CN1481358A - 酰胺衍生物和它们在治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤中的用途 - Google Patents

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Abstract

式I化合物为凝血因子Xa的抑制剂并可用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和用于治疗肿瘤，式(I)中各变量具有以下含义：D为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代；R1为H、Ar、Het、环烷基或A，它可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、环烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代；R2为H或A；E为亚苯基，它可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，或者E为哌啶－1，4－二基；W为Ar、Het或N(R2)2并且如果E＝哌啶－1，4－二基，作为备选W为R2或环烷基；X为NH或O。

Description

酰胺衍生物和它们在治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤中的用途
本发明涉及式I化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
Figure A0182067100221
其中
D为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，
R1为H、Ar、Het、环烷基或A，它可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、环烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，
R2为H或A，
E为亚苯基，它可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，或为哌啶-1，4-二基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2或环烷基，
X为NH或O，
A为具有1-10个碳原子的未支化或支化烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团代替和/或另外1-7个H原子可被F代替，
Ar为未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以未被取代或被以下基团单取代、二取代或三取代：Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H、S(O)mA和/或羰基氧，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0或1，
m为0、1或2。
本发明也涉及这些化合物的旋光体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物，例如醇合物。
本发明的目标是找到具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
已经发现式I化合物和它们的盐具有很有价值的药理学性质并具有很好的耐受性。详细地说，它们表现出Xa因子抑制性质并因此可用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓开成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明的式I化合物还是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
其它的芳族酰胺描述于WO 99/00121和WO 00/39118中。具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开于例如EP 0 540 051 B1中。治疗血栓栓塞性疾病的环状胍描述于例如WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族杂环化合物公开于例如WO 96/10022中。作为Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺描述于WO 96/40679中。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝固作用归因于对称为Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其它的活化丝氨酸蛋白酶如VIIa因子、IXa因子或凝血酶的抑制。
Xa因子是参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后初步促成血栓形成。凝血酶的活化可导致血栓栓塞性疾病的发生。可是，凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。例如，可通过G.F.Cousins等，在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法测量凝血酶的抑制作用。
因此Xa因子的抑制可防止凝血酶的形成。
本发明的式I化合物和它们的盐通过抑制Xa因子参与血液的凝固过程并因此抑制血栓的形成。
本发明的化合物对Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Hauptmann等，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种适宜的方法。
Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法测量。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后，启动凝固级联的外源性部分并促使X因子活化而给出Xa因子。因此VIIa因子的抑制防止Xa因子的形成和接下来的凝血酶的形成。
本发明的化合物对VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测量VIIa因子的抑制的常规方法。
凝血因子IXa在固有的凝固级联中产生并同样参与X因子的活化而给出Xa因子。因此，IXa因子的抑制可以不同的方式防止Xa因子的形成。
本发明的化合物对IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如，J.Chang等在Journalof Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种适宜的方法。
本发明的化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子和各种类型的癌症的发展之间的相关性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种类型肿瘤的抗肿瘤活性：
K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等，J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；82：88-92。
式I化合物可在人和兽药中用作药物活性成分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、基于血栓形成的不稳定的绞痛和中风。
本发明的化合物也用于治疗或预防动脉粥样硬化疾病，如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。在心肌梗塞的情况下所述化合物也与其它溶栓剂联合应用，进一步预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTCA)和冠状旁路手术后的再闭塞。
本发明的化合物进一步在显微外科中用于防止再次形成血栓，另外还作为与人造器官有关的抗凝剂或在血液透析中作为抗凝剂。
所述化合物进一步用于清洁导尿管和患者体内的医疗辅助器，或作为抗凝剂用于体外保存血液、血浆和其它血液产品。本发明的化合物进一步用于其中血液凝固对该疾病的过程起重要作用或代表继发症理学的根源的疾病，如癌症，包括转移；炎性疾病，包括关节炎；和糖尿病。
在所述疾病的治疗中，本发明的化合物也与其它溶栓活性化合物联合应用，如与“组织纤维蛋白溶酶原活化剂”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合应用。本发明的化合物在所述其它物质的同时、之前或之后给予。
特别优选与阿司匹林同时给药以防止血块形成的复发。
本发明的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合应用。
本发明涉及式I化合物和它们的盐，涉及制备权利要求1的式I化合物和它们的盐的方法，该方法的特征在于：a)使式II化合物其中R1、E、W、X和n如权利要求1定义，与式III化合物反应，
           D-N=C=O               III其中D如权利要求1定义；或b)使式IV化合物
           H2N-(CH2)n-E-W       IV其中E、W和n如权利要求1定义，与式V化合物反应，其中L为Cl、Br、I或游离或反应性功能修饰的OH基团，R1、X和D如权利要求1定义；或d)通过用溶解分解或氢解试剂处理从式I化合物的一种官能衍生物中释放出式I化合物；或c)将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
本发明也涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子加合到所述化合物上，这种形式归因于它们的相互吸引力。溶剂合物为例如单水合物、二水合物或醇合物。
术语药学上可用的衍生物意指例如，本发明化合物的盐及所谓的前药化合物。
术语前药衍生物意指例如，已经用如烷基或酰基基团、糖或寡肽修饰的式I化合物，它们在有机体内迅速裂解得到本发明的有效化合物。如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述，这些前药衍生物也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
本发明也涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，如比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000的混合物。这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
对于所有出现不止一次的基团，它们的含义是彼此独立的。
在上下文中，基团或参数R1、D、E、W和n如以下的式I所定义，除非特别说明。
A为烷基，为未支化(线性的)或支化的烷基，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选为甲基，另外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外也为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，另外优选为例如三氟甲基。
A特别优选为具有1-6个碳原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
例如，环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选为F、Cl或Br，但是也为I。
例如，Ar为苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基亚磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)-苯基，另外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选为例如未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、SO2A、COOR2或CN苯基。
Ar特别优选为例如未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，如苯基、2-甲基磺酰基苯基、2-氨基-磺酰基苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氰基苯基或4-乙氧基羰基苯基。
Ar更特别优选为未取代的苯基、4-氯苯基或2-甲基磺酰基苯基。
Het为例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基；另外优选为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外优选为1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述杂环基团也可部分或全部氢化。因此，Het也可为例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊烷-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外优选为2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或备选为3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，另外优选为2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选为具有1-2个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被羰基氧单取代。Het优选为例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基或吡咯烷基，任选被羰基氧取代，如3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基。
Het特别优选为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基。
D特别为例如未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基-羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，或D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基。
D特别优选为4-氯苯基或3-氯-2-吡啶基。
R1优选为例如H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基。
R1特别为例如H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、环丙基甲基、噻吩-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、甲硫基乙基、苯基、苄基、吡啶-3-基甲基、吲哚-3-基甲基、氨基丙基或3-氰基苄基，另外为吡啶-2-基、2-或4-氟苯基或4-羟基苯基。
R2优选为例如H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
n优选为0或1。
m优选为2。
E优选为例如1，4-亚苯基或1，4-哌啶基。
W优选为例如2-甲基磺酰基苯基、4-吡啶基、四氢吡喃-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪基、吗啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶-1-或-4-基或苯基。
如果E为1，4-哌啶基，则W备选地优选为异丙基、环戊基或环己基。
所述式I化合物可具有一个或多个手性中心并因此以多种立体异构形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，详细地说本发明涉及其中至少一个所述基团具有一种上面指出的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物以及立体异构体，包括它们的所有比例的混合物可用以下Ia-Im的子式表示，这些子式与式I一致并且其中没有更详细指定的基团如在式I下所定义，但是其中：
在Ia中：D为未取代的或被Hal、A、OR2或COOR2单取代或二取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基；
在Ib中：Het为具有1-2个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被羰基氧单取代；
在Ic中：Ar为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN；
在Id中：D为未取代的或被Hal、A、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基单取代或二取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基；
在Ie中：R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基；
在If中：E为1，4-亚苯基或1，4-哌啶基；
在Ig中：Ar为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，
Het为具有1-2个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被羰基氧单取代，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且，
如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2；
在Ih中：Ar为未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且，
如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2；
在Ii中：D为未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OR2或COOR2，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基；
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-亚苯基或1，4-哌啶基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且，
如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
Ar为未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，
Hal为F、Cl或Br，
n为0或1。
m为1或2；
在Ij和它们的药学上可耐受的盐和溶剂合物中：D为未取代的或被Hal单取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基，
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-亚苯基，
W为2-甲基磺酰基苯基，
X为NH或O，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
n为0；
在Ik中：D为未取代的或被Hal单取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基，
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-哌啶基，
W为Het，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，
X为NH或O，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
n为0或1；
在Il中：R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，或者R1为被Hal或OH单取代的苯基或吡啶基；
在Im中：D为未取代的或被Hal单取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基，
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-哌啶基，
W为Het、R2或环烷基，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，
X为NH或O，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
n为0或1。
另外，式I化合物及其制备原料通过本身已知的方法制备，如文献(例如在标准操作，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，在已知的并适宜所述反应的反应条件下准确进行。也可使用本身已知的方法的变化方法进行，但在此没有更详细叙述。
如果需要，也可就地形成所述原料从而无需从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
优选通过使式II化合物与式III化合物反应获得式I化合物。
通常在酸结合剂的存在下，在惰性溶剂中进行该反应，所述酸结合剂优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的弱酸的其他盐。有机碱如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的加入也是可用的。根据使用的条件，反应时间在几分钟至14天之间，并且反应温度在约0℃至150℃之间，通常在20℃至130℃之间。
适宜的惰性溶剂的实例为水；烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇甲醚或乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
式II和III的原料化合物通常是已知的。可是，如果它们是新的，可通过本身已知的方法制备它们。
通过使式IV化合物与式V化合物反应也可获得式I化合物。在式V化合物中，L优选为Cl、Br、I或为反应性修饰的OH基团，如活化酯、imidazolide或具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基或对甲苯基磺酰基氧基)。
通常在酸结合剂的存在下，在惰性溶剂中进行该反应，所述酸结合剂优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的弱酸的其他盐。有机碱如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或过量的式IV的胺组分的加入也是可用的。根据使用的条件，反应时间在几分钟至14天之间，并且反应温度在约0℃至150℃之间，通常在20℃至130℃之间。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇甲醚或乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
式I化合物也可通过用溶剂分解试剂或氢解试剂处理，从式I化合物的一种功能衍生物中释放式I化合物而获得。
用于溶剂解或氢解的优选原料为那些与式I一致，但含有相应的被护氨基和/或羟基基团而不是一个或多个游离氨基和/或羟基基团的化合物，优选那些带有氨基保护基团而不是连接到N原子上的H的化合物，详细地说是那些带有R′-N基团(其中R′为氨基保护基团)而不是HN基团的化合物，和/或那些带有羟基保护基团而不是羟基基团上的H原子的化合物，例如那些与式I一致但带有-COOR″基团(其中R″为羟基保护基团)而不是-COOH基团的化合物。
原料的分子中存在多个相同的或不同的被护氨基和/或羟基基团也是可能的。如果存在的保护基团彼此不同，在许多情况下它们可以选择性地裂解除去。
术语“氨基保护基团”是已知的普通术语，涉及适于保护(阻断)氨基基团发生化学反应，但是在所需的化学反应已在该分子的别处进行后容易除去的基团。详细地说，此类基团的代表为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。因为所述氨基保护基团在所需反应(或系列反应)后被除去，它们的类型和尺寸不是至关紧要的，可是，优先选择那些具有1-20，特别是1-8个碳原子的基团。术语“酰基基团”在与本方法有关的最广泛的意义上理解。它包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生而来的酰基基团，并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基基团。此类酰基基团的实例为烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“苄氧羰基(carbo-benzoxy)”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，另外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
根据所用的保护基团，例如使用强酸，优选使用TFA或高氯酸，但也使用其它的强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸从式I化合物的功能衍生物中释放出式I化合物。另外一种惰性溶剂的存在是可能的，但不是必须的。适宜的惰性溶剂优选有机溶剂，如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤化烃如二氯甲烷，另外还有醇如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。另外上述溶剂的混合物也是适宜的。优选过量使用TFA而无需加入另外的溶剂，而高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物形式使用。所述裂解的反应温度在约0℃至50℃之间较为有利，优选在15℃至30℃之间(室温)。
BOC、OBut和Mtr基团可例如，优选在15℃-30℃下，使用TFA的二氯甲烷溶液或使用大约3-5N HCl的二噁烷溶液裂解除去，而FMOC基团可在15℃-30℃下，使用大约5到50％的二甲基胺、二乙基胺或哌啶的DMF溶液裂解除去。
可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或脒基从其噁二唑衍生物中的释放)可例如，通过在催化剂(如贵金属催化剂，如钯，在载体如碳上较为有利)的存在下用氢处理裂解除去。这里的适宜溶剂为那些上面指出的溶剂，详细地说，例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。所述氢解通常在约0℃至100℃之间的温度及大约1至200巴之间的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如，在5到10％Pd/C的甲醇中或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C的甲醇/DMF中于20-30℃很好地进行。
适宜惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇甲醚或乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
联苯基-SO2NH2基团优选以其叔丁基衍生物的形式应用。叔丁基基团例如，用TFA在加入或不加入惰性溶剂，优选加入少量苯甲醚(1-10％体积)的情况下裂解除去。
还可以通过将一个或多个R1、D、E和/或W基团转化为一个或多个R1、D、E和/或W基团，例如通过使氨基基团酰化或将硝基基团还原为氨基基团(例如通过在阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂，如甲醇或乙醇中氢化)将式I化合物转化为另一种式I化合物。
酯可以例如，用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中、于0至100℃之间皂化。
游离的氨基基团可进一步通过常规的方法用酰氯或酸酐酰化，或者在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、于-60至+30℃之间用未取代的或取代的烷基卤化物烷基化。
如果W为1，4-哌啶基，该哌啶氮的烷基化可通过还原性胺化的常规方法进行。
式I化合物的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。详细地说，适宜该反应的酸为那些生成生理学上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，还可使用有机酸，详细地说，脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单或二磺酸和月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸形成的盐如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
在另一方面，式I化合物可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为对应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。也可使用生理学上可接受的有机碱如乙醇胺。
本发明的式I化合物由于它们的分子结构可以是手性的，因此可出现不同的对映异构形式。因此它们可以以外消旋的形式或以旋光体的形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能不同，可能需要使用这些对映异构体。在这些情况下，终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员所熟知的化学或物理方法分离为对映异构化合物或甚至原样用于合成中。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光拆解试剂反应由所述混合物形成非对映异构体。适宜的拆解试剂的实例为旋光性酸，如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)的R和S形式，或者各种旋光性樟脑磺酸。在旋光拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助下层析拆分对映异构体也是比较有利的。适宜该目的的洗脱剂的实例为水或醇的溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈，如比例为82∶15∶3。
本发明还涉及式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐在制备药物制剂，特别是通过非化学方法制备药物制剂中的用途。在此它们可与至少一种固体、液体和/或半流体赋形剂或辅助剂一起转化为适宜的剂型，并且如果需要可与一种或多种其他活性成分结合。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物以及任选的赋形剂和/或辅助剂的药物。
这些药物可用于人或兽药。适宜的赋形剂为适宜肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药并不与所述新化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苯甲醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。详细地说，适宜口服给药的剂型为片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂，适宜直肠给药的剂型为栓剂，适宜胃肠外给药的剂型为溶液剂，优选油基或水性溶液剂，还有混悬剂、乳剂或植入物，而适宜局部应用的剂型为软膏、乳膏或散剂或也为鼻喷雾剂。所述新化合物也可冷冻干燥并且将所得的冷冻干燥物用于例如制备注射制剂。上述制剂可以灭菌和/或含有辅助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物、着色剂和调味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐可用于抵抗血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
通常，本发明的物质优选以每剂量单位在约1至500mg之间，特别是在5至100mg之间的剂量给予。日剂量优选在约0.02至10mg/kg体重之间。可是，每个患者的具体剂量取决于许多因素，例如取决于具体使用的化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄速率、药物联用和该治疗所应用的具体疾病的严重性。优选口服给药。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物以及至少一种其他药物活性成分的药物。
本发明也涉及由下述物质的单独包装组成的药剂盒：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和
(b)有效量的另一种药物活性成分。
所述药剂盒包括适宜的容器如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。该药剂盒可例如包括单独的多个安瓿，各个安瓿含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，以及含有有效量的溶解或冻干形式的其它药物活性成分。
本发明还涉及与至少一种其它药物活性成分结合的式I化合物和/或它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
在上下文中所有的温度皆以℃给出。在以下实施例中，“常规后处理”意指需要时加入水，需要时调节pH到2至10之间，根据终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取所述混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并且通过在硅胶上层析和/或通过重结晶纯化产品。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子电离)M+
          ESI(电喷雾电离)(M+H)+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+ 实施例1
1.1将1.08g 4-甲基吗啉加入到3.0g(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-苯基丙酸(Z-D-苯基丙氨酸)、2.52g 2′-甲基磺酰基联苯-4-基胺、1.93gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和1.43g 1-羟基苯并三唑(HOBt)在25ml DMF中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物另外40小时。将该反应混合物引入水中并滤除沉淀，得到[(R)-1-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(“AA”)，ESI 529，
Figure A0182067100411
1.2用披钯活性炭作为催化剂氢化4.39g“AA”的甲醇(50ml)溶液。分离出该催化剂，除去溶剂并将残余物在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到(R)-2-氨基-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺(“AB”)ESI 395，
Figure A0182067100421
1.3将81mg异氰酸4-氯苯基酯加入到200mg“AB”的二氯甲烷(5ml)溶液中并在室温下搅拌该混合物另外4小时。随后加入200mg三(2-氨基乙基)胺-聚苯乙烯(聚胺树脂)，在室温下搅拌该混合物另外18小时并分离出该树脂。除去溶剂得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，ESI 548，
IC50(Xa)＝8.6×10-8M；
IC50(VIIa)＝6.5×10-8M。实施例2
将3.0g(R)-2-氨基丙酸(D-丙氨酸)和5.63g碳酸氢钠在50ml水中的溶液加热到80°。加入10.3g异氰酸4-氯苯基酯并在80°搅拌该混合物另外1小时。常规后处理得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸(“BA”)，ESI 243。
将28mg 4-甲基吗啉加入到68mg“BA”、62mg 2′-甲基磺酰基联苯-4-基胺(“BB”)、54mg DAPECI和38mg HOBt在1ml DMF中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物40小时。将该反应混合物引入水中并滤除沉淀，得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-丙酰胺，ESI 472。
“BB”与以下化合物的类似反应1   (S)-2-(3-吡啶-2-基脲基)戊酸，2   (R)-2-(3-苯基脲基)戊酸，3   2-(3-苯基脲基)-3-(噻吩-2-基)丙酸，4   2-(3-苯基脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙酸，5   2-(3-苯基脲基)己酸，6   2-(3-苯基脲基)-4-(甲硫基)丁酸，7   2-(3-苯基脲基)-2-苯基乙酸，8   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，9   (R)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，10  (R)-2-(3-吡啶-4-基脲基)戊酸，11  (S)-2-(3-吡啶-4-基脲基)戊酸，12  (R)-2-(3-吡啶-2-基脲基)戊酸，13  (S)-2-(3-苯基脲基)戊酸，14  (R)-2-(3-吡啶-3-基脲基)戊酸，15  (S)-2-(3-苯基脲基)-3-(吡啶-3-基)丙酸，16  (S)-2-(3-苯基脲基)-3-(吲哚-3-基)丙酸，17  2-(3-苯基脲基)丙酸，18  2-(3-苯基脲基)乙酸，19  (S)-243-(3-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，20  (S)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，21  (S)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，22  (S)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，23  (S)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，24  (S)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，25  (S)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，26  (R)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，27  (R)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，28  (R)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，29  (R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，30  (R)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，31  (R)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，32  2-(3-苯基脲基)-5-BOC-氨基戊酸，33  (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，34  (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，35  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-环丙基丙酸，36  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-(甲硫基)丁酸，37  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸，38  2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙酸，39  (R)-2-[3-(5-氯吡啶-2-基)脲基]-3-苯基丙酸，40  (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-3-苯基丙酸，41  (R)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，42  2-[3-(4-氯苯基)脲基]己酸，43  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，44  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，45  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，46  (S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，47  (S)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-3-苯基丙酸，48  (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，49  (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，50  (S)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，51  (R)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-3-苯基丙酸，52  (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-3-苯基丙酸，53  (R)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-3-苯基丙酸，54  (R)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，55  (S)-2-[3-(3-三氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，56  (R)-2-[3-(3-三氟苯基)脲基]-3-苯基丙酸，
得出以下化合物：1   (S)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)戊酰胺，ESI
467；IC50(Xa)＝3.8×10-6M；IC50(VIIa)＝2.7×10-6M；2   (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)戊酰胺，ESI 466；
IC50(Xa)＝2×10-6M；IC50(VIIa)＝9.3×10-7M；3   2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰
胺，ESI 520；IC50(Xa)＝1.2×10-6M；IC50(VIIa)＝7.5×10-7M；4   2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙
酰胺，ESI 504；IC50(Xa)＝2×10-6M；IC50(VIIa)＝2×10-6M；5   (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)己酰胺，ESI 480；
IC50(Xa)＝3×10-6M；IC50(VIIa)＝1.7×10-7M；6   2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，ESI
498；IC50(Xa)＝2.3×10-6M；IC50(VIIa)＝1.8×10-6M；7   2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，ESI
500；IC50(Xa)＝2.3×10-6M；IC50(VIIa)＝2×10-6M；8   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 548；9   (R)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙
酰胺，ESI 528；10  (R)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，ESI
467；11  (S)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，ESI
467；12  (R)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，ESI
467；13  (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，ESI 466；14  (R)-2-(3-吡啶-3-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，ESI
467；15  (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙
酰胺，ESI 515；16  (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(吲哚-3-基)丙
酰胺，ESI 553；17  2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)丙酰胺，ESI 438；18  2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)乙酰胺，ESI 424；19  (S)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 548；20  (S)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯
基丙酰胺，ESI 582；21  (S)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 548；22  (S)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基
丙酰胺，ESI 558；23  (S)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙
酰胺，ESI 528；24  (S)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基
丙酰胺，ESI 544；25  (S)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-
苯基丙酰胺，ESI 586；26  (R)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 548；27  (R)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯
基丙酰胺，ESI 582；28  (R)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 548；29  (R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基
丙酰胺，ESI 558；30  (R)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基
丙酰胺，ESI 544；31  (R)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-
苯基丙酰胺，ESI 586；32  2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-5-BOC-氨基戊酰胺，33  (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
ESI 514；34  (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
ESI 514；35  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-环丙基丙
酰胺；36  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲硫基丁酰
胺，ESI 532；37  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-丙酰胺，
ESI 472；38  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-乙酰胺，ESI
458；39  2-[3-(5-氯吡啶-2-基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙
酰胺；40  (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺；41  (R)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-
3-苯基丙酰胺，ESI 562；42  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-己酰胺，ESI
514；43  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-2-苯基乙酰
胺，ESI 534；44  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲基戊酰
胺；45  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲基戊酰
胺；46  (S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基
丙酰胺，ESI 544；47  (S)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺；48  (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 640；49  (S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 532；50  (S)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-
苯基丙酰胺；51  (R)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基
丙酰胺，ESI 544；52  (R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺；53  (R)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 640；54  (R)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 532；55  (S)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯
基丙酰胺，ESI 582；56  (R)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯
基丙酰胺，ESI 582。实施例2a
从2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-5-BOC-氨基戊酰胺除去BOC保护基团，得到化合物2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-5-氨基戊酰胺盐酸盐，ESI 481.实施例3
4-(吗啉-4-基)苯胺与以下化合物的类似反应1   (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2   2-(3-苯基脲基)戊酸，3   (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，4   2-(3-苯基脲基)-3-(3-氰基苯基)丙酸，5   2-[3-(4-氯苯基)脲基]己酸，6   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-(甲硫基)丁酸，7   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸，8   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，9   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，
得出以下化合物：
(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI 4452   2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，ESI 397；3   (R)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，ESI
445；4   2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，ESI
470；5   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]己酰胺，ESI 445；6   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-甲硫基丁酰胺，ESI
463；7   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酰胺，ESI 403；8   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，
ESI 445；9   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，
ESI 445。实施例4
1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基胺与以下化合物反应1   (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2   (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，3   2-(3-苯基脲基)戊酸，4   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，5   2-[3-(4-氯苯基)脲基]己酸，6   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-(甲硫基)丁酸，7   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]丙酸，8   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(噻吩-2-基)丙酸，9   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-(吲哚-3-基)丙酸，10  2-[3-(4-氯苯基)脲基]戊酸，11  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，12  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，13  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，14  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基丁酸，15  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基丁酸，16  (R)-2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-2-苯基乙酸，17  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3，3，3-三氟丙酸，18  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(吡啶-2-基)乙酸，19  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(叔丁基)乙酸，20  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(叔丁基)乙酸，21  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(2-氟苯基)乙酸，22  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-氟苯基)乙酸，23  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-氟苯基)乙酸，24  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-羟基苯基)乙酸，25  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(4-羟基苯基)乙酸，26  2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙酸，27  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，28  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，29  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酸，
类似实施例2获得以下化合物：
(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，ESI 458；2   (R)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰
胺，ESI 458；3   2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，ESI 410；4   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基
乙酰胺，ESI 478；5   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]己酰
胺，ESI 458；6   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲硫基丁
酰胺，ESI 476；7   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]丙酰
胺，ESI 416；8   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(噻吩-2-
基)丙酰胺，ESI 498；9   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(吲哚-3-
基)丙酰胺，ESI 531；10  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，ESI
444；IC50(Xa)＝5.8×10-7M；11  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基
戊酰胺，ESI 459；12  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基
戊酰胺，ESI 459；IC50(Xa)＝4.1×10-7M；13  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基
乙酰胺，ESI 478；IC50(Xa)＝5.5×10-8M；14  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基
丁酰胺，ESI 444；15  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基
丁酰胺，ESI 444；16  (R)-2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-
苯基乙酰胺，17  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟
丙酰胺，18  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(吡啶-2-
基)乙酰胺，ESI 479；19  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(叔丁
基)乙酰胺，ESI 458；20  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(叔丁
基)乙酰胺，21  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-氟苯
基)乙酰胺，ESI 496；22  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟
苯基)乙酰胺，ESI 496；23  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟
苯基)乙酰胺，24  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羟
基苯基)乙酰胺，ESI 494；25  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羟
基苯基)乙酰胺，26  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI
402；27  (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基
丙酰胺，ESI 492；28  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基
丙酰胺，ESI 492；29  2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-
(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酰胺，ESI 536。实施例5
C-联苯-2-基-甲基胺与以下化合物反应：1   (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2   (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，3   2-(3-苯基脲基)戊酸，
类似实施例2获得以下化合物：1   (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(联苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，ESI 450；2   (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(联苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，ESI 450；3   2-(3-苯基脲基)-N-(联苯-2-基-甲基)戊酰胺，ESI 402。实施例6
2′-甲基磺酰基联苯-4-基-甲基胺类似于实施例2与以下化合物反应：1   (S)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，2   (R)-2-(3-苯基脲基)-3-苯基丙酸，3   2-(3-苯基脲基)戊酸，
获得以下化合物；1   (S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基-甲基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 528；2   (R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基-甲基)-3-苯基丙酰
胺，ESI 528；3   2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基-甲基)戊酰胺，ESI
480。实施例7
1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基胺类似实施例2与以下化合物反应：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，3   2-[3-(4-氯苯基)脲基]戊酸，4   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，
获得以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰
胺，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰
胺盐酸盐，ESI 464；3   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]戊酰胺，ESI
430；4   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰
胺盐酸盐，ESI 478。实施例8
2′-叔丁基氨基磺酰基联苯-4-基胺类似于实施例2与(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反应，
得到以下化合物：
(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-叔丁基氨基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
除去保护基团获得下述化合物
(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-氨基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺。实施例9
1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基胺类似于实施例2与(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反应，
获得以下化合物：
(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺。实施例10
1-异丙基哌啶-4-基胺与以下化合物反应1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   2-[3-(4-氯苯基)脲基]戊酸，4   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2获得以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺盐
酸盐；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺盐
酸盐；ESI 443；3   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]戊酰胺盐酸盐；ESI
395；4   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺盐
酸盐；ESI 429。实施例11
1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基甲胺与以下化合物反应1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸
类似于实施例2获得以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-
苯基丙酰胺，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-
苯基乙酰胺，ESI 471。实施例12
4-(2-氧代哌啶-1-基)苯胺与以下化合物反应1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，
类似于实施例2获得以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙
酰胺，ESI 491；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰
胺，ESI 491。实施例13
4-(3-氧代吗啉-4-基)苯胺与(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反应，
类似于实施例2获得以下化合物：
(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。实施例14
14.1将2.0g异氰酸氯苯基酯和100mg二月桂酸二丁基锡加入到2.0g D/L-扁桃酸的二氯甲烷(20ml)溶液中，并且在室温下搅拌该混合物18小时。常规后处理得到2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-苯基乙酸(“CA”)，ESI 306。
14.2将36ml 4-甲基吗啉加入到100mg“CA”、63mg 1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基胺、63mg DAPECI和45mg HOBt在2ml DMF中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物18小时。常规后处理得到2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，ESI 479，
Figure A0182067100581
IC50(Xa)＝7.1×10-8M。
类似地，从(R)-和(S)-扁桃酸获得以下化合物：
(S)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 479和
(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 479。
1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基胺与以下化合物的类似反应：1   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]乙酸，2   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]丙酸，3   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氟苯基)乙酸，4   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(4-氯苯基)乙酸，5   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氯苯基)乙酸，6   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(3-氯苯基)乙酸，
得到以下化合物：1   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]
乙酰胺，ESI 403；2   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]
丙酰胺，ESI 417；3   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氟苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌
啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 497；4   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(4-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌
啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 513；5   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌
啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 513；6   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(3-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-
哌啶-4-基甲基]乙酰胺，ESI 513。实施例15
1-环戊基哌啶-4-基胺与以下化合物反应：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2得到以下化合物：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 469；2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 469；3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环戊基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
ESI 455。
实施例16
4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯胺与以下化合物反应1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，
类似于实施例2得到以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基
丙酰胺，ESI 477；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙
酰胺。实施例17
4-(哌啶-1-基)苯胺与以下化合物反应：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2得到以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 477；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 477；3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
ESI 463。实施例18
4-二乙基氨基苯胺与以下化合物反应：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2得到以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 465；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 465；3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-2-苯基乙酰胺，
ESI 451。
类似地获得以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 437；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 437。实施例19
1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基胺与(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸反应，
类似于实施例2获得以下化合物：
(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，ESI 485。实施例20
4-氨基甲基-1-BOC-哌啶与以下化合物反应1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，4   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，5   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2获得以下化合物：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰
胺，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰
胺，3   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰
胺，4   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰
胺，5   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰
胺、ESI 501。实施例20a
在二噁烷中用HCl从实施例20获得的化合物中除去保护基团BOC，得到以下哌啶衍生物：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺盐酸
盐，ESI 415；2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺盐酸
盐，ESI 415；3   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺盐酸
盐，ESI 381；4   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺盐酸
盐，ESI 381；5   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺盐酸
盐，ESI 401。实施例21
(1-异丙基哌啶-4-基)甲基胺与以下化合物反应：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，4   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-甲基戊酸，5   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2获得以下化合物：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 457；2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
ESI 457；3   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，
ESI 423；4   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，
ESI 423；5   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
ESI 443。实施例21a
在乙酸乙酯和1N NaOH之间分配(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐，随后除去溶剂，得到游离的碱。将120mg(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺溶解于4ml二氯甲烷和2ml丙酮中，并加入0.1ml乙酸和300mg三乙酸基硼氢化钠，在室温下搅拌该混合物18小时。然后加入饱和的氯化铵水容液并分离出有机相。除去溶剂得到(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443。实施例22
4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯胺与以下化合物反应：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，
类似于实施例2获得以下化合物：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙
酰胺盐酸盐；2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙
酰胺盐酸盐；
并从其中除去BOC基团得到：1   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺盐
酸盐；ESI 478，2   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺盐
酸盐；ESI 478。实施例23
1-环己基哌啶-4-基胺与以下化合物反应1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-3-苯基丙酸，3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例2获得以下化合物：1   (S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺盐
酸盐；ESI 483；2   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺盐
酸盐；ESI 483；3   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环己基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺。实施例24
4-(吗啉-4-基)苯胺与以下化合物反应：1   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]乙酸，2   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]丙酸，3   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例14获得以下化合物：1   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
ESI 390；2   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酰胺，
ESI 404；3   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰
胺，ESI 466。实施例25
“BB”与以下化合物反应1   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]乙酸，2   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]丙酸，3   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-苯基乙酸，
类似于实施例14获得以下化合物：1   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)乙酰
胺，ESI 459；2   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)丙酰
胺，ESI 473；3   2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-2-苯
基乙酰胺。实施例26
类似于实施例14获得以下化合物：1   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰
胺三氟乙酸盐，ESI 402；2   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基甲基)-2-
苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 444；3   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基
乙酰胺，ESI 438；4   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苄基]-2-苯基
乙酰胺，ESI 480；5   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-环己基哌啶-4-基甲基)-2-
苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 485；6   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-
基甲基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 485；7   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-环戊基哌啶-4-基甲基)-2-
苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 470；8   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基甲
基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 458；9   (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(1-乙基丙基)哌啶-4-基甲
基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 472；10  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄
基]-2-苯基乙酰胺，ESI 488；11  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)
苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 492；12  2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲
基]-2-苯基乙酰胺，ESI 470；13  2-[N-(3-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲
基]-2-苯基乙酰胺，ESI 470；14  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-
2-苯基乙酰胺，ESI 478；15  2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-
环己基乙酰胺，ESI 485；16  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-苯基
乙酰胺，ESI 466；17  2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-
3，3，3-三氟丙酰胺，ESI 471；18  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(哌嗪-4-基)苯基]-2-苯基
乙酰胺，ESI 465；19  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-
2-苯基乙酰胺，ESI 478；20  (R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-
2-苯基乙酰胺，ESI 479；21  2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-
(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 485。实施例27
类似于实施例4获得以下化合物：1   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰
胺，ESI 478；2   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4，4，4-三氟
丁酰胺，ESI 484；3   2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(4-氰基苯基)丙酰
胺，ESI 482；4   2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)
丙酰胺，ESI 483；5   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基
苯基)丙酰胺，ESI 517；6   2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(3-氨基羰基苯基)
丙酰胺，ESI 500；7   2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯
基)丙酰胺，ESI 501；8   2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基
羰基苯基)丙酰胺，ESI 535；9   (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙
酰胺，ESI 477；10  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-
苯基乙酰胺，ESI 491；11  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-苯基乙
酰胺，ESI 478；12  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩
基)乙酰胺，ESI 484；13  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)
乙酰胺，ESI 484；14  2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩
基)乙酰胺，ESI 480；15  (R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩
基)乙酰胺，ESI 449。
以下实施例涉及药剂。实施例A：注射管形瓶剂
用2N盐酸将100g式I的活性成分与5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调节到pH6.5，无菌过滤，转移到注射管形瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射管形瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倾入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。调节pH到6.8并使溶液达到1L，通过辐照灭菌。该溶液可用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
用常规的方法压制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，使每片含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E压制片剂，随后通过常规的方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料的包衣料进行包衣。
实施例G：胶囊剂
用常规的方法将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。

Claims (23)

1.式I化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
Figure A0182067100021
其中
D为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，
R1为H、Ar、Het、环烷基或A，它可以被OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、环烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，
R2为H或A，
E为亚苯基，它可被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2单取代或多取代，或者为哌啶-1，4-二基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2或环烷基，
X为NH或O，
A为具有1-10个碳原子的未支化或支化烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团代替和/或另外1-7个H原子可被F代替，
Ar为未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H、S(O)mA和/或羰基氧，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0或1，
m为0、1或2。
2.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
D为未取代的或被Hal、A、OR2或COOR2单取代或二取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基。
3.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het为具有1-2个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被羰基氧单取代。
4.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN。
5.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
D为未取代的或被Hal、A、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基单取代或二取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基。
6.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，它可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基。
7.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
E为1，4-亚苯基或1，4-哌啶基。
8.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代的苯基：Hal、A、OR2、SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，
Het为具有1-2个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环基团，它可以是未取代的或被羰基氧单取代，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2。
9.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar为未取代的或被以下基团单取代的苯基：Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2。
10.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
D为未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OR2或COOR2，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基；
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，它可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-亚苯基或1，4-哌啶基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且，如果E＝哌啶-1，4-二基，作为备选W为R2，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
Ar为未取代的或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基，
Hal为F、Cl或Br，
n为0或1，
m为1或2。
11.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
D为未取代的或被Hal单取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基，
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，它可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-亚苯基，
W为2-甲基磺酰基苯基，
X为NH或O，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
n为0。
12.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
D为未取代的或被Hal单取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基，
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，它可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-哌啶基，
W为Het，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，
X为NH或O，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
n为0或1。
13.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，它可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，或者R1为被Hal或OH单取代的苯基或吡啶基。
14.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
D为未取代的或被Hal单取代的苯基，或者D为未取代的或被Hal单取代的吡啶基，
R1为H、苯基或具有1-6个碳原子的烷基，它可被以下基团取代：噻吩、咪唑、吲哚、SR2、环烷基或苯基，
R2为H或A，
E为1，4-哌啶基，
W为Het、R2或环烷基，
Het为噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吡嗪基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基或2-氧代哌啶-1-基，
X为NH或O，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3，
n为0或1。
15.权利要求1的化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
1.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
2.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-丙酰胺，
3.(S)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)戊酰胺，
4.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)戊酰胺，
5.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺，
6.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(3H-咪唑-4-基)丙酰胺，
7.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)己酰胺，
8.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，
9.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，
10.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
11.(R)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
12.(R)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，
13.(S)-2-(3-吡啶-4-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，
14.(R)-2-(3-吡啶-2-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，
15.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，
16.(R)-2-(3-吡啶-3-基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-戊酰胺，
17.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺，
18.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-(吲哚-3-基)丙酰胺，
19.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)丙酰胺，
20.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)乙酰胺，
21.(S)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
22.(S)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
23.(S)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
24.(S)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
25.(S)-2-[3-(4-甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯4-基)-3-苯基丙酰胺，
26.(S)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
27.(S)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
28.(R)-2-[3-(3-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
29.(R)-2-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
30.(R)-2-[3-(2-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
31.(R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
32.(R)-2-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
33.(R)-2-[3-(4-乙氧基羰基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
34.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-5-BOC-氨基戊酰胺，
35.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
36.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
37.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-环丙基丙酰胺，
38.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲硫基丁酰胺，
39.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-丙酰胺，
40.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-乙酰胺，
41.2-[3-(5-氯吡啶-2-基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
42.(R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
43.(R)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
44.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-己酰胺，
45.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，
46.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲基戊酰胺；
47.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-4-甲基戊酰胺，
48.(S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
49.(S)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
50.(S)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
51.(S)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
52.(S)-2-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
53.(R)-2-[3-(4-甲氧基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
54.(R)-2-[3-(4-溴苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
55.(R)-2-[3-(4-碘苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
56.(R)-2-[3-(4-氟苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
57.(S)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
58.(R)-2-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
59.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-5-氨基戊酰胺，
60.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
61.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-戊酰胺，
62.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
63.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，
64.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]己酰胺，
65.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-甲硫基丁酰胺，
66.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酰胺，
67.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，
68.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，
69.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，
70.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，
71.2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，
72.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
73.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]己酰胺，
74.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲硫基丁酰胺，
75.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶4-基甲基]丙酰胺，
76.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(噻吩-2-基)丙酰胺，
77.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-(吲哚-3-基)丙酰胺，
78.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]戊酰胺，
79.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基戊酰胺，
80.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基戊酰胺，
81.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
82.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基丁酰胺，
83.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4-甲基丁酰胺，
84.(R)-2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
85.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺，
86.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，
87.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(叔丁基)乙酰胺，
88.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶4-基甲基]-2-(叔丁基)乙酰胺，
89.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，
90.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
91.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
92.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺，
93.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺，
94.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]乙酰胺，
95.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，
96.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，
97.2-[3-(3-氯吡啶-6-基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)乙酰胺，
98.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(联苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，
99.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(联苯-2-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，
100.2-(3-苯基脲基)-N-(联苯-2-基-甲基)戊酰胺，
101.(S)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，
102.(R)-2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基-甲基)-3-苯基丙酰胺，
103.2-(3-苯基脲基)-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基-甲基)戊酰胺，
104.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
105.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
106.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]戊酰胺，
107.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
108.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-叔丁基氨基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
109.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(2′-氨基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基丙酰胺，
110.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺
111.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
112.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
113.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]戊酰胺，
114.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
115.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-苯基丙酰胺，
116.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
117.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
118.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
119.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
120.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
121.(S)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
122.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
123.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，
124.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]丙酰胺，
125.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氟苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，
126.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(4-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，
127.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(2-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，
128.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-2-(3-氯苯基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]乙酰胺，
129.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
130.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环戊基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
131.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环戊基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
132.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
133.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
134.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
135.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
136.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
137.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
138.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
139.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二乙基氨基苯基]-2-苯基乙酰胺，
140.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
141.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-二甲基氨基苯基]-3-苯基丙酰胺，
142.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
143.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，
144.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，
145.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，
146.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，
147.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(1-BOC-哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，
148.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，
149.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-3-苯基丙酰胺，
150.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，
151.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-4-甲基戊酰胺，
152.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，
153.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
154.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
155.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，
156.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-4-甲基戊酰胺，
157.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
158.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基-哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
159.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
160.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(4-BOC-哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
161.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
162.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
163.(S)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
164.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环己基哌啶-4-基]-3-苯基丙酰胺，
165.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-环己基哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺，
166.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙酰胺，
167.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酰胺，
168.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
169.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)乙酰胺，
170.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)丙酰胺，
171.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(2′-甲基磺酰基联苯-4-基)-2-苯基乙酰胺，
172.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，
173.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，
174.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙酰胺，
175.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苄基]-2-苯基乙酰胺，
176.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-环己基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，
177.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
178.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-(1-环戊基哌啶-4-基甲基)-2-苯基乙酰胺，
179.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
180.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(1-乙基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
181.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基乙酰胺，
182.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
183.2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
184.2-[N-(3-氰基苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
185.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
186.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-环己基乙酰胺，
187.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
188.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺，
189.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(哌嗪-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
190.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
191.(R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
192.2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，
193.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-2-苯基乙酰胺，
194.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基甲基]-4，4，4-三氟丁酰胺，
195.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺，
196.2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，
197.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺，
198.2-(3-苯基脲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，
199.2-(3-苯基脲基)-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，
200.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-3-(3-氨基羰基苯基)丙酰胺，
201.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，
202.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，
203.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，
204.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-(吡啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，
205.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，
206.2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，
207.(R)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]-N-[1-异丙基哌啶-4-基甲基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺。
16.制备权利要求1-15的式I化合物和它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法，其特征在于：
a)使式II化合物其中R1、E、W、X和n如权利要求1定义，与式III化合物反应，
           D-N＝C＝O               III其中D如权利要求1定义；或b)使式IV化合物
           H2N-(CH2)n-E-W       IV，其中E、W和n如权利要求1定义，与式V化合物反应，
Figure A0182067100202
其中L为Cl、Br、I或游离或反应性功能修饰的OH基团，R1、X和D如权利要求1定义，或d)通过用溶解分解或氢解试剂处理从式I化合物的一种功能衍生物中释放出式I化合物，或c)将式I化合物的碱或酸转化为它的一种盐。
17.作为凝血因子Xa的抑制剂的权利要求1至15中一项或多项的式I化合物。
18.作为凝血因子VIIa的抑制剂的权利要求1至15中一项或多项的式I化合物。
19.含有至少一种权利要求1至15中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂的药物。
20.含有至少一种权利要求1至15中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种其它药物活性成分的药物。
21.权利要求1至15中一项或多项的式I化合物和/或它们的药学上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
22.由下述物质的单独包装组成的药剂盒，
(a)有效量的权利要求1至15中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和
(b)有效量的其他药物活性成分。
23.与至少一种其他药物活性成分结合的权利要求1至15中一项或多项的式I化合物和/或它们的药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102971294A (zh) * 2010-03-03 2013-03-13 德米特里·根纳季耶维奇·托夫宾 氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相关抑制剂
CN105294669A (zh) * 2014-10-24 2016-02-03 山东凯森制药有限公司 一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用
CN113260418A (zh) * 2018-12-11 2021-08-13 Ucb生物制药有限责任公司 作为il-17调节剂的官能化胺衍生物

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
PT1864975E (pt) 2002-02-12 2010-12-27 Glaxosmithkline Llc Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38
US7183277B2 (en) 2002-04-27 2007-02-27 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid amides
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040152741A1 (en) * 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
BR0314219A (pt) * 2002-09-11 2005-07-19 Warner Lambert Co Inibidores do fator xa e outras serina proteases envolvidas na cascata da coagulação
AU2003279735A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
DE10302500A1 (de) * 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) * 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
BRPI0408420A (pt) 2003-04-03 2006-03-21 Merck Patent Gmbh compostos de carbonila
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AR046783A1 (es) * 2003-12-03 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de sal ciclica de amonio cuaternario composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE102004004731A1 (de) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
AU2005243535A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments
WO2005111013A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
EP1781289A1 (en) 2004-07-22 2007-05-09 PTC Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
US7612089B2 (en) * 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
EP1879883A2 (en) * 2005-05-12 2008-01-23 Arizona Board Regents, a body corporate of the State of Arizona, acting for and on behalf of Arizona State University Stilbene derivatives and methods of inhibiting cancer cell growth and microbial growth
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007018514A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007018508A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2687918C (en) 2007-06-08 2016-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR067329A1 (es) * 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
US8088793B2 (en) * 2007-08-15 2012-01-03 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
ES2773266T3 (es) 2011-10-07 2020-07-10 Univ Cornell Métodos de tratamiento utilizando moduladores de SIRT2
KR102051687B1 (ko) 2011-10-26 2019-12-17 알러간, 인코포레이티드 포르밀 펩티드 수용체 유사-1 (fprl-1) 수용체 조절자로서의 n-유레아 치환된 아미노산의 아미드 유도체
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9850264B2 (en) 2013-03-06 2017-12-26 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
CN107714683A (zh) 2013-03-06 2018-02-23 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途
US10131637B2 (en) 2013-03-15 2018-11-20 Shifa Biomedical Corporation Anti-PCSK9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
CN104744329B (zh) * 2015-03-24 2016-05-11 山西大学 一种2-苯脲基-4-硒甲基丁酸的制备方法与应用
GB201712282D0 (en) * 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
JP2022518526A (ja) * 2019-01-25 2022-03-15 ノッドセラ リミテッド カルバメート誘導体およびその使用
EP4234014A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-30 Insusense ApS Amino acid based carbamates and/or ureas for the treatment of sortilin dependent diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE69919212T2 (de) * 1998-12-23 2005-07-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Aromatische amiden
WO2002044181A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102971294A (zh) * 2010-03-03 2013-03-13 德米特里·根纳季耶维奇·托夫宾 氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相关抑制剂
CN102971294B (zh) * 2010-03-03 2015-03-25 德米特里·根纳季耶维奇·托夫宾 氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相关抑制剂
CN105294669A (zh) * 2014-10-24 2016-02-03 山东凯森制药有限公司 一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用
CN105294669B (zh) * 2014-10-24 2019-01-22 山东凯森制药有限公司 一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用
CN113260418A (zh) * 2018-12-11 2021-08-13 Ucb生物制药有限责任公司 作为il-17调节剂的官能化胺衍生物

Also Published As

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WO2002048099A1 (de) 2002-06-20
US20050137230A1 (en) 2005-06-23
AU2002221881A1 (en) 2002-06-24
CZ20031773A3 (cs) 2003-11-12
JP2004515538A (ja) 2004-05-27

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