ES2305317T3 - Derivados de amida bifenilcarboxilico como inhibidores de quinasa p38. - Google Patents

Derivados de amida bifenilcarboxilico como inhibidores de quinasa p38. Download PDF

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ES2305317T3 ES02782928T ES02782928T ES2305317T3 ES 2305317 T3 ES2305317 T3 ES 2305317T3 ES 02782928 T ES02782928 T ES 02782928T ES 02782928 T ES02782928 T ES 02782928T ES 2305317 T3 ES2305317 T3 ES 2305317T3
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Mark James c/o GlaxoSmithKline BAMFORD
George Stuart c/o GlaxoSmithKline COCKERILL
Stephen Sean c/o GlaxoSmithKline FLACK
Dramane Ibrahim c/o GlaxoSmithKline LAINE
Ann Louise c/o GlaxoSmithKline WALKER
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que X es un enlace o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido; R 1 se selecciona entre un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido y un anillo bicíclico condensado opcionalmente sustituido; R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1 - 6 y -(CH2)p-cicloalquiloC3 - 7; o cuando X es un enlace y m y n son ambos cero, R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, que puede estar sustituido opcionalmente con alquiloC1 - 4 R 3 es...

Description

Derivados de amida bifenilcarboxílico como inhibidores de quinasa p38.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y a su uso como productos farmacéuticos, particularmente como inhibidores de quinasa p38, para el tratamiento de ciertas enfermedades y estados.
Se ha encontrado ahora un grupo de nuevos compuestos que son inhibidores de quinasa p38.
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
X es un enlace o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido;
R^{1} se selecciona entre un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido y un anillo bicíclico condensado opcionalmente sustituido;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y -(CH_{2})_{p}-cicloalquiloC_{3-7};
o cuando X es un enlace y m y n son ambos cero, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, que puede estar sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}
R^{3} es el grupo -NH-CO-R^{4};
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquiloC_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, -(CH_{2})_{r}heterocicli-
ilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6} y -(CH_{2})_{r}biciclilo condensado opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6};
R^{5} se selecciona entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquiloC_{3-7}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{8}, -SO_{2}NHR^{7},
-NHSO_{2}R^{8}, halógeno, -(CH_{2})_{5}NR^{9}R^{10}, oxi, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{6} y heteroarilo en el que el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{6};
R^{6} se selecciona entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -NR^{9}R^{10};
o R^{5} y R^{6}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros para dar un sistema de anillo bicíclico condensado, en el que el anillo que se forma por R^{5} y R^{6} puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{6};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquiloC_{1-6};
o R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{x}, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquiloC_{1-6};
R^{x} se selecciona entre hidrógeno y metilo;
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y -(CH_{2})_{q}-cicloalquiloC_{3-7} opcionalmente sustituido con alquiloC_{1-6};
R^{10} se selecciona entre hidrógeno y alquiloC_{1-6};
o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo puede contener hasta un doble enlace y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos R^{11};
R^{11} se selecciona entre alquiloC_{1-6}, oxi, -CH_{2}OalquiloC_{1-6}, triclorometilo y -N(alquiloC_{1-6})_{2};
U se selecciona entre metilo y halógeno;
W se selecciona entre metilo y cloro;
V e Y se seleccionan independientemente cada uno entre hidrógeno, metilo y halógeno;
m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbonos resultante puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos seleccionados independientemente entre alquiloC_{1-6} y la suma de m+n es de 0 a 4;
p, q y r son independientemente 0 o 1;
s es 0, 1, 2 o 3;
t se selecciona entre 0, 1 y 2;
o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
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Según una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA):
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2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y X son como se ha definido antes, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
En una realización preferida, el peso molecular de un compuesto de fórmula (I) no excede de 1.000, más preferiblemente 800, aún más preferiblemente 600.
El grupo R^{1} puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, más preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, oxi, halógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, -N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CH_{2}-N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CO_{2}alquiloC_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y bencilo opcionalmente sustituido con halógeno y/o ciano.
Cuando X es fenilo, los sustituyentes opcionales para X se seleccionan independientemente entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, halógeno, trifluorometilo trifluorometoxi y ciano. Son sustituyentes particularmente preferidos metilo, cloro, fluoro, ciano, metoxi y trifluorometoxi. X también puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquiloC_{3-7}.
En una realización preferida, cuando X es fenilo, R^{1} es preferiblemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, piridilo, pirimidinilo, tienilo, bencimidazolilo y quinolilo. Son grupos particularmente preferidos morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo y pirimidinilo. Los sustituyentes opcionales para R^{1} cuando X es fenilo se seleccionan independientemente entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, oxi, halógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, -N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CH_{2}-N(alquilo C_{1-6})_{2}. Son sustituyenes opcionales particularmente preferidos metilo y oxi.
En una realización preferida, cuando X es un enlace, R^{1} se selecciona entre un pirrolidinilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, piridilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y quinolilo. Son grupos particularmente preferidos piperazinilo, piperidinilo, morfolino, imidazolilo, tienilo y pirrolidinilo. Los sustituyentes opcionales para R^{1} cuando X es un enlace se seleccionan independientemente entre alquiloC_{1-6}, -N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CH_{2}-N(alquilo C_{1-6})_{2}. -CO_{2}alquiloC_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y bencilo opcionalmente sustituido con halógeno y/o ciano. Son sustituyentes opcionales particularmente preferidos metilo y oxi.
En una realización preferida, R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y -CH_{2}-ciclopropilo, más preferiblemente hidrógeno.
En una realización preferida, R^{4} se selecciona entre -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6} y -(CH_{2})_{r}
heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}. En una realización particularmente preferida, R^{4} es -(CH_{2})_{r}hetero-
arilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, especialmente furilo, tienilo, isoxazolilo, o piridilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})_{s}NR^{9}R^{10}. En una realización preferida, R^{5} se selecciona entre alquiloC_{1-4}, halógeno, -NR^{9}R^{10}, cicloalquiloC_{3-6}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{6} y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{6}.
En una realización preferida, R^{6} se selecciona entre alquiloC_{1-2} y halógeno. En una realización preferida adicional, R^{6} es -NR^{9}R^{10}. En una realización preferida, R^{7} se selecciona entre hidrógeno y alquiloC_{1-4}.
En una realización preferida, R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En una realización preferida, R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-4}, cicloalquiloC_{3-6} y -CH_{2}cicloalquilo
C_{3-6}.
En una realización preferida, R^{10} se selecciona entre hidrógeno y alquiloC_{1-4}.
En una realización preferida, R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{x}, en el que R^{x} es metilo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos R^{11}. En una realiza-
ción preferida adicional, R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo.
En una realización preferida, R^{11} se selecciona entre metilo y oxi.
En una realización preferida, W es metilo.
En una realización preferida, V e Y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, cloro y flúor. En una realización preferida adicional, V es flúor.
En una realización preferida, m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2, y la suma de m+n es de 0 a 3.
En una realización preferida, q es 0.
En una realización preferida, r es 0.
En una realización preferida, s se selecciona entre 0, 1 y 2.
En una realización preferida, t se selecciona entre 0 y 1. En particular, t es 0.
Ha de entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente.
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Los compuestos particulares según la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen:
N-(6-Metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-2-pirrolidin-1-ilisonicotinami-
da;
N-{6-Metil-4'-[(3-morfolin-1-ilpropilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida;
N-{4'-[(3-Imidazol-1-ilpropilamino)carbonil]-6-metil-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida,
N-(6-Metil-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida;
N-(6-Metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilmetilbencil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
N-[4'-({[(1-t-Butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metil]amino}carbonil)-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]furamida; y
N-(6-Metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida.
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Los ejemplos específicos adicionales que pueden mencionarse incluyen:
N-[6-Metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida;
N-6-Metil-4'-[({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}tiofeno-3-carboxamida;
N-(6-Metil-4'-({[3-(morfolin-4-ilmetil)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida; y
N-[6-Metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-3-carboxamida.
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Según se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquiloC_{1-6} significa un alquilo recto o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" según se usa aquí incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Se prefiere un grupo alquiloC_{1-4}, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo. Dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógenos, en particular átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometilo.
Según se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxiC_{1-4}, por ejemplo, medtoxi o etoxi.
Según se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquiloC_{3-7} significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete, átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" según se usa aquí incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquiloC_{3-5}, por ejemplo, ciclopropilo.
Según se usa aquí, las expresiones "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo de hidrocarburo insaturado de cinco a siete miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos del anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC_{1-6} y oxi.
Según se usan aquí, las expresiones "anillo heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un anillo de hicrocarburo monocíclico, de tres a siete miembros, saturado o no aromático, insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y aqzufre. Preferiblemente, el anillo hetrociclilo tiene cinco o seis átomos del anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo y tiomorfilino. Dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC_{1-6} y oxi.
Según se usan aquí, las expresiones "sistema de anillos bicíclico condensado" y "biciclilo condensado" se refieren a un sistema de anillos que comprende dos anillos saturados o insaturados de cinco a siete miembros, conteniendo el sistema de anillos al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, cada anillo tiene cinco o seis átomos del anillo. Los ejemplos de anillos bicíclicos condensados adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, naftilo, indolilo, indolinilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cada anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquiloC_{1-6,} oxi, -(CH_{2})_{p}NR^{10}R^{11}, -CO(CH_{2})_{p}NR^{10}R^{11} e imidazolilo. Son sustituyentes particularmente preferidos cloro, imidazolilo y -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}.
Según se usan aquí, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a los elementos flúor, cloro, bromo e yodo. Son halógenos preferidos flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor.
Según se usa aquí, el término "opcionalmente" significa que el (los) caso(s) descritos a continuación pueden o no tener lugar, e incluye ambos caso(s) que tienen lugar y casos que no tienen lugar.
Según se usa aquí, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose grados múltiples de sustitución salvo indicación en contrario.
Según se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de esta invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente aceptable farmacéuticamente. Los ejemplos de disolventes aceptables farmacéuticamente adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente el disolvente usado es agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomerismo cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de éstos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención cubre también los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de ellos en los que uno o más centros quirales están invertidos. De igual modo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las mostradas en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de los compuestos de la presente invención también están abarcadas dentro del alcance de la invención y pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácido resultantes de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I).
Las sales abarcadas dentro de la expresión "sales aceptables farmacéuticamente" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales que no son aceptables farmacéuticamente pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención, y éstas forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden fabricarse por una variedad de procedimientos, incluyendo química estándar. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido previamente salvo indicación en contrario. Se indican a continuación procedimientos de síntesis general ilustrativos y se preparan después compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo.
Por ejemplo, un procedimiento general (A) para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones indicadas en el siguiente Esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
3
(i)
Dicarbonato de di-t-butilo, Et_{3}N, DCM
(ii)
Ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, CsCO_{3}, DME
(iii)
LiOH, THF, H_{2}O
(iv)
R^{1}(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF
(v)
TFA, DCM
(vi)
R^{4}COOH, HATU, DIPEA, DMF
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Por ejemplo, un procedimiento general (B) para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones indicadas en el siguiente Esquema 2.
Esquema 2
4
(i)
Ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, CsCO_{3}, DME
(ii)
R^{4}COOH, HATU, DIPEA, DMF
(iii)
LiOH, THF, H_{2}O
(iv)
R^{1}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF
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Por ejemplo, un procedimiento general (C) para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es
5 
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comprende las reacciones indicadas en el siguiente Esquema 3.
Esquema 3
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6 
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(i)
Et_{3}N, DCM
(ii)
LiOH, THF, H_{2}O
(iii)
R'R''NH
(iv)
R^{1}(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF
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Por ejemplo, un procedimiento general (D) para preparar los compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es
7 
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comprende las reacciones indicada en el siguiente Esqujema 4.
Esquema 4
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8 
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(i)
Et_{3}N, DCM
(ii)
R'R''NH
(iii)
LiOH, THF, H_{2}O
(iv)
R^{1}(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{m}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF
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Por ejemplo, un procedimiento general (E) para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones indicadas en el siguiente Esquema 5.
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Esquema 5
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9 
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(i)
Ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico, (Ph_{3}P)_{4}Pd, CsCO_{3}, DME
(ii)
LiOH, THF, H_{2}O
(iii)
R^{1}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}NR^{2}H, HATU, DIPEA, THF
(iv)
R^{4}COCl, Et_{3}N, DCM
\newpage
Así, según la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII)
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10
en la que R^{1}, R^{2}, U, V, W, X, Y, m, n y t son como se ha definido antes,
con un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)R^{4}CO_{2}H
en la que R^{4} es como se ha definido antes,
en condiciones de formación de amida (si se desea, el compuesto ácido (XIII) puede convertirse en una forma activada del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, y hacerse reaccionar después el ácido activado formado así con el compuesto amina (XII); o
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(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV)
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11
en la que R^{3}, U, V, W, Y y t son como se ha definido antes,
\newpage
con un compuesto de fórmula (XV)
(XV)R^{1}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}NR^{2}H
en la que R^{1}, R^{2}, X, m y n son como se ha definido antes,
en condiciones de formación de amida.
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Las condiciones de formación de amida adecuadas son muy conocidas en la técnica e incluyen el tratamiento de una solución del ácido, en por ejemplo THF, con una amina en presencia de, por ejemplo, HATU y DIPEA.
Aunque es posible administrar los compuestos, sales o solvatos de la presente invención como un nuevo compuesto químico, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, mezclados con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente pueden formularse para administración de cualquier manera adecuada. Pueden formularse, por ejemplo, para administración tópica o administración por inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda efectuar una liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente. Un método particularmente preferido de administración, y la formulación correspondiente, es administración oral.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar forma de, y administrarse como, por ejemplo, pastillas (incluyendo pastillas sublinguales) y cápsulas (incluyendo cada una de ellas formulaciones de liberación temporizada y liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.
Por ejemplo, para administración oral en forma de una pastilla o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral inerte aceptable farmacéuticamente no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Se preparan polvos pulverizando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico pulverizado similarmente tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente un agente saporífero, de conservación, de dispersión y colorante.
Pueden fabricarse cápsulas preparando una mezcla de polvo como se ha descrito antes, y llenando envolturas de gelatina formadas. Pueden añadirse a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado agentes de deslizamiento y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido. También puede añadirse un agente de desintegración o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para aumentar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla aglomerantes, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes adecuados. Los aglomerantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tagacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Se formulan pastillas, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o formando en tromel, añadiendo un lubricante y un desintegrante y comprimiendo en pastillas. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito antes y, opcionalmente, con un aglomerante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de solución tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato bicálcico. La mezcla de polvo puede granularse mojando con un aglomerante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o polímeros, y forzando a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, puede hacerse pasar la mezcla de polvo a través de la máquina de pastillas y el resultado es pedazos formados imperfectamente rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para impedir que se peguen a los troqueles formadores de pastillas mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o ceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en pastillas. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte fluido y comprimirse en pastillas directamente sin pasar por las etapas de granulación o formación en tromel. Puede proporcionarse un revestimiento protector transparente u opaco consistente en una capa de cierre de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polímero y un revestimiento de abri-
llantado de cera. Pueden añadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires en forma unitaria de dosificación para que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Pueden prepararse jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada convenientemente, mientras que se preparan elixires mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Pueden formularse suspensiones dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, agentes de conservación, aditivos de sabor tales como aceite de menta piperita o sacarina, y similares.
Cuando sea apropiado, pueden microencapsularse formulaciones unitarias de dosificación para administración oral. La formulación puede prepararse también para prolongar o sostener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo material en partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de emulsión de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles como vehículos del fármaco objetivables. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirán, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o poli(óxido de etileno)polilisina sustituida con con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), polepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen del 0,1 al 99,5%, más particularmente del 0,5 al 90%, de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
De igual modo, la composición puede administrarse también en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (bolus e infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, siendo todas las formas de uso muy conocidas por los de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas.
Para administración transdérmica, la composición farmacéutica puede darse en forma de un parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica puede darse como una inyección o una infusión continua (por ejemplo, intravenosa, intravascular o subcutáneamente). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Para administración por inyección, éstas pueden tomar forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación de dosis múltiples, preferiblemente con un agente de conservación añadido. Alternativamente, para administración parenteral, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación larga pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Alternativamente, la composición puede formularse para aplicación tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos para ojos, gotas para ojos, gotas para oídos, lavado bucal, vendajes y suturas impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, incluyendo, por ejemplo, agentes de conservación, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Tales formulaciones tópicas pueden contener también vehículos convencionales compatibles, por ejemplo, bases de cremas o ungüentos, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden constituir de alrededor del 1% a aproximadamente el 98% en peso de la formulación; más habitualmente constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la formulación.
Para administración por inhalación, los compuestos según la invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presutizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas se administran generalmente en una cantidad eficaz para tratamiento o profilaxis de un estado o estados específicos. La dosificación inicial en un ser humano es acompañada por comprobación clínica de síntomas, tales síntomas para el estado seleccionado. En general, las composiciones se administran en una cantidad de agente activo de al menos aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal. En muchos casos se administrarán en una o más dosis en una cantidad no superior a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, en muchos casos, la dosis es de alrededor de 100 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, diariamente. Para administración particularmente a mamíferos, y en particular seres humanos, se espera que el nivel de dosificación diario del agente activo sea de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, y típicamente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que la dosificación óptima será determinada por métodos estándares para cada modalidad de tratamiento e indicación, teniendo en cuenta la indicación, su gravedad, la vía de administración, estados que complican y similares. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real que será más adecuada para un individuo, y variará con la edad, el peso y la respuesta del individuo particular. La eficacia de una dosis real seleccionada puede determinarse fácilmente, por ejemplo, midiendo síntomas clínicos o indicios anti-inflamatorios estándares tras la administración de la dosis seleccionada. Puede haber, por supuesto casos individuales en los que se merezcan intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención. Para condiciones o estados de enfermedad como son tratados por la presente invención, puede ser particularmente beneficioso el mantenimiento de niveles diarios constantes en un sujeto durante un período extenso de tiempo, por ejemplo, en un régimen de mantenimiento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, para uso en terapia.
Los compuestos de la presente invención son generalmente inhibidores de la serina/treonina quinasa p38, y son por tanto también inhibidores de la producción de citoquina que es mediada por quinasa p38. Dentro del significado de la expresión "inhibidores de la serina/treonina quinasa p38" se incluyen aquellos compuestos que interfieren con la capacidad de p38 para transferir un grupo fosfato de ATP a un sustrato de proteína según el ensayo descrito después.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos para una o más de las isoformas de p38, por ejemplo, p38\alpha, p38\beta, p38\gamma y/o p38\delta. En una realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38\alpha. En otra realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38\beta. En una realización adicional, los compuestos de la invención inhiben selectivamente las isoformas p38\alpha y p38\beta. Los ensayos para determinar la selectividad de compuestos para las isoformas p38 se describen en, por ejemplo, los documentos WO 99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158.
Se sabe que la actividad de quinasa p38 puede ser elevada (localmente o por todo el cuerpo), la quinasa p38 puede ser activa o expresarse temporalmente de manera incorrecta, la quinasa p38 puede expresarse o ser activa en una localización inapropiada, la quinasa p38 puede expresarse constitutivamente o la expresión de quinasa p38 puede ser errática; de modo similar, la producción de citoquina mediada por actividad de quinasa p38 puede tener lugar en momentos inapropiados, en localizaciones inapropiadas o puede tener lugar en niveles perjudicialmente altos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad mediado por actividad de quinasa p38, o mediado por citoquinas producidas por la actividad de quinasa p38, en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente. El compuesto puede administrarse como una forma o formas cristalinas simples o polimórficas, una forma amorfa, un enantiómero simple, una mezcla racémica, un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero simple o una mezcla de diastereoisómeros.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para inhibir la producción de citoquina que es mediada por actividad de quinasa p38 en un sujeto, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto que necesite la inhibición de la producción de citoquina una cantidad terapéutica, inhibidora de citoquina, de un compuesto de la presente invención. El compuesto puede administrarse como una forma o formas cristalinas simples o polimórficas, una forma amorfa, un enantiómero simple, una mezcla racémica, un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero simple o una mezcla de diastereoisómeros.
La presente invención se refiere al tratamiento de estos estados proporcionando una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de esta invención. Por "cantidad eficaz terapéuticamente" quiere decirse una cantidad que alivie el síntoma o reduzca el síntoma, una cantidad reductora de citoquina, una cantidad inhibidora de citoquina, una cantidad reguladora de quinasa y/o una cantidad inhibidora de quinasa de un compuesto. Tales cantidades pueden determinarse fácilmente por métodos estándares, tales como midiendo niveles de citoquina u observando alivio de síntomas clínicos. Por ejemplo, el clínico puede comprobar puntuaciones de medición aceptadas para tratamientos anti-inflamatorios.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a cualquier sujeto que necesite la inhibición o regulación de quinasa p38 o que necesite la inhibición o regulación de la producción de citoquina mediada por p38. En particular, los compuestos pueden administrarse a mamíferos. Tales mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ganado lanar, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos rhesus y, más preferiblemente, seres humanos.
Así, la presente invención se refiere a procedimientos para tratar o reducir síntomas en un ser humano o animal sujeto que padezca, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eczema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de dolor respiratorio de adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, silicosis, endotoxemia, síndrome de shock tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, apoplejía, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción de huesos, osteoporosis, diabetes, daño de reperfusión, reacción de injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis en rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis de gota, espondilitis y estados inflamatorios no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendonitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otros estados inflamatorios asociados con torcedura ligamentosa y torcedura musculoesquelética regional, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o trauma, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer prostático, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un ser humano o animal sujeto que padezca artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostático, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un ser humano o animal sujeto que padezca artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn y cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostático, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un ser humano o animal sujeto que padezca artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un ser humano o animal sujeto que padezca cualquier tipo de dolor incluyendo dolor crónico, ataque rápido de analgesis, dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, dolor inflamatorio agudo y crónico asociado con osteoartritis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio post-operativo, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia trigeminal, neuralgia post-hepática, neuropatías inflamatorias y dolor de jaqueca, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad mediado por actividad de quinasa p38 o mediado por citoquinas producidas por actividad de quinasa p38.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad seleccionado entre artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eczema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de dolor respiratorio de adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, silicosis, endotoxemia, síndrome de shock tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, apoplejía, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción de huesos, osteoporosis, diabetes, daño de reperfusión, reacción de injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis en rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis de gota, espondilitis y estados inflamatorios no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendonitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otros estados inflamatorios asociados con torcedura ligamentosa y torcedura musculoesquelética regional, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o trauma, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogénesis y cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer prostático.
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Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad seleccionado entre artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostático.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad seleccionado entre artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn y cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostático.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad seleccionado entre artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier tipo de dolor incluyendo dolor crónico, ataque rápido de analgesis, dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, dolor inflamatorio agudo y crónico asociado con osteoartritis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio post-operativo, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia trigeminal, neuralgia post-hepática, neuropatías inflamatorias y dolor de jaqueca.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y sales y solvatos funcionales fisiológicamente pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de los estados mencionados antes. En particular, en la terapia de artritis reumatoide, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos o anticuerpos. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente y al menos otro agente activo farmacéuticamente. El (los) compuesto(s) de fórmula (I) o la(s) sal(es) o solvato(s) del mismo aceptables farmacéuticamente y otro(s) agente(s) activo(s) farmacéuticamente pueden administrarse juntos o separadamente y, cuando se administran separadamente, esto puede tener lugar separada o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del(de los) compuesto(s) de fórmula (I) o la(s) sal(es) o solvato(s) del mismo aceptables farmacéuticamente y otro(s) agente(s) activo(s) farmacéuticamente, y los tiempos relativos de administración se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Los ejemplos de otros agentes activos farmacéuticamente que pueden emplearse en combinación con compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para terapia de artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetina guacilo, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNF\alpha tales como etanercept, infliximab, diacereína; inhibidores de tirosina quinasa tales como leflunomida; antagonistas de kalikreína tales como subreum; agonistas de interleuquina 11 tales como oprelvekina; agonistas de interferón beta 1; agonistas de ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas de receptores de interleuquina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como hidrocloruro de amiprilosa; antagonistas de proteína precursora de beta amiloide tales como reumacon; inhibidores de metaloproteasa de matriz tales como cipemastat y otros fármacos anti-reumátcos que modifican la enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicoroquina, auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio y penicilamina.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, que no limitan en modo alguno el alcance de la invención. Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan según procedimientos de la bibliografía. Se realizó LCMS en una coluna (3,3 cm x 4,6 mm de DI, 3 \mum de ABZ + PLUS), con un caudal de 3 ml/min, un volumende inyección de 5 \mul, a temperatura ambiente, e intervalo de detección UV a 215 a 330 nm.
Ejemplo 1 N-(6-Metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida
a) Se mezclaron en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 2'-metil-5'-[(2-pirrolidin-1-ilisonicotinoil)amino]-1,1'-bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,1 mmoles), HATU (38 mg, 0,1 mmoles), HOBT (13 mg, 0,1 mmoles), DIPEA (52 \mul) y 1-(3-aminometil)-4-metilpiperazina (19 mg, 0,12 mmoles). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se repartió entre DCM (5 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 5 ml). La fase orgánica se aplicó a una columna rápida de gel de sílice y se eluyó con tolueno/metanol (8:2,7:3,6:4), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio N-(6-metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida (48 mg, 89%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,51 (1H, s), 8,68 (1H, t), 8,17 (1H, d), 7,93 (2H, d), 7,76 (1H, dd), 7,,72 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,28 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,43 (4H, m), 3,29 (2H, q), 2,49-2,32 (10H, m), 2,21-2,19 (6H, m), 1,94 (4H, m), 1,70 (2H, m). LCMS: tiempo de retención 2,13 min. MH^{+} 541.
b) Ácido 2'-metil-5'-[(2-pirrolidin-1-ilisonicotinoil)amino]-1,1'-bifenil-4-carboxílico. Se calentaron en un tubo cerrado a 90ºC durante 5 h ácido 5'-[(2-cloroisonicotinoil)amino]-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (600 mg, 1,64 mmoles) y pirrolidina (0,6 ml). La pirrolidina en exceso se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida (sílice) eluyendo con DCM/etanol/amoníaco (20:8:1). Los disolventes se evaporaron bajo vacío para dar ácido 2'-metil-5'-[(2-pirrolidin-1-ilisonicotinoil)amino]-1,1'-bifenil-4-carboxílico (546 mg, 83%). LCMS: tiempo de retención 2,74 min, MH^{+} 402.
c) Ácido 5'-[(2-cloroisonicotinoil)amino]-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico. Se mezclaron en agua (5 ml) y THF (10 ml), 5'-[(2-cloroisonicotinoil)amino]-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (1,63 g, 4,28 mmoles) e hidróxido de litio monohidrato (376 mg, 9,0 mmoles) y se agitaron a temperatura ambiente durante 90 h. El pH se ajustó en pH 3 por adición de ácido clorhídrico (2 N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida en sílice eluyendo con DCM/etanol/amoníaco (30:8:1 y después 20:8:1). Los disolventes se evaporaron bajo vacío para dar ácido 5'-[(2-cloroisonicotinoil)amino]-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (1,15 g, 73%). LCMS: tiempo de retención 3,53 min, MH^{+} 367.
d) 5'-[(2-Cloroisonicotinoil)amino]-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo. Se añadieron gota a gota cloruro de 2-cloropiridina-4-carbonilo (1,58 g, 9,0 mmoles) en DCM (10 ml) a una solución de 5'-amino-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (1,81 g, 7,5 mmoles) y trietilamina (3,13 ml, 22,5 mmoles) en DCM (10 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, el disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida en sílice eluyendo con DCM/etanol/amoníaco (300:8:1). Los disolventes se evaporaron bajo vacío para dar 5'-[(2-cloroisonicotinoil)amino]-2'-metil-1,1'-bifenil-4-csrboxilato de metilo (1,73 g, 61%). LCMS: tiempo de retención 3,69 min, MH^{+} 381.
e) 5'-Amino-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo. Se mezclaron en DME (30 ml) y se calentaron a 90ºC durante 20 h 3-bromo-4-metilanilina (744 mg, 4,0 mmoles), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico (864 mg, 4,8 mmoles, tetraquis (trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,087 mmoles) y carbonato de cesio (2,4 g, 7,37 mmoles). La reacción se absorbió en sílice aplicada a una SPE de sílice (10 g) y se eluyó con acetato de etilo/ciclohexano (0-100% de acetato de etilo). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío para dar 5'-amino-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (500 mg, 43%). NMR; \deltaH CDCl_{3} 8,07 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,07 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 3,94 (3H, s), 2,14 (3H, s).
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Ejemplo 2 N-{6-Metil-4'-[(3-morfolin-1-ilpropilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida
Se mezclaron en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 2'-metil-5'-[(2-pirrolidin-1-ilisonicotinoil)amino]-1,1'-bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,1 mmoles), HATU (38 mg, 0,1 mmoles), HOBT (13 mg, 0,1 mmoles), DIPEA (52 \mul) y 3-morfolin-1-ilpropilamina (17 mg, 0,12 mmoles). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se repartió entre DCM (5 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 5 ml). La fase orgánica se aplicó a una columna rápida de gel de sílice y se eluyó con tolueno/metanol (8:2), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio N-{6-metil-4'-[(3-morfolin-1-ilpropilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il)-2-pirrolidin-1-ilisocotinamida (19 mg, 36%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,27 (1H, s), 8,54 (1H, t), 8,19 (1H, d), 7,91 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 7,,65 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,29 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,85 (1H, d), 3,56 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,31(2H, m), 2,34 (6H, m), 2,20 (3H, s), 1,95 (4H, m), 1,69 (2H, m). MS: MH^{+} 528.
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Ejemplo 3 N-{4'-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)carbonil]-6-metil-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida
Se mezclaron en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 2'-metil-5'-[(2-pirrolidin-1-ilisonicotinoil)amino]-1,1'-bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,1 mmoles), HATU (38 mg, 0,1 mmoles), HOBT (13 mg, 0,1 mmoles), DIPEA (52 \mul) y 1-(3-aminopropil)imidazol (15 mg, 0,12 mmoles). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se repartió entre DCM (5 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 5 ml). La fase orgánica se aplicó a una columna rápida de gel de sílice y se eluyó con tolueno/metanol (8:2), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio N-{-4'-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)carbonil]-6-metil-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisocotinamida (12 mg, 24%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,31 (1H, s), 8,60 (1H, t), 8,19 (1H, d), 7,93 (2H, d), 7,71 (1H, dd), 7,,67 (2H, m), 7,45 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,22 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,86 (1H, s), 4,03 (2H, t), 3,43 (4H, m), 3,26(2H, q), 2,20 (3H, s), 1,99-1,93 (6H, m). LCMS: tiempo de retención 2,24 min. MH^{+} 509.
Ejemplo 4 N-{6-Metil-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida
Se mezclaron en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 2'-metil-5'-[(2-pirrolidin-1-ilisonicotinoil)amino]-1,1'-bifenil-4-carboxílico (40 mg, 0,1 mmoles), HATU (38 mg, 0,1 mmoles), HOBT (13 mg, 0,1 mmoles), DIPEA (52 \mul) y 1-metilpiperazina (15 mg, 0,12 mmoles). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se repartió entre DCM (5 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 5 ml). La fase orgánica se aplicó a una columna rápida de gel de sílice y se eluyó con DCM/etanol/amoníaco (100:8:1 y después 40:8:1), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio N-{6-metil-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida (14 mg, 24%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,26 (1H, s), 8,19 (1H, d), 7,69-7,67 (2H, m), 7,47-7,41 (4H, m), 7,29 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,86 (1H, s), 3,59 (2H, ancho), 3,43(4H, m), 2,33 (6H, ancho), 2,21 (3H, s), 1,95 (4H, m).MS: MH^{+} 484.
Ejemplo 5 N-(4'-{[3-(4-Metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-6-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
a) Se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), TBTU (60 mg, 0,186 mmoles), 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (25 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (81 \mul, 0,467 mmoles) en DMF (1 ml). La DMF se evaporó bajo vacío y el residuo se disolvió en cloroformo y filtró a través de una SPE de aminopropilo (3 g). El filtrado se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con DCM/etanol/amoníaco (110:8:1), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio N-(4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-6-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (12 mg, 17%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 9,91 (1H, s), 8,55 (1H, t), 8,35 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,27(1H, d), 6,98 (1H, m), 3,29 (2H, m), 2,48-2,20 (10H, m), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,68 (2H, m). LCMS: tiempo de retención 2,37 min, MH^{+} 461.
b) Ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico. Se calentaron a 75ºC durante 18 h 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (980 mg, 2,9 mmoles) e hidróxido de litio monohidrato (256 mg, 6,1 mmoles) en THF (12 ml) y agua (6 ml). El THF se evaporó bajo vacío y la acuosa se ajustó en pH 3 con ácido clorhídrico (1 M). El precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (720 mg, 77%). LCMS: tiempo de retención 3,33 min. MH^{+} 322.
c) 5'-(3-Furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo. Se mezclaron en DMF (5 ml) ácido 3-furoico (557 mg, 4,97 mmoles), HATU (1,89 g, 4,97 mmoles), HBTU (560 mg, 4,14 mmoles), 5'-amino-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,14 mmoles) y DIPEA (2,17 ml, 12,43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La DMF se evaporó bajo vacío, se repartió el residuo entre DCM (50 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml) y la acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/etanol/amoníaco (500:8:1), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (800 mg, 58%). LCMS: tiempo de retención 3,41 min, MH^{+} 336.
Ejemplo 6 N-(6-Metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilmetilbencil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
a) Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 3-(morfolin-4-ilmetil)bencilamina (32 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(6-metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilmetilbencil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (51 mg, 81%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 9,92 (1H, s), 9,11 (1H, t), 8,35 (1H, s), 7,97 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,28(3H, m), 7,22 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,98, 7,97 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,28 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,98 (1H, m), 4,50 (2H, d), 3,54 (4H, m), 3,43 (2H, s), 2,33 (4H, m), 2,19 (3H, s). LCMS: tiempo de retención 2,40 min, MH^{+} 510.
b) Ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico. Se calentaron a 75ºC durante 18 h 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (980 mg, 2,9 mmoles) e hidróxido de litio monohidrato (256 mg, 6,1 mmoles) en THF (12 ml) y agua (6 ml). El THF se evaporó bajo vacío y la acuosa se ajustó en pH 3 con ácido clorhídrico (1 M). El precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (720 mg, 77%). LCMS: tiempo de retención 3,33 min. MH^{+} 322.
c) 5'-(3-Furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo. Se mezclaron en DMF (5 ml) ácido 3-furoico (557 mg, 4,97 mmoles), HATU (1,89 g, 4,97 mmoles), HBTU (560 mg, 4,14 mmoles), 5'-amino-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,14 mmoles) y DIPEA (2,17 ml, 12,43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La DMF se evaporó bajo vacío, se repartió el residuo entre DCM (50 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml) y la acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/etanol/amoníaco (500:8:1), lo que, tras evaporación de los disolventes bajo vacío, dio 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (800 mg, 58%). LCMS: tiempo de retención 3,41 min, MH^{+} 336.
Ejemplo 7 N-[4'-({[(1-t-Butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metil]amino}carbonil)-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 1-t-butiloxicarbonil-4-aminometilpiperidina (33,3 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-[4'-({[(1-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metil]amino}carbonil)-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida (45 mg, 56%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 9,91 (1H, s), 8,56 (1H, t), 8,35 (1H, s), 7,91 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,27(1H, d), 6,98 (1H, m), 3,93 (2H, m), 3,17 (2H,t), 2,68 (2H, ancho), 2,19 (3H, s), 1,74 (1H, ancho), 1,67 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,03 (2H, m). LCMS: tiempo de retención 3,50 min, [MH-BOC]^{+} 418.
Ejemplo 8 N-(6-Metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]carbonil)}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 2-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (29,8 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(6-metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]carbonil)}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (40 mg, 52%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 9,93 (1H, s), 9,63 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,15 (1H, m), 8,02 (2H, d), 7,79 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,57 (2H, d), 7,31-7,27 (2H, m), 7,16-7,14 (2H, m), 6,98 (1H, m), 2,88 (4H, t), 2,51 (4H, m), 2,33 (6H, s). LCMS: tiempo de retención 2,68 min, MH^{+} 495.
Ejemplo 9 N-(6-Metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilina (32,0 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(6-metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilino]carbonil)}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (63 mg, 79%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO incluye 11,56 (1H, s), 9,94 (1H, s), 8,36-8,34 (2H, m), 8,02 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,35-7,25 (3H, m), 7,06 (1H, m), 6,98 (1H, m), 3,73 (2H, s), 2,22 (3H, s), 2,11 (3H, s). LCMS: tiempo de retención 2,60 min, MH^{+} 509.
Ejemplo 10 N-(6-Metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (29,8 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(6-metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]carbonil)}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (59,5 mg, 77%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,13 (1H, s), 9,93 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,02 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 7,51 (2H, d), 7,43 (1H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 7,17 (1H, t), 6,99 (1H, m), 6,70 (1H, dd), 3,12 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,22 (6H, s). LCMS: tiempo de retención 2,43 min, MH^{+} 495.
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Ejemplo 11 N-(6-Metil-4'-{[2-(2-morfolin-4-iletil)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
a) Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 2-(2-morfolin-4-iletil)anilina (32,2 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(6-metil-4'-{[2-(2-morfolin-4-iletil)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (59,2 mg, 74%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,08 (1H, s), 9,94 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,04 (2H, s), 7,79 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 7,52 (2H, d), 7,38-7,18 (4H, m), 6,98 (1H, m), 3,47 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,48 (2H, m), 2,34 (4H, m), 2,22 (3H, s). LCMS: tiempo de retención 2,60 min, MH^{+} 510.
b) 2-(2-Morfolin-4-iletil)anilina. Se hidrogenaron bajo 1 atm. de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h 4-[(2-nitrofenil)etil]morfolina (11,4 g, 40 mmoles) y paladio sobre carbono (10%, 500 mg) en etanol (200 ml). La reacción se filtró a través de hyflo y el filtrado se redujo a sequedad bajo vacío. El residuo se recristalizó en tolueno/hexano para dar 2-(2-morfolin-4-iletil)anilina (6,375 g). Microanálisis: calculado C 60,97, H, 8,80, N 13,58; encontrado C 69,80, H 8,95, N 13,60.
c) 4-[(2-Nitrofenil)etil]morfolina. A una solución de 4-[(2-nitrofenil)acetil]morfolina (10 g, 40 mmoles) en THF (250 ml) se añadió borano.THF (1,0 M, 60 ml, 60 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió una porción adicional de borano.THF (1,0 M, 80 ml, 80 mmoles) y se continuó el reflujo durante 1 h. La reacción enfriada se apagó por adición de ácido clorhídrico (concentrado, 8 ml) y se dejó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró bajo vacío, se basificó con hidróxido sódico acuoso (2 N) y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó bajo vacío para dar una muestra cruda de 4-[(2-nitrofenil)etil]morfolina (11,42 g), que se usó sin purificación adicional. Microanálisis: calculado C 61,007, H 6,83, N 11,86; encontrado C 62,38, H 8,02, N 9,54.
Ejemplo 12 N-(4'-{[(3-imidazol-1-ilpropil)amino]carbonil}-6-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 1-(3-aminopropil)imidazol (19,5 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(4'-{[(3-imidazol-1-ilpropil)amino]carbonil}-6-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (44,1 mg, 66%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 9,92 (1H, s), 8,58 (1H, t), 8,35 (1H, s), 7,92 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,67-7,65 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,27 (1H, d), 7,22 (1H, m), 6,98 (1H, m), 6,89 (1H, m), 4,03 (2H, t), 3,26 (2H, q), 2,19 (3H, s), 1,97 (2H, m). LCMS: tiempo de retención 2,31 min, MH^{+} 429.
Ejemplo 13 N-(6-Metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h ácido 5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (50 mg, 0,156 mmoles), 4-(3-aminopropil)morfolina (22,5 mg, 0,156 mmoles), HATU (59,2 mg, 0,156 mmoles), HOBT (21 mg, 0,156 mmoles) y DIPEA (27 \mul, 0,156 mmoles) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cromatografió en una columna rápida de sílice eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (96:2:2). La concentración de las fracciones de producto bajo vacío dio N-(6-metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida (59,5 mg, 83%). NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 9,94 (1H, s), 8,55 (1H, t), 8,36 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,67 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,27 (1H, d), 6,98 (1H, m), 3,56 (4H, t), 3,30 (2H, m), 2,35-2,32 (6H,m), 2,19 (3H, s), 1,69 (2H, m). LCMS: tiempo de retención 2,42 min, MH^{+} 448.
Ejemplo 14 N-[6-Metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida Ejemplo 15 N-[6-Metil-4'-({[3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general A
Se disolvieron en DMF (5 ml) ácido {3'-[(3-tiofenocarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico (compuesto intermedio 1, 40 mg, 0,12 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (27 mg, 0,14 mmoles), HOBT (19 mg, 0,14 mmoles) y la amina apropiada (0,13 mmoles). Se añadió DIPEA (25 \mul, 0,14 mmoles) a la solución, que se agitó después durante 16 horas a 20ºC. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (magnesio), se concentró bajo vacío y se purificó por HPLC dirigida a masa.
12
(a) Ácido {3'-[(3-tiofenilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico (compuesto intermedio 1)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (541 mg, 12,9 mmoles) en agua (8 ml) se añadió a una solución de {3'-[(3-tiofenilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (compuesto intermedio 2, 1,37 g, 4,3 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se tuvo a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente bajo vacío, se añadió ácido clorhídrico (0,5 M, 50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). El disolvente se evaporó bajo vacío para proporcionar ácido {3'-[(3-tiofenilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico (1,68 g, 98%).
NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 13,10 (1H, s ancho), 8,33 (1H, dd), 8,03 (2H, d), 7,72 (1H, dd), 7,68-7,60 (3H, m), 7,50 (2H, d), 7,30 (1H, d), 2,20 (3H, s). LCMS: MH^{+} 338, tiempo de retención 3,47 min.
(b) 3'-[(3-Tiofenilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (compuesto intermedio 2)
Se disolvieron en DMF (10 ml) (3'-amino-6'-metil-1,1'-bifen-4-il)carboxilato de metilo (1,45 g, 6,0 mmoles), ácido tiofeno-3-carboxílico (0,846 g, 6,6 mmoles), HOBT (0,973 g, 7,2 mmoles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,38 g, 7,2 mmoles). Se añadió DIPEA (1,26 ml, 7,2 mmoles) a la solución agitada, que se agitó después durante 16 horas a 20ºC. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución en acetato de etilo se lavó secuencialmente con carbonato de hidrógeno y sodio acuoso (80 ml) y ácido clorhídrico (0,5 M, 80 ml), y se secó después (sulfato magnésico). El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de biotage de sílice eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 4:1. Para dar 3'-[(3-tiofenilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (1,78 g, 84%).
NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,1 (1H, s), 8,33 (1H, m), 8,05 (2H, d), 7,72 (1H, dd), 7,70-7,60 (3H, m), 7,52 (2H, d), 7,30 (1H, d), 3,89 (3H, s), 2,20 (3H, s). LCMS: MH^{+} 352, tiempo de retención 3,64 min.
Ejemplo 16 N-[6-Metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-3-carboxamida
Se disolvió en THF (10 ml) {3'-[(3-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (compuesto intermedio 3, 640 mg, 1,9 mmoles) y se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (252 mg, 6,0 mmoles) en agua (8 ml). La reacción se tuvo a reflujo durante 4 horas y se evaporó después bajo vacío. El residuo se disolvió en DMF (4 ml), y se añadieron HOBT (54 mg, 0,4 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (77 mg, 0,4 mmoles) y DIPEA (70 \mul, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 horas a 20ºC. Se añadieron agua (40 ml) y acetato de etilo (30 ml). Después de mezclar a fondo, se separó la capa de acetato de etilo. La capa de agua se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron bajo vacío. El producto crudo se purificó por HPLC dirigida a masa para producir N-[6-metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-3-carboxamida (13 mg, 1,5%).
NMR; \deltaH [^{2}H_{6}] -DMSO 10,7 (1H, s), 9,16 (1H, d), 9,00 (1H, t ancho), 7,96 (2H, d), 7,72 (2H, dd+d), 7,45 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,19 (2H, d), 6,90 (2H, d), 4,40 (2H, d), 3,10 (4H, m), 2,47 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,20 (3H, s). LCMS: MH^{+} 510, tiempo de retención 2,54 min.
(a) {3'-[(3-Isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (compuesto intermedio 3)
Se disolvieron en DMF (5 ml) (3'-amino-6'-metil-1,1'-bifen-4-il)carboxilato de metilo (0,483 g, 2,0 mmoles), ácido isoxazol-3-carboxílico (0,248, 2,2 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,60 g, 2,4 mmoles) y HOBT (0,324 g, 2,4 mmoles). Se añadió DIPEA (420 \mul, 2,4 mmoles) a la solución, que se agitó después durante 5 horas a 20ºC. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se lavó secuencialmente con carbonato de hidrógeno y sodio saturado (2 x 50 ml) y ácido clorhídrico (0,5 M, 2 x 50 ml), y se secó después (sulfato magnésico). El disolvente se separó bajo vacío para producir {3'-[(3-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (650 mg, 96%).
LCMS: MH^{+} 337, tiempo de retención 3,42 min.
Ejemplo 17 N-[6-Metil-4'-({[3-(morfolin-4-ilmetil)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida Ejemplo 18 4-[({[5'-(3-Furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-il]carbonil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Ejemplo 19 N-[6-Metil-4'-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida Ejemplo 20 N-[6-Metil-4'-[({2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino}carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-3-furamida Ejemplo 21 N-[6-Metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida Ejemplo 22 N-(6-Metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida Ejemplo 23 N-[4'-({[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino}carbonil]-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida
Procedimiento general B
Se agitaron durante 18 horas a temperatura ambiente ácido [3'-(3-furoilamino)-6'-metil-1,1'-bifen-4-il]carboxílico (50 mg), amina (0,155 mmoles), HATU (59,2 mg), HOBT (21 mg) y DIPEA (27 \mul) en DMF (2 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (sulfato magnésico) y se redujo a sequedad bajo vacío. El residuo se purificó en una columna rápida de sílice (40 g) eluyendo con DCM/metanol/trietilamina (95,5:2,5:2).
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 N-[4'-({[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino}carbonil)-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida Ejemplo 25 4-{[({2'-Metil-5'-[(tien-3-ilcarbonil)amino]-1,1'-bifenil-4-il}carbonil)amino]metil}piperiina-1-carboxilato de ter- butilo 
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Ejemplo 26 N-(6-Metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)tiofeno-3-carboxamida Ejemplo 27 N-[6-Metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida Ejemplo 28 N-[6-Metil-4'-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida
Procedimiento general C
Se mezclaron en THF (0,5 ml) y se calentaron a reflujo durante 4 horas ácido {3'-[(3-tiofenilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico (compuesto intermedio 1, 19 mg, 0,06 mmoles), trietilamina (13 \mul) y 1-(metilsulfo-
nil)-1H-benzotriazol (12 mg, 0,06 mmoles). La reacción se concentró bajo vacío y se repartió entre cloroformo (3 ml) y agua (2 ml) y los orgánicos se redujeron a sequedad bajo vacío. El residuo se redisolvió en THF (0,5 ml) y se mezcló con la amina (0,06 mmoles). Después de 20 horas, se cargó la reacción en una SPE (aminopropilo, 0,5 g) y se eluyó con cloroformo para dar el producto deseado.
14
Ejemplo 29 N-[6-Metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-5-carboxamida
Se agitaron durante 18 horas a temperatura ambiente ácido {3'-[(5-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico (compuesto intermedio 4, 30 mg), 3-(4-metil-1-piperazinil)anilina (17,8 mg), HATU (35 mg), HOBT (13 mg) y DIPEA (48 \mul) en DMF (1 ml). La reacción se purificó por autoprep dirigida a masa para dar N-[6-metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-5-carboxamida.
LCMS: MH^{+} 496, tiempo de retención 2,63 minutos.
(a) Ácido {3'-[(5-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico (compuesto intermedio 4)
Se calentaron a 75ºC durante 2 horas {3'-[(5-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (compuesto intermedio 5, 2,84 g), ácido sulfúrico (1 M, 50 ml) y etanol (100 ml). La reacción se concentró bajo vacío y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se purificó en una columna de sílice rápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (33-66% de acetato de etilo). La evaporación del disolvente bajo vacío dio ácido {3'-[(5-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxílico.
LCMS: MNH^{+} 340, tiempo de retención 3,11 minutos.
(b) {3'-[(5-Isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo (compuesto intermedio 5)
Se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas (3'-amino-6'-metil-1,1'-bifen-4-il)carboxilato de metilo (2 g), HATU (3,16 g), DIPEA (4,32 ml) y ácido 5-isoxazolcarboxílico (0,95 mg) en DMF (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico (0,5 M, 2 x 200 ml) y carbonato de hidrógeno y sodio acuoso (2 x 200 ml) y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó bajo vacío para dar {3'-[(5-isoxazolilcarbonil)amino]-6'-metil-1,1'-bifen-4-il}carboxilato de metilo.
LCMS: [M-H]^{+} 335, tiempo de retención 3,17 minutos.
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Abreviaturas
DCM
Diclorometano
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DME
Dimetoxietano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU
Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol hidrato
PyBOP
Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio
SPE
Extracción en fase sólida
THF
Tetrahidrofurano
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La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de p38 puede demostrarse en los siguientes ensayos:
Ensayo de quinasa p38
El sustrato de péptido usado en el ensayo de p38 fue biotina-IPTSPITTTYFFFRRR-amida. Las proteínas de p38 y MEK6 se purificaron hasta homogeneidad a partir de sistemas de expresión de E. coli. Las proteínas de fusión se etiquetaron en el término N con glutationa-S-transferasa (GST). La activación máxima se consiguió incubando 20 \mul de una mezcla de reacción de proteína de MEK6 30 nM y proteína de p38 120 nM en presencia de péptido 1,5 \muM y Mg(CH_{3}CO_{2})_{2} 10 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, añadidos a 15 \mul de una mezcla de ATP 1,5 \muM con 0,08 \muCi de [g-^{33}P]ATP, con o sin 15 \mul de inhibidor en DMSO al 6%. Los testigos fueron reacciones en presencia (testigos negativos) o ausencia (testigos positivos) de EDTA 50 mM. Se dejó transcurrir las reacciones durante 60 min a temperatura ambiente y se apagaron con adición de 50 \mul de EDTA 250 mM y se mezclaron con 150 \mul de perlas de estreptavidina SPA (Amersham) a 0,5 mg/reacción. Se cerraron las placas de fondo en U blancas Dynatech Microfluor y se dejó sedimentar las perlas durante la noche. Se contaron las placas en un Packard TopCount durante 60 segundos. Se obtuvieron los valores IC_{50} ajustando los datos brutos a % I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), en la que I era las CPM de fondo, C1 era testigo positivo y C2 era testigo negativo.
Método de polarización de fluorescencia de a P38
Se preparó a P38 en las propias instalaciones. Se diluyó ligando SB4777790-R en HEPES que contenía MgCl2, CHAPS, DTT y DMSO. Esto se añadió a pocillos en blanco de una placa Black NUNC de 384 pocillos. Se añadió \alpha P38 a esta mezcla de ligandos y se añadió después al resto de la placa de 384 pocillos que contenía testigos y compuestos. Se leyeron las placas en un LJL Analyst and Fluorescence Anisotropy usado para calcular la inhibición de compuesto.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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15 
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en la que
X es un enlace o un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido;
R^{1} se selecciona entre un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido y un anillo bicíclico condensado opcionalmente sustituido;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y -(CH_{2})_{p}-cicloalquiloC_{3-7};
o cuando X es un enlace y m y n son ambos cero, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, que puede estar sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-4}
R^{3} es el grupo -NH-CO-R^{4};
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6,} -(CH_{2})_{q}-cicloalquiloC_{3-7}, trifluorometilo, -(CH_{2})_{r}fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}, -(CH_{2})_{r}heterocicli-
ilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6} y -(CH_{2})_{r}biciclilo condensado opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6};
R^{5} se selecciona entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, -(CH_{2})_{q}-cicloalquiloC_{3-7}, -CONR^{7}R^{8}, -NHCOR^{8}, -SO_{2}NHR^{7},
-NHSO_{2}R^{8}, halógeno, -(CH_{2})_{5}NR^{9}R^{10}, oxi, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{6} y heteroarilo en el que el heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{6};
R^{6} se selecciona entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y -NR^{9}R^{10};
o R^{5} y R^{6}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros para dar un sistema de anillo bicíclico condensado, en el que el anillo que se forma por R^{5} y R^{6} puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{6};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquiloC_{1-6};
o R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{x}, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquiloC_{1-6};
R^{x} se selecciona entre hidrógeno y metilo;
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-6} y -(CH_{2})_{q}-cicloalquiloC_{3-7} opcionalmente sustituido con alquiloC_{1-6};
R^{10} se selecciona entre hidrógeno y alquiloC_{1-6};
o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que el anillo puede contener hasta un doble enlace y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos R^{11};
R^{11} se selecciona entre alquiloC_{1-6}, oxi, -CH_{2}OalquiloC_{1-6}, triclorometilo y -N(alquiloC_{1-6})_{2};
U se selecciona entre metilo y halógeno;
W se selecciona entre metilo y cloro;
V e Y se seleccionan independientemente cada uno entre hidrógeno, metilo y halógeno;
m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbonos resultante puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos seleccionados independientemente entre alquiloC_{1-6} y la suma de m+n es de 0 a 4;
p, q y r son independientemente 0 o 1;
s es 0, 1, 2 o 3;
t se selecciona entre 0, 1 y 2;
o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, seleccionados entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, oxi, halógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, -N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CH_{2}-N(alquiloC_{1-6})_{2},
-CO2alquiloC_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y bencilo opcionalmente sustituido con halógeno y/o ciano.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que X es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} se selecciona entre pirrolidinilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, piridilo, pirimidinilo, tienilo, bencimidazolilo y quinolilo opcionalmente sustituidos; en el que los sustituyentes opcionales para R^{1} se seleccionan independientemente entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, oxi, halógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, -N(alquiloC_{1-6})_{2} y -CH_{2}-N(alquilo C_{1-6})_{2}.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que X es un enlace y R^{1} se selecciona entre pirrolidinilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazoilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, piridilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y quinolilo opcionalmente sustituidos; en el que los sustituyentes opcionales para R^{1} se seleccionan independientemente entre alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, oxi, halógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, -N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CH_{2}-N(alquiloC_{1-6})_{2}, -CO_{2}alquiloC_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y bencilo opcionalmente sustituido con halógeno y/o ciano.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquiloC_{1-4} y -CH_{2}-ciclopropilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} se selecciona entre -(CH_{2})_{r}
fenilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6} y -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{4} es -(CH_{2})_{r}heteroarilo opcionalmente sustituido con R^{5} y/o R^{6}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2, y la suma de m+n es de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
N-(6-metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida;
N-{6-metil-4'-[(3-morfolin-1-ilpropilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida;
N-{4'-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)carbonil]-6-metil-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida;
N-{6-metil-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida;
N-(4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]carbonil}-6-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilmetilbencil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-[4'-({[(1-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metil]amino}carbonil)-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]carbonil)}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[2-(2-morfolin-4-iletil)anilino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-(4'-{[(3-imidazol-1-ilpropil)amino]carbonil}-6-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)-3-furamida;
N-[6-metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida;
N-[6-metil-4'-({[3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino)carbonil]-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida;
N-[6-metil-4'-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-3-carboxamida;
N-[6-metil-4'-({[3-(morfolin-4-ilmetil)bencil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
4-[({[5'-(3-furoilamino)-2'-metil-1,1'-bifenil-4-il]carbonil}amino)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo;
N-[6-metil-4'-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
N-[6-metil-4'-[({2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino}carbonil]-1,1'-bifenil-3-il}-3-furamida;
N-[6-metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
N-(6-metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
N-[4'-({[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}carbonil]-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]-3-furamida;
N-[4'-({[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}carbonil)-6-metil-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida;
4-{[({2'-Metil-5'-[(tien-3-ilcarbonil)amino]-1,1'-bifenil-4-il}carbonil)amino]metil}piperiina-1-carboxilato de ter-butilo;
N-(6-Metil-4'-{[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-3-il)tiofeno-3-carboxamida;
N-[6-Metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida;
N-[6-Metil-4'-({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]tiofeno-3-carboxamida; y
N-[6-Metil-4'-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,1'-bifenil-3-il]isoxazol-5-carboxamida;
o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
\newpage
10. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII)
16
en la que R^{1}, R^{2}, U, V, W, X, Y, m, n y t son como se ha definido en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)R^{4}CO_{2}H
en la que R^{4} es como se ha definido en la reivindicación 1,
en condiciones de formación de amida, convirtiendo opcionalmente el compuesto ácido (XIII) en una forma activada del ácido, antes de la reacción con el compuesto amina (XII), o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV)
17
en la que R^{3}, U, V, W, Y y t son como se ha definido en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula (XV)
(XV)R^{1}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}NR^{2}H
en la que R^{1}, R^{2}, X, m y n son como se ha definido en la reivindicación 1,
en condiciones de formación de amida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables farmacéuticamente.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para uso en terapia.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una condición o estado de enfermedad seleccionados entre artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eczema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de dolor respiratorio de adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardíaco crónico, silicosis, endotoxemia, síndrome de shock tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, apoplejía, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción de huesos, osteoporosis, diabetes, daño de reperfusión, reacción de injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis en rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis de gota, espondilitis y estados inflamatorios no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendonitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otros estados inflamatorios asociados con torcedura ligamentosa y torcedura musculoesquelética regional, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o trauma, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogénesis y cáncer, incluyendo cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostático.
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