ES2352297T3

ES2352297T3 - Derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de p38.

Info

Publication number: ES2352297T3
Application number: ES07117575T
Authority: ES
Inventors: Ann Louise Walker; Paul Bamborough; Nicola Mary Aston
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2002-02-12
Filing date: 2003-02-10
Publication date: 2011-02-17
Anticipated expiration: 2023-02-10
Also published as: GB0203301D0

Abstract

El compuesto 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida **(Ver fórmula)**

Description

La presente invención se refiere a un compuesto nuevo, a un procedimiento para su preparación, a su uso como intermedio en la preparación de un producto farmacéutico. Se divulga un compuesto de fórmula (I):

imagen1

5 en la que

R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos

10 seleccionados de R5 y R6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y –(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6;

15 R3 es cloro o metilo;

4 78

Res el grupo -NH-CO-Ro -CO-NH-(CH2)q-R; R5 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente

910 10 9

sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONRR, -NHCOR, -SO2NHR,

101112

(CH2)sNHSO2R, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNRRy trifluorometilo;

6 1112

Rse selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNRR; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente

13 14 13 14

sustituido con Ry/o Ry -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con Ry/o R; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con

9 13 14

uno o más grupos alquilo C1-6, CONHR, fenilo opcionalmente sustituido con Ry/o Ry

13 14

heteroarilo opcionalmente sustituido con Ry/o R; R9 y R10 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno y alquilo C1-6.

o R9 y R10 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C1-6.

R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-6. R12 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-6 ;

11 12

o Ry R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15 ;

R13 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente

910 10

sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONRR, -NHCOR, halógeno, CN,

1112 14

(CH2)sNRR, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ry heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 ;

14 1112

Rse selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y NRR; R15 se selecciona de entre hidrógeno y metilo; X e Y se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en la que cada átomo de carbono de la cadena de

carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de

forma independiente de alquilo C1-6 y halógeno; n se selecciona de 0, 1 y 2; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0 y 1; y s se selecciona de 0, 1, 2 y 3.

También se divulga un compuesto de fórmula (IA):

imagen1

12 3 4

enlaqueR,R,RyRymsoncomosehadefinidoenloqueantecede. Un compuesto concreto de fórmula (I) es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)5 N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de “alquilo” como se usa en el presente documento

10 incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Se prefiere un grupo alquilo C1-4, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo trifluorometilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de 15 hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2-6 significa un alquenilo lineal

o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace. Ejemplos de “alquenilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, 3-metilbuten-2-ilo y 1,1-dimetilbuten-2-ilo.

Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi o etoxi.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono y que, opcionalmente, puede contener hasta un doble enlace. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos 3 y como máximo siete átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de “cicloalquilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C36, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo dos grupos metilo. En una forma de realización, los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo uno o dos grupos alquilo C1-6, en particular uno o dos grupos alquilo C1-4, tales como metilo o etilo.

Los términos “anillo heteroarilo” y “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo no saturado de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, entre otros, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-6 y oxi.

Como se usa en el presente documento, los términos “anillo heterocíclico” o “heterociclilo” se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, entre otros, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolino. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y oxi.

Como se usa en el presente documento, los términos “halógeno” o “halo” se refieren a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor o cloro.

Como se usa en el presente documento, el término “opcionalmente” significa que el(los)

acontecimiento(s) que se describen más adelante pueden ocurrir o no e incluye el(los) acontecimiento(s) que se producen y los acontecimientos que no se producen.

Como se usa en el presente documento, el término “sustituido” se refiere a la sustitución con el citado sustituyente o sustituyentes, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario.

Como se usa en el presente documento, el término “solvato” se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Todos estos solvatos están incluidos dentro del ámbito de la presente invención.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (p. ej., pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomerismo en cistrans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de éstos están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados mediante la fórmula (I) en forma de mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas a las mostradas en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de los compuestos de la presente invención también están dentro del ámbito de la invención y pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácido resultantes de la reacción de un ácido con un átomo básico de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I).

Las sales abarcadas dentro de la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Sales representativas incluyen las sales siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato potásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la presente invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de

5 procedimientos, incluida la química estándar. Toda variable previamente definida continuará teniendo los significados previamente definidos a menos que se indique lo contrario. Procedimientos sintéticos generales ilustrativos se indican más adelante y, después, se preparan compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo. Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de

10 (II)

imagen1

en la que R1, R2, Z, m y n son como se ha definido con anterioridad en el presente documento, y W es halógeno, en particular bromo o cloro, con un compuesto de fórmula (III)

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en la que R3, R4, X e Y -son como se ha definido en lo que antecede, 15 En presencia de un catalizador, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Un compuesto concreto de fórmula (II) es el compuesto 6-cloro-N-(2,2

dimetilpropil))nicotinamida. En un aspecto se proporciona el compuesto 6-cloro-N-(2,2 dimetilpropil))nicotinamida.

Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar fácilmente a partir de un compuesto ácido correspondiente de fórmula (IV)

imagen1

5 en la que Z, W y n -son como se ha definido en lo que antecede, convirtiendo el ácido en una forma activada del ácido, por ejemplo cloruro ácido, mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, y, después, haciendo reaccionar el ácido activado formado de este modo con un compuesto amina de fórmula (V)

y m -son como se ha definido en lo que antecede, 10 en condiciones de formación de amida.

En otro aspecto se proporciona un procedimiento para la preparación de 6-cloro-N-(2,2dimetilpropil))nicotinamida, que comprende convertir el ácido 6-bromonicotínico en una forma activada del ácido y, después, hacer reaccionar con 2,2-dimetilpropilamina en condiciones de formación de amida.

15 Las condiciones de formación de amida adecuadas son bien conocidas en la técnica e incluyen tratar una solución del ácido de fórmula (IV), o su forma activada, en, por ejemplo, acetona o diclorometano, con una amina de fórmula (V) en presencia de carbonato sódico.

Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de

(VI)

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imagen2

imagen1

en el que R3, R4, X e Y son como se ha definido con anterioridad en el presente documento y hal es halógeno, en particular yodo, con bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf y acetato potásico en un disolvente tal como DMF.

5 Como alternativa, cuando R4 es -CO-NH-(CH2)q-R8, se puede preparar un compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar un compuesto ácido de fórmula (VII)

imagen1

en el que R3, hal, X e Y son como se ha definido con anterioridad en el presente documento, con

10 bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf y acetato potásico en un disolvente tal como DMF, y, después, la formación de una amida mediante reacción con un compuesto amina de fórmula (V) como se ha definido con anterioridad en el presente documento. También se puede preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

15

imagen1

Con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido con anterioridad en el presente documento y, después, haciendo reaccionar el ácido formado de este modo con una amina de fórmula (V) como se ha definido con anterioridad en el presente documento en condiciones de formación de amida.

De forma adiciona, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción

de un compuesto de (II) como se ha definido con anterioridad en el presente documento con un

compuesto de fórmula (IX)

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10 en la que R3, R4, X e Y son como se ha definido con anterioridad en el presente documento, en presencia de un catalizador, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Por ejemplo, un procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el Esquema 1 que figura a continuación.

15

imagen1

Esquema 1

i. R7CO2H, HATU, DIPEA, DMF. 5 ii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.

iii. SOCl2.

iv.: R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, acetona.

v.: Na2CO3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.

Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) 10 comprende las reacciones expuestas en el Esquema 2 que figura a continuación.

imagen1

Esquema 2

i. SOCl2. 5 ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, acetona.

iii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.

iv.: SOCl2.

v.: R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, acetona.

vi. Na2CO3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.

10 Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el Esquema 3 que figura a continuación.

15

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Esquema 3

5

i. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.

ii. R8(CH2)qNH2, HATU, DIPEA, DMF.

iii. SOCl2. 10 iv. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.

v. Na2CO3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.

Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el Esquema 4 que figura a continuación.

imagen1

5: Esquema 4 i. Na2CO3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol. ii. R1(CH2)R2NH, HATU, DIPEA, DMF. Por ejemplo, procedimiento general adicional para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el Esquema 5 que figura a continuación.

10

15

imagen1

Esquema 5

25

i. SOCl2.

ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, DCM.

iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)3B.

iv. SOCl2. 30 v. R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.

vi. NaHCO3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.

Aunque es posible administrar los compuestos de la presente invención como el nuevo

producto químico, los compuestos de fórmula (I) se administran de forma conveniente en forma

de composiciones farmacéuticas. Adicionalmente se divulga una composición farmacéutica que

35 comprende un compuesto de fórmula (I) mezclado con uno o más transportadores, diluyentes o

excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para su administración de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, pueden formularse para administración tópica o administración mediante inhalación o, más preferentemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que puede realizarse la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I). Un procedimiento particularmente preferido de administración, y la correspondiente formulación, es la administración oral.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse en forma de, por ejemplo, comprimidos (incluidos los comprimidos sublinguales) y cápsulas (que incluyen, cada una, formulaciones de liberación sostenida y de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.

Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se prepararon moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico molido de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede esta presente agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.

Las cápsulas se pueden fabricar preparando una mezcla en polvo, como se describe anteriormente y cubiertas de gelatina formadas cargadas. Se pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de carga. Un agente disgregante

o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio puede también añadirse para incrementar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida.

Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla ligantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados adicionales. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitaciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Los comprimidos se formularon, por ejemplo, preparando un mezcla en polvo, granulando o soldando con fusión incompleta, añadiendo un lubricante y disgregante, y prensando en comprimidos. Se preparó una mezcla en polvo mezclando el compuesto, molido adecuadamente, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un ligando tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidina, un retardante de solución tal como parafina, un acelerados de resorción tal como una sal cuaternaria y/o agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a pasar a través de un tamiz. Como una alternativa para granular, la mezcla en polvo puede hacerse pasar por la máquina compresora y el resultado son postas formadas imperfectamente rotas en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se adhieran al comprimido formando moldes por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente descripción también pueden combinarse con un transportador inerte fluido y darles forma de comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulado o formación de pellas. Se pueden proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco constituido por un revestimiento sellante de goma laca, un revestimiento de azúcar o de material polimérico, y un revestimiento pulido de cera. Se pueden añadir tintes a estos recubrimientos para distinguir dosificaciones unitarias diferentes.

Los fluidos orales tales como una solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria tal que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que se prepararon elixires por el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes de isostearilo etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o sacarina y similares.

Cuando sea apropiado, se pueden encapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración. La formulación también se puede preparar también para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo revistiendo o incrustando material particulado en polímeros, ceras, o similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación en emulsión de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como transportadores individuales a los que las moléculas del compuesto están acopladas. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como transportadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o poli(óxido de etileno)polilisina sustituido con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen de 0,1 a 99,5%, más particularmente de 0,5 a 90% de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.

Asimismo, la composición también se puede administrar por vía nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, todas usando formas bien conocidas para los expertos en las técnicas farmacéuticas.

Para administración transdérmica, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico.

Para administración parenteral, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de una inyección o una infusión continua (p. ej., por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración mediante inyección, éstas pueden tomar la forma de una presentación en monodosis o en una presentación de multidosis, preferentemente con un conservante añadido. Como alternativa, para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado.

Los compuestos de la invención también se pueden formular en forma de una preparación depot. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble.

Como alternativa, la composición se puede formular para aplicación tópica, por ejemplo en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, gotas oculares, gotas óticas, colutorios, vendajes y suturas impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales incluidos, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Dichas formulaciones tópicas pueden también contener transportadores convencionales compatibles, por ejemplo bases de cremas o pomadas, y etanol o alcohol oleico para lociones. Dichos transportadores pueden constituir de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación; más normalmente constituirán de hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación.

Para la administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se liberan de forma conveniente en forma de presentación en pulverizador en aerosol a partir de contenedores o un nebulizador presurizados con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula la cual administra una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para usar en un inhalador o insuflador de modo que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

Generalmente, las composiciones farmacéuticas se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis de una afección o afecciones específicas. La dosificación inicial en un ser humano se acompaña de monitorización clínica de los síntomas, tal como síntomas para la afección seleccionada. En general, las composiciones se administran en una cantidad de agente activo de al menos aproximadamente 100 µg/kg de peso corporal. En la mayoría de los casos se administrarán en una o más dosis en una cantidad no superior a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día. Preferentemente, en la mayoría de los casos la dosis es de aproximadamente 100 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal/día. Para la administración a, particularmente, mamíferos, y, particularmente, seres humanos, cabe esperar que el nivel de dosis diaria del agente activo sea de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg y, normalmente, de aproximadamente 1 mg/kg. Se apreciará que la dosificación óptima se determine mediante procedimientos estándar para cada modalidad e indicación de tratamiento, teniendo en cuenta la indicación, su gravedad, la vía de administración, las afecciones que complican y similares. En todos los casos, el médico determinará la dosificación real que sea la más adecuada para un individuo y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del individuo concreto. La eficacia de una dosis real seleccionada puede determinarse fácilmente mediante, por ejemplo, medición de los síntomas clínicos o los indicios estándar antiinflamatorios tras la administración de la dosis seleccionada. Las dosis mencionadas son ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosis superiores o inferiores y éstos se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Para afecciones o estados de enfermedad tal como se tratan en la presente invención, mantener niveles diarios consistentes en un sujeto durante un periodo amplio de tiempo, por ejemplo en un régimen de mantenimiento, puede ser particularmente beneficioso.

También se divulga un compuesto de fórmula (I) para usar en terapia.

Generalmente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y, por tanto, también son inhibidores de la producción de citocinas mediada por la p38 quinasa. Dentro del significado de la expresión “inhibidores de la serina/treonina quinasa p38" Están incluidos los compuestos que interfieren con la capacidad de p38 para transferir un grupo fosfato desde el ATP a un sustrato proteico de acuerdo con el ensayo que se describe más adelante.

Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos de una o más de las isoformas de p38, por ejemplo p38α, p38β, p38γ y/o p38δ. En una forma de realización, los compuestos de la invención inhiben de forma selectiva la isoforma p38α. En otra forma de realización, los compuestos de la invención inhiben de forma selectiva la isoforma p38β. En una forma de realización, los compuestos de la invención inhiben de forma selectiva las isoformas p38α y p38β. Ensayos para determinar la selectividad de los compuestos por las isoformas p38 se describen en, por ejemplo, los documentos WO 99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158.

Se sabe que la actividad de p38 quinasa se puede elevar (localmente o en el cuerpo), la p38 quinasa puede activarse o expresarse temporalmente de forma incorrecta, la p38 quinasa se puede expresar o activar en un lugar inadecuado, la p38 quinasa se puede expresar de forma constitutiva o la expresión de p38 quinasa puede ser errática; de forma similar, la producción de citoquina mediada por la actividad p38 quinasa se puede producir en momentos inadecuados, lugares inadecuados, o pueden producirse a niveles perjudicialmente altos.

De acuerdo con esto, se divulga un procedimiento para el tratamiento de una afección o estado de enfermedad mediado por la actividad de la p38 cinasa. El compuesto se puede administrar en una forma o formas cristalinas sencillas o polimórficas, una forma amorfa, un único enantiómero, una mezcla racémica, un único estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, un único diaestereoisómero o una mezcla de diaestereoisómeros.

Se divulga un procedimiento para inhibir la producción de citocinas que está mediada por la actividad de la p38 cinasa en un sujeto, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto que necesite inhibición de la producción de citocinas una cantidad terapéutica, o inhibidora de citocinas, de un compuesto de la presente invención. El compuesto se puede administrar en una forma o formas cristalinas sencillas o polimórficas, una forma amorfa, un único enantiómero, una mezcla racémica, un único estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, un único diaestereoisómero o una mezcla de diaestereoisómeros.

La presente invención trata estás afecciones proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Por “cantidad terapéuticamente eficaz” se quiere decir una cantidad que alivia síntomas o reductora de síntomas, una cantidad reductora de citocinas, una cantidad inhibidora de citocinas, una cantidad reguladora de cinasas y/o una cantidad inhibidora de cinasas de un compuesto. Dichas cantidades se pueden determinar fácilmente mediante procedimientos estándar, tales como mediante medición de los niveles de citocinas u observando el alivio de los síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede controlar las puntuaciones de la medición aceptadas para tratamientos antiinflamatorios.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquier sujeto que necesite inhibición o regulación de la p38 quinasa o que necesite inhibición o regulación de la producción de citocinas mediada por la p38. En particular, los compuestos se pueden administrar a mamíferos. Dichos mamíferos pueden incluir, por ejemplo caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates como chimpancés, gorilas, monos rhesus y, más preferentemente, seres humanos.

Se divulgan procedimientos para tratar o reducir los síntomas en un ser humano o sujeto animal que sufre, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome del shock tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, ictus, síndrome del intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de la resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión por reperfusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjerto, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o neoplasia maligna, caquexia secundaria al síndrome de deficiencia inmunitaria adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis y trastornos inflamatorios no articulares, por ejemplo síndrome de hernia/rotura/prolapso de disco intervertebral, bursitis, tendinitis, tendosinovitis, síndrome de fibromialgia y otros trastornos inflamatorios asociados con esguinces de ligamentos y tensión musculoesquelética regional, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o traumatismo, osteopetrosis, reestenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer, incluido cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas en lo que antecede. En particular, en el tratamiento de la artritis reumatoide, se concibe la combinación con otros agentes quimioterapéuticos o anticuerpos. Por tanto, los tratamientos de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos otro agente farmacéuticamente activo. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto se puede producir por separado o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de la administración se seleccionarán de modo que se consiga el efecto terapéutico combinado deseado. Ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que se pueden emplear en combinación con compuestos de fórmula

(I) para el tratamiento de la artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores como amtolmetina guacil, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNFα tales como etanercept, infliximab, diacereína; inhibidores de la tirosina cinasa tales como leflunomida; antagonistas de calicreína tales como subreum; agonistas de la interleucina 11 tales como operlvekin; agonistas del interferón beta 1; agonistas de ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas del receptor de la interleucina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como amiprilosa clorhidrato; antagonistas de la proteína precursora del beta amiloide tales como reumacón; inhibidores de la matriz metaloproteasa tales como cipemastat y otros fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAME), tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicloroquina, auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes son formas de realización ilustrativas de la invención que no limitan de ningún modo el alcance de la invención. Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con procedimientos en la literatura.

La CLEM se realizó en una columna (3,3 cm x 4,6 mm DI, 3 um ABZ + PLUS), a un caudal de 3 ml/min, volumen de inyección de 5 µl, a temperatura ambiente y un intervalo de detección UV de 215 a 330 nm.

Ejemplo 1: 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida

El ácido 6-bromonicotínico (100 mg, 0,5 mmol) se calentó a 95ºC en cloruro de tionilo (0,63 ml) durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). A esta solución se añadieron 2,2-dimetilpropilamina (0,5 mmol) y carbonato sódico (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM. La combinación del filtrado y los lavados se redujo hasta sequedad, dando el producto del título. MH+ 227. Tiempo de retención 2,82 minutos. Intermedio 1: N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida

Los compuestos 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Intermedio 2, 900 mg),

bispinacolatodiboro (4,5 g), acetato potásico (2,1 g) y PdCl2dppf (75 mg) se mezclaron en DMF (40 ml) y se calentaron a 100ºC durante 18 horas. La reacción enfriada se absorbió en sílice y se aplicó a una EFS (Si 2 x 10 g). Las EFS se eluyeron con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (0-6,25% de acetato de etilo). El disolvente se evaporó de las fracciones del producto al vacío y el residuo recristalizó en ciclohexano, dando N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (260 mg). CLEM: MH+ 320. Tiempo de retención 3,39 minutos. Intermedio 2: 3-Bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida

A una mezcla agitada de bromo (2,31 ml, 45 mmol) y polvo de hierro (252 mg, 4,5 mmol) en nitrógeno se añadió ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (462mg, 3,0 mmol). La reacción se agitó a 20ºC durante 4 horas y después se dejó reposar durante 16 horas. Se añadió tiosulfato sódico (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron y evaporaron al vacío. El producto en bruto (mezcla de isómeros) se disolvió en dimetilformamida (7ml). A la solución agitada se añadió ciclopropilamina (208 µl, 3,0 mmol), HOBT (405 mg, 3,0 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (575 mg, 3,0 mmol) y DIPEA (525 l, 3,0 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas a 20ºC. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron secuencialmente con hidrógeno carbonato sódico acuoso y ácido clorhídrico (0,5M), después se secaron (sulfato magnésico). El acetato de etilo se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice Biotage eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (6:1), dando 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (359 mg, 44%). RMN: δH -CDCl3 7,68,(1H, s), 7,39,(1H, d), 6,19,(1H, s ancho), 2,88,(1H, m), 2,36,(3H, d), 0,88,(2H, m), 0,63,(2H, m). CLEM: MH+ 272.

Intermedio 3: Ácido {5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico

La N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida (Intermedio 4, 5 g) en THF (75 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió hidruro sódico (60%, 1,23 g) en porciones durante 10 minutos. Una vez que hubo cesado la efervescencia, la reacción se enfrió hasta -75ºC y se añadió n-butil-litio (1,6M en hexanos, 20 ml) durante 25 minutos manteniendo una temperatura de < 70ºC. A la reacción se añadió borato de triisopropilo (8 ml) durante 10 minutos y la reacción se agitó a -70ºC durante 4 horas. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta 5ºC. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre cloruro amónico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro amónico saturado, salmuera, se secó (sobre sulfato sódico) y se redujo hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 de DCM/acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/DCM (5-100% de acetato de etilo) y, después, metanol. Las fracciones del producto se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío, dando ácido {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico. CLEM MH+ 238. Tiempo de retención 2,19 minutos. Intermedio 4: N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida

A una solución de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (15,4 g) en ácido trifluorometanosulfónico (100 ml) se añadió N-yodosuccinimida (22,5 g) en porciones a 0ºC durante 3 horas y la reacción se dejó calentar después hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400ml) y se filtró el precipitado y se lavó con agua. El sólido restante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con tiosulfato sódico acuoso (x 2), después con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se mezcló con cloruro de tionilo (30 ml) y se calentó a 100ºC durante 2,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó de la reacción enfriada al vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml). A la solución se añadieron carbonato sódico (25 g) y ciclopropilamina (13 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM y acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la combinación del filtrado y los lavados al vacío. El residuo se absorbió en sílice y se sometió a cromatografía en columna de sílice ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (22-28% acetato de etilo). Las fracciones adecuadas se redujeron hasta sequedad al vacío, dando N-ciclopropil-5fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida. CLEM MH+ 320. Tiempo de retención 3,16 minutos. Ejemplo 2: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida

Los compuestos 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida (Ejemplo 1) (25 mg), Nciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermedio 1, 15 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (2 mg) e hidrógeno carbonato sódico acuoso (1M, 0,5 ml) se mezclaron en propan-2-ol (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. El propan-2-ol se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo/ciclohexano (1:2). La solución se aplicó a una

5 EFS (si, 2 g) y eluyó con acetato de etilo/ciclohexano (1:2) y, después, acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la fracción de acetato de etilo y el residuo se trituró con éter, dando el producto deseado en forma de un sólido blanco. MH+ 384. Tiempo de retención 3,01 minutos.

El Ejemplo 2 también se puede preparar usando ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-310 fluoro-2-metilfenil}borónico (intermedio 3) en lugar del Intermedio 1.

Abreviaturas

DCM Diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DME Dimetoxietano

15 DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido HATU Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidrato EFS unido-eluido (columna de extracción en fase sólida)

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Claims

1. El compuesto 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida

5

10

imagen1

2. Un procedimiento para la preparación de 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida, que

comprende convertir el ácido 6-bromonicotínico en una forma activada del ácido y, después, 15 hacer reaccionar con 2,2-dimetilpropilamina en condiciones de formación de amida.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el ácido 6-bromonicotínico se convierte en una forma activada del ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo.

20 4. El uso de 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida como intermedio en la preparación de 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.