CN1440400A - 二环基或杂二环基甲磺酰氨基－取代的n－羟基甲酰胺化合物 - Google Patents

二环基或杂二环基甲磺酰氨基－取代的n－羟基甲酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中R为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基；且R1为二环基或杂二环基，它们可用于治疗和预防s－CD23介导的病症。

Description

二环基或杂二环基甲磺酰氨基-取代的 N-羟基甲酰胺化合物
本发明涉及抑制可溶性人CD23形成的新型抑制剂以及它们在治疗与可溶性CD23(s-CD23)过度产生有关的病症(如自身免疫疾病和变态反应)中的应用。
CD23(低亲和力IgE受体FceRII，Blast2)是一种45KDa的II型整合蛋白，表达在包括B和T淋巴细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞、朗氏细胞、单核细胞及血小板在内的各种成熟细胞的表面上(Delespesse等，Adv Immunol,49[1991]149-191)。嗜伊红性粒细胞上也存在有CD23-样分子(Grangette等，JImmunol， 143[1989]3580.3588)。CD23参与调节免疫应答(Delespesse等，Immunol Rev， 125[1992]77-97)。人CD23存在有两种分化调节同种型a和b形式，其差异仅在于胞内N-端的氨基酸不同(Yokota等，Cell， 55[1988]611-618)。在人体中，组成型a同种型仅见于B-淋巴细胞，而可由IL4诱导的b型则见于所有能表达CD23的细胞上。
已知完整的细胞结合CD23(i-CD23)能从细胞表面裂解形成多种大小一定的可溶性片段(s-CD23)，这些片段是由复杂的系列蛋白水解作用而产生的，其机制仍不十分清楚(Bourget等，J Biol Chem， 269[1994]6927-6930)。尽管尚未证实，但可以认为这些蛋白水解作用的主要可溶性片段(Mr 37，33，29和25 kDa)都保留着与i-CD23共有的C-端凝集素结构域，并且是通过最初形成37kDa片段而顺序形成(Letellier等，J Exp Med， 172[1990]693-700)。另一种胞内裂解途径产生其C-端结构域不同于i-CD23的稳定16kDa片段(Grenier-Brosette等，Eur J Immunol， 22[1992]1573-1577)。
业已认为人体中的膜结合的i-CD23具有多种活性，所有这些活性都被证实在IgE调控方面起作用。具体活性包括：a)抗原呈递，b)IgE介导的嗜酸性粒细胞的细胞毒性，c)B细胞归巢到淋巴结节和脾的生发中心，以及d)下调IgE的合成(Delespesse等，Adv Immunol， 49，[1991]149-191)。这三种分子量较大的可溶性CD23片段(Mr37，33和29kDa)具有多功能细胞因子特性，这些性质在IgE产生中可能起十分重要的作用。因此，s-CD23的过量生成预示着IgE的过度产生，而IgE的过度产生则是变态反应性疾病如外因性哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、特应性皮炎和过敏反应的典型标志(Sutton和Gould，Nature， 366，[1993]421-428)。
其它源于s-CD23的生物活性包括刺激B细胞生长和诱导单核细胞释放介质。因此，已经在B-慢性淋巴细胞性白血病患者的血清(Sarfati等，Blood,71[1988]94-98)和类风湿性关节炎患者滑膜液(Chomarat等，Arthritis andRheumatism， 36[1993]234-242)中观测到s-CD23的水平升高。已经有多篇文献揭示了CD23在炎症中的作用。首先，有报道称sCD23可与胞外受体结合，当活化时，它们参与细胞介导的炎症反应。例如，据报道sCD23能直接激活单核细胞释放TNF、IL-1和IL-6(Armant等，vol 180，J.Exp.Med.，1005-1011(1994))。已有报道称CD23能与单核细胞/巨噬细胞上的B2整联蛋白粘附分子CD11b和CD11c相互作用(S.Lecoanet-Henchoz等，Immunity，Vol3；119-125(1995))，这些粘附分子引发NO2-、过氧化氢和细胞因子(IL-1，IL-6和TNF)的释放。最后，IL-4或IFN诱导CD23的表达并作为sCD23由人单核细胞释放。膜结合CD23受体与IgE/抗-IgE免疫复合物或抗CD23mAb的结合激活cAMP和IL-6的产生以及血栓烷B2的形成，这证明CD23在炎症中的受体介导作用。
鉴于CD23的这些不同性质，能抑制s-CD23生成的化合物应当具有双重作用：a)通过维持B细胞表面上的i-CD23水平，增强对IgE合成的负反馈抑制，和b)抑制s-CD23的高分子量可溶性片段(Mr 37，33和29kDa)的免疫刺激细胞因子活性。另外，抑制CD23的裂解应能减缓sCD23-诱导的单核细胞活化和介质生成，从而降低炎性反应。
TNFα是一种前炎性细胞因子，通过特异性裂解失活前体中76氨基酸信号序列产生成熟形式从而刺激细胞释出。有报道TNFα的裂解是通过金属蛋白酶进行的(Gearing，A.J.H.等，(1994)Nature 370，555-557；McGeehan，G.M.等，(1994)Nature 370，558-561；Mohler，K.M.等(1994)Nature 370，218-220)。已报道的通过TNF加工酶抑制TNFα裂解的化合物可统称为基质金属蛋白酶抑制剂，特别是异羟肟酸类。
作为对细菌、内毒素、各种病毒和寄生虫的反应，在各种不同细胞种类内诱导产生TNFα，因此TNFα的一种生理功能就在于炎性应答由细菌、寄生虫等引起的急性感染(Dinarello，CA.(1992)Immunol.4，133-145)。TNFα的过度产生与诸如类风湿性关节炎、败血症性休克、Crohn病和恶病质之类的疾患有关(Dinarello，1992)。因此，抑制TNFα加工成成熟活化形式将有利于治疗这些炎症性疾病。尽管TNFo不是自身免疫疾病的引发因子，但它也可能参与这些疾病的组织破坏。为了证实TNFα在类风湿性关节炎中的重要性，利用类风湿性关节炎模型的短期研究已经表明，TNFα抗体能够减缓疾病的严重程度(Elliott，M.J.等(1993)Arthrit.Rheum.12，1681-1690；Elliott等(1994)Lancet 344，1125-1127)。
WO99/06361(Abbott)和WO00/1478(Zeneca Limited)描述了各种用作金属蛋白酶抑制剂的化合物，包括逆异羟肟酸磺酰基和磺酰胺化合物。
WO99/38843(Darwin Discovery Limited)公开了可用于治疗特别是参与CD23脱落的酶介导的病症的同类化合物，它包括式(A)化合物：其中B，R1和R2可以是各种有机基团之一。
本发明提供了式(I)化合物：
Figure A0181222100122
其中
R为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基；和
R1为二环基或杂二环基。
这里所述的烷基、链烯基和炔基基团无论是单一基团还是作为其它基团的一部分都可以是直链、支链或环状的。
R定义中所述的烷基、链烯基或炔基基团含有多至8个的碳原子，并且任选被一个或多个选自以下的基团取代：芳基、杂环基、(C1-6)烷硫基、(C2-6)链烯硫基、(C2-6)炔硫基、芳氧基、芳硫基、杂环氧基、杂环硫基、(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷硫基、氨基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、其中的氨基可任选被(C1-6)烷基取代的酰氨基和磺酰氨基、环烷基、环烯基、羧酸(C1-6)酯、羟基、卤素和甲酰胺：CONR2R3，其中R2和R3独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环基，并且包括作为杂环基部分的R2和R3。
R定义中所述的环烷基和环烯基包括具有3-8个环碳原子的基团，并且如上面烷基、链烯基和炔基所述任选被取代。
R定义中所用的术语“芳基”包括苯基。适宜的是，包括苯基在内的任何芳基都可被多至五个(优选多至3个)的取代基任选取代，而且任意两个取代基可任选地一起形成稠环，并且环中任选被多至3个的杂原子间断，这些杂原子各自选自氧、氮和硫。合适的取代基包括卤素，卤代(C1-6)烷基或多卤代(C1-6)烷基(例如CF3)，卤代(C1-6)烷氧基或多卤代(C1-6)烷氧基(例如OCF3)，CN，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，羟基，氨基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基，其中氨基可任选被(C1-6)烷基取代的酰氨基(例如乙酰氨基)，酰氧基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，氨基羰基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基羰基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基烷基，其中氨基任选被(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基磺酰氨基，其中氨基任选被(C1-6)烷基取代的芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基，其中氨基任选被(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-6)烷基磺酰氧基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基磺酰基，杂环基，杂环基(C1-6)烷基，氨基磺酰氧基和(C1-6)单-和二烷基氨基磺酰氧基。术语“芳基”包括单环和稠合环(其中至少一个环为芳香性的)，这些环可以是未取代的或被例如多至三个的上述取代基取代。每个环宜含有4-7个(优选6或7个)的环原子。
R定义中使用的术语“杂芳基”宜包括含有至少一个芳环(杂环或碳环)的任何杂环基。适宜的杂芳基包括噻吩，如噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃，如呋喃-2-基和呋喃-3-基；苯并噻吩，如苯并噻吩-2-基；吡唑，如吡唑-3-基；和异噁唑，如异噁唑-3-基。
除另有定义外，R定义中使用的术语“杂环基”和“杂环”适宜包括芳香性和非芳香性的单环或稠合环，一个或多个环的每一环中适当地含有多至4个的杂原子，它们各自选自氧、氮和硫，这些环可以是未取代的或者被例如多至三个的取代基所取代。每一环宜含有4-7个(优选5或6个)的环原子。稠杂环体系可包括碳环，并且必须只包括一个杂环。合适的杂芳基包括苯并二噁烷，如2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基；苯并二氧杂，如3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂-7-基；和苯并噁嗪，如3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基。
杂芳基或杂环基的适当取代基包括卤素、卤代(C1-6)烷基或多卤代(C1-6)烷基(如CF3)，卤代(C1-6)烷氧基或多卤代(C1-6)烷氧基(如OCF3)，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，羟基，CN，氨基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基，其中氨基可任选被(C1-6)烷基取代的酰氨基(例如乙酰氨基)，酰氧基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，氨基羰基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基羰基，(C1-6)烷基磺酰氨基，氨基磺酰基，单-和二-N-(C1-6)烷基氨基磺酰基，(C1-6)烷硫基和(C1-6)烷基磺酰基。
R1定义中使用的“二环基”是指稠合二环，每个环中宜含有4-7个(优选5或6个)环原子。二环基的一个环可以是饱和或部分饱和的。适宜的二环基包括萘基如2-萘基，四氢萘基如1，2，3，4-四氢萘-2-基，以及2，3-二氢化茚基如2，3-二氢化茚-2-基。
R1定义中使用的杂二环基是指每个环中含有多至4个杂原子的芳香性和非芳香性稠合二环，这些杂原子各自选自氧、氮和硫。每个环宜含有4-7个，优选5或6个环原子。稠合的二环环系可包括一个碳环，并且这两个环之一可以是饱和或部分饱和的。适宜的杂二环基包括苯并噻吩，如苯并噻吩-5-基和苯并噻吩-6-基；苯并呋喃如苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-5-基和苯并呋喃-6-基；喹啉如喹啉-3-基；噻吩并吡啶如噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基和噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基；异喹啉如异喹啉-3-基；喹喔啉如喹喔啉-2-基；和苯并噻唑如苯并噻唑-6-基。
二环基和杂二环基环系中的芳环可以任选被多至三个的取代基取代。适当的取代基包括氟。取代杂二环基的实例包括2-氟苯并噻吩-5-基和3-氟苯并噻吩-5-基。
优选R选自任选被至多三个独立选自卤素、(C1-6)烷氧基、二-N-(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)酰氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、氨基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基、羟基和(C1-6)烷基的基团或者被一起形成稠合环的两个基团取代的苯基；苯并噻吩，任选被(C1-6)烷基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代的噻吩；呋喃基；任选被至多两个(C1-6)烷基取代的吡唑；任选被(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或苯基取代的(C1-6)烷基；任选被(C1-6)烷基取代的异噁唑；苯并二噁烷；苯并二氧杂；和苯并噁嗪。
优选R1选自任选被氟取代的苯并噻吩；2，3-二氢化茚基；苯并呋喃基；喹啉基；萘基；苯并噻唑；噻吩并吡啶基；异喹啉基；和喹喔啉基。
较优选的R选自任选被一个或两个独立选自以下的基团取代的苯基：氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羟基和甲基；苯并噻吩-2-基；任选被甲基、羧基或甲氧基羰基取代的噻吩-2-基；任选被甲基和/或叔丁基取代的吡唑-3-基；呋喃-2-基；呋喃-3-基；甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基或新戊基，它们各自任选被甲氧基、异丙氧基、苄氧基或苯基取代；任选被甲基取代的异噁唑-3-基；3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基；和2，3-二氢化苯并[1，4]二噁英-6-基。
较优选的R1选自任选被F取代的苯并噻吩-5-基；2，3-二氢化茚-2-基；苯并呋喃-2-基；苯并呋喃-5-基；苯并呋喃-6-基；喹啉-3-基；2-萘基；苯并噻唑-6-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基；异喹啉-3-基；和喹喔啉-2-基。
更优选的R为苯基；被一个或两个独立选自氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羟基和甲基的基团取代的苯基；任选被甲基取代的噻吩-2-基；3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基；或2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基；任选被甲氧基或异丙氧基取代的甲基；乙基；正丙基；异丙基；或异丁基。
更优选的R1为苯并噻吩-5-基；喹啉-3-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；或噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基。
更优选的R和/或R1选自下文实施例中所定义的基团。
更进一步优选的是，本发明式(I)化合物选自下文实施例中描述的化合物。
本发明的第二个方面提供了式(I)化合物在生产用于治疗或预防与s-CD23过度产生有关疾病的药物中的应用，所述疾病如变态反应、变应性哮喘、特应性皮炎及其它特应性疾病；炎症性疾病；和自身免疫病。
本发明的第三个方面提供了治疗或预防与s-CD23的过度产生有关疾病如变态反应、变应性哮喘、特应性皮炎及其它特应性疾病；炎症性疾病；以及自身免疫病的方法，该方法包括给有此需要的人或非人哺乳动物服用式(I)化合物。
本发明还提供了用于治疗或预防与s-CD23过度产生有关疾病如变态反应、变应性哮喘、特应性皮炎及其它特应性疾病；炎症性疾病；和自身免疫病的药物组合物，其包括式(I)化合物和任选的可药用载体。
具体的炎症性疾病包括CNS疾病如Alzheimer病，多发性硬化，和多梗塞性痴呆，以及中风和头部创伤的炎症引起的后遗症。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物在生产用于治疗或预防TNF介导的疾病的药物中的应用，所述病症包括但不限于炎症、发热、心血管反应、出血、凝血和急性期反应，恶病质和厌食、急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫病。
本发明的再一方面提供了治疗或预防TNF介导的病症的方法，该方法包括给有此需要的人或非人哺乳动物服用式(I)化合物。
本发明还提供了用于治疗或预防THF介导的病症的药物组合物，其包括式(I)化合物和任选的可药用载体。
令人惊奇的是，本发明人已发现本发明化合物是CD23加工的强效的选择性抑制剂，而作为胶原酶的抑制剂则活性很低，甚至无活性。本发明人还发现本发明化合物能够抑制TNF加工酶。
应当理解，式(I)化合物的可药用盐、溶剂化物和其它可药用衍生物亦都包括在本发明之内。
例如，式(I)化合物的盐包括衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、对-甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
与碱也可以形成盐。这类盐包括衍生自无机或有机碱的盐，例如碱金属盐如钠盐或钾盐，以及有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
本发明的化合物可以用任何合适的常规方法制备。
因此，本发明的再一方面提供了制备上文定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)脱保护式(II)化合物：其中R和R1如上定义，而P为保护基，如烯丙基、烯丙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基、四氢吡喃基、对-甲氧基苄基、酰基如乙酰基、或苯甲酰基；或
(b)将式(I)化合物转化为上述式(I)的一种不同的化合物，或
(c)甲酰化式(III)化合物，生成如上定义的式(I)化合物，
Figure A0181222100172
或
(d)氧化式(X)化合物，生成如上定义的式(I)化合物
Figure A0181222100173
式(II)和(III)化合物是新的，并且构成了本发明的另一方面。
下列反应流程阐述了可用于制备式(I)化合物的方法。
                      反应流程
反应流程1给出了一种制备式(I)化合物的方法。硫醇(VIII)可以以相应的卤化物如溴化物(IX)为原料使用Choi和Yoon的方法(Synthesis，1995，373)制备，并且通过在碱如三乙胺存在下与合适的卤代甲基酮如溴甲基酮反应而转化为(VII)。酮(VII)可以与合适的O-保护的羟胺反应。例如，当保护基(P)为苄基时，可以在标准条件下利用与O-苄基羟胺的反应制备肟(VI)，后者用适当还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠在乙酸中还原为(V)。用甲乙酸酐甲酰化(V)，进而用间氯过苯甲酸氧化制得(II)，后者依据R1的性质可以在不同的条件下脱保护。例如，当R1为5-苯并[b]噻吩，且保护基为苄基时，脱保护可以利用三氯化硼-二甲硫醚在茴香醚存在下进行。
                          反应流程1
式(I)化合物还可以按照流程2所述制备。酮(VII)在标准条件下与羟胺反应，生成肟(XII)，用适当还原剂如氰基硼氢化钠在乙酸中还原，得羟基胺(XI)，将(XI)用甲乙酸酐、碳酸钾和甲醇处理进行甲酰化，再按流程1所述氧化。
                       反应流程2
流程3给出了制备手性纯形式式(I)化合物的方法(其中R＝芳基或杂芳基)。硫代乙酸酯(XVI)可以由相应的卤化物(IX)制备，并就地转化为硫醇，进而与溴甲基酮反应制得(VII)。或者，还可以使用流程1中的方法制得(VII)。用(S)-CBS/BH3手性还原酮(VII)得到醇(XVA)，再与适当保护并且活化的羟胺衍生物如双-叔丁氧羰基羟基胺或双-苄氧基羰基羟基胺反应，得到(XVIA)。用适当氧化剂如MCPBA氧化生成砜(XIIIA)，接着脱保护和甲酰化。选择保护基(P)以确保脱保护条件与分子中的任何其它化学不稳定官能团之间是相容的。双-叔丁氧羰基保护羟胺的脱保护可以利用三氟乙酸进行。含有酸敏感基团的式(I)化合物可以利用双-苄氧基羰基的保护作用制备，这些保护基可以利用氢解技术和/或与三甲基碘硅烷反应而除去。
Figure A0181222100201
                         反应流程3
流程4示出制备其中R＝芳基或杂芳基的式(IA)化合物的另一方法。这些路线允许在合成的早期阶段引入手性中心。路线A(取决于(S)-芳基环氧化物(XVIIIA)的开环情况)生成醇(XVIIA)与(XVA)的约1∶1混合物。路线B专一性地获得醇(XVIIA)。(XVIIA)、(XVA)或(XVIIA)与(XVA)的混合物与适当保护的羟胺衍生物如双Boc羟基胺进行Mitsunobu反应得到单一产物(XIVA)，后者可用流程3中描述的方法加工成终产物。对于稳定性差的R1CH2Hal中间体，优选路线A。在R＝Ph的情形下，硫醇(XIXA)使用(S)-扁桃酸盐乙酯制备，参见Aversa等，J.Org.Chem.，1997，62(13)，4376。手性环氧化物(XVIIIA)或者可以从市场上购得(例如在R＝Ph的情形下)，或者可以通过公认的不对称路线制备。
Figure A0181222100211
                        反应流程4
手性纯形式的式(IA)化合物可以用流程5中描述的方法制备。在Mitsunobu条件下，例如组合使用三苯膦或三丁基膦与偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二乙酯，可以将适当保护的氨基醇(XXVIA)转化为相应的硫代乙酸酯(XXVA)。硫代乙酸酯(XXVA)可以用上述方法(流程3)转化为(XXIVA)。另一方面，(XXVIA)中的羟基也可以转化为离去基团，例如甲苯磺酸酯或溴化物，并利用上述条件与(XVI)反应，得到(XXIVA)。(XXIVA)可以如前所述氧化成砜(XXIIIA)。在标准条件下如使用三氟乙酸或氯化氢在二噁烷中脱保护得到(XXIIA)，后者可转化为(XXIA)并使用已知方法如使用间氯过苯甲酸氧化为氧氮杂丙啶。氧氮杂丙啶(XXA)转化为(IIIA)的反应优选采用盐酸进行。(IIIA)的甲酰化可以按上所述进行。
                           反应流程5
制备手性纯形式式(IIIA)化合物的另一方法见流程6所示。胺(XXIIA)可以用氰基甲基溴或氰基甲基碘烷基化，生成氰基甲基胺(XXVIIA)，再使用Tokuyama等人的方法(Synthesis，2000，9，1299)转化为(IIIA)。
                         反应流程6
或者，如流程7所示，使用Phanstiel所述方法(J.Org.Chem.，1997，62，8104)，胺(XXIIA)可以用过氧化苯甲酰直接氧化生成苯甲酰基羟胺(XXXA)。后者可以用甲乙酸酐甲酰化，然后用例如氨/甲醇脱保护，生成(IA)。
                         反应流程7
其中R＝烷基的式(III)化合物还可以用流程8中所示的路线制备。醇(XV)可以在标准条件下(例如使用硼烷/THF)还原酮(VII)制得。适当时，醇(XV)也可以通过卤代醇(XXXI)与(XVI)反应制备。如上所述氧化成砜(XXIX)，继用甲磺酰氯和三乙胺，或Mitsunobu条件进行消除反应，生成(XXVIII)。羟胺加成到饱和砜(XXVIII)上得到(III)。
Figure A0181222100232
                       反应流程8
如流程9所示，其中R＝芳基或杂芳基的式(IA)化合物也可以以手性卤代醇(XXXIA)为原料制备。例如，式(XXXIA)的溴代醇(Hal＝Br)可以以相应的酮为原料通过用(S)-CBS/BH3手性还原(Corey，Halal，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，1986)制得。随后在甲醇钠或氢氧化钠存在下与(XVI)反应，得到醇(XVIIA)与(XVA)的混合物，进而可如流程4所示转化为(IA)。
Figure A0181222100241
                           反应流程9
前体或者为市售品或者可用标准方法制备。卤代甲基酮可以通过在甲醇中用溴溴化甲基酮制得，参见Gaudry和Marquet，Org.Synth.，1976，55，24.或者，溴甲基酮还可以以相应的重氮甲酮为原料，与溴化氢反应，按照标准方法制备。式(IX)化合物可以用常规方法制得，例如在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺溴化式R1CH3的化合物。用N-溴代琥珀酰亚胺溴化含前体喹啉的反应优选在酸如乙酸存在下进行。或者，化合物R1CH2OH可以用标准卤化方法(例如使用五氯化磷或亚硫酰氯)，或者先转化为甲磺酸酯，继而在丙酮中用溴化锂处理而转化为式(IX)的化合物。
被护的氨基醇前体(XXVIA)或为市售品或者可采用常规路线例如以相应的氨基酸为原料按照Ho等所述制备(Tet.Lett.，1993，34(41)，6513)。
适当的氨基酸衍生物可以以氮丙啶前体为原料制备，例如见Nakajima等人所述(Bull.Soc.Chim.Japan，1982，55，3049)。
本发明化合物的异构体(包括立体异构体在内)可以制成这些异构体的混合物形式或者制成单一异构体形式。单一异构体可以采用任何适当的方法制备，例如，单一的立体异构体可以以手性底物为原料通过立体有择化学合成法制备，或者通过使用已知方法如手性制备HPLC法分离对映体混合物或非对映体混合物制备。例如，外消旋式(I)化合物分离为单一对映体可按下文所述实现：首先转化为适当的酯衍生物如O-甲基偏桃酸衍生物，继用标准色谱法进行分离，然后脱保护。
在优选的方面中，本发明提供了式(IA)化合物：
优选本发明化合物以基本纯净形式分离得到。
如本文所述，抑制可溶性人CD23形成的抑制剂具有有效的医疗性质。优选本发明活性化合物以可药用组合物的形式给药。
本发明组合物优选适合于口服给药。但它们也适合于其它给药方式，例如以喷雾剂、气雾剂或其它常规的吸入给药方法形式用于治疗呼吸道疾病；或非肠道给药于心力衰竭患者。其它可选择的给药方式包括舌下或经皮给药。
本发明组合物可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、再组粉剂或液剂例如口服或无菌胃肠外用溶液或混悬液形式。
为了达到给药的一致性，优选本发明组合物为单位剂量形式。
口服给药用的单位剂量形式可以为片剂或胶囊剂，并且可以含有常规赋形剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄耆胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或可药用的湿润剂如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用混合、填充或压片的常规方法制备。对于使用大量填料的组合物，可采用重复混合操作以使活性成分均匀分散在这些组合物中。这些操作当然是本领域中常规操作。片剂可采用常规制药实践中公知的方法包衣，特别是用肠溶衣包衣。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆剂、或酏剂，或者可以为使用前用水或其它合适赋形剂再组的干粉产物。这类液体制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶；非水性赋形剂(包括食用油)，例如杏仁油，精馏椰子油，油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸；如果需要的话，还含有常用的调味剂或着色剂。
对于非肠道给药，使用本发明化合物和无菌赋形剂制备液体单位剂型，而且根据使用浓度，可以将本发明化合物悬浮或溶于赋形剂中。在制备溶液时，将本发明化合物溶于注射用水中，无菌过滤，然后填充到合适的小瓶或安瓿内并密封。有利的是，可以将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类辅助剂溶解在赋形剂内。为了提高稳定性，组合物可以在填充到小瓶内后冷冻，真空除水。非肠道混悬剂基本上用同样方法制备，只是将化合物悬浮而非溶解在悬浮剂内，而且灭菌操作不能通过过滤完成。化合物在悬浮到无菌赋形剂中之前通过与环氧乙烷接触进行灭菌。组合物中最好包含表面活性剂或悬浮剂以促进化合物的均匀分布。
本发明的组合物还适合单独或与惰性载体如乳糖一起以嗅剂或气雾剂或喷雾器用溶液的形式，或以吹入法用的微细粉末形式用于呼吸道给药。在这种情况下，活性化合物颗粒的直径宜小于50微米，优选小于10微米，例如在1-50微米，1-10微米或1-5微米范围内。如果合适的话，本发明的组合物还可以包含少量其它止喘药和支气管扩张药，例如拟交感神经胺类如异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、舒喘宁、苯福林和麻黄碱；黄嘌呤衍生物如茶碱和氨茶碱以及皮质类固醇类如强的松龙和肾上腺素兴奋剂如ACTH。
根据不同的给药方法，本发明组合物可以包含0.1％-99％重量，优选10-60％重量的活性物质。对于吸入给药，优选范围为10-99％，尤其是60-99％，例如90，95或99％。
微细粉剂适宜以计量剂量的气雾剂形式或者借助合适的呼吸活化器给药。
适宜的计量剂量气雾剂制剂包括常用的推进剂、助溶剂(如乙醇)、润滑剂如油醇、干燥剂如硫酸钙以及密度调节剂如氯化钠。
供喷雾器用的合适溶液为等渗无菌溶液，任选加以缓冲，pH为例如4-7，且含有高至20mg/ml的化合物，但更常见的为0.1-10mg/ml，借助标准的喷雾装置使用。
有效量取决于本发明化合物的相对效力、受治疗疾病的严重程度以及患者的体重。单位剂量形式的本发明组合物宜含有0.1-1000mg本发明化合物(0.001-10mg，对于吸入给药而言)，更常见的为含1-500mg，例如1-25或5-500mg本发明化合物。这类组合物可以每天施用1-6次，更常见的为2-4次/天，以使70kg重量成人每天施用的日剂量达到1mg-1g，尤其是5-500mg。亦即用药量为大约1.4×10m2mg/kg/天-14mg/kg/天，尤其是在大约7×10-2mg/kg/天-7 mg/kg/天范围内。
下列实施例说明本发明但不以任何方式限制本发明。
生物试验方法
方法1：应用下述方法研究试验化合物抑制可溶性CD23释放的能力
RPMI8866细胞膜CD23裂解活性试验：
表达高水平CD23的RPMI8866细胞[一种转化B-细胞系的人Epstein-Barr病毒(Sargati等，Immunology60[1987]539-547)]的质膜用水溶液萃取方法提纯。将重新悬浮在匀浆缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，1.5mM MgCl2，1mM DTT)中的细胞在Parr高压气体贮罐中利用N2孔腔化作用破碎，以10,000Xg离心回收与其它膜部分混在一起的质膜部分。将轻的沉淀再悬浮于0.2M磷酸钾，pH7.2，每1-3g湿细胞使用2ml，弃去核沉淀物。在每10-15mg膜蛋白总重量为16g的0.25M蔗糖中，通过分配到Dextran 500(6.4％w/w)和聚乙二醇(PEG)5000(6.4％w/w)(ref)之间进一步分级分离膜[Morre和Morre，BioTechniques 7，946-957(1989)]。以1000Xg简单离心分离各相，收集PEG相(上层)，用20 mM磷酸钾(pH7.4)稀释3-5倍，再以100，000Xg离心回收此相中的膜制品。将沉淀再悬浮于磷酸盐缓冲盐水中，这种沉淀是由3-4倍富集质膜和一些其它细胞膜(如溶酶体，Golgi)组成。等分所得膜，贮存于-80℃。在6.6％Dextran/PEG下分级分离得到富集10倍的质膜。
分离的膜于37℃孵育达4小时产生CD23片段，在试验用非选择性MMP抑制剂，例如WO95/31457中所述的5μM制品1([4-(N-羟基氨基)-2-(R)-异丁基-3-(S)-(2-噻吩硫代甲基)琥珀酰基]-(S)-苯丙氨酸-N-甲基酰胺钠盐，参照WO90/05719中实施例11的方法制备)终止后通过0.2微米Durapore滤膜(Millipore)过滤从膜中分离出这些片段。利用得自Binding Site(Birmaingham，UK)的EIA试剂盒或者在夹心式EIA中采用MHM6抗CD23mAb[Rowe等，Int.J.Cance，29，373-382(1982)]或其它抗-CD23mAb作为捕获抗体测定从膜中释放的sCD23。用EIA法测量0.5μg膜蛋白在总体积为50μl磷酸盐缓冲盐水中所制得的可溶性CD23的量，并与在各种浓度的抑制剂存在下所得的量进行比较。抑制剂是在水溶液或二甲亚砜(DMSO)中制备，且最终DMSO的浓度不大于2％。利用曲线拟合法测定IC50值，作为与无抑制剂孵育对照组中sCD23的差别相比观测到的50％抑制sCD23产生的浓度。
结果：
测试实施例1-69的化合物，它们均显示出≤1μM的IC50值。
方法2：使用下述方法研究试验化合物抑制胶原酶的能力
胶原酶抑制试验：
本发明化合物作为胶原酶抑制剂的效力采用在此引用的Cwston和Barrett的方法测定(Anal.Biochem.99，340-345，1979)。该方法包括在37℃用胶原和由在大肠杆菌中克隆、表达和纯化的滑液成纤维细胞得到的人重组胶原酶(用150mM Tris缓冲，pH7.6，含15mM氯化钙，0.05％Brij35，20mM氯化钠和0.02％叠氮化钠)温育1mM受试抑制剂溶液或其稀释液18小时。胶原为参照Cwston和Murphy的方法(方法见Enzymology  80，711，1981)制备的乙酰化3H1型牛胶原。离心样品以沉淀未消化的胶原，移出等份有放射活性的上清液，用闪烁计数器测定其水解情况。比较有1mM抑制剂或其稀释液存在下的胶原酶活性与无抑制剂对照组中的活性，结果以对50％胶原酶有效的浓度给出(IC50)。
结果：
测试实施例1-5，14，15，16，22，23，24，26，35，42，48，49，50，54和58的化合物，它们均显示出≥10μM的IC50值。
中间体的制备
制备例1：硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯
步骤1：5-溴甲基苯并[b]噻吩-回流5-甲基苯并[b]噻吩(37g)/四氯化碳(400ml)与N-溴代琥珀酰亚胺(46g)和偶氮-异丁腈(0.3g)。回流3小时后冷却反应物，过滤，蒸发，用己烷结晶，得到小标题化合物固体(56g)。
步骤2：硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基甲基酯-向5-溴甲基-苯并[b]噻吩(56g)/丙酮(600ml)中加入细碎硫代乙酸钾(34g)。搅拌反应物，超声波处理20分钟，然后再搅拌4小时。加入冰水和EtOAc，将反应物用盐水/碳酸氢钠溶液和水(3x)洗涤。干燥(MgSO4)EtoAc层，蒸发，层析(硅胶，梯度洗脱液0-10％EtOAc/己烷)得结晶固体标题化合物(38g)。
制备例2：2-乙酰硫基甲基-2，3-二氢化茚
步骤1：2-溴甲基-2，3-二氢化茚-在0℃下用三乙胺(1.0ml)和甲磺酰氯(0.6ml)处理2-羟甲基-2，3-二氢化茚(1.0g)(J.Kenner，J.Chem.Soc.，1914，2685)的MDC(25ml)溶液。30分钟后，溶液用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。将得到的甲磺酸酯粗品溶于丙酮(25ml)中，加入溴化锂(1.8g)。回流过夜后冷却混合物并过滤，蒸发滤液，然后分配到水和己烷之中。己烷层通过硅胶过滤，蒸发得到小标题化合物(0.49g)。
步骤2：2-乙酰硫基甲基-2，3-二氢化茚-室温搅拌由2-溴甲基-2，3-二氢化茚(1.1g)、硫代乙酸钾(0.7g)和丙酮(5ml)组成的混合物4小时，然后分配到水和MDC中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发得到小标题化合物(1.0g)。
以3-氯甲基喹啉盐酸盐为原料(Z.-Z.Ma等，Heterocycles，1999，51(8)，1883)，按类似方法制备3-乙酰硫基甲基喹啉，见制备例6。
制备例3：5-溴甲基苯并[b]呋喃-回流状态下，向5-羟甲基苯并[b]呋喃(0.5g)(K.Hiroya等，Heterocycles，1994，38(11)，2463)的乙醚(50ml)溶液中加入三溴氧化磷(2.0g)。回流3小时后，将溶液用水、碳酸氢钠饱和水溶液、及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到标题化合物(0.7g)。
制备例4：2-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩
步骤1：2-氟-5-甲基苯并[b]噻吩-在-10℃下用正丁基锂(19ml，1.6M己烷溶液)处理5-甲基苯并[b]噻吩(4.0g)的乙醚(50ml)溶液。在-10℃反应1小时后加入N-氟代苯磺酰亚胺(10.4g)的THF(20ml)。室温反应1小时后将混合物分配到氯化铵饱和水溶液和己烷中，干燥(MgSO4)有机层，层析(硅胶，己烷)得到小标题化合物(1.9g)。
步骤2：2-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩-回流2-氟-5-甲基苯并[b]噻吩(0.60g)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.63g)在四氯化碳(20ml)中的溶液4小时，冷却，过滤。蒸发滤液得到油状标题化合物(0.36g)。
制备例5：3-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩
步骤1：5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸-在-10℃下用正丁基锂(25ml，1.6M己烷溶液)处理5-甲基苯并[b]噻吩(6.1g)的乙醚(50ml)溶液。-10℃反应1小时后将溶液倒在固体二氧化碳上，放置过夜。然后加入水和乙醚。水层用稀盐酸酸化，再用更多量乙醚萃取，得小标题化合物(5.4g)。
步骤2：3-氟-5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸-在-70℃下用正丁基锂(7.0ml，1.6M己烷溶液)处理5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸(1.0g)的THF(15ml)溶液。-70℃反应1小时后加入N-氟代苯磺酰亚胺(2.4g)的THF(5ml)溶液。在不冷却下反应1小时后将混合物分配到稀盐酸和乙醚中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，残留物用MDC结晶，得到小标题化合物(0.75g)。
步骤3：3-氟-5-甲基苯并[b]噻吩-180℃加热由5-甲基-3-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸(0.75g)、铜粉(0.50g)和喹啉(5ml)组成的混合物共计30分钟，然后冷却，分配到稀盐酸和己烷中。干燥(MgSO4)，蒸发，经硅胶层析(己烷)得小标题化合物(1.9g)。
步骤4：3-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩-按制备例4，步骤2的方法制备。
制备例6：3-乙酰硫基甲基喹啉
方法A
步骤1：3-喹啉基甲醇-冷却喹啉-3-甲醛(13.18g)的乙醇(260ml)溶液到0℃，接着分批加入硼氢化钠(1.62g)。维持温度为0℃保持15分钟，接着加入6N HCl(28ml)，加料期间维持反应温度介于0-5℃之间。溶液然后用1M NaOH中和。蒸发粗制反应混合物至干以除去乙醇，将残留物分配到水和EtOAc中。然后干燥(MgSO4)EtOAc层，吸附到硅胶上进行层析(快速硅胶，梯度洗脱液：0-100％EtOAc/己烷)，得白色固体小标题化合物(9.85g)。
步骤2：3-氯甲基喹啉盐酸盐-将3-喹啉基甲醇(9.85g)溶于干燥苯(200ml)中，搅拌，接着加入亚硫酰氯(14.69ml)。立刻产生黄色沉淀物。在室温下搅拌2小时。滤出亮黄色固体，干燥得到小标题化合物(13g)。
步骤3：3-乙酰硫基甲基喹啉-将3-氯甲基喹啉盐酸盐(5.2g)溶于丙酮(100ml)，接着加入硫代乙酸钾(1.8g)，室温搅拌过夜。将反应混合物吸附到硅胶上，经层析(硅胶，梯度洗脱液0-50％乙醚/石油醚)得到橙色固体标题化合物(4.2g)。1H NMRδ(DMSO-d6)：8.85(1H，d，J＝2Hz)，8.25(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.61(1H，t，J＝8.4Hz)，4.33(2H，s)，2.38(3H，s)。
方法B
3-甲基喹啉(5g)在CCl4(50ml)中用冰乙酸(1.85ml)、NBS(8.5g)和AIBN(1.5g)处理。利用100W卤素灯加热反应物至回流且回流10分钟。冷却后，加入EtOAc(60ml)，通过硅胶塞过滤反应物，浓缩至一半体积，再加到硫代乙酸钾(10g)的DMF(150ml)溶液中(含有2g碳酸钾)。然后进一步蒸发浓缩反应物至150ml。2小时后加EtOAc(300ml)稀释反应物，用碳酸氢钠饱和溶液和饱和盐水(8x)洗涤。蒸发有机相，残留物经层析(硅胶，梯度洗脱液0-50％乙醚/石油醚)得到标题化合物(3.1g)。
按照类似方法，用3-甲基异喹啉制备3-乙酰硫基甲基异喹啉，并用2-甲基喹喔啉制备2-乙酰硫基甲基喹喔啉。
制备例7：6-溴甲基苯并[b]呋喃
步骤1：6-甲基苯并[b]呋喃-加热回流由2-(3-甲基苯氧基)乙醛(C.A.Lipinski等，J.Med.Chem.，1980，23，1026)(14g)、多磷酸(25g)和苯(150ml)组成的混合物共计2小时，然后通过硅胶过滤，蒸发并进行层析(硅胶，梯度洗脱液：0-5％乙酸乙酯/戊烷)，得到含25％4-甲基苯并[b]呋喃的小标题化合物(5g)。
步骤2：6-溴甲基苯并[b]呋喃-以6-甲基苯并[b]呋喃为原料按制备例4，步骤2的方法制备，含有25％4-溴甲基苯并[b]呋喃。
制备例8：2-乙酰硫基甲基萘-以2-溴甲基萘为原料按制备例2，步骤2的方法制备。
制备例9：6-氯甲基苯并噻唑-用五氯化磷(1.0g)处理6-羟甲基苯并噻唑(A.Burger和S.N.Sawney，J.Med.Chem.，1968，11，270)(0.8g)和吡啶(1.0ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物。20℃反应10分钟后，所得溶液用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到标题化合物(0.7g)。
制备例10：5-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]吡啶
步骤1：5-羟甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-将噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(J.Bourgignon等，Tetrahedron，1988，44，1079)(1.6g)的THF(10ml)溶液在0℃下用三乙胺(1.3ml)和氯甲酸异丁酯(1.2ml)处理。0℃保持5分钟后过滤混合物，滤液在0℃下用硼氢化钠(0.5g)的水(5ml)溶液处理。再过5分钟后将反应物用11M盐酸调至强酸性，再经30分钟后分配到2M氢氧化钠水溶液和乙醚中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，层析(硅胶，梯度洗脱液，50-100％乙酸乙酯/己烷)得到小标题化合物(0.5g)1H NMRδ(CDCl3)：8.1和8.5(2H，2d，J＝1Hz)，7.2和7.5(2H，2d，J＝6Hz)和4.8(2H，s)。
步骤2：5-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-向5-羟甲基噻吩并[2，3-b]吡啶(1.5g)的甲苯(15ml)溶液中加入亚硫酰氯(3ml)。有黑色固体析出，搅拌混合物18小时，然后蒸发，进而再溶于丙酮(15ml)。然后加入硫代乙酸钾(3g)，3小时后将混合物分配到碳酸氢钠饱和水溶液和乙醚中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，层析(硅胶，梯度洗脱液，25-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.85g)。1H NMRδ(CDCl3)：8.0和8.5(2H，2d，J＝1Hz)，7.2和7.5(2H，2d，J＝6Hz)，4.2(2H，s)和2.4(3H，s)。
制备例11：6-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶
步骤1：6-羟甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-以噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(J.Bourgignon等，Tetrahedron，1988，44，1079)为原料，按制备例10，步骤1的方法制备。1H NMRδ(CDCl3)：8.1和8.6(2H，2d，J＝1Hz)，7.5和7.7(2H，2d，J＝6Hz)和4.9(2H，s)。
步骤2：6-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-按制备例10，步骤2的方法制备。1H NMRδ(CDCl3)：8.1和8.6(2H，2d，J＝1Hz)，7.5和7.7(2H，2d，J＝6Hz)，4.2(2H，s)和2.4(3H，s)。
制备例12：2-氟-5-乙酰硫基甲基苯并[b]噻吩-以2-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩为原料按制备例1，步骤2的方法制备。
                            实施例
实施例1：N-[2-(苯并[b1噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-羟基-甲酰胺。
步骤1：苯并[b]噻吩-5-基-甲硫醇-向Amberlite IRA-400-Cl树脂(28g)中加入氢硫化钠(4.7g)的甲醇(120ml)溶液。搅拌下，向此混合物中加入三乙胺盐酸盐(3.8g)的甲醇(28ml)溶液，10分钟后再加入5-溴甲基苯并[b]噻吩(6g)的甲醇(50ml)溶液。搅拌混合物至5-溴甲基苯并[b]噻吩完全消耗(约3小时)。所得溶液然后通过硅胶过滤，进一步用一定量甲醇洗涤。合并甲醇溶液，蒸发。残留物用MDC萃取，过滤，蒸发得到小标题化合物，用醚/己烷处理后为固体形式(4g)。
步骤2：2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮-向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮(0.797g)中顺序加入苯并[b]噻吩-5-基-甲硫醇(0.5g)的MDC(15ml)和三乙胺(0.41ml)。18小时后蒸发搅拌着的溶液，层析(硅胶，梯度洗脱液15-80％MDC/己烷)纯化得到小标题化合物(0.33g)。
步骤3：2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮-O-苄基-肟-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮(0.33g)在水/乙醇/THF(10∶45∶45；10ml)中用O-苄基羟胺(0.42g)和乙酸钠(0.22g)处理，加热到80℃反应4小时。然后加入吡啶(2ml)，继续加热10小时。冷却后蒸发反应物，再与甲苯(25ml)一起蒸发两次。残留物吸收到EtOAc中，用稀盐酸和盐水洗涤。蒸发得到小标题化合物(0.4g)。
步骤4：N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-O-苄基-羟胺-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮-O-苄基-肟(0.4g)在乙酸(20ml)中于40℃下定期用硼氢化钠(1.2g)分批处理，历时4天。然后冷却反应物，蒸发，用EtOAc萃取，再以碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发并进行层析(硅胶，梯度洗脱液3-80％EtOAc/己烷)，得到小标题化合物(0.1g)。
步骤5：N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-苄氧基-甲酰胺-N-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基)]-O-苄基-羟胺(0.1g)在EtOAc(1ml)中用预混合的甲酸/乙酐(2∶1，2ml)处理。3小时后蒸发反应物，然后与甲苯一同再蒸发三次，得到小标题化合物(0.11g)。
步骤6：N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-苄氧基-甲酰胺-室温、快速搅拌下，用MCPBA(86％，0.09g)处理N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-苄氧基-甲酰胺(0.11g)在EtOAc(1.5ml)中的溶液。10分钟后加入二甲基硫醚(1ml)，再过10分钟后蒸发反应物，然后与甲苯一起再蒸发两次。层析(硅胶，梯度洗脱液5％-80％EtOAc/己烷)得到小标题化合物(0.094g)。
步骤7：N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-羟基-甲酰胺-氩气氛下，用溶解在MDC(1ml)中的三氯化硼-二甲基硫醚配合物(0.15g)处理N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-苄氧基-甲酰胺(0.094g)。然后向反应液中加入茴香醚(0.5ml)，继续搅拌3天。反应物随后用EtOAc稀释，以碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发并通过制备-HPLC提纯，得到固体标题化合物(0.02g)。MS电喷雾(+ve离子)444(MH+)，461(MH++NH3)，904(2MH++NH3)，909(2MNa+)；MS电喷雾(-ve离子)441.9 (M-H-)；1H NMRδ(CDCl3)，7.1-8.5(10H，m，芳族质子+CHONOH旋转异构体)，5.89-6和5.2-5.38(1H，mx2，旋转异构体)，4.5和4.35(2H，brsx2，旋转异构体)，4.0和3.15+3.6和3.22(2H，brAB2，旋转异构体)。
下列实施例的化合物按照实施例1所述方法制备。1H NMR和质谱与所提出的结构一致。
Figure A0181222100351
实施例6：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100352
步骤1：2-苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮-硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(5.9g)在甲醇(60ml)中用1当量甲醇钠的甲醇溶液处理。5分钟后加入2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(5.1g)的THF(25ml)溶液。再过3小时后加EtOAc稀释反应物，继用盐水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。分出EtOAc层，干燥(MgSO4)，蒸发。层析(硅胶，梯度洗脱液：10-50％EtOAc/己烷)得到小标题化合物的结晶固体(6.9g)。
步骤2：(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇-在氩气氛围中混合(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂茂啶(21ml，1M甲苯溶液)与硼烷二甲基硫醚配合物(10.5ml，2M甲苯溶液)共计15分钟。然后冷却反应物到-30℃，在大约20分钟内逐滴加入2-苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(6.9g)的甲苯(35ml)溶液，加料期间维持反应温度＜-20℃。1小时后小心加入甲醇，随即有氢气逸出。温热反应物到室温，利用甲苯(30ml)蒸发，加EtOAc稀释，再以稀盐酸和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。蒸发EtOAc层得到一固体物，进而可以用EtOAc/乙醚/己烷结晶或进行层析(硅胶，梯度洗脱液：5-45％EtOAc/己烷)，从而得到小标题产物(6.86g)。
步骤3：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺-氩气氛下，将(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(6.1g)在THF/甲苯(60ml，1∶1)中用N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(9g)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(6.4g)处理。冷却到0℃后逐滴加入三丁膦(9.1ml)，温热反应物到室温。4小时后反应物加水(10ml)猝灭，用EtOAc稀释，继用盐水洗涤。通过硅胶短柱过滤后蒸发EtOAc层，残留物通过硅胶层析(梯度洗脱液：3-10％EtOAc/己烷)，得到树胶状小标题化合物(5.18g)。还获得6.84g标题化合物与N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺的混合物(50∶50)，后者可以再进行提纯。
步骤4：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺-(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(8.6g)在EtOAc(100ml)中于0℃下用MCPBA(86％纯度，9.6g)处理。15分钟后反应物用二甲基硫醚(3ml)猝灭，加EtOAc稀释，并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。蒸发EtOAc层，硅胶层析(梯度洗脱液：5-25％EtOAc/己烷)得到泡沫状小标题化合物(6.29g)。
步骤5：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-羟胺-将(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(6g)溶于95％TFA/水(100ml)中，放置1小时。加入甲苯(30ml)，蒸发反应物，再与甲苯(30mlx2)一同蒸发，进而溶于EtOAc，用碳酸氢钠饱和溶液处理至EtOAc层呈中性为止。蒸发有机层得到小标题化合物(3.82g)。
步骤6：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺-室温下混合乙酐(60ml)与甲酸(180ml)15分钟。向此混合液中加入(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-羟胺(3.8g)的甲酸(20ml)溶液。4小时后反应物与甲苯(30ml，x3)一起蒸发，进而再溶于甲醇(60ml)，蒸发。将残留物溶于EtOAc/甲醇(200ml，3∶1)，与碳酸钠(2g)一起搅拌两天。加EtOAc稀释，盐水洗涤，蒸发得到一固体物，进而硅胶层析(梯度洗脱液：5-25％EtOAc/己烷，接着80％EtOAc/丙酮)，得到的固体物再用MDC研制，从而得到具有＞98％ee的标题化合物(2.43g)。MS电喷雾(+ve离子)406(MH+)，833(2MNa+)；MS电喷雾(-ve离子)404(M-H-)，808.9(2M-H-)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，6.9-8.9(9H，m，芳族质子+CHONOH旋转异构体)，5.4-5.63和5.9-6.15(1H，mx2，旋转异构体)，4.55(2H，s)，3.9-4.29和3.45-3.74(2H，brABx2，旋转异构体)和3.8(3H，s)。
下列实施例化合物按照实施例6中描述的方法制备。1H NMR和质谱与提出的结构一致。附注：E12观测到部分外消旋化作用.
实施例7(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(另一条可供选择的合成路线)
步骤1：(S)-N-[2-(4-甲苯磺酰氧基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺-室温搅拌(S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醇(0.86g)的MDC(20ml)溶液与对甲苯磺酰氯(1.39g)、三乙胺(0.56ml)和二甲氨基吡啶(催化量)过夜。加MDC(20ml)稀释混合物，继以水(3×10ml)、盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发有机层得到粗产物，进而通过色谱法(硅胶；梯度洗脱液：30-50％乙醚/己烷)提纯，得小标题化合物(1.18g)。
步骤2：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺-类似于实施例6，步骤1的方法，使(S)-N-[2-(4-甲苯磺酰氧基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺(1.00g)与硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(0.68g)反应，生成小标题化合物(0.51g)。
步骤3：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺-类似于实施例6，步骤4的方法，使(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺(0.51g)与MCPBA(0.51g)反应，得到小标题化合物(0.43g)。
步骤4：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]胺-(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺(0.38g)用95％TFA/水(5ml)处理。4小时后浓缩溶液。残留物与甲苯(3×5ml)一起蒸发，然后通过色谱法提纯(硅胶；2％甲醇/MDC)，得到小标题化合物(0.26g)。
步骤5：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-O-苯甲酰基-羟胺-将(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]胺(0.10g)悬浮于pH10.5的脱气溶液中(3ml，溶液由222ml0.75M碳酸氢钠和78ml1.5M氢氧化钠配制而成)，用过氧化苯甲酰(0.104g，70％水溶液)/MDC(3ml)处理。向混合物中通氩气5分钟，继续搅拌6天。其中在第3天后再加入1ml缓冲液并在第5天后加入2ml MDC。反应混合物用MDC(25ml)和水(10ml)稀释，水层用MDC(2×10ml)萃取。合并有机层，用碳酸氢钠饱和溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，粗产物用色谱法提纯(硅胶；梯度洗脱液；0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到小标题化合物(0.022g)。
步骤6：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N-羟基甲酰胺-将(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-O-苯甲酰基-羟胺(0.012g)溶于甲酸(0.25ml)中，用预混合的甲酸/乙酐溶液(1ml；3∶1甲酸∶乙酐)处理。搅拌溶液过夜，然后蒸发至干。残留物与甲苯(3x)一起进行蒸发，然后用2％氨/甲醇溶液(1ml)处理。搅拌所得溶液45分钟，蒸发溶剂。残留物与甲苯(3x)一起蒸发，进而通过反相制备HPLC色谱法提纯，得标题化合物(0.01g)。MS电喷雾(+ve离子)376(MH+)；1H NMRδ(DMSO-d6)：10.18和9.85(1H，s，旋转异构体)，8.20(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，s)，7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.49(1H，d，J＝5.3Hz)，7.35(6H，m)，5.93和5.56(1H，m+d，旋转异构体)，4.64(2H，s)，4.10-3.63(2H，m，旋转异构体)。
分析手性HPLC：单峰。
实施例13：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺酰基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100391
步骤1：4-乙酰基-N，N-二甲基苯磺酰胺-5℃下在水(50ml)中搅拌4-乙酰基苯磺酰氯(1.00g)，然后逐滴加入二甲胺(1.30ml，33％乙醇溶液)。5℃搅拌反应物30分钟，然后温热至室温过夜。反应混合物然后蒸发至最少量，再溶于乙酸乙酯(100ml)，用1M盐酸水溶液(200ml)、盐水(400ml)和水(100ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，然后蒸发得到白色固体小标题化合物(0.96g)。
步骤2：4-(2-溴乙酰基)-N，N-二甲基苯磺酰胺-在乙酸乙酯(25ml)中搅拌4-乙酰基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(0.96g)与溴化铜(1.57g)，加热回流2.5h。冷却反应混合物到室温，然后通过活性炭过滤。蒸发滤液得到黄色油状小标题化合物(0.52g)。
步骤3：4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)乙酮基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺-采用实施例6，步骤1的方法将4-(2-溴乙酰基)-N，N-二甲基苯磺酰胺转化为小标题化合物。1H NMRδ(CDCl3)，8.05-7.29(9H，芳香质子)，3.87(2H，s)，3.67(2H，s)，2.73(6H，s)。
步骤4：(S)-4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-羟基乙基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺-采用实施例6，步骤2的方法将4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)乙酮基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为小标题化合物。1H NMRδ(CH3OD)，7.82-7.12(9H，芳香质子)，4.77(1H，m)，3.90(2H，s)，3.00-2.73(2H，m)，2.64(6H，s)。
步骤5：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺酰基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基羟胺-使用实施例6，步骤3和4的方法，将(S)-4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-羟基乙基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为小标题化合物。
MS电喷雾(+ve离子)655(MH+)。
步骤6：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺酰苯基)乙基]羟胺-使用实施例6，步骤5的方法，将(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(二甲氨基磺酰苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基羟胺转化为小标题化合物。1H NMRδ(CH3OD)，7.94-7.15(9H，芳香质子)，4.75(1H，m)，4.54(2H，m)，4.22-3.84和3.82-3.55(2H，m)，2.67(6H，s)。
步骤7：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺酰基-苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺-使用实施例6，步骤6的方法，将(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺酰基苯基)乙基]羟胺转化为标题化合物。手性纯度：75％ee.1H NMRδ(CH3OD)，8.29和8.09(1H，2xs，旋转异构体)，7.93-7.31(9H，m)，6.10和5.56(1H，mx2，旋转异构体)，4.61(2H，s)，4.41-3.99和3.73-3.59(2H，mx2，旋转异构体)和2.64(6H，s)。
下列实施例化合物按照实施例6中描述的方法制备。1H NMR和质谱与所提出的结构一致。
Figure A0181222100401
实施例18：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100411
室温搅拌2-乙酰基-3-甲基噻吩(1.25g)在甲醇(15ml)中的溶液，10分钟内滴加溴(0.46ml)/甲醇(5ml)溶液处理。进一步搅拌1小时后，减压除去挥发性组分，得到浅色油状物2-溴-1-(3-甲基噻吩-2-基)-乙酮。随后使用实施例6步骤1-6的方法转化为标题化合物。
实施例19：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：2-重氮基-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙酮-搅拌下，用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.288ml)处理1-叔丁基-3-羧基-5-甲基吡唑(0.50g)的MDC(10ml)溶液，室温搅拌1小时。然后减压除去挥发性组分。与甲苯一起再度蒸发，得到酰氯。0℃、氩气氛下搅拌三甲基甲硅烷基偶氮甲烷(2.0M己烷溶液，1.72ml)在THF(5ml)和乙腈(5ml)中的溶液，用混合基(polybase)(1.075g)处理，继而滴加上述酰氯的MDC(3ml)溶液。0℃搅拌混合物3小时，然后再室温搅拌过夜。过滤树脂，减压除去溶剂，所得粗产物进而通过硅胶层析(EtOAc/己烷1∶4)，得黄色固体小标题化合物(245mg)。
步骤2：2-溴-1-(1-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-基)-乙酮
室温搅拌2-重氮基-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙酮(240mg)在乙酸(5ml)中的溶液，用30％溴化氢的乙酸溶液(0.28ml)处理。立刻有氮气逸出，进一步搅拌溶液45分钟。然后减压除去挥发性组分，所得油状物用甲苯(3x)再度蒸发，得油状小标题化合物。
步骤3：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺-以2-溴-1-(1-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-基)-乙酮为原料使用实施例6步骤1-6的方法制备。
实施例20：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：2-重氮基-1-(呋喃-2-基)-乙酮-以呋喃-2-羧酸为原料如实施例19步骤1所述制备。
步骤2：2-溴-1-(呋喃-2-基)-乙酮-以2-重氮基-1-(呋喃-2-基)-乙酮为原料按照实施例19步骤2所述制备。
步骤3：2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙酮-以2-溴-1-(呋喃-2-基)-乙酮为原料按照实施例6步骤1所述制备。
步骤4：(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙醇-以2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙酮为原料按照实施例6步骤2所述制备。
步骤5：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-双-苄氧基羰基-羟胺-氩气氛下，将(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙醇(0.23g)在甲苯(5ml)中用N，O-双-苄氧基羰基-羟胺(0.47g)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(0.28g)处理。冷却到0℃后，逐滴加入三丁基膦(0.41ml)，然后温热反应物到室温。2小时后，蒸发反应混合物至干，层析(硅胶，25％EtOAc/己烷)残留物，得到无色树胶状粗产物(0.61g)。
步骤6：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-双-苄氧基羰基-羟胺-以(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-双-苄氧基羰基-羟胺为原料按照实施例6步骤4所述制备。
步骤7：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]羟胺-在10％钯-碳(180mg)存在下氢化(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-双-苄氧基羰基-羟胺(156mg)的甲醇(12ml)溶液三天。滤除催化剂，蒸发溶剂得到一油状物。将此单保护的中间体(123mg)溶于干燥MDC中，在氩气氛围中冷却到0℃，用三甲基碘硅烷(0.11ml)处理。0℃搅拌混合物1小时，接着室温再搅拌1小时。然后顺序加入碳酸氢钠饱和溶液、EtOAc，干燥(MgSO4)有机层。除去溶剂得到深色油状小标题化合物。
步骤8：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N-羟基-甲酰胺-以(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]羟胺为原料按实施例6步骤6所述制备。粗产物通过层析提纯(硅胶，EtOAc/己烷2∶1)，得到苍白色固体标题化合物。1H NMRδ(CDCl3)，8.23(1H，CHO)，7.9-7.3和6.4(8H，芳香性质子)，5.78(1H，dd)，4.09(2H，m，旋转异构体)，3.62(1H，dd)，3.35(1H，dd)。
实施例21：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-3-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
如实施例20所述制备，只是步骤7中的脱保护作用是通过用三甲基碘甲烷直接处理N，O-双-苄氧基羰基-羟胺来进行的，无需预先进行氢化。粗产物经层析提纯(硅胶，EtOAc/甲烷2∶1)，得苍白色固体标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)，10.2和9.89(1H，NOH，旋转异构体)，8.32和8.21(1H，CHO)，8.0-7.3和6.52(8H，芳香质子)，5.90和5.52(1H，m，旋转异构体)，4.61(2H，s)，3.84(1H，m)，3.57(1H，m)。
实施例22：(S)-N-[1-苯基-2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物用实施例6的方法制备。MS(+ve离子电喷雾)3 82(MNa+，100％)，1H NMRδ(CDCl3)，8.44和8.15(1H，2s)，7.0-7.4(10H，m)，5.4和6.0(1H，2m)，以及2.8-4.2(9H，m)。
实施例23：(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100441
步骤1：α-(5-苯并[b]呋喃基甲硫基)乙酰苯-室温搅拌由5-溴甲基苯并[b]呋喃(0.85g)、α-巯基乙酰苯(0.60g)、三乙胺(0.56ml)和MDC(20ml)组成的混合物18小时，然后直接进行层析(硅胶，梯度洗脱液0-25％EtOAc/己烷)，得到小标题化合物(0.70g)。
进而使用实施例6，步骤2-6的方法转化成标题化合物。MS(+ve离子电喷雾)382(MNa+，44％)，131(100％)；1H NMRδ(CD3OD)，8.27(1H，s)，7.88(1H，s)，7.78(1H，s)，7.3-7.6(7H，m)，6.82(1H，s)，5.4和6.0(1H，2m)，4.54(2H，s)，和3.4-4.2(2H，m)。
实施例24：(S)-N-[1-苯基-2-(2-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100442
室温搅拌由2-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩(0.35g)、(R)-2-巯基-2-苯基乙醇(0.23g)(M.C.Aversa等，J.Org.Chem.，1997，62(13)，4376)、氢氧化钠(0.06g)、乙醇(5ml)和水(1ml)组成的混合物共计18小时，然后分配到氯化铵饱和水溶液与乙醚中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液10-30％EtOAc/己烷)，得(R)-2-苯基-2-(2-氟-苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)乙醇(0.25g)。进而用实施例6，步骤3-6的方法转化为标题化合物。MS(+ve离子电喷雾)411(MNH4 +，54％)，457(100％)；1H NMRδ(CDCl3)，8.23和8.36(1H，2s)，7.88(1H，s)，7.3-7.5(7H，m)，6.73(1H，s)，5.4和6.0(1H，2m)，以及3.2-4.4(4H，m)。
实施例25：(S)-N-[1-苯基-2-(3-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物以3-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩为原料按实施例24的方法制备。MS(+ve离子电喷雾)394(MNa+，62％)，165(100％)；1H NMRδ(DMSO-d6)，10.23和9.86(1H，2bs)，8.27(1H，s)，8.1(1H，m)，7.78(1H，s)，7.3-7.5(7H，m)，5.5和6.0(1H，2m)，以及3.6-4.2(4H，m)。
实施例26：(S)-N-[1-苯基-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100452
步骤1：(S)-1-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇和(R)-2-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇-向3-乙酰硫基甲基喹啉(5.0g)的甲醇(50ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(11.5ml，2M)。室温反应15分钟后，加入(S)-苯基环氧乙烷(2.8ml)，再过15分钟后，将溶液分配到氯化铵饱和水溶液和乙醚中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液25-75％乙酸乙酯/己烷)，得到两种小标题化合物的1∶1混合物(6.1 g)。1H NMRδ(CDCl3)，8.7和8.8(1H，2d，J＝2Hz)，7.5-8.1(5H，m)，7.2-7.3(5H，m)，4.8(0.5H，m)，3.7-3.9(3.5H，m)，3.3(0.5H，d，J＝3Hz)，2.7(1H，m)，和2.6(1H，bs)。
步骤2：(S)-N-[2-(3-喹啉基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺-氩气氛围中，(S)-1-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇与(R)-2-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇的混合物(6.1g)在甲苯(100ml)中用N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(7.0g)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(6.9g)处理。冷却到0℃后逐滴加入三丁膦(10.0ml)，然后温热反应物到室温。1.5小时后蒸发反应物，层析残留物两次(硅胶，梯度洗脱液，25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到树胶状小标题化合物(5.7g)。MS(+ve离子电喷雾)511(MH+，100％)。
步骤3：(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺-0℃下，将(S)-N-[2-(3-喹啉基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-双-丁氧基羰基羟胺(5.7g)在二氯甲烷(100ml)中用MCPBA(65％纯度，5.5g)处理。30分钟后，反应物用含1％亚硫酸钠的碳酸氢钠饱和溶液洗涤。蒸发有机层，层析(硅胶，梯度洗脱液：25-50％乙酸乙酯/己烷)得到泡沫状小标题化合物(2.5g)。MS(+ve离子电喷雾)343(MH+-2Boc，52％)，和143(100％)。
步骤4：(S)-N-[1-苯基-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺-(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(2.5g)在二氯甲烷(50ml)中用三氟乙酸(20ml)处理。30分钟后蒸发溶液，再度溶于甲酸(60ml)中，加入乙酐(20ml)。再过1.5小时后，再次蒸发溶液，并重溶于甲醇(50ml)中。然后加入碳酸钾(2g)，15分钟后加入水，用盐酸调pH至7。乙酸乙酯萃取并进行层析(硅胶，梯度洗脱液：0-5％甲醇/乙酸乙酯)，经乙醚研制后得到固体标题化合物(0.75g)。MS(+ve离子电喷雾)371(MH+，100％)；1H NMRδ(CDCl3)，8.9(1H，m)，8.3(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.5(5H，m)，5.4和6.1(1H，2m)，以及3.2-4.4(4H，m)；[α]D+35°(c，0.3，乙醇)。
实施例27：(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物如实施例6步骤1-6所述制备；随后或者用乙醇结晶(方法A)，或者进行附加步骤1，2(方法B)。1H NMRδ(CDCl3)：6.8-8.2(9H，m，芳香质子+CHONOH旋转异构体)，4.15(2H，s)，3.8-4.1(1H，m)，3.78(2H，s)，3.34(3H，s)。
方法B：
步骤1：(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-((R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氧基)-甲酰胺-(S)-N-[2-(苯并呋喃-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(0.055g)的MDC(2.82ml)溶液用[R]-甲氧基苯基乙酸(23.4mg)处理。然后加入CDI(0.022g)，放置反应混合物过夜。蒸发反应物，然后再度溶于甲苯，经层析(硅胶，梯度洗脱液2-20％EtOAc/甲苯)得到小标题化合物(2.1mg)。
步骤2：(S)-N-[(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺-用碳酸钾(0.1g)处理(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氧基)-甲酰胺(2mg)的甲醇/MDC(2ml)溶液。从而得到手性纯(100％ee)标题化合物(根据手性HPLC证实)。
实施例28：(S)-N-[1-苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丙基酯-用偶氮二羧酸二叔丁酯(4.02g)处理三苯膦(4.58g)在THF(80ml)中的冰冷溶液，搅拌15分钟。加入硫代乙酸(1.24ml)和(S)-N-叔丁氧基羰基丙氨醇(1.53g)，使混合物回升到室温。蒸发溶液，层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：3-50％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(2.5g)，大约50％的纯度。
步骤2：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷-室温下，滴加1M氢氧化钠溶液(5.6ml)处理硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丙基酯(2.5g)在甲醇(30ml)中的溶液，搅拌5分钟。加入5-溴甲基苯并[b]噻吩(1.47g)的甲醇(30ml)溶液，混合物搅拌1小时。然后蒸发至少量体积，用EtOAc和水稀释。有机层用水(两次)、饱和盐水洗涤、干燥(MgSO4)，蒸发并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液5-10％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(1.47g)。
步骤3：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷-用MCPBA(70％，2.1g)处理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙烷(1.6g)在MDC(30ml)中的冰冷溶液，搅拌2小时。混合物然后用碳酸氢钠饱和溶液、水、饱和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：3-50％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(0.84g)。
步骤4：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-氨基丙烷-室温下用三氟乙酸(10ml)处理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙烷(0.84g)在MDC(10ml)中的溶液。1小时后蒸发溶液，将残留物再溶于MDC，用碳酸氢钠饱和溶液、水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到小标题化合物(0.4g)。
步骤5：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)丙烷-在Dean-Stark条件下回流(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-氨基丙烷(0.4g)与4-甲氧基苯甲醛(0.18ml)在苯(20ml)中的混合物，然后冷却，蒸发得到小标题化合物(0.575g)。
步骤6：(S)-2-[(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-丙烷-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)氧氮杂丙啶-用MCPBA(70％，0.321g)处理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)丙烷(0.575g)在MDC(15ml)中的冰冷溶液。1.5小时后过滤混合物，蒸发。残留物再溶于EtOAc，用碳酸氢钠饱和溶液、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：3-50％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(0.274g)。
步骤7：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-羟基氨基丙烷-室温下，用甲醇(5ml)和5M HCl(1ml)处理(S)-2-[(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-丙烷-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)氧氮杂丙啶(0.264g)在MDC(5ml)中的溶液，搅拌1小时，蒸发。层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：1-4％甲醇/MDC)，得小标题化合物(35mg)。
步骤8：(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羟基甲酰胺-将(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-羟基氨基丙烷(33mg)在甲酸(3ml)和乙酐(1ml)中的溶液于室温下放置过夜，蒸发，之后再与氯仿(两次)一起蒸发。残留物在搅拌下再溶于甲醇，加入碳酸钾(80mg)。3小时后蒸发混合物，用2M HCl处理并且用MDC(两次)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发，层析残留物(酸洗硅胶，梯度洗脱液：1-4％甲醇/MDC)，得标题化合物(21mg)。MS(-ve离子电喷雾)314(MH+)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，7.25-8.90(7H，m)，4.25-4.97(3H，m)，2.95-4.57(2H，m)，125(3H，m)。
实施例29：(S)-N-[1-苄氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基]-3-苄氧基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷-以(S)-3-苄氧基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙醇为原料用实施例28步骤1-3的方法制备。
步骤2：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-苄氧基-2-氨基丙烷盐酸盐-(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-苄氧基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷(1.32g)的MDC(10ml)溶液在室温下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(10ml)处理。1小时后加入乙醚，滤出固体，用乙醚洗涤并加以干燥，得小标题化合物(1.11g)。
步骤3：(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-苄氧基-2-(N-氰甲基氨基)丙烷-室温、搅拌下，用N，N-二异丙基乙胺(0.8ml)和溴乙腈(0.12ml)处理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-苄氧基-2-氨基丙烷盐酸盐(0.64g)在乙腈(10ml)中的悬浮液。回流所得溶液16小时，冷却，蒸发。残留物用碳酸氢钠饱和溶液处理，以MDC萃取(两次)。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发。层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：5-50％EtOAc/MDC)，得小标题化合物(0.64g)。
步骤4：(S)-N-[1-苄氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]羟胺-用MCPBA(70％，0.75g)处理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-苄氧基-2-(N-氰基甲基氨基)丙烷(0.63g)在MDC(10ml)中的冰冷溶液，搅拌下温热混合物至室温。30分钟后加入10％硫代硫酸钠溶液(10ml)和碳酸氢钠饱和溶液(10ml)。10分钟后分离水相，用MDC萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。将残留物再溶于甲醇(20ml)，加入盐酸羟胺(2.1g)。60℃搅拌混合物1.5小时，冷却，蒸发。残留物用碳酸氢钠饱和溶液处理，以MDC萃取(两次)，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发。层析残留物(硅胶，梯度洗脱液5-50％EtOAc/MDC)，得小标题化合物(0.4g)。
步骤5：(S)-N-[1-苄氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羟基甲酰胺-按照实施例28步骤8的方法将(S)-N-[1-苄氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]羟胺(0.39g)转化为标题化合物(0.4g)。MS(+ve离子电喷雾)420(MH+，32％)，237(100％)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，8.45和8.95(1H，2s)，8.76(1H，m)，7.22-8.11(10H，m)，4.45-5.32(5H，m)，3.18-3.83(4H，m)。
实施例30：(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-苯基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺
按照实施例29所述方法将(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙醇转化为标题化合物。MS(+ve离子电喷雾)390(MH+，25％)，412(MNa+，45％)，147(100％)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，8.38和9.05(1H，2s)，8.88(1H，bs)，7.27-8.19(10H，m)，4.45-4.80和5.32(3H，2m)，3.05-3.95(4H，m)。
实施例31：(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-4，4-二甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺
按照实施例29所述方法将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4，4-二甲基戊醇转化为标题化合物。MS(+ve离子电喷雾)370(MH+，26％，392(MNa+，81％)，147(100％)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，8.79(1H，bs)，8.11和8.32(1H，2s)，7.62-8.07(5H，m)，4.37-4.65和5.15(3H，2m)，3.05-3.73(2H，m)，1.43和1.95(2H，2m)，和0.94(9H，s)。
实施例32：(S)-N-[1-苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100511
步骤1：1-溴-3-甲基-丁烷-2-酮-向3-甲基-2-丁酮(4.5g)在无水甲醇(35ml)中的冷溶液(0-5℃)内迅速加入溴(8.32g，2.69ml)。温度升高到10℃，并且在10℃下维持2小时。加入水(16ml)，室温搅拌混合物过夜。反应混合物加水(16ml)稀释，以乙醚(3×100ml)萃取。合并乙醚层，然后用10％K2CO3溶液(100ml)洗涤。干燥(CaCl2)有机层，蒸发得到小标题化合物(5.14g)。
步骤2：1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-酮-在冰浴中冷却硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(6.91g)的甲醇(100ml)溶液，用1NNaOH(31.1ml)处理，之后立刻用1-溴-3-甲基-丁烷-2-酮(5.15g)处理。然后室温搅拌反应混合物3小时。蒸除甲醇，将油状残留物分配到水(100ml)和乙醚(100ml)中。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。然后层析反应混合物粗品(硅胶，梯度洗脱液：0-8％乙醚/石油醚)，得白色固体小标题化合物(5.58g)。
步骤3：1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-醇-滴加1M硼烷的THF溶液(7.6ml)处理1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-酮(2g)的THF(25ml)溶液。室温搅拌反应混合物过夜。加入甲醇(5ml)，层析反应混合物粗品(硅胶，梯度洗脱液：0-5％乙醚/石油醚)，得白色固体小标题化合物(1.62g)。
步骤4：1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基-丁烷-2-醇-用MCPBA(100％，0.34g)处理1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-醇(2.3g)的干燥MDC(30ml)溶液。室温搅拌反应混合物过夜，然后加EtOAc(50ml)稀释，用硫代亚硫酸钠饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液顺序洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并进行层析(硅胶，梯度洗脱液：5-70％乙醚/石油醚)，得白色固体小标题化合物(1.7g)。
步骤5：(E)-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基丁烯-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基-丁烷-2-醇(0.3g)的无水THF(30ml)溶液用三苯膦(0.22g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.145g，0.13ml)处理。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩后层析反应混合物粗品(硅胶，梯度洗脱液：3-30％乙醚/石油醚)，得油状小标题化合物(0.52g)。
步骤6：N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]羟胺-用羟胺(50wt％水溶液，5ml)处理(E)-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基丁烯(0.52g)的无水THF(15ml)溶液，室温搅拌3小时。然后蒸除过量的溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，层析(硅胶，梯度洗脱液：3-100％乙醚/石油醚，接着1％甲醇/乙醚)得到白色固体小标题化合物(50mg)。
步骤7：(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羟基甲酰胺-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]羟胺(45mg)用甲酸(0.75ml0和乙酐(0.25ml)处理，室温搅拌3小时。蒸发反应混合物至干，溶于甲醇，接着加入K2CO3(85mg)。室温搅拌3小时后，蒸发反应混合物至干，然后再溶于水(20ml)中，用1N HCl酸化至pH6。生成的沉淀物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，蒸发得到外消旋化合物粗品，进而利用手性制备HPLC(Chiralpak AD，无梯度洗脱，乙醇/己烷50∶50，235nm)分离为单一对映体，收集流动慢的组分，得到白色固体标题化合物(13.5mg)，ee 94％.MS电喷雾(+ve离子)342.1(M+H+)；1H NMRδ(MeOH-d4)，8.34(1H，s)，7.99(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝5.6Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59-4.47(2H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.69-3.63(1H，m)，3.53-3.52(1H，m)，2.0-1.96(1H，m)和0.97-0.87(6H，m)。
实施例33：N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100521
步骤1：1-溴-4-甲基-戊烷-2-酮-向4-甲基-2-戊酮(2g)在无水甲醇(5ml)中的冷溶液(0-5℃)内迅速加入溴(3.03g，0.978ml)。温度升温至10℃，并且在10℃下维持30分钟，然后在室温下搅拌15分钟。加入水(30ml)之后，用乙醚(3×25ml)萃取反应混合物。合并乙醚层，然后用NaHCO3饱和溶液洗涤，并且干燥(MgSO4)有机层，蒸发得到小标题化合物(3g)。
步骤2：1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊烷-2-酮-在冰浴中冷却硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(2.5g)的甲醇(40ml)溶液，顺序用1NNaOH(31.1ml)、1-溴-4-甲基-戊烷-2-酮(2.01g)处理。然后室温搅拌反应混合物3小时。蒸除甲醇，将油状残留物分配到水(100ml)和乙醚(100ml)中。干燥(MgSO4)有机层，层析(硅胶，梯度洗脱液：0-4％乙醚/石油醚)得小标题化合物(2.98g)。
步骤3：1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基戊烷-2-酮肟-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊烷-2-酮(0.32g)的甲苯(5ml)溶液用NaOAc.3H2O(0.31g)和NH2OH.HCl(0.16g)处理，回流3小时。然后蒸发反应混合物至干，将粗产物分配到水和EtOAc中。干燥(MgSO4)有机层，浓缩并进行层析(硅胶，梯度洗脱液：2-30％乙醚/石油醚)，得白色固体小标题化合物(0.3g)。
步骤4：N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-2-戊基]羟胺-用NaBH3CN(0.2g)处理1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊烷-2-酮肟(0.21g)在乙酸/甲醇(1∶1，4ml)中的溶液。然后室温搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物至干，层析(硅胶，梯度洗脱液：5-70％乙醚/石油醚)得小标题化合物(0.18g)。
步骤5：N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊基]羟胺(0.13g)用甲酸(2.1ml)和乙酐(0.9ml)处理，室温搅拌3小时。蒸发反应混合物至干，再溶于甲醇(31)，接着加入K2CO3(90mg)。室温搅拌1小时后，再次蒸发反应混合物至干，然后再溶于水(20ml)中，用1N HCl酸化至pH6。用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，蒸发得到油状小标题化合物(0.1g)。
步骤6：N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺(0.09g)在干燥MDC(6ml)中的溶液用MCPBA(70％，0.13g)处理。室温搅拌反应混合物2小时，然后加EtOAc(50ml)稀释，顺序用Na2S2O3饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并进行层析(硅胶，梯度洗脱液5-100％乙醚/石油醚，接着1-5％甲醇/乙醚)，分离出的产物进一步用制备HPLC纯化，得到固体标题化合物(3.8mg)。MS电喷雾(+ve离子)3783(M+H+)，394(MH++NH3)；1H NMRδ(MeOH-d4)，8.31(1H，s)，7.96-7.92(2H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.45-7.38(2H，m)，4.80-4.50(2H，m)，3.63-3.53(1H，m)，3.33-3.30(1H，m)，1.79-1.71(1H，m)，1.52-1.49(1H，m)，1.28-1.19(1H，m)，0.91-0.89(3H，d，J＝10Hz)和0.82-0.79(3H，d，J＝10Hz)。
实施例34：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺
2-溴-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酮以5-甲基异噁唑-3-羧酸为原料按照实施例19步骤1和2的类似方法制备，然后再用实施例6步骤1-6所述方法转化标题化合物。MS电喷雾(+ve离子)381(MH+，MS电喷雾(-ve离子)379(M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，8.47-7.38(6H，芳香质子+CHO旋转异构体)，6.17-6.11和5.65-5.48(2H，2xm)，4.58(2H，m)，4.03-3.69(2H，m)，2.41(3H，s)。
实施例35：(S)-N-[1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100542
步骤1：1-(4-乙酰氨基苯基)-2-溴乙酮-在乙酸乙酯(30ml)中加热回流4-乙酰氨基乙酰苯(2.00g)与溴化铜(4.28g)共计2.5小时。冷却后通过活性炭过滤反应混合物，然后蒸发，再溶于乙酸乙酯(18ml)，并且通过硅胶再次过滤。蒸发滤液得到油状小标题化合物(0.32g)。
步骤2：(S)-N-[1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺-使用实施例6，步骤1-6中描述方法将1-(4-乙酰氨基苯基)-2-溴乙酮转化为标题化合物。外消旋产物利用制备手性HPLC(Chiralpak AD 250mm×20mm内径，乙醇)分离成各种异构体组分。收集流动慢的组分，得到白色固体标题化合物(0.019g)。MS电喷雾(+ve离子)443.2(MH+)，455.2(MH++Na)，MS电喷雾(-ve离子)431.1(M-H-)，1H NMRδ(DMSO-d6)，9.97+9.76(1H，s x2，旋转异构体)，8.25-7.34(10H，m，芳香质子+CHO旋转异构体)，6.87+5.47(1H，s x2，旋转异构体)，4.09(2H，m)，3.99-3.61(2H，m，旋转异构体)，2.03(3H，s)。手性纯度：96.3％ee。
实施例36：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(5-羧基噻吩-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100551
60℃搅拌含有催化量铁屑的5-乙酰基噻吩-2-羧酸甲酯(2.68g)的四氯化碳(20ml)溶液，20分钟内滴加溴(0.75ml)的甲醇(10ml)溶液处理。进一步搅拌3小时后，减压除去挥发性成分，得深红色固体2-溴-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-乙酮，进而用实施例6步骤1-6中描述的方法转化为标题化合物的甲基酯。将此酯(47mg)的THF(0.5ml)溶液用硫化钠九水合物(77mg，3equiv)的水(2ml)溶液处理，在氩气氛围中室温搅拌2小时。用EtOAc稀释反应混合物，继而用2M HCl溶液酸化。水洗有机层，干燥，蒸发，得标题化合物(36mg)，为松脆泡沫物。MS电喷雾(-ve离子)424(M-H-)；380，319.1H NMRδ(CD3OD)：8.27(1H，s)，8.00-7.3(6H，芳香质子)，7.15(1h，s)，6.25和5.83(1H，br d，旋转异构体)，4.56(2H，s)，4.1和3.9(2H，m)。
实施例37：(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100552
按照实施例6步骤1-6中描述的方法，使2-乙酰硫基甲基-2，3-二氢化茚与2-溴-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-乙酮(参照实施例36制备)反应，得苍白色固体标题化合物(24mg)。MS电喷雾(-ve离子)422(M-H-)；845(2M-H)；845(2M-H)。1H NMRδ(CDCl3)：8.17和8.42(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.18(4H，重叠峰)，7.10(1H，d，J＝2Hz)，6.25和5.72(1H，d，旋转异构体)，3.88(3H，s)，3.2(6H，重叠多峰)，2.85(3H，重叠多峰)。
实施例38：(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)-1-(3-苄氧基羰基氨基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
采用文献方法(Synthesis，1974，44)制备3-苄氧基羰基氨基-苯甲酸，进而按照实施例19，步骤1和2的方法转化成2-溴-1-(3-苄氧基羰基氨基苯基)-乙酮。然后按照实施例6步骤1-6的方法，由2-溴-1-(3-苄氧基羰基氨基苯基)乙酮和2-乙酰硫基甲基-2，3-二氢化茚制得白色固体标题化合物。MS电喷雾(+ve离子)531(MNa+)；509(MH+)。1H NMRδ(DMSO-d6)：9.82(1H，s)，8.30(1H，s)，7.58(1H，br s)，7.1-7.4(13H)，5.84和5.49(1H，br s，旋转异构体)，5.15(2H，s)，4.02(1H，br m)，3.66(1H，br m)，3.3(2H，遮掩)，3.11(2H，重叠多峰)，2.89(1H，m)，2.73(2H，重叠多峰)。
实施例39：(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)-1-(3-氨基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100562
用5％钯-碳处理(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基-甲磺酰基)-1-(3-苄氧基羰基氨基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(40mg)的甲醇(10ml)溶液，在室温下常压氢化4小时。然后滤去催化剂，换以新鲜催化剂，再氢化过夜。通过硅藻土过滤再次滤去催化剂，蒸发滤液，得黄色固体标题化合物。1H NMRδ(CDCl3)：8.14和8.42(1H，s)，7.1(5H)，6.70(2H，m)，6.59(1H，m)，5.33和5.90(1H，br m，旋转异构体)，4.11(1H，br m)，3.90(1H，br m)，3.2(5H，重叠多峰)，2.82(2H，重叠多峰)。
实施例40：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
搅拌下，用溴(0.51ml)处理4-乙酰基苯甲酸乙酯(1.92g)在四氯化碳(20ml)中的溶液，40℃加热至反应被引发为止。然后移去加热源，进一步搅拌混合物1小时。除去溶剂得粗产物，层析(硅胶，10％EtOAc/己烷)后得白色固体4-(2-溴乙酰基)-苯甲酸乙酯(2.04g)。按照实施例6，步骤1-6所述方法，将4-(2-溴乙酰基)-苯甲酸乙酯转化为标题化合物，为白色固体。MS电喷雾(+ve离子)470(MNa+)；(-ve离子)446(M-H)。1H NMRδ(DMSO-d6)：9.92(1H，br s)，8.31(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，7.82(1H，d，J＝5.5Hz)，7.58(2H，br d)，7.49(1H，d，J＝5.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，5.68和5.98(1H，br m，旋转异构体)，4.66(2H，s)，4.32(2H，q)，4.03(1H，br d)，3.74(1H，br d)，1.32(3H，t)。
实施例41：(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
按照实施例36所述方法用硫化钠处理(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-)乙基]-N-羟基甲酰胺(实施例40)，得白色固体标题化合物。MS电喷雾(-ve离子)418(M-H)，357.1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)：8.27(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝5.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0和1.0Hz)，.575(1H，br m)，4.61(2H，s)，4.00(1H，dd，J＝14.8和8.3Hz)，3.72(1H，dd，J＝14.8和4.6Hz)。
实施例42：(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
将4-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯(如实施例40所述制备)和3-乙酰硫基甲基喹啉按照实施例6，步骤1-6所述方法转化为标题化合物，其中只是在按步骤2所述用硼烷-二甲基硫醚还原后，将反应物用2M HCl猝灭，搅拌1小时。所得标题化合物为松脆泡沫体。MS电喷雾(+ve离子)443(MH+)。1HNMRδ(CDCl3)：9.27(1H，br s)，8.73(1H，s)，8.35和8.50(1H，s)，8.27(2H，d)，8.00(3H，重叠多峰)，7.79(1H，dd)，7.46(2H，d)，5.57和6.18(1H，br)，4.73(2H，s)，4.35(1H，遮掩)，4.35(2H，q)，3.43和3.59(1H，br d)，1.37(3H，t)。
实施例43：(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100582
类似实施例36所述方法，用硫化钠水溶液处理(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(实施例42)，并且使用磷酸盐缓冲液(pH＝6.0)替代2M HCl酸化反应混合物，从而得到白色固体标题化合物。MS电喷雾(+ve离子)415(MH+)；(-ve离子)413(M-H)，352.1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)：8.91(1H，d，J＝2Hz)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，8.30(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.0和8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.0和8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，5.81(1H，brs)，4.79(2H，s)，4.11(1H，dd，J＝14.7和8.3Hz)，3.84(1H，dd，J＝14.7和4.4Hz)。
实施例44：(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-6-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100591
标题化合物以6-溴甲基苯并[b]呋喃为原料用实施例24的方法制备。为除去4-苯并呋喃基异构体，最后用制备HPLC法提纯。MS(+ve离子电喷雾)741(M2Na+，18％)，和131(100％)；1H NMRδ(CD3OD)：8.3(1H，s)，7.9(1H，d，J＝2Hz)，7.3-7.6(8H，m)，6.9(1H，d，J＝2Hz)，5.4和6.0(1H，2m)，4.5(2H，s)，和3.6和4.1(2H，2m)。
实施例45：(S)-N-[1-苯基-2-(2-萘基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物以2-乙酰硫基甲基萘为原料用实施例26的方法制备.MS(+ve离子电喷雾)370(MH+，32％)，和433(100％)；1H NMRδ(CD3OD)：8.3(1H，s)，7.8-8.0(4H，m)，7.3-7.6(8H，m)，5.4和6.0(1H，2m)，4.6(2H，s)，以及3.6和4.1(2H，2m)。
实施例46：(S)-N-[1-苯基-2-(苯并噻唑-6-基甲磺酰基)乙基]-N羟基甲酰胺
标题化合物以6-氯甲基苯并噻唑为原料用实施例24的方法制备.MS(+ve离子电喷雾)377(MH+，38％)，和148(100％)；1H NMRδ(CDCl3)：9.0(1H，bs)，8.0-8.5(3H，m)，7.3-7.7(6H，m)，5.4和6.0(1H，2m)，以及3.2-4.6(4H，m)。
实施例47：(S)-N-[1-苯基-2-(苯并呋喃-2-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物以2-溴甲基苯并[b]呋喃(J.H.Musser等，J.Med.Chem.，1987，30，400)为原料用实施例24的方法制备。MS(+ve离子电喷雾)741(M2Na+，15％)，和131(100％)；1H NMRδ(CD3OD)：8.3(1H，s)，7.2-7.7(9H，m)，6.9(1H，s)，5.5和6.1(1H，2m)，4.7(2H，s)，以及3.7和4.2(2H，2m)。
实施例48：(S)-N-[1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100603
步骤1：(S)-1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向5-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]嘧啶(0.9g)/甲醇(10ml)中加入氢氧化钠水溶液(2.1ml，2M)。15分钟后加入(S)-苯基环氧乙烷(0.5ml)，再经15分钟后将溶液分配到氯化铵水溶液和乙醚之间。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：25-100％乙酸乙酯/己烷)，得到两种标题化合物的1∶1混合物(0.82g)。1HNMRδ(CDCl3)8.4和8.5(1H，2d，J＝2Hz)，7.9和8.0(1H，2d，J＝2Hz)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(6H，m)，4.8(0.5H，m)，3.7-3.9(4H，m)，和2.7(1.5H，m)。
步骤2：(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺-氩气氛下，将(S)-1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3]吡啶甲硫基)乙醇与(R)-2-苯基-2-(5-噻吩并[2，3]吡啶基甲硫基)乙醇的混合物(0.82g)在甲苯(15ml)中用N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(1.0g)和1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(0.9g)处理。冷却到0℃后，滴加三丁基膦(1.3ml)，然后温热反应物到室温。1.5小时后蒸发反应物，并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到树胶状小标题化合物(1.3g)。MS(+ve离子电喷雾)517(MH+，15％)，和284(100％)。
步骤3：(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺-0℃下，(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺(1.3g)在二氯甲烷(20ml)中用MCPBA(65％纯度，1.3g)处理.30分钟后，反应物用含1％亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。蒸发有机层，层析(硅胶，梯度洗脱液：25-100％乙酸乙酯/己烷)，得泡沫状小标题化合物(0.42g)。MS(+ve离子电喷雾)349(MH+-2Boc，57％)，和393(100％)。
步骤4：(S)-N-[1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺-用三氟乙酸(3ml)处理(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(0.42g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。30分钟后，蒸发溶液，再溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。又经1.5小时后再次蒸发溶液，并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸钾(0.3g)，15分钟后加入水，用盐酸调pH至7。乙酸乙酯萃取，层析(硅胶，梯度洗脱液：50-100％乙酸乙酯/己烷)，经乙醚研制后得到固体标题化合物(90mg)。MS(+ve离子电喷雾)377(MH+，55％)和148(100％)；1H NMRδ(CD3OD)，8.6(1H，m)，8.3(2H，m)，7.8(1H，d，J＝6Hz)，7.4-7.6(6H，m)，5.6和6.1(1H，2m)，4.7(2H，s)，以及3.7和4.2(2H，2m)。
实施例49：(S)-N-[1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100621
步骤1：(S)-1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向6-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.7g)/甲醇(10ml)中加入氢氧化钠水溶液(1.6ml，2M)。室温反应15分钟后，加入(S)-苯基环氧乙烷(0.4ml)，再过15分钟后将溶液分配到氯化铵饱和水溶液和乙醚之间。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：25-100％乙酸乙酯/己烷)，得两种小标题化合物的1∶1混合物(0.53g)。1H NMRδ(CDCl3)8.5和8.6(1H，2d，J＝2Hz)，8.0和8.1(1H，2d，J＝2Hz)，7.7(1H，m)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(5H，m)，4.8(0.5H，m)，3.7-3.9(3.5H，m)，和2.7(1.5H，m)。
步骤2：(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺-在氩气氛围中，将(S)-1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇与(R)-2-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇之混合物(0.53g)在甲苯(10ml)中用N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(0.65g)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(0.6g)处理。冷却到0℃后，滴加三丁基膦(0.85ml)，温热反应物到室温。1.5小时后蒸发反应物，进而层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：25-75％乙酸乙酯/己烷)，得到树胶状小标题化合物(0.76g)。MS(+ve离子电喷雾)517(MH+，25％)，和148(100％)。
步骤3：(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺-0℃下，(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺(0.76g)在二氯甲烷(20ml)中用MCPBA(65％纯度，0.75g)处理。30分钟后，用含1％亚硫酸钠的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤反应物。蒸发有机层并进行层析(硅胶，梯度洗脱液：50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到泡沫状小标题化合物(0.42g)。MS(+ve离子电喷雾)349(MH+-2Boc，57％)，和393(100％)。
步骤4：(S)-N-[1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺-用三氟乙酸(3ml)处理(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(0.42g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。30分钟后，蒸发溶液，再溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。又过1.5小时后再次蒸发溶液，并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸钾(0.3g)，15分钟后加入水，用盐酸调pH至7。乙酸乙酯萃取，层析(硅胶，梯度洗脱液：0-5％甲醇/乙酸乙酯)，经乙醚研制后得到固体标题化合物(65mg)。MS(+ve离子电喷雾)377(MH+，58％)和148(100％)；1H NMRδ(CD3OD)，8.6(1H，m)，8.5(1H，m)，8.3(1H，m)，8.1(1H，d，J＝6Hz)，7.5(1H，d，J＝6Hz)，7.4-7.6(5H，m)，5.6和6.1(1H，2m)，4.6(2H，s)，以及3.7和4.2(2H，2m)。
实施例50：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100631
步骤1：(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇-(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂茂啶(50ml，1M甲苯溶液)和硼烷-二甲基硫醚配合物(11ml，2M甲苯溶液)在氨气氛下混合15分钟。然后冷却反应物到-30℃，大约20分钟内逐滴加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(11.45g)的甲苯(30ml)溶液，维持反应温度＜-20℃。1小时后小心加入甲醇(30ml)，随即有氢气逸出。温热反应到室温，蒸发，然后再与甲苯(30ml)一同蒸发。加EtOAc稀释残留物，用稀盐酸和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。蒸发EtOAc并且层析(硅胶，梯度洗脱液：5-45％EtOAc/己烷)，得小标题产物(10.61g)。1H NMRδ(CDCl3)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，6.9(2H，d，J＝8.2Hz)，4.9(1H，m)，3.8(3H，s)，3.58-3.5(2H，m)。
步骤2：(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇-向3-乙酰硫基甲基喹啉(1g)/甲醇(10ml)中加入甲醇钠(0.25g)。室温反应15分钟后，加入(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(1g)的甲醇(10ml)溶液，6小时后，将溶液分配到碳酸氢钠饱和水溶液和EtOAc之间。有机层用饱和盐水溶液洗涤，分离，干燥(MgSO4)，之后蒸发并且层析(硅胶，梯度洗脱液：20-100％乙醚/石油醚，随后EtOAc/石油醚50-80％)，得小标题化合物-(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(1.05g)[1H NMRδ(CDCl3)，8.84(1H，d，J＝2Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8(1H，d，J＝2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8和1.2Hz)，7.68(1H，m)，7.54(IH，m)，7.23(2H，d，J＝6.4Hz)，6.86(2H，d，J＝6.4Hz)，4.75(IH，m)，3.86(2H，m)，3.78(3H，s)2.9(1H，brs)2.75(2H，m)]，和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(0.326g)[1H NMRδ(CDCl3)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝1.9Hz)，7.73-7.5(3H，m)，7.21(2H，d，J＝6.7Hz)，6.82(2H，d，J＝6.7Hz)，3.86-3.6(8H，m)和2.82(1H，brs)]。
步骤3：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺-氩气氛下，在THF/甲苯(20ml，1∶1)中混合(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(1g)与(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(0.3g)，用N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺(2.8g)和1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(1.72g)处理。冷却到0℃后，通过注射器迅速加入三丁基膦(2.46ml)，然后温热反应物到室温。4小时后加水(10ml)猝灭反应，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。通过硅胶短柱过滤后，蒸发EtOAc层，层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：20-100％乙醚/石油醚)得泡沫状小标题化合物(1.045g)。
步骤4：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺-0℃下，(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺(1.045g)在EtOAc(15ml)中用MCPBA(65％纯度，1.026g)处理。15分钟后加二甲基硫醚(2ml)终止反应，用EtOAc稀释，继以碳酸氢钠饱和溶液洗涤。蒸发EtOAc层，层析(硅胶，梯度洗脱液：30-100％乙醚/石油醚，然后80％乙醚/EtOAc)，得到泡沫状小标题化合物(0.65g)。
步骤5：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺-将(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基-羟胺(0.614g)溶于90％TFA/水(10ml)中，放置2小时。加入甲苯(30ml)，蒸发反应物，再与甲苯(2×30ml)一起蒸发，然后溶解在EtOAc中，用碳酸氢钠饱和溶液处理至EtOAc层呈中性。蒸发有机层，进而再溶于乙酐与甲酸的混合液(15ml，1∶3，预混合10分钟)中。2小时后将反应物与甲苯(3×30ml)一起蒸发，乙醚研制，再度溶于甲醇(10ml)。30分钟后，蒸发溶液，再与甲苯/甲醇(3×20ml)一起蒸发。将含有一半粗残留物的部分通过制备HPLC提纯，以含0.1％TFA的水/乙腈梯度液洗脱，得到标题化合物的TFA盐(0.088g)。MS电喷雾(+ve离子)401(MH+)，801(2MH+)；MS电喷雾(-ve离子)399(M-H-)，799(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，9.1(1H，br s)，8.85(1H，br s)，8.33(1H，br d)，8.14(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，m)，7.82(1H，m)，7.39(2H，br m)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，6.12-6.05和5.62-5.5(1H，br m x2，旋转异构体)，4.77(2H，s)，4.46-4.12和3.89-3.6(2H，br AB x2，旋转异构体)以及3.77(3H，s)。
实施例51：(S)-N-[1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100651
利用实施例50步骤1-5的方法将2-溴-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)乙酮转化为标题化合物。最后的纯化采用色谱法进行(硅胶，梯度洗脱液：10-50％EtOAc/石油醚)。MS电喷雾(+ve离子)443(MH+)，885(2MH+)；MS电喷雾(-ve离子)441(M-H-)，883(2M-H-)；1H NMRδ[CD3OD]，8.88(1H，br s)，8.39(1H，br s)，8.3(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，7.8(1H，m)，7.6(1H，m)，7.1-6.9(3H，m)，6.01和5.48(1H，br m x2，旋转异构体)，4.65(2H，s)，4.3-3.5(6H，m)，2.2-2.1(2H，m)。
实施例52：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-戊基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊醇-参照M.Ho等人方法(Tet.Lett.1993，34(41)，6513)，将(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊酸(6.2g)转化为小标题化合物(5.6g)。1H NMRδ(CDCl3)：4.64(1H，s)，3.45-3.78(3H，m)，2.61(1H，s)，1.3-1.52(13H，m)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2：硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊基酯-滴加偶氮二羧酸二异丙酯(10.65ml)处理三苯膦(14.2g)的THF(150ml)冰冷溶液，搅拌30分钟。逐滴加入(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊醇(5.5g)和硫代乙酸(3.86ml)在THF(20ml)中的溶液。温热反应到室温保持过夜，然后蒸发。残留物用己烷(500ml)萃取，蒸发，通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：50-100％MDC/己烷，然后5％EtOAc/MDC)，得小标题化合物(6.3g)。MS(APCI+ve离子)284(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)：4.43(1H，宽双峰)，3.73(1H，m)，2.93-3.14(2H，m)，2.35(3H，s)，1.18-1.51(13H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，
步骤3：(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷-室温下搅拌硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊基酯A(1.15g)和3-氯甲基喹啉盐酸盐(0.86g)在甲醇(60ml)中的混合物，滴加1M氢氧化钠(8.47ml)进行处理，搅拌4小时。蒸发混合物至少量体积，加碳酸氢钠饱和溶液(10ml)稀释。待用MDC(2×20ml)萃取后，干燥(MgSO4)合并的萃取液，蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：15-40％EtOAc/MDC)，得小标题化合物(1.4g)。MS(APCI+ve离子)383(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.1(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，4.45(1H，宽双峰)，3.92(2H，s)，3.83(1H，m)，2.53(2H，d，J＝6Hz)，1.2-1.6(13H，m)，0.9(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4：(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷-用50％3-氯过苯甲酸(2.63g)处理(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷(1.37g)在MDC(30ml)中的冰冷溶液，搅拌混合物1小时。反应混合物依次加10％硫代硫酸钠溶液(10ml)和碳酸氢钠饱和溶液(10ml)猝灭。5分钟后，收集有机相，干燥(MgSO4)并且蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶；梯度洗脱液：60-90％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(0.85g)。MS(APCI+ve离子)415(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.3(2H，d，J＝2Hz)，8.1(1Hd，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，4.85(1H，宽峰)，4.5(2H，m)，4.1(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，1.2-1.8(13H，m)，0.9(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5：(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二盐酸盐-室温下，用4M氯化氢的二噁烷溶液(10ml)处理(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷(0.83g)在MDC(15ml)中的搅拌溶液。1.5小时后蒸发混合物，得到小标题化合物(0.77g)。MS(APCI+ve离子)293(MH+)，1H NMRδ(DMSO-d6)9.04(1H，m)，8.64(1H，m)，8.24(3H，宽单峰)，8.15(2H，m)，7.86(1H，t，J＝8Hz)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，5.01(2H，s)，3.4-3.77(3H，m)，1.7(2H，m)，1.38(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤6：(S)-2-(N-氰基甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷-回流(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二盐酸盐(0.76g)、溴乙腈(0.35ml)和N-乙基二异丙基胺(1.44ml)在乙腈(15ml)中的混合物共计16小时，冷却，蒸发。将残留物分配到MDC(15ml)和碳酸氢钠饱和溶液(15ml)之间。收集有机相，水相用MDC(15ml)反萃取。合并MDC相，干燥(MgSO4)并蒸发。。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：70-100％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(0.5g)。MS(APCI+ve离子)354(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.3(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，t，J＝8Hz)，4.53(2H，s)，3.68(2H，m)，3.41(1H，m)，3.0(2H，m)，2.03(1H，m)，1.2-1.7(4H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤7：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-戊基]羟胺-搅拌下，用3-氯过苯甲酸纯品(281mg)处理(S)-2-(N-氰基甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷(269mg)在MDC(10ml)中的冷却溶液。45分钟后，顺序加入10％硫代硫酸钠溶液(5ml)、碳酸氢钠饱和溶液(5ml)猝灭反应物。5分钟后收集有机层，水层用MDC(5ml)反萃取。合并MDC相，干燥(MgSO4)，蒸发。残留物再溶于甲醇(10ml)，用盐酸羟胺(1.12g)处理，60℃加热1.5小时。蒸发冷却后的溶液，然后重溶于水(5ml)和碳酸氢钠饱和溶液(5ml)中。经MDC(2×5ml)萃取后，合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：1-4％甲醇/MDC)，得小标题化合物(71mg)。MS(APCI+ve离子)309(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.3(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，t，J＝8Hz)，7.6(1H，t，J＝8Hz)，5.59(1H，宽峰)，4.97(1H，s)4.5(2H，m)，3.4(2H，m)，2.96(1H，m)，1.2-1，8(4H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤8：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-戊基]-N-羟基甲酰胺-将(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-戊基]羟胺(68mg)溶于乙酐(2ml)与甲酸(6ml)的预混合液中，放置过夜。蒸发反应物，然后与氯仿(2×5ml)一起蒸发。将残留物溶于甲醇(5ml)，用碳酸钾(152mg)处理，搅拌45分钟，然后蒸发。将残留物再溶于水(5ml)中，用1M盐酸调pH至7。在用MDC(2×5ml)萃取后合并萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。层析残留物(酸洗硅胶，梯度洗脱液：0-70％EtOAc/MDC)，得标题化合物(71mg)。  MS(APCI+ve离子)337(MH+)；1HNMRδ[(CD3)2CO]8.9(1H，m)，8.8和8.3(1H，2xs旋转异构体)，8.77和8.4(1H，2xs旋转异构体)，8.25(1H，m)，7.95(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.49(1H，t，J＝8Hz)，4.85和4.2(1H，2xs旋转异构体)3.05-3.66(2H，m)，，1.15-1，85(4H，m)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例53：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-丁基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁醇-按照M.Ho等人方法(Tet.Lett.1993，34(41)，6513)，将(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁酸(8.22g)转化为小标题化合物(7.5g)。1H NMRδ(CDCl3)：4.65(1H，s)，3.44-3.76，(3H，m)，2.60(1H，s)，1.3-1.55(11H，m)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2：硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁基酯-如实施例52步骤2所述，将(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁醇(7.45g)转化为小标题化合物(6.68g)。MS(APCI+ve离子)265(MNH4 +)；1H NMRδ(CDCl3)：4.45(1H，宽双峰)，3.64(1H，m)，2.93-3.17(2H，m)，2.35(3H，s)，1.44(9H，m)，1.26(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7Hz)。
步骤3：(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)丁烷-如实施例52步骤3所述，将硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁基酯(1.09g)转化为小标题化合物(1.06g)。MS(APCI+ve离子)369(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.1(2H，d，J＝2Hz)，7.8(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.54(1H，t，J＝8Hz)，4.4(1H，宽单峰)，3.92(2H，s)，3.73(1H，m)，2.53(2H，d，J＝6Hz)，1.2-1.6(11H，m)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷-如实施例52步骤4所述，将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)丁烷(1.05g)转化为小标题化合物(0.73g)。MS(APCI+ve离子)401(MNa+)；1HNMRδ(CDCl3)：8.93(1H，m)，8.33(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，4.83(1H，宽峰)，4.5(2H，m)，4.05(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，1.6-1.9(2H，m)，1.47(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)。步骤5：(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷二盐酸盐-如实施例52步骤5所述，将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷(0.72g)转化为小标题化合物(0.67g)：MS(APCI+ve离子)279(MH+)，1H NMRδ(DMSO-d6)：9.1(1H，m)，8.75(2H，m)，8.34(3H，宽单峰)，8.2(2H，m)，7.97(1H，t，J＝8Hz)，7.8(1H，t，J＝8Hz)，5.05(2H，s)，3.41-3.73(3H，m)，1.76(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤6：(S)-2-(N-氰甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷-如实施例52步骤6所述，将(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷二盐酸盐(0.61g)转化为小标题化合物(0.48g)。MS(APCI+ve离子)318(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.91(1H，m)，8.31(1H，d，J＝2Hz)8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，3.68(2H，m)，3.38(1H，m)，3.0(2H，m)，2.07(1H，m)，1.5-1.73(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤7：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-丁基]羟胺-如实施例52步骤7所述，将(S)-2-(N-氰甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷(436mg)转化为小标题化合物(46mg)。MS(APCI+ve离子)295(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.91(1H，m)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8 Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，5.64(1H，宽峰)，4.68(1H，s)，4.52(2H，m)，3.4(2H，m)，2.89(1H，m)，1.4-1.8(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤8：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-丁基]-N-羟基甲酰胺-如实施例52步骤8所述，将(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-丁基]羟胺(82mg)转化为标题化合物(46mg)。MS(APCI+ve离子)323(MH+)；1HNMRδ[(CD3)2CO]8.8(1H，s)，8.75和8.32(1H，2xs旋转异构体)，8.65和8.5(1H，2xs旋转异构体)，8.33(1H，m)，7.95(1H，m)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.5(1H，t，J＝8Hz)，4.77和4.14(1H，2xs旋转异构体)4.52(2H，m)，3.05-3.66(2H，m)，1.5-1.8(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例54：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100701
步骤1：硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊基酯-如实施例52步骤2所述，将(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊醇(10.08g)转化为小标题化合物(6.68g)：1H NMRδ(CDCl3)：4.39(1H，宽双峰)，3.83(1H，m)，2.93-3.18(2H，m)，2.35(3H，s)，1.44(9H，m)，1.28(3H，m)，0.9(6H，d，J＝6.4Hz)。
步骤2：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)4-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷-如实施例52步骤3所述，将硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊基酯(1.42g)转化为小标题化合物(1.4g)。MS(电喷雾+ve离子)375(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)：8.87(1H，m)，8.22(1H，d，J＝2Hz)，8.0(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，3.96(2H，s)，3.65(1H，m)，2.41(2H，m)，1.15-1.6(12H，m)，0.81(6H，d，J＝6.4Hz)。
步骤3：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷-如实施例52步骤4所述，将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷(1.24g)转化为小标题化合物(1.07g)。1H NMRδ(CDCl3)：8.94(1H，m)，8.34(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，4.78(1H，d，J＝5Hz)，4.53(2H，m)，4.20(1H，m)，2.95-3.35(2H，m)，1.42-1.78(3H，m)，1.47(9H，s)，0.92(6H，d，J＝6.4Hz)。
步骤4：(S)-2-氨基-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二盐酸盐-如实施例52步骤5所述，将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷(1.05g)转化为小标题化合物(0.9g)：MS(APCI+ve离子)307(MH+)；1H NMRδ(DMSO-d6)：9.07(1H，m)，8.68(1H，m)，8.33(3H，宽单峰)，8.17(2H，m)，7.94(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，5.04(2H，s)，3.63(3H，m)，1.8(3H，m)，0.85(6H，d，J＝6.4Hz)。
步骤5：(S)-2-(N-氰甲基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷-如实施例52步骤6所述，将(S)-2-氨基-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二盐酸盐(0.89g)转化为小标题化合物(0.76g)。MS(APCI+ve离子)346(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)：8.91(1H，m)，8.31(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，3.68(2H，m)，3.42(1H，m)，3.01(2H，m)，1.9(1H，m)，1.22-1.7(3H，m)，0.91(6H，d，J＝6.4Hz)。
步骤6：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]羟胺-如实施例52步骤7所述，将(S)-2-(N-氰甲基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷(359mg)转化为小标题化合物(104mg)。MS(APCI+ve离子)323(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)：8.91(1H，m)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，5.2-5.8(1H，宽峰)，5.08(1H，s)，4.52(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，2.85(1H，m)，1.2-1.8(3H，m)，0.91(6H，m)。
步骤7：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-氰基甲酰胺-如实施例52步骤8所述，将(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]羟胺(104mg)转化为标题化合物(51mg)。MS(APCI+ve离子)351(MH+)；1HNMRδ[(CD3)2CO]8.8，8.25和7.95(5H，3xm，旋转异构体)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，4.97和4.27(1H，2xs旋转异构体)，4.55(2H，m)，3.05-3.7(2H，m)，1.2-1.8(3H，m)，0.77(3H，m)。
实施例55：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基-2-丙基]-N羟基甲酰胺
步骤1：(R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙醇-按照M.Ho等人方法(Tet.Lett.1993，34(41)，6513)，将(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸(2.96g)转化为小标题化合物(2.04g)。1H NMRδ(CDCl3)：5.15(1H，s)，3.45-4.2(6H，m)，3.36(3H，s)，2.71(1H，s)，1.45(9H，m)。
步骤2：硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙基酯-滴加偶氮二羧酸二异丙酯(3.9ml)处理三苯膦(5.19g)在THF(80ml)中的冰冷溶液，搅拌30分钟。逐滴加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙醇(2.03g)和硫代乙酸(1.4ml)在THF(20ml)中的溶液。温热反应到室温保持过夜，然后蒸发。残留物用己烷(500ml)萃取，蒸发并且通过快速色谱法层析(硅胶，梯度洗脱液：40-60％EtOAc/己烷)，得到小标题化合物(1.06g)。MS(APCI+ve离子)286(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)：4.9(1H，宽峰)，3.87(1H，m)，3.42(2H，m)，3.35(3H，s)，3.08(2H，m)，2.35(3H，s)，1.44(9H，s)。
步骤3：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-甲氧基丙烷-室温、搅拌下，滴加1M氢氧化钠(7.98ml)处理硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙基酯(1.05g)和3-氯甲基喹啉盐酸盐(0.81g)在甲醇(50ml)中的混合物，搅拌4小时。蒸发混合物到少量体积，加碳酸氢钠饱和溶液(10ml)稀释。用MDC(2×20ml)萃取后，合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：15-30％EtOAc/MDC)，得小标题化合物(0.9g)。MS(APCI+ve离子)363(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.1(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，4.95(1H，宽双峰)，3.91(3H，m)，3.4，3.61(2H，2xm)，3.32(3H，s)，2，59(2H，m)1.46(9H，s)。
步骤4：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基丙烷-用50％3-氯过苯甲酸(1.72g)处理(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-甲氧基丙烷(0.9g)在MDC(30ml)中的冰冷溶液，搅拌混合物30分钟。反应混合物顺序加10％硫代硫酸钠(10ml)、碳酸氢钠饱和溶液(10ml)猝灭。5分钟后收集有机相，干燥(MgSO4)并且蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：1-4％MeOH/MDC)，得小标题化合物(0.74g)。MS(APCI+ve离子)395(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.92(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，5.2(1H，宽峰)，4.55(2H，m)，4.3(1H，m)，3.7-3.5(2H，m)，3.37(3H，s)，3.24(2H，d，J＝6.3Hz)，1.48(9H，s)。
步骤5：(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基丙烷二盐酸盐-室温下，4M氯化氢的二噁烷溶液(10ml)处理(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基丙烷(0.74g)在MDC(10ml)中的搅拌溶液，1小时后蒸发混合物，得小标题化合物(0.69g)。MS(APCI+ve离子)295(MH+)；1H NMRδ(DMSO-d6)：9.06(1H，m)，8.69(1H，m)，8.32(3H，宽单峰)，8.18(2H，m)，7.91(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，5.05(2H，m)，3.91(1H，m)，3.63(2H，m)，3.32(3H，s)。
步骤6：(S)-2-(N-氰甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基丙烷-回流由(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二盐酸盐(0.69g)、溴乙腈(0.3ml)和N-乙基二异丙基胺(1.29ml)及乙腈(20ml)组成的混合物共计16h，冷却，蒸发。将残留物分配到MDC(20ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)之间。合并有机相，水相用MDC(10ml)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：70-100％EtOAc/己烷)，得小标题化合物(0.52g)。MS(APCI+ve离子)334(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.3(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，4.55(2H，s)，3.7(2H，m)，3.0-3.65(5H，m)，3.34(3H，s)，2.23(1H，m)。
步骤7：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基-2-丙基]羟胺-搅拌(S)-2-(N-氰基甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基丙烷(323mg)在MDC(10ml)中的冰冷溶液，用70％3-氯过苯甲酸(478mg)处理。45分钟后先后用10％硫代硫酸钠(5ml)和饱和碳酸氢钠(5ml)猝灭反应物。5分钟后收集有机层，水层用MDC(10ml)反萃取。合并MDC相，干燥(MgSO4)，蒸发。将残留物溶于甲醇(10ml)，用盐酸羟胺(1.3g)处理，60℃加热1.5小时。蒸发冷却后的溶液，然后再溶于水(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中。经MDC(2×5ml)萃取后，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发。残留物通过快速色谱层析(硅胶，梯度洗脱液：2-8％甲醇/MDC)，得小标题化合物(200mg)。MS(APCI+ve离子)311(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)：8.9(1H，m)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.6(1H，t，J＝8Hz)，5.25(1H，宽峰)，4.54(2H，m)，3.71(1H，m)，3.57(2H，m)，3.34(2H，m)，3.36(3H，s)，3.0(1H，m)。
步骤8：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺-将(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基-2-丙基]羟胺(195mg)溶于乙酐(1ml)与甲酸(3ml)的预混合溶液中，放置过夜。蒸发反应物，然后与二氯甲烷(2×5ml)一起再度蒸发。将残留物再度溶于甲醇(5ml)，用碳酸钾(260mg)处理，搅拌15分钟，然后蒸发。将残留物重新溶于水(5ml)，用1M盐酸调pH至7。经MDC(2×5ml)萃取后，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发。层析残留物(酸洗硅胶，梯度洗脱液：2-5％MeOH/MDC)得到标题化合物(122mg)。MS(APCI+ve离子)339(MH+)；1H NMRδ[(CD3)2CO]8.93(1H，m)，8.8和8.3(1H，2xs旋转异构体)，8.3和7.95(1H，2xs旋转异构体)，8.3(1H，m)，7.95(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，5.05和4.4(1H，2xs旋转异构体)，4.6(2H，m)，3.1-3.65(4H，m)，3.2(3H，s)。
实施例56：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100741
步骤1：1-溴-3-甲基丁-2-酮-以3-甲基丁-2-酮为原料按实施例32步骤1所述制备。
步骤2：1-溴-3-甲基丁-2-醇-在冰浴中冷却1-溴-3-甲基丁-2-酮(3.5g)在干燥THF(30ml)中的溶液，滴加1M硼烷的THF溶液(30ml)。然后室温搅拌反应混合物2小时，接着加入过量的碳酸氢钠饱和溶液。溶液然后用EtOAc(2x)萃取，再用水(2x)洗涤。干燥(MgSO4)EtOAc层，蒸发得到油状小标题化合物(2.84g)。
步骤3：3-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)-丁-2-醇-3-乙酰硫基甲基喹啉(2.1g)在干燥MeOH(30ml)中的溶液用0.5M NaOCH3的MeOH溶液(20ml)处理30分钟，然后加入1-溴-3-甲基丁-2-醇(1.5g)。室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物粗品吸附到硅胶上，层析(硅胶，梯度洗脱液：3-12％EtOAc/石油醚)，得黄色固体小标题化合物(1.3g)。MS电喷雾(+ve离子)262.29(M+H+)；1H NMRδ(DMSO-d6)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，4.65(1H，b，s)，3.97(2H，s)，4.05-4.00(1H，m)，3.98(2H，Abq)，2.52-2.39(2H，m)，1.67-1.61(1H，m)，0.78(3H，d，J＝6Hz)，0.77(3H，d，J＝6Hz)。
步骤4：3-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-丁-2-醇-冷却3-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)-丁-2-醇(1.2g)在干燥MDC(30ml)中的溶液到0℃，接着分批加入MCPBA(65％)(2.31g)，0℃搅拌30分钟。反应混合物然后用Na2SO3(2g)在100ml饱和碳酸氢钠中的溶液(2x)洗涤，接着用饱和碳酸钠(2x)洗涤。干燥(MgSO4)MDC层，进而吸附到硅胶上，层析(硅胶，梯度洗脱液：10-100％EtOAc/己烷)，得到黄色固体小标题化合物(0.5g)。MS电喷雾(+ve离子)294(M+H+)，310(MH++NH3)，1H NMRδ(DMSO-d6)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，5.35(1H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，Abq)，3.91-3.86(1H，m)，3.3-3.06(2H，m)，1.75-1.67(1H，m)，0.78(3H，d，J＝6Hz)，0.77(3H，d，J＝6Hz)。
步骤5：(E)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基丁-1-烯-将3-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-丁-2-醇(0.3g)在干燥MDC(10ml)中用Et3N(1.42ml)处理。反应混合物然后冷却到0℃，接着逐滴加入甲磺酰氯(0.16ml)。0℃搅拌反应物2小时，然后用饱和碳酸氢钠(2x)分配。干燥(MgSO4)MDC层，进而吸附到硅胶上，层析(硅胶，梯度洗脱液：5-55％EtOAc/己烷)得到白色固体小标题化合物(0.16g)。MS电喷雾(+ve离子)275(M+H+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，8.81(1H，d，J＝2Hz)，8.31(1H，d，J＝2Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.4Hz)，6.41(1H，m)，4.71(2H，s)，2.45-2.41(1H，m)，0.89(6H，d，J＝6.8Hz)。
步骤6：N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]羟胺-用羟胺(50％wt.水溶液，2ml)处理(E)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基丁-1-烯(0.16g)在干燥THF(2ml)中的溶液，室温搅拌3h。蒸除过量的溶剂，先后与甲苯、MeOH一起共沸，从而得到白色固体小标题化合物(110mg)。MS电喷雾(+ve离子)309(M+H+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，8.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.4(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，t，J＝7.2Hz)，7.67(1H，t，J＝7.2Hz)，7.34(1H，s)，4.88-4.79(2H，m)，3.16-3.09(2H，m)，2.05-2.0(1H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.59(3H，d，J＝6.8Hz)。
步骤7：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羟基甲酰胺-用甲酸(2.5ml)和乙酐(0.75ml)处理N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]羟胺(0.11g)，在室温下搅拌2小时。蒸发反应混合物至干，再溶于甲醇，之后加入K2CO3(0.24g)。室温搅拌45分钟后蒸除甲醇，将残留物分配到MDC和水之间。干燥(MgSO4)MDC层，蒸发得到外消旋混合物粗品，进而利用制备HPLC(chiralpak AD，乙醇/己烷25：75无梯度洗脱，235nm)分离成单一对映体。收集流动慢的组分，从而得到白色固体标题化合物(40mg)。手性纯度：99.8％ee.MS电喷雾(+ve离子)336(M+H+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，9.76(1H，s)，8.4(1H，s)，8.37(1H，s)，8.06-8.00(2H，m)，7.81(1H，t，J＝7.2Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，4.80-4.68(2H，ABq)，3.99-3.95(1H，m)，3.61-3.42(1H，m)，3.42-3.34(1H，m)，1.9-1.84(1H，m)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例57：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100761
步骤1：(S)-氮丙啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯-将(S)-1-三苯甲基氮丙啶-2-羧酸甲酯(J.Baldwin，Tetrahedron 1993，49(28)，6309)(39.89g)溶于氯仿(300ml)，在室温下搅拌。另将对甲苯磺酸(220.96g)溶于甲醇(400ml)，缓慢加到上述溶液中，在室温下搅拌2.75h。蒸发反应混合物至最少体积，分配到乙酸乙酯(500ml)和水(1300ml)之间。水层用乙酸乙酯(2×400ml)洗涤。水层然后用碳酸氢钠中和，再用二氯甲烷(4×300ml)和乙酸乙酯(2×300ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤，立刻用二碳酸二叔丁酯(48.03g)和DMAP(10mg)处理。蒸发反应物体积量至最少，残留物通过层析提纯(硅胶，梯度洗脱液：0-40％乙醚/石油醚)，得小标题化合物(10.95g)。1HNMRδ(CDCl3)：3.77(3H，s)，3.03(1H，m)，2.53(1H，m)，2.41(1H，s)，1.45(9H，s)。
步骤2：(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-异丙氧基丙酸甲酯-将(S)-氮丙啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(4.0g)溶于氯仿(59ml)和异丙醇(70ml)中，然后加入乙醚合三氟化硼(6滴)，室温搅拌反应物过夜。进一步加入等量乙醚合三氟化硼(6滴)，4小时后再加入4滴。然后搅拌反应物过夜。蒸发反应混合物至最少量，层析提纯(硅胶，梯度洗脱液：0-30％乙醚/石油醚)，得小标题化合物(3.76g)。1H NMRδ(CDCl3)，5.35(1H，d，7.2Hz)，4.40(1H，m)，3.82(1H，m)，3.75(3H，s)，3.63(1H，m)，1.45(9H，s)，1.10(6H，m)。
步骤3：(R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-异丙氧基丙醇-将(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-异丙氧基丙酸甲酯(3.76g)溶于乙醚(300ml)，冷却到0℃，然后用DIBAL(72.1ml，1M THF溶液)处理，0℃搅拌反应物2.5h。然后温热反应物到室温，搅拌过夜。反应物随后在冰浴中冷却，用酒石酸钾钠的饱和水溶液(300ml)处理，剧烈搅拌30分钟(机械搅拌器)。然后分离有机层，用1M氢氧化钠水溶液(100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。之后干燥(MgSO4)有机层，蒸发得到一黄色油状物，进而层析提纯(硅胶，梯度洗脱液：0-90％乙醚/石油醚)，得清亮透明油状小标题化合物(2.03g)。1HNMRδ(CDCl3)，5.17(1H，宽峰)，4.85-3.45(6H，m)，2.82(1H，宽峰)，1.47(9H，s)，1.18(6H，m)。
步骤4：(S)-1-溴-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-异丙氧基丙烷-将(R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-异丙氧基丙醇(2.03g)溶于MDC(30ml)，然后加入三乙胺(1.33ml)。分批加入二溴化三苯膦(3.68g)，室温搅拌反应物过夜。蒸发反应混合物至最小体积，然后再溶于乙酸乙酯(180ml)，用10％wt.柠檬酸水溶液(2×80ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机层然后加以干燥(MgSO4)，蒸发，粗品通过色谱法提纯(硅胶，梯度洗脱液：0-15％乙醚/石油醚)，得到清亮透明油状小标题化合物，进而在冰箱中结晶(1.25g)。1H NMRδ(CDCl3)，4.95(1H，宽峰)，3.90(1H，宽峰)，3.69-3.40(5H，m)，1.45(9H，s)，1.14(6H，d，6.1Hz)。
步骤5：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-异丙氧基丙烷-应用实施例6，步骤1所述方法将(S)-1-溴-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-异丙氧基丙烷转化为小标题化合物。1H NMRδ(CDCl3)，8.91-7.48(6H，芳香质子)，4.97(1H，宽峰)，3.90-3.78(3H，m)，3.67-3.40(3H，m)，2.61(2H，m)，1.46(9H，s)，1.11(6H，m)。
步骤6：(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基丙烷-应用实施例6，步骤4所述方法，将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-异丙氧基丙烷转化为小标题化合物.MS电喷雾(+ve离子)423(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)，8.96-7.51(6H，芳香质子)，5.19(1H，宽峰)，4.64(1H，m)，4.51(1H，m)，4.28(1H，m)，3.71(1H，m)，3.61(2H，m)，3.24(2H，m)，1.48(9H，s)，1.13(6H，m)。
步骤7：(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基丙烷二盐酸盐-应用实施例29，步骤2所述方法，将(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基丙烷转化为小标题化合物。
步骤8：(S)-2-N-(氰甲基)氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基丙烷-应用实施例29，步骤3的方法，将(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基丙烷二盐酸盐转化为小标题化合物。MS电喷雾(+ve离子)362(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)，8.92-7.58(6H，芳香质子)，5.30(2H，s)，3.72(2H，d)，3.66-3.42(4H，m)，3.23(2H，m)，1.10(6H，m)。
步骤9：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]羟胺-应用实施例29，步骤4的方法，将(S)-2-N-(氰甲基)氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基丙烷转化为小标题化合物.MS电喷雾(+ve离子)339(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)，8.94-7.25(6H，芳香质子)，5.80(1H，宽峰)，4.79(1H，宽峰)，4.55(2H，Abq)，3.62-3.0(5H，m)，1.12(6H，m)。
步骤10：(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺-应用实施例6，步骤6所述方法，将(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]羟胺转化为标题化合物。手性纯度：＞98％ee.MS电喷雾(+ve离子)367(MH+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，10.00-7.64(8H，芳香质子+OH和甲酰基，旋转异构体)，4.92和4.37(1H，2xm，宽峰)，4.81(2H，Abq)，3.56(5H，m)，1.06(6H，m)。
实施例58：(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100781
标题化合物使用实施例57，步骤1-10中描述的方法制备。手性纯度：＞98％ee.MS电喷雾(+ve离子)372(MH+)。1H NMRδ(DMSO-d6)，10.00-7.35(7H，芳香质子+OH和甲酰基，旋转异构体)，4.90和4.29(1h，2xm，宽峰)，4.68(2H，m)，3.59-3.15(5H，m)，1.03(6H，d，6.04Hz)。
实施例59：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向5-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]吡啶(1.32g)/甲醇(12ml)中加入氢氧化钠水溶液(3.0ml，2M)。10分钟后加入(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(如实施例50步骤1所述制备)(1.38g)，再过30分钟后将溶液分配到氯化铵饱和水溶液和乙醚之间。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：25-100％乙酸乙酯/己烷)，得到两种小标题化合物的2∶5混合物(1.16g)。1H NMRδ(CDCl3)8.4和8.5(1H，2d，J＝2Hz)，7.9和8.0(1H，2d，J＝2Hz)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(3H，m)，6.8(2H，m)，4.8(0.3H，m)，3.6-3.9(7H，m)，和2.7(0.6H，m)。
步骤2：(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基羟胺-氩气氛下，将(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇与(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇的混合物(1.16g)在甲苯(20ml)中用N，O-双-叔丁氧羰基-羟胺(1.2g)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(1.2g)处理。冷却到0℃后逐滴加入三丁膦(1.8ml)，温热反应物到室温。1.5小时后蒸发反应物，并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：10-50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到树胶状小标题化合物(1.2g)。MS(+ve离子电喷雾)547(MH+，28％)，和314(100％)。
步骤3：(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基-羟胺-0℃下，用MCPBA(65％纯度，1.1g)处理(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺(1.2g)的二氯甲烷(20ml)溶液。30分钟后用含1％亚硫酸钠的碳酸氢钠饱和溶液洗涤反应物，蒸发有机层，层析(硅胶，梯度洗脱液：25-75％乙酸乙酯/己烷)得到泡沫状小标题化合物(0.45g)。MS(+ve离子电喷雾)579(MH+，87％)，和346(100％)。
步骤4：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)乙基卜N-羟基甲酰胺-用三氟乙酸(5ml)处理(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基羟胺(0.45g)的二氯甲烷(10ml)溶液。30分钟后蒸发所形成的溶液，重新溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。再过1.5小时后，再次蒸发溶液并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸钾(0.4g)，15分钟后加入水，用1M盐酸调pH至7。以乙酸乙酯萃取，层析(硅胶，梯度洗脱液：50-100％乙酸乙酯/己烷)，经乙醚研制后得到固体标题化合物(30mg)。MS(+ve离子电喷雾)813(M2H+，35％)和148(100％)；1HNMRδ(CD3OD)：8.6(1H，m)，7.8(1H，d，J＝6Hz)，7.4(3H，m)，6.9(2H，d，J＝11Hz)，5.6和6.1(1H，2m)，4.6(2H，s)，3.7-4.2(2H，m)，和3.8(3H，s)。
实施例60：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并]3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向6-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.8g)/甲醇(10ml)中加入氢氧化钠水溶液(1.8ml，2M)。10分钟后加入(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(如实施例50步骤1所述制备)(0.83g)，再过30分钟后将溶液分配到氯化铵饱和水溶液和乙醚之间。干燥(MgSO4)有机层，蒸发并且层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：0-3％甲醇/乙酸乙酯)，得到两种小标题化合物的1∶2混合物(0.7g)。1H NMRδ(CDCl3)8.4和8.5(1H，2d，J＝2Hz)，8.0和8.1(1H，2d，J＝2Hz)，7.7(1H，m)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，6.8(2H，m)，4.8(0.3H，m)，3.6-3.9(7H，m)，和2.8(0.6H，m)。
步骤2：(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基羟胺-氩气氛下，将(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇与(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇之混合物(0.7g)在甲苯(10ml)中用N，O-双-叔丁氧羰基-羟胺(0.75g)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(0.7g)处理。冷却到0℃后逐滴加入三丁膦(1.05ml)，温热反应物到室温。1.5小时后蒸发反应物并层析残留物(硅胶，梯度洗脱液：25-100％乙酸乙酯/己烷)，从而得到树胶状小标题化合物(0.9g)。MS(+ve离子电喷雾)547(MH+，29％)，和314(100％)。
步骤3：(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基-羟胺-0℃下，用MCPBA(65％纯度，0.85g)处理(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧基羰基羟胺(0.9g)的二氯甲烷(15ml)溶液。30分钟后用含1％亚硫酸钠的碳酸氢钠饱和溶液洗涤反应物，蒸发有机层，层析(硅胶，梯度洗脱液：25-100％乙酸乙酯/己烷)得到泡沫状小标题化合物(0.3g)。MS(+ve离子电喷雾)579(MH+，100％)。
步骤4：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺-用三氟乙酸(2ml)处理(S)-N-[2-(56-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-双-叔丁氧羰基羟胺(0.3g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。30分钟后蒸发所形成的溶液，重新溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。再过1.5小时后，再次蒸发溶液并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸钾(0.2g)，15分钟后加入水，用1M盐酸调pH至7。以乙酸乙酯萃取，层析(硅胶，梯度洗脱液：0-6％甲醇/乙酸乙酯)，经乙醚研制后得到固体标题化合物(75mg)。MS(+ve离子电喷雾)813(M2H+，22％)和148(100％)；1H NMRδ(CD3OD)：8.7(1H，bs)，8.5(1H，bs)，8.3(1H，bs)，8.1(1H，d，J＝6Hz)，7.5(1H，d，J＝6Hz)，7.4(2H，bd，J＝11Hz)，6.9(2H，d，J＝11Hz)，5.6和6.1(1H，2m)，4.6(2H，s)，3.6-4.3(2H，m)，和3.8(3H，s)。
实施例61：(S)-N-[(2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
步骤1：2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-6-基)乙酮-参照实施例6，步骤1所述方法制备。
步骤2：2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-(3-氧代-4-三甲基甲硅烷基乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮-用三丁膦(1.42ml)和三甲基甲硅烷基乙醇(0.82ml)处理2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮(1.07g)在干燥MDC(5ml)中的溶液。然后搅拌反应混合物10分钟，接着加入1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(1.00g)，放置3小时。反应混合物然后溶于EtOAc(25ml)，用水(2×25ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，层析(硅胶，梯度洗脱液5-100％乙醚/石油醚)，得到小标题化合物(214mg)。
步骤3：(S)-N-[(2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙基]-N-羟基甲酰胺-参照实施例6，步骤2-6所述方法制备。1H NMRδ(MeOH-d4)，8.23(1H，s)，7.94-7.92(3H，m)，7.62(1H，m)，7.40-7.38(2H，m)，7.02(1H，m)，7.01(1H，m)，5.95-5.46(1H，s x2，旋转异构体)，4.56(2H，s)，3.51-3.46(2H，m)。
实施例62：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-异喹啉基甲磺酰基)乙基]-N＝羟基甲酰胺
按照实施例50，步骤1-5的方法将3-乙酰硫基甲基异喹啉(以3-甲基异喹啉为原料按制备例6，方法B的方法制备)转化为标题化合物，但最终纯化步骤通过色谱法完成(硅胶，梯度洗脱液：10-50％EtOAc/石油醚)。MS电喷雾(+ve离子)401(MH+)，801(2MH+)；MS电喷雾(-ve离子)399(M-H-)，799(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，9.26(1H，br s)，8.38和8.336(1H，br s x2，旋转异构体)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，m)，7.84(1H，m)，7.74(1H，m)，7.38(2H，br d)，6.92(2H，br d)，6.14和5.54(1H，br d x2，旋转异构体)，4.8-4.6(2H，m)，4.26-4.08(1H，m，旋转异构体)，3.78(3H，s)和3.65-3.47(1H，m，旋转异构体)。
实施例63：(S)-N-[1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-2-(3-异喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100831
采用实施例50步骤1-5的方法将3-乙酰硫基甲基异喹啉(以3-甲基异喹啉为原料按制备例6，方法B的方法制备)转化为标题化合物，但最终纯化步骤通过色谱法完成(硅胶，梯度洗脱液：10-50％EtOAc/石油醚)。MS电喷雾(+ve离子)443(MH+)，885(2MH+)；MS电喷雾(-ve离子)441(M-H-)，883(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，9.28(1H，br s)，8.38和8.32(1H，br s x2，旋转异构体)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，m)，7.84(1H，m)，7.74(1H，m)，7.07(1H，m)，7.0(1H，m)，6.94(1H，m)，6.08和5.5(1H，br d x2，旋转异构体)，4.9-4.62(2H，m)，4.28-4.06(5H，m)，3.65-48(1H，m)和2.15(2H，m)。
实施例64：(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-喹喔啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100832
采用实施例50步骤1-5的方法将2-乙酰硫基甲基喹喔啉(以2-甲基喹喔啉为原料按制备例6，方法B的方法制备)转化为标题化合物，但最终纯化步骤通过色谱法完成(硅胶，梯度洗脱液：10-50％EtOAc/石油醚)。MS电喷雾(+ve离子)402(MH+)，803(2MH+)；MS电喷雾(-ve离子)400(M-H-)，801(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，8.97(1H，br s)，8.12(1H，m)，8.03(1H，br s)，7.85(2H，m)，7.4(2H，m)，6.94(2H，m)，6.16和5.57(1H，br d x2，旋转异构体)，4.8(2H，m，被H2O遮盖)，4.38-4.05(1H，m x2，旋转异构体)，3.9-3.75(4H，m)。
实施例65：(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-甲基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物以2-氟-5-乙酰硫基甲基苯并[b]噻吩为原料用实施例6步骤1-6的方法制备。MS电喷雾(+ve离子)407.9(M+H+)，429.9(M+Na+)，815.0(2M+H+)，832.1(2M H++NH3)；1H NMRδ(CDCl3)，8.47-8.21(1H，s x2，旋转异构体)，7.76-7.69(2H，m)，7.41-7.31(1H，m)，7.19-7.13(4H，m)，6.74(1H，s)，5.95-5.35(1H，s x2，旋转异构体)，4.45-4.26(2H，m)，4.15-3.26(2H，m)，2.38-2.31(3H，2s)。
实施例66：(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100842
标题化合物以2-氟-5-乙酰硫基甲基苯并[b]噻吩为原料用实施例6步骤1-6的方法制备。MS电喷雾(+ve离子)440.9(MH++NH3)，864.0(2MH++NH3)，868.9(2M+Na+)；1H NMRδ(CDCl3)，8.45-8.21(1H，旋转异构体)，7.76-7.69(2H，m)，7.41-7.31(1H，m)，6.95-6.85(2H，m)，6.74(1H，s)，5.95-5.35(1H，s x2，旋转异构体)，4.45-4.26(2H，m)，4.15-3.26(2H，m)，3.77(3H，2s)。
实施例67：(S)-N-[1-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100843
以1-(3-甲基噻吩-2-基)乙酮为原料使用实施例35步骤1的方法制备2-溴-1-(3-甲基噻吩-2-基)乙酮，进而再用实施例50，步骤1-5的方法转化为标题化合物。MS电喷雾(+ve离子)391.0(M+H+)，413.9(M+Na+)，781.0(2M+H+)；1H NMRδ(MeOH-d4)，8.83(1H，s)，8.39(1H，s)，8.06(1H，m)，7.95(1H，m)，7.82(1H，m)，7.71-7.61(2H，m)，7.34(1H，d)，6.88(1H，d)，6.45-5.85(1H，旋转异构体)，4.64(2H，s)，4.22-3.66(2H，br)，2.28(3H，s)。
实施例68：(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
Figure A0181222100851
步骤1：5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。用碳酸钾(1.38g)和碘甲烷(0.93ml)处理5-乙酰基水杨酸甲酯(1.94g)在干燥DMF(12ml)中的溶液，室温搅拌此悬浮液5小时。反应混合物然后用乙醚和过量的2M HCl稀释。水洗(6x)有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色固体小标题化合物(1.31g)。
步骤2：5-(2’-溴乙酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。以5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料使用实施例40中描述的方法制备。
步骤3.(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺。以5-(2’-溴乙酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯和3-乙酰硫基甲基喹啉为原料使用实施例42所述的方法制备，得苍白色松脆泡沫物。MS电喷雾(+ve离子)459(MH+)，(-ve离子)915(2M-H)，396.1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)：8.85(1H，d，J＝1Hz)，8.33(1H，d，J＝1Hz)，8.21(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8和1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，5.71(1H，br s)，4.74(2H，s)，4.02(1H，dd，J＝14.8和8.3Hz)，3.82(3H，s)，3.80(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝14.8和4.9Hz)。
实施例69：(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(3-羧基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
标题化合物以(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(实施例68)为原料，用硫化钠水溶液处理，按照实施例36的方法制备，得到白色固体物.MS电喷雾(+ve离子)445(MH+)。1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)：8.85(1H，d，J＝1Hz)，8.35(1H，d，J＝1Hz)，8.27(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8和1Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，5.74(1H，br s)，4.75(2H，Abq)，4.07(1H，dd，J＝14.6和8.1Hz)，3.82(3H，s)，3.76(1H，dd，J＝14.6和4.8Hz)。
缩写词
Bn-苄基
(S)-CBS-(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂茂啶
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc-乙酸乙酯
h-小时
min-分钟
MCPBA-间氯过苯甲酸
MDC-二氯甲烷
石油醚是指沸点40-60℃的馏分
rt-室温
THF-四氢呋喃
NBS-N-溴代琥珀酰亚胺
AIBN-偶氮异丁腈
DMAP-N，N-二甲基氨基吡啶
DIBAL-二-异丁基氢化铝
HPLC条件
制备分离在Biotage Flex HPLC上进行，以溶剂A(0.1％TFA/水)和溶剂B(0.1％TFA/乙腈)洗脱
分析和制备手性HPLC分离使用ChiralPak AD柱进行，乙醇/己烷用作洗脱剂。

Claims (20)

1.式(I)化合物：
Figure A0181222100021
其中
R为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基；和R1为二环基或杂二环基。
2.式(IA)化合物：
其中
R为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或杂环基；和
R1为二环基或杂二环基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R选自任选被至多三个独立选自卤素、(C1-6)烷氧基、二-N-(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)酰氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、氨基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基、羟基和(C1-6)烷基的基团或者被一起形成稠合环的两个基团取代的苯基；苯并噻吩，任选被(C1-6)烷基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代的噻吩；呋喃基；被至多两个(C1-6)烷基任选取代的吡唑；被(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或苯基任选取代的(C1-6)烷基；被(C1-6)烷基任选取代的异噁唑；苯并二噁烷；苯并二氧杂；和苯并噁嗪。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自被氟任选取代的苯并噻吩；2，3-二氢化茚基；苯并呋喃基；喹啉基；萘基；苯并噻唑；噻吩并吡啶基；异喹啉基；和喹喔啉基。
5.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R选自任选被一个或两个独立选自氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羟基和甲基的基团取代的苯基；苯并噻吩-2-基；任选被甲基、羧基或甲氧基羰基取代的噻吩-2-基；任选被甲基和/或叔丁基取代的吡唑-3-基；呋喃-2-基；呋喃-3-基；甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基或新戊基，它们各自任选被甲氧基、异丙氧基、苄氧基或苯基取代；任选被甲基取代的异噁唑-3-基；3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基；和2，3-二氢化苯并[1，4]二噁英-6-基。
6.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自任选被F取代的苯并噻吩-5-基；2，3-二氢化茚-2-基；苯并呋喃-2-基；苯并呋喃-5-基；苯并呋喃-6-基；喹啉-3-基；2-萘基；苯并噻唑-6-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基；异喹啉-3-基；和喹喔啉-2-基。
7.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R为苯基；被一个或两个独立选自氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羟基和甲基的基团取代的苯基；任选被甲基取代的噻吩-2-基；3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基；或2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基；任选被甲氧基或异丙氧基取代的甲基；乙基；正丙基；异丙基；和异丁基。
8.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为苯并噻吩-5-基；喹啉-3-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；或噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基。
9.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R为取代或未取代的苯基，如被一起形成稠环的两个基团取代的苯基，和/或R1为苯并噻吩-5-基，3-喹啉基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基或噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基。
10.选自以下的化合物：
N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基-乙基]-N-羟基-甲酰胺，
N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3-羟基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺酰基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3-氟苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-氟苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3-甲基噻吩-2-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(呋喃-3-基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苯基-2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苯基-2-(2-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苯基-2-(3-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苯基-2-(3-喹啉基甲磺酰基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-2-丙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-苄氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-2-丙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-3-苯基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-4，4-二甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺，
(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羟基甲酰胺；
N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)-乙基]-N-羟基甲酰；
(S)-N-[1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(5-羧基噻吩-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基-甲磺酰基)-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)-1-(3-苄氧基羰基氨基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(2，3-二氢化茚-2-基甲磺酰基)-1-(3-氨基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)-乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-6-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-苯基-2-(2-萘基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-苯基-2-(苯并噻唑-6-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-2-基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-戊基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-丁基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-3-异丙氧基-2-丙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-异喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-2-(3-异喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-喹喔啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[1-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羟基甲酰胺；
(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺；和
(S)-N-[2-(3-甲磺酰基甲磺酰基)-1-(3-羧基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺。
11.上述权利要求中任一项的化合物在生产用于治疗或预防与s-CD23过度产生有关病症的药物中的应用。
12.一种治疗或预防与s-CD23过度产生有关疾病的方法，该方法包括给需要的人或非人哺乳动物服用权利要求1-10中任一项的化合物。
13.用于治疗或预防与s-CD23过度产生有关疾病的药物组合物，它包括权利要求1-10中任一项的化合物以及任选的可药用载体。
14.权利要求1-10中任一项的化合物在生产治疗或预防TNF介导之病症用的药物中的应用。
15.一种治疗或预防TNF介导的病症的方法，该方法包括对需要的人或非人哺乳动物施用权利要求1-10中任一项的化合物。
16.用于治疗或预防TNF介导之病症的药物组合物，它包括权利要求1-10中任一项的化合物以及任选的可药用载体。
17.制备权利要求1-10中任一项化合物的方法，该方法包括：
(a)脱保护式(II)化合物：
Figure A0181222100081
其中R和R1如上定义，且P为保护基，或者
(b)将式(I)化合物转化为上述式(I)的不同化合物，或者
(c)甲酰化式(III)化合物：
Figure A0181222100082
其中R和R1如上定义，或者
(d)氧化式(X)化合物：
Figure A0181222100083
其中R和R1如上定义，
得到如上定义的式(I)化合物。
18.式(II)化合物：其中R和R1如上定义，且P为保护基。
19.式(III)化合物：其中R和R1如上定义
20.式(X)化合物：
Figure A0181222100092
其中R和R1如上定义。
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