DE60107240T2 - Bicyclyl oder heterobicyclyl methanesulfonylamino-substituierte n-hydroxyformamide - Google Patents

Bicyclyl oder heterobicyclyl methanesulfonylamino-substituierte n-hydroxyformamide Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Inhibitoren der Bildung von löslichem menschlichem CD23 und deren Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit überschüssiger Produktion von löslichem CD23 (s–CD23) verbunden sind, wie Autoimmunkrankheit und Allergie.
  • CD23 (der niedrig affine IgE-Rezeptor FceRII, Blast 2) ist ein integrales Typ II-Protein mit 45 kDa, das auf der Oberfläche einer Vielzahl reifer Zellen exprimiert wird, einschließlich B- und T-Lymphozyten, Makrophagen, natürlichen Killerzellen, Langerhans-Zellen, Monozyten und Thrombozyten (Delespesse et al., Adv Immunol, 49 [1991] 149–191). Es gibt auch ein CD23-artiges Molekül an Eosinophilen (Grangette et al., J Immunol, 143 [1989] 3580-3588). CD23 wird mit der Regulation der Immunantwort in Verbindung gebracht (Delespesse et al., Immunol Rev, 125 [1992] 77–97). Menschliches CD23 liegt als zwei unterschiedlich regulierte Isoformen a und b vor, die sich lediglich in den Aminosäuren am intrazellulären N-Terminus unterscheiden (Yokota et al., Cell, 55 [1988] 611–618). Beim Menschen findet sich die konstitutive Isoform a lediglich auf B-Lymphozyten, während sich Typ b, induzierbar von IL4, auf allen Zellen findet, die CD23 exprimieren können.
  • Von intaktem, an die Zelle gebundenem CD23 (i–CD23) ist bekannt, dass es sich von der Zelloberfläche abspaltet, was zur Bildung einer Reihe von wohldefinierten löslichen Fragmenten führt (s–CD23), die als Ergebnis einer komplexen Sequenz proteolytischer Ereignisse hergestellt werden, deren Mechanismus immer noch schlecht verstanden ist (Bourget et al., J Biol Chem, 269 [1994] 6927––6930). Auch wenn es nicht bewiesen ist, wird postuliert, dass die löslichen Hauptfragmente (Mr 37, 33, 29 und 25 kDa) dieser proteolytischen Ereignisse, welche alle die C-terminale Lektindomäne, die i–CD23 gemeinsam ist, erhalten, nacheinander über die anfängliche Bildung des 37 kDa Fragments auftreten (Letellier et al., J Exp Med, 172 [1990] 693–700). Ein alternativer intrazellulärer Spaltungsweg führt zu einem stabilen 16 kDa Fragment, das sich in der C-terminalen Domäne von i–CD23 unterscheidet (Grenier-Brosette et al., Eur. J. Immunol., 22 [1992] 1573–1577).
  • Mehrere Wirkungen werden dem an die Membran gebundenen i–CD23 bei Menschen zugeschrieben, wobei von allen gezeigt wurde, dass sie bei der IgE-Regulation eine Rolle spielen. Spezielle Wirkungen umfassen: a) Antigenpräsentation, b) IgE vermittelte Eosinophilenzytotoxizität, c) Einwanderung von B-Zellen in germinale Zentren von Lymphknoten und Milz und d) Herabregulierung der IgE-Synthese (Delespesse et al., Adv Immunol, 49, [1991] 149–191). Die drei Fragmente des löslichen CD23 mit höherem Molekulargewicht (Mr 37, 33 und 29 kDa) haben multifunktionelle Zytokineigenschaften, die bei der IgE-Produktion eine Hauptrolle zu spielen scheinen. So wurde die überschüssige Bildung von s–CD23 mit der Überproduktion von IgE in Verbindung gebracht, dem besonderen Kennzeichen allergischer Krankheiten, wie allergisches Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzem, atopische Dermatitis und Anaphylaxie (Sutton und Gould, Nature, 366, [1993] 421–428).
  • Weitere biologische Wirkungen, die s–CD23 zugeschrieben werden, schließen die Stimulation von B-Zellwachstum und die Induktion der Freisetzung von Mediatoren aus Monozyten ein. So wurden erhöhte Spiegel von s-CD23 im Serum von Patienten mit chronischer B-Lymphozytenleukämie (Sarfati et al., Blood, 71 [1988] 94–98) und in den Synovialflüssigkeiten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (Chomarat et al., Arthritis and Rheumatism, 36 [1993] 234–242). Dass CD23 bei Entzündungen eine Rolle spielt, wird von einer Vielzahl von Quellen vorgeschlagen. Erstens wird von sCD23 berichtet, dass es an extrazelluläre Rezeptoren bindet, die an zellvermittelten Ereignissen der Entzündung beteiligt sind, wenn sie aktiviert werden. So wird von sCD23 berichtet, dass es direkt die Freisetzung von Monozyten-TNF, -IL-1 und -IL-6 aktiviert (Armant et al., Bd. 180, J. Exp. Med., 1005–1011 (1994)). Von CD23 wird berichtet, dass es mit den B2-Integrinadhäsionsmolekülen, CD11b und CD11c an Monozyten/Makrophagen (S. Lecoanet-Henchoz et al., Immunity, Bd. 3; 119–125 (1995)) wechselwirkt, die die Freisetzung von NO2 – , Wasserstoffperoxid und Zytokin (IL–1, IL–6 und TNF) auslösen. Schließlich induzieren IL–4 oder IFN die Expression von CD23 und seine Freisetzung als sCD23 durch menschliche Monozyten. Die Ligation des an die Membran gebundenen CD23-Rezeptors mit IgE/anti-IgE-Immunkomplexen oder anti-CD23-mAb aktiviert cAMP- und IL-6-Produktion und Bildung von Thromboxan B2, was eine Rezeptor-vermittelte Rolle von CD23 bei Entzündungen zeigt.
  • Wegen dieser verschiedenen Eigenschaften von CD23 sollten Verbindungen, welche die Bildung von s-CD23 hemmen, auf zweierlei Arten wirken, nämlich a) die Hemmung negativer Rückkopplung der IgE-Synthese verstärken, indem die Spiegel von i–CD23 an der Oberfläche von B-Zellen gehalten werden, und b) die immunstimulatorischen Zytokinwirkungen der löslichen Fragmente mit höherem Molekulargewicht (Mr 37, 33 und 29 kDa) von s–CD23 hemmen. Außerdem sollte die Hemmung der CD23-Spaltung die sCD23-induzierte Monozytenaktivierung und Mediatorenbildung lindern, wodurch die entzündliche Reaktion verringert wird.
  • WO 99/06361 (Abbott) und WO 00/12478 (Zeneca Limited) beschreiben eine Auswahl von Verbindungen, die umgekehrte Hydroxamatsulfonyl- und -sulfonamidverbindungen einschließt, zur Verwendung als Metalloproteinasehemmer.
  • WO 99/38843 (Darwin Discovery Limited) offenbart einen generischen Bereich von Verbindungen, die unter anderem bei der Behandlung von Zuständen verwendbar sind, die durch Enzyme, die an der Ausschüttung von CD23 beteiligt sind, vermittelt werden, der Verbindungen der Formel (A) abdeckt:
    Figure 00030001
    wobei B, R1 und R2 einer aus einer Auswahl organischer Reste sein kann.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00030002
    wobei
    • R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist; und
    • R1 Bicyclyl oder Heterobicyclyl ist.
  • Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, auf die hier Bezug genommen wird, entweder allein oder als Teil eines anderen Rests, können linear, verzweigt oder cyclisch sein.
  • Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, auf die hier bei der Definition des Rests R Bezug genommen wird, enthalten bis zu acht Kohlenstoffatome und sind gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, ausgewählt aus Aryl, Heterocyclyl, (C1-6)-Alkylthio, (C2-6)-Alkenylthio, (C2-6)-Alkinylthio, Aryloxy, Arylthio, Heterocyclyloxy, Heterocyclylthio, (C1-6)-Alkoxy, Aryl-(C1-6)-akoxy, Aryl-(C1-6)-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino, Acylamino und Sulfonylamino, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit (C1-6)-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carbonsäure-(C1-6)-estern, Hydroxy, Halogen und Carboxamid: CONR2R3, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl und Heterocyclyl gewählt werden, und R2 und R3 als Teil einer Heterocyclylgruppe einschließt.
  • Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen, auf die hier bei der Definition des Rests R Bezug genommen wird, schließen Gruppen mit drei bis acht Ringkohlenstoffatomen ein und sind gegebenenfalls substituiert, wie hier vorstehend für Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen beschrieben.
  • Wenn der Begriff „Aryl" hier bei der Definition des Rests R verwendet wird, schließt er Phenyl ein. Geeigneterweise kann jede Arylgruppe, einschließlich Phenyl, gegebenenfalls mit bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeigneterweise können zwei Substituenten gegebenenfalls miteinander einen kondensierten Ring bilden und können gegebenenfalls von bis zu drei Heteroatomen im Ring unterbrochen werden, jeweils ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Geeignete Substituenten schließen Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl oder Polyhalogen-(C1-6)-alkyl z. B. CF3, Halogen-(C1-6)-alkyloxy oder Polyhalogen-(C1-6)-alkyloxy, z. B. OCF3, CN, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino (z. B. Acetylamino), wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl substituiert sein kann, Acyloxy, Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylaminocarbonyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylaminoalkyl, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl substituiert sein kann, Aryl-(C1-6)-alkoxycarbonylamino, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl substituiert sein kann, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl substituiert sein kann, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkylsulfonyloxy, Mono- und Di-N-(C1-6)alkylaminosulfonyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl, Aminosulfonyloxy und (C1-6)-Mono- und Dialkylaminosulfonyloxy ein. Der Begriff „Aryl" schließt einzelne und kondensierte Ringe ein, von denen mindestens einer aromatisch ist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit beispielsweise bis zu drei Substituenten substituiert sein können, wie vorstehend angeführt. Jeder Ring hat geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 6 oder 7 Ringatome.
  • Wenn der Begriff „Heteroaryl" hier bei der Definition des Rests R verwendet wird, schließt er geeigneterweise jede Heterocyclylgruppe ein, die mindestens einen aromatischen Ring (heterocyclisch oder carbocyclisch) enthält. Geeignete Heteroarylgruppen schließen Thiophen, wie Thiophen-2-yl und Thiophen-3-yl; Furan, wie Furan-2-yl und Furan-3-yl; Benzothiophen, wie Benzothiophen-2-yl; Pyrazol, wie Pyrazol-3-yl; und Isoxazol, wie Isoxazol-3-yl, ein.
  • Wenn die Begriffe „Heterocyclyl" und „heterocyclisch" hier bei der Definition des Rests R verwendet werden, schließen sie, sofern nicht anders definiert, geeigneterweise aromatische und nicht aromatische, einzelne und kondensierte Ringe ein, wobei ein oder mehrere Ringe geeigneterweise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, die jeweils aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel gewählt werden, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit beispielsweise bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Jeder Ring hat geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe enthalten und muss lediglich einen heterocyclischen Ring enthalten. Geeignete Heteroarylgruppen schließen Benzodioxan, wie 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl; Benzodioxepin, wie 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl; und Benzoxazin, wie 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl, ein.
  • Geeignete Substituenten für eine Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe schließen Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl oder Polyhalogen-(C1-6)-alkyl, z. B. CF3, Halogen-(C1-6)-alkyloxy oder Polyhalogen-(C1-6)-alkyloxy, z. B. OCF3, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Hydroxy, CN, Amino, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino (z. B. Acetylamino), wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)-Alkyl substituiert sein kann, Acyloxy, Carboxy, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylaminocarbonyl, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio und (C1-6)-Alkylsulfonyl ein.
  • Wenn der Begriff „Bicyclyl" hier bei der Definition des Rests R1 verwendet wird, bedeutet er kondensierte bicyclische Ringe, die geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten. Ein Ring des Bicyclyls kann gesättigt oder teilweise gesättigt sein. Geeignete Bicyclylgruppen schließen Naphthyl, wie 2-Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, wie 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl, und Indanyl, wie 2-Indanyl, ein.
  • Wenn Heterobicyclyl hier bei der Definition des Rests R1 verwendet wird, bedeutet es kondensierte bicyclische aromatische und nicht aromatische Ringe, die bis zu 4 Heteroatome in jedem Ring enthalten, jeweils ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Jeder Ring hat geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome. Das kondensierte bicyclische Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring enthalten und einer der Ringe kann gesättigt oder teilweise gesättigt sein. Geeignete Heterobicyclylgruppen schließen Benzothiophen, wie Benzothiophen-5-yl und Benzothiophen-6-yl; Benzofuran, wie Benzofuran-2-yl, Benzofuran-5-yl und Benzofuran-6-yl; Chinolin, wie Chinolin-3-yl; Thienopyridin, wie Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl und Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl; Isochinolin, wie Isochinolin-3-yl; Chinoxalin, wie Chinoxalin-2-yl; und Benzothiazol, wie Benzothiazol-6-yl, ein.
  • Aromatische Ringe in Bicyclyl- und Heterobicyclylringsystemen können gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Fluor ein. Beispiele für substituierte Heterobicyclylgruppen schließen 2-Fluorbenzothiophen-5-yl und 3-Fluorbenzothiophen-5-yl ein.
  • Vorzugsweise ist R ausgewählt aus Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-6)-Alkoxy, Di-N-(C1-6)-alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Acylamino, Aryl-(C1-6)-alkoxycarbonylamino, Amino, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy und (C1-6)-Alkyl oder zwei Resten, die zusammen einen kondensierten Ring bilden; Benzothiophen, Thiophen, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl, Carboxy oder (C1-6)-Alkoxycarbonyl substituiert ist; Furanyl; Pyrazol, das gegebenenfalls durch bis zu zwei (C1-6)-Alkylreste substituiert ist; (C1-6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkoxy, Aryl-(C1-6)-akoxy oder Phenyl substituiert ist; Isoxazol, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl substituiert ist; Benzodioxan; Benzodioxepin und Benzoxazin.
  • Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus Benzothiophen, das gegebenenfalls mit Fluor substituiert ist; Indanyl; Benzofuranyl; Chinolyl; Naphthyl; Benzothiazol; Thienopyridyl; Isochinolyl; und Chinoxalyl.
  • Stärker bevorzugt ist R ausgewählt aus Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, Amino, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy und Methyl; Benzothiophen-2-yl; Thiophen-2-yl; das gegebenenfalls durch Methyl, Carboxy oder Methoxycarbonyl substituiert ist; Pyrazol-3-yl, das gegebenenfalls durch Methyl und/oder t-Butyl substituiert ist; Furan-2-yl; Furan-3-yl; Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder Neopentyl, welche jeweils gegebenenfalls durch Methoxy, Isopropoxy, Benzyloxy oder Phenyl substituiert sind; Isoxazol-3-yl, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist; 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl; 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl; und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl.
  • Stärker bevorzugt ist R1 ausgewählt aus Benzothiophen-5-yl, das gegebenenfalls mit F substituiert ist; Indan-2-yl; Benzofuran-2-yl; Benzofuran-5-yl; Benzofuran-6-yl; Chinolin-3-yl; 2-Naphthyl; Benzothiazol-6-yl; Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl; Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl; Isochinolin-3-yl; und Chinoxalin-2-yl.
  • Noch stärker bevorzugt ist R Phenyl; Phenyl, das mit ein oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, Amino, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy und Methyl ausgewählt sind, substituiert ist; Thiophen-2-yl, das gegebenenfalls mit Methyl substituiert ist; 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl; 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl; oder 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl; Methyl, das gegebenenfalls mit Methoxy oder Isopropoxy substituiert ist; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl; oder Isobutyl.
  • Noch stärker bevorzugt ist R1 Benzothiophen-5-yl; Chinolin-3-yl; Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl; oder Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl.
  • Noch stärker bevorzugt werden R und/oder R1 ausgewählt aus den Werten, die ihnen nachstehend in den Beispielen zugeschrieben werden.
  • Noch stärker bevorzugt wird die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) aus den nachstehend in den Beispielen beschriebenen Verbindungen ausgewählt.
  • Gemäß einem zweiten Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, wie Allergie, allergisches Asthma, atopische Dermatitis und anderen atopischen Krankheiten; entzündlichen Störungen; und Autoimmunkrankheiten bereit, an denen die Überproduktion von s-CD23 beteiligt ist.
  • Nach einem dritten Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, wie Allergie, allergisches Asthma, atopische Dermatitis und weiteren atopischen Krankheiten; entzündlichen Störungen; und Autoimmunkrankheiten bereit, an denen die Überproduktion von s–CD23 beteiligt ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) an einen menschlichen oder nicht menschlichen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, wie Allergie, allergisches Asthma, atopische Dermatitis und weiteren atopischen Krankheiten; entzündlichen Störungen; und Autoimmunkrankheiten, an denen die Überproduktion von s–CD23 beteiligt ist, bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  • Spezielle entzündliche Störungen schließen ZNS-Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, multiple Sklerose und Multiinfarktdemenz, ebenso wie die durch Entzündung vermittelte Folgeerscheinung von Schlaganfall und Hirntrauma ein.
  • Die hier genannten Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen potente und selektive Inhibitoren des CD23-Processing sind, während sie geringe oder keine Wirkung als Inhibitoren von Kollagenase haben.
  • Es versteht sich, dass pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und weitere pharmazeutisch verträgliche Derivate der Verbindung der Formel (I) auch in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Salze von Verbindungen der Formel (1) schließen beispielsweise Säureadditionssalze ein, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, p-Toluolsulphonate, Phosphate, Sulphate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Salze können auch mit Basen gebildet werden. Solche Salze schließen Salze ein, die sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung jedes geeigneten herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.
  • Demgemäß stellt ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie hier vorstehend definiert, bereit, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Entschützen einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00090001
      wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind und P eine Schutzgruppe ist, wie Allyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, p-Methoxybenzyl, Acyl, wie Acetyl oder Benzoyl; oder
    • (b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert, oder
    • (c) Formylieren einer Verbindung der Formel (III), so dass sich eine Verbindung der Formel (I) ergibt, wie vorstehend definiert,
      Figure 00090002
      oder
    • (d) Oxidieren einer Verbindung der Formel (X), so dass sich eine Verbindung der Formel (I) ergibt, wie vorstehend definiert.
      Figure 00090003
  • Verbindungen der Formel (II) und (III) sind neu und bilden einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung.
  • Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen die Vorgehensweisen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können.
  • Reaktionsschemata
  • Eine Vorgehensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wird in Schema 1 gezeigt. Das Thiol (VIII) kann aus dem entsprechenden Halogenid, wie dem Bromid (IX), unter Verwendung der von Choi und Yoon, Synthesis, 1995, 373, beschriebenen Verfahren hergestellt und durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenmethylketon, wie das Brommethylketon, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in (VII) überführt werden. Das Keton (VII) kann mit einem geeignet O-geschützten Hydroxylamin umgesetzt werden. Wenn die Schutzgruppe (P) Benzyl ist, kann beispielsweise die Umsetzung mit O-Benzylhydroxylamin unter Standardbedingungen zur Herstellung von Oxim (VI) verwendet werden, das mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure, zu (V) reduziert werden kann. Die Formylierung von (V) mit dem gemischten Anhydrid von Ameisen- und Essigsäure, gefolgt von Oxidation mit meta-Chlorperbenzoesäure ergibt (II), das unter Bedingungen entschützt werden kann, die von der An des Rests R1 abhängen. Wenn beispielsweise R1 5-Benzo[b]thiophen ist und die Schutzgruppe Benzyl ist, kann das Entschützen mittels Bortrichlorid-Dimethylsulfid in Gegenwart von Anisol bewirkt werden.
  • Figure 00110001
    Schema 1
  • Verbindungen der Formel (I) können auch wie in Schema 2 beschrieben hergestellt werden. Das Keton (VII) kann mit Hydroxylamin unter Standardbedingungen zu einem Oxim (XII) umgesetzt werden, das nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure, das Hydroxylamin (XI) ergibt, das durch Behandlung mit dem gemischten Anhydrid von Ameisen- und Essigsäure, gefolgt von Kaliumcarbonat und Methanol formyliert und wie zuvor in Schema 1 beschrieben oxidiert werden kann.
  • Figure 00120001
    Schema 2
  • Vorgehensweisen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R = Aryl oder Heteroaryl ist, in chiral reiner Form werden in Schema 3 gezeigt. Das Thioacetat (XVI) kann aus dem entsprechenden Halogenid (IX) hergestellt, in situ in das Thiol überführt und mit einem Brommethylketon zu (VII) umgesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Vorgehensweisen in Schema 1 eingesetzt werden, um (VII) zu erhalten. Die chirale Reduktion des Ketons (VII) mit (S)-CBS/BH3 ergibt den Alkohol (XVA), der mit einem geeignet geschützten und aktivierten Hydroxylaminderivat, wie Bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin oder Bis-benzyloxycarbonylhydroxylamin, zu (XIVA) umgesetzt wird. Die Oxidation zum Sulfon (XIIIA) wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie MCPBA, durchgeführt, gefolgt von Entschützen und Formylieren. Die Schutzgruppen (P) werden ausgewählt, um die Verträglichkeit zwischen den Entschützungsbedingungen und allen anderen chemisch labilen funktionellen Gruppen im Molekül sicherzustellen. Das Entschützen eines Bis-tert-butoxycarbonyl-geschützten Hydroxylamins kann mit Trifluoressigsäure bewirkt werden. Verbindungen der Formel (I), die säureempfindliche Reste enthalten, können unter Verwendung von Bis-benzyloxycarbonyl-Schutz hergestellt werden, der mittels Hydrogenolyse und/oder Reaktion mit Trimethylsilyliodid entfernt werden kann.
  • Figure 00130001
    Schema 3
  • Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IA), in denen R = Aryl oder Heteroaryl ist, werden in Schema 4 gezeigt. Diese Wege ermöglichen das Einführen des chiralen Zentrums in einer früheren Stufe in der Synthese. Weg A, der auf der Ringöffnung eines (S)-Arylepoxids (XVIIIA) aufbaut, führt zu einem ungefähren 1:1-Gemisch der Alkohole (XVIIA) und (XVA). Weg B liefert ausschließlich Alkohol (XVIIA). Die Mitsunobu-Reaktion von entweder (XVIIA), (XVA) oder einem Gemisch von (XVIIA) und (XVA) mit einem geeignet geschützten Hydroxylaminderivat, wie Bis-Boc-hydroxylamin, ergibt ein einziges Produkt (XIVA), das unter Verwendung der bei Schema 3 beschriebenen Verfahren zum Endprodukt fortgeführt werden kann. Weg A wird bei weniger stabilen R1CH2Hal-Zwischenprodukten bevorzugt. Für R = Ph wird die Herstellung des Thiols (XIXA) aus (S)-Ethylmandelat von Aversa et al., J. Org. Chem., 1997, 62 (13), 4376, beschrieben. Chirale Epoxide (XVIIIA) sind entweder im Handel erhältlich, wie für R = Ph, oder können über eingeführte asymmetrische Wege hergestellt werden.
  • Figure 00140001
    Schema 4
  • Verbindungen der Formel (IA) können in chiral reiner Form unter Verwendung der in Schema 5 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt werden. Ein geeignet geschützter Aminoalkohol (XXVIA) kann unter Mitsunobu-Bedingungen, z. B. mittels Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in Kombination mit Di-t-butylazodicarboxylat oder Diethylazodicarboxylat, in das entsprechende Thioacetat (XXVA) umgewandelt werden. Das Thioacetat (XXVA) kann mittels zuvor beschriebener Verfahren (Schema 3) in (XXIVA) überführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Alkoholgruppe in (XXVIA) in eine Abgangsgruppe, wie ein Tosylat oder Bromid, überführt und mit (XVI) unter Verwendung von zuvor beschriebenen Bedingungen zu (XXIVA) umgesetzt werden. Die Oxidation von (XXIVA) zum Sulfon (XXIIIA) kann wie zuvor beschrieben durchgeführt werden. Entschützen unter Standardbedingungen, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, ergibt (XXIIA), das in (XXIA) überführt werden und unter Verwendung eingeführter Vorgehensweisen, z. B. meta-Chlorperbenzoesäure, zum Oxaziridin (XXA) oxidiert werden kann. Die Umwandlung des Oxaziridins (XXA) zu (IIIA) wird vorzugsweise mittels Salzsäure durchgeführt. Die Formylierung von (IIIA) kann wie zuvor beschrieben durchgeführt werden.
  • Figure 00150001
    Schema 5
  • Eine alternative Vorgehensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IIIA) in chiral reiner Form wird in Schema 6 gezeigt. Das Amin (XXIIA) kann mit Cyanomethylbromid oder Cyanomethyliodid zum Cyanomethylamin (XXVIIA) alkyliert werden, das mittels der von Tokuyama et al., Synthesis, 2000, 9, 1299, beschriebenen Verfahren in (IIIA) überführt wird.
  • Figure 00150002
    Schema 6
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Amin (XXIIA) mittels des von Phanstiel, J. Org. Chem., 1997, 62, 8104, beschriebenen Verfahrens direkt mit Benzoylperoxid zu einem Benzoylhydroxylamin (XXXA) oxidiert werden, wie in Schema 7 gezeigt. Die letztere Verbindung kann mit dem gemischten Anhydrid von Ameisen- und Essigsäure formyliert und dann entschützt werden, beispielsweise mit Ammoniak in Methanol, wodurch sich (IA) ergibt.
  • Figure 00160001
    Schema 7
  • Verbindungen der Formel (III), bei denen R = Alkyl ist, können auch auf dem in Schema 8 gezeigten Weg hergestellt werden. Der Alkohol (XV) kann durch Reduktion des Ketons (VII) unter Standardbedingungen, beispielsweise Boran in THF, erhalten werden. Wenn es angemessen ist, kann der Alkohol (XV) durch Umsetzung des Halogenalkohols (XXXI) mit (XVI) hergestellt werden. Die Oxidation. zum Sulfon (XXIX) kann wie zuvor beschrieben durchgeführt werden, gefolgt von Elimination mittels Methansulfonylchlorid und Triethylamin oder Mitsunobu-Bedingungen, so dass sich (XXVIII) ergibt. Die Addition von Hydroxylamin an das ungesättigte Sulfon (XXVIII) ergibt (III).
  • Figure 00160002
    Schema 8
  • Verbindungen der Formel (IA), in denen R = Aryl oder Heteroaryl ist, können auch aus einem chiralen Halogenalkohol (XXXIA) hergestellt werden, wie in Schema 9 gezeigt. Beispielsweise können Bromalkohole der Formel (XXXIA) (Hal = Br) aus dem entsprechenden Keton durch chirale Reduktion mit (S)-CBS/BH3 (Corey, Halal, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986) erhalten werden. Die nachfolgende Umsetzung mit (XVI) in Gegenwart von Natriummethoxid oder Natriumhydroxid ergibt ein Gemisch von Alkoholen (XVIIA) und (XVA), das wie in Schema 4 gezeigt in (IA) überführt werden kann.
  • Figure 00170001
    Schema 9
  • Vorstufen sind entweder im Handel erhältlich oder können über Standardverfahren hergestellt werden. Halogenmethylketone können durch Bromieren eines Methylketons mittels Brom in Methanol erhalten werden, wie von Gaudry und Marquet, Org. Synth., 1976, 55, 24, beschrieben. In einer anderen Ausführungsform können Brommethylketone aus den entsprechenden Diazoketonen durch Umsetzung mit Bromwasserstoff mittels Standardverfahren erhalten werden. Verbindungen der Formel (IX) können mit Standardverfahren erhalten werden, beispielsweise durch Bromieren einer Verbindung der Formel R1CH3 mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff. Bromieren von Chinolin-haltigen Vorstufen mit N-Bromsuccinimid wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt, wie Essigsäure. In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung R1CH2OH in eine Verbindung der Formel (IX) mittels Standard-Halogenierungs-Vorgehensweisen, z. B. mittels Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, oder durch Umwandlung in das Mesylat, gefolgt von Behandlung mit Lithiumbromid in Aceton, überführt werden.
  • Geschützte Aminoalkoholvorstufen (XXVIA) sind entweder im Handel erhältlich oder können über Standardwege, z. B. aus den entsprechenden Aminosäuren, hergestellt werden, wie von Ho et al., Tet. Lett., 1993, 34(41), 6513, beschrieben.
  • Geeignete Aminosäurederivate können auch aus Aziridinvorstufen hergestellt werden, z. B. wie von Nakajima et al., Bull. Soc. Chim. Japan, 1982, 55, 3049, beschrieben.
  • Die Isomere, einschließlich Stereoisomere, der erfindungsgemäßen Verbindungen können als Gemische dieser Isomere oder als einzelne Isomere hergestellt werden. Die einzelnen Isomere können mit jedem passenden Verfahren hergestellt werden, beispielsweise können einzelne Stereoisomere durch stereospezifische chemische Synthese ausgehend von chiralen Substraten oder durch Auftrennung von Enantiomeren- oder Diastereomerengemischen mittels bekannter Verfahren, wie chirale präparative HPLC, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Auftrennung von Verbindungen der Formel (I), die racemisch vorliegen, in die einzelnen Enantiomere durch Überführung in ein geeignetes Esterderivat, wie das O-Methylmandelsäurederivat, gefolgt von Auftrennung mittels chromatographischer Standardvorgehensweisen und dann Entschützen erzielt werden.
  • Nach einem bevorzugten Gesichtspunkt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (IA) bereit:
  • Figure 00180001
  • Es wird bevorzugt, dass die Verbindungen in im Wesentlichen reiner Form isoliert werden.
  • Wie hier angegeben, besitzt ein Inhibitor für die Bildung von löslichem menschlichem CD23 nützliche medizinische Eigenschaften. Vorzugsweise werden die wirksamen Verbindungen als pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen verabreicht.
  • Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise für die orale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für weitere Verabreichungsarten, beispielsweise in Form eines Sprays, Aerosols oder anderer herkömmlicher Verfahren zur Inhalation zur Behandlung von Störungen des Atemtraktes; oder für parenterale Verabreichung bei Patienten, die an Herzversagen leiden, angepasst werden. Weitere alternative Verabreichungsarten schließen sublinguale oder transdermale Verabreichung ein.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um die Einheitlichkeit bei der Verabreichung zu erhalten, wird bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
  • Einheitsdosisdarreichungsformen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulphat, enthalten.
  • Die festen oralen Zusammensetzungen können mit den herkömmlichen Verfahren des Mischens, Abfüllens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können angewendet werden, um den Wirkstoff in den Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen, überall zu verteilen. Diese Arbeitsschritte sind selbstverständlich im Fachgebiet üblich. Die Tabletten können gemäß in üblicher pharmazeutischer Praxis bekannter Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einer magensaftresistenten Beschichtung.
  • Orale Flüssigpräparate können in Form von beispielsweise Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, welche die Verbindung und ein steriles Vehikel einsetzen, und die in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein können. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung vor dem Abfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Verschließen in Wasser zur Injektion aufgelöst und filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer, im Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in gleicher Weise hergestellt, ausgenommen dass die Verbindung im Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehikel durch Begasen mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch geeigneterweise zur Verabreichung an den Respirationstrakt als Schnupfpulver oder Aerosol oder Lösung für einen Vernebler oder als mikrofeines Pulver zur Insufflation allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Lactose, dargeboten werden. In diesem Fall haben die Teilchen der wirksamen Verbindung geeigneterweise Durchmesser von weniger als 50 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm, beispielsweise Durchmesser im Bereich von 1–50 μm, 1–10 μm oder 1–5 μm. Wo es angemessen ist, können geringe Mengen weiterer Antiasthmatika und Bronchodilatoren, beispielsweise sympathomimetische Amine, wie Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin; Xanthinderivate, wie Theophyllin und Aminophyllin, und Corticosteroide, wie Prednisolon, und adrenale Stimulanzien, wie ACTH, eingeschlossen sein.
  • In Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren können die Zusammensetzungen 0,1 bis 99 Gew.%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.% Wirkstoff enthalten. Ein bevorzugter Bereich für die inhalierte Verabreichung liegt bei 10 bis 99%, insbesondere 60 bis 99%, beispielsweise 90, 95 oder 99%.
  • Mikrofeine Pulverformulierungen können geeigneterweise in einem Aerosol als festgelegte Dosis oder mittels einer geeigneten, atemaktivierten Vorrichtung verabreicht werden.
  • Geeignete Aerosolformulierungen mit festgelegter Dosis umfassen herkömmliche Treibmittel, Hilfslösungsmittel, wie Ethanol, Surfactanten, wie Oleylalkohol, Schmiermittel, wie Oleylalkohol, Trockenmittel, wie Calciumsulphat, und Dichtemodifikationsmittel, wie Natriumchlorid.
  • Geeignete Lösungen für einen Vernebler sind isotonische sterilisierte Lösungen, gegebenenfalls gepuffert bei beispielsweise pH 4 bis 7, die bis zu 20 mg/ml Verbindung, aber allgemeiner 0,1 bis 10 mg/ml zur Verwendung mit Standardverneblungsausrüstung enthalten.
  • Die wirksame Menge hängt von der relativen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Schwere der behandelten Störung und dem Gewicht des Patienten ab. Geeigneterweise kann eine Einheitsdosisform einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung 0,1 bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung (0,001 bis 10 mg bei Inhalation) und üblicher 1 bis 500 mg, beispielsweise 1 bis 25 oder 5 bis 500 mg enthalten. Diese Zusammensetzungen können 1- bis 6-mal täglich, üblicher 2- bis 4-mal täglich so verabreicht werden, dass die tägliche Dosis 1 mg bis 1 g bei einem 70 kg menschlichen Erwachsenen und insbesondere 5 bis 500 mg beträgt. Das heißt, im Bereich von etwa 1,4 × 10–2 mg/kg/Tag bis 14 mg/kg/Tag und insbesondere im Bereich von etwa 7 × 10–2 mg/kg/Tag bis 7 mg/kg/Tag.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, begrenzen sie aber nicht.
  • BIOLOGISCHE TESTVERFAHREN
  • Vorgehensweise 1
  • Die Fähigkeit der Testverbindungen zur Hemmung der Freisetzung von löslichem CD23 wurde unter Verwendung der folgenden Vorgehensweise untersucht.
  • RPMI 8866 Zellmembran CD23 Abspaltungsaktivitätstest
  • Plasmamembranen aus RPMI 8866-Zellen, eine menschliche Epstein-Barr-Virus transformierte B-Zell-Linie des (Sarfati et al., Immunology 60 [1987] 539–547), die hohe Gehalte an CD23 exprimiert, werden mittels eines wässrigen Extraktionsverfahrens gereinigt. Zellen, die wieder in Homogenisierpuffer (20 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl, 1,5 mM MgCl2, 1 mM DTT) suspendiert sind, werden durch N2-Kavitation in einer Parr-Bombe aufgebrochen und die mit weiteren Membranen gemischte Plasmamembranenfraktion wird durch Zentrifugation bei 10.000 × g gewonnen. Das leichte Pellet wird wieder in 0,2 M Kaliumphosphat, pH 7,2 suspendiert, wobei 2 ml pro 1–3 g nasser Zellen verwendet werden, und das Kernpellet wird verworfen. Die Membranen werden weiter durch Verteilen zwischen Dextran 500 (6,4 Gew.%) und Polyethylenglykol (PEG) 5000 (6,4 Gew.%) (Ref.) bei 0,25 M Saccharose in einer Gesamtmenge von 16 g pro 10–15 mg Membranproteine fraktioniert [Morre und Morre, BioTechniques 7, 946–957 (1989)]. Die Phasen werden durch kurzes Zentrifugieren bei 1000 × g getrennt und die (obere) PEG-Phase wird gesammelt, auf das 3- bis 5-fache mit 20 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, verdünnt und bei 100.000 × g zentrifugiert, wodurch die Membranen in dieser Phase gewonnen werden. Das Pellet wird wieder in Phosphatgepufferter Kochsalzlösung suspendiert und besteht aus 3- bis 4-fach angereicherten Plasmamembranen ebenso wie einigen weiteren Zellmembranen (z. B. Lysosomen, Golgi). Die Membranen werden in Aliquote aufgeteilt und bei –80°C gelagert. Fraktionieren bei 6,6% Dextran/PEG ergibt 10-fach angereicherte Plasmamembranen.
  • Die fraktionierten Membranen werden bei 37 °C bis zu 4 Std. inkubiert, so dass sich Fragmente von CD23 bilden, die von der Membran durch Filtration in 0,2 μm Durapore Filterplatten (Millipore) nach dem Quenchen des Assays mit einem nicht selektiven MMP-Inhibitor getrennt werden, z. B. 5 μM Präparat 1 aus WO 95/31457 ([4-(N-Hydroxyamino)-2-(R)-isobutyl-3-(S)-(2-thiophenthiomethyl)succinyl]-(S)-phenylalanin-N-methylamid-Natriumsalz, hergestellt nach der Vorgehensweise, die in Beispiel 11 von WO 90/05719 beschrieben wird). Von der Membran freigesetztes sCD23 wird unter Verwendung des EIA-Kits von The Binding Site (Birmingham, UK) oder eines vergleichbaren, unter Verwendung von M6 anti-CD23 mAb [Rowe et al., Int. J. Cancer, 29, 373–382 (1982)] oder einen anderen anti-CD23 mAb als Abfangantikörper in einem Sandwich-EIA bestimmt. Die Menge an löslichem CD23, die von 0,5 μg Membranprotein in einem Gesamtvolumen von 50 μl Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung erzeugt wird, wird durch EIA gemessen und mit der Menge verglichen, die in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Inhibitoren erzeugt wird. Inhibitoren werden in Lösungen von Wasser oder Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und die DMSO-Endkonzentration beträgt höchstens 2%. Die IC50-Werte werden durch Kurvenanpassung als die Konzentration bestimmt, bei der 50%ige Inhibition der Erzeugung von sCD23 beobachtet wird, relativ zum Unterschied an sCD23 zwischen den Kontrollen, die ohne Inhibitor inkubiert wurden.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen aus den Beispielen 1 bis 69 wurden getestet und zeigten alle IC50-Werte von ≤ 1 μM.
  • Vorgehensweise 2
  • Die Fähigkeit der Testverbindungen zur Hemmung von Kollagenase wurde unter Verwendung der folgenden Vorgehensweise untersucht.
  • Kollagenasehemmungstest
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen, als Inhibitoren von Kollagenase zu wirken, wurde mit dem Verfahren von Cawston und Barrett (Anal. Biochem. 99, 340–345, 1979), das hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, bestimmt, wobei eine 1 mM Lösung des zu testenden Inhibitors oder Verdünnungen davon 18 h bei 37°C mit Kollagen und menschlicher rekombinanter Kollagenase, aus von E. Coli klonierten, exprimierten und gereinigten Synovialfibroblasten, inkubiert wurde (gepuffert mit 150 mM Tris, pH 7,6, der 15 mM Calciumchlorid, 0,05% Brij 35, 200 mM Natriumchlorid und 0,02% Natriumazid enthält). Das Kollagen war acetyliertes 3H-Typ 1 Rinderkollagen, das mit dem Verfahren von Cawston und Murphy (methods in Enzymology 80, 711, 1981) hergestellt wurde. Die Proben wurden zentrifugiert, so dass sich unverdautes Kollagen absetzte, und ein Aliquot der radioaktiven überstehenden Lösung wurde zum Test an einem Szintillationszähler als ein Maß für die Hydrolyse entfernt. Die Kollagenasewirksamkeit in Gegenwart von 1 mM Inhibitor oder einer Verdünnung davon wurde mit der Wirksamkeit in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen und die Ergebnisse als die Konzentration angegeben, die 50%ige Hemmung der Kollagenase (IC50) bewirkt.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen aus den Beispielen 1 bis 5, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 35, 42, 48, 49, 50, 54 und 58 wurden getestet und zeigten alle IC50-Werte von ≥ 10 μM.
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • Präparat 1: Thioessigsäure-S-benzo[b]thiophen-5-yl-methylester
  • Schritt 1: 5-Brommethylbenzo[b]thiophen
  • 5-Methylbenzo[b]thiophen (37 g) in Tetrachlorkohlenstoff (400 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (46 g) und Azo-isobutyronitril (0,3 g) zum Rückfluss gebracht. Nach 3 h unter Rückfluss wurde der Ansatz gekühlt, filtriert, verdampft und aus Hexan kristallisiert, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Feststoff (56 g) ergab.
  • Schritt 2: Thioessigsäure-5-benzo[b]thiophen-5-yl-methylester
  • Zu 5-Brommethyl benzo[b]thiophen (56 g) in Aceton (600 ml) wurde fein zerkleinertes Kaliumthioacetat (34 g) gegeben. Der Ansatz wurde gerührt und 20 min beschallt und dann 4 h rühren gelassen. Eiswasser und EtOAc wurden dann zugegeben und der Ansatz mit Kochsalzlösung/Natriumbicarbonatlösung und Wasser (3×) gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 0–10% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (38 g) ergab.
  • Präparat 2: 2-Acetylthiomethylindan
  • Schritt 1: 2-Brommethylindan
  • Eine Lösung von 2-Hydroxymethylindan (1,0 g) (J. Kenner, J. Chem. Soc., 1914, 2685) in MDC (25 ml) bei 0°C wurde mit Triethylamin (1,0 ml) und Methansulfonylchlorid (0,6 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Das resultierende rohe Mesylat wurde in Aceton (25 ml) gelöst und Lithiumbromid (1,8 g) zugegeben. Nach Halten unter Rückfluß über Nacht wurde das Gemisch gekühlt und filtriert und das Filtrat wurde verdampft, dann zwischen Wasser und Hexan verteilt. Die Hexanphase wurde durch Silicagel filtriert und verdampft wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,49 g) ergab.
  • Schritt 2: 2-Acetylthiomethylindan
  • Ein Gemisch aus 2-Brommethylindan (1,1 g), Kaliumthioacetat (0,7 g) und Aceton (5 ml) wurde 4 h bei RT gerührt, dann zwischen Wasser und MDC verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und zur Titelverbindung (1,0 g) verdampft.
  • In ähnlicher Weise wurde 3-Acetylthiomethylchinolin aus 3-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid (Z.-Z. Ma et al., Heterocycles, 1999, 51(8), 1883) hergestellt – siehe Präparat 6.
  • Präparat 3: 5-Brommethylbenzo[b]furan
  • Phosphoroxybromid (2,0 g) wurde zu einer Lösung von 5-Hydroxymethylbenzo[b]furan (0,5 g) (K. Hiroya et al., Heterocycles, 1994, 38(11), 2463) in Ether (50 ml) unter Rückfluss gegeben. Nach 3 h unter Rückfluss wurde die Lösung mit Wasser, wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich die Titelverbindung (0,7 g) ergab.
  • Präparat 4: 2-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen
  • Schritt 1: 2-Fluor-5-methylbenzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von 5-Methylbenzo[b]thiophen (4,0 g) in Diethylether (50 ml) bei –10°C wurde mit n-Butyllithium (19 ml, 1,6M in Hexan) behandelt. Nach 1 h bei –10°C wurde N-Fluorbenzolsulfonimid (10,4 g) in THF (20 ml) zugegeben. Nach 1 h bei RT wurde das Gemisch zwischen wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid und Hexan verteilt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und chromatographiert (Silicagel, Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,9 g) ergab.
  • Schritt 2: 2-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen
  • Eine Lösung, die 2-Fluor-5-methylbenzo[b]thiophen (0,60 g) und N-Bromsuccinimid (0,63 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) enthielt, wurde 4 h unter Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Titelverbindung als einem Öl (0,36 g) verdampft.
  • Präparat 5: 3-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen
  • Schritt 1: 5-Methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 5-Methylbenzo[b]thiophen (6,1 g) in Diethylether (50 ml) bei –10°C wurde mit n-Butyllithium (25 ml, 1,6M in Hexan) behandelt. Nach 1 h bei –10°C wurde die Lösung auf festes Kohlendioxid gegossen und dann zum Verdampfen stehen gelassen. Dann wurden Wasser und Diethylether zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter HCl angesäuert und mit zusätzlichem Diethylether extrahiert, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (5,4 g) ergab.
  • Schritt 2: 3-Fluor-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 5-Methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (1,0 g) in THF (15 ml) bei –70°C wurde mit n-Butyllithium (7,0 ml, 1,6M in Hexan) behandelt. Nach 1 h bei –70°C wurde N-Fluorbenzolsulfonimid (2,4 g) in THF (5 ml) zugegeben. Nach 1 h ohne Kühlung wurde das Gemisch zwischen verdünnter Salzsäure und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand aus MDC kristallisiert, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,75 g) ergab.
  • Schritt 3: 3-Fluor-5-methylbenzo[b]thiophen
  • Ein Gemisch aus 5-Methyl-3-fluorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,75 g), Kupferpulver (0,50 g) und Chinolin (5 ml) wurde 30 min auf 180°C erhitzt, dann abgekühlt und zwischen verdünnter HCl und Hexan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und chromatographiert (Silicagel, Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,9 g) ergab.
  • Schritt 4: 3-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen
  • Hergestellt mit dem Verfahren aus Präparat 4, Schritt 2.
  • Präparat 6: 3-Acetylthiomethylchinolin
  • Verfahren A
  • Schritt 1: 3-Chinolylmethanol
  • Chinolin-3-carboxaldehyd (13,18 g) in Ethanol (260 ml) wurde auf 0°C gekühlt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Natriumborhydrid (1,62 g). Die Temperatur wurde 15 min bei 0°C gehalten, gefolgt von der Zugabe von 6N HCl (28 ml), wobei die Temperatur des Ansatzes zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann mit 1M NaOH neutralisiert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde zur Trockene abgezogen, um Ethanol zu entfernen, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die EtOAc-Phase wurde dann getrocknet (MgSO4) und an Silicagel absorbiert und chromatographiert (Flash-Silicagel, Stufengradient: 0–100% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (9,85 g) ergab.
  • Schritt 2: 3-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid
  • 3-Chinolylmethanol (9,85 g) wurde in trockenem Benzol (200 ml) aufgenommen und gerührt, gefolgt von der Zugabe von Thionylchlorid (14,69 ml). Ein sofortiger gelber Niederschlag wurde erhalten. Das Rühren wurde 2 h bei RT beibehalten. Ein hellgelber Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (13 g) ergab.
  • Schritt 3: 3-Acetylthiomethylchinolin
  • 3-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid (5,2 g) wurde in Aceton (100 ml) aufgenommen, gefolgt von der Zugabe von Kaliumthioacetat (1,8 g), und bei RT über Nacht rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde an Silicagel absorbiert und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 0–50% Ether/Petrolether), wodurch sich die Titelverbindung als oranger Feststoff (4,2 g) ergab. 1H NMR δ(DMSO-d6): 8,85 (1H, d, J=2Hz); 8,25 (1H, d, J=2Hz); 8,01 (1H, d, J=8,4Hz); 7,95 (1H, d, J=8,4Hz); 7,74 (1H, t, J=8,4Hz), 7,61 (1H, t, J=8,4Hz); 4,33 (2H, s); 2,38 (3H, s).
  • Verfahren B
  • 3-Methylchinolin (5 g) in CCl4 (50 ml) wurde mit Eisessig (1,85 ml), NBS (8,5 g) und AIBN (1,5 g) behandelt. Der Ansatz wurde unter Verwendung eines 100W Halogenlichts zum Rückfluss gebracht und 10 min unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde EtOAc (60 ml) zugegeben und der Ansatz wurde durch eine Lage von Silica filtriert, auf das halbe Volumen eingeengt und zu Kaliumthioacetat (10 g), gelöst in DMF (150 ml) mit Kaliumcarbonat (2 g), gegeben. Der Ansatz wurde dann weiter durch Verdampfen auf 150 ml eingeengt. Nach 2 h wurde der Ansatz mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung (8x) gewaschen. Die organische Phase wurde verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 0–50% Ether/Petrolether), wodurch sich die Titelverbindung (3,1 g) ergab. In ähnlicher Weise wurde 3-Acetylthiomethylisochinolin aus 3-Methylisochinolin hergestellt und 2-Acetylthiomethylchinoxalin wurde aus 2-Methylchinoxalin hergestellt.
  • Präparat 7: 6-Brommethylbenzo[b]furan
  • Schritt 1: 6-Methylbenzo[b]furan
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Methylphenoxy)acetaldehyd (C. A. Lipinski et al., J. Med.Chem., 1980, 23, 1026) (14 g), Polyphosphorsäure (25 g) und Benzol (150 ml) wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt, dann durch Silicagel filtriert, verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 0–5% Ethylacetat/Pentan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (5 g) ergab, die 25% 4-Methylbenzo[b]furan enthielt.
  • Schritt 2: 6-Brommethylbenzo[b]furan
  • Hergestellt aus 6-Methylbenzo[b]furan mit dem Verfahren aus Präparat 4, Schritt 2, enthält 25% 4-Brommethylbenzo[b]furan.
  • Präparat 8: 2-Acetylthiomethylnaphthalin
  • Hergestellt mit dem Verfahren aus Präparat 2, Schritt 2, aus 2-Brommethylnaphthalin.
  • Präparat 9: 6-Chlormethylbenzothiazol
  • Ein Gemisch aus 6-Hydroxymethylbenzothiazol (A. Burger und S. N. Sawney, J. Med. Chem., 1968, 11, 270) (0,8 g) und Pyridin (1,0 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Phosphorpentachlorid (1,0 g) behandelt. Nach 10 min bei 20°C wurde die Lösung mit wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich die Titelverbindung (0,7 g) ergab.
  • Präparat 10: 5-Acetylthiomethylthieno[2,3-b]pyridin
  • Schritt 1: 5-Hydroxymethylthieno[2,3-b]pyridin
  • Eine Lösung von Thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure (J. Bourgignon et al., Tetrahedron, 1988, 44, 1079) (1,6 g) in THF (10 ml) bei 0 °C wurde mit Triethylamin (1,3 ml) und Isobutylchloroformiat (1,2 ml) behandelt. Nach 5 min bei 0 °C wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat bei 0 °C mit einer Lösung von Natriumborhydrid (0,5 g) in Wasser (5 ml) behandelt. Nach weiteren 5 min wurde der Ansatz mit 11M Salzsäure stark angesäuert und nach weiteren 30 min zwischen 2M wässrigem Natriumhydroxid und Ether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 50–100% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,5 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3): 8,1 und 8,5 (2H, 2 d, J=1Hz); 7,2 und 7,5 (2H, 2 d, J=6Hz); und 4,8 (2H, s).
  • Schritt 2: 5-Acetylthiomethylthieno[2,3-b]pyridin
  • Thionylchlorid (3 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Hydroxymethylthieno[2,3-b]pyridin (1,5 g) in Toluol (15 ml) gegeben. Ein schwarzer Feststoff fiel aus, das Gemisch wurde 18 h gerührt, dann verdampft und wieder in Aceton (15 ml) gelöst. Kaliumthioacetat (3 g) wurde dann zugegeben und nach 3 h wurde das Gemisch zwischen wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–50% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung (0,85 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3) 8,0 und 8,5 (2H, 2 d, J=1Hz); 7,2 und 7,5 (2H, 2 d, J=6Hz); 4,2 (2H, s) und 2,4 (3H, s).
  • Präparat 11: 6-Acetylthiomethylthieno[3,2-b]pyridin
  • Schritt 1: 6-Hydroxymethylthieno[3,2-b]pyridin
  • Hergestellt aus Thieno[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure (J. Bourgignon et al., Tetrahedron, 1988, 44, 1079) mit dem Verfahren aus Präparat 10, Schritt 1. 1H NMR δ(CDCl3): 8,2 und 8,6 (2H, 2d, J=1Hz); 7,5 und 7,7 (2H, 2 d, J=6Hz); und 4,9 (2H, s).
  • Schritt 2: 6-Acetylthiomethylthieno[3,2-b]pyridin
  • Hergestellt mit dem Verfahren aus Präparat 10, Schritt 2. 1H NMR δ(CDCl3) 8,1 und 8,6 (2H, 2 d, J=1Hz); 7,5 und 7,7 (2H, 2 d, J=6Hz); 4,2 (2H, s) und 2,4 (3H, s).
  • Präparat 12: 2-Fluor-5-acetylthiomethylbenzo[b]thiophen
  • Hergestellt aus 2-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen mit dem Verfahren aus Präparat 1, Schritt 2.
  • BEISPIELE Beispiel 1: N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl]-N-hydroxy-formamid.
    Figure 00290001
  • Schritt 1: Benzo[b]thiophen-5-yl-methanthiol
  • Natriumhydrogensulfid (4,7 g) in Methanol (120 ml) wurde zum Amberlite IRA-400-C1 Harz (28 g) gegeben. Zu diesem gerührten Gemisch wurde Triethylamin-Hydrochlorid (3,8 g) in Methanol (28 ml) gegeben, gefolgt nach 10 min von 5-Brommethylbenzo[b]thiophen (6 g) in Methanol (50 ml). Das Gemisch wurde rühren gelassen, bis alles 5-Brommethylbenzo[b]thiophen verbraucht war (ungef. 3 h). Die Lösung wurde dann durch Silica filtriert, das mit weiteren Mengen von Methanol gewaschen wurde. Die methanolischen Lösungen wurden vereint und verdampft. Der Rückstand wurde mit MDC extrahiert, das filtriert und verdampft wurde, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Feststoff (4 g) aus Diethylether/Hexan ergab.
  • Schritt 2: 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethanon
  • Benzo[b]thiophen-5-yl-methanthiol (0,5 g) in MDC (15 ml) wurde zu 2-Brom-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethanon (0,797 g) gegeben, gefolgt von Triethylamin (0,41 ml). Die gerührte Lösung wurde nach 18 h verdampft und durch Chromatographie (Silicagel, Gradient 15–80% MDC/Hexan) gereinigt, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,33 g) ergab.
  • Schritt 3: 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethanon-O-benzyl-oxim
  • 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethanon (0,33 g) in Wasser/Ethanol/THF (10:45:45; 10 ml) wurde mit O-Benzyl-hydroxylamin (0,42 g) und Natriumacetat (0,22 g) behandelt und 4 h auf 80°C erhitzt. Pyridin (2 ml) wurde dann zugegeben und das Erhitzen 10 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz verdampft und zweimal erneut aus Toluol (25 ml) verdampft. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen ergab die Verbindung im Zwischentitel (0,4 g).
  • Schritt 4: N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl)]-O-benzyl-hydroxylamin
  • 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethanon-O-benzyl-oxim (0,4 g) in Essigsäure (20 ml) bei 40°C wurde im Verlauf von 4 Tagen periodisch mit Portionen von Natriumborhydrid (1,2 g) behandelt. Am Ende dieses Zeitraums wurde der Ansatz gekühlt, verdampft, mit EtOAc extrahiert und mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen und Chromatographie (Silicagel, Gradient 3–80% EtOAc/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel (0,1 g).
  • Schritt 5: N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]-N-benzyloxy-formamid
  • N-2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl)]-O-benzyl-hydroxylamin (0,1 g) in EtOAc (1 ml) wurde mit vorgemischter Ameisensäure/Essigsäureanhydrid (2:1, 2 ml) behandelt. Nach 3 h wurde der Ansatz verdampft und dann dreimal wieder aus Toluol verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,11 g) ergab.
  • Schritt 6: N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl]-N-benzyloxy-formamid
  • N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3,4-dichlorphenyl-ethyl]-N-benzyloxy-formamid (0,11 g) in EtOAc (1,5 ml) wurde mit MCPBA (86%, 0,09 g) unter raschem Rühren bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 10 min wurde Dimethylsulfid (1 ml) zugegeben und nach weiteren 10 min wurde der Ansatz verdampft und dann zweimal wieder aus Toluol verdampft. Chromatographie (Silicagel, Stufengradient 5%-80% EtOAc/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel (0,094 g).
  • Schritt 7: N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl]-N-hydroxy-formamid
  • N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl]-N-benzyloxy-formamid (0,094 g) wurde unter Argon mit Bortrichlorid-Dimethylsulfid-Komplex (0,15 g), gelöst in MDC (1 ml), behandelt. Zum Ansatz wurde dann Anisol (0,5 ml) gegeben und das Rühren wurde 3 Tage fortgesetzt. Der Ansatz wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen und Reinigung durch präparative HPLC ergab die Titelverbindung als Feststoff (0,02 g). MS Elektrospray (+-Ion) 444 (MH+), 461 (MH+ + NH3), 904 (2 MH+ + NH3), 909 (2 MNa+); MS Elektrospray (–-Ion) 441,9 (M-H–); 1H NMR δ(CDCl3); 7,1–8,5 (10H, m, Aromaten + CHONOH-Rotamere); 5,89–6 und 5,2–5,38 (1H, m × 2, Rotamere); 4,5 und 4,35 (2H, br s × 2, Rotamere); 4,0 und 3,15 plus 3,6 und 3,22 (2H, br AB × 2, Rotamere).
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden mit den in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt. 1H-NMR- und Massenspektren stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • Figure 00310001
  • Beispiel 6: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00310002
  • Schritt 1: 2-Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
  • Thioessigsäure-S-benzo[b]thiophen-5-yl-methylester (5,9 g) in Methanol (60 ml) wurde mit 1 Äquivalent Natriummethoxid als Lösung in Methanol behandelt. Nach 5 min wurde 2-Brom-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon (5,1 g) in THF (25 ml) zugegeben. Nach weiteren 3 h wurde der Ansatz mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Chromatographie (Silicagel, Stufenelution: 10–50% EtOAc/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als kristallinen Feststoff (6,9 g).
  • Schritt 2: (S)-2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanol
  • (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (21 ml einer 1M Lösung in Toluol) und Boran-Dimethylsulfid-Komplex (10,5 ml einer 2M Lösung in Toluol) wurden unter Argon 15 min miteinander vermischt. Der Ansatz wurde dann auf –30°C gekühlt und 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (6,9 g) in Toluol (35 ml) wurde im Verlauf von circa 20 min zugetropft, so dass die Reaktionstemperatur < –20°C blieb. Nach 1 h wurde vorsichtig Methanol (10 ml) unter nachfolgender Wasserstoffentwicklung zugegeben. Der Ansatz konnte sich auf RT erwärmen und wurde aus Toluol (30 ml) verdampft, mit EtOAc verdünnt und mit verdünnter HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Verdampfen der EtOAc-Phase ergab einen Feststoff, der entweder aus EtOAc/Ether/Hexan kristallisiert oder chromatographiert (Silicagel, Stufenelution: 5–45% EtOAc/Hexan) wurde, wodurch sich das Produkt im Zwischentitel (6,86 g) ergab.
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanol (6,1 g) in THF/Toluol (60 ml, 1:1) wurde unter Argon mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (9 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (6,4 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (9,1 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 4 h wurde der Ansatz mit Wasser (10 ml) gequencht, mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Filtrieren durch eine dünne Lage Silicagel wurde die EtOAc-Phase verdampft und der Rückstand an (Silicagel, Stufenelution: 3–10% EtOAc/Hexan) chromatographiert, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Gummi (5,18 g) ergab. Ebenso wurden 6,84 g Material als ein 50:50-Gemisch aus Titelverbindung und N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin erhalten, das wieder gereinigt werden konnte.
  • Schritt 4: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (8,6 g) in EtOAc (100 ml) bei 0 °C wurde mit MCPBA (Reinheit 86%, 9,6 g) behandelt. Nach 15 min wurde der Ansatz mit Dimethylsulfid (3 ml) gequencht, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Verdampfen der EtOAc-Phase und Chromatographie (Silicagel, Stufenelution: 5-25% EtOAc/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (6,29 g).
  • Schritt 5: (5)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (6 g) wurde in 95% TFA/Wasser (100 ml) gelöst und 1 h belassen. Toluol (30 ml) wurde zugegeben und der Ansatz wurde verdampft und erneut aus Toluol (30 ml × 2) verdampft, in EtOAc gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, bis die EtOAc-Phase neutral war. Verdampfen der organischen Phase ergab die Verbindung im Zwischentitel (3,82 g).
  • Schritt 6: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Essigsäureanhydrid (60 ml) und Ameisensäure (180 ml) wurden bei Zimmertemperatur 15 min gemischt. Dazu wurde (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-hydroxylamin (3,8 g) in Ameisensäure (20 ml) gegeben. Nach 4 h wurde der Ansatz aus Toluol (30 ml, × 3) verdampft, in Methanol (60 ml) aufgenommen und verdampft. Der Rückstand wurde in EtOAc/Methanol (200 ml, 3:1) gelöst und zwei Tage mit Natriumcarbonat (2 g) gerührt. Verdünnen mit EtOAc, Waschen mit Kochsalzlösung und Verdampfen ergab einen Feststoff, der chromatographiert (Silicagel, Stufenelution: 5–25% EtOAc/Hexan, gefolgt von 80% EtOAc/Aceton) wurde, wodurch sich ein Feststoff ergab, der mit MDC verrieben wurde, wodurch sich die Titelverbindung mit >98% ee (2,43 g) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 406 (MH+), 833 (2MNa+); MS Elektrospray (–-Ion) 404 (M-H–), 808,9 (2M-H–); 1H NMR 6δ[(CD3)2CO], 6,9 – 8,9 (9H, m, Aromaten + CHONOH-Rotamere); 5,4 – 5,63 und 5,9 – 6,15 (1H, m × 2, Rotamere); 4,55 (2H, s); 3,9–4,29 und 3,45–3,74 (2H, br AB × 2, Rotamere) und 3,8 (3H, s).
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden mit den in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt. 1H-NMR- und Massenspektren stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • Figure 00330001
  • Anmerkung:
  • Bei E12 wurde Teilracemisierung beobachtet.
  • Beispiel 7: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N-hydroxyformamid (alternativer Syntheseweg)
  • Schritt 1: (S)-N-[2-(4-Toluolsulfonyloxy)-1-phenylethyl]-N-tert-butoxycarbonylamin
  • Eine Lösung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-phenylglycinol (0,86 g) in MDC (20 ml) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (1,39 g), Triethylamin (0,56 ml) und Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit MDC (20 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die organische Phase wurde dann zu einem Rohprodukt verdampft, das durch Chromatographie (Silicagel; Stufengradient: 30–50% Ether/Hexan) gereinigt wurde, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,18 g) ergab.
  • Schritt 2: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-phenylethyl]-N-tert-butoxycarbonylamin
  • (S)-N-[2-(4-Toluolsulfonyloxy)-1-phenylethyl]-N-tert-butoxycarbonylamin (1,00 g) und Thioessigsäure-S-benzo[b]thiophen-5-yl-methylester (0,68 g) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1 zur Verbindung im Zwischentitel (0,51 g) umgesetzt.
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-phenylethyl]-N-tert-butoxycarbonylamin
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-phenylethyl]-N-tert-butoxycarbonylamin (0,51 g) wurde mit MCPBA (0,51 g) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6, Schritt 4 zur Verbindung im Zwischentitel (0,43 g) umgesetzt.
  • Schritt 4: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]amin
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-phenylethyl]-N-tert-butoxycarbonylamin (0,38 g) wurde mit 95% TFA/Wasser (5 ml) behandelt. Nach 4 h wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Toluol (3 × 5 ml) verdampft und dann durch Chromatographie (Silicagel; 2% Methanol/MDC) gereinigt, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,26 g) ergab.
  • Schritt 5: (S-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-O-benzoyl-hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]amin (0,10 g) wurde in entgaster Pufferlösung mit pH 10,5 (3 ml, Lösung aus 222 ml 0,75M Natriumbicabonat mit 78 ml 1,5M Natriumhydroxid) suspendiert und mit Benzoylperoxid (0,104 g, 70% in Wasser) in MDC (3 ml) behandelt. Argon wurde 5 min durch das Gemisch geperlt und das Rühren wurde 6 Tage fortgesetzt. Weitere 1 ml Puffer wurden nach 3 Tagen zugegeben und 2 ml MDC wurden nach 5 Tagen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit MDC (25 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt und die wässrige Phase wurde mit MDC (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt durch Chromatographie (Silicagel; Stufengradient: 0–50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,022 g) ergab.
  • Schritt 6: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenylethyl-O-benzoyl-hydroxylamin (0,012 g) wurde in Ameisensäure (0,25 ml) gelöst und mit einer vorgemischten Lösung von Ameisensäure/Essigsäureanhydrid (1 ml; 3:1 Ameisensäure:Essigsäureanhydrid) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde erneut aus Toluol (3 ×) verdampft und dann mit einer 2%igen Lösung von Ammoniak in Methanol (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde 45 min gerührt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Toluol (3×) verdampft und durch präparative Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (0,01 g) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 376 (MH+); 1H NMR δ(DMSO-d6): 10,18 und 9,85 (1H, s, Rotamere); 8,20 (1H, s); 8,38 (1H, d, J=8,0Hz); 7,87 (1H, s); 7,82 (1H, d, J=5,2Hz); 7,49 (1H, d, J=5,3Hz); 7,35 (6H, m); 5,93 und 5,56 (1H, m + d, Rotamere); 4,64 (2H, s); 4,10–3,63 (2H, m, Rotamere). Analytische chirale HPLC: Einzelpeak.
  • Beispiel 13: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-dimethylaminosulfonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00350001
  • Schritt 1: 4-Acetyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
  • 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid (1,00 g) wurde in Wasser (50 ml) bei 5 °C gerührt und dann wurde Dimethylamin (1,30 ml, 33%ige Lösung in Ethanol) zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei 5°C gerührt und konnte sich dann über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Minimum verdampft und erneut in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit 1M wässriger HCl (200 ml), Kochsalzlösung (400 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (0,96 g) ergab.
  • Schritt 2: 4-(2-Bromacetyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
  • 4-Acetyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (0,96 g) wurde mit Kupferbromid (1,57 g) in Ethylacetat (25 ml) gerührt und 2,5 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf RT abkühlen und wurde dann durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde dann zur Verbindung im Zwischentitel als gelbem Öl (0,52 g) verdampft.
  • Schritt 3: 4-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethylsulfanyl)ethanoyl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
  • 4-(2-Bromacetyl)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 1 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. 1H NMR δ(CDCl3); 8,05–7,29 (9H, Aromaten); 3,87 (2H, s); 3,67 (2H, s); 2,73 (6H, s).
  • Schritt 4: (S)-4-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethylsulfanyl)-1-hydroxyethyl]-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid
  • 4-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethylsulfanyl)ethanoyl]-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 2 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. 1H NMR δ(CH3OD); 7,82–7,12 (9H, Aromaten); 4,77 (1H, m); 3,90 (2H, s); 3,00–2,73 (2H, m); 2,64 (6H, s).
  • Schritt 5: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-dimethylaminosulfonylphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • (S)-4-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethylsulfanyl)-1-hydroxyethyl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 3 und 4 beschriebenen Vorgehensweisen in die Verbindung im Zwischentitel überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 655 (MH+).
  • Schritt 6: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-dimethylaminosulfonylphenyl)ethyl]hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(dimethylaminosulfonylphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 5 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. 1H NMR δ(CH3OD); 7,94 – 7,15 (9H, Aromaten); 4,75 (1H, m); 4,54 (2H, m); 4,22–3,84 und 3,82–3,55 (2H, m); 2,67 (6H, s).
  • Schritt 7: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-dimethylaminosulfonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-dimethylaminosulfonylphenyl)ethyl]hydroxylamin wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 6 beschrieben Vorgehensweise in die Titelverbindung (0,01 g) überführt. Chirale Reinheit: 75% ee. 1H NMR δ(CD3OD); 8,29 und 8,09 (1H, 2 × s, Rotamere); 7,93–7,31 (9H, m); 6,10 und 5,56 (1H, m × 2, Rotamere); 4,61 (2H, s); 4,41–3,99 und 3,73–3,59 (2H, m × 2, Rotamere) und 2,64 (6H, s).
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden mit den in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt. 1H-NMR- und Massenspektren stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • Figure 00370001
  • Beispiel 18: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-methylthiophen-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00370002
  • Eine Lösung von 2-Acetyl-3-methylthiophen (1,25 g) in Methanol (15 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Brom (0,46 ml) in Methanol (5 ml) behandelt, die im Verlauf 10 min zugegeben wurde. Nach weiterem 1-stdg. Rühren wurden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck entfernt, wodurch sich 2-Brom-1-(3-methylthiophen-2-yl)-ethanon als blasses Öl ergab. Dies wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen in die Titelverbindung überführt.
  • Beispiel 19: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00380001
  • Schritt 1: 2-Diazo-1-(1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl)-ethanon
  • Eine gerührte Lösung von 1-t-Butyl-3-carboxy-5-methylpyrazol (0,50 g) in MDC (10 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,288 ml) behandelt und bei RT 1 h gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden dann unter vermindertem Druck entfernt. Erneutes Verdampfen aus Toluol ergab das Säurechlorid. Eine Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (2,0M Lösung in Hexan, 1,72 ml) in THF (5 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde unter Argon bei 0°C gerührt und mit Polybase (1,075 g) behandelt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung des Säurechlorids in MDC (3 ml). Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt und dann über Nacht bei RT. Filtration des Harzes und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Rohprodukt, das chromatographiert (Silicagel, EtOAc/Hexan 1:4) wurde, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als gelber Feststoff (245 mg) ergab.
  • Schritt 2: 2-Brom-1-(1-t-butyl-5-methyl-pyrazol-3-yl)-ethanon
  • Eine Lösung von 2-Diazo-1-(1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl)-ethanon (240 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde bei RT gerührt und mit einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (0,28 ml) behandelt. Stickstoff gaste sofort aus und die Lösung wurde weitere 45 min gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende Öl erneut aus Toluol (3 ×) verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Öl ergab.
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Hergestellt aus 2-Brom-1-(1-t-butyl-5- methyl-pyrazol-3-yl)-ethanon unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen.
  • Beispiel 20: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00390001
  • Schritt 1: 2-Diazo-1-(furan-2-yl)-ethanon
  • Hergestellt aus Furan-2-carbonsäure wie in Beispiel 19, Schritt 1 beschrieben.
  • Schritt 2: 2-Brom-1-(furan-2-yl)-ethanon
  • Hergestellt aus 2-Diazo-1-(furan-2-yl)-ethanon wie in Beispiel 19, Schritt 2 beschrieben.
  • Schritt 3: 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(furan-2-yl)-ethanon
  • Hergestellt aus 2-Brom-1-(furan-2-yl)-ethanon wie in Beispiel 6, Schritt 1 beschrieben.
  • Schritt 4: (S)-2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(furan-2-yl)-ethanol
  • Hergestellt aus 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(furan-2-yl)-ethanon wie in Beispiel 6, Schritt 2 beschrieben.
  • Schritt 5: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]-N,O-bis-benzyloxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(furan-2-yl)-ethanol (0,23 g) in Toluol (5 ml) unter Argon wurde mit N,O-Bis-benzyloxycarbonyl-hydroxylamin (0,47 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (0,28 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (0,41 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, 25% EtOAc/Hexan), wodurch sich das Rohprodukt als farbloser Gummi (0,61 g) ergab.
  • Schritt 6: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]-N,O-bis-benzyloxycarbonyl-hydroxylamin
  • Hergestellt aus (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]-N,O-bis-benzyloxycarbonyl-hydroxylamin wie in Beispiel 6, Schritt 4 beschrieben.
  • Schritt 7: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]hydroxylamin
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]-N,O-bis-benzyloxycarbonyl-hydroxylamin (156 mg) in Methanol (12 ml) wurde drei Tage über 10% Palladium auf Aktivkohle (180 mg) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, wodurch sich ein Öl ergab. Dieses einfach geschützte Zwischenprodukt (123 mg) wurde unter Argon in trockenem MDC gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Trimethylsilyliodid (0,11 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, gefolgt von 1 h bei RT. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dann zugegeben, gefolgt von EtOAc, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4). Entfernung des Lösungsmittels ergab die Verbindung im Zwischentitel als dunkles Öl.
  • Schritt 8: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-furan-2-yl)ethyl-N-hydroxy-formamid
  • Hergestellt aus (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]hydroxylamin wie in Beispiel 6, Schritt 6 beschrieben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan 2:1) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung als blasser Feststoff ergab. 1H NMR δ(CDCl3); 8,23 (1H, CHO); 7,9–7,3 und 6,4 (8H, Aromaten); 5,78 (1H, dd); 4,09 (2H, m, Rotamere); 3,62 (1H, dd); 3,35 (1H, dd).
  • Beispiel 21: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-3-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00400001
  • Hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben, ausgenommen dass in Schritt 7 das Entschützen durch direkte Behandlung des N,O-Bis-benzyloxycarbonyl-hydroxylamins mit Trimethylsilyliodid ohne vorheriges Hydrieren durchgeführt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan 2:1) gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung als blasser Feststoff ergab. 1H NMR δ(DMSO-d6); 10,2 und 9,89 (1H, NOH, Rotamere); 8,32 und 8,21 (1H, CHO); 8,0–7,3 und 6,52 (8H, Aromaten); 5,90 und 5,52 (1H, m, Rotamere); 4,61 (2H, s); 3,84 (1H, m); 3,57 (1H, m).
  • Beispiel 22: (S)-N-[1-Phenyl-2-(2-indanylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 6 hergestellt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 382 (MNa+, 100%), 1H NMR δ(CDCl3); 8,44 und 8,15 (1H, 2s); 7,0–7,4 (10H, m); 5,4 und 6,0 (1H, 2m); und 2,8 – 4,2 (9H, m).
  • Beispiel 23: (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00410002
  • Schritt 1: α-(5-Benzo[b]furylmethylthio)acetophenon
  • Ein Gemisch aus 5-Brommethylbenzo[b]furan (0,85 g), α-Mercaptoacetophenon (0,60 g), Triethylamin (0,56 ml) und MDC (20 ml) wurde 18 h bei ZT gerührt, dann direkt chromatograpiert (Silicagel, Stufengradient 0–25% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,70 g) ergab. Überführt in die Titelverbindung unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 6, Schritte 2 bis 6. MS (+-Ionen-Elektrospray) 382 (MNa+, 44%), 131 (100%); 1H NMR δ(CD3OD); 8,27 (1H, s); 7,88 (1H, s); 7,78 (1H, s); 7,3–7,6 (7H, m); 6,82 (1H, s); 5,4 und 6,0 (1H, 2m); 4,54 (2H, s); und 3,4–4,2 (2H, m).
  • Beispiel 24: (S)-N-[1-Phenyl-2-(2-fluor-benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00410003
  • Ein Gemisch aus 2-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen (0,35 g), (R)-2-Mercapto-2- phenylethanol (0,23 g) (M. C. Aversa et al., J. Org. Chem., 1997, 62(13), 4376), Natriumhydroxid (0,06 g), Ethanol (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde 18 h bei RT gerührt, dann zwischen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 10–30% EtOAc/Hexan), wodurch sich (R)-2-Phenyl-2-(2-fluor-benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)ethanol (0,25 g) ergab. Dies wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 6, Schritte 3 bis 6 in die Titelverbindung überführt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 411 (MNH4 +, 54%), 457 (100%); 1H NMR δ(CDCl3); 8,23 und 8,36 (1H, 2s); 7,88 (1H, s); 7,3–7,5 (7H, m); 6,73 (1H, s); 5,4 und 6,0 (1H, 2 m); und 3,2–4,4 (4H, m).
  • Beispiel 25: (S)-N-[1-Phenyl-2-(3-fluor-benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00420001
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Fluor-5-brommethylbenzo[b]thiophen mit dem Verfahren aus Beispiel 24 hergestellt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 394 (MNa+, 62%), 165 (100%); 1H NMR δ(DMSO-d6); 10,23 und 9,86 (1H, 2 bs); 8,27 (1H, s); 8,1 (1H, m); 7,78 (1H, s); 7,3–7,5 (7H, m); 5,5 und 6,0 (1H, 2 m); und 3,6–4,2 (4H, m).
  • Beispiel 26: (S)-N-[1-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00420002
  • Schritt 1: (S)-1-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol
  • Zu 3-Acetylthiomethylchinolin (5,0 g) in Methanol (50 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (11,5 ml, 2M) gegeben. Nach 15 min bei RT wurde (S)-Phenyloxiran (2,8 ml) zugegeben und nach weiteren 15 min wurde die Lösung zwischen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–75% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich ein 1:1-Gemisch der zwei Verbindungen im Zwischentitel (6,1 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3) 8,7 und 8,8 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,5 – 8,1 (5H, m); 7,2–7,3 (5H, m); 4,8 (0,5H, m); 3,7–3,9 (3,5H, m); 3,3 (0,5H, d, J=3Hz); 2,7 (1H, m); und 2,6 (1H, bs).
  • Schritt 2: (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfanyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • Das Gemisch aus (S)-1-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol (6,1 g) in Toluol (100 ml) wurde unter Argon mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (7,0 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (6,9 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (10,0 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 1,5 h wurde der Ansatz verdampft und der Rückstand zweimal chromatographiert (Silicagel, Stufengradient, 25–50% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Gummi (5,7 g) ergab. MS (+-Ionen-Elektrospray) 511 (MH+, 100%).
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfanyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (5,7 g) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wurde mit MCPBA (Reinheit 65%, 5,5 g) behandelt. Nach 30 min wurde der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die 1% Natriumsulfit enthielt. Verdampfen der organischen Phase und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 25–50% Ethylacetat/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (2,5 g). MS (+-Ionen-Elektrospray) 343 (MH+-2Boc, 52%) und 143 (100%).
  • Schritt 4: (S)-N-[1-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (2,5 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (20 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung verdampft und erneut in Ameisensäure (60 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (20 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 1,5 h wurde die Lösung wiederum verdampft und erneut in Methanol (50 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (2 g) wurde dann zugegeben und nach 15 min wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 7 eingestellt. Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 0–5% Methanol/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung nach Verreiben mit Ether als Feststoff (0,75 g). MS (+-Ionen-Elektrospray) 371 (MH+, 100%); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,3 (2H, m); 8,09 (1H, d, J=8Hz); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, t, J=8Hz); 7,3–7,5 (5H, m); 5,4 und 6,1 (1H, 2 m); und 3,2–4,4 (4H, m); [α]D +35° (c 0,3, Ethanol).
  • Beispiel 27: (S)-N-[2-(Benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 hergestellt; gefolgt entweder von Kristallisation aus Ethanol (Verfahren A) oder zusätzlichen Schritten 1 und 2 (Verfahren B). 1H NMR δ(CDCl3): 6,8 – 8,2 (9H, m, Aromaten + CHONOH Rotamere); 4,15 (2H, s); 3,8–4,1 (1H, m); 3,78 (2H, s); 3,34 (3H, s).
  • Verfahren B
  • Schritt 1: (S)-N-[2-(Benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-((R)-2-methoxy-2-phenyl-ethanoyloxy)-formamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(Benzofuran-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid (0,055 g) in MDC (2,82 ml) wurde mit [R]-Methoxyphenylessigsäure (23,4 mg) behandelt. CDI (0,022 g) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht belassen. Der Ansatz wurde verdampft, dann erneut in Toluol gelöst und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 2–20% EtOAc/Toluol), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (2,1 mg) ergab.
  • Schritt 2: (S)-N-[(Benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(Benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-(2-methoxy-2-phenylethanoyloxy)-formamid (2 mg) in Methanol/MDC (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,1 g) behandelt. Die Titelverbindung wurde auf diese Weise chiral rein (100% ee) erzeugt, wie durch chirale HPLC gezeigt.
  • Beispiel 28: (S)-N-[1-Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00440002
  • Schritt 1: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopropylthioacetat
  • Eine eiskalte Lösung von Triphenylphosphin (4,58 g) in THF (80 ml) wurde mit Di-t-butylazodicarboxylat (4,02 g) behandelt und 15 min gerührt. Thioessigsäure (1,24 ml) und (S)-N-t-Butoxycarbonylalaninol (1,53 g) wurden zugegeben und das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 3–50% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (2,5 g) in ungefähr 50%iger Reinheit ergab.
  • Schritt 2: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-2-(N-t- butoxycarbonylamino)propan
  • Eine Lösung von (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopropylthioacetat (2,5 g) in Methanol (30 ml) bei RT wurde tropfenweise mit 1M Natriumhydroxidlösung (5,6 ml) behandelt und 5 min gerührt. Eine Lösung von 5-Brommethylbenzo[b]thiophen (1,47 g) in Methanol (30 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Dies wurde dann auf ein kleines Volumen verdampft und mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die oganische Phase wurde mit Wasser (zweimal), gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 5–10% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,47 g) ergab.
  • Schritt 3: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-(N-t-butoxycarbonylamino)propan
  • Eine eiskalte Lösung von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-2-N-t-butoxycarbonylaminopropan (1,6 g) in MDC (30 ml) wurde mit MCPBA (70%, 2,1 g) behandelt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 3–50% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,84 g) ergab.
  • Schritt 4: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-aminopropan
  • Eine Lösung von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-N-t-butoxycarbonylaminopropan (0,84 g) in MDC (10 ml) bei RT wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung verdampft und der Rückstand erneut in MDC gelöst, das mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft wurde, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,4 g) ergab.
  • Schritt 5: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-(4-methoxybenzylidenamino)propan
  • Ein Gemisch von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-aminopropan (0,4 g) und 4-Methoxybenzaldehyd (0,18 ml) in Benzol (20 ml) wurde 2 h unter Dean-Stark-Bedingungen unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,575 g) ergab.
  • Schritt 6: (S)-2-[(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-propan-2-yl]-3-(4-methoxyphenyl)oxaziridin
  • Eine eiskalte Lösung von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-(4-methoxybenzylidenamino)propan (0,575 g) in MDC (15 ml) wurde mit MCPBA (70%, 0,321 g) behandelt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 3–50% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,274 g) ergab.
  • Schritt 7: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulphonyl)-2-hydroxyaminopropan
  • Eine Lösung von (S)-2-[(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-propan-2-yl]-3-(4-methoxyphenyl)oxaziridin (0,264 g) in MDC (5 ml) bei RT wurde mit Methanol (5 ml) und 5M HCl (1 ml) behandelt, 1 h gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 1–4% Methanol/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (35 mg) ergab.
  • Schritt 8: (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-hydroxyaminopropan (33 mg) in Ameisensäure (3 ml) und Essigsäureanhydrid (1 ml) wurde bei RT über Nacht stehen gelassen und verdampft, dann erneut aus Chloroform (zweimal) verdampft. Der Rückstand wurde erneut unter Rühren in Methanol gelöst und Kaliumcarbonat (80 mg) wurde zugegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch verdampft, mit 2M HCl behandelt und mit MDC (zweimal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), verdampft und der Rückstand chromatographiert (Säure-gewaschenes Silicagel, Gradient: 1–4% Methanol/MDC), wodurch sich die Titelverbindung (21 mg) ergab. MS (–-Ionen-Elektrospray) 314 (MH+); 1H NMR δ[(CD3)2CO], 7,25–8,90 (7H, m); 4,25–4,97 (3H, m); 2,95–4,57 (2H, m); 1,25 (3H, m).
  • Beispiel 29: (S)-N-[1-Benzyloxy-3-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00470001
  • Schritt 1: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-benzyloxy-2-(N-t-butoxycarbonylamino)propan
  • Hergestellt aus (S)-3-Benzyloxy-2-(N-t-butoxycarbonylamino)propanol unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 28, Schritte 1 bis 3.
  • Schritt 2: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-benzyloxy-2-aminopropan-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulphonyl)-3-benzyloxy-2-(N-t-butoxycarbonylamino)propan (1,32 g) in MDC (10 ml) bei RT wurde mit 4M HCl in 1,4-Dioxan (10 ml) behandelt. Nach 1 h wurde Diethylether zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,11 g) ergab.
  • Schritt 3: (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-benzyloxy-2-(N-cyanomethylamino)propan
  • Eine gerührte Suspension von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-benzyloxy-2-aminopropan-Hydrochlorid (0,64 g) in Acetonitril (10 ml) bei RT wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,88 ml) und Bromacetonitril (0,12 ml) behandelt. Die Lösung wurde 16 h unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit MDC (zweimal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 5–50% EtOAc/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,64 g) ergab.
  • Schritt 4: (S)-N-[1-Benzyloxy-3-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]hydroxylamin
  • Eine eiskalte Lösung von (S)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-benzyloxy-2-(N-cyanomethylamino)propan (0,63 g) in MDC (10 ml) wurde mit MCPBA (70%, 0,75 g) behandelt und das gerührte Gemisch konnte sich auf RT erwärmen. Nach 30 min wurden 10%ige Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die wässrige Phase abgetrennt und mit MDC extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (20 ml) gelöst und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,1 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 60°C gerührt, abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, mit MDC (zweimal) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 5–50% EtOAc/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,4 g) ergab.
  • Schritt 5: (S)-N-[1-Benzyloxy-3-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[1-Benzyloxy-3-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]hydroxylamin (0,39 g) wurde mit dem in Beispiel 28, Schritt 8 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung (0,4 g) überführt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 420 (MH+, 32%), 237 (100%); 1H NMR δ[(CD3)2CO], 8,45 und 8,95 (1H, 2s); 8,76 (1H, m); 7,22–8,11 (10H, m); 4,45–5,32 (5H, m); 3,18–3,83 (4H, m).
  • Beispiel 30: (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-phenyl-2-propyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00480001
  • (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-3-phenylpropanol wurde mit den in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung überführt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 390 (MH+, 25%) 412 (MNa+, 45%) 147 (100%); 1H NMR δ[(CD3)2CO], 8,38 und 9,05 (1H, 2 s); 8,88 (1H, bs); 7,27–8,19 (10H, m); 4,45–4,80 und 5,32 (3H, 2m); 3,05–3,95 (4H, m).
  • Beispiel 31: (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-4,4-dimethyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00480002
  • (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-4,4-dimethylpentanol wurde mit den in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung überführt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 370 (MH+, 26%) 392 (MNa+, 81%) 147 (100%); 1H NMR δ[(CD3)2CO], 8,79 (1H, bs); 8,11 und 8,32 (1H, 2s); 7,62–8,07 (5H, m); 4,37–4,65 und 5,15 (3H, 2m); 3,05–3,73 (2H, m); 1,43 und 1,95 (2H, 2m); und 0,94 (9H, s).
  • Beispiel 32: (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00490001
  • Schritt 1: 1-Brom-3-methyl-butan-2-on
  • Brom (8,32 g, 2,69 ml) wurde rasch zu einer gekühlten Lösung (0–5°C) von 3-Methyl-2-butanon (4,5 g) in wasserfreiem Methanol (35 ml) gegeben. Die Temperatur konnte sich auf 10°C erhöhen und wurde 2 h bei 10°C gehalten. Wasser (16 ml) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (16 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten Etherphasen wurden dann mit 10%iger K2CO3-Lösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (CaCl2) und verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (5,14 g) ergab.
  • Schritt 2: 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-3-methyl-butan-2-on
  • Eine Lösung von Thioessigsäure-S-benzo[b]thiophen-5-yl-methylester (6,91 g) in Methanol (100 ml) wurde im Eisbad gekühlt und mit 1N NaOH (31,1 ml) behandelt, unmittelbar gefolgt von 1-Brom-3-methyl-butan-2-on (5,15 g). Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei RT rühren gelassen. Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 0–8% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (5,58 g) ergab.
  • Schritt 3: 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-3-methyl-butan-2-ol
  • Eine Lösung von 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-3-methyl-butan-2-on (2 g) in THF (25 ml) wurde tropfenweise mit einer 1M Lösung von Boran in THF (7,6 ml) behandelt. Das Reaktionsgensch wurde über Nacht bei RT gerührt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben und das rohe Reaktionsgemisch wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 0–5% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (1,62 g) ergab.
  • Schritt 4: 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-butan-2-ol
  • Eine Lösung von 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-butan-2-ol (2,3 g) in trockenem MDC (30 ml) wurde mit MCPBA (100%, 0,34 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT rühren gelassen, dann mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Na2S2O3, gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 5–70% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (1,7 g) ergab.
  • Schritt 5; (E)-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methylbuten
  • Eine Lösung von 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-butan-2-ol (0,3 g) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,22 g) und Diethylazodicarboxylat (0,145 g, 0,13 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT rühren gelassen. Nach dem Einengen wurde das rohe Reaktionsgemisch chromatographiert (Silicagel, Gradient: 3-30% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Öl (0,52 g) ergab.
  • Schritt 6: N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]hydroxylamin
  • Eine Lösung von (E)-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methylbuten (0,52 g) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde mit Hydroxylamin (50 gew.%ige Lösung in Wasser, 5 ml) behandelt und 3 h bei RT rühren gelassen. Überschüssiges Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 3–100% Ether/Petrolether, gefolgt von 1% Methanol/Ether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (50 mg) ergab.
  • Schritt 7: (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]-N-hydroxyformamid
  • N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]hydroxylamin (45 mg) wurde mit Ameisensäure (0,75 ml) und Essigsäureanhydrid (0,25 ml) behandelt und 3 h bei RT rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene abgezogen und in Methanol aufgenommen, gefolgt von der Zugabe von K2CO3 (85 mg). Nach 3 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene abgezogen und dann in Wasser (20 ml) gelöst und mit 1N HCl auf pH-Wert 6 angesäuert. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde in EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich ein rohes racemisches Gemisch ergab, das unter Verwendung von chiraler präparativer HPLC (Chiralpak AD, isokratisch, Ethanol/Hexan 50:50, 235 nm) in einzelne Enantiomere aufgetrennt wurde. Die langsamer laufende Komponente wurde gesammelt, wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (13,5 mg), ee 94%, ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 342,1 (M+H+); 1H NMR (MeOH-d4); 8,34 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,94 (2H, d, J=8,4Hz); 7,63 (1H, d, J=5,6Hz); 7,43 (1H, d, J=8,4Hz); 7,40 (1H, d, J=5,6Hz); 4,59–4,47 (2H, m); 3,90 -3,85 (1H, m); 3,69–3,63 (1H, m); 3,53–3,52 (1H, m); 2,0–1,96 (1H, m) und 0,97–0,87 (6H, m).
  • Beispiel 33: N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00510001
  • Schritt 1: 1-Brom-4-methyl-pentan-2-on
  • Brom (3,03 g, 0,978 ml) wurde rasch zu einer gekühlten Lösung (0–5°C) von 4-Methyl-2-pentanon (2 g) in wasserfreiem Methanol (5 ml) gegeben. Die Temperatur konnte sich auf 10°C erhöhen und wurde 30 min bei 10°C und dann 15 min bei RT gehalten. Nach der Zugabe von Wasser (30 ml) wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten Etherphasen wurden dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (3 g) ergab.
  • Schritt 2: 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methylpentan-2-on
  • Eine Lösung von Thioessigsäure-S-benzo[b]thiophen-5-yl-methylester (2,5 g) in Methanol (40 ml) wurde im Eisbad gekühlt und mit 1N NaOH (31,1 ml) behandelt, gefolgt von 1-Brom-4-methylpentan-2-on (2,01 g). Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei RT rühren gelassen. Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 0–4% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (2,98 g) ergab.
  • Schritt 3: 1-Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methylpentan-2-on-oxim
  • Eine Lösung von 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methyl-pentan-2-on (0,32 g) in Toluol (5 ml) wurde mit NaOAc·3H2O (0,31 g) und NH2OH·HCl(0,16 g) behandelt und man hielt sie 3 h unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene abgezogen und die Rohprodukte zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), eingeengt und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 2–30% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (0,3 g) ergab.
  • Schritt 4: N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methyl-2-pentyl]hydroxylamin
  • Eine Lösung von 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methyl-pentan-2-on-oxim (0,21 g) in Essigsäure/Methanol (1:1, 4 ml) wurde mit NaBH3CN (0,2 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei RT rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene abgezogen und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 5–70% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,18 g) ergab.
  • Schritt 5: N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid
  • N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methyl-2-pentyl]hydroxylamin (0,13 g) wurde mit Ameisensäure (2,1 ml) und Essigsäureanhydrid (0,9 ml) behandelt und 3 h bei RT rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene abgezogen und in Methanol (3 ml) aufgenommen, gefolgt von der Zugabe von K2CO3 (90 mg). Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene abgezogen und dann in Wasser (20 ml) gelöst und mit 1N HCl auf pH-Wert 6 angesäuert. Dies wurde mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Öl (0,1 g) ergab.
  • Schritt 6: N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformami
  • Eine Lösung von N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid (0,09 g) in trockenem MDC (6 ml) wurde mit MCPBA (70%, 0,13 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT rühren gelassen und dann mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Na2S2O3, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Gradient 5–100% Ether/Petrolether, gefolgt von 1–5% Methanol/Ether) und das isolierte Produkt wurde weiter durch präparative HPLC gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung als Feststoff (3,8 mg) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 378,3 (M+H+), 394 (M++NH3); 1H NMR δ(MeOH-d4); 8,31 (1H, s); 7,96–7,92 (2H, m); 7,64–7,61 (1H, m); 7,45–7,38 (2H, m); 4,80–4,50 (2H, m); 3,63–3,53 (1H, m); 3,33–3,30 (1H, m); 1,79–1,71 (1H, m); 1,52–1,49 (1H, m); 1,28–1,19 (1H, m); 0,91–0,89 (3H, d, J=10Hz) und 0,82–0,79 (3H, d, J=10Hz).
  • Beispiel 34: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(5-methyl-isoxazol-3-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00530001
  • 2-Brom-1-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-ethanon wurde aus 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel 19, Schritte 1 und 2 hergestellt und dann unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen in die Titelverbindung überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 381 (MH+), MS Elektrospray (–-Ion) 379 (M-H–), 1H NMR δ(CD3OD): 8,47–7,38 (6H, Aromaten + CHO-Rotamere); 6,17–6,11 und 5,65–5,48 (2H, 2 × m); 4,58 (2H, m); 4,03–3,69 (2H, m); 2,41 (3H, s).
  • Beispiel 35: (S)-N-[1-(4-Acetamidophenyl)-2-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00530002
  • Schritt 1: 1-(4-Acetamidophenyl)-2-bromethanon – 4-Acetamidoacetophenon (2,00 g) und Kupferbromid (4,28 g) wurden 2,5 h in Ethylacetat (30 ml) zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Aktivkohle filtriert, dann verdampft, erneut in Ethylacetat (18 ml) gelöst und erneut durch Silica filtriert. Das Filtrat wurde zur Verbindung im Zwischentitel als Öl (0,32 g) verdampft.
  • Schritt 2: (S)-N-[1-(4-Acetamidophenyl)-2-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • 1-(4-Acetamidophenyl)-2-bromethanon wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen in die Titelverbindung überführt. Das racemische Produkt wurde durch präparative chirale HPLC (Chiralpak AD 250 mm × 20 mm i.D., Ethanol) in die isomeren Komponenten aufgetrennt. Sammeln der langsamer eluierenden Komponente ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,019 g). MS Elektrospray (+-Ion) 433,2 (MH+), 455,2 (MH++Na), MS Elektrospray (–-Ion) 431,1 (M–H–). 1H NMR δ(DMSO-d6): 9,97 plus 9,76 (1H, s × 2, Rotamere); 8,25–7,34 (10H, m, Aromaten plus CHO Rotamere); 6,87 plus 5,47 (1H, s × 2, Rotamere); 4,09 (2H, m); 3,99–3,61 (2H, m, Rotamere); 2,03 (3H, s). Chirale Reinheit: 96,3% ee.
  • Beispiel 36: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(5-carboxythiophen-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von Methyl-5-acetylthiophen-2-carboxylat (2,68 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml), die eine katalytische Menge Eisenspäne enthielt, wurde bei 60°C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Brom (0,75 ml) in Methanol (10 ml) behandelt, die im Verlauf von 20 min zugegeben wurde. Nach weiterem 3-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck entfernt, wodurch sich 2-Brom-1-(5-methoxycarbonylthiophen-2-yl)-ethanon als dunkelgelber Feststoff ergab, der unter Verwendung der Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen in den Methylester der Titelverbindung überführt wurde. Eine Lösung dieses Esters (47 mg) in THF (0,5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumsulphid-Nonahydrat (77 mg, 3 Äquiv.) in Wasser (2 ml) behandelt und 2 h bei RT unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 2M HCl-Lösung angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Titelverbindung als festem Schaum (36 mg) verdampft. MS Elektrospray (–-Ion) 424 (M–H–); 380, 319. 1H NMR δ(CD3OD): 8,27 (1H, s); 8,00–7,3 (6H, Aromaten); 7,15 (1H, s); 6,26 und 5,83 (1H, br d, Rotamere); 4,56 (2H, s); 4,1 und 3,9 (2H, m).
  • Beispiel 37: (S)-N-[2-(Indan-2-ylmethansulfonyl)-1-(5-methoxycarbonylthiophen-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00540002
  • 2-Acetylthiomethylindan wurde mit 2-Brom-1-(5-methoxycarbonylthiophen-2-yl)-ethanon (hergestellt wie in Beispiel 36) unter Befolgung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch sich die Titelverbindung als blasser Feststoff (24 mg) ergab. MS Elektrospray (–-Ion) 422 (M–H–); 845 (2M–H). 1H NMR δ(CDCl3): 8,17 und 8,42 (1H, s); 7,68 (1H, d, J=2Hz); 7,18 (4H, überlappend); 7,10 (1H, d, J=2Hz); 6,25 und 5,72 (1H, d, Rotamere); 3,88 (3H, s); 3,2 (6H, überlappendes m); 2,85 (3H, überlappendes m).
  • Beispiel 38: (S)-N-[2-(Indan-2-ylmethansulfonyl)-1-(3-benzyloxycarbonylaminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00550001
  • 3-Benzyloxycarbonylaminobenzoesäure wurde mittels des in Synthesis, 1974, 44, beschriebenen Verfahrens hergestellt und mit den Vorgehensweisen aus Beispiel 19, Schritte 1 und 2 in 2-Brom-1-(3-benzyloxycarbonylaminophenyl)-ethanon überführt. Unter Befolgung der Vorgehensweisen aus Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 ergaben 2-Brom-1-(3-benzyloxycarbonylaminophenyl)ethanon und 2-Acetylthiomethylindan die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS Elektrospray (+-Ion) 531 (MNa+); 509 (MH+). 1H NMR δ(DMSO-d6): 9,82 (1H, s); 8,30 (1H, s); 7,58 (1H, br s); 7,1–7,4 (13H); 5,84 und 5,49 (1H, br s, Rotamere); 5,15 (2H, s); 4,02 (1H, br m); 3,66 (1H, br m); 3,3 (2H, verdeckt); 3,11 (2H, überlappendes m); 2,89 (1H, m); 2,73 (2H, überlappendes m).
  • Beispiel 39: (S)-N-[2-(Indan-2-yl-methansulfonyl)-1-(3-aminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00550002
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(Indan-2-yl-methansulfonyl)-1-(3-benzyloxycarbonylaminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid (40 mg) in Methanol (10 ml) wurde mit 5% Palladium auf Aktivkohle behandelt und bei Zimmertemperatur und Normaldruck 4 h hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und durch frischen Katalysator ersetzt und über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde wiederum mittels Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat zur Titelverbindung als gelbem Feststoff verdampft. 1H NMR δ(CDCl3): 8,14 und 8,42 (1H, s); 7,1 (5H); 6,70 (2H, m); 6,59 (1H, m); 5,33 und 5,90 (1H, br m, Rotamere); 4,11 (1H, br m); 3,90 (1H, br m); 3,2 (5H, überlappendes m); 2,82 (2H, überlappendes m).
  • Beispiel 40: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00560001
  • Eine gerührte Lösung von Ethyl-4-acetylbenzoat (1,92 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) wurde mit Brom (0,51 ml) behandelt und auf 40 °C erhitzt, bis die Reaktion einsetzte. Die Heizquelle wurde dann entfernt und das Gemisch eine weitere 1 h gerührt. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das chromatographiert (Silicagel, 10% EtOAc/Hexan) wurde, wodurch sich Ethyl-4-(2-bromacetyl)-benzoat als weißer Feststoff (2,04 g) ergab. Unter Befolgung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen wurde Ethyl-4-(2-bromacetyl)-benzoat in die Titelverbindung überführt, die als weißer Feststoff erhalten wurde. MS Elektrospray (+-Ion) 470 (MNa+); (–-Ion) 446 (M-H). 1H NMR δ(DMSO d6): 9,92 (1H, br s); 8,31 (1H, s); 8,04 (1H, d, J=8,3Hz); 7,95 (2H, d, J=8,3Hz); 7,88 (1H, s); 7,82 (1H, d, J=S,SHz); 7,58 (2H, br d); 7,49 (1H, d, J=S,SHz); 7,37 (1H, dd, J=8,3 und 1,5Hz); 5,68 und 5,98 (1H, br m, Rotamere); 4,66 (2H, s); 4,32 (2H, q); 4,03 (1H, br d); 3,74 (1H, br d); 1,32 (3H, t).
  • Beispiel 41: (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-carbogyphenyl)ethyl]-N-hydrogyformamid.
    Figure 00560002
  • (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid (Beispiel 40) wurde mit Natriumsulfid unter Befolgung der für Beipiel 36 beschriebenen Vorgehensweise behandelt, wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab. MS Elektrospray (–-Ion) 418 (M–H–); 357. 1H NMR δ(DMSO-d6, 353°K): 8,27 (1H, s); 8,02 (1H, d, J=8,0Hz); 7,91 (2H, d, J=8,3Hz); 7,88 (1H, s); 7,75 (1H, d, J=S,SHz); 7,51 (2H, d, J=8,3Hz); 7,44 (1H, d, J=S,SHz); 7,35 (1H, dd, J=8,0 und 1,0Hz); 5,75 (1H, br m); 4,61 (2H, s); 4,00 (1H, dd, J=14,8 und 8,3Hz); 3,72 (1H, dd, J=14,8 und 4,6Hz).
  • Beispiel 42: (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00570001
  • Ethyl-4-(2-bromacetyl)benzoat, hergestellt wie in Beispiel 40 beschrieben, und 3-Acetylthiomethylchinolin wurden mit den in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung überführt, ausgenommen dass nach der Reduktion mit Boran-Dimethylsulfid, wie in Schritt 2 beschrieben, der Ansatz mit 2M HCl gequencht und 1 h rühren gelassen wurde. Die Titelverbindung wurde als blasser fester Schaum erhalten. MS Elektrospray (+-Ion) 443 (MH+). 1H NMR δ(CDCl3): 9,27 (1H, br s); 8,73 (1H, s); 8,35 und 8,50 (1H, s); 8,27 (2H, d); 8,00 (3H, überlappendes m); 7,79 (1H, dd); 7,46 (2H, d); 5,57 und 6,18 (1H, br); 4,73 (2H, s); 4,35 (1H, verdeckt); 4,35 (2H, q); 3,43 und 3,59 (1H, br d); 1,37 (3H, t).
  • Beispiel 43: (S)-N-[2-(3-Chinolinylmethansulfonyl)-1-(4-carboxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00570002
  • Die Titelverbindung wurde nach der Behandlung von (S)-N-[2-(3-Chinolyl-methansulfonyl)-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid (Beispiel 42) mit wässrigem Natriumsulfid mittels einer ähnlichen Vorgehensweise, wie in Beispiel 36 beschrieben, ausgenommen dass Phosphatpuffer (pH=6,0) anstelle von 2M HCl zum Ansäuern des Reaktionsgemischs verwendet wurde, als weißer Feststoff erhalten. MS Elektrospray (+-Ion) 415 (MH+); (–-Ion) 413 (M–H), 352. 1H NMR δ(DMSO-d6, 353°K): 8,91 (1H, d, J=2Hz); 8,42 (1H, d, J=2Hz); 8,30 (1H, s); 8,07 (1H, d, J=8,0Hz); 8,00 (1H, d, J=8,0Hz); 7,92 (2H, d, J=8,4Hz); 7,82 (1H, dd, J=8,0 und 8,0Hz); 7,66 (1H, dd, J=8,0 und 8,0Hz); 7,54 (2H, d, J=8,4Hz); 5,81 (1H, br s); 4,97 (2H, s); 4,11 (1H, dd, J=14,7 und 8,3Hz); 3,84 (1H, dd, J=14,7 und 4,4Hz).
  • Beispiel 44: (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzo[b]furan-6-ylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Brommethylbenzo[b]furan mit dem Verfahren aus Beispiel 24 hergestellt. Die endgültige Reinigung zur Entfernung des 4-Benzofuranylisomers geschah mit präparativer HPLC. MS (+-Ionen-Elektrospray) 741 (M2Na+, 18%) und 131 (100%); 1H NMR δ(CD3OD): 8,3 (1H, s); 7,9 (1H, d, J=2Hz); 7,3–7,6 (8H, m); 6,9 (1H, d, J=2Hz); 5,4 und 6,0 (1H, 2 m); 4,5 (2H, s); und 3,6 und 4,1 (2H, 2 m).
  • Beispiel 45: (S)-N-[1-Phenyl-2-(2-naphthylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00580002
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Acetylthiomethylnaphthalin mit dem Verfahren aus Beispiel 26 hergestellt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 370 (MH+, 32%) und 433 (100%); 1H NMR δ(CD3OD): 8,3 (1H, s); 7,8–8,0 (4H, m); 7,3–7,6 (8H, m); 5,4 und 6,0 (1H, 2 m); 4,6 (2H, s); und 3,6 und 4,1 (2H, 2 m).
  • Beispiel 46: (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzothiazol-6-ylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00590001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Chlormethylbenzothiazol mit dem Verfahren aus Beispiel 24 hergestellt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 377 (MH+, 38%) und 148 (100%); 1H NMR δ(CDCl3): 9,0 (1H, bs); 8,0–8,5 (3H, m); 7,3–7,7 (6H, m); 5,4 und 6,0 (1H, 2 m); und 3,2–4,6 (4H, m).
  • Beispiel 47: (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzo[b]furan-2-ylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00590002
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 24 aus 2-Brommethylbenzo[b]furan (J. H. Musser et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 400) hergestellt. MS (+-Ionen-Elektrospray) 741 (M2Na+, 15%) und 131 (100%); 1H NMR δ(CD3OD): 8,3 (1H, s); 7,2–7,7 (9H, m); 6,9 (1H, s); 5,5 und 6,1 (1H, 2 m); 4,7 (2H, s); und 3,7 und 4,2 (2H, 2 m).
  • Beispiel 48: (S)-N-[1-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00590003
  • Schritt 1: (S)-1-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol
  • Zu 5-Acetylthiomethylthieno[2,3-b]pyridin (0,9 g) in Methanol (10 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (2,1 ml, 2M) gegeben. Nach 15 min wurde (S)-Phenyloxiran (0,5 ml) zugegeben und nach weiteren 15 min wurde die Lösung zwischen wässrigem Ammoniumchlorid und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–100% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich ein 1:1-Gemisch der zwei Verbindungen im Zwischentitel (0,82 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3) 8,4 und 8,5 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,9 und 8,0 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,5 (1H, m); 7,2–7,3 (6H, m); 4,8 (0,5H, m); 3,7–3,9 (4H, m); und 2,7 (1,5H, m).
  • Schritt 2: (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tertbutoxycarbonylhydroxylamin
  • Das Gemisch aus (S)-1-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol (0,82 g) in Toluol (15 ml) wurde unter Argon mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (1,0 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (0,9 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (1,3 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 1,5 h wurde der Ansatz verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–50% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Gummi (1,3 g) ergab. MS (+-Ionen-Elektrospray) 517 (MH+, 15%) und 284 (100%).
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (1,3 g) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wurde mit MCPBA (Reinheit 65%, 1,3 g) behandelt. Nach 30 min wurde der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die 1% Natriumsulfit enthielt. Verdampfen der organischen Phase und Chromatographie (Silicagel, Gradient: 25–100% Ethylacetat/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (0,42 g). MS (+ -Ionen-Elektrospray) 349 (MH+-2Boc, 57%) und 393 (100%).
  • Schritt 4: (S)-N-[1-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (0,42 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung verdampft und erneut in Ameisensäure (10 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 1,5 h wurde die Lösung wiederum verdampft und erneut in Methanol (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,3 g) wurde dann zugegeben und nach 15 min wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 7 eingestellt. Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie (Silicagel, Gradient: 50–100% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung nach Verreiben mit Ether als Feststoff (90 mg). MS (+-Ionen-Elektrospray) 377 (MH+, 55%) und 148 (100%); 1H NMR δ(CD3OD); 8,6 (1H, m); 8,3 (2H, m); 7,8 (1H, d, J=6Hz); 7,4–7,6 (6H, m); 5,6 und 6,1 (1H, 2 m); 4,7 (2H, s); und 3,7 und 4,2 (2H, 2 m).
  • Beispiel 49: (S)-N-[1-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00610001
  • Schritt 1: (S)-1-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol
  • Zu 6-Acetylthiomethylthieno[3,2-b]pyridin (0,7 g) in Methanol (10 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (1,6 ml, 2M) gegeben. Nach 15 min bei RT wurde (S)-Phenyloxiran (0,4 ml) zugegeben und nach weiteren 15 min wurde die Lösung zwischen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–100% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich ein 1:1-Gemisch der zwei Verbindungen im Zwischentitel (0,53 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3) 8,5 und 8,6 (1H, 2 d, J=2Hz); 8,0 und 8,1 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,7 (1H, m); 7,5 (1H, m); 7,2 – 7,3 (5H, m); 4,8 (0,5H, m); 3,7 – 3,9 (3,5H, m); und 2,7 (1,5H, m).
  • Schritt 2: (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • Das Gemisch aus (S)-1-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol (0,53 g) in Toluol (10 ml) wurde unter Argon mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (0,65 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (0,6 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0 °C wurde Tributylphosphin (0,85 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 1,5 h wurde der Ansatz verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–75% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Gummi (0,76 g) ergab. MS (+-Ionen-Elektrospray) 517 (MH+, 25%) und 148 (100%).
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (0,76 g) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wurde mit MCPBA (Reinheit 65%, 0,75 g) behandelt. Nach 30 min wurde der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die 1% Natriumsulfit enthielt. Verdampfen der organischen Phase und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 50–100% Ethylacetat/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (0,42 g). MS (+-Ionen-Elektrospray) 349 (MH+-2Boc, 57%) und 393 (100%).
  • Schritt 4: (S)-N-[1-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)-1-phenylethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (0,42 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung verdampft und erneut in Ameisensäure (10 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 1,5 h wurde die Lösung wiederum verdampft und erneut in Methanol (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,3 g) wurde dann zugegeben und nach 15 min wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 7 eingestellt. Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 0–5% Methanol/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung nach Verreiben mit Ether als Feststoff (65 mg). MS (+-Ionen-Elektrospray) 377 (MH+, 58%) und 148 (100%); 1H NMR δ(CD3OD): 8,6 (1H, m); 8,5 (1H, m); 8,3 (1H, m); 8,1 (1H, d, J=6Hz); 7,5 (1H, d, J=6Hz); 7,4–7,6 (5H, m); 5,6 und 6,1 (1 H, 2 m); 4,6 (2H, s); und 3,7 und 4,2 (2H, 2 m).
  • Beispiel 50: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00620001
  • Schritt 1: (S)-2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)ethanol
  • (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (50 ml einer 1M Lösung in Toluol) und Boran-Dimethylsulfid-Komplex (11 ml einer 2M Lösung in Toluol) wurden unter Argon 15 min miteinander vermischt. Der Ansatz wurde dann auf –30°C gekühlt und 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (11,45 g) in Toluol (30 ml) wurde im Verlauf von circa 20 min zugetropft, so dass die Reaktionstemperatur < –20°C blieb. Nach 1 h wurde vorsichtig Methanol (30 ml) unter nachfolgender Wasserstoffentwicklung zugegeben. Der Ansatz konnte sich auf RT erwärmen, wurde verdampft und dann erneut aus Toluol (30 ml) verdampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und mit verdünnter HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Verdampfen des EtOAc und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 5–45% EtOAc/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel (10,61 g). 1H NMR δ(CDCl3); 7,24 (2H, d, J=8,2Hz); 6,9 (2H, d, J=8,2Hz); 4,9 (1H, m); 3,8 (3H, s); 3,58–3,5 (2H, m).
  • Schritt 2: (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol
  • Zu 3-Acetylthiomethylchinolin (1 g) in Methanol (10 ml) wurde Natriummethoxid (0,25 g) gegeben. Nach 15 min bei RT wurde (S)-2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)ethanol (1 g) in Methanol (10 ml) zugegeben und nach 6 h wurde die Lösung zwischen wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt und vor Verdampfen und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 20–100% Ether/Petrolether, gefolgt von EtOAc/Petrolether 50–80%) getrocknet (MgSO4), wodurch sich die Verbindungen im Zwischentitel ergaben – (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol (1,05 g) [1H NMR δ(CDCl3); 8,84 (1H, d, J=2Hz); 8,08 (1H, d, J=8,8Hz); 8 (1H, d, J=2Hz); 7,77 (1H, dd, J=8 und 1,2Hz); 7,68 (1H, m); 7,54 (1H, m); 7,23 (2H, d, J=6,4Hz); 6,86 (2H, d, J=6,4Hz); 4,75 (1H, m); 3,86 (2H, m); 7,54 (3H, s) 2,9 (1H, brs) 2,75 (2H, m)] und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol (0,326 g) [1H NMR δ(CDCl3); 8,71 (1H, d, J=1,9Hz); 8,04 (1H, d, J=8,4Hz); 7,87 (1H, d, J=1,9Hz); 7,73–7,5 (3H, m); 7,21 (2H, d, J=6,7Hz); 6,82 (2H, d, J=6,7Hz); 3,86–3,6 (8H, m) und 2,82 (1H, brs)].
  • Schritt 3: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol (1 g) und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethanol (0,3 g) wurden in THF/Toluol (20 ml, 1:1) unter Argon vereinigt und mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (2,8 g) und 1,1'-Azobis-(N,N-dimethylformamid) (1,72 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (2,46 ml) rasch über eine Spritze zugegeben und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 4 h wurde der Ansatz mit Wasser (10 ml) gequencht, mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Filtrieren durch eine dünne Lage Silicagel wurde die EtOAc-Phase verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 20–100% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (1,045 g) ergab.
  • Schritt 4: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin
  • (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfanyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (1,045 g) in EtOAc (15 ml) bei 0°C wurde mit MCPBA (Reinheit 65%, 1,026 g) behandelt. Nach 15 min wurde der Ansatz mit Dimethylsulfid (2 ml) gequencht, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Verdampfen der EtOAc-Phase und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 30–100% Ether/Petrolether, dann 80% Ether/EtOAc) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (0,65 g).
  • Schritt 5: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformainid
  • (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (0,614 g) wurde in 90% TFA/Wasser (10 ml) gelöst und 2 h belassen. Toluol (30 ml) wurde zugegeben und der Ansatz wurde verdampft und erneut aus Toluol (2 × 30 ml) verdampft, in EtOAc gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, bis die EtOAc-Phase neutral war. Die organische Phase wurde verdampft und erneut in einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Ameisensäure (15 ml, 1:3, 10 min vorgemischt) gelöst. Nach 2 h wurde der Ansatz aus Toluol (3 × 30 ml) verdampft, mit Ether verrieben und erneut in Methanol (10 ml) gelöst. Nach 30 min wurde die Lösung verdampft und erneut aus Toluol/Methanol (3 × 20 ml) verdampft. Ein Teil, der die Hälfte des rohen Rückstands enthielt, wurde mit präparativer HPLC gereinigt, wobei mit einem Wasser/Acetonitril-Gradienten, der 0,1% TFA enthielt, eluiert wurde, wodurch sich das TFA-Salz der Titelverbindung (0,088 g) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 401 (MH+), 801 (2MH+); MS Elektrospray (–-Ion) 399 (M–H–), 799 (2M–H–); 1H NMR δ(CD3OD); 9,1 (1H, br s); 8,85 (1H, br s); 8,33 (1H, br d); 8,14 (2H, d, J=8,9Hz); 8,02 (1H, m); 7,82 (1H, m); 7,39 (2H, br m); 6,92 (2H, d, J=8,9Hz); 6,12–6,05 und 5,62–5,5 (1H, br m × 2, Rotamere); 4,77 (2H, s); 4,46–4,12 und 3,89–3,6 (2H, br AB × 2, Rotamere) und 3,77 (3H, s).
  • Beispiel 51: (S)-N-[1-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00640001
  • 2-Brom-1-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)ethanon wurde unter Verwendung der Vorgehensweisen aus Beispiel 50, Schritte 1 bis 5 in die Titelverbindung überführt. Die endgültige Reinigung erfolgte durch Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 10–50% EtOAc/Petrolether). MS Elektrospray (+-Ion) 443 (MH+), 885 (2MH+); MS Elektrospray (–-Ion) 441 (M–H–), 883 (2M-H–); 1H NMR δ[CD3OD], 8,88 (1H, br s); 8,39 (1H, br s); 8,3 (1H, br s); 8,03 (1H, d, J=8,4Hz); 7,93 (1H, d, J=8Hz); 7,8 (1H, m); 7,6 (1H, m); 7,1–6,9 (3H, m); 6,01 und 5,48 (1H, br m × 2, Rotamere); 4,65 (2H, s); 4,3–3,5 (6H, m); 2,2–2,1 (2H, m).
  • Beispiel 52: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-pentyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00650001
  • Schritt 1: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopentanol
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopentansäure (6,2 g) wurde mit dem Verfahren von M. Ho et al., Tet. Lett. 1993, 34(41), 6513, in die Verbindung im Zwischentitel (5,6 g) überführt. 1H NMR δ(CDCl3): 4,64 (1H, s); 3,45–3,78 (3H, m); 2,61 (1H, s); 1,3–1,52 (3H, m); 0,93 (3H, t, J=7,5Hz).
  • Schritt 2: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopentylthioacetat
  • Eine eiskalte Lösung von Triphenylphosphin (14,2 g) in THF (150 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (10,65 g) behandelt und 30 min gerührt. Eine Lösung von (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopentanol (5,5 g) und Thioessigsäure (3,86 ml) in THF (20 ml) wurde zugetropft. Der Ansatz konnte sich über Nacht auf RT erwärmen und wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (500 ml) extrahiert, verdampft und flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 50-100% MDC/Hexan, dann 5% EtOAc/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (6,3 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 284 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 4,43 (1H, breites d); 3,73 (1H, m); 2,93 – 3,14 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1,18 – 1,51 (13H, m); 0,91 (3H, t, J=7,3Hz);
  • Schritt 3: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)pentan
  • Ein gerührtes Gemisch aus (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminopentylthioacetat (1,15 g) und 3-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid (0,86 g) in Methanol (60 ml) bei RT wurde tropfenweise mit 1M Natriumhydroxid (8,47 ml) behandelt und 4 h gerührt. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen verdampft und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verdünnt. Nach Extraktion mit MDC (2 × 20 ml) wurden die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 15–40% EtOAc/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,4 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 383 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,1 (2H, m); 7,79 (1H, d, J=8Hz); 7,69 (1H, t, J=8Hz); 7,51 (1H, t, J=8Hz); 4,45 (1H, breites d); 3,92 (2H, s); 3,83 (1H, m); 2,53 (2H, d, J=6Hz); 1,2–1,6 (13H, m); 0,9 (3H, t, J=7,5Hz).
  • Schritt 4: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan
  • Eine eiskalte Lösung von (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)pentan (1,37 g) in MDC (30 ml) wurde mit 50%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (2,63 g) behandelt und das Gemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%igem Natriumthiosulfat (10 ml) gequencht, gefolgt von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml). Nach 5 min wurde die organische Phase gesammelt, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 60–90% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,85 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 415 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,3 (2H, d, J=2Hz); 8,1 (1H d, J=8Hz); 7,77 (1H, t, J=8Hz); 7,58 (1H, t, J=8Hz); 4,85 (1H, breit); 4,5 (2H, m); 4,1 (1H, m); 3,0–3,3 (2H, m); 1,2–1,8 (13H, m); 0,9 (3H, t, J=7,5Hz).
  • Schritt 5: (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan-Dihydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan (0,83 g) in MDC (15 ml) bei RT wurde mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) behandelt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch zur Verbindung im Zwischentitel (0,77 g) verdampft. MS (APCI +-Ion) 293 (MH+); 1H NMR δ(DMSO-d6) 9,04 (1H, m); 8,64 (1H, m); 8,24 (3H, breites s); 8,15 (2H, m); 7,86 (1H, t, J=8Hz); 7,76 (1H, t, J=8Hz); 5,01 (2H, s); 3,4–3,77 (3H, m); 1,7 (2H, m); 1,38 (2H, m); 0,87 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Schritt 6: (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan
  • Ein Gemisch aus (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan-Dihydrochlorid (0,76 g), Bromacetonitril (0,35 ml) und N-Ethyldiisopropylamin (1,44 ml) in Acetonitril (15 ml) wurde 16 h unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen MDC (15 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt und die wässrige erneut mit MDC (15 ml) extrahiert. Die vereinten MDC-Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 70–100% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,5 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 354 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,3 (1H, d, J=2Hz); 8,14 (1H, d, J=8Hz); 7,87 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, t, J=8Hz); 7,64 (1H, t, J=8Hz); 4,35 (2H, s); 3,68 (2H, m); 3,41 (1H, m); 3,0 (2H, m); 2,03 (1H, m); 1,2–1,7 (4H, m); 0,93 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Schritt 7: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-pentyl]hydroxylamin
  • Eine eiskalte gerührte Lösung von (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan (269 mg) in MDC (10 ml) wurde mit reiner 3-Chlorperoxybenzoesäure (281 mg) behandelt. Nach 45 min wurde der Ansatz mit 10%igem Natriumthiosulphat (5 ml) gequencht, gefolgt von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml). Nach 5 min wurde die organische Phase gesammelt und die wässrige erneut mit MDC (5 ml) extrahiert. Die vereinten MDC-Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (10 ml) gelöst, mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,12 g) behandelt und 1,5 h auf 60°C erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde verdampft, dann in Wasser (5 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gelöst. Nach Extraktion mit MDC (2 × 5 ml) wurden die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 1–4% Methanol/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (71 mg) ergab. MS (APCI +-Ion) 309 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,3 (1H, d, J=2Hz); 8,14 (1H, d, J=8Hz); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,75 (1H, t, J=8Hz); 7,6 (1H, t, J=8Hz); 5,59 (1H, breit); 4,97 (1H, s); 4,5 (2H, m); 3,4 (2H, m); 2,96 (1H, m); 1,2–1,8 (4H, m); 0,92 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Schritt 8: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-pentyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-pentyl]hydroxylamin (68 mg) wurde in einer vorgemischten Lösung von Essigsäureanhydrid (2 ml) und Ameisensäure (6 ml) gelöst und über Nacht stehen gelassen. Der Ansatz wurde verdampft und dann erneut aus Chloroform (2 × 5 ml) verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (5 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (152 mg) behandelt und 45 min gerührt und dann verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser (5 ml) gelöst und der pH-Wert mit 1M Salzsäure auf 7 eingestellt. Nach Extraktion mit MDC (2 × 5 ml) wurden die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Säure-gewaschenes Silicagel, Gradient: 0–70% EtOAc/MDC), wodurch sich die Titelverbindung (71 mg) ergab. MS (APCI +-Ion) 337 (MH+); 1H NMR δ[(CD3)2CO] 8,9 (1H, m); 8,8 und 8,3 (1H, 2 × s, Rotamere); 8,77 und 8,4 (1H, 2 × s, Rotamere); 8,25 (1H, m); 7,95 (1H, m); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,66 (1H, t, J=8Hz); 7,49 (1H, t, J=8Hz); 4,85 und 4,2 (1H, 2 × s, Rotamere) 3,05–3,66 (2H, m); 1,15–1,85 (4H, m); 0,77 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Beispiel 53: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-butyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00680001
  • Schritt 1: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminobutanol
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminobutansäure (8,22 g) wurde mit dem Verfahren von M. Ho et al., Tet. Lett. 1993, 34(41), 6513, in die Verbindung im Zwischentitel (7,5 g) überführt. 1H NMR δ(CDCl3): 4,65 (1H, s); 3,44 – 3,76, (3H, m); 2,60 (1H, s); 1,3 – 1,55 (11H, m); 0,93 (3H, t J=7,5Hz).
  • Schritt 2: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminobutylthioacetat
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminobutanol (7,45 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 2 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (6,68 g) überführt. MS (APCI +-Ion) 265 (MNH4 +); 1H NMR δ(CDCl3): 4,45 (1H, breites d); 3,64 (1H, m); 2,93–3,17 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1,44 (9H, m); 1,26 (2H, m); 0,94 (3H, t, J=7Hz).
  • Schritt 3: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)butan
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylaminobutylthioacetat (1,09 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 3 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (1,06 g) überführt. MS (APCI +-Ion) 369 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,1 (2H, d, J=2Hz); 7,8 (1H, d, J=8Hz) 7,69 (1H, t, J=8Hz); 7,54 (1H, t, J=8Hz); 4,4 (1H, breites d); 3,92 (2H, s); 3,73 (1H, m); 2,53 (2H, d, J=6Hz); 1,2–1,6 (11H, m); 0,91 (3H, t, J=7,5Hz).
  • Schritt 4: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)butan
  • (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)butan (1,05 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 4 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (0,73 g) überführt. MS (APCI +-Ion) 401 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,93 (1H, m); 8,33 (2H, m); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,77 (1H, t, J=8Hz); 7,59 (1H, t, J=8Hz); 4,83 (1H, breit); 4,5 (2H, m); 4,05 (1H, m); 3,0–3,3 (2H, m); 1,6–1,9 (2H, m); 1,47 (9H, s); 0,97 (3H, t, J=7,5Hz).
  • Schritt 5: (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)butan-Dihydrochlorid
  • (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)butan (0,72 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 5 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (0,67 g) überführt: MS (APCI +-Ion) 279 (MH+); 1H NMR δ(DMSO-d6): 9,1 (1H, m); 8,75 (2H, m); 8,34 (3H, breites s); 8,2 (2H, m); 7,97 (1H, t, J=8Hz); 7,8 (1H, t, J=8Hz); 5,05 (2H, s); 3,41–3,73 (3H, m); 1,76 (2H, m); 0,95 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Schritt 6: (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)butan
  • (S)-2- Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)butan-Dihydrochlorid (0,61 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 6 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (0,48 g) überführt: MS (APCI +-Ion) 318 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,91 (1H, m); 8,31 (1H, d, J=2Hz) 8,14 (1H, d, J=8Hz); 7,87 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, t, J=8Hz); 7,61 (1H, t, J=8Hz); 4,54 (2H, s); 3,68 (2H, m); 3,38 (1H, m); 3,0 (2H, m); 2,07 (1H, m); 1,5–1,73 (2H, m); 0,91 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Schritt 7: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-butyl]hydroxylamin
  • (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)butan (436 mg) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 7 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (46 mg) überführt. MS (APCI +-Ion) 295 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,91 (1H, m); 8,32 (1H, d, J=2Hz); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,86 (1H, d, J=8Hz); 7,79 (1H, t, J=8Hz); 7,61 (1H, t, J=8Hz); 5,64 (1H, breit); 4,68 (1H, s); 4,52 (2H, m); 3,4 (2H, m); 2,89 (1H, m); 1,4–1,8 (2H, m); 0,96 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Schritt 8: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-butyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-butyl]hydroxylamin (82 mg) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 8 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (46 mg) überführt. MS (APCI +-Ion) 323 (MH+); 1H NMR δ[(CD3)2CO] 8,8 (1H, s); 8,75 und 8,32 (1H, 2 × s, Rotamere); 8,65 und 8,5 (1H, 2 × s, Rotamere); 8,33 (1H, m); 7,95 (1H, m); 7,67 (1H, t, J=8Hz); 7,5 (1H, t, J=8Hz); 4,77 und 4,14 (1H, 2 × s, Rotamere) 4,52 (2H, m); 3,05–3,66 (2H, m); 1,5 – 1,8 (2H, m); 0,77 (3H, t, J=7,3Hz).
  • Beispiel 54: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00690001
  • Schritt 1: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpentylthioacetat
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpentanol (10,08 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 2 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (6,68 g) überführt: 1H NMR δ(CDCl3): 4,39 (1H, breites d); 3,83 (1H, m); 2,93–3,18 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1,44 (9H, m); 1,28 (3H, m); 0,9 (6H, d, J=6,4Hz).
  • Schritt 2: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-4-methyl-l-(3-chinolylmethansulfanyl)pentan
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpentylthioacetat (1,42 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 3 beschrieben in. die Verbindung im Zwischentitel (1,4 g) überführt. MS (Elektrospray +-Ion) 375 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,87 (1H, m); 8,22 (1H, d, J=2Hz); 8,0 (1H, d, J=8Hz); 7,91 (1H, d, J=8Hz); 7,73 (1H, t, J=8Hz); 7,59 (1H, t, J=8Hz); 6,71 (1H, d, J=9Hz); 3,96 (2H, s); 3,65 (1H, m); 2,41 (2H, m); 1,15 – 1,6 (12H, m); 0,81 (6H, d, J=6,4Hz).
  • Schritt 3: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-4-methyl-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan
  • (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)methyl-1-(3-chinolylmethansulfanyl)pentan (1,24 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 4 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (1,07 g) überführt. 1H NMR δ(CDCl3): 8,94 (1H, m); 8,34 (1H, d, J=2Hz); 8,14 (1H, d, J=8Hz); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,76 (1H, t, J=8Hz); 7,59 (1H, t, J=8Hz); 4,78 (1H, d, J=5Hz); 4,53 (2H, m); 4,20 (1H, m); 2,95 – 3,35 (2H, m); 1,42 – 1,78 (3H, m); 1,47 (9H, s); 0,92 (6H, d, J=6,4Hz).
  • Schritt 4: (S)-2-Amino-4-methyl-l-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan-Dihydrochlorid
  • (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-4-methyl-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan (1,05 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 5 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (0,9 g) überführt: MS (APCI +-Ion) 307 (MH+); 1H NMR δ(DMSO-d6): 9,07 (1H, m); 8,68 (1H, m); 8,33 (3H, breites s); 8,17 (2H, m); 7,94 (1H, t, J=8Hz); 7,77 (1H, t, J=8Hz); 5,04 (2H, s); 3,63 (3H, m); 1,8 (3H, m); 0,85 (6H, d, J=6,4Hz).
  • Schritt 5: (S)-2-N-Cyanomethylamino)-4-methyl-l-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan
  • (S)-2-Amino-4-methyl-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan-Dihydrochlorid (0,89 g) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 6 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (0,76 g) überführt: MS (APCI +-Ion) 346 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,91 (1H, m); 8,31 (1H, d, J=2Hz); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,87 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, t, J=8Hz); 7,63 (1H, t, J=8Hz); 4,54 (2H, s); 3,68 (2H, m); 3,42 (1H, m); 3,01 (2H, m); 1,9 (1H, m); 1,22–1,7 (3H, m); 0,91 (6H, d, J=6,4Hz).
  • Schritt 6: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]hydroxylamin
  • (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-4-methyl-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan (359 mg) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 7 beschrieben in die Verbindung im Zwischentitel (104 mg) überführt. MS (APCI +-Ion) 323 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,91 (1H, m); 8,32 (1H, d, J=2Hz); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,86 (1H, d, J=8Hz); 7,79 (1H, t, J=8Hz); 7,61 (1H, t, J=8Hz); 5,2–5,8 (1H, breit); 5,08 (1H, s); 4,52 (2H, m); 3,4–3,6 (2H, m); 2,85 (1H, m); 1,2–1,8 (3H, m); 0,91 (6H, m).
  • Schritt 7: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]hydroxylamin (104 mg) wurde wie in Beispiel 52, Schritt 8 beschrieben in die Titelverbindung (51 mg) überführt. MS (APCI +-Ion) 351 (MH+); 1H NMR δ[(CD3)2CO] 8,8, 8,25 und 7,95 (5H, 3 × m, Rotamere); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,66 (1H, t, J=8Hz, 7,51 (1H, t, J=8Hz); 4,97 und 4,27 (1H, 2 × s, Rotamere); 4,55 (2H, m); 3,05–3,7 (2H, m); 1,2–1,8 (3H, m); 0,77 (3H, m).
  • Beispiel 55: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00710001
  • Schritt 1: (R)-2-N-t-Butoxycarbonylamino-3-methoxypropanol
  • (S)-2-N-t-Butoxycarbonylamino-3-methoxypropansäure (2,96 g) wurde mit dem Verfahren von M. Ho et al., Tet. Lett. 1993, 34(41), 6513, in die Verbindung im Zwischentitel (2,04 g) überführt. 1H NMR δ(CDCl3): 5,15 (1H, s); 3,45–4,2 (6H, m); 3,36 (3H, s); 2,71 (1H, s); 1,45 (9H, m).
  • Schritt 2: (S)-2-N-t-Butoxycarbonylamnino-3-methoxypropylthioacetat
  • Eine eiskalte Lösung von Triphenylphosphin (5,19 g) in THF (80 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (3,9 g) behandelt und 30 min gerührt. Eine Lösung von (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-methoxypropanol (2,03 g) und Thioessigsäure (1,4 ml) in THF (20 ml) wurde zugetropft. Der Ansatz konnte sich über Nacht auf RT erwärmen und wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (500 ml) extrahiert, verdampft und flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 40–60% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (1,06 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 286 (MNa+); 1H NMR δ(CDCl3): 4,9 (1H, breit); 3,87 (1H, m); 3,42 (2H, m); 3,35 (3H, s); 3,08 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1,44 (9H, s).
  • Schritt 3: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)-3-methoxypropan
  • Ein gerührtes Gemisch aus (S)-2-N-t-Butoxycarbonylamino-3-methoxypropylthioacetat (1,05 g) und 3-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid (0,81 g) in Methanol (50 ml) bei ZT wurde tropfenweise mit 1M Natriumhydroxid (7,98 ml) behandelt und 4 h gerührt. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen verdampft und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verdünnt. Nach Extraktion mit MDC (2 × 20 ml) wurden die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Gradient: 15–30% EtOAc/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,9 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 363 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,1 (2H, m); 7,79 (1H, d, J=8Hz); 7,69 (1H, t, J=8Hz); 7,51 (1H, t, J=8Hz); 4,95 (1H, breites d); 3,91 (3H, m); 3,4, 3,61 (2H, 2 × m); 3,32 (3H, s); 2,59 (2H, m) 1,46 (9H, s).
  • Schritt 4: (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-methoxypropan
  • Eine eiskalte Lösung von (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)-3-methoxypropan (0,9 g) in MDC (30 ml) wurde mit 50%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,72 g) behandelt und das Gemisch 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%igem Natriumthiosulfat (10 ml) gequencht, gefolgt von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml). Nach 5 min wurde die organische Phase gesammelt, getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 1–4% MeOH/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,74 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 395 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,92 (1H, m); 8,36 (1H, d, J=2Hz); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,82 (1H, d, J=8Hz); 7,75 (1H, t, J=8Hz); 7,58 (1H, t, J=8Hz); 5,2 (1H, breit); 4,55 (2H, m); 4,3 (1H, m); 3,7–3,5 (2H, m); 3,37 (3H, s); 3,24 (2H, d, J=6,3Hz); 1,48 (9H, s)
  • Schritt 5: (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-methoxypropan-Dihydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von (S)-2-(N-t-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-methoxypropan (0,74 g) in MDC (10 ml) bei RT wurde mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch zur Verbindung im Zwischentitel (0,69 g) verdampft. MS (APCI +-Ion) 295 (MH+); 1H NMR δ(DMSO-d6): 9,06 (1H, m); 8,69 (1H, m); 8,32 (3H, breites s); 8,18 (2H, m); 7,91 (1H, t J=8Hz); 7,77 (1H, t, J=8Hz); 5,05 (2H, m); 3,91 (1H, m); 3,63 (2H, m); 3,32 (3H, s).
  • Schritt 6: (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-methoxypropan
  • Ein Gemisch aus (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)pentan-Dihydrochlorid (0,69 g), Bromacetonitril (0,31 ml) und N-Ethyldiisopropylamin (1,29 ml) in Acetonitril (20 ml) wurde 16 h unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen MDC (20 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt und die wässrige erneut mit MDC (10 ml) extrahiert. Die vereinten MDC-Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 70–100% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (0,52 g) ergab. MS (APCI +-Ion) 334 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,3 (1H, d, J=2Hz); 8,14 (1H, d, J=8Hz); 7,87 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, t, J=8Hz); 7,62 (1H, t, J=8Hz); 4,55 (2H, s); 3,7 (2H, m); 3,0–3,65 (5H, m); 3,34 (3H, s); 2,23 (1 H, m);
  • Schritt 7: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methoxy-2-propyl]hydroxylamin
  • Eine eiskalte gerührte Lösung von (S)-2-(N-Cyanomethylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-methoxypropan (323 mg) in MDC (10 ml) wurde mit 70%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (478 mg) behandelt. Nach 45 min wurde der Ansatz mit 10%igem Natriumthiosulfat (5 ml) gequencht, gefolgt von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml). Nach 5 min wurde die organische Phase gesammelt und die wässrige erneut mit MDC (10 ml) extrahiert. Die vereinten MDC-Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (10 ml) gelöst, mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,3 g) behandelt und 1,5 h auf 60°C erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde verdampft, dann in Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gelöst. Nach Extraktion mit MDC (2 × 5 ml) wurden die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 2–8% Methanol/MDC), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (200 mg) ergab. MS (APCI +-Ion) 311 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,9 (1H, m); 8,32 (1H, d, J=2Hz); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,77 (1H, t, J=8Hz); 7,6 (1H, t, J=8Hz); 5,25 (1H, breit); 4,54 (2H, m); 3,71 (1H, m); 3,57 (2H, m); 3,34 (2H, m); 3,36 (3H, s); 3,0 (1H, m).
  • Schritt 8: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methoxy-2-propyl]hydroxylamin (195 mg) wurde in einer vorgemischten Lösung von Essigsäureanhydrid (1 ml) und Ameisensäure (3 ml) gelöst und über Nacht stehen gelassen. Der Ansatz wurde verdampft, dann erneut aus Chloroform (2 × 5 ml) verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Methanol (5 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (260 mg) behandelt, 15 min gerührt und dann verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser (5 ml) gelöst und der pH-Wert mit 1M Salzsäure auf 7 eingestellt. Nach Extraktion mit MDC (2 × 5 ml) wurden die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Säure-gewaschenes Silicagel, Stufengradient: 2–5% MeOH/MDC), wodurch sich die Titelverbindung (122 mg) ergab. MS (APCI +-Ion) 339 (MH+); 1H NMR δ[(CD3)2CO] 8,93 (1H, m); 8,8 und 8,3 (1H, 2 × s, Rotamere); 8,3 und 7,95 (1H, 2 × s, Rotamere); 8,3 (1H, m); 7,95 (1H, m); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,66 (1H, t, J=8Hz); 7,51 (1H, t, J=8Hz); 5,05 und 4,4 (1H, 2 × s, Rotamere); 4,6 (2H, m); 3,1–3,65 (4H, m); 3,2 (3H, s).
  • Beispiel 56: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00740001
  • Schritt 1: 1-Brom-3-methylbutan-2-on
  • Hergestellt aus 3-Methylbutan-2-on wie in Beispiel 32, Schritt 1 beschrieben.
  • Schritt 2: 1-Brom-3-methylbutan-2-ol
  • Eine Lösung von 1-Brom-3-methylbutan-2-on (3,5 g) in trockenem THF (30 ml) wurde im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer 1M Lösung von Boran in THF (30 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h rühren gelassen, gefolgt von der Zugabe eines Überschusses an gesättigtem Natriumhydrogencarbonat. Die Lösung wurde dann in EtOAc (2 ×) extrahiert und mit Wasser (2 ×) gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Öl (2,84 g) ergab.
  • Schritt 3: 3-Methyl-1-(3-chinolylmethansulfanyl)-butan-2-ol
  • Eine Lösung von 3-Acetylthiomethylchinolin (2,1 g) in trockenem MeOH (30 ml) wurde 30 min mit einer 0,5M Lösung von NaOCH3 in MeOH (20 ml) behandelt, gefolgt von der Zugabe von 1-Brom-3-methylbutan-2-ol (1,5 g). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde an Silicagel absorbiert und chromatographiert (Silicagel, Gradient: 3–12% EtOAc/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als gelber Feststoff (1,3 g) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 262,29 (M+H+); 1H NMR δ(DMSO-d6): 8,88 (1H, d, J=2,4Hz); 8,22 (1H, d, J=2,4Hz); 8,01 (1H, d, J=8,4Hz); 7,80 (1H, d, J=8,4Hz); 7,74 (1H, t, J=8,4Hz); 7,67 (1H, t, J=8Hz); 4,65 (1H, b, s); 3,97 (2H, s); 4,05–4,00 (1H, m); 3,98 (2H, ABq); 2,52–2,39 (2H, m); 1,67 – 1,61 (1H, m); 0,78 (3H, d, J=6Hz); 0,77 (3H, d, J=6Hz).
  • Schritt 4: 3-Methyl-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-butan-2-ol
  • Eine Lösung von 3-Methyl-1-(3-chinolylmethansulfanyl)-butan-2-ol (1,2 g) in trockenem MDC (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von MCPBA (65%) (2,31 g) und 30 min bei 0°C rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung von Na2SO3 (2 g) in 100 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 ×), gefolgt von gesättigtem Natriumcarbonat (2×) gewaschen. Die MDC-Phase wurde getrocknet (MgSO4) und an Silicagel absorbiert und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 10–100% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als gelber Feststoff (0,5 g) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 294 (M+H+), 310 (MH++NH3), 1H NMR δ(DMSO-d6) 8,88 (1H, d, J=2,4Hz); 8,22 (1H, d, J=2,4Hz); 8,04 (1H, d, J=8,4Hz); 7,98 (1H, d, J=8,4Hz); 7,74 (1H, t, J=8,4Hz); 7,67 (1H, t, J=8Hz); 5,35 (1H, d, J=5,6Hz); 4,77 (2H, ABq); 3,91–3,86 (1H, m); 3,3–3,06 (2H, m); 1,75–1,67 (1H, m); 0,78 (3H, d, J=6Hz); 0,77 (3H, d, J=6Hz).
  • Schritt 5: (E)-1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methylbut-1-en
  • 3-Methyl-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-butan-2-ol (0,3 g) in trockenem MDC (10 ml) wurde mit Et3N (1,42 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Methansulfonylchlorid (0,16 ml). Der Ansatz wurde 2 h bei 0°C gerührt und dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2×) verteilt. Die MDC-Phase wurde getrocknet (MgSO4), an Silicagel absorbiert und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 5–55% EtOAc/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (0,16 g) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 275 (M+H+), 1H NMR δ(DMSO-d6): 8,81 (1H, d, J=2Hz); 8,31 (1H, d, J=2Hz); 8,04 (1H, d, J=8,4Hz); 7,98 (1H, d, J=8,4Hz); 7,74 (1H, t, J=8,4Hz); 7,67 (1H, t, J=8Hz); 6,55 (1H, d, J=16,4Hz); 6,41 (1H, m); 4,71 (2H, s); 2,45–2,41 (1H, m); 0,89 (6H, d, J=6,8Hz).
  • Schritt 6: N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]hydroxylamin
  • Eine Lösung von (E)-1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methylbut-1-en (0,16 g) in trockenem THF (2 ml) wurde mit Hydroxylamin (50 gew.%ige Lösung in Wasser, 2 ml) behandelt und 3 h bei RT rühren gelassen. Überschüssiges Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und zuerst mit Toluol, dann MeOH azeotrop destilliert, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (110 mg) ergab. MS Elektrospray (+-Ion) 309 (M+H+); 1H NMR δ(DMSO-d6) 8,89 (1H, d, J=2,4Hz); 8,4 (1H, d, J=2,4Hz); 8,05 (1H, d, J=8,4Hz); 8,02 (1H, d J=8,4Hz); 7,81 (1H, t, J=7,2Hz); 7,67 (1H, t, J=7,2Hz); 7,34 (1H, s); 4,88 – 4,79 (2H, m) 3,16–3,09 (2H, m); 2,05–2,0 (1H, m); 0,89 (3H, d, J=6,8Hz); 0,59 (3H, d, J=6,8Hz).
  • Schritt 7: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]-N-hydroxyformamid
  • N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]hydroxylamin (0,1 g) wurde mit Ameisensäure (2,5 ml) und Essigsäureanhydrid (0,75 ml) behandelt und 2 h bei RT rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene abgezogen und in Methanol aufgenommen, gefolgt von der Zugabe von K2CO3 (0,24 g). Nach 45-minütigem Rühren wurde Methanol durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen MDC und Wasser verteilt. Die MDC-Phase wurde getrocknet (MgSO4) und zu einem rohen racemischen Gemisch verdampft, das unter Verwendung von präparativer HPLC (Chiralpak AD, isokratisch, Ethanol/Hexan 25:75, 235 nm) in einzelne Enantiomere aufgetrennt wurde. Die langsamer laufende Komponente wurde gesammelt, wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (40 mg) ergab. Chirale Reinheit: 99,8% ee. MS Elektrospray (+-Ion) 336 (M+H+), 1H NMR δ(DMSO-d6) 9,76 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,37 (1H, s); 8,06–8,00 (2H, m); 7,81 (1H, t, J=7,2Hz); 7,66 (1H, t, J=7,2Hz); 4,80–4,68 (2H, ABq,) 3,99–3,95 (1H, m); 3,61–3,42 (1H, m) 3,42–3,34 (1H, m); 1,9–1,84 (1H, m); 0,94 (3H, d J=6,8Hz); 0,88 (3H, d, J=6,8Hz).
  • Beispiel 57: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00760001
  • Schritt 1: (S)-Aziridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester
  • (S)-1-Tritylaziridin-2-carbonsäuremethylester (J. Baldwin, Tetrahedron 1993, 49 (28), 6309) (39,89 g) wurde in Chloroform (300 ml) gelöst und bei RT gerührt. p-Toluolsulfonsäure (220,96 g) wurde in Methanol (400 ml) gelöst und langsam zu dieser Lösung gegeben und 2,75 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein minimales Volumen verdampft und zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (1300 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 400 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan (4 × 300 ml) und Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und filtriert und sofort mit Di-t-butyldicarbonat (48,03 g) und DMAP (10 mg) behandelt. Das Ansatzvolumen wurde auf ungefähr die Hälfte verdampft und der Ansatz wurde über Nacht rühren gelassen. Der Ansatz wurde auf ein Minimum verdampft und der Rückstand durch Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 0–40% Ether/Petrolether) gereinigt, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (10,95 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3): 3,77 (3H, s); 3,03 (1H, m); 2,53 (1H, m); 2,41 (1H, s); 1,45 (9H, s).
  • Schritt 2: (S)-2-N-tert-Butoxycarbonylamino-3-isopropoxypropansäuremethylester
  • (S)-Aziridin-1,2-dicarbonsäure-l-tert-butylester-2-methylester (4,0 g) wurde in Chloroform (59 ml) und Isopropanol (70 ml) gelöst und dann wurde Bortrifluorid-Etherat (6 Tropfen) zugegeben und der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein weiteres Aliquot Bortrifluorid-Etherat (6 Tropfen) wurde dann zugegeben, 4 h später gefolgt von weiteren 4 Tropfen. Der Ansatz wurde dann über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Minimum verdampft und durch Chromatographie (Silicagel, Gradient 0–30% Ether/Petrolether) gereinigt, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (3,76 g) ergab. δ(CDCl3); 5,35 (1H, d, 7,2Hz); 4,40 (1H, m); 3,82 (1H, m); 3,75 (3H, s); 3,63 (1H, m); 3,54 (1H, m); 1,45 (9H, s); 1,10 (6H, m).
  • Schritt 3: (R-2-N-tert-Butoxycarbonylamino-3-isopropoxypropanol
  • (S)-2-N-tert-Butoxycarbonylamino-3-isopropoxypropansäuremethylester (3,76 g) wurde in Ether (300 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt und dann mit DIBAL (72,1 ml, 1M Lösung in THF) behandelt und der Ansatz 2,5 h bei 0°C gerührt. Der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde dann im Eisbad gekühlt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumkaliumtartrat (300 ml) behandelt und 30 min heftig gerührt (mechanischer Rührer). Die organische Phase wurde dann abgetrennt und mit 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl verdampft, das durch Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 0–90% Ether/Petrolether) gereinigt wurde, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als klares Öl (2,03 g) ergab. δ(CDCl3): 5,17 (1H, breit); 4,85–3,45 (6H, m); 2,82 (1H, breit); 1,47 (9H, s); 1,18 (6H, m)
  • Schritt 4: (S)-1-Brom-2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-3-isopropoxypropan
  • (R)-2-Ntert-Butoxycarbonylamino-3-isopropoxypropanol (2,03 g) wurde in MDC (30 ml) gelöst und dann wurde Triethylamin (1,33 ml) zugegeben. Triphenylphosphindibromid (3,68 g) wurde portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein minimales Volumen verdampft und dann erneut in Ethylacetat (180 ml) gelöst und mit 10 gew.%iger wässriger Zitronensäurelösung (2 × 80 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO4) und verdampft und das Rohprodukt durch Chromatographie (Silicagel, Gradient: 0–15% Ether/Petrolether) gereinigt, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als klares Öl ergab, das im Gefrierschrank kristallisierte (1,25 g). 1H NMR δ(CDCl3); 4,95 (1H, breit); 3,90 (1H, breit); 3,69–3,40 (5H, m); 1,45 (9H, s); 1,14 (6H, d, 6,1Hz)
  • Schritt 5: (S)-2-N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)-3-isopropoxypropan
  • (S)-1-Brom-2-(N-tert-butoxycarbonylamnino)-3-isopropoxypropan wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 1 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. 1H NMR δ(CDCl3): 8,91–7,48 (6H, Aromaten); 4,97 (1H breit); 3,90–3,78 (3H, m); 3,67–3,40 (3H, m); 2,61 (2H, m); 1,46 (9H, s); 1,11 (6H, m);
  • Schritt 6: (S)-2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxypropan
  • (S)-2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfanyl)-3-isopropoxypropan wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 4 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 423 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3); 8,96–7,51 (6H, Aromaten); 5,19 (1H, breit); 4,64 (1H, m); 4,51 (1H, m); 4,28 (1H, m); 3,71 (1H, m); 3,61 (2H, m); 3,24 (2H, m); 1,48 (9H, s); 1,13 (6H, m).
  • Schritt 7: (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxypropan-Dihydrochlorid
  • (S)-2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxypropan wurde unter Verwendung der in Beispiel 29, Schritt 2 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt.
  • Schritt 8: (S)-2-N-(Cyanomethyl)amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxypropan
  • (S)-2-Amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxypropan-Dihydrochlorid wurde unter Verwendung der in Beispiel 29, Schritt 3 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 362 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3); 8,92–7,58 (6H, Aromaten); 5,30 (2H, s); 3,72 (2H, d); 3,66–3,42 (4H, m); 3,23 (2H, m); 1,10 (6H, m).
  • Schritt 9: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]hydroxylamin
  • (S)-2-N-(Cyanomethyl)amino-1-(3-chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxypropan wurde unter Verwendung der in Beispiel 29, Schritt 4 beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung im Zwischentitel überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 339 (MH+); 1H NMR δ(CDCl3); 8,94–7,25 (6H, Aromaten); 5,80 (1H, breit); 4,79 (1H, breit); 4,55 (2H, ABq); 3,62–3,0 (5H, m); 1,12 (6H, m).
  • Schritt 10: (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid
  • (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]hydroxylamin wurde unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritt 6 beschriebenen. Vorgehensweise in die Titelverbindung überführt. Chirale Reinheit: >98% ee. MS Elektrospray (+-Ion) 367 (MH+), 1H NMR δ(DMSO-d6): 10,00–7,64 (8H, Aromaten + OH und Formyl, Rotamere); 4,92 und 4,37 (1H, 2 × m, breit); 4,81 (2H, ABq); 3,56 (5H, m); 1,06 (6H, m).
  • Beispiel 58: (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 57, Schritte 1 bis 10 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt. Chirale Reinheit: >98% ee. MS Elektrospray (+-Ion) 372 (MH+). 1H NMR δ(DMSO-d6); 10,00–7,35 (7H, Aromaten + OH und Formyl, Rotamere); 4,90 und 4,29 (1H, 2 × m, breit); 4,68 (2H, m); 3,59–3,15 (5H, m); 1,03 (6H, d, 6,04Hz).
  • Beispiel 59: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00790001
  • Schritt 1: (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol
  • Zu 5-Acetylthiomethylthieno[2,3-b]pyridin (1,32 g) in Methanol (12 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (3,0 ml, 2M) gegeben. Nach 10 min wurde (S)-2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)ethanol (hergestellt wie in Beispiel 50, Schritt 1 beschrieben) (1,38 g) zugegeben und nach weiteren 30 min wurde die Lösung zwischen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Gradient: 25–100% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich ein 2:5-Gemisch der zwei Verbindungen im Zwischentitel (1,16 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3) 8,4 und 8,5 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,9 und 8,0 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,5 (1H, m); 7,2–7,3 (3H, m); 6,8 (2H, m); 4,8 (0,3H, m); 3,6–3,9 (7H, m); und 2,7 (0,6H, m).
  • Schritt 2: (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • Das Gemisch aus (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol (1,16 g) in Toluol (20 ml) wurde unter Argon mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (1,2 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (1,2 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (1,8 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 1,5 h wurde der Ansatz verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 10–50% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Gummi (1,2 g) ergab. MS (+-Ionen-Elektrospray) 547 (MH+, 28%) und 314 (100%).
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (1,2 g) in Dichlormethan (20 ml) bei 0 °C wurde mit MCPBA (Reinheit 65%, 1,1 g) behandelt. Nach 30 min wurde der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die 1% Natriumsulfat enthielt. Verdampfen der organischen Phase und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 25–75% Ethylacetat/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (0,45 g). MS (+-Ionen-Elektrospray) 579 (MH+, 87%) und 346 (100%).
  • Schritt 4: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(5-Thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tertbutoxycarbonylhydroxylamin (0,45 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung verdampft und erneut in Ameisensäure (10 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 1,5 h wurde die Lösung wiederum verdampft und erneut in Methanol (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,4 g) wurde dann zugegeben und nach 15 ml wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 7 eingestellt. Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 50–100% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung nach Verreiben mit Ether als Feststoff (30 mg). MS (+-Ionen-Elektrospray) 813 (M2H+, 35%) und 148 (100%); 1H NMR (CD3OD): 8,6 (1H, m); 8,3 (2H, m); 7,8 (1H, d, J=6Hz); 7,4 (3H, m); 6,9 (2H, d, J=11Hz); 5,6 und 6,1 (1H, 2m); 4,6 (2H, s); 3,7–4,2 (2H, m); und 3,8 (3H, s).
  • Beispiel 60: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00800001
  • Schritt 1: (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol
  • Zu 6-Acetylthiomethylthieno[3,2-b]pyridin (0,8 g) in Methanol (10 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (1,8 ml, 2M) gegeben. Nach 10 min wurde (S)-2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)ethanol (hergestellt wie in Beispiel 50, Schritt 1 beschrieben) (0,83 g) zugegeben und nach weiteren 30 min wurde die Lösung zwischen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 0-3% Methanol/Ethylacetat), wodurch sich ein 1:2-Gemisch der zwei Verbindungen im Zwischentitel (0,7 g) ergab. 1H NMR δ(CDCl3): 8,4 und 8,5 (1H, 2 d, J=2Hz); 8,0 und 8,1 (1H, 2 d, J=2Hz); 7,7 (1H, m); 7,5 (1H, m); 7,2–7,3 (2H, m); 6,8 (2H, m); 4,8 (0,3H, m); 3,6–3,9 (7H, m); und 2,8 (0,7H, m).
  • Schritt 2: (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • Das Gemisch aus (S)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol und (R)-2-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)ethanol (0,7 g) in Toluol (10 ml) wurde unter Argon mit N,O-Bis-tert-butoxycarbonyl-hydroxylamin (0,75 g) und 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (0,7 g) behandelt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Tributylphosphin (1,05 ml) zugetropft und der Ansatz konnte sich dann auf RT erwärmen. Nach 1,5 h wurde der Ansatz verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Stufengradient: 25–100% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als Gummi (0,9 g) ergab. MS (+-Ionen-Elektrospray) 547 (MH+, 29%) und 314 (100%).
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin
  • (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfanyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (0,9 g) in Dichlormethan (15 ml) bei 0°C wurde mit MCPBA (Reinheit 65%, 0,85 g) behandelt. Nach 30 min wurde der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die 1% Natriumsulfit enthielt. Verdampfen der organischen Phase und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 25–100% Ethylacetat/Hexan) ergab die Verbindung im Zwischentitel als Schaum (0,3 g). MS (+-Ionen-Elektrospray) 579 (MH+, 100%).
  • Schritt 4: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Eine Lösung von (S)-N-[2-(6-Thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N,O-bis-tert-butoxycarbonylhydroxylamin (0,3 g) in Dichlormethan (6 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung verdampft und erneut in Ameisensäure (10 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 1,5 h wurde die Lösung wiederum verdampft und erneut in Methanol (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,2 g) wurde dann zugegeben und nach 15 min wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 7 eingestellt. Extraktion mit Ethylacetat und Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 0–6% Methanol/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung nach Verreiben mit Ether als Feststoff (75 mg). MS (+-Ionen-Elektrospray) 813 (M2H+, 22%) und 148 (100%); δ(CD3OD); 8,7 (1H, bs); 8,5 (1H, bs); 8,3 (1H, bs); 8,1 (1H, d, J=6Hz); 7,5 (1H, d, J=6Hz); 7,4 (2H, bd, J=11Hz); 6,9 (2H, d, J=11Hz); 5,6 und 6,1 (1H, 2 m); 4,6 (2H, s); 3,6–4,3 (2H, m); und 3,8 (3H, s).
  • Beispiel 61: (S)-N-[(2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00820001
  • Schritt 1: 2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfanyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl)ethanon
  • Hergestellt mit der in Beispiel 6, Schritt 1 beschriebenen Vorgehensweise.
  • Schritt 2: 2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfanyl)-1-(3-oxo-4-trimethylsilylethyl-3,4-dihydro-2H-benzjl,4]oxazin-6-yl)ethanon
  • Eine Lösung von 2-(Benzo]thiophen-5-yl-methansulfanyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl)ethanon (1,07 g) in trockenem MDC (5 ml) wurde mit Tributylphosphin (1,42 ml) und Trimethylsilylethanol (0,82 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 10 min rühren gelassen, gefolgt von der Zugabe von 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) (1,00 g) und 3 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann erneut in EtOAc (25 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 5–100% Ether/Petrolether), wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel (214 mg) ergab.
  • Schritt 3: (S)-N-[(2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid
  • Hergestellt mit den in Beispiel 6, Schritte 2 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen. 1H NMR δ(MeOH-d4); 8,23 (1H, s); 7,94– 7,92 (3H, m); 7,62 (1H, m); 7,40–7,38 (2H, m); 7,02 (1H, m,) 7,01 (1H, m); 5,95–5,46 (1H, s × 2, Rotamere); 4,56 (2H, s); 3,51–3,46 (2H, m).
  • Beispiel 62: (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-isochinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00830001
  • 3-Acetylthiomethylisochinolin (hergestellt aus 3-Methylisochinolin mit den Vorgehensweisen aus Präparat 6, Verfahren B) wurde mit den Vorgehensweisen aus Beispiel 50, Schritte 1 bis 5, aber mit Schlussreinigung durch Chromatographie (Silicagel, Stufengradient: 10–50% EtOAc/Petrolether) in die Titelverbindung überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 401 (MH+), 801 (2MH+); MS Elektrospray (–-Ion) 399 (M-H–), 799 (2M-H–);1H NMR δ(CD3OD); 9,26 (1H, br s); 8,38 und 8,336 (1H, br s × 2, Rotamere); 8,13 (1H, d, J=8Hz); 7,96 (2H, m); 7,84 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,38 (2H, br d); 6,92 (2H, br d); 6,14 und 5,54 (1H, br d × 2, Rotamere); 4,8–4,6 (2H, m); 4,26–4,08 (1H, m, Rotamere); 3,78 (3H, s) und 3,65–3,47 (1H, m, Rotamere).
  • Beispiel 63: (S)-N-[1-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-(3-isochinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00830002
  • 3-Acetylthiomethylisochinolin (hergestellt aus 3-Methylisochinolin mit den Vorgehensweisen aus Präparat 6, Verfahren B) wurde mit den Vorgehensweisen aus Beispiel 50, Schritte 1 bis 5, aber mit Schlussreinigung durch Chromatographie (Silicagel, Gradient: 10–50% EtOAc/Petrolether) in die Titelverbindung überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 443 (MH+), 885 (2MH+); MS Elektrospray (–-Ion) 441 (M-H–), 883 (2M-FH–); 1H NMR δ(CD3OD); 9,28 (1H, br s); 8,38 und 8,32 (1H, br s × 2, Rotamere); 8,14 (1H, d, J=8Hz); 7,97 (2H, m); 7,84 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,07 (1H, m); 7,0 (1H, m); 6,94 (1H, m); 6,08 und 5,5 (1H, br d × 2, Rotamere); 4,9–4,62 (2H, m); 4,28–4,06 (5H, m); 3,65–48 (1H, m) und 2,15 (2H, m).
  • Beispiel 64: (S)-N-(1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-chinoxalylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00840001
  • 2-Acetylthiomethylchinoxalin (hergestellt aus 2-Methylchinoxalin mit den Vorgehensweisen aus Präparat 6, Verfahren B) wurde mit den Vorgehensweisen aus Beispiel 50, Schritte 1 bis 5, aber mit Schlussreinigung durch Chromatographie (Silicagel, Gradient: 10–50% EtOAc/Petrolether) in die Titelverbindung überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 402 (MH+), 803 (2MH+); MS Elektrospray (–-Ion) 400 (M-H–), 801 (2M-H–); 1H NMR δ(CD3OD): 8,97 (1 H, br s); 8,47 (1 H, s); 8,12 (1 H, m); 8,03 (1 H, br s); 7,85 (2H, m); 7,4 (2H, m); 6,94 (2H, m); 6,16 und 5,57 (1H, br d × 2, Rotamere); 4,8 (2H, m, verdeckt durch H2O); 4,38–4,05 (1H, m × 2, Rotamere); 3,9–3,75 (4H, m).
  • Beispiel 65: (S)-N-[2-(2-Fluorbenzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-methylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-acetylthiomethylbenzo[b]thiophen unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt. MS Elektrospray (+-Ion) 407,9 (M+H+), 429,9 (M+Na+), 815,0 (2M+H+), 832,1 (2M H++NH3); 1H NMR δ(CDCl3): 8,47–8,21 (1H, s × 2, Rotamere); 7,76–7,69 (2H, m); 7,41–7,31 (1H, m); 7,19–7,13 (4H, m); 6,74 (1H, s); 5,95–5,35 (1H, s × 2, Rotamere); 4,45–4,26 (2H, m); 4,15–3,26 (2H, m); 2,38–2,31 (3H, 2s).
  • Beispiel 66: (S)-N-[2-(2-Fluorbenzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluor-5-acetylthiomethylbenzo[b]thiophen unter Verwendung der in Beispiel 6, Schritte 1 bis 6 beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt. MS Elektrospray (+-Ion), 440,9 (M H++NH3), 864,0 (2M H++NH3), 868,9 (2M+Na+); 1H NMR δ(CDCl3): 8,45–8,21 (1H, Rotamere); 7,76–7,69 (2H, m); 7,41–7,31 (1H, m); 6,95–6,85 (2H, m); 6,74 (1H, s); 5,95–5,35 (1H, s × 2, Rotamere); 4,45–4,26 (2H, m); 4,15–3,26 (2H, m); 3,77 (3H, s).
  • Beispiel 67: (S)-N-(1-(3-Methylthiophen-2-yl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00850002
  • 2-Brom-1-(3-methylthiophen-2-yl)ethanon wurde unter Verwendung der Vorgehensweise aus Beispiel 35, Schritt 1 aus 1-(3-Methylthiophen-2-yl)ethanon hergestellt und wurde unter Verwendung der Vorgehensweisen aus Beispiel 50, Schritte 1 bis 5 in die Titelverbindung überführt. MS Elektrospray (+-Ion) 391,0 (M+H+), 413,9 (M+Na+), 781,0 (2M+H+); 1H NMR δ(MeOH-d4); 8,83 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,06 (1H, m); 7,95 (1H, m); 7,82 (1H, m); 7,71–7,61 (2H, m); 7,34 (1H, d); 6,88 (1H, d); 6,45–5,85 (1H, Rotamere); 4,64 (2H, s); 4,22–3,66 (2H, br); 2,28 (3H, s).
  • Beispiel 68: (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00860001
  • Schritt 1: Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat.
  • Eine Lösung von Methyl-5-acetylsalicylat (1,94 g) in trockenem DMF (12 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,38 g) und Iodmethan (0,93 ml) behandelt und die Suspension wurde 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether und einem Überschuss an 2M HCl verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (6×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, wodurch sich die Verbindung im Zwischentitel als weißer Feststoff (1,31 g) ergab.
  • Schritt 2: Methyl-5-(2'-bromacetyl)-2-methoxybenzoat.
  • Hergestellt aus Methyl-5-acetyl-2-methoxybenzoat mit dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren.
  • Schritt 3: (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 42 beschriebenen Vorgehensweisen aus Methyl-5-(2'-bromacetyl)-2-methoxybenzoat und 3-Acetylthiomethylchinolin hergestellt und als blasser fester Schaum erhalten. MS Elektrospray (+-Ion) 459 (MH+); (–-Ion) 915 (2M-H), 396. 1H NMR δ(DMSO-d6, 353 °K): 8,85 (1H, d, J=1Hz); 8,33 (1H, d, J=1Hz); 8,21 (1H, s); 8,03 (1H, d, J=8,7Hz); 7,97 (1H, d, J=8Hz); 7,80 (1H, dd, J=8 und 8Hz); 7,69 (1H, d, J=1Hz); 7,63 (1H, dd, J=8 und 8Hz); 7,58 (1H, dd, J=8 und 1Hz); 7,13 (1H, d, J=8,7Hz); 5,71 (1H, br s); 4,74 (2H, s); 4,02 (1H, dd, J=14,8 und 8,3Hz); 3,82 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,78 (1H, dd, J=14,8 und 4,9Hz).
  • Beispiel 69: (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
    Figure 00860002
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(3-methoxycarbonyl- 4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid (Beispiel 68) durch Behandlung mit wässrigem Natriumsulfid unter Befolgung der für Beispiel 36 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt und wurde als weißer Feststoff erhalten. MS Elektrospray (+-Ion) 445 (MH+). 1H NMR δ(DMSO-d6, 353°K): 8,85 (1H, d, J=1Hz); 8,35 (1H, d, J=1Hz); 8,27 (1H, s); 8,01 (1H, d, J=8,7Hz); 7,97 (1H, d, J=8,0Hz); 7,78 (1H, dd, J=8 und 8Hz); 7,70 (1H, d, J=1Hz); 7,63 (1H, dd, J=8 und 8Hz); 7,54 (1H, dd, J=8 und 1Hz); 7,10 (1H, d, J=8,7Hz); 5,74 (1H, br s); 4,75 (2H, ABq); 4,07 (1H dd, J=14,6 und 8,1Hz); 3,82 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J=14,6 und 4,8Hz).
  • Abkürzungen
    • Bn – Benzyl
    • (S)-CBS – (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin
    • DMF – N,N-Dimethylformamid
    • EtOAc – Ethylacetat
    • h – Stunde
    • min – Minuten
    • MCPBA – meta-Chlorperoxybenzoesäure
    • MDC – Dichlormethan
    • Petrolether bezieht sich auf die bei 40 bis 60°C siedende Fraktion.
    • RT – Raumtemperatur
    • THF – Tetrahydrofuran
    • NBS – N-Bromsuccinimid
    • AIBN – Azoisobutyronitril
    • DMAP – N,N-Dimethylaminopyridin
    • DIBAL – Di-isobutylaluminiumhydrid
  • HPLC-Bedingungen
  • Präparative Trennungen wurden an einem Biotage Flex HPLC durchgeführt, wobei mit Lösungsmittel A (0,1% TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1% TFA in Acetonitril) eluiert wurde.
  • Analytische und präparative chirale HPLC-Trennungen wurden mit ChiralPak AD-Säulen und Ethanol/Hexan als Eluent durchgeführt.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00880001
    wobei R ausgewählt ist aus Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-6)-Alkoxy, Di-N-(C1-6)alkylaminosulfonyl, (C1-6)-Acylamino, Aryl(C1-6)-alkoxycarbonylamino, Amino, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy und (C1-6)-Alkyl oder zwei Resten, die zusammen einen kondensierten Ring bilden; Benzothiophen, Thiophen, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl, Carboxy oder (C1-6)-Alkoxycarbonyl substituiert ist; Furanyl; Pyrazol, das gegebenenfalls durch bis zu zwei (C1-6)-Alkylreste substituiert ist; (C1-6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkoxy, Aryl(C1-6)-akoxy oder Phenyl substituiert ist; Isoxazol, das gegebenenfalls durch (C1-6)-Alkyl substituiert ist; Benzodioxan; Benzodioxepin und Benzoxazin; und R1 Bicyclyl oder Heterobicyclyl ist, wobei Bicyclyl oder Heterobicyclyl kondensierte bicyclische Ringe mit 4–7 Ringatomen in jedem Ring bedeuten und wobei die Heterobicyclylringe bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, in jedem Ring enthalten.
  2. Verbindung der Formel (IA):
    Figure 00890001
    wobei R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R1 aus Benzothiophen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist; Indanyl; Benzofuranyl; Chinolyl; Naphthyl; Benzothiazol; Thienopyridyl; Isochinolyl und Chinoxalyl ausgewählt ist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R ausgewählt ist aus Phenyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, Amino, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy und Methyl; Benzothiophen-2-yl; Thiophen-2-yl, das gegebenenfalls durch Methyl, Carboxy oder Methoxycarbonyl substituiert ist; Pyrazol-3-yl, das gegebenenfalls durch Methyl und/oder t-Butyl substituiert ist; Furan-2-yl; Furan-3-yl; Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder Neopentyl, welche jeweils gegebenenfalls durch Methoxy, Isopropoxy, Benzyloxy oder Phenyl substituiert sind; Isoxazol-3-yl, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist; 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl; 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl; und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl.
  5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 ausgewählt ist aus Benzothiophen-5-yl, das gegebenenfalls durch F substituiert ist; Indan-2-yl; Benzofuran-2-yl; Benzofuran-5-yl; Benzofuran-6-yl; Chinolin-3-yl; 2-Naphthyl; Benzothiazol-6-yl; Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl; Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl; Isochinolin-3-yl und Chinoxalin-2-yl.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R ausgewählt ist aus Phenyl; Phenyl, das durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, -OCH3, -SO2N(CH3)2, -NHCOCH3, NHCO2CH2Ph, Amino, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy und Methyl; Thiophen-2-yl, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist; 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl; 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl, oder 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl; Methyl, das gegebenenfalls durch Methoxy oder Isopropoxy substituiert ist; Ethyl; n-Propyl; Isopropyl und Isobutyl.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 Benzothiophen-5-yl; Chinolin-3-yl; Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl; oder Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl ist.
  8. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wie Phenyl, das durch zwei Reste, die zusammen einen kondensierten Ring bilden, substituiert ist, und/oder R1 Benzothiophen-5-yl, 3-Chinolinyl, Thieno[2,3-b]pyridin-5-yl oder Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl ist.
  9. Verbindung, ausgewählt aus N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-phenyl-ethyl]-N-hydroxyformamid, N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(phenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-1-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4- dimethylaminosulfonylphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-fluorphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(benzo[b]thiophen-2-yl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-methylthiophen-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(furan-3-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Phenyl-2-(2-indanylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Phenyl-2-(2-fluor-benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Phenyl-2-(3-fluor-benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Phenyl-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[2-(Benzo[b]furan-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-Benzyloxy-3-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-2-propyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-phenyl-2-propyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[ 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-4,4-dimethyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]-N-hydroxyformamid, N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-ethyl]-N- hydroxyformamid; (S)-N-[1-(4-Acetamidophenyl)-2-(benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(5-carboxythiophen-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Indan-2-yl-methansulfonyl)-1-(5-methoxycarbonylthiophen-2-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Indan-2-yl-methansulfonyl)-1-(3-benzyloxycarbonylaminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Indan-2-yl-methansulfonyl)-1-(3-aminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-carboxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(4-carboxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzo[b]furan-6-ylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-Phenyl-2-(2-naphthylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzothiazol-6-ylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-Phenyl-2-(benzo[b]furan-2-ylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-Phenyl-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-Phenyl-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-pentyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-2-butyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-4-methyl-2-pentyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-methyl-2-butyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Chinolylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(Benzo[b]thiophen-5-ylmethansulfonyl)-3-isopropoxy-2-propyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5-thieno[2,3-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-thieno[3,2-b]pyridylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[(2-(Benzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin-6-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-isochinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-2-(3-isochinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-chinoxalylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(2-Fluorbenzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methylphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(2-Fluorbenzo[b]thiophen-5-yl-methansulfonyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[1-(3-Methylthiophen-2-yl)-2-(3-chinolylmethansulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; und (S)-N-[2-(3-Chinolylmethansulfonyl)-1-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die die Überproduktion von s-CD23 einschließen.
  11. Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die die Überproduktion von s-CD23 einschließen, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren umfasst: (a) Entschützen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00930001
    wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind, und P eine Schutzgruppe ist, oder (b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert, oder (c) Formylieren einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00940001
    wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind, oder (d) Oxidieren einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00940002
    wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert zu erhalten.
  13. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00940003
    wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind, und P eine Schutzgruppe ist.
  14. Verbindung der Formel (III):
    Figure 00950001
    wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind.
  15. Verbindung der Formel (X):
    Figure 00950002
    wobei R und R1 wie vorstehend definiert sind.
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