DE69634822T2 - Amid-verbindungen und ihre anwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung, die überlegene unterdrückende Wirkungen auf Cytokine ausübt, die direkt oder indirekt an Entzündungen beteiligt sind, wie Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor (TNF-α), GM-CSF und dergleichen, sowie auf pharmazeutische Mittel, die die Verbindung umfassen, wie entzündungshemmende Mittel.
  • Technischer Hintergrund
  • Eine Entzündung ist eine der Schutzreaktionen in lebenden Organismen, die auf die Entfernung von Fremdsubstanzen, pathogenen Bakterien usw. sowie auf die Reparatur von beschädigten Geweben abzielt. Wenn eine Entzündungsstimulation empfangen wird, reagiert das Mikrozirkulationssystem und erhöht insbesondere die Gefäßdurchlässigkeit. Die Gefäßdurchlässigkeit wird durch chemische Mediatoren und Cytokine gefördert. Nacheinander werden Chemotaxis, Migration und Aktivierung von Neutrophilen induziert, Fremdsubstanzen und pathogene Bakterien werden an den Entzündungsstellen phagozytiert, und chemische Mediatoren werden freigesetzt, um Entzündungsreaktionen zu induzieren. Im Anschluss an die Neutrophilen erfolgen die Chemotaxis und Rekrutierung von Makrophagen an den lokalen Stellen, und aktivierte Makrophagen wie auch Neutrophile phagozytieren Fremdsubstanzen, pathogene Bakterien, zersetzte Gewebe usw., wobei verschiedene Cytokine produziert werden. Dann werden pathogene Bakterien, Fremdsubstanzen und beschädigte Gewebe entfernt, und die Gewebe werden neu aufgebaut, wodurch die Entzündung zum Ende kommt. Der oben erwähnte Vorgang findet bei normalen Entzündungsreaktionen statt. Bei Allergien und Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes verlängern jedoch abnormale Immunreaktionen die Entzündung und verursachen starke systemische Symptome.
  • Viele Cytokine sind an verschiedenen Vorgängen von Entzündungsreaktionen beteiligt. Zum Beispiel sind IL-1, TNF-α und IL-8 für die Chemotaxis von Leukocyten, ihre Adhäsion an Gefäßendothelzellen und Migration in die Gefäßwände verantwortlich, die man während der Migration von Leukocyten zu den Entzündungsstellen beobachtet, wobei IL-1, TNF-α und IL-8 Neutrophile dazu aktivieren, die Freisetzung von lysosomalen Enzymen und die Produktion von aktivem Sauerstoff und Prostaglandin zu bewirken und damit die Entzündung zu induzieren. Wenn IL-1, TNF-α und IL-6 in das Kreislaufsystem migrieren, wirken sie auf die Leber ein und induzieren dort die Produktion von Entzündungsprotein der akuten Phase (z.B. CRP und SAA) und wirken auf das Knochenmark ein, so dass die Zahl der Neutrophilen und Blutplättchen erhöht wird. Man geht davon aus, dass IL-1 und TNF-α bei Entzündungen von Bindegeweben, wie rheumatoider Arthritis (RA), Fibroblasten und Osteoclasten aktivieren und die Produktion von Prostaglandin und Collagenase induzieren [Mebio, 11 (2), 18-23 (1994)].
  • Wie oben bereits gesagt wurde, spielen IL-1 und TNF-α bei verschiedenen Aspekten von Entzündungsreaktionen eine zentrale Rolle.
  • Indessen wird IL-8 nicht nur von Monocyten des peripheren Bluts und Gewebemakrophagen, sondern auch von großen granulären Lymphocyten (LGL), die als natürliche Killerzellen bekannt sind, T-Lymphocyten und verschiedenen Geweben und Zellen, wie Fibroblasten, Gefäßendothelzellen und Keratinocyten der Epidermis produziert. Beispiele für Substanzen, die seine Produktion stimulieren, sind mitogene Lektine, wie LPS, PHA, PSK (von Coriolus versicolor abgeleitetes proteingebundenes Polysaccharid, Krestin) und Cytokine, wie IL-1 und TNF-α.
  • Obwohl die meisten dieser Zellen kaum ständig IL-8 produzieren, produzieren sie nach Stimulation mit den oben genannten Stimulatoren der IL-8-Produktion innerhalb von 24 Stunden über 100mal größere Mengen an IL-8 im Vergleich zur Produktion ohne Stimulation. Wenn zum Beispiel humane Monocyten des peripheren Bluts mit PSK stimuliert werden, wird innerhalb einer Stunde IL-8-mRNA induziert, und die Produktionsmenge von IL-8-mRNA erreicht ihren Höhepunkt in 3 Stunden und nimmt mit der Zeit allmählich ab. Zusammen mit der Induktion von IL-8-mRNA wird 3 Stunden nach der Stimulation IL-8-Protein mit der Fähigkeit zur Chemotaxis von Neutrophilen im Medium nachgewiesen und nimmt mit der Zeit zu. IL-8-mRNA wird in derselben zeitlichen Weise induziert wie bei der Stimulation von IL-1 und TNF-α. IL-8 ist bemerkenswerterweise stabil gegenüber Protease, die von aktivierten Makrophagen produziert wird, und dergleichen.
  • Zu den biologischen Aktivitäten von IL-8 in vitro gehören die Chemotaxis-Förderung, Induktion der Degranulation, Induktion des Respiratory Burst, Induktion der Freisetzung von lysosomalem Enzym, Induktion der Adhäsion an unstimulierten oder stimulierten Gefäßendothelzellen, Förderung der extravaskulären Migration, Verstärkung der Expression von Adhäsionsfaktoren, Induktion der Freisetzung von Leukotrien-B4-HETH und dergleichen in Bezug auf Neutrophile; Chemotaxis-Förderung in Bezug auf T-Zellen; unterdrückende Wirkung auf die IgE-Produktion durch IL-4 in Bezug auf B-Zellen; und die Chemotaxis-Förderung und Induktion der Freisetzung von Histamin/Leukotrien in Bezug auf Basophile. IL-8 zeigt auch die in-vivo-Aktivitäten der Induktion der Migration von Neutrophilen und Lymphocyten, Induktion von Neutrophilie, Verstärkung der Gefäßdurchlässigkeit und neutrophilenabhängige Gelenkhautzerstörung [Rinsho Men-eki, 25 (8), 1013-1020 (1993)].
  • Wie bereits erwähnt, hat IL-8 verschiedene Wirkungen auf Neutrophile. Es wird allmählich aufgeklärt, dass IL-8 neben Neutrophilen auch auf T-Lymphocyten, Basophile, Monocyten, Keratinocyten und Melanomzellen wirkt. Seine biologischen Aktivitäten und Targetzellen erweisen sich wie bei anderen Cytokinen als vielfältig.
  • Es ist bekannt, dass IL-8 in vivo die Migration von Neutrophilen und Lymphocyten zu den Stellen von subkutanen Injektionen realisiert und die Zielsteuerung von T-Lymphocyten zu lokalen Lymphknoten erhöht. Es ist ebenfalls bekannt, dass eine intravenöse oder intraperitoneale Injektion von IL-8 die Neutrophilenzahlen in peripherem Blut merklich erhöht und seine Verabreichung in großen Mengen die Zerstörung von Alveolen verursacht. Außerdem ist bekannt, dass die Injektion von IL-8 in die Gelenkhöhle von Kaninchen zu einer Zerstörung der Gelenkhaut mit Migration von großen Mengen von Neutrophilen führt. Diese Ergebnisse lassen eine starke Entzündungsinduktion durch IL-8 in vivo vermuten.
  • Im Hinblick auf die Tatsache, dass IL-8 neben der Chemotaxis-Stimulation von Neutrophilen noch verschiedene Wirkungen hat, dass IL-8 in der Gelenkflüssigkeit von Patienten mit Gicht oder rheumatoider Arthritis nachgewiesen wurde, dass IL-8 an Hautstücken von Patienten mit Dermatitis, wie Psoriasis, nachgewiesen wurde, dass Monocyten des peripheren Bluts bei Asthma einen IL-8-artigen chemotaktischen Faktor produzieren und dass IL-8 im peripheren Blut von Patienten mit Sepsis nachgewiesen wurde, die als eine der Ursachen von akutem Lungenversagen (ARDS) gilt, ist offensichtlich, dass IL-8 an verschiedenen Krankheiten, wie Entzündung, beteiligt ist.
  • Daher ist eine Substanz, die in der Lage ist, für Entzündungen verantwortliche Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α, zu unterdrücken, äußerst nützlich als neuer Typ eines Medikaments für nichtinfektiöse oder infektiöse Krankheiten, die mit einer Migration von Neutrophilen einhergehen; Beispiele dafür sind rheumatische Krankheiten (z.B. rheumatoide Arthritis); Arthritis aufgrund von Gicht; systemischer Lupus erythematodes; Dermatopathie (z.B. Psoriasis, Pustulosis und atopische Dermatitis); Krankheiten der Atemwege (z.B. Bronchialasthma, Bronchitis, ARDS und diffuse interstitielle Pneumonie); entzündliche Darmkrankheiten (z.B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn); akute oder chronische Hepatitis einschließlich fulminanter Hepatitis; akute oder chronische Glomerulonephritis; Nephropyelitis; Uveitis, die durch Behçetsche Krankheit und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom verursacht wird; Maltafieber (Polyserositis); ischämische Krankheiten (z.B. Myokardinfarkt); und systemisches Kreislaufversagen und Multiorganversagen, die durch Sepsis verursacht werden. Insbesondere wird erwartet, dass eine solche Substanz auf der Grundlage neuer Wirkungsmechanismen wirkungsvoll als entzündungshemmendes Mittel ist.
  • Vor diesem technischen Hintergrund wurde vor Kurzem über Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf Entzündungscytokine, wie IL-8, berichtet. Zum Beispiel offenbart die Japanische PCT-Patentanmeldung, die unter Kohyo Nr. 7-503017 offengelegt wurde, ein Imidazolderivat, wie 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol, als Cytokin-Inhibitor; die Japanische PCT-Patentanmeldung, die unter Kohyo Nr. 7-503018 offengelegt wurde, offenbart pyridylsubstituierte Imidazolderivate, wie 1-(4-Pyridyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-phenylimidazol, als Cytokin-Inhibitoren; und JP-A-3-34959 offenbart Naphthalinmethanamino-Derivate mit Cytokin-Inhibitor-Wirkung. Diese Veröffentlichungen schlagen jedoch nicht die Verbindung der vorliegenden Erfindung vor.
  • Außerdem wurde von Verbindungen berichtet, die eine inhibitorische Wirkung auf Protease haben, die an Entzündungskrankheiten beteiligt ist. Zum Beispiel ist in JP-A-4-330094 t-Butyloxycarbonyltrimethylsilyl-Ala-Pro-NH-CH[(CH2)3N3]-B-pinandiol als Serin-Protease-Inhibitor von Thrombin offenbart, das die präinflammatorischen Veränderungen von IL-1 und dergleichen induziert. JP-A-7-53705 offenbart Phenylalanin-Derivate, wie N-(trans-4-Aminomethylcyclohexylcarbonyl)-L-phenylalanin-4-acetylanilid. Diese Veröffentlichung bezieht sich jedoch auf eine Verbindung, die charakteristischerweise Amino an einem Ende von Phenylalanin und 4-Aminomethyl-Sechsring-Carbonylgruppe am anderen Ende aufweist, die sich auf einen Protease-Inhibitor bezieht und sich nicht auf einen Suppressor der inflammatorischen Cytokinproduktion bezieht wie die Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verbindung bereitzustellen, die als neues selektives entzündungshemmendes Mittel verwendbar ist, das die Produktion und Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen, wie IL-8, IL-1, TNF-α, IL-6 und dergleichen, unterdrückt.
  • Außerdem besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung darin, ein pharmazeutisches Mittel bereitzustellen, das diese Verbindung umfasst.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben intensive Studien, mit dem Ziel, die oben genannten Ziele zu erreichen, durchgeführt und stellten die vorliegende Erfindung fertig.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Amidverbindung, wie sie im Folgenden definiert ist.
    • (1) Amidverbindung der Formel (I):
      Figure 00060001
      wobei R eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist, die Stickstoff enthält und gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, Hydroxy, Ra2 oder einem mit Ra2 substituierten C1-6-Alkoxy substituiert ist, wobei Ra2 Amino oder Guanidino ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert sind; A ein lineares Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Einfachbindung ist; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, -COO-, -NR8''- oder -CR9''R10''- ist, wobei R8'' ein Wasserstoffatom ist und R9'' und R10'' jeweils ein Wasserstoffatom sind; M eine Arylen- oder zweiwertige heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und die gegebenenfalls einen kondensierten Ring bildet; R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Folgendes sind: ein Wasserstoffatom, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 kein Wasserstoffatom ist, Hydroxy, ein Halogenatom, Acyl, C1-4-Alkoxy, ein gegebenenfalls mit Hydroxy oder -O-CO-R11'' substituiertes C1-4-Alkyl, wobei R11'' C1-4-Alkoxy, Cycloalkyl, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Aryl oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acyloxy, Aralkyloxycarbonyl und Amino besteht, ist; R5 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkyl ist; m = 1 ist; R6 ein Aryl oder ein Cycloalkyl ist, wobei das Aryl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist; und R7 Folgendes ist: ein C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom und Sauerstoffatom besteht, und die gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist, oder -CO(Y'')pR12'', wobei Y'' ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder -NR13,,- ist, wobei R13'' ein Wasserstoffatom oder Hydroxy ist, p = 0 oder 1 ist und R12'' Folgendes ist: ein Wasserstoffatom, Aralkyl, Adamantyl, Cycloalkylidenamino, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder C2-5-Alkoxycarbonyl substituiertes Aryl, Alkyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Carboxy, einer heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome aufweist, oder einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einem C1-4-Alkyl oder einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist und die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und die oben beschriebene Amidverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umfasst.
  • Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Suppressors der inflammatorischen Cytokinproduktion, der die oben beschriebene Amidverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff umfasst.
  • Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Entzündungskrankheit, das die oben beschriebene Amidverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff umfasst.
  • Bevorzugte Ausführungsformen gehen aus den Unteransprüchen hervor.
  • In der vorliegenden Beschreibung haben die Substituenten jeweils die folgende Bedeutung. "Alkoxy" ist lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopen tyloxy, tert-Pentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy und Neohexyloxy, wobei lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy, bevorzugt wird.
  • "Niederalkoxy" ist lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy, wobei Methoxy und Ethoxy bevorzugt wird.
  • "Alkylthio" ist lineares oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, tert-Pentylthio, Hexylthio, Isohexylthio und Neohexylthio.
  • "Niederalkylthio" ist lineares oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio und tert-Butylthio.
  • "Alkylamino" ist lineares oder verzweigtes Monoalkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sek-Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Isopentylamino, Neopentylamino, tert-Pentylamino, Hexylamino, Isohexylamino und Neohexylamino, wobei lineares Alkylamino, wie Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino und Hexylamino, bevorzugt ist. Besonders bevorzugt ist lineares Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino und Butylamino.
  • "Nichtaromatische heterocyclische Gruppe, die Stickstoff enthält" ist eine drei- bis siebengliedrige nichtaromatische heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom aufweist und die gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist. Spezielle Beispiele dafür sind Aziridinyl, Thiazetidinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Morpholinyl, Morpholino, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidino, Dioxazepinyl, Thiazepinyl, Diazepinyl, Perhydrodiazepinyl, Azepinyl, Perhydroazepinyl, Indolinyl und Isoindolinyl. Bevorzugt sind Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Morpholinyl, Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidino und Perhydroazepinyl, und besonders bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl und Piperidino.
  • "Alkyl" ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und Neohexyl.
  • "Niederalkyl" ist lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl.
  • "Halogenatom" ist insbesondere ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom.
  • "Halogeniertes Niederalkyl" ist eines, bei dem das oben genannte Niederalkyl mit einem Halogenatom substituiert ist, und Beispiele dafür sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluorethyl, Dichlorethyl, Pentatrifluorethyl, Trichlorethyl und Fluorpropyl, wobei Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl und Trifluormethyl bevorzugt sind.
  • "Cycloalkyl" ist eines mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, bevorzugt ist.
  • "Aralkyl" ist eines, bei dem Alkyl mit Aryl substituiert ist, und Beispiele dafür sind Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl und Naphthylmethyl, wobei Benzyl und Phenethyl bevorzugt sind.
  • "Aralkyloxy" ist eines, das das oben genannte Aralkyl aufweist, und Beispiele dafür sind Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy, Phenethyloxy, 3-Phenylpropyloxy, 2-Phenylpropyloxy, 4-Phenylbutyloxy und Naphthylmethoxy, wobei Benzyloxy und Phenethyloxy bevorzugt sind.
  • "Aralkyloxycarbonyl" ist eines, das das oben genannte Aralkyl aufweist, und Beispiele dafür sind Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, 3-Phenylpropyloxycarbonyl, 2-Phenylpropyloxycarbonyl, 4-Phenylbutyloxycarbonyl und Naphthylmethoxycarbonyl, wobei Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl bevorzugt sind.
  • "Aryl" ist Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl oder Biphenyl, wobei Phenyl und Naphthyl bevorzugt sind.
  • "Aryloxy" ist eines, das das oben genannte Aryl aufweist, und Beispiele dafür sind Phenoxy und Naphthyloxy.
  • "Aryloxycarbonyl" ist eines, das das oben genannte Aryl aufweist, und Beispiele dafür sind Phenoxycarbonyl und Naphthyloxycarbonyl.
  • "Arylthio" ist eines, das das oben genannte Aryl aufweist, und Beispiele dafür sind Phenylthio und Naphthylthio.
  • "Aminoschutzgruppe" ist eine üblicherweise verwendete Schutzgruppe; sie unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange sie Amino vor verschiedenen Reaktionen schützt. Spezielle Beispiele dafür sind Acyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2-Iodacetyl, 2,2-Dichloracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitro benzoyl, Naphthylcarbonyl, Adamantylcarbonyl und Phthaloyl; Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl und Fluorenyl-9-methoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl, wie Vinyloxycarbonyl, 2-Propenyloxycarbonyl, 2-Chlor-2-propenyloxycarbonyl, 3-Methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-propenyloxycarbonyl, 2-Butenyloxycarbonyl und Cinnamyloxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl; Niederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl; Alkylenbis(dialkylsilyl), wie Ethylenbis(dimethylsilyl), Propylenbis(dimethylsilyl) und Ethylenbis(diethylsilyl); Alkylthiocarbonyl, wie Methylthiocarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl und tert-Butylthiocarbonyl; Aralkylthiocarbonyl, wie Benzylthiocarbonyl; Phosphoryl, wie Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di(4-nitrobenzyl)phosphoryl und Phenoxyphenylphosphoryl; sowie Phosphinyl, wie Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl.
  • "Lineares oder verzweigtes Alkylen, das gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette aufweist" ist ein lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette aufweisen kann, und Beispiele dafür sind Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Dimethylmethylen, Diethylmethylen, Propylen, Methylethylen, Ethylethylen, Propylethylen, Isopropylethylen, Methylpentaethylen, Ethylhexamethylen, Dimethylethylen, Methyltriethylen, Dimethyltrimethylen, Vinylen, Propenylen, Butenylen, Butadienylen, Pentenylen, Pentadienylen, Hexenylen, Hexadienylen, Hexatrienylen, Heptenylen, Heptadienylen, Heptatrienylen, Octenylen, Octadienylen, Octatrienylen, Octatetraenylen, Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Methylpropinylen, wobei lineares Alkylen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Vinylen, Propenylen, Butenylen, Butadienylen, Pentenylen, Pentadienylen, Hexenylen, Hexadienylen, Hexatrienylen, Heptenylen, Heptadienylen, Heptatrienylen, Octenylen, Octadienylen, Octatrienylen, Octatetraenylen, Propinylen, Butinylen und Pentinylen, bevorzugt ist. Besonders bevorzugt ist lineares Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen und Octamethylen.
  • "Zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht" ist eine fünf- oder sechsgliedrige zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und Beispiele dafür sind zweiwertige Gruppen eines Tetrazolrings, Oxadiazolrings, Thiadiazolrings, Triazolrings, Oxazolrings, Isoxazolrings, Thiazolrings, Isothiazolrings, Imidazolrings, Pyrazolrings, Pyrrolrings, Furanrings, Thiophenrings, Tetrazinrings, Triazinrings, Pyrazinrings, Pyridazinrings, Pyrimidinrings und Pyridinrings. Bevorzugt ist eine fünfgliedrige zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe, und Beispiele dafür sind zweiwertige Gruppen eines Tetrazolrings, Oxadiazolrings, Thiadiazolrings, Triazolrings, Oxazolrings, Isoxazolrings, Thiazolrings, Isothiazolrings, Imidazolrings, Pyrazolrings, Pyrrolrings, Furanrings und Thiophenrings. Besonders bevorzugt sind zweiwertige Gruppen eines Oxadiazolrings, Thiadiazolrings und Triazolrings.
  • "Cycloalkylen" ist eines mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, nämlich zweiwertiges Cycloalkyl, und spezielle Beispiele dafür sind Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen und Cycloheptylen. Bevorzugt ist Cycloalkylen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Cyclopentylen und Cyclohexylen.
  • Beispiele für "Arylen" sind Phenylen, Naphthylen, Anthrylen, Phenanthrylen und Biphenylen, wobei Phenylen, Naphthylen und Biphenylen bevorzugt sind.
  • Spezielle Beispiele für die "zweiwertige heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und die gegebenenfalls einen anellierten Ring bildet" sind zweiwertige heterocyclische Gruppen eines Dioxolanrings, Dithiolrings, Pyrrolidinrings, Morpholinrings, Oxazinrings, Piperazinrings, Piperidinrings, Pyrrolinrings, Imidazolidinrings, Imidazolinrings, Pyrazolidinrings, Pyrazolinrings, Thiatriazolrings, Tetrazolrings, Oxadiazolrings, Thiadiazolrings, Triazolrings, Isoxazolrings, Oxazolrings, Thiazolrings, Imidazolrings, Pyrazolrings, Pyrrolrings, Furanrings, Thiophenrings, Tetrazinrings, Triazinrings, Pyrazinrings, Pyridazinrings, Pyrimidinrings, Pyridinrings, Furoisoxazolrings, Imidazothiazolrings, Thienoisothiazolrings, Thienothiazolrings, Imidazopyrazolrings, Cyclopentapyrazolrings, Pyrrolopyrrolrings, Thienothiophenrings, Thiadiazolopyrimidinrings, Thiazolothiazinrings, Thiazolopyrimidinrings, Thiazolopyridinrings, Oxazolopyrimidinrings, Oxazolopyridinrings, Benzoxazolrings, Benzisothiazolrings, Benzothiazolrings, Imidazopyrazinrings, Purinrings, Pyrazolopyrimidinrings, Imidazopyridinrings, Benzimidazolrings, Indazolrings, Benzoxathiolrings, Benzodioxolrings, Benzodithiolrings, Indolizinrings, Indolinrings, Isoindolinrings, Furopyrimidinrings, Furopyridinrings, Benzofuranrings, Isobenzofuranrings, Thienopyrimidinrings, Thienopyridinrings, Benzothiophenrings, Cyclopentaoxazinrings, Cyclopentafuranrings, Benzoxazinrings, Benzothiazinrings, Chinazolinrings, Naphthyridinrings, Chinolinrings, Isochinolinrings, Benzopyranrings, Pyridopyridazinrings und Pyridopyrimidinrings. Bevorzugt sind zweiwertige heterocyclische Gruppen eines Piperazinrings, Piperidinrings, Pyridinrings, Benzoxazolrings, Benzisothiazolrings, Benzothiazolrings und Benzimidazolrings.
  • "Alkoxycarbonyl" ist ein lineares oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Isohexyloxycarbonyl und Neohexyloxycarbonyl, wobei lineares oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl, bevorzugt ist.
  • "Niederalkoxycarbonyl" ist lineares oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl, wobei Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl bevorzugt sind.
  • "Acyl" bedeutet insbesondere zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, Isocaproyl, Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Toluoyl, Hydroatropoyl, Atropoyl, Cinnamoyl, Furoyl, Glyceroyl, Tropoyl, Benziloyl, Salicyloyl, Anisoyl, Vanilloyl, Veratroyl, Piperonyloyl, Protocatechuoyl oder Galloyl, wobei Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Benzoyl und Naphthoyl bevorzugt sind.
  • "Acyloxy" ist eines, das das oben genannte Acyl aufweist, und Beispiele dafür sind Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy, Isocaproyloxy, Acryloyloxy, Propioloyloxy, Methacryloyloxy, Crotonoyloxy, Isocrotonoyloxy, Benzoyloxy, Naphthoyloxy, Toluoyloxy, Hydroatropoyloxy, Atropoyloxy, Cinnamoyloxy, Furoyloxy, Glyceroyloxy, Tropoyloxy, Benziloyloxy, Salicyloyloxy, Anisoyloxy, Vanilloyloxy, Veratroyloxy, Piperonyloyloxy, Protocatechuoyloxy und Galloyloxy, wobei Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Benzoyloxy und Naphthoyloxy bevorzugt sind.
  • "Heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht" an R6 ist eine drei- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und Beispiele dafür sind Aziridinyl, Oxiranyl, Acetyl, Acetidinyl, Oxetanyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Dithiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazo-lyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrazinyl, Dithiadiazinyl, Thiadiazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Morpholino, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Piperidino, Pyridyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Dioxazepinyl, Diazepinyl und Azepinyl. Bevorzugt ist eine fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, und Beispiele dafür sind Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Dithiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrazinyl, Dithiadiazinyl, Thiadiazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Morpholino, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Piperidino, Pyridyl, Pyranyl und Thiopyranyl. Besonders bevorzugt sind Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidino und Pyridyl.
  • "Aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht" ist eine fünf- oder sechsgliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und Beispiele dafür sind Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Tetrazinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyridyl. Bevorzugt ist eine fünfgliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, und Beispiele dafür sind Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl und Thienyl. Besonders bevorzugt sind Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl.
  • "Alkoxyalkoxy" ist eines, bei dem ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem linearen oder verzweigten Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele dafür sind Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, Propoxymethoxy, Isopropoxymethoxy, Butoxymethoxy, Isobutoxymethoxy, sek-Butoxymethoxy, tert-Butoxymethoxy, Pentyloxymethoxy, Isopentyloxymethoxy, Neopentyloxymethoxy, tert-Pentyloxymethoxy, Hexyloxymethoxy, Isohexyloxymethoxy, Neohexyloxymethoxy, tert-Hexyloxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, Propoxyethoxy, Isopropoxyethoxy, Butoxyethoxy, Isobutoxyethoxy, sek-Butoxyethoxy, tert-Butoxyethoxy, Pentyloxyethoxy, Isopentyloxyethoxy, Neopentyloxyethoxy, tert-Pentyloxyethoxy, Hexyloxyethoxy, Isohexyloxyethoxy, Neohexyloxyethoxy, tert-Hexyloxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxypropoxy, Propoxypropoxy, Isopropoxypropoxy, Butoxypropoxy, Isobutoxypropoxy, sek-Butoxypropoxy, tert-Butoxypropoxy, Pentyloxypropoxy, Isopentyloxypropoxy, Neopentyloxypropoxy, tert-Pentyloxypropoxy, Hexyloxypropoxy, Isohexyloxypropoxy, Neohexyloxypropoxy, tert-Hexyloxypropoxy, Methoxybutoxy, Ethoxybutoxy, Propoxybutoxy, Isopropoxybutoxy, Butoxybutoxy, Isobutoxybutoxy, sek-Butoxybutoxy, tert-Butoxybutoxy, Pentyloxybutoxy, Isopentyloxybutoxy, Neopentyloxybutoxy, tert-Pentyloxybutoxy, Hexyloxybutoxy, Isohexyloxybutoxy, Neohexyloxybutoxy, tert-Hexyloxybutoxy, Methoxypentyloxy, Ethoxypentyloxy, Propoxypentyloxy, Isopropoxypentyloxy, Butoxypentyloxy, Isobutoxypentyloxy, sek-Butoxypentyloxy, tert-Butoxypentyloxy, Pentyloxypentyloxy, Isopentyloxypentyloxy, Neopentyloxypentyloxy, tert-Pentyloxypentyloxy, Hexyloxypentyloxy, Isohexyloxypentyloxy, neo-Hexyloxypentyloxy, tert-Hexyloxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Ethoxyhexyloxy, Propoxyhexyloxy, Isopropoxyhexyloxy, Butoxyhexyloxy, Isobutoxyhexyloxy, sek-Butoxyhexyloxy, tert-Butoxyhexyloxy, Pentyloxyhexyloxy, Isopentyloxyhexyloxy, Neopentyloxyhexyloxy, tert-Pentyloxyhexyloxy, Hexyloxyhexyloxy, Isohexyloxyhexyloxy, Neohexyloxyhexyloxy und tert-Hexyloxyhexyloxy. Bevorzugt ist eines, bei dem ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem linearen oder verzweigten Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele dafür sind Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, Propoxymethoxy, Isopropoxymethoxy, Butoxymethoxy, Isobutoxymethoxy, sek-Butoxymethoxy, tert-Butoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, Propoxyethoxy, Isopropoxyethoxy, Butoxyethoxy, Isobutoxyethoxy, sek-Butoxyethoxy, tert-Butoxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxypropoxy, Propoxypropoxy, Isopropoxypropoxy, Butoxypropoxy, Isobutoxypropoxy, sek-Butoxypropoxy, tert-Butoxypropoxy, Methoxybutoxy, Ethoxybutoxy, Propoxybutoxy, Isopropoxybutoxy, Butoxybutoxy, Isobutoxybutoxy, sek-Butoxybutoxy und tert-Butoxybutoxy.
  • "Niederalkoxyniederalkoxy" ist eines, bei dem lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit linearem oder verzweigtem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele dafür sind Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, Propoxymethoxy, Isopropoxymethoxy, Butoxymethoxy, Isobutoxymethoxy, sek-Butoxymethoxy, tert-Butoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, Propoxyethoxy, Isopropoxyethoxy, Butoxyethoxy, Isobutoxyethoxy, sek-Butoxyethoxy, tert-Butoxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxypropoxy, Propoxypropoxy, Isopropoxypropoxy, Butoxypropoxy, Isobutoxypropoxy, sek-Butoxypropoxy, tert-Butoxypropoxy, Methoxybutoxy, Ethoxybutoxy, Propoxybutoxy, Isopropoxybutoxy, Butoxybutoxy, Isobutoxybutoxy, sek-Butoxybutoxy und tert-Butoxybutoxy, wobei Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, Methoxyethoxy und Ethoxyethoxy bevorzugt sind.
  • "Heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht" an R12 bedeutet eine drei- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und Beispiele dafür sind Aziridinyl, Oxiranyl, Acetyl, Acetidinyl, Oxetanyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Dithiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrazinyl, Dithiadiazinyl, Thiadiazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Morpholino, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Piperidino, Pyridyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Dioxazepinyl, Diazepinyl und Azepinyl. Bevorzugt ist eine fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, wie Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Dithiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Tetrazinyl, Dithiadiazinyl, Thiadiazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Morpholino, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Piperidyl, Piperidino, Pyridyl, Pyranyl und Thiopyranyl. Besonders bevorzugt sind Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidino und Pyridyl.
  • "Alkenyl" ist ein lineares oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Allyl, Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-butenyl, Crotyl, 1-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl und 4-Hexenyl.
  • "Alkinyl" ist ein lineares oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Propargyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 1-Hexinyl und 5-Hexinyl.
  • "Cycloalkylidenamino" bedeutet insbesondere Cyclopropylidenamino, Cyclobutylidenamino, Cyclopentylidenamino, Cyclohexylidenamino und Cycloheptylidenamino, wobei Cyclopentylidenamino und Cyclohexylidenamino bevorzugt sind.
  • "Alkoxy" bei dem substituierten Alkoxy an R ist ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, tert-Pentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy und Neohexyloxy, wobei lineares Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, bevorzugt ist. Besonders bevorzugt ist lineares Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy.
  • "Alkylthio" bei dem substituierten Alkylthio an R ist ein lineares oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, tert-Pentylthio, Hexylthio, Isohexylthio und Neohexylthio, wobei lineares Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio und Hexylthio, bevorzugt ist. Besonders bevorzugt ist lineares Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Beispiele dafür sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituierte nichtaromatische heterocyclische Gruppe, die Stickstoff enthält" bedeutet, dass die Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Niederalkyl, das oben genannte halogenierte Niederalkyl, das oben genannte Cycloalkyl, das oben genannte Aralkyl, das oben genannte Aryl und die oben genannte Aminoschutzgruppe. Bevorzugt sind Niederalkyl und Aminoschutzgruppe.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes lineares oder verzweigtes Alkylen, das gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette aufweist" bedeutet, dass die Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann. Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Halogenatom, Hydroxy, Amino, das mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem oben genannten Niederalkyl, dem oben genannten halogenierten Niederalkyl, dem oben genannten Cycloalkyl, dem oben genannten Aralkyl, dem oben genannten Aryl und der oben genannten Aminoschutzgruppe besteht, das oben genannte Niederalkoxy, das oben genannte Aralkyl und das oben genannte Cycloalkyl.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Alkoxy" und "gegebenenfalls substituiertes Alkylthio" an R11 bedeutet, dass die Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Halogenatom, das oben genannte Niederalkoxy, das oben genannte Alkylthio, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann, Carboxy, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Acyl, das oben genannte Acyloxy, das oben genannte Aryl, das oben genannte Aryloxy, das oben genannte Arylthio, das oben genannte Aryloxycarbonyl, das oben genannte Aralkyloxy und das oben genannte Aralkyloxycarbonyl. Bevorzugt sind Amino, Niederalkoxy, Halogenatom, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Aralkyloxycarbonyl.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Aryl", "gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl", "gegebenenfalls substituiertes Aryloxy", "gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy" und "gegebenenfalls substituiertes Arylthio" an R11 bedeutet, dass sie 1 bis 3 Substituenten am Ring aufweisen können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Niederalkyl, das oben genannte Halogenatom, das oben genannte Niederalkoxy, das oben genannte Alkylthio, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann, Carboxy, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Acyl, das oben genannte Acyloxy, das oben genannte Aryl, das oben genannte Aryloxy, das oben genannte Arylthio, das oben genannte Aryloxycarbonyl, das oben genannte Aralkyloxy und das oben genannte Aralkyloxycarbonyl. Bevorzugt sind Niederalkyl, Amino, Niederalkoxy, Halogenatom, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Aralkyloxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist Niederalkyl.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Aralkyl" an R5 bedeutet, dass es 1 bis 3 Substituenten am Aryl aufweisen kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die Position der Substituen ten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Niederalkyl, das oben genannte Niederalkoxy, das oben genannte Acyl, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Aryloxycarbonyl, das oben genannte Aryloxy, das oben genannte Alkylthio, das oben genannte Arylthio, das oben genannte Aryl und das oben genannte Halogenatom. Bevorzugt sind Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogenatom. Besonders bevorzugt ist Niederalkyl.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl", "gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy" und "gegebenenfalls substituiertes Niederalkylthio" an R6 bedeutet, dass die Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Halogenatom, Hydroxy, das oben genannte Alkoxy, das oben genannte Aryloxy, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann, Mercapto, das oben genannte Alkylthio, das oben genannte Arylthio, Carboxy, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, das oben genannte halogenierte Niederalkyl, Sulfamoyl, Cyano, Nitro, Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Alkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Isopropylsulfinyl, sowie Arylsulfonyl, wie Phenylsulfonyl. Bevorzugt sind Halogenatom, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Carboxy und Alkoxycarbonyl.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Aryl", "gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl" und "gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom besteht" an R6 bedeutet, dass die Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Niederalkyl, das oben genannte Halogenatom, Hydroxy, das oben genannte Alkoxy, das oben genannte Aryloxy, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann, Mercapto, das oben genannte Alkylthio, das oben genannte Arylthio, Carboxy, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, das oben genannte halogenierte Niederalkyl, Sulfamoyl, Cyano, Nitro, Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Isopropylsulfonyl, Alkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Isopropylsulfinyl, sowie Arylsulfonyl, wie Phenylsulfonyl. Bevorzugt sind Niederalkyl, Halogenatom, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Carboxy und Alkoxycarbonyl.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Alkyl" an R7 bedeutet, dass die Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind Hydroxy, das oben genannte Niederalkoxy, Mercapto, das oben genannte Niederalkylthio, Carboxy, das oben genannte Niederalkoxycarbonyl, Halogenatom und Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann. Bevorzugt sind Hydroxy, Halogenatom und Niederalkoxy.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Aryl" und "gegebenenfalls substituierte aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom besteht" an R7 bedeutet, dass sie 1 bis 3 Substituenten am Ring aufweisen können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Niederalkyl, Hydroxy, das oben genannte Niederalkoxy, Mercapto, das oben genannte Niederalkylthio, Carboxy, das oben genannte Niederalkoxycarbonyl, Halogenatom und Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann. Bevorzugt sind Hydroxy, Niederalkyl, Halogenatom und Niederaikoxy.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Alkenyl" und "gegebenenfalls substituiertes Alkinyl" an R12 bedeutet, dass die Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind Hydroxy, das oben genannte Alkoxy, Carboxy, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Acyloxy und Amino, das mit dem oben genannten Alkyl, dem oben genannten Aryl, dem oben genannten Aralkyl oder der oben genannten Aminoschutzgruppe substituiert sein kann. Bevorzugt sind Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Acyloxy.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl", "gegebenenfalls substituiertes Aryl" und "gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom besteht" an R12 bedeutet, dass sie 1 bis 3 Substituenten am Ring aufweisen können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind Hydroxy, das oben genannte Niederalkoxy, Mercapto, das oben genannte Niederalkylthio, Carboxy, das oben genannte Niederalkoxycarbonyl, das oben genannte Niederalkyl, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl substituiert sein kann, das oben genannte Halogenatom, Carbamoyl, Cyano, das oben genannte Acyl, Nitro, Sulfamoyl, Alkoxythiocarbonyl, Thioalkanoyl, Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl, Azomethin, das mit dem oben genannten Niederalkyl, dem oben genannten Aryl oder dem oben genannten Aralkyl substituiert sein kann, Alkoxyamino, wie Methoxyamino und Isopropoxyamino, Hydrazino, das mit dem oben genannten Niederalkyl, dem oben genannten Aryl oder dem oben genannten Aralkyl substituiert sein kann, Aminoxy, das mit dem oben genannten Niederalkyl, dem oben genannten Aryl oder dem oben genannten Aralkyl substituiert sein kann, und Alkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl. Bevorzugt sind Hydroxy, Niederalkyl, Halogenatom, Niederalkoxy, Amino und Carboxy.
  • "Gegebenenfalls substituiert" in "gegebenenfalls substituiertes Aralkyl" an R12 bedeutet, dass es 1 bis 3 Substituenten am Aryl aufweisen kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die Position der Substituenten ist wahlfrei und unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Spezielle Beispiele für die Substituenten sind das oben genannte Niederalkyl, das oben genannte Niederalkoxy, das oben genannte Acyl, Amino, das mit dem oben genannten Niederalkyl oder dem oben genannten Acyl substituiert sein kann, das oben genannte Alkoxycarbonyl, das oben genannte Aryloxycarbonyl, das oben genannte Aryloxy, das oben genannte Alkylthio, das oben genannte Arylthio, das oben genannte Aryl und das oben genannte Halogenatom. Bevorzugt sind Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogenatom.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, können zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden, auf das das Syntheseverfahren für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht beschränkt ist.
    Figure 00260001
    wobei
    R' durch eine Hydroxyschutzgruppe oder Aminoschutzgruppe geschütztes R ist, insbesondere geschütztes Ra, geschütztes, mit Ra substituiertes Alkoxy, geschütztes, mit Ra substituiertes Alkylthio, geschütztes, mit Ra substituiertes Alkylamino, geschützte und gegebenenfalls substituierte nicht aromatische heterocyclische Gruppe, die Stickstoff enthält, oder geschütztes Hydroxy;
    wobei R' dann, wenn R Dimethylamino, N-Methylpiperazinyl oder N-Methylpiperidinyl ist, R selbst bedeutet, da R dann nicht geschützt zu werden braucht;
    wobei Ra Amino, Guanidino, Amidino, Carbamoyl, Ureido, Thioureido, Hydrazino, Hydrazinocarbonyl oder Imino ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und Aminoschutzgruppen besteht;
    R14 eine Carboxyschutzgruppe, wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Allyl, Phenyl, Benzyl, Trichlorethyl, p-Nitrobenzyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl und 2-Trimethylsilylethyl, ist;
    W ein Halogenatom ist;
    A' A ohne ein Endmethylen ist;
    Z ein Wasserstoffatom oder ein Substituent, der X aktiviert, wie Triphenylphosphonium, Triphenylphosphonat und Arylsulfonyl, ist; und
    A, X, M, m, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 1)
  • Die Verbindung (VI) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (II) und Verbindung (III) in Gegenwart eines kombinierten Kondensationsmittels aus Triphenylphosphin, Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Triphenylphosphit, Trimethylphosphit, Triethylphosphit und dergleichen und Diisopropylazodicarboxylat, Diethylazodicarboxylat, Dicyclohexylazodicarboxylat und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol und Dimethylformamid, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen miteinander umsetzt.
  • Dieses Verfahren ist besonders zu bevorzugen, wenn X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist.
  • Die Verbindung (VI) kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (Schritt 2)
  • Die Verbindung (VI) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (IV) und Verbindung (III) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-tert-butoxid, Lithiumdiisopropylamid, Methyllithium, n-Butyllithium, sek-Butyllithium und tert-Butyllithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ether, Benzol und Toluol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon bei einer Temperatur von –78°C bis unter Erhitzen miteinander umsetzt.
  • Dieses Verfahren ist besonders zu bevorzugen, wenn X ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom ist.
  • Wenn X = -SO- oder -SO2- ist, wird das entsprechende Sulfid, das im obigen Schritt 1 oder 2 erhalten wird, mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Metaperiodat, Metachlorperbenzaesäure, Acylnitrat und Distickstofftetroxid, oxidiert, um Verbindung (VI) zu synthetisieren.
  • Die Verbindung (VI), bei der X insbesondere -NR8- oder -CR9C10- ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (Schritt 3)
  • Die Verbindung (VI) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (V) und Verbindung (III) in Gegenwart einer geeigneten Base, falls notwendig (z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, n-Butyllithium, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid), in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Toluol, Hexan und Dimethylsulfoxid, oder einem Lösungsmittelgemisch davon miteinander kondensiert und die erhaltene Verbindung einer katalytischen Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Platinschwarz, Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladiumhydroxid, Palladium/Kohle und Raney-Nickel, unterzieht oder die Verbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Trimethylsilan, Triethylsilan, Alkalimetall-Ammoniak, Alkalimetall-Ethylamin, Natriumamalgam und Kaliumamalgam, behandelt.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die im obigen Schritt 1, 2 oder 3 erhaltene Verbindung (VI) den folgenden Schritten 4 bis 6 unterzieht.
  • (Schritt 4)
  • Die Verbindung (VII) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (VI) in Gegenwart eines Hydroxids oder Carbonats eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium und Lithium, oder einer Base, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, Essigsäure und Trifluoressigsäure, in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und Xylol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt oder indem man Verbindung (VI) einer katalytischen Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch davon in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Platinschwarz, Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium/Kohle und Raney-Nickel, unterzieht oder indem man Verbindung (VI) in Gegenwart eines quartären Ammoniumfluorids, wie Tetraethylammoniumfluorid und Tetra-n-butylammoniumfluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt.
  • (Schritt 5)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (VII) und Verbindung (VIII) unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (WSC·HCl), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) und Carbonyldiimidazol (CDI), falls notwendig in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), Hydroxysuccinimid (HOSu) und N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid (HONB), in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetrachlorkohlenstoff und Toluol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt. Wenn Verbindung (VIII) zum Beispiel ein Hydrochlorid ist, kann diese Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin und 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden. Wenn R7 eine Hydroxy enthaltende Gruppe, wie -CONHOH und -CH2OH, ist, wird Verbindung (VIII), bei der das Hydroxy im voraus geschützt ist, verwendet.
  • (Schritt 6)
  • Dieser Schritt zielt darauf ab, die Hydroxyschutzgruppe oder Aminoschutzgruppe an R' zu eliminieren, und kann nach einem geeigneten bekannten Verfahren durchgeführt werden. Wenn die Aminoschutzgruppe an R' zum Beispiel Boc (tert-Butoxycarbonyl-Gruppe) ist, wird Verbindung (I') in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoff-Dioxan, Chlorwasserstoff-Ether und Chlorwasserstoff-Ethylacetat, in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Ether, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Chloroform, Benzol, Toluol und Ethylacetat, oder einem Lösungsmittelgemisch davon oder ohne Lösungsmittel umgesetzt, was Verbindung (I) ergibt. Wenn die Aminoschutzgruppe zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann Verbindung (I) durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoffgas in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch davon in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium/Kohle, Platinoxid und Raney-Nickel, synthetisiert werden. Wenn R' durch eine Hydroxyschutzgruppe geschütztes Hydroxy ist, kann Verbindung (I) durch ein herkömmliches Verfahren, wie katalytische Hydrierung, synthetisiert werden. Wenn R7 an der Hydroxygruppe geschützt ist, wird die Hydroxyschutzgruppe durch ein herkömmliches Verfahren, wie katalytische Hydrierung, eliminiert, und danach oder gleichzeitig wird der obige Schritt durchgeführt.
  • Die Verbindung (I), bei der R7 eine Carboxygruppe ist, kann synthetisiert werden, indem man zum Beispiel Verbindung (I'), bei der R7 eine tert-Butoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe ist, der oben genannten Reaktion unterwirft.
    Figure 00320001
    wobei
    W1 -COW3, -SO2W3 oder -O-COW3 ist;
    wobei W3 Hydroxy oder ein Halogenatom ist;
    W2 Hydroxy, Mercapto oder -NR8H ist,
    wobei R8 wie oben definiert ist; und
    A, X, M, R', R1, R2, R3, R4 und R14 wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung (VI), bei der X = -COO-, -CONR8-, -SO2NR8-, -COS-, -OOC-NR8- oder -O-CO-O- ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (Schritt 7)
  • Die Verbindung (VI) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (IX) und Verbindung (X) unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie WSC·HCl, DCC, DPPA und CDI, falls notwendig in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie HOBT, HOSu und HONB, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetrachlorkohlenstoff und Toluol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen (diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylpiperidin, durchgeführt werden) oder in Gegenwart eines Hydroxids oder Carbonats eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium und Lithium, oder einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und 4-Dimethylaminopyridin, in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Benzol und Toluol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen miteinander umsetzt.
  • Die Verbindung (VI), bei der X = -OOC-, -NR8CO-, -NR8SO2- oder -NR8-COO- ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (Schritt 8)
  • Die Verbindung (VI) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XI) und Verbindung (XII) nach dem Verfahren des oben genannten Schritts 7 verwendet.
  • Wenn X eine zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählt sind, ist, wie ein zweiwertiger Oxadiazolring, kann Verbindung (VI) auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00340001
    wobei A, M, R', R1, R2, R3, R4 und R14 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 9)
  • Die Verbindung (XV) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XIII) und Verbindung (XIV) unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie WSC·HCl, DCC, DPPA und CDI, falls notwendig in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie HOBT, HOSu und HONB, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetrachlorkohlenstoff und Toluol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen, miteinander umsetzt. Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base, wie Trimethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylpiperidin, durchgeführt werden.
  • (Schritt 10)
  • Die Verbindung (VI') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XV) in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und Xylol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon erhitzt.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die in den obigen Schritten 7, 8 und 10 erhaltene Verbindung (VI) und Verbindung (VI') nach demselben Verfahren wie in den obigen Schritten 4 bis 6 behandelt.
  • Wenn wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 von Verbindung (I) ein Halogenatom ist, kann Verbindung (I) auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00350001
    wobei
    R1', R2', R3' und R4' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Acyl, Alkyl, das mit einem aus Hydroxy, Niederalkoxy und Halogenatom ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, Amino, das mit einem aus Alkyl, Aryl, Aralkyl und Aminoschutzgruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder -O-CO-R11 sind;
    wobei R11 wie oben definiert ist;
    mit der Maßgabe, dass wenigstens einer davon ein Wasserstoffatom ist; und
    A, X, M, m, R', R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 11)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (I'') in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie tert-Butylhypochlorit, tert-Butyl hypobromit, tert-Butylhypoiodit, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Fluorwasserstoff, Silberdifluorid und Xenondifluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Benzol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat, oder einem Lösungsmittelgemisch davon oder ohne Lösungsmittel unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt. Wenn die Schutzgruppe durch diesen Schritt entfernt wird, wird der Schutz erneuert. Im Falle von Boc zum Beispiel wird die Verbindung in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin und Pyridin, mit Di-tert-butyl-dicarbonat und dergleichen geschützt.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die erhaltene Verbindung (I') nach demselben Verfahren wie im obigen Schritt 6 behandelt.
  • Der obige Schritt 11 kann auch durchgeführt werden, nachdem man Verbindung (VI), die Verbindung (I'') entspricht, synthetisiert hat. Die anschließende Behandlung wie in den obigen Schritten 4 bis 6 ergibt Verbindung (I).
  • Die Verbindung (I), bei der wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 = -O-CO-R11 ist, kann ebenfalls nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00360001
    wobei
    R1'', R2'', R3'' und R4'' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Acyl, Alkyl, das mit einem aus Hydroxy, Niederalkoxy und Halogenatom ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, Amino, das mit einem aus Alkyl, Aryl, Aralkyl und Aminoschutzgruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, sind, wobei wenigstens einer davon Hydroxy ist; und
    A, X, M, m, W, R', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R11 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 12)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (I''') in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Ethylacetat und Acetonitril, oder einem Lösungsmittelgemisch davon in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und 4-Dimethylaminopyridin, mit Verbindung (XVI) umsetzt.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die erhaltene Verbindung (I') nach demselben Verfahren wie im obigen Schritt 6 umsetzt.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann auch nach dem folgenden Syntheseverfahren synthetisiert werden.
    Figure 00380001
    wobei A, A', X, M, m, W, Z, R', R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 13)
  • Die Verbindung (XVII) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (III') und Verbindung (VIII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 5 unterzieht.
  • (Schritt 14)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (II) und Verbindung (XVII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 1 unterzieht.
  • Die Verbindung (I') kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (Schritt 15)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (IV) und Verbindung (XVII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 2 unterzieht.
  • Die Verbindung (I'), bei der X = -NR8- oder -CR9R10- ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (Schritt 16)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (V) und Verbindung (XVII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 3 unterzieht.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die in den obigen Schritten 14 bis 16 erhaltene Verbindung (I') derselben Reaktion wie im obigen Schritt 6 unterzieht.
  • Die Verbindung (I'), bei der X = -COO-, -CONR8-, -SO2NR8-, -COS-, -OOC-NR8- oder -O-CO-O- ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00390001
    wobei A, X, M, m, W1, W2, R', R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 17)
  • Die Verbindung (XVIII) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (X') und Verbindung (VIII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 5 unterzieht.
  • (Schritt 18)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (IX) und Verbindung (XVIII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 7 unterzieht.
  • Die Verbindung (I'), bei der X = -OOC-, -NR8CO-, -NR8SO2- oder -NR8-COO- ist, kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00400001
    wobei A, X, M, m, W1, W2, R', R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 19)
  • Die Verbindung (XIX) kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XII') und Verbindung (VIII) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 5 unterzieht.
  • (Schritt 20)
  • Die Verbindung (I') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XI) und Verbindung (XIX) derselben Reaktion wie im obigen Schritt 8 unterzieht.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die im obigen Schritt 18 und 20 erhaltene Verbindung (I') derselben Reaktion wie im obigen Schritt 6 unterzieht.
  • Wenn X = -CR9R10-, -CO-, -C=C- oder -CS- ist, kann der folgende Schritt für die Synthese verwendet werden.
    Figure 00410001
    wobei A, A', M, X, m, W1, W2, R', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R14 wie oben definiert sind.
  • (Schritt 21)
  • Die Verbindung (XXI) kann synthetisiert werden, indem man das entsprechende Grignard-Reagens (IV'), das nach einem herkömmlichen Verfahren aus Verbindung (IV) erhalten wurde, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch davon bei einer Temperatur von –78°C bis unter Erhitzen mit Verbindung (XX) umsetzt.
  • (Schritt 22)
  • Die Verbindung (VI") kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XXI) in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Chromtrioxid, Pyridiniumchlorochromat, Mangandioxid, Natriumhypochlorit und Rutheniumtetraoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt.
  • Die Verbindung (VI''), bei der X = -CS- ist, kann synthetisiert werden, indem man die nach dem obigen Verfahren erhaltene Verbindung (VI'') in Gegenwart von Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid, 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawssons Reagens) und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methanol und Ethanol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt.
  • (Schritt 23)
  • Die Verbindung (VI''') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XXI) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Triethylsilan, Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid-Trifluorboran, Natriumcyanborhydrid-Methyliodid und Triphenylphosphonium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch davon bei einer Temperatur von –78°C bis unter Erhitzen umsetzt.
  • (Schritt 24)
  • Die Verbindung (VI'''') kann synthetisiert werden, indem man Verbindung (XXI) in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid-Etherat, Thionylchlorid-Pyridin, Phosphoroxychlorid-Pyridin, Methansulfonylchlorid-Pyridin, p-Toluolsulfonylchlorid-Pyridin und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch davon unter Eiskühlung bis unter Erhitzen umsetzt.
  • Die Verbindung (I) kann synthetisiert werden, indem man die in den obigen Schritten 22 bis 24 erhaltene Verbindung (VI''), (VI''') oder (VI'''') nach demselben Verfahren wie in den obigen Schritten 4 bis 6 umsetzt.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann nach einem herkömmlichen Verfahren in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt werden, indem man sie mit einer anorganischen Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salpetersäure) oder einer organischen Säure (z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Valeriansäure, Malonsäure, Nicotinsäure und Propionsäure) behandelt.
  • Die so erhaltene Verbindung kann nach einem bekannten Verfahren zur Abtrennung und Reinigung, wie Konzentration, Konzentration unter reduziertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Fällung, Umkristallisieren und Chromatographie, abgetrennt und gereinigt werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst ein oder mehrere Stereoisomere aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, und solche Isomere und Gemische davon sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung mit umfasst. Außerdem sind auch Hydrate und Solvate mit pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmitteln sowie Medikamentenvorstufen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt überlegene Wirkungen der Unterdrückung der Produktion von inflammatorischen Cytokinen in Säugern, wie Mensch, Kaninchen, Hund und Katze, und eignet sich für die Prophylaxe und Behandlung von nichtinfektiösen oder Infektionskrankheiten, die mit einer Infiltration durch Neutrophile einhergehen, und Beispiele dafür sind rheumatische Krankheiten (z.B. rheumatoide Arthritis); Arthritis aufgrund von Gicht; systemischer Lupus erythematodes; Dermatopathie (z.B. Psoriasis, Pustulosis und atopische Dermatitis); Krankheiten der Atemwege (z.B. Bronchialasthma, Bronchitis, ARDS und diffuse interstitielle Pneumonie); entzündliche Darmkrankheiten (z.B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn); akute oder chronische Hepatitis einschließlich fulminanter Hepatitis; akute oder chronische Glomerulonephritis; Nephropyelitis; Uveitis, die durch Behçetsche Krankheit und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom verursacht wird; Maltafieber (Polyserositis); ischämische Krankheiten (z.B. Myokardinfarkt); und systemisches Kreislaufversagen und Multiorganversagen, die durch Sepsis verursacht werden.
  • Die suppressive Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf inflammatorische Cytokine, wie IL-6 und GM-CSF, wird ebenfalls anerkannt.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als pharmazeutisches Präparat, die dieselbe als Wirkstoff umfasst, verwendet wird, wird sie im Allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelhilfsstoff, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Sprengmittel, Stabilisator, Konservierungsstoff, Puffer, Emulgator, Aromastoff, Farbstoff, Süßungsmittel, Verdickungsmittel, Aroma, Lösungsvermittler und anderen Additiven, wie Wasser, Pflanzenöl, Alkoholen (z.B. Ethanol und Benzylalkohol), Polyethylenglycol, Glycerintriacetat, Gelatine, Lactose und Kohlenhydrat (z.B. Stärke), Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, weißem Petrolatum, die an sich bekannt sind, gemischt, was eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, Pille, eines Pulvers, Granulats, Suppositoriums, Injektionslösung, Augentropfen, Flüssigkeit, Kapsel, Pastille, Aerosol, Elixier, Suspension, Emulsion, Sirup und dergleichen ergibt, die oral oder parenteral verabreicht wird.
  • Während die Dosis je nach der Art und Schwere der Krankheiten, der zu verabreichenden Verbindung, dem Verabreichungsweg, Alter, Geschlecht, Körpergewicht usw. der Patienten usw. variiert, beträgt die Tagesdosis zum Beispiel bei oraler Verabreichung an einen erwachsenen Patienten im Allgemeinen 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 100 mg, und zum Beispiel bei intravenöser Verabreichung an einen erwachsenen Patienten beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 50 mg, was in einer einzigen oder mehreren Dosen verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher durch veranschaulichende präparative Beispiele und Beispiele beschrieben, auf die die vorliegende Erfindung nicht beschränkt ist. Beispiele, die nicht durch die Ansprüche abgedeckt sind, sind keine Ausführungsformen der Erfindung, sind jedoch nützlich, um die Erfindung zu verstehen.
  • Es folgen präparative Beispiele der in Tabelle 1 gezeigten Zwischenverbindungen.
  • Tabelle 1
    Figure 00460001
  • Präparatives Beispiel 1
  • 5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-methylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-methylbenzoesäuremethylester (9,9 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde unter Eiskühlung tert-Butylhypochlorit (12,3 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde Hexan (200 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt, um die Ausfällung von Kristallen zu ermöglichen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (THF, 20 ml) gelöst. Eine 1 M Lithiumhydroxidlösung (40 ml) wurde zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und eine 10%ige wässrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Rückstand gegeben, und anschließend erfolgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalz lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung ergab (4,14 g, Ausbeute 37%).
  • Präparatives Beispiel 2
  • Methyl-2-hydroxybenzoat-4-carboxamidoxim
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-cyanbenzoesäuremethylester (2,00 g) in Methanol (30 ml) wurden Wasser (6 ml), Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,57 g) und Natriumhydrogencarbonat (1,9 g) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Erhitzen auf 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/2 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (823 mg, Ausbeute 35%).
  • Präparatives Beispiel 3
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethylisonipecotinsäure
  • (1) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethylisonipecotinsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonylisonipecotinsäureethylester (576 mg) in THF (15 ml) wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (290 mg) in THF (10 ml) in einem Strom von Argongas bei –78°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Zu der obigen Lösung wurde bei –78°C Ethyliodid (0,36 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung ergab (585 mg, Ausbeute 92%).
  • (2) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethylisonipecotinsäure
  • Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethylisonipecotinsäureethylester (570 mg) in Ethanol (10 ml) wurde eine 1 M Lithiumhydroxidlösung (8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung ergab (233 mg, Ausbeute 45%).
  • Präparatives Beispiel 4
  • L-Phenylalanylaminobenzol-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-Hydrochlorid (2,65 g) und Anilin (1,02 g) in Dimethylformamid (DMF, 50 ml) wurden bei Raumtemperatur 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (WSC·HCl) und Hydroxybenzotriazol (HOBT, 1,5 g) gegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, was N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanylaminobenzol ergab. Zu einer Lösung der erhaltenen Verbindung in Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Toluol (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eine 1 M Chlorwasser stoff-Ether-Lösung (10 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und Kristallisation ergab die Titelverbindung (1,45 g, Ausbeute 52%).
  • Präparatives Beispiel 5
  • L-Phenylalanyl-O-benzylhydroxyamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung (2,48 g, Ausbeute 92%) wurde in derselben Weise wie oben im präparativen Beispiel 4 erhalten, wobei man N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin (2,65 g) und O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,60 g) verwendete.
  • Präparatives Beispiel 6
  • 1-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-S-yl)-2-phenylethylamin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Acetamidoxim [2,67 g, J. Saunders et al., J. Med. Chem., 33, 1128 (1990)] in THF (125 ml) wurde 60%iges Natriumhydrid (1,44 g) in Öl gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, und eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninmethylester (8,38 g) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen, und Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt, und danach erfolgte eine Konzentration unter reduziertem Druck. Eine 10%ige wässrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was 4,43 g N-tert-Butoxycarbonyl-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-phenylethylamin ergab. Diese Verbindung wurde zu einer 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Toluol wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Zur Kristallisation wurde Ether zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (3,25 g, Ausbeute 47%).
  • Präparatives Beispiel 7
  • O-Benzyl-L-phenylalaninol
  • Zu einer Lösung von L-Phenylalaninol (11,78 g) in THF (200 ml) wurde bei Raumtemperatur allmählich 60%iges Natriumhydrid (3,43 g) in Öl gegeben. Zwanzig Minuten später wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Gemisch abkühlen gelassen, es erfolgte die allmähliche Zugabe von Benzylbromid (9,27 ml) unter Eiskühlung, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu gesättigter Kochsalzlösung gegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung ergab (14,5 g, Ausbeute 77%).
  • Beispiel 1
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 1): 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoesäuremethylester (VI)
  • Zu einer Lösung von 4-tert-Butoxycarbonylmethylamino-1-butanol (3 g) und bekanntem 3,5-Dichlor-2,4-dihydroxybenzoesäuremethylester (3,85 g) in THF (80 ml) wurden unter Eiskühlung Triphenylphosphin (4,26 g) und Diisopropyl azodicarboxylat (3,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (5,2 g, Ausbeute 83%).
  • Schritt 4): 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoesäure (VII)
  • Die im obigen Schritt 1) erhaltene Verbindung (3,46 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (12 ml)/THF (12 ml) gelöst, und eine 1 M Lithiumhydroxidlösung (24 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und dann wurde 2 Stunden lang unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach Kühlen mit Eis wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Eine 10%ige wässrige Zitronensäurelösung (50 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, um ihn anzusäuern, und das Gemisch wurde mit Ether (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, was die Titelverbindung ergab (3,22 g, Ausbeute 96%).
  • Schritt 5): N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 4) erhaltenen Verbindung (3 g), L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (1,59 g), WSC·HCl (1,41 g) und HOBT (1 g) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Triethylamin (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang gerührt. Wasser (60 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (2,72 g, Ausbeute 65%).
  • Schritt 6): N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 5) erhaltenen Verbindung (5 g) in Dioxan (10 ml) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol verdünnt und unter reduziertem Druck konzentriert. Ether (50 ml) wurde zur Kristallisation zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (4,2 g, Ausbeute 95%, siehe Tabelle 2).
  • Beispiel 1'
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 13): N-(3,5-Dichlor-2,4-dihydroxybenzoyl)-L-phenylalaninmethylester (XVII)
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dichlor-2,4-dihydroxybenzoesäure (17 g), L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (19,8 g), WSC·HCl (17,6 g) und HOBT (12,4 g) in DMF (70 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Triethylamin (12,8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5), nachbehandelt, was die Titelverbindung ergab (18,32 g, Ausbeute 57%).
  • Schritt 14): N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 13) erhaltenen Verbindung (11,0 g) und 4-tert-Butoxycarbonylmethylamino-1-butanol (5,29 g) in THF (100 ml) wurde unter Eiskühlung Triphenylphosphin (7,51 g) und Diisopropylazodicarboxylat (5,6 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (3,10 g, Ausbeute 21%).
  • Schritt 6) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 14) erhaltenen Verbindung (10 g) in Dioxan (25 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung gegeben (88 ml). Nach 1,5 Stunden wurde Toluol hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und Ether (120 ml) wurde zur Kristallisation zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (8,4 g, Ausbeute 95%).
  • Beispiel 2
  • N-{3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]benzoyl}-L-phenylalaninethylester-Dihydrochlorid
  • Schritt 1): 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]benzoesäuremethylester (VI)
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethanol (14,42 g) und 3,5-Dichlor-2,4-dihydroxybenzoesäuremethylester (52,15 g) in Chloroform (400 ml) wurden bei Raumtemperatur Triphenylphosphin (28,85 g) und Azodicarbonsäurediisopropyl (21,7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. 1 N Salzsäure (300 ml) wurde zur Extraktion zu dem Reaktionsgemisch gegeben, was ein rohes Produkt der Titelverbindung ergab.
  • Schritt 4): 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]benzoesäure (VII)
  • Zu dem im obigen Schritt 1) erhaltenen Extrakt des rohen Produkts wurde eine 4 M wässrige Natriumhydroxidlösung (125 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Erhitzen auf 80°C gerührt. Weiterhin wurde Essigsäure (12,3 g) zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung gerührt und einer Kristallisation unterzogen, was die Titelverbindung ergab (27,880 g, Ausbeute 79%).
  • Schritt 5): N-{3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]benzoyl}-L-phenylalaninethylester-Dihydrochlorid (I' = I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 4) erhaltenen Verbindung (958 mg), L-Phenylalaninethylester-Hydrochlorid (923 mg) und HOBT (445 mg) in Acetonitril (15 ml) wurde bei Raumtemperatur WSC·HCl (632 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 25 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Chloroform wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 10/1 v/v) gereinigt, was eine Verbindung ergab (1,386 g). Dann wurde zur Kristallisation eine 4 N Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung zu einer Lösung der Verbindung (1,003 g) in Aceton (10 ml) gegeben, was die Titelverbindung ergab (1,073 g, Ausbeute 93%, siehe Tabelle 2).
  • Beispiele 3-87
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 87 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1, Beispiel 1' und Beispiel 2 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 3-45).
  • Beispiel 88
  • N-[2-Hydroxy-4-(4-methylaminobutyl)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 3) 4-[4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)butyl]-2-hydroxybenzoesäuremethylester (VI)
  • (1) 4-[4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-1-butenyl]-2-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von [(3-Hydroxy-4-methoxycarbonyl)benzyl]triphenylphosphoniumbromid (2,537 g), das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde, in THF (25 ml) wurde tropfenweise eine 2 M Lithiumdiisopropylamid-THF-Lösung (5,5 ml) in einem Argonstrom bei 0°C gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)butyraldehyd (1,123 g), der nach einem bekannten Verfahren hergestellt wurde, in THF (10 ml) bei 0°C allmählich tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (1 ml) wurde allmählich hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und dann erfolgte eine Extraktion mit Toluol. Der Extrakt wurde mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,850 g, Ausbeute 51%).
  • (2) 4-[4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)butyl]-2-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung der oben unter (1) erhaltenen Verbindung (0,845 g) in Methanol (20 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladium/Kohle (0,106 g) in einem Wasserstoffstrom kräftig gerührt. Nach dem Filtrieren über Celite wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,810 g, Ausbeute 95%).
  • Schritt 4) 4-[5-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)butyl]-2-hydroxybenzoesäure (VII)
  • Die im obigen Schritt 3) erhaltene Verbindung (0,806 g) wurde derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 4), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (0,760 g, Ausbeute 98%).
  • Schritt 5) N-[2-Hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutyl)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Die im obigen Schritt 4) erhaltene Verbindung (0,753 g) und L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (0,522 g) wurden derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (0,714 g, Ausbeute 63%).
  • Schritt 6) N-[2-Hydroxy-4-(4-methylaminobutyl)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (I)
  • Die im obigen Schritt 5) erhaltene Verbindung (0,128 g) wurde derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 6), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (0,087 g, Ausbeute 78%, siehe Tabelle 46).
  • Beispiele 89, 90
  • Die Verbindungen der Beispiele 89 und 90 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 88 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 46-47).
  • Beispiel 91
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(5-methylaminopentyl)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 11) 4-[5-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)pentyl]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzoesäuremethylester (VI)
  • Zu einer Lösung von 4-[5-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)pentyl]-2-hydroxybenzoesäuremethylester (3,95 g), der in derselben Weise wie im obigen Beispiel 88, Schritt 3), erhalten wurde, in Acetonitril (35 ml) wurde bei Raumtemperatur Sulfurylchlorid (9 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen auf 60°C am Rückfluss gehalten. Toluol wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Dichlormethan (85 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Dann wurden Triethylamin (7,85 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (4,9 g) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zum Waschen zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (2,319 g, Ausbeute 50%).
  • Schritt 4) 4-[5-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)pentyl]-3,5-dichlor-2-hydroxybenzoesäure (VII)
  • Die im obigen Schritt 11) erhaltene Verbindung (2,319 g) wurde derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 4), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (1,994 g, Ausbeute 89%).
  • Schritt 5) N-[4-(5-tert-Butoxycarbonylmethylaminopentyl)-3,5-dichlor-2-hydroxybenzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Die im obigen Schritt 4) erhaltene Verbindung (2,874 g) und L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (1,522 g) wurden derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (3,441 g, Ausbeute 86%).
  • Schritt 6) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(5-methylaminopentyl)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (I)
  • Die im obigen Schritt 5) erhaltene Verbindung (3,426 g) wurde derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 6), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (2,525 g, Ausbeute 83%, siehe Tabelle 48).
  • Beispiele 92-104
  • Die Verbindungen der Beispiele 92-104 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 91 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 48-54).
  • Beispiel 105
  • N-[2-Benzoyloxy-3,5-dichlor-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 12) N-[2-Benzoyloxy-3,5-dichlor-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Zu einer Lösung der im obigen Beispiel 1, Schritt 5), erhaltenen Verbindung (212 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurden bei Raumtemperatur Pyridin (60 μl) und Benzoylchlorid (80 μl) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Wasser (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (224 mg, Ausbeute 95%).
  • Schritt 6) N-[2-Benzoyloxy-3,5-dichlor-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (I)
  • Die im obigen Schritt 12) erhaltene Verbindung (224 mg) wurde derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 6), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (159 mg, Ausbeute 83%, siehe Tabelle 55).
  • Beispiele 106-125
  • Die Verbindungen der Beispiele 106-125 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 105 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 55-65).
  • Beispiel 126
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanin-Hydrochlorid
  • Schritt 6) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanin-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung von N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanin-tert-butylester (490 mg), der in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5), erhalten wurde, in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang gerührt. Toluol wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eine 1 M Chlorwasserstoff-Ether-Lösung (5 ml) wurde zur Kristallisation zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (250 mg, Ausbeute 67%, siehe Tabelle 66).
  • Beispiele 127-135
  • Die Verbindungen der Beispiele 127-135 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 126 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 66-70).
  • Beispiel 136
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutylamino)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Dihydrochlorid
  • Schritt 16) N-[2-Hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutylamino)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Eine Lösung von N-[(4-Amino-2-hydroxy)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (1,11 g), der in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1', Schritt 13), erhalten wurde, und 4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-1-butyraldehyd (711 mg) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang in einem Argonstrom gerührt. 10% Palladium/Kohle (200 mg) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wobei man Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck verwendete. Vier Stunden später wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/2 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (900 mg, Ausbeute 51%).
  • Schritt 11) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutylamino)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester (I')
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 16) erhaltenen Verbindung (900 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise tert-Butylhypochlorit (0,46 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 50 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (830 mg, Ausbeute 82%).
  • Schritt 6) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutylamino)benzoyl]-L-phenylalaninmethylester-Dihydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 11) erhaltenen Verbindung (280 mg) in Chloroform (5 ml) wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (2,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Toluol wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eine 1 M Chlorwasserstoff-Ether-Lösung wurde zur Kristallisation zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (218 mg, Ausbeute 82%, siehe Tabelle 71).
  • Beispiel 137
  • Die Verbindung von Beispiel 137 wurde in derselben Weise wie in Beispiel 136 aus der entsprechenden Verbindung hergestellt (siehe Tabelle 71).
  • Beispiel 138
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-aminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanylaminobenzol-Hydrochlorid
  • 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxy)benzoesäure (347 mg), die in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1, Schritt 4), erhalten wurde, und L-Phenylalanylaminobenzol-Hydrochlorid (268 mg) wurden derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5) und Schritt 6), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (284 mg, Ausbeute 58%, siehe Tabelle 72).
  • Beispiele 139-142
  • Die Verbindungen der Beispiele 139-142 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 138 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 72-74).
  • Beispiel 143
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanylhydroxyamid
  • Schritt 5) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-benzyloxycarbonylmethylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanyl-O-benzylhydroxyamid (I')
  • 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-benzyloxycarbonylaminobutoxy)benzoesäure (237 mg), die in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1, Schritt 4), erhalten wurde, und L-Phenylalanyl-O-benzylhydroxyamid-Hydrochlorid (203 mg) wurden derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (325 mg, Ausbeute 59%).
  • Schritt 6) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-methylaminobutoxy)benzoyl]-L-phenylalanylhydroxyamid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 5) erhaltenen Verbindung (210 mg) in Methanol (5 ml) wurde Palladiumhydroxid (42 mg) gegeben, und das Gemisch wurde einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wobei man Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck verwendete. Zwölf Stunden später wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Methanol-Ether wurde zur Kristallisation zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (188 mg, Ausbeute 62%, siehe Tabelle 74).
  • Beispiel 144
  • N-[4-(4-Aminobutoxy)-3,5-dichlor-2-hydroxybenzoyl]-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-phenylethylamin-Hydrochlorid
  • 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxy)benzoesäure (394 mg), die in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1, Schritt 4), erhalten wurde, und 1-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-S-yl)-2-phenylethylamin-Hydrochlorid (240 mg) wurden derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5) und Schritt 6), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (299 mg, Ausbeute 58%, siehe Tabelle 75).
  • Beispiel 145
  • N-[4-(4-Aminobutoxy)-3,5-dichlor-2-hydroxybenzoyl]-L-phenylalaninol-Hydrochlorid
  • 3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxy)benzoesäure (394 mg), die in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1, Schritt 4), erhalten wurde, und O-Benzyl-L-phenylalaninol (242 mg) wurden derselben Reaktion wie im obigen Beispiel 1, Schritt 5), Beispiel 99, Schritt 6), und Beispiel 1, Schritt 6), unterzogen, was die Titelverbindung ergab (190 mg, Ausbeute 42%, siehe Tabelle 75).
  • Beispiel 146
  • (2S)-3-Phenyl-2-[5-(4-aminobutoxy)-3-hydroxy-2-naphthoylamino]propionsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 13) (2S)-3-Phenyl-2-(3,5-dihydroxy-2-naphthoylamino)propionsäuremethylester (XVII)
  • Eine Lösung von 3,5-Dihydroxy-2-naphthoesäure (4,08 g), L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (4,74 g), WSC·HCl (4,22 g), HOBT (2,97 g) und N-Methylmorpholin (2,41 ml) in DMF (200 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (4,42 g, Ausbeute 61%).
  • Schritt 14) (2S)-3-Phenyl-2-[5-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxy)-3-hydroxy-2-naphthoylamino)propionsäuremethylester (I')
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 13) erhaltenen Verbindung (1,83 g), Triphenylphosphin (1,31 g) und 4-tert-Butoxycarbonylaminobutylalkohol (473 mg) in THF (25 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Diisopropylazodicarboxylat (0,98 ml) gegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (375 mg, Ausbeute 30%).
  • Schritt 6) (2S)-3-Phenyl-2-[5-(4-aminobutoxy)-3-hydroxy-2-naphthoylamino]-propionsäuremethylester-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 14) erhaltenen Verbindung (375 mg) in THF (5 ml) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Zur Kristallisation wurde Ether zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (187 mg, Ausbeute 57%, siehe Tabelle 76).
  • Beispiel 147
  • N-[4-[4-(4-Methylaminobutoxy)phenyl]benzoyl]-L-phenylalaninethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 13) 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoyl-L-phenylalaninethylester (XVII)
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Hydroxyphenyl)benzoesäure (3,0 g) und L-Phenylalaninethylester-Hydrochlorid (3,38 g) in DMF (30 ml) wurden WSC·HCl (2,7 g), HOBT (1,89 g) und Triethylamin (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was ein Rohprodukt der Titelverbindung ergab.
  • Schritt 15) N-[4-[4-(4-tert-Butoxycarbonylmethylaminobutoxy)phenyl]benzoyl]-L-phenylalaninethylester (I')
  • Zu einer Lösung des im obigen Schritt 13) erhaltenen Rohprodukts in DMF (30 ml) wurden 4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)butylbromid (4,46 g) und Kaliumcarbonat (4,65 g) gegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (967 mg, Ausbeute 10%).
  • Schritt 6) N-[4-[4-(4-Methylaminobutoxy)phenyl]benzoyl]-L-phenylalaninethylester-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 14) erhaltenen Verbindung (140 mg) in THF (2 ml) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Zur Kristallisation wurde Ether zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (71 mg, Ausbeute 58%, siehe Tabelle 76).
  • Beispiel 148
  • (2S)-3-Phenyl-2-[4-[5-(4-methylaminobutyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-hydroxybenzoylamino]propionsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 9) Methyl-2-hydroxybenzoat-4-carboxamid-O-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminovaleryl)oxim (XV)
  • Eine Lösung von 4-tert-Butoxycarbonylmethylaminovaleriansäure (255 mg), Methyl-2-hydroxybenzoat-4-carboxamidoxim (210 mg), WSC·HCl (211 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP, 135 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (229 mg, Ausbeute 54%).
  • Schritt 10) 2-Hydroxy-4-[5-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoesäuremethylester (VI')
  • Eine Lösung der im obigen Schritt 9) erhaltenen Verbindung (224 mg) in Toluol (20 ml) wurde 16 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (148 mg, Ausbeute 69%).
  • Schritt 4) 2-Hydroxy-4-[5-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoesäure (VII)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 10) erhaltenen Verbindung (146 mg) in Ethanol (10 ml) wurde eine 1 M Lithiumhydroxidlösung (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und eine 10%ige wässrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Rückstand gegeben, und dann erfolgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung ergab (140 mg, Ausbeute 99%).
  • Schritt 5) (2S)-3-Phenyl-2-[4-[5-(4-tert-butoxycarbonylmethylaminobutyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-hydroxybenzoylamino]propionsäureethylester (I')
  • Eine Lösung der im obigen Schritt 4) erhaltenen Verbindung (140 mg), L-Phenylalaninethylester-Hydrochlorid (92 mg), WSC·HCl (77 mg), HOBT (54 mg) und Triethylamin (0,056 ml) in DMF (1,5 ml) wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (174 mg, Ausbeute 85%).
  • Schritt 6) (2S)-3-Phenyl-2-[4-[5-(4-methylaminobutyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-hydroxybenzoylamino]propionsäureethylester-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 5) erhaltenen Verbindung (172 mg) in THF (2 ml) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und zur Kristallisation wurde Ether zu dem Rückstand gegeben, was die Titelverbindung ergab (133 mg, Ausbeute 87%, siehe Tabelle 77).
  • Beispiele 149-151
  • Die Verbindungen der Beispiele 149-151 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 148 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 77-78).
  • Beispiel 152
  • (2S)-2-[2-(3-Methylaminopropylsulfanyl)benzoxazol-5-carbonylamino]-3-phenylpropionsäureethylester-Hydrochlorid
  • Schritt 2) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethylaminopropylsulfanyl)-5-ethoxycarbonylbenzoxazol (VI)
  • Zu einer Lösung von 5-Ethoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazol (670 mg) in DMF wurde unter Eiskühlung 60%iges Natriumhydrid (126 mg) in Öl gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 3-tert-Butoxycarbonylmethylaminopropylchlorid (623 mg) in DMF wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (594 mg, Ausbeute 50%).
  • Schritt 4) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethylaminopropylsulfanyl)-5-carboxybenzoxazol (VII)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 2) erhaltenen Verbindung (562 mg) in einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol (2 ml) und THF (2 ml) wurde eine 1 M Lithiumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Ethylacetat und eine 10%ige wässrige Zitronensäurelösung wurden hinzugefügt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung ergab (465 mg, Ausbeute 98%).
  • Schritt 5) (2S)-2-[2-(3-tert-Butoxycarbonylmethylaminopropylsulfanyl)benzoxazol-5-carbonylamino]-3-phenylpropionsäureethylester (I')
  • Eine Lösung der im obigen Schritt 4) erhaltenen Verbindung (465 mg), L-Phenylalaninethylester-Hydrochlorid (302 mg), WSC·HCl (250 mg), HOBT (176 mg) und Triethylamin (0,18 ml) in DMF wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (240 mg, Ausbeute 40%).
  • Schritt 6) (2S)-2-[2-(3-Methylaminopropylsulfanyl)benzoxazol-5-carbonylamino]-3-phenylpropionsäureethylester-Hydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 5) erhaltenen Verbindung (231 mg) in THF (5 ml) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti onsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Ether wurde zur Kristallisation hinzugefügt, was die Titelverbindung ergab (136 mg, Ausbeute 67%, siehe Tabelle 79).
  • Beispiele 153-154
  • Die Verbindungen der Beispiele 153-154 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 152 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 79-80).
  • Beispiel 155
  • N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(3-piperazinylpropionyloxy)benzoyl]-L-phenylalaninethylester-Dihydrochlorid
  • Schritt 18) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-[3-(4-tert-butoxycarbonylpiperazinyl)propionyloxy]benzoyl]-L-phenylalaninethylester (I')
  • Zu einer Lösung von N-(3,5-Dichlor-2,4-dihydroxybenzoyl)-L-phenylalaninethylester (398 mg), der in derselben Weise wie im obigen Beispiel 1', Schritt 13), erhalten wurde, 3-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazinyl)propionsäure (258 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (147 mg) in DMF (4 ml) wurde unter Eiskühlung WSC·HCl (230 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (40 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/1 v/v) gereinigt, was die Titelverbindung ergab (258 mg, Ausbeute 40%).
  • Schritt 6) N-[3,5-Dichlor-2-hydroxy-4-(3-piperazinylpropionyloxy)benzoyl]-L-phenylalaninethylester-Dihydrochlorid (I)
  • Zu einer Lösung der im obigen Schritt 18) erhaltenen Verbindung (258 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und zur Kristallisation wurde 1 M Chlorwasserstoff-Ether (3 ml) hinzugefügt, was die Titelverbindung ergab (173 mg, Ausbeute 70%, siehe Tabelle 81).
  • Beispiele 156-158
  • Die Verbindungen der Beispiele 156-158 wurden in derselben Weise wie in Beispiel 155 aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt (siehe Tabellen 81-82).
  • Die Strukturen und physikalischen Eigenschaften der Verbindungen der obigen Beispiele sind in den folgenden Tabellen 2-82 gezeigt.
  • In den Tabellen bedeuten Me, Et, Ph, Bn und Ac Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl bzw. Acetyl.
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
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  • Figure 01490001
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  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Zubereitungsbeispiele für die pharmazeutischen Mittel, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, sind im Folgenden gezeigt. Zubereitungsbeispiel 1 (Tablette)
    (1) Verbindung von Beispiel 18 10 g
    (2) Lactose 50 g
    (3) Maisstärke 15 g
    (4) Carboxymethylcellulosenatrium 44 g
    (5) Magnesiumstearat 1 g
  • Die Gesamtmengen von (1), (2) und (3) sowie 30 g (4) wurden mit Wasser geknetet, im Vakuum getrocknet und granuliert. Das Granulat wurde mit 14 g (4) und 1 g (5) versetzt, und das Gemisch wurde zu Tabletten gepresst, wobei 1000 Tabletten, die 10 mg der Verbindung pro Tablette enthielten, hergestellt wurden.
  • Zubereitungsbeispiel 2 (Injektion)
  • Die Verbindung von Beispiel 18 (100 mg) wurde in einer wässrigen Lösung von Mannit (5 g) in Wasser (100 ml) für die Injektion gelöst, durch einen 0,22-μm-Filter sterilfiltriert und zu jeweils 1 ml in sterilisierte Ampullen gefüllt, was Injektionslösungen ergab, die 1 mg der Verbindung pro Ampulle enthielten.
  • Die Ergebnisse von Experimenten zur Unterdrückung der Produktion von inflammatorischen Cytokinen, zur Unterdrückung von LPS-induzierter Peritonitis und zur Unterdrückung von LPS/D-Galactosamin-induzierter Hepatitis durch die Verbindung der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden gezeigt.
  • Experimentelles Beispiel 1: Unterdrückung der Produktion von inflammatorischen Cytokinen
  • 30 ml humanes peripheres Blut, das mit Heparin versetzt war, wurde auf Ficoll-Paque (15 ml) gegeben und 40 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 400 × g zentrifugiert. Die erhaltenen Monocytenfraktionsschichten wurden aufgefangen und dreimal mit E-MEM-Medium gewaschen. Die Zellen wurden mit RPMI-1640-Medium, das 5% fetales Kälberserum enthielt (2-Mercaptoethanol), auf eine endgültige Konzentration von 0,5 × 105 Zellen/800 μl eingestellt und zu jeweils 800 μl in einer 24-Napf-Platte ausgesät. Eine Testprobe (100 μl) wurde hinzugefügt, und eine Stunde später wurden 100 μl Lipopolysaccharid (LPS, 100 μg/ml) hinzugefügt. Der Überstand wurde 20 Stunden nach der Stimulation mit LPS entnommen, und die Mengen verschiedener Cytokine wurden mit Hilfe eines ELISA-Kits bestimmt. Durch Auftragen der Cytokinmengen bei verschiedenen Konzentrationen wurde die zur Hemmung um 50% notwendige Konzentration der Testprobe (IC50) bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 83-88 gezeigt.
  • Tabelle 83
    Figure 01560001
  • Tabelle 84
    Figure 01570001
  • Tabelle 85
    Figure 01580001
  • Tabelle 86
    Figure 01590001
  • Tabelle 87
    Figure 01600001
  • Tabelle 88
    Figure 01610001
  • Experimentelles Beispiel 2: Unterdrückung von LPS-induzierter Peritonitis
  • LPS (30 μg/ml, 1 ml), das mit physiologischer Kochsalzlösung, die 0,5% CMC (Carboxymethylcellulose) enthielt, präpariert wurde, wurde männlichen Balb/c-Mäusen intraperitoneal injiziert, um eine Peritonitis zu induzieren. Eine Stunde später wurden die Mäuse mit Kohlendioxid getötet, und die Menge an TNF-α in der Peritonealflüssigkeit wurde mit Hilfe eines ELISA-Kits bestimmt.
  • Die Testprobe (50 mg/kg) wurde 60 Minuten vor der LPS-Injektion von der Schwanzvene her verabreicht, und der Grad der Unterdrückung wurde untersucht. Die Unterdrückung durch die Testprobe ist anhand des Verhältnisses relativ zur Unterdrückung in der Kontrollgruppe gezeigt. Unterdrückung (%) = 100 – [(TNF-Menge der mit der Testprobe behandelten Gruppe/TNF-Menge der Kontrollgruppe) × 100)
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 89 gezeigt, wobei ** das Vorhandensein einer signifikanten Differenz mit p < 0,01 gegenüber der Kontrollgruppe bedeutet.
  • Tabelle 89
    Figure 01620001
  • Experimentelles Beispiel 3: Unterdrückung von LPS/D-Galactosamin-induzierter Hepatitis
  • LPS (5 μg/KG)/D-Galactosamin (500 mg/kg) in physiologischer Kochsalzlösung wurde männlichen C57BL/6-Mäusen intraperitoneal injiziert, um eine Hepatitis zu induzieren. Sechs Stunden nach der Injektion von LPS/D-Galactosamin in physiologischer Kochsalzlösung wurde Blut aus dem Venengeflecht hinter dem Auge der Mäuse entnommen. Plasma wurde von dem Blut abgetrennt, und ALT im Blut wurde mit einem biochemischen Analysegerät bestimmt. Die Testprobe wurde 10 Minuten vor der Injektion von LPS/D-Galactosamin in physiologischer Kochsalzlösung von der Schwanzvene her verabreicht, und der Grad der Unterdrückung wurde untersucht. Die Unterdrückung durch die Testprobe ist anhand des Verhältnisses relativ zur Unterdrückung in der Kontrollgruppe gezeigt. Unterdrückung (%) = 100 – [(ALT-Menge der mit der Testprobe behandelten Gruppe/ALT-Menge der Kontrollgruppe) × 100]
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 90-91 gezeigt.
  • Tabelle 90
    Figure 01630001
  • Tabelle 91
    Figure 01640001
  • Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung die Produktion von inflammatorischen Cytokinen unterdrückt und sich für die Prophylaxe und Therapie von nichtinfektiösen oder Infektionskrankheiten, die mit einer Migration von Neutrophilen einhergehen, eignet, und Beispiele dafür sind rheumatische Krankheiten (z.B. rheumatoide Arthritis); Arthritis aufgrund von Gicht; systemischer Lupus erythematodes; Dermatopathie (z.B. Psoriasis, Pustulosis und atopische Dermatitis); Krankheiten der Atemwege (z.B. Bronchialasthma, Bronchitis, ARDS und diffuse interstitielle Pneumonie); entzündliche Darmkrankheiten (z.B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn); akute oder chronische Hepatitis einschließlich fulminanter Hepatitis; akute oder chronische Glomerulonephritis; Nephropyelitis; Uveitis, die durch Behçetsche Krankheit und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom verursacht wird; Maltafieber (Polyserositis); ischämische Krankheiten (z.B. Myokardinfarkt); und systemi sches Kreislaufversagen und Multiorganversagen, die durch Sepsis verursacht werden.
  • Die Testergebnisse in Bezug auf inflammatorische Cytokine, wie IL-6 und GM-CSF, haben die Unterdrückung dieser inflammatorischen Cytokine durch die Verbindung der vorliegenden Erfindung bestätigt.

Claims (11)

  1. Amidverbindung der Formel (I):
    Figure 01660001
    wobei R eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist, die Stickstoff enthält und gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, Hydroxy, Ra2 oder einem mit Ra2 substituierten C1-6-Alkoxy substituiert ist, wobei Ra2 Amino oder Guanidino ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert sind; A ein lineares Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Einfachbindung ist; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, -COO-, -NR8''- oder -CR9''R10''- ist, wobei R8'' ein Wasserstoffatom ist und R9'' und R10'' jeweils ein Wasserstoffatom sind; M eine Arylen- oder zweiwertige heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, und die gegebenenfalls einen kondensierten Ring bildet; R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Folgendes sind: ein Wasserstoffatom, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 kein Wasserstoffatom ist, Hydroxy, ein Halogenatom, Acyl, C1-4-Alkoxy, ein gegebenenfalls mit Hydroxy oder -O-CO-R11'' substituiertes C1-4-Alkyl, wobei R11'' C1-4-Alkoxy, Cycloalkyl, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Aryl oder C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acyloxy, Aralkyloxycarbonyl und Amino besteht, ist; R5 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkyl ist; m = 1 ist; R6 ein Aryl oder ein Cycloalkyl ist, wobei das Aryl gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist; und R7 Folgendes ist: ein C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, eine aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom und Sauerstoffatom besteht, und die gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist, oder -CO(Y'')pR12'', wobei Y'' ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder -NR13''- ist, wobei R13'' ein Wasserstoffatom oder Hydroxy ist, p = 0 oder 1 ist und R12'' Folgendes ist: ein Wasserstoffatom, Aralkyl, Adamantyl, Cycloalkylidenamino, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder C2-5-Alkoxycarbonyl substituiertes Aryl, Alkyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Carboxy, einer heterocyclischen Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome aufweist, oder einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einem C1-4-Alkyl oder einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist und die ein oder mehrere Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom besteht, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  2. Amidverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R ein gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Piperazinyl, ein gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Piperidyl, ein Amino oder ein gegebenenfalls mit Amino substituiertes C1-4-Alkoxy ist, wobei Amino gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert ist; A ein lineares Alkylen ist; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -NH- oder -CH2- ist; M ein Arylen ist; R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Folgendes sind: ein Wasserstoffatom, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 kein Wasserstoffatom ist, Hydroxy, ein Halogenatom oder -O-CO-R11''', wobei R11''' C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Amino, Acyloxy und Benzyloxycarbonyl besteht, oder gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl ist; R5 ein Wasserstoffatom ist; m = 1 ist; R6 ein Phenyl ist; und R7 -COO-R12''' ist, wobei R12''' Folgendes ist: ein Wasserstoffatom, Aralkyl, Adamantyl, Cyclohexylidenamino, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Cyclohexyl, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Piperidyl oder Alkyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Piperazinyl und gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertem Amino besteht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  3. Amidverbindung gemäß Anspruch 2, wobei M Phenylen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  4. Amidverbindung gemäß Anspruch 2, wobei R7 -COO-R12'''' ist, wobei R12'''' C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Cyclohexyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  5. Amidverbindung gemäß Anspruch 2, wobei X ein Sauerstoffatom oder -CH2- ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Amidverbindung gemäß Anspruch 2, wobei R6 Phenyl ist und m = 1 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  7. Amidverbindung gemäß Anspruch 2, wobei R gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Amino, gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Piperazi nyl oder gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiertes Piperidyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  8. Amidverbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Folgendes sind: ein Wasserstoffatom, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 kein Wasserstoffatom ist, Hydroxy, ein Halogenatom oder -O-CO-R11'''', wobei R11'''' C1-4-Alkyl oder Phenyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und die Amidverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umfasst.
  10. Suppressor der entzündlichen Cytokinproduktion, der die Amidverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff umfasst.
  11. Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungskrankheiten, das die Amidverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff umfasst.
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