PT1864975E - Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38 - Google Patents

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Nicola Mary Aston
Paul Bamborough
Ann Louise Walker
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Glaxosmithkline Llc
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE NICOTINAMIDA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE P38"
Esta invenção refere-se a um novo composto, a um processo para a sua preparação, à sua utilização como um intermediário na preparação de um produto farmacêutico. É divulgado um composto de fórmula (I):
(I) em que R1 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6 opcionalmente substituído com até três grupos seleccionados de alcoxiloCi-6, halogéneo e hidroxilo, alceniloC2-6, cicloalquiloC3_7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi_6f fenilo opcionalmente substituído com até três grupos seleccionados de R5 e R6, e heteroarilo 1 opcionalmente substituído com até três grupos seleccionados de R5 e R6, R2 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6 e - (CH2) q-cicloalquiloC3-7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi_6, ou (CH2)mR1 θ R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de quatro até seis membros opcionalmente substituído com até três grupos alquiloCi-6; R3 é cloro ou metilo; R4 é o grupo -NH-CO-R7 ou -CO-NH-(CH2) q-R8; R5 é seleccionado de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, - (CH2) q-cicloalquiloC3_7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi_6, -CONR9R10, -NHCOR10, -S02NHR9, -(CH2)sNHS02R10, halogéneo, CN, OH, - (CH2) sNRnR12 e trifluorometilo; R6 é seleccionado de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, halogéneo, trif luorometilo e - (CH2) SNR11R12; R7 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6, - (CH2) q-cicloalquiloC3-7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi-6, trif luorometilo, - (CH2) rheteroarilo opcionalmente substituído com R13 e/ou R14, e -(CH2)rfenilo opcionalmente substituído com R13 e/ou R14; 2 R8 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6^ cicloalquiloC3-7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi_6, CONHR9, fenilo opcionalmente substituído com R13 e/ou R14, e heteroarilo opcionalmente substituído com R13 e/ou R14; R9 e R10 são, cada, independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi_6^ ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco até seis membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre e N-R15, em que o anel pode estar substituído com até dois grupos alquiloCi-6; R11 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6 e - (CH2) q-cicloalquiloC3_7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi_6/· R12 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi_6, ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre e N-R15; R13 é seleccionado de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, - (CH2) q-cicloalquiloC3-7 opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi_6^ -CONR9R10, -NHCOR10, halogéneo, CN, - (CH2) sNRnR12, trif luorometilo, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R14 e heteroarilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R14; 3 R14 é seleccionado de alquiloCi_6, alcoxiloCi_6, halogéneo, trifluorometilo e - NRnR12; R15 é seleccionado de hidrogénio e metilo; X e Y são, cada, independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo e halogéneo; Z é halogéneo; m é seleccionado de 0, 1, 2, 3 e 4, em que cada átomo de carbono da cadeia carbonada resultante pode estar opcionalmente substituído com até dois grupos independentemente seleccionados de alquiloCi_6 e halogéneo; n é seleccionado de 0, 1 e 2; q é seleccionado de 0, 1 e 2; r é seleccionado de 0 e 1; e s é seleccionado de 0, 1, 2 e 3.
Também é divulgado um composto de fórmula (IA): 4 (ΙΑ) em que R1, R2, R3, R4 e m são como definidos acima.
Um composto particular de fórmula (I) é 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alquiloCi_6 significa um alquilo linear ou ramificado contendo, pelo menos, 1 e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" como aqui utilizado, incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo e t-butilo. É preferido um grupo alquiloCi_4, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo ou t-butilo. Os referidos grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de flúor por exemplo, trifluorometilo.
Como aqui utilizado, o termo "alcenilo" refere-se a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono e contendo, pelo menos, uma ligação dupla. Por exemplo, alceniloC2-6 significa um alcenilo linear ou ramificado contendo, pelo menos, 2 e no máximo 6, átomos de carbono e contendo, pelo menos, uma ligação dupla. Exemplos de "alcenilo" como aqui utilizado, incluem, mas não se limitam a, etenilo, propenilo, 3-metilbut-2-enilo e 1,l-dimetilbut-2-enilo.
Como aqui utilizado, o termo "alcoxilo" refere-se a um grupo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, prop-2-oxilo, butoxilo, but-2-oxilo, 2-metilprop-l-oxilo, 2-metilprop-2-oxilo, pentoxilo ou hexiloxilo. É preferido um grupo alcoxiloCi_4, por exemplo, metoxilo ou etoxilo.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a um anel hidrocarboneto não aromático contendo o número especificado de átomos de carbono, o qual pode conter opcionalmente até uma ligação dupla. Por exemplo, cicloalquiloC3_7 significa um anel não aromático contendo, pelo menos, três e no máximo sete, átomos de carbono endociclicos. Exemplos de "cicloalquilo" como aqui utilizado, incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. É preferido um grupo cicloalquiloC3_6, por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Os referidos grupos cicloalquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos alquiloCi-6, por exemplo, um ou dois grupos metilo. Numa forma de realização, os grupos cicloalquilo podem estar opcionalmente substituídos com até quatro grupos alquiloCi_6/ por exemplo, um ou dois grupos alquiloCi-6, em particular um ou dois grupos alquiloCi-4, tais como metilo ou etilo. 6
Como aqui utilizados, os termos "anel heteroarilo" e "heteroarilo" referem-se a um anel hidrocarboneto monociclico insaturado de cinco até sete membros contendo, pelo menos, um heteroátomo independentemente seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre. De um modo preferido, o anel heteroarilo tem cinco ou seis átomos endociclicos. Exemplos de anéis heteroarilo incluem, mas não se limitam a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo. 0 referido anel pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi_6 e oxilo.
Como aqui utilizado, os termos "anel heterocíclico" ou "heterociclilo" referem-se a um anel hidrocarboneto monociclico saturado de três até sete membros contendo, pelo menos, um heteroátomo independentemente seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre. De um modo preferido, o anel heterociclilo tem cinco ou seis átomos endociclicos. Exemplos de grupos heterociclilo incluem, mas não se limitam a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo e tiomorfolino. 0 referido anel pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi_6 e oxilo.
Como aqui utilizado, os termos "halogéneo" ou "halo" referem-se aos elementos flúor, cloro , bromo e iodo. Os halogéneos preferidos são flúor, cloro e bromo. Um halogéneo particularmente preferido é flúor ou cloro • 7
Como aqui utilizado, o termo "opcionalmente" significa que o(s) evento(s) descrito(s) a seguir pode(m) ou não ocorrer e inclui ambos o(s) evento(s) que ocorre(m) e o(s) evento(s) que não ocorre(m).
Como aqui utilizado, o termo "substituído" refere-se à substituição com o substituinte ou substituintes designados, sendo permitidos graus de substituição múltiplos, a menos que indicado de outro modo.
Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula (I) ou um seu sal) e um solvente. Tais solventes para os efeitos da invenção podem não interferir com a actividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem água, metanol, etanol e ácido acético. De um modo preferido, o solvente utilizado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, etanol e ácido acético. Todos esses solvatos estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Determinados compostos de fórmula (I) podem existir em formas estereoisoméricas (e. g., podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos ou podem exibir isomerismo cis-trans) . Os estereoisómeros individuais (enantiómeros e diastereómeros) e as suas misturas estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. A presente invenção também abrange os isómeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I) na forma de misturas com os seus isómeros, nos quais um ou mais centros quirais estão invertidos. De modo semelhante, entender-se-á que os compostos de fórmula (I) podem existir em formas tautoméricas que não as representadas na fórmula e estas também estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais dos compostos da presente invenção estão também abrangidos dentro do âmbito da invenção e podem, por exemplo, compreender os sais de adição de ácido resultantes da reacção de um ácido com um átomo de azoto básico presente num composto de fórmula (I) .
Os sais abrangidos pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais representativos incluem os seguintes sais: Acetato, Benzenossulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bissulfato, Bitartarato, Borato, Brometo, Edetato de Cálcio, Camsilato, Carbonato, Cloreto, Clavulanato, Citrato, Dicloridrato, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Bromidrato, Cloridrato, Hidroxinaftoato, Iodeto, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Bromometilato, Nitrometilato, Metilsulfato, Maleato Monopotássico, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potássio, Salicilato, Sódio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartarato, Teoclato, Tosilato, Trietiodeto, Trimetilamónio e Valerato. Outros sais que não sejam farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam um outro aspecto da invenção.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma diversidade de métodos, incluindo química corrente. Qualquer variável anteriormente definida continuará a ter o significado 9 anteriormente definido, a menos que indicado de outro modo. São descritos a seguir métodos gerais de sintese ilustrativos e são depois preparados compostos específicos da invenção nos Exemplos de trabalho.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado fazendo reagir um composto de (II) R2 O^N-tCH^R1
W (II) na qual R1, R2, Z, m e n são como definidos atrás e W é halogéneo, em particular bromo ou cloro, com um composto de fórmula (III)
Y (III) na qual R3, R4, X e Y são como definidos atrás na presença de um catalisador por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio. 10
Um composto de fórmula (II) pode ser facilmente preparado de um ácido correspondente de fórmula (IV)
Ov .OH (IV) na qual Z, W e n são como definidos atrás, convertendo o ácido numa forma activada do ácido, por exemplo, o cloreto ácido, por tratamento com, por exemplo, cloreto de tionilo e fazendo, depois, reagir o ácido activado assim obtido com um composto amina de fórmula (V) f (V) na qual R1, R2 e m são como definidos atrás, sob condições de formação de amida.
Num outro aspecto é proporcionado um processo para a preparação de 6-Cloro-N-(2, 2-dimetilpropil)nicotinamida, o qual compreende a conversão de ácido 6-bromonicotínico numa forma activada do ácido e, em seguida, fazê-la reagir com 2,2-dimetilpropilamina sob condições de formação de amida.
As condições adequadas de formação de amida são bem conhecidas na técnica e incluem tratar uma solução do ácido de 11 fórmula (IV) ou a sua forma activada em, por exemplo, acetona ou diclorometano, com uma amina de fórmula (V) na presença de carbonato de sódio.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (VI)
(VI) na qual R3, R4, X e Y são como definidos atrás e hal é halogéneo, em particular iodo, com bis(pinacolato) de diboro, PdCl2dppf e acetato de potássio num solvente tal como DMF.
Alternativamente, quando R4 é -CO-NH-(CH2) q-R8, um composto de fórmula (III) pode ser preparado fazendo reagir um composto ácido de fórmula (VII) hal
(VII) na qual R3, hal, X e Y são como definidos atrás, com bis(pinacolato) de diboro, PdCl2dppf e acetato de potássio num solvente, tal como DMF e preparando, depois, uma amida por 12 como definido reacção com um composto amina de fórmula (V) atrás.
Um composto de fórmula (I) também pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (VIII)
Cl (VIII) com um composto de fórmula (III) como definido atrás e fazendo depois reagir o ácido assim preparado com uma amina de fórmula (V) como definida atrás, sob condições de formação de amida.
Adicionalmente, um composto de fórmula (I) pode ser preparado fazendo reagir um composto de (II) como definido atrás com um composto de fórmula (IX)
hon ,,οη B
Y (IX) na qual R3, R4, X e Y são como definidos atrás na presença de um catalisador por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio. 13
Por exemplo, um método geral de preparação de compostos de fórmula (I) compreende as reacções definidas no Esquema 1 abaixo. hal (0 NH2
Br hal
R2
Esquema 1 i. r7co2h, hatu, dipea, dmf. ii. Bis(pinacolato) de diboro, PdCl2dppf, AcOK, DMF. iii. S0C12. iv. R1 (CH2)mR2NH, Na2C03, acetona. v. Na2CC>3, tetraquis (trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol. 14
Por exemplo, outro método geral de preparação de compostos de fórmula (I) compreende as reacções definidas no Esquema 2 abaixo.
'2'q
Esquema 2 i. S0C12. ii. R8(CH2)qNH2, Na2C03, acetona. iii. Bis(pinacolato) de diboro, PdCl2dppf, AcOK, DMF. iv. SOCl2. V. R1 (CH2)mR2NH, Na2C03, acetona. vi. Na2C03, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol. 15
Por exemplo, outro método geral de preparação de compostos de fórmula (I) compreende as reacções definidas no Esquema 3 abaixo.
H o N“(CH2)q—R8
16
Por exemplo, outro método geral de preparação de compostos de fórmula (I) compreende as reacções definidas no Esquema 4 abaixo.
00
Esquema 4 i. NaHCOs, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol. ii. R1 (CH2)mR2NH, HATU, DIPEA, DMF.
Por exemplo, um outro método geral de preparação de compostos de fórmula (I) compreende as reacções definidas no Esquema 5 abaixo. 17
Esquema 5 i. S0C12. ii. R8(CH2)qNH2, Na2C03, DCM. iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)3B. iv. S0C12. v. R1 (CH2)mR2NH, Na2C03, DCM. vi. NaHC03, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, propan-2-ol.
Embora seja possível administrar os compostos da presente invenção, tal como surgem na forma de novas substâncias químicas, os compostos de fórmula (I) são convenientemente administrados na forma de composições farmacêuticas. É ainda 18 divulgada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), misturado com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração de qualquer forma adequada. Podem, por exemplo, ser formulados para administração tópica ou administração por inalação ou, de um modo mais preferido, para administração oral, transdérmica ou parentérica. A composição farmacêutica pode estar numa forma tal que efectue uma libertação controlada dos compostos de fórmula (I). Um método de administração e correspondente formulação, particularmente preferido, é a administração oral.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de, e ser administrada como, por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos sublinguais) e cápsulas (cada incluindo formulações de libertação regulada e libertação prolongada), pílulas, pós, granulados, elixires, tinturas, emulsões, soluções, xaropes ou suspensões preparadas por meios convencionais com excipientes aceitáveis.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente farmacologicamente activo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável, tais como etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados pulverizando o composto até um tamanho fino adequado e misturando-o com um veículo farmacêutico, triturado de modo semelhante, tal como um hidrato de carbono comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Também podem estar presentes aromatizantes, conservantes, dispersantes e corantes. 19
As cápsulas podem ser feitas, preparando uma mistura em pó como descrita acima e enchendo invólucros de gelatina moldada. Pode adicionar-se deslizantes e lubrificantes, tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol sólido à mistura em pó, antes da operação de enchimento. Também se pode adicionar um desintegrante ou solubilizante, tais como agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, também se pode incorporar na mistura aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e corantes adequados. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma-arábica, tragacanta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, granulando ou suspendendo, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando-a em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto, adequadamente triturado, com um diluente ou base como descrito acima e, opcionalmente, com um aglutinante, tais como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução tal como parafina, um acelerador de reabsorção, tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tais como bentonite, caulino ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada 20 por molhagem com um aglutinante, tais como melaço, pasta de amido, mucilagem de acácia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando-a através de um crivo. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada através da máquina de preparação de comprimidos, originando aglomerados mal formados que se desintegram em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados, para evitar a aderência aos moldes de formação de comprimidos, pela adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depois prensada em comprimidos. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um veiculo inerte de elevada fluidez e directamente prensados em comprimidos sem passar através dos passos de granulação ou suspensão. Pode ser proporcionado um revestimento protector transparente ou opaco consistindo de um revestimento selante de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera. Pode adicionar-se corantes a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Os fluidos orais, tais como soluções, xaropes e elixires podem ser preparados na forma de dosagem unitária, de modo a que uma determinada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, ao passo que os elixires são preparados através da utilização de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando o composto num veículo não tóxico. Também pode adicionar-se solubilizantes e emulsionantes, tais como álcoois de isoestearilo etoxilado e éteres de polioxietileno e sorbitol, conservantes, aditivos de paladar, tais como óleo de hortelã-pimenta ou sacarina, e semelhantes. 21
Quando apropriado, as formulações unitárias de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou manter a libertação, por exemplo revestindo ou integrando material em partículas em polímeros, ceras ou semelhantes.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de administração à base de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser preparados a partir de uma diversidade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de administração à base de emulsão de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser preparados a partir de uma diversidade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados através da utilização de anticorpos monoclonais como transportadores individuais, aos quais estão acopladas as moléculas de composto. Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados a polímeros solúveis como transportadores de fármaco dirigíveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou polietilenoxidespolilisina substituída com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos 22 da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis, úteis para se conseguir a libertação controlada de um fármaco, por exemplo, poli(ácido láctico), polepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou antipáticos de hidrogeles. A presente invenção inclui composições farmacêuticas contendo 0,1 até 99,5%, mais particularmente, 0,5 até 90% de um composto da fórmula (I) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Do mesmo modo, a composição também pode ser administrada na forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (ambos bolus e infusão), intraperitoneal, intra-articular, subcutânea ou intramuscular, inalação ou insuflação, utilizando todas formas bem conhecidas dos especialistas nas técnicas farmacêuticas.
Para administração transdérmica, a composição farmacêutica pode ser dada na forma de um adesivo transdérmico, tal como um adesivo iontoforético transdérmico.
Para administração parentérica, a composição farmacêutica pode ser administrada como uma injecção ou uma infusão contínua (e. g., intravenosa, intravascular ou subcutânea). As composições podem tomar formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Para administração por injecção, estes podem tomar a forma de uma apresentação de dose 23 unitária ou como uma apresentação de dose múltipla, de um modo preferido, com um conservante adicionado. Alternativamente para administração parentérica o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veiculo adequado.
Os compostos da invenção também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Estas formulações de actuação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo, como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de troca iónica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
Alternativamente a composição pode ser formulada para aplicação tópica, por exemplo, na forma de pomadas, cremes, loções, pomadas oftálmicas, gotas oftálmicas, gotas óticas, colutório, pensos e suturas impregnados e aerossoles, e pode conter aditivos convencionais apropriados, incluindo, por exemplo, conservantes, solventes para ajudar à penetração do fármaco, e emolientes em pomadas e cremes. Estas formulações tópicas também podem conter veículos convencionais compatíveis, por exemplo, bases para creme ou pomada, e etanol ou álcool oleico para loções. Estes veículos podem constituir desde cerca de 1% até cerca de 98% em peso da formulação; mais geralmente constituirão até cerca de 80% em peso da formulação.
Para administração por inalação, os compostos de acordo com a invenção são, convenientemente, administrados na forma de uma apresentação para pulverização de aerossol a partir de recipientes pressurizados ou um nebulizador, com a utilização de 24 um propulsor adequado, e. g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para fornecer uma quantidade calibrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuchos, e. g., de gelatina para utilização num inalador ou insuflador contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base em pó adequada, tais como lactose ou amido.
As composições farmacêuticas são geralmente administradas numa quantidade eficaz para tratamento ou profilaxia de uma patologia ou patologias especificas. A dosagem inicial num humano é acompanhada por monitorização clinica de sintomas, tais como os sintomas para a patologia seleccionada. Em geral, as composições são administradas com uma quantidade de agente activo de, pelo menos, cerca de 100 pg/kg de peso corporal. Na maior parte dos casos eles serão administrados numa ou mais doses numa quantidade que não excede cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. De um modo preferido, na maior parte dos casos, a dose é desde cerca de 100 pg/kg até cerca de 5 mg/kg de peso corporal, por dia. Em particular, para administração em mamíferos e, particularmente, em humanos, é esperado que o nível de dosagem diário do agente activo seja desde 0,1 mg/kg até 10 mg/kg e, tipicamente, de cerca de 1 mg/kg. Entender-se-á que a dosagem óptima será determinada por métodos correntes para cada modalidade de tratamento e indicação, tendo em consideração a indicação, a sua gravidade, via de administração, estados complicadores e semelhantes. Em qualquer caso o médico determinará a dosagem efectiva que será mais adequada para um indivíduo e variará com a idade, peso e particular resposta do indivíduo. A eficácia de uma dose efectiva seleccionada pode ser 25 facilmente determinada, por exemplo, medindo os sintomas clínicos ou os indícios anti-inflamatórios correntes após administração da dose seleccionada. As dosagens anteriores são ilustrativas do caso médio. Evidentemente podem existir casos particulares que requeiram doses maiores ou menores e estas estão dentro do âmbito desta invenção. Para patologias ou estados patológicos como são tratados pela presente invenção pode ser, particularmente, benéfico manter níveis diários consistentes num indivíduo ao longo de um período de tempo prolongado, e. g., num regime de manutenção.
Também é divulgado um composto de fórmula (I) para utilização em terapia.
Os compostos da presente invenção são geralmente inibidores da serina/treonina cinase p38 e, por conseguinte, também são inibidores da produção de citocinas a qual é mediada pela cinase p38. Dentro do significado do termo "inibidores da serina/treonina cinase p38" estão incluídos aqueles compostos que interferem com a capacidade da p38 para transferir um grupo fosfato do ATP para um substrato proteico de acordo com o ensaio descrito abaixo.
Entender-se-á que os compostos da invenção podem ser selectivos para uma ou mais das isoformas de p38, por exemplo ρ38α, ρ38β , ρ38γ e/ou ρ38δ. Numa forma de realização, os compostos da invenção inibem selectivamente a isoforma p38a. Noutra forma de realização, os compostos da invenção inibem selectivamente a isoforma ρ38β. Numa outra forma de realização, os compostos da invenção inibem selectivamente as isoformas p38a e ρ38β. Os ensaios para determinar a selectividade de compostos 26 para as isoformas de p38 são descritos, por exemplo, nos documentos WO 99/61426, WO 00/71535 e WO 02/46158.
Sabe-se que a actividade da cinase p38 pode estar aumentada (localmente ou em todo o organismo), a cinase p38 pode estar activada ou ser expressa de modo incorrecto no tempo, a cinase p38 pode ser expressa ou estar activa numa localização inapropriada, a cinase p38 pode ser expressa constitutivamente ou a expressão da cinase p38 pode ser errática; de igual modo, a produção de citocinas mediada pela actividade da cinase p38 pode ocorrer em alturas inapropriadas, em locais inapropriados ou ela pode ocorrer a niveis prejudicialmente elevados.
Em conformidade, é divulgado um método para o tratamento de uma patologia ou estado patológico mediado pela actividade da cinase p38. O composto pode ser administrado como uma forma ou formas cristalinas únicas ou polimórficas, uma forma amorfa, um único enantiómero, uma mistura racémica, um único estereoisómero, uma mistura de estereoisómeros, um único diastereoisómero ou uma mistura de diastereoisómeros. É divulgado um método de inibição da produção de citocinas, o qual é mediado pela actividade da cinase p38 num indivíduo, e. g. um humano, o qual compreende administrar ao referido indivíduo necessitado de inibição da produção de citocinas, de uma quantidade terapêutica ou inibidora de citocinas, de um composto da presente invenção. O composto pode ser administrado como uma forma ou formas cristalinas únicas ou polimórficas, uma forma amorfa, um único enantiómero, uma mistura racémica, um único estereoisómero, uma mistura de estereoisómeros, um único diastereoisómero ou uma mistura de diastereoisómeros. 27 A presente invenção trata estas patologias, proporcionando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção. Por "quantidade terapeuticamente eficaz", refere-se uma quantidade que alivia os sintomas ou reduz os sintomas, uma quantidade que diminui as citocinas, uma quantidade inibidora de citocinas, uma quantidade reguladora da cinase e/ou uma quantidade inibidora da cinase, de um composto. Estas quantidades podem ser facilmente determinadas por métodos correntes, tal como medindo os níveis de citocina ou observando o alívio dos sintomas clínicos. Por exemplo, o clínico pode monitorizar resultados de medição aceites para tratamentos anti-inflamatórios.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a qualquer indivíduo necessitado de inibição ou regulação da cinase p38 ou necessitado de inibição ou regulação da produção de citocinas mediada pela p38. Em particular, os compostos podem ser administrados a mamíferos. Tais mamíferos podem incluir, por exemplo, cavalos, vacas, ovelhas, porcos, ratinhos, cães, gatos, primatas tais como chimpanzés, gorilas, macacos Rhesus e, de um modo muito preferido, humanos. São divulgados métodos de tratamento ou redução dos sintomas num indivíduo humano ou animal que sofra de, por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, asma, psoríase, eczema, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, síndrome de insuficiência respiratória do adulto, inflamação pulmonar crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca crónica, silicose, endotoxemia, síndrome do choque tóxico, doença inflamatória do intestino, tuberculose, aterosclerose, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica 28 lateral, epilepsia, esclerose múltipla, aneurisma, acidente vascular cerebral, síndrome do intestino irritável, degeneração muscular, doenças de reabsorção óssea, osteoporose, diabetes, lesão de reperfusão, reacção do enxerto contra o hospedeiro, rejeições de aloenxerto, sepsia, caquexia sistémica, caquexia secundária à infecção ou malignidade, caquexia secundária à sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), malária, lepra, artrite infecciosa, leishmaniose, doença de Lyme, glomerulonefrite, gota, artrite psoriática, sindrome de Reiter, artrite traumática, artrite da rubéola, doença de Crohn, colite ulcerosa, sinovite aguda, artrite gotosa, espondilite e condições inflamatórias não articulares, por exemplo, síndrome do disco intervertebral com hérnia/ruptura/prolapso, higroma, tendinite, tenossinovite, síndrome fibromiálgica e outros estados inflamatórios associados à entorse ligamentosa e entorse musculoesquelética regional, dor, por exemplo a associada a inflamação e/ou traumatismo, osteopetrose, reestenose, trombose, angiogénese, cancro incluindo cancro da mama, cancro do cólon, cancro do pulmão ou cancro da próstata.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados isolados ou associados a outros agentes terapêuticos para o tratamento dos estados supramencionados. Em particular, na terapia da artrite reumatóide é considerada a associação com outros agentes quimioterapêuticos ou à base de anticorpo. Assim, as terapias de associação, de acordo com a presente invenção, compreendem a administração de, pelo menos, um composto de fórmula (I) e, pelo menos, um outro agente farmaceuticamente activo. 0(s) composto (s) de fórmula (I) e o(s) outro (s) agente (s) farmaceuticamente activo(s) pode(m) ser administrado(s) em conjunto ou separadamente e, quando administrados separadamente, esta pode ocorrer separadamente ou sequencialmente por qualquer 29 ordem. As quantidades do(s) composto (s) de fórmula (I) e do(s) outro(s) agente (s) activo(s) e os momentos relativos de administração serão seleccionadas de modo a conseguir-se o efeito terapêutico combinado desejado. Os exemplos de outros agentes farmaceuticamente activos que podem ser utilizados associados aos compostos de fórmula (I) para terapia da artrite reumatóide incluem: imunossupressores, tais como amtolmetina guacil, mizoribina e rimexolona; agentes anti-TNFa, tais como etanorcept, infliximabe, diacereína; inibidores da tirosina cinase, tal como leflunomida; antagonistas de calicreína, tal como subreum; agonistas de interleucina 11, tal como oprelvecina; agonistas do interferão beta 1; agonistas do ácido hialurónico, tal como NRD-101 (Aventis); antagonistas do receptor de interleucina 1, tal como anacinra; antagonistas de CD8, tal como cloridrato de amiprilose; antagonistas da proteína precursora da beta-amilóide, tal como reumacon; inibidores da metaloprotease da matriz, tais como cipemastat e outros fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs), tais como metotrexato, sulfassalazina, ciclosporina A, hidroxicloroquina, auranofina, aurotioglucose, aurotiomalato de sódio e penicilamina.
Exemplos
Os exemplos seguintes são formas de realização ilustrativas da invenção que não limitam o âmbito da invenção seja de que forma for. Os reagentes estão comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com procedimentos na literatura. 30 A LCMS foi realizada numa coluna (3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 um ABZ+PLUS), a um Caudal de 3 mL/min, Volume de Injecção de 5 pL, a temperatura ambiente e Gama de Detecção no UV de 215 a 330 nm.
Exemplo 1: 6-Cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida Ácido 6-bromonicotinico (100 mg, 0,5 mmol) foi aquecido a 95 °C em cloreto de tionilo (0,63 mL) durante 2 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) . A esta solução foram adicionados 2,2-dimetilpropilamina (0,5 mmol) e carbonato de sódio (100 mg) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi filtrada e o resíduo lavado com DCM. O filtrado e as lavagens reunidos foram reduzidos até à secura para dar o produto em epígrafe. MH+ 227. Tempo de retenção 2,82 minutos.
Intermediário 1: N-Ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida 3-Bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Intermediário 2, 900 mg), bis(pinacolato) de diboro (4,5 g), acetato de potássio (2,1 g) e PdCl2dppf (75 mg) foram misturados em DMF (40 mL) e aquecidos a 100 °C durante 18 horas. A reacção arrefecida foi absorvida sobre sílica e aplicada em SPE (Si 2 X 10 g) . As SPE foram eluídas com um gradiente de acetato de etilo/ciclo-hexano (0-6,25% de acetato de etilo). O solvente foi evaporado das fracções de produto sob vácuo e o resíduo recristalizado de ciclo-hexano para dar N-ciclopropil-5-fluoro- 31 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (260 mg). LCMS: MH+ 320, tempo de retenção 3,39 min.
Intermediário 2: 3-Bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
Foi adicionado ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico (462 mg, 3,0 mmol) a uma mistura, mantida sob agitação, de bromo (2,31 mL, 45 mmol) e ferro em pó (252 mg, 4,5 mmol) sob azoto. A reacção foi agitada a 20 °C durante 4 horas e depois deixada repousar durante 16 horas. Foi adicionada solução de tiossulfato de sódio (200 mL) e o produto foi extraído para acetato de etilo (3 X 150 mL). Os extractos de acetato de etilo foram combinados e evaporados in vacuo. O produto em bruto (mistura de isómeros) foi dissolvido em dimetilformamida (7 mL) . Foram adicionados ciclopropilamina (208 mL, 3,0 mmol), HOBT (405 mg, 3,0 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (575 mg, 3,0 mmol) e DIPEA (525 pL, 3,0 mmol) à solução, mantida sob agitação. A reacção foi agitada durante 5 horas a 20 °C. O solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. Os extractos de acetato de etilo reunidos foram lavados sequencialmente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e ácido clorídrico (0,5 M), em seguida secos (sulfato de magnésio) . O acetato de etilo foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia Biotage sobre sílica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (6:1) para dar 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (359 mg, 44%). 32 RMN: δΗ - CDC13 7, 68, (1H, s), 7,39, (1H, d), 6,19, (1H, s 1), 2,88, (1H, m), 2,36, (3H, d), 0,88, (2H, m) , 0,63, (2H, m) . LCMS: MH+ 272 .
Intermediário 3: Ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico N-Ciclopropil-5-fluoro-3-iodo-4-metilbenzamida (Intermediário 4, 5 g) em thf (75 mL) foi arrefecido até 0 °C e foi adicionado hidreto de sódio (60%, 1,23 g) em porções ao longo de 10 minutos. Uma vez terminada a efervescência, a reacção foi arrefecida até -75 °C e foi adicionado n-butil-litio (1,6 M em hexanos, 20 mL) ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura de <-70 °C. Foi adicionado borato de triisopropilo (8 mL) à reacção ao longo de 10 minutos e a reacção agitada a -70 °C durante 4 horas. A reacção foi desactivada com água (20 mL) e a mistura deixada aquecer até 5 °C. A reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo partilhado entre cloreto de amónio saturado e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amónio saturado, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de sódio) e reduzida à secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM/acetato de etilo e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com um gradiente de acetato de etilo/DCM (5-100% de acetato de etilo) e depois metanol. As fracções de produto foram combinadas e o solvente evaporado sob vácuo para dar o ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico. LCMS MH+ 238, tempo de retenção 2,19 min. 33
Intermediário 4: N-Ciclopropil-5-fluoro-3-iodo-4- metilbenzamida
Foi adicionada N-iodossuccinimida (22,5 g) em porções a uma solução de ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico (15,4 g) em ácido trifluorometanossulfónico (100 mL) a 0 °C ao longo de 3 horas e a reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente dum dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para gelo/água (400 mL) e o precipitado filtrado e lavado com água. O sólido remanescente foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com tiossulfato de sódio aquoso (x2), depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (sulfato de magnésio) e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo foi misturado com cloreto de tionilo (30 mL) e aquecido a 100 °C, durante 2,5 horas. 0 excesso de cloreto de tionilo foi eliminado da
reacção arrefecida sob vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL). Foram adicionados carbonato de sódio (25 g) e ciclopropilamina (13 mL) à solução e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 72 horas . A reacção foi filtrada e o resíduo lavado com DCM e acetato de etilo. 0 solvente foi evaporado do filtrado e lavagens reunidos sob vácuo. O resíduo foi absorvido sobre sílica e cromatografado numa coluna flash de sílica eluindo com um gradiente de acetato de etilo/ciclo-hexano (22 - 28% de acetato de etilo) . As fracções apropriadas foram reduzidas à secura sob vácuo para dar N-ciclopropil-5-fluoro-3-iodo-4-metilbenzamida. LCMS; MH+ 320, tempo de retenção 3,16 minutos. 34
Exemplo 2:_6- (5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil- fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida
Foram misturados 6-Cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida (Exemplo 1) (25 mg), N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermediário 1, 15 mg), tetraquis(trifenilfosfino)-paládio (2 mg) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso (1 M, 0,5 mL) em propan-2-ol (2 mL) e aquecidos a refluxo durante 18 horas. O propan-2-ol foi evaporado e o residuo diluido com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2). A solução foi aplicada numa SPE (Si, 2 g) e eluida com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2) e depois acetato de etilo. O solvente foi evaporado da fracção de acetato de etilo e o residuo triturado com éter para dar o produto desejado como um sólido branco. MH+ 384. Tempo de retenção 3,01 minutos. O Exemplo 2 também pode ser preparado utilizando o ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil[borónico (Intermediário 3) em vez do intermediário 1.
Abreviaturas DCM Diclorometano DIPEA N,N-Diisopropiletilamina D ME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il) - N,N,N',N'-tetrametilurónio 35 HOBT Hidrato de 1-hidroxibenzotriazole SPE bond-elut (coluna de extracção em fase sólida)
Lisboa, 17 de Dezembro de 2010 36

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto 6-Cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida
  2. 2. Processo de preparação de 6-Cloro-N-(2,2- dimetilpropil)nicotinamida, o qual compreende a conversão de ácido 6-bromonicotínico numa forma activada do ácido e, em seguida, fazê-la reagir com 2,2-dimetilpropilamina sob condições de formação de amida.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido β-bromonicotinico é convertido numa forma activada do ácido por tratamento com cloreto de tionilo.
  4. 4. Utilização de 6-Cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida como um intermediário na preparação de 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida. Lisboa, 17 de Dezembro de 2010 1
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