘 (1.32 g)에 수산화나트륨 (3.0 ml, 2 M) 수용액을 첨가하였다. 10분 후에 (S)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄올 (실시예 50의 단계 1에 개시된 바와 같이 제조됨) (1.38 g)을 첨가하고 다시 30분 후에 용액을 포화 염화암모늄 수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 두 부제 화합물의 2:5 혼합물 (1.16 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N, O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민
톨루엔 (20 ml) 중 (S)-1-(4-메톡시페닐)-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 (1.16 g)의 혼합물을 아르곤 하에 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민(1.2 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (1.2 g)로 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에 트리부틸포스핀 (1.8 ml)을 적가한 다음 반응산물을 실온으로 가온하였다. 1.5 시간 후에 반응산물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 10 내지 50％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (1.2 g)을 고무로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 547 (MH+, 28 ％), 및 314 (100 ％).
단계 3: (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민
디클로로메탄 (20 ml) 중의 (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜 메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (1.2 g)을 0 ℃에서 MCPBA (65 ％ 순도, 1.1 g)로 처리하였다. 30분 후에 반응산물을 1 ％ 아황산 나트륨을 함유한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 75 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (0.45 g)을 발포체로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 579 (MH+, 87 ％), 및 346 (100 ％).
단계 4: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
디클로로메탄 (10 ml) 중 (S)-N-[2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (0.45 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (5 ml)으로 처리하였다. 30분 후에 용액을 증발시키고포름산 (10 ml)에 재용해시키고 아세트산 무수물 (3 ml)을 첨가하였다. 추가의 1.5시간 후에 용액을 다시 증발시키고 메탄올 (10 ml)에 재용해시켰다. 그 다음 탄산 칼륨 (0.4 g)을 첨가하고 15분 후에 물을 첨가하고 1 M 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 50 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시키고 에테르 (30 mg)로 분쇄한 후에 표제 화합물을 고체로 얻었다.
실시예 60: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: (S)-1-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올
메탄올 (10 ml) 중의 6-아세틸티오메틸티에노[3,2-b]피리딘 (0.8 g)에 수산화나트륨 (1.8 ml, 2 M) 수용액을 첨가하였다. 10분 후에 (S)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄올 (실시예 50의 단계 1에 개시된 바와 같이 제조됨) (0.83 g)을 첨가하고 다시 30분 후에 용액을 포화 염화암모늄 수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0 내지 3 ％ 메탄올/에틸 아세테이트)시켜 두 부제 화합물의 1:2 혼합물 (0.7 g)을 얻었다.
단계 2: (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N,0-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민
톨루엔 (10 ml) 중 (S)-1-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 및 (R)-2-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)에탄올 (0.7 g)의 혼합물을 N,O-비스-tert-부톡시카르보닐-히드록실아민 (0.75 g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (0.7 g)로 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에 트리부틸포스핀 (1.05 ml)을 적가한 다음 반응산물을 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후에 반응산물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 100 ％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (0.9 g)을 고무로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 547 (MH+, 29 ％), 및 314 (100 ％).
단계 3: (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민
디클로로메탄 (15 ml) 중의 (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술파닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (0.9 g)을 0 ℃에서 MCPBA (65 ％ 순도, 0.85 g)로 처리하였다. 30분 후에 반응산물을 1 ％ 아황산나트륨을 함유한 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 25 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산)시켜 부제 화합물 (0.3 g)을 발포체로 얻었다. MS (+ve 이온 전기분무) 579 (MH+, 100％).
단계 4: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
디클로로메탄 (6 ml) 중 (S)-N-[2-(6-티에노[3,2-b]피리딜 메탄술포닐)-1- (4-메톡시페닐)에틸]-N,O-비스-tert-부톡시카르보닐히드록실아민 (0.3 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하였다. 30분 후에 용액을 증발시키고 포름산 (10 ml)에 재용해시키고 아세트산 무수물 (3 ml)을 첨가하였다. 추가의 1.5시간 후에 용액을 다시 증발시키고 메탄올 (10 ml)에 재용해시켰다. 그 다음 탄산 칼륨 (0.2 g)을 첨가하고 15분 후에 물을 첨가하고 1 M 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 0-6％ 메탄올/에틸 아세테이트)시키고 에테르 (75 mg)로 분쇄한 후에 표제 화합물을 고체로 얻었다.
실시예 61: (S)-N-[(2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)에틸]-N-히드록시포름아미드
단계 1: 2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술파닐)-1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈 [1,4]옥사진-6-일)에타논
실시예 6의 단계 1에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술파닐)-1-(3-옥소4-트리메틸실릴에틸-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)에타논
무수 MDC (5 ml) 중 2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술파닐)-1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)에타논 (1.07 g)의 용액을 트리부틸포스핀 (1.42 ml) 및 트리메틸실릴에탄올 (0.82 ml)로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 10분간 교반한 후에 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (1.00 g)를 첨가하고 3시간 동안 두었다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc (25 ml)에 재용해시킨 후에 물 (2 x 25 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 증발시키고 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배 5 내지 100％ 에테르/석유 에테르)시켜 부제 화합물 (214 mg)을 얻었다.
단계 3: (S)-N-[(2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H- 벤즈[1,4]옥사진-6-일)에틸]-N-히드록시포름아미드
실시예 6의 단계 2 내지 6에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 62: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-이소퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
3-아세틸티오메틸이소퀴놀린 (제법 6의 방법 B에 의해 3-메틸이소퀴놀린으로부터 제조됨)을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 10 내지 50 ％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 마지막으로 정제하는 것을 제외하고는 실시예 50의 단계 1 내지 5의 방법에 의해 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 63: (S)-N-[1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-(3-이소퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
3-아세틸티오메틸이소퀴놀린 (3-메틸이소퀴놀린으로부터 제법 6의 방법 B에 의해 제조됨)을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 10 내지 50 ％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 마지막으로 정제하는 것을 제외하고는 실시예 50의 단계 1 내지 5의 방법에 의해 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 64: (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(2-퀴녹살릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
2-아세틸티오메틸퀴녹살린 (2-메틸퀴녹살린으로부터 제법 6의 방법 B에 의해 제조됨)을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계 구배: 10 내지 50 ％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 마지막으로 정제하는 것을 제외하고는 실시예 50의 단계 1 내지 5의 방법에 의해 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 65: (S)-N-[2-(2-플루오로벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-메틸페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 2-플루오로-5-아세틸티오메틸벤조[b]티오펜으로부터 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 66: (S)-N-[2-(2-플루오로벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
표제 화합물을 2-플루오로-5-아세틸티오메틸벤조[b]티오펜으로부터 실시예 6의 단계 1 내지 6에 개시된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 67: (S)-N-[1-(3-메틸티오펜-2-일)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드
2-브로모-1-(3-메틸티오펜-2-일)에타논을 1-(3-메틸티오펜-2-일)에타논으로부터 실시예 35의 단계 1을 사용하여 제조하고, 실시예 50의 단계 1 내지 5의 방법을 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다.
실시예 68: (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
단계 1: 메틸 5-아세틸-2-메톡시벤조에이트.
무수 DMF (12 ml) 중 메틸 5-아세틸살리실레이트 (1.94 g)를 탄산 칼륨 (1.38 g) 및 요오도메탄 (0.93 ml)으로 처리하고 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에테르 및 과량의 2 M HCl로 희석시켰다. 유기 층을 물 (6 x)로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 증발시켜 부제 화합물 (1.31 g)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 메틸 5-(2'-브로모아세틸)-2-메톡시벤조에이트.
메틸 5-아세틸-2-메톡시벤조에이트로부터 실시예 40에 개시된 방법을 사용하여 제조하였다.
단계 3: (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐)에틸 ]-N-히드록시포름아미드.
표제 화합물을 실시예 42에 개시된 방법을 사용하여 메틸 5-(2'-브로모아세틸)-2-메톡시벤조에이트 및 3-아세틸티오메틸퀴놀린으로부터 제조하여 담색의 파삭파삭한 발포체로 얻었다.
실시예 69: (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(3-카르복시-4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드.
표제 화합물을 (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드 (실시예 68)로부터 실시예 36에 개시된 방법에따라 황화나트륨 수용액으로 처리함으로써 제조하여 백색 고체로 얻었다.
약어
Bn벤질
(S)-CBS(S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘
DMFN,N-디메틸포름아미드
EtOAc에틸 아세테이트
h시간
min분
MCPBA메타 클로로퍼옥시벤조산
MDC디클로로메탄
석유 에테르는 40 내지 60 ℃에서 끓는 분획물을 말함
rt실온
THF테트라히드로푸란
NBSN-브로모숙신이미드
AIBN아조이소부티로니트릴
DMAPN,N-디메틸아미노피리딘
DIBAL디-이소부틸알루미늄 히드리드
HPLC 조건
제조 분리를 용매 A (물 중 0.1 ％ TFA) 및 용매 B (아세토니트릴 중 0.1 ％ TFA)로 용리시키는 바이오테이지 플렉스 (Biotage Flex) HPLC 상에서 수행하였다.
분석 및 제조 키랄 HPLC 분리를 키랄팩 (ChiralPak) AD 컬럼 및 용리액으로서 에탄올/헥산을 사용하여 수행하였다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은 비시클릴 또는 헤테로비시클릴이다.
  2. 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은 비시클릴 또는 헤테로비시클릴이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 할로겐, (C1-6)알콕시, 디-N-(C1-6)알킬아미노술포닐, (C1-6)아실아미노, 아릴(C1-6)알콕시카르보닐아미노, 아미노, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시 및 (C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기 또는 함께 융합 고리를 형성하는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 벤조티오펜, (C1-6)알킬, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 티오펜; 푸라닐; 2개 이하의 (C1-6)알킬기에 의해 임의로 치환된 피라졸; (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된 이속사졸; 벤조디옥산; 벤조디옥세핀; 및 벤즈옥사진으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오르에 의해 임의로 치환된 벤조티오펜; 인다닐; 벤조푸라닐; 퀴놀릴; 나프틸; 벤조티아졸; 티에노피리딜; 이소퀴놀릴; 및 퀴녹살릴로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 염소, 플루오르, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, 아미노, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 카르복시, 히드록시 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 벤조티오펜-2-일; 메틸, 카르복시 또는 메톡시카르보닐에 의해 임의로 치환된 티오펜-2-일; 메틸 및(또는) t-부틸에 의해 임의로 치환된 피라졸-3-일; 푸란-2-일; 푸란-3-일; 각각 메톡시, 이소프로폭시, 벤질옥시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 네오펜틸; 메틸에 의해 임의로 치환된 이속사졸-3-일; 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일; 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일; 및 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F에 의해 임의로 치환된 벤조티오펜-5-일; 인단-2-일; 벤조푸란-2-일; 벤조푸란-5-일; 벤조푸란-6-일; 퀴놀린-3-일; 2-나프틸; 벤조티아졸-6-일; 티에노[2,3-b]피리딘-5-일; 티에노[3,2-b]피리딘-6-일; 이소퀴놀린-3-일; 및 퀴녹살린-2-일로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐; 염소, 플루오르, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHC02CH2Ph, 아미노, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 카르복시, 히드록시 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 메틸에 의해 임의로 치환된 티오펜-2-일; 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일; 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일; 또는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일; 메톡시 또는 이소프로폭시에 의해 임의로 치환된 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 및 이소부틸로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤조티오펜-5-일; 퀴놀린-3-일; 티에노[2,3-b]피리딘-5-일; 또는 티에노[3,2-b]피리딘-6-일인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환 또는 비치환의 페닐, 예를 들어 함께 융합 고리를 형성하는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고(이거나) R1이 벤조티오펜-5-일, 3-퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]피리딘-5-일 또는 티에노[3,2-b]피리딘-6-일인 화합물.
  10. N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-페닐-에틸]-N-히드록시-포름아미드,
    N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-N 히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-히드록시페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-디메틸아미노술포닐페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-메톡시페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-플루오로페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-플루오로페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(벤조[b]티오펜-2-일)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-메틸티오펜-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(푸란-3-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(2-인다닐메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(2-플루오로-벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(3-플루오로-벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]푸란-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-벤질옥시-3-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-2-프로필]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-페닐-2-프로필]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-4,4-디메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]-N-히드록시포름아미드,
    N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(5-메틸이속사졸-3-일)-에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(4-아세트아미도페닐)-2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(5-카르복시티오펜-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(인단-2-일-메탄술포닐)-1-(5-메톡시카르보닐티오펜-2-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(인단-2-일메탄술포닐)-1-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(인단-2-일메탄술포닐)-1-(3-아미노페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-1-(4-카르복시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(4-카르복시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(벤조[b]푸란-6-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(2-나프틸메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(벤조티아졸-6-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(벤조[b]푸란-2-일메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-페닐-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-[1-페닐-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-2-부틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-4-메틸-2-펜틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메톡시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-메틸-2-부틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(벤조[b]티오펜-5-일메탄술포닐)-3-이소프로폭시-2-프로필]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(5-티에노[2,3-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-1-(4-메톡시페닐)-2-(6-티에노[3,2-b]피리딜메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[(2-(벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(3-이소퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-(3-이소퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-2-(2-퀴녹살릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(2-플루오로벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메틸페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(2-플루오로벤조[b]티오펜-5-일-메탄술포닐)-1-(4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[1-(3-메틸티오펜-2-일)-2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)에틸]-N-히드록시포름아미드,
    (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드, 및
    (S)-N-[2-(3-퀴놀릴메탄술포닐)-1-(3-카르복시-4-메톡시페닐)에틸]-N-히드록시포름아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. s-CD23의 과잉생산과 관련된 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 사람또는 사람이 아닌 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 s-CD23의 과잉생산과 관련된 장애의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제1항 내지 제10항에 따른 화합물 및 임의로 그에 대한 제약상 허용된 담체를 포함하는 s-CD23의 과잉생산과 관련된 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  14. TNF에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제1항 내지 제10항에 따른 화합물 및 임의로 그에 대한 제약상 허용된 담체를 포함하는 TNF에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  17. (a) 화학식 II의 화합물을 탈보호화시키거나,
    (b) 화학식 I의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 중의 다른 화합물로 변환시키거나, 또는
    (c) 화학식 III의 화합물을 포르밀화시키거나, 또는
    (d) 화학식 X의 화합물을 산화시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻는 것
    을 포함하는 제1항 내지 제10항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 X>
    상기 식들에서,
    R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
    P는 보호기이다.
  18. 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
    P는 보호기이다.
  19. 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
  20. 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
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