DE19618999A1 - Neue Benzothiazolinone - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzothiazolinonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel mit einem Ge­ halt an diesen Verbindungen sowie deren Verwendung bei der Therapie verschiedener Erkrankungen, insbesondere asthma­ tischer Erkrankungen, einschließlich obstruktiver Bronchi­ al- sowie Lungenerkrankungen. Die Erfindung ist in den An­ sprüchen im einzelnen gekennzeichnet.

Technischer Hintergrund

Erkrankungen der Luftwege breiten sich in den westlichen Industrieländern in zunehmendem Maße aus. Etwa 5% der Be­ völkerung in den westlichen Ländern leiden unter Asthma bronchiale, wobei die Inzidenz bei Kindern etwa zwei- bis dreimal so hoch liegt wie bei Erwachsenen. Diese, sich im­ mer weiter ausbreitende, schwere Erkrankung führt zu einer zunehmenden Zahl von Todesfällen. Die Symptomatik asthmati­ scher Zustände imponiert vor allem durch einen Bronchospas­ mus, ein Schleimhautödem und Störungen der Drüsensekretion mit zähem und übermäßig abgesondertem Schleim (Hyperkrinie und Dyskrinie) bei gleichzeitig gesteigerter Bronchohyper­ reaktivität. Das Asthmageschehen ist mit einer gestörten Homöostase verschiedener Mediatoren, wie z. B. von u. a. Hi­ stamin, Leukotrienen oder Prostagandinen verknüpft. Mit der Bronchialasthmaerkrankung geht im allgemeinen auch ein Ent­ zündungsgeschehen einher. Die bisher bekannten Antiasthma­ tika stellen entweder spezifische, hochselektive Mediator-Antagonisten dar oder selektiv wirksame β-adrenerge Pharma­ ka mit einem relativ hohen bronchodilatatorischem β₂-Effekt und geringerem kardiostimulierendem β₁-Effekt, wie z. B. dem Metaproterenol. Neben diesen zur Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führenden Substanzen gehört auch das Theophyllin, das aber im Gegensatz zu den erstgenannten bronchodilatatorischen Substanzen durch einen anderen Me­ chanismus wirkt. Dieser häufig verordnete Arzneistoff wird nicht nur im akuten Anfall, sondern auch in der Langzeitbe­ handlung angewendet, obschon die Potenz dieses Pharmakons sehr gering ist.

Als Hemmstoff für die Freisetzung von Mediatoren ist das Dinatriumchromoglykat bzw. die Chromoglycinsäure bekannt, welche die bronchiale Hyperreagibilität vermindert. Unter den anticholinergen Substanzen werden in Einzelfällen das Atropin bzw. dessen Derivate Ipratropium und das Oxitropium eingesetzt.

Als Substanzen mit einem vielfältigen Wirkungsmechanismus, beispielsweise sowohl im Hinblick auf eine vermehrte β₂-Rezeptorsynthese als auch eine Inhibierung der Leukotrien­ synthese werden eine Reihe von Kortikosteroiden angewendet. Davon abgesehen, daß diese hormonellen Stoffe keine direkte broncholytische Wirkung ausüben, hat diese Verbindungsgrup­ pe eine Reihe von schwerwiegenden unerwünschten Nebenwir­ kungen, wie z. B. Störungen des Kohlehydrat-, Protein- sowie des Fettstoffwechsels, des Elektrolyt- und Wasserhaushalts (Ödembildung), des endokrinen Systems, z. B. in Form diabe­ togener Effekte oder von Nebennierenrindeninsuffizienz, Er­ höhung des intraokulären Drucks etc. zur Folge.

Obschon die Erkenntnisse in der Pathophysiologie und Ent­ stehungsmechanismen des Asthma bronchiale in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte gemacht haben, sind die bisherigen arzneitherapeutischen Erfolge bei der Behandlung des asthmatischen Formenkreises nicht besonders befriedi­ gend.

Dabei ist vor allem klar geworden, daß den asthmatischen Erkrankungen ein sehr komplexes Geschehen zugrundeliegt, von welchem wesentliche Mechanismen in ihrer Bedeutung, wie z. B. der obenstehend erwähnte Effekt von Mediatoren, er­ kannt wurden.

Die bis heute bekannten, bei der Behandlung des Asthma bronchiale applizierten Wirkstoffe lassen insbesondere des­ halb zu wünschen übrig, weil sie entweder keine direkte broncholytische Wirkung entfalten, wie z. B. die oben disku­ tierten Glukokortikoide oder das Nedocromil und Ketotifen bzw. Stoffe, welche die bronchiale Hyperreaktivität nicht mindern, wie z. B. β₂-Sympathomimetika in Form des Isoprote­ renols bzw. des oben genannten Metaproterenols.

Bislang konnte noch kein Wirkstoff gefunden werden, für den nicht mindestens eine dieser Einschränkungen gelten würde.

Aus der JP-A-63 017881 sind bereits Benzothiazolinone neben Thiazolopyridinen bekannt, die mit einer Piperidingruppe substituiert sind und Amid-Derivate von Oxothiazolopyridyl­ carbonsäuren mit einfachen Amino-, Hydroxy- und Ketopiperi­ dinen darstellen, wobei die Aminogruppe nicht substituiert ist. Diesen Verbindungen wird eine thrombozytenaggrega­ tionshemmende Wirkung zugeschrieben. Eine Brauchbarkeit dieser in den beiden vorstehend genannten Publikationen be­ schriebenen Verbindungen zur Behandlung asthmatischer Zu­ stände ist nicht offenbart.

Ferner ist bekannt, daß manche piperidincarbonylmethylsub­ stituierten 5-Chlor-2-benzothiazolinone nützliche pharmako­ logische Eigenschaften aufweisen. So werden in der JP 77-160 355 oder JP 78-30583 derartige Derivate beschrieben, die insbesondere schwache antiinflammatorische oder asthma­ hemmende Eigenschaften aufweisen. Die asthmatischen Aktivi­ täten sind aber nur schwach ausgeprägt, so daß nur eine prophylaktisch hemmende Wirkung beschrieben ist.

Benzothiazolinone, die u. a. mit N-Heterocyclen in spezifi­ scher Weise substituiert sind, werden in der US-A-3,661,921 als Stoffe mit antiarrhythmischen und entzündungshemmenden sowie analgetischen Eigenschaften offenbart.

Aus der EP-A-232 740, welche den strukturell nächststehen­ den Stand der Technik bildet, sind bereits piperazinsubsti­ tuierte Benzothiazole und Thiazolopyridinverbindungen be­ kannt, denen neben einer antianaphylaktischen Wirkung auch analgetische, antiarthritische und thrombozytenaggregati­ onsinhibierende Aktivitäten zugeschrieben werden. Die Mehr­ zahl der darin exemplifizierten piperazinsubstituierten Verbindungen kann jedoch an dem Piperazinring weiter mit einer NO-Gruppe substituiert sein, welche jedoch die in der Fachwelt bekannte Gefahr einer kanzerogenen Wirkung mit sich bringt, so daß von deren Anwendung generell abzuraten ist. Die Giftigkeit von N-Nitroso-Verbindungen geht unter anderem beispielsweise aus E. Mutschler: Arzneimittelwir­ kungen, Stuttgart (1991), Seiten 731-732, hervor. Dort ist ausgeführt, daß aus Nitrosoverbindungen durch oxidative Biotransformationsreaktionen alkylierende Verbindungen, die bekanntlich cancerogen sind, gebildet werden.

Darüber hinaus kann ein kleinerer Umfang der in der EP-A-232 740 offenbarten Derivate am Piperazinring eine nicht­ substituierte Aminogruppe tragen. Diese Art der Substitu­ tion bedingt eine Hydrazinfunktion. Es sind eine Reihe von Hydrazinabkömmlingen bekannt, die selbst und großenteils auch nach ihrer Metabolisierung stark wirksame Zytostatika darstellen, die starke Zellgifte mit mitosehemmenden und Chromatinbrüche verursachenden Aktivitäten sind (vgl. P.T. Ammon, Arzneimittelneben- und Wechselwirkungen, Stuttgart, (1986), Seite 942). In diesem Zusammenhang wäre noch zu er­ wähnen, daß Hydrazin selbst lungenschädigende Wirkungen be­ sitzt, so daß generell bei derartigen Derivaten, insbeson­ dere bei Langzeittherapien, starke Bedenken angezeigt sind.

Der Einsatz dieser Derivate mit einer Hydrazin- oder Ni­ trosofunktion kann einen schädigenden Einfluß ausüben, so daß aus arzneitherapeutischer Sicht die Applikation derar­ tiger Arzneistoffe mit potentiell toxischen funktionellen Gruppen bei der Langzeittherapie insbesondere von chroni­ schen Erkrankungen auf starke Bedenken stößt. Bei der Arz­ neitherapie chronischer Erkrankungen sollten deshalb nur solche Stoffe appliziert werden, die toxikologisch unbe­ denklich sind.

Es bestand daher die Aufgabe, beispielsweise zumindest in toxikologischer Hinsicht verbesserte neue Thiazolopyridin­ derivate zu schaffen.

Die Lösung dieser Aufgabe gelang in unerwarteter Weise durch die Synthese und Bereitstellung von Verbindungen, die cyclische Amidderivate von 2,3-Dihydro-2-oxobenzothiazolyl­ carbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel (I)

darstellen, deren Substituenten untenstehend im einzelnen charakterisiert sind.

Es ist in unerwarteter Weise gelungen, durch die neuartige erfindungsgemäße, nachstehend definierte Mono- oder Disub­ stitution der terminalen Aminokomponente

die Gefahr toxischer Nebenwirkungen weitgehend zu eliminie­ ren und im Gegensatz zu den strukturell nächststehenden Stoffen mit einer nichtsubstituierten Aminogruppe in direk­ ter Bindung am Stickstoff völlig neue, völlig andersartige pharmakologische Aktivitäten, insbesondere in Form von di­ rekt bronchodilatorischen und mediatorinhibierenden Wirkun­ gen, zu erzielen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungs­ gemäßen Stoffe zur Behandlung von Asthma bronchiale geeig­ net sind und auch bei Langzeitverabreichung eine hohe Ver­ träglichkeit zeigen sowie an möglichst vielen Orten des pa­ thologischen Geschehens infolge von asthmatischen Zustän­ den, insbesondere der Bronchokonstriktion und mediatorbe­ dingten Störungen, therapeutisch eingreifen. Vorteilhafter­ weise ist dabei die Gefahr von bedenklichen Nebenwirkungen der bislang bekannten, strukturell ähnlichen Wirkstoffe, die z. B. als Thrombozytenaggregationshemmer oder Analgetika verwendet werden, weitgehend ausgeschaltet. Die erfindungs­ gemäßen Verbindungen mit den neuen medizinischen Indikatio­ nen sind deshalb aus toxikologischer Sicht unbedenklich. Dies ist insofern überraschend, als die bekannten struktu­ rell nahestehenden Stoffe mit einer freien Aminogruppe, wie eingangs geschildert, ein ganz unterschiedliches Wirkspek­ trum besitzen, wobei deren bekannte Aktivität auf die an­ dersgeartete analgetische, entzündungswidrige, antithrombo­ tische oder plättchenaggregationshemmende Wirkungen ohne Eignung für die Behandlung asthmatischer Zustände be­ schränkt ist. Mit anderen Worten, die strukturell neuen er­ findungsgemäßen Stoffe sind nicht nur hinsichtlich ihrer toxikologischen Unbedenklichkeit, sondern auch im Hinblick auf ihre neuen pharmakologischen Wirkungen als Basis für die genannten medizinischen Indikationen von Nutzen. Dies ist deshalb in mehrfacher Hinsicht als Ergebnis einer über­ raschenden erfinderischen Tätigkeit zu bezeichnen.

Die Besonderheit der Wirkungsvielfalt der neuen Stoffe liegt vor allem in der Hemmung folgenden Vorgänge: der bronchialen Hyperreaktivität, der Extravasation von Blutei­ weiß, von Bronchospasmen, die durch Mediatorfreisetzung aus immunkompetenten Zellen induziert wurden, der durch Frei­ setzung von Neuropeptiden aus den C-Fasern (eNANC) indu­ zierten Bronchokonstriktion sowie der durch PAF induzierten Bronchokonstriktion, wobei gleichzeitig eine direkte bron­ chospasmolytische Wirkung entfaltet wird.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in der The­ rapie daher unter anderem gleichzeitig insbesondere eine ausgeprägte bronchodilatatorische Wirkung mit einer antago­ nisierenden Aktivität im Hinblick auf eine Vielzahl von Me­ diatoren und eröffnen dadurch völlig neue medizinische Be­ handlungsmöglichkeiten, insbesondere bei der Therapie asth­ matischer Erkrankungen.

Als weitere interessante Indikationen der neuen erfindungs­ gemäßen Stoffe kommen beispielsweise die chronische venöse Insuffizienz sowie die Behandlung von Migräneattacken oder die Verwendung dieser Arzneistoffe als Antitussiva bei chronischem Husten oder zur Unterdrückung chronischer Schmerzen in Betracht.

Die Substanzen lassen sich auch in diagnostischen Verfahren im Zusammenhang mit einer Austestung der Bronchoreagibili­ tät verwenden. Eine nähere Erläuterung der Testergebnisse, auf welche sich die aufgefundenen neuen medizinischen Indi­ kationen der neuen Verbindungen stützen, finden sich in dem experimentellen Pharmakologieteil im Anschluß an die Erläu­ terung der Synthese von End- und Zwischenprodukten nach der Beschreibung von Herstellungsbeispielen für Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind demnach 2,3-Dihydro-2-oxo­ benzothiazolylverbindungen gemäß der vorstehend genannten Formel (I)

worin
R¹ Halogen, darstellt und
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
R² Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Al­ koxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkyla­ minoalkyl und
R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hy­ droxyalkyl, Acyl oder Alkansulfonyl
bedeuten können, oder
R² und R³ zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wo­ bei der einen Ring bildende Substituent

aus den folgenden Heterocyclen ausgewählt sein kann:

oder

oder

oder

und diese Ringe durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Dialkylamino­ alkyl oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe ein- oder zweifach substituiert sein können,
A aus gegebenenfalls jeweils durch ein oder mehrere Al­ kylgruppen substituiertem Alkylen oder Alkenylen aus­ gewählt ist,
Q aus den folgenden Heterocyclen ausgewählt ist:

oder

oder

wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
m 3 bis 5 bzw. 6 oder 4 bis 7
n 2 oder 3 und
P 3 bis 5 bzw. 6 oder 4 bis 7
R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl, Carboxyl oder Al­ koxycarbonyl, sowie
R⁵ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten können, wo­ bei
R⁴ und R⁵ gegebenenfalls zusammen unter Bildung eines bi­ cyclischen Ringsystems eine Alkylenbrücke, in bevor­ zugter Weise eine C₁-C₄-, insbesondere C₁-C₃-Alkylen­ brücke, ausbilden können,
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Kohlen­ stoffatom erfolgt, eine Einfachbindung,
gegebenenfalls jeweils durch Alkyl, Hydroxy oder Al­ koxy ein- oder zweifach substituiertes Alkylen, oder
gegebenenfalls jeweils durch Alkyl, Hydroxy oder Al­ koxy ein- oder zweifach substituiertes Alkenylen dar­ stellen kann, wobei die Doppelbindung der Alkenylen­ gruppe auch zum Ring Q erfolgen kann,
ein gegebenenfalls durch Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes Alkinylen, oder
einen Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenrest bedeuten kann, worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff­ atom, Schwefelatom oder einen NR⁶-Rest isoster ersetzt sein kann, worin
R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff oder Alkyl ausge­ wählt ist, oder
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Stick­ stoffatom erfolgt,
ein gegebenenfalls jeweils durch Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes Alkylen, Al­ kenylen oder Alkinylen bedeutet,
worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einen NR⁶-Rest isoster ersetzt sein kann, sowie deren
Stereoisomere und Salze,
worin bei den vorstehend genannten Substitutionen
die Alkylen- und Alkenylen- sowie Alkinylenreste be­ vorzugt jeweils bis zu 8, 10 oder 12 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei deren mögliche Alkyl- und Alkoxysub­ stituenten jeweils in bevorzugter Weise mindestens 1 bis höchstens 4, 6 und 8 Kohlenstoffatome aufweisen können,
ferner in den Resten R², R³, R⁴ und/oder R⁵ gegebenen­ falls in Betracht kommende Alkenyl- und Alkinylreste wie auch die Alkyl-, Cycloalkyl- und Hydroxyalkylre­ ste, die Alkoxyalkyl-, Alkylaminoalkyl- und Aminoal­ kylreste bzw. der Dialkylaminoalkylrest in bevorzugter Weise jeweils bis zu 8 oder 10, in besonders bevorzug­ ter Weise mindestens 1, 2, 3, 4, 5 und bis zu 6 Koh­ lenstoffatome aufweisen können und sich die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylaminoalkyl- und Dial­ kylaminoalkylresten bevorzugt 2 bzw. 3 oder 4 bzw. bis zu 6, 8, 10 oder 12, 15 oder 18 Kohlenstoffatomen be­ tragen kann,
die genannten Acyl- und Alkansulfonylreste in bevor­ zugter Weise bis zu 8, 10 oder 12, insbesondere minde­ stens 1, 2, 3 oder 4 und bis zu 5 oder 6 Kohlenstoff­ atome aufweisen kann,
der Alkoxycarbonylrest bis zu 6, 8 oder 10 Kohlen­ stoffatome, in bevorzugter Weise jedoch 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann,
die Reste R⁴ und R⁵ zusammengenommen bei Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bevorzugt eine C₁-C₄-Al­ kylenbrücke, besonders bevorzugt eine C₁-C₃-Alkylen­ brücke darstellen,
die genannten aliphatischen gesättigten und/oder unge­ sättigten Kohlenwasserstoffreste mit eventuellen funk­ tionellen Gruppen jeweils unabhängig voneinander ge­ rad- oder verzweigtkettig sein können, und im Falle von 2 oder mehr, beispielsweise 3 Alkylresten in den genannten Gruppierungen, z. B. in den Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylresten, die Alkylreste unabhän­ gig voneinander gleich oder verschieden und ebenfalls jeweils gerad- und/oder verzweigtkettig sein können, und wobei gilt, daß
die Mindestanzahl an Kohlenstoffatomen in den genann­ ten Substituenten je nach den Bindungsverhältnissen im Einzelfall jeweils 1, 2 oder auch 3 Kohlenstoffatome, d. h. 2 oder 3 Kohlenstoffatome im Falle der Alkenyl­ gruppierungen und 3 Kohlenstoffatome im Falle von dreifach ungesättigten Alkenylverbindungen, betragen können, wobei dies in gleicher Weise für die cycli­ schen Kohlenstoffverbindungen gilt, unter denen die Cyclopropylgruppe die geringstmögliche Anzahl von 3 Kohlenstoffatomen aufweist,
sowie bevorzugt deren Stereoisomere, wie gegebenen­ falls cis/trans-Isomere, endo/exo-Isomere, Enantiome­ re, Diastereomere als reine Isomere oder in Form ihrer Mischungen sowie deren Säureadditionssalze.

Eine erfindungsgemäße Ausgestaltung der neuen Stoffe gemäß der Formel (I)

sind Verbindungen, bei denen
R¹ Halogen bedeutet, wobei
R² und R³ gleich oder verschieden sein können, und
R² C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cyclo­ alkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₂-C₆-Alkoxyalkyl, C₂-C₆-Amino­ alkyl, C₃-C₁₀-Alkylaminoalkyl, C₄-C₁₀-Dialkylamino­ alkyl und
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆-Acyl, C₁-C₆-Al­ kansulfonyl darstellen,
R² und R³ zusammen in dem Rest

einen heterocyclischen Ring bilden können, wobei die­ ser Ring in diesem Falle aus den folgenden Heterocyc­ len ausgewählt sein kann:

oder

oder

oder

und diese Ringe ein- oder zweifach durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₂-C₃-Di­ alkylamino, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₃-C₁₀-Dialkylaminoalkyl oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein können,
A aus gegebenenfalls jeweils durch ein oder mehrere C₁-C₃-Alkylgruppen substituierte C₁-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Al­ kenylen ausgewählt ist,
Q aus den folgenden Heterocyclen ausgewählt ist:

oder

oder

wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls minde­ stens eine Doppelbindung enthalten kann und
m 3 bis 5 bzw. 6 oder 4 bis 7
n 2 oder 3 und
P 3 bis 5 bzw. 6 oder 4 bis 7
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxymethyl, Carboxyl oder C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, sowie
R⁵ Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten kön­ nen,
wobei R⁴ und R⁵ gegebenenfalls zusammen unter Ausbil­ dung eines bicyclischen Ringsystems eine C₁-C₃-Alky­ lenbrücke bilden können,
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Kohlen­ stoffatom erfolgt, eine Einfachbindung,
gegebenenfalls jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes C₁-C₁₀-Al­ kylen oder C₂-C₁₀-Alkenylen, wobei in letzterem Falle die Doppelbindung auch zum Ring Q erfolgen kann,
gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alk­ oxy ein- oder zweifach substituiertes C₃-C₁₀-Al­ kinylen oder
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkinylen, in denen eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt ist, worin
R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ausgewählt ist, oder
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Stick­ stoffatom erfolgt,
gegebenenfalls jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes C₂-C₁₀-Al­ kylen, C₄-C₁₀-Alkenylen oder C₄-C₁₀-Alkinylen, oder
C₂-C₁₀-Alkylen, C₄-C₁₀-Alkenylen, oder in denen eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt ist,
sowie deren Stereoisomere und Säureadditionssalze.

Eine weitere erfindungsgemäße Ausgestaltung sind Verbindun­ gen, bei denen die darin bezeichneten Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und/oder R⁶ sowie A im Rahmen der in den vorste­ henden Ansprüchen gegebenen Substitutionen gemäß der Formel (I)

die folgenden Bedeutungen aufweisen, in der
Halogen entweder Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein und eine Me­ thyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopen­ tyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclo­ butylmethyl- oder Hexylgruppe bedeuten kann,
Alkylen die Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethy­ len-, Nonamethylen- oder Decamethylengruppe darstellen kann,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein und eine Al­ lyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pen­ tenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-bu­ tenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe darstellen kann,
Alkenylen eine Ethenylen-, Propenylen-, Butenylen-, Pen­ tenylen-, Hexenylen-, Hexadienylen-, Heptenylen-, Octeny­ len-, Nonenylen- oder Decenylengruppe bedeuten kann,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein und eine Pro­ pargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeuten kann,
Alkinylen die Propinylen-, Butinylen-, Pentinylen-, Hexi­ nylen-, Heptinylen-, Octinylen-, Noninylen- oder Decinylen­ gruppe und
C₃-C₆-Cycloalkyl die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopen­ tyl- oder Cyclohexylgruppe darstellen, wobei das
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einer der vorste­ hend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen enthält, worunter die Hydroxymethyl- und die Hydroxyethylgruppe bevorzugt sind,
C₁-C₄-Alkoxy neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁-C₄-Alkylgruppen enthält, worunter die Meth­ oxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder tert-Butoxygruppe bevorzugt sind,
C₂-C₆-Alkoxyalkyl eine der vorstehend genannten Alkoxygrup­ pen in einem der vorstehend genannten Alkylgruppen enthält, worunter die Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Methoxypropyl- oder Ethoxyethylgruppe bevorzugt sind,
C₂-C₅-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₄-Alkoxygruppen enthalten, worunter die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxy­ carbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt sind,
C₂-C₆-Aminoalkyl eine Aminogruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste enthält, worunter die Aminoethyl-, Aminopropyl- oder Aminobutylgruppe bevorzugt sind,
C₃-C₁₀-Alkylaminoalkyl eine der oben genannten C₁-C₄-Alkyl­ gruppen an der Aminogruppe einer der vorstehend genannten C₂-C₆-Aminoalkylgruppen trägt, worunter die Methylamino­ ethyl-, Methylaminopropyl-, Methylaminobutyl-, Ethylamino­ ethyl- oder Ethylaminopropylgruppe bevorzugt sind,
C₁-C₄-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₄-Alkyl­ gruppen enthält, worunter die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Bu­ tylaminogruppe bevorzugt sind,
C₂-C₈-Dialkylamino am Stickstoffatom zwei gleiche oder ver­ schiedene der vorstehend genannten C₁-C₄-Alkylgruppen trägt, worunter die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipro­ pylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl-methylamino-, Di­ butylamino- und tert-Butyl-methylaminogruppe bevorzugt sind,
C₃-C₁₀-Dialkylaminoalkyl eine der oben genannten C₂-C₈-Di­ alkylaminogruppen an einer der vorstehend genannten C₁-C₆-Al­ kylreste trägt, worunter die Dimethylaminomethyl-, Dime­ thylaminoethyl-, Dimethylaminopropyl-, Dimethylaminobutyl-, Diethylaminomethyl-, Diethylaminoethyl-, Diethylaminopro­ pyl-, Dipropylaminomethyl-, Dipropylaminoethyl-, tert-Bu­ tyl-methylaminomethyl- und die tert-Butyl-methylaminoethyl­ gruppe bevorzugt sind,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, worunter Formyl-, Acetyl-, Pro­ pionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcar­ bonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe bevorzugt sind, und
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentan­ sulfonyl- und Hexansulfonylgruppe darstellt und die Säu­ readditionssalze in Form der Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate sowie der Acetate, Ben­ zoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Me­ thansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate oder Toluolsulfonate vorliegen können.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung stellen Verbindungen gemäß der Formel (I) dar,

bei denen die bezeichneten Substituenten die folgenden Be­ deutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Halogen in 5-Position,
R² ist aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₂-C₆-Alkoxyalkyl oder C₄-C₁₀-Dialkylaminoalkyl und
R³ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Al­ kinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkansulfonyl ausgewählt,
R² und R³ können gleich oder verschieden sein oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wobei

im Falle der Bildung eines heterocyclischen Ringes aus

oder

oder

oder

ausgewählt ist und diese Ringe durch C₁-C₃-Alkyl, Hy­ droxy, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Hydroxyalkyl, C₂-C₈-Dialkyl­ amino oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein können,
A ist aus gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substi­ tuiertem C₁-C₄-Alkylen oder C₂-C₄-Alkenylen und
Q aus

oder

oder

ausgewählt, wobei der Ring ggf. eine Doppelbindung enthalten kann,
m bedeutet 3 bis 7
n 2 oder 3 und
p 3 bis 7,
R⁴ stellt Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxymethyl, Car­ boxyl oder C₂-C₅-Alkoxycarbonyl dar und
R⁵ ist Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl oder
R⁴ und R⁵ bilden ggf. zusammen eine C₁-C₃-Alkylenbrücke un­ ter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems,
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Kohlenstoff­ atom aus einer Einfachbindung, aus C₁-C₈-Alkylen oder C₂-C₈-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring Q erfolgen kann, oder ist aus C₄-C₈-Al­ kinylen ausgewählt,
wobei diese Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppen ggf. jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können, oder
in welchen ggf. jeweils eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt sein kann, wobei R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl aus­ gewählt ist, oder
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Stickstoff­ atom aus C₂-C₈-Alkylen, C₄-C₈-Alkenylen oder C₄-C₈-Alki­ nylen, welche ggf. jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können oder in welchen ggf. jeweils eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt sein kann, wobei R⁶ unab­ hängig von R⁵ aus Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ausge­ wählt ist.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung stellen Verbindungen gemäß der Formel (I) dar,

bei denen die bezeichneten Substituenten die folgenden Be­ deutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Brom oder Chlor in 5-Position,
R² ist aus C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, C₃-C₅-Cyclo­ alkyl, C₂-C₃ -Hydroxyalkyl, C₄-C₈-Dialkylaminoalkyl ausgewählt,
R³ ist aus C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, C₁-C₃-Acyl oder C₁-C₃-Alkansulfonyl ausgewählt, wobei
R² und R³ gleich oder verschieden sein oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden können, und

im Falle der Bildung eines heterocyclischen Ringes aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Homopiperazin oder Morpholin ausgewählt, wo­ bei der Ring jeweils durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Hydroxyalkyl, C₂-C₄-Dialkylamino oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein kann,
A stellt eine Methylengruppe dar, und
Q ist aus

oder

oder

ausgewählt, wobei der Ring ggf. eine Doppelbindung ent­ halten kann,
m 3 bis 6,
n 2 oder 3 und
p 3 bis 6,
R⁴ stellt Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl und
R⁵ Wasserstoff dar,
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Kohlenstoffa­ tom aus C₁-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring Q erfolgen kann, oder ist aus C₃-C₆-Alkinylen ausgewählt, wobei in die­ sen Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenresten ggf. je­ weils eine Methylengruppe durch O oder NR⁶ isoster er­ setzt sein kann und
R⁶ ist ausgewählt aus Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl, oder
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Stickstoffatom aus C₂-C₆-Alkylen, C₄-C₆-Alkenylen oder C₄-C₆-Alkinylen ausgewählt, in welchen ggf. jeweils eine Methylengruppe durch O oder NR⁶ isoster ersetzt sein kann, wobei
R⁶ aus Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ausgewählt ist.

Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestal­ tung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I)

stellen Verbindungen dar, in denen
R¹ Brom und Chlor in 5-Position und
A eine Methylengruppe bedeuten,
Q aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin und Homopiperazin, und
D aus Ethylen, Ethenylen, Propylen und Butylen ausgewählt sind und

aus Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Allylamino, tert-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropyl­ amino, Diisopropylamino, Diallylamino, Methylpropylami­ no, Methylallylamino, Methyl-tert-butylamino, Ethylal­ lylamino, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino und Hexahydroazepinyl
ausgewählt sind.

Die Verbindungen der Formel (I) können ggf. als cis- und trans- bzw. E- und Z-Isomere auftreten, beispielsweise, wenn A oder D eine Doppelbindung enthält. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Isomeren wie ihre Mischun­ gen. Weiter können Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und demzu­ folge in verschiedenen optischen Isomeren (Enantiomeren, Diastereomeren) auftreten. Die Erfindung schließt alle op­ tischen Isomeren und ihre racemischen oder nicht racemi­ schen Mischungen mit ein. Schließlich können Verbindungen der Formel (I) als endo/exo-isomere auftreten, falls das Ringsystem Q bicyclisch ist. Die reinen exo- und endo-Iso­ meren sowie ihre Mischungen sind von der Erfindung eben­ falls mit umfaßt.

Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmakologisch ver­ trägliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sul­ fate und Phosphate. Additionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Suc­ cinate, Tartrate und Toluolsulfonate.

Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze können ggf. auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schließt solche Hydrate und Solvate mit ein.

Im folgenden sind zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Endprodukte Beispiele für konkrete Stoffe in der Tabelle 1 aufgelistet. In den jeweiligen Spalten sind die Bedeutungen der Substituenten angegeben. Die exemplifizierten Verbin­ dungen können sowohl als Base als auch in Form der obenste­ hend bezeichneten pharmazeutisch verträglichen Salze vor­ liegen.

Tabelle 1

Herstellung der Endprodukte

Die erfindungsgemäßen Stoffe in Form der Endprodukte werden nach an sich bekannten Verfahren in analoger Weise herge­ stellt. Als sogenannte Analogieverfahren kommen die ver­ schiedenen Varianten a) bis d) in Betracht, wie sie im fol­ genden als weiterer beanspruchter Gegenstand beschrieben werden.

Verfahren (a)

Endprodukte in Form der Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, indem man Carbonsäuren der Formel (II),

in denen R¹ und A die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der folgenden For­ mel (III) umsetzt,

worin Q, D, R² und R³ wie oben definiert sind.

Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise sein aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide (insbe­ sondere Säurechloride), einfache niedrige Alkylester. Ge­ eignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanome­ thylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxy­ phthalimids, des 1-Hydroxybenzotriazols, des N-Hydroxypi­ peridins, des 2-Hydroxypyridins, des 2-Mercaptopyridins usw. Anhydride können sowohl symmetrische Anhydride sein oder gemischte, wie man sie beispielsweise mit Pivaloyl­ chlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aro­ matische (Chlorameisensäurephenylester), araliphatische (Chlorameisensäurebenzylester) oder aliphatische Chlorfor­ miate (Chlorameisensäureethylester, -isobutylester) verwen­ det werden.

Die Umsetzung der Verbindungen gemäß Formel (II) mit den Verbindungen gemäß Formel (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid, N,N′-Car­ bonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro­ chinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteilhaft Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzo­ triazol, N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umset­ zung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.

Die Umsetzung der Verbindungen gemäß Formel (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen gemäß Formel (III) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise iner­ ten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chlo­ roform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyle­ ther), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lö­ semittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid N-Me­ thylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausge­ führt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbo­ nate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydro­ gencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbo­ nat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethyl­ amin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Über­ schuß der Verbindung gemäß Formel (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen gemäß Formel (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksich­ tigen.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Löse­ mittels.

Die Ausgangsverbindungen gemäß Formel (II) und gemäß Formel (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Die Herstellung ver­ schiedener Beispiele für diese Ausgangsstoffe wird weiter unten im Anschluß an die Erläuterung der Synthese von End- und Zwischenprodukten beschrieben.

Verfahren (b)

Die Endprodukte in Form der Verbindungen gemäß Formel (I) können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (IV),

in der R¹, A, Q und D die oben angegebene Bedeutung haben und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V),

umgesetzt wird, wobei in der Formel (V) R² und R³ die oben­ stehenden Bedeutungen aufweisen.

In den Verbindungen der Formel (IV) kann die Austrittsgrup­ pe L ein reaktives Derivat eines Alkohols sein, beispiels­ weise als Halogenid ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod darstellen oder sie kann einen Sulfonsäureester, also beispielsweise einen Methansulfonyloxyrest, Trifluormethan­ sulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder m-Nitro­ benzolsulfonyloxyrest bedeuten. Eine reaktive Gruppe L kann z. B. eine endständige Epoxidgruppe sein.

Die Umsetzung der Verbindungen gemäß den Formeln (IV) und (V) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lö­ sungsmittel. Solche Lösungsmittel können z. B. sein aroma­ tische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethyl­ acetat, Acetonitril, Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), po­ lare protische Lösungsmittel wie Alkohole (Ethanol, Isopro­ panol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder polare aproti­ sche Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Löse­ mittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei dieselben wie oben im Verfah­ ren (a) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung gemäß der Formel (IV) Chloride oder Bromide ein­ gesetzt, so läßt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alka­ limetalliodiden (Natriumiodid, Kaliumiodid) beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C.

Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können z. B. in der Weise hergestellt werden, daß man die Carbonsäuren der For­ mel (II) oder ihre aktivierten Derivate unter den in Ver­ fahren (a) genannten Bedingungen mit Verbindungen der For­ mel (VI)

H-Q-D-L (VI)

umsetzt, in welchen Q, D, und L wie oben definiert sind, wobei L eine geeignete Abgangs- oder reaktive Gruppe dar­ stellen. Sie können vorteilhaft auch dadurch hergestellt werden, daß man die Carbonsäuren der Formel (II) mit Amino­ alkoholen der Formel (VI) umsetzt, in denen L eine Hydroxy­ gruppe ist, und in den erhaltenen Zwischenprodukten gemäß Formel (IV) die alkoholische Hydroxylgruppe nach in der Fachwelt bekannten Verfahren in die oben genannten reakti­ ven Derivate, also z. B. Halogenide oder Sulfonsäureester überführt.

Die erfindungsgemäßen Endprodukte lassen sich aber auch an­ hand der folgenden Analogieverfahren gemäß den Varianten c) und d) synthetisieren:

Verfahren (c)

Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Alkyl-, Al­ kenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest gemäß den obenstehen­ den Definitionen ist, lassen sich außer nach den Verfahren (a) und (b) auch dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (I), in denen R³ Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel (VII),

R³-L (VII)

umsetzt, wobei R³ ein definitionsgemäßer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest ist und L wie oben definiert ist. Die Umsetzung der Verbindungen (I, R³ = H) mit den Verbindungen (VII) kann hierbei unter Bedingungen erfolgen, wie sie in Verfahren (b) beschrieben sind.

Verfahren (d)

Verbindungen der Formel (I), in denen R³ einen Acylrest oder Alkansulfonylrest gemäß vorstehender Definition dar­ stellt, lassen sich außer nach den Verfahren (a) und (b) auch dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (I), in denen R³ Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäu­ re bzw. einer Alkansulfonsäure der Formel (VIII) umsetzt, in der R³ einen definitionsgemäßen Acyl- bzw. Alkansul­ fonylrest bedeutet,

R³-OH (VIII)

oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten zur Reaktion bringt. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäu­ ren bzw. Sulfonsäuren der Formel (VIII) sind symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäu­ reanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurechloride. Die Um­ setzung der Säuren der Formel (VIII) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen [der Formel (I), R³ = H] er­ folgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lö­ semitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (a) beschrieben sind.

Die nach den Verfahren (a), (b), (c) oder (d) hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem man nach Abdestillieren des Lösungsmittels den Rückstand der Verteilung, Extraktion, Umfällung oder Umkristallisati­ on oder einer anderen Reinigungsmethode unterwirft. Bevor­ zugt sind hierfür die Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruck­ chromatographie.

Die Verbindungen der Formel (I) werden üblicherweise zu­ nächst in Form ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Je nach Zahl der basischen Zentren der Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere äquivalente Säure pro Mol Base gebunden werden.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasser­ stoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Di­ ethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Keto­ ne wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol oder Isopropanol und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei Löse­ mitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskri­ stallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels ge­ wonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder Solvate an.

Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zu­ rückgewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.

Synthesebeispiele für erfindungsgemäße Endprodukte gemäß der Formel (I)

In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
Kp. = Siedepunkt,
Zers. = Zersetzung,
RT = Raumtemperatur,
h = Stunde(n),
min = Minuten.

¹H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei
s = Singulett,
d = Dublett,
dd = Doppeldublett,
t = Triplett,
q = Quartett,
m (mz) = (zentriertes) Multiplett;
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
DMSO = Dimethylsulfoxid,
abs. = absolut;
HBr = Bromwasserstoff,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl­ carbodiimid Hydrochlorid,
EEDQ = 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.

Synthese der Endprodukte gemäß der Formel (I) Beispiel 1 5-Brom-3-[4-(2-diallylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on (Substanz 272)

Die Lösung aus 71,6 g (248 mmol) 5-Brom-3-carboxymethyl­ benzothiazolin-2-on, 57,2 g (273 mmol) 1-(2-Diallylamino­ ethyl)-piperazin und 67,5 g (273 mmol) EEDQ in 500 ml THF wird 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend zieht man das Lösemittel im Vakuum weitgehend ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Das ölige Rohprodukt wird zweimal aus je 150 ml Acetonitril und 20 ml Diisopro­ pylether umkristallisiert. Ausbeute: 100 g (84%) in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 108-109°C.

C₂₁H₂₇BrN₄O₂S (479.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1675, 1660 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2.55 (8H, mz, 4 NCH₂)
3.13 (4H, d, 2 NCH₂CH=, J = 6.0 Hz)
3.60 (4H, mz, CON(CH₂)₂)
4.69 (2H, s, NCH₂CO)
5.05-5.35 (4H, m, 2=CH₂)
5.65-6.10 (2H, m, 2 CH=)
7.10-7.40 (3H, m, Aromat)

Beispiel 2 5-Brom-3-[4-(2-diallylaminoethyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on Dihydrochlorid (Substanz 272 als Dihydrochlorid)

97,0 g (202 mmol) der freien Base von 5-Brom-3-[4-(2-di­ allylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonylmethyl-benzothia­ zolin-2-on (Substanz 272) werden in 1,2 l Isopropanol sus­ pendiert und mit 116 ml ca. 7M isopropanolischer Salzsäure unter Erwärmen gelöst. Aus der heiß filtrierten Lösung scheidet sich in der Kälte das Dihydrochlorid ab, das abge­ saugt, getrocknet und aus 1 l Ethanol unter Zusatz von 30 ml Wasser und wenig konz. Salzsäure nochmals auskristalli­ siert wird. Es entstehen farblose Kristalle vom Schmp. 151-155°C. Ausbeute: 94 g (84%).

C₂₁H₂₇BrN₄O₂S · 2HCl (552.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1680, 1660 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 3.00-4.00 (16H, m, 6 N⁺CH₂ und CON(CH₂)₂)
4.73 (2H, s, N CH₂CO)
5.30-6.00 (6H, m, 2CH₂=CH)
6.90-7.40 (3H, m, Aromat)

Beispiel 3 5-Chlor-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on (Substanz 311)

Analog zu Beispiel 1 erhitzt man die Lösung aus 18,4 g (75,6 mmol) 5-Chlor-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on, 15,8 g (79,4 mmol) 1-(2-morpholinoethyl)-piperazin und 20,6 g (83,2 mmol) EEDQ in 400 ml THF 6 h unter Rückfluß. An­ schließend zieht man das Lösemittel im Vakuum weitgehend ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlor­ methan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trock­ net über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vaku­ um. Das langsam kristallisierende Rohprodukt wird an einer kurzen Kieselgelschicht mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) als Eluier­ mittel chromatographisch vorgereinigt und anschließend aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Es werden 17,8 g (55 %) farblose Kristalle vom Schmp. 109-110°C gewonnen.

C₁₉H₂₅ClN₄O₃S (424.9)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1675, 1660 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm¹

¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2.30-2.80 (12H, m, 6 NCH₂)
3.50-3.80 (8H, m, CON(CH₂)₂ und O(CH₂)₂)
4.70 (2H, s, NCH₂CO)
6.90-7.40 (3H, m, Aromat)

Beispiel 4 5-Chlor-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on Dihydrochlorid (Substanz 311 als Dihydrochlorid)

14,4 g (34,0 mmol) der freien Base von 5-Chlor-3-[4-(2- morpholinoethyl)-piperazinyl]-carbonylmethyl-benzothia­ zolin-2-on (Substanz 311) werden in 120 ml heißem Ethanol suspendiert und mit 17 ml ca. 6M ethanolischer Salzsäure gelöst. Aus der klaren Lösung scheidet sich in der Kälte das Dihydrochlorid ab, das abgesaugt, getrocknet und aus 300 ml 50% Methanol nochmals auskristallisiert wird. Man gewinnt farblose Kristalle vom Schmp. 242-245°C (Zers.).
Ausbeute: 14,9 g (88%).

C₁₉H₂₅ClN₄O₃S · 2HCl (497.9)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1700, 1655 cm^-1
ν(C=C) 1590 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 3.10-3.65 (12H, m, 6 N⁺CH₂)
3.65-4.10 (8H, m, CON(CH₂)₂ und O(CH₂)₂)
4.88 (2H, s, NCH₂CO)
6.95-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 5 5-Brom-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on (Substanz 330)

Analog zu Beispiel 1 erhitzt man die Lösung aus 36,6 g (127 mmol) 5-Brom-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on, 23,5 g (137 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazin und 34,0 g (137 mmol) EEDQ in 140 ml THF 4 h unter Rückfluß. Anschlie­ ßend engt man im Vakuum weitgehend ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) als Eluiermittel an Kieselgel chro­ matographisch gereinigt und anschließend aus 1-Chlorbutan umkristallisiert. Ausbeute: 27,3 g (49%) als farblose Kri­ stalle vom Schmp. 113-115°C.

C₁₈H₂₅BrN₄O₂S (441.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1685, 1645 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.70 (2H, mz, C-CH₂-C)
2.23 (6H, s, N(CH₃)₂)
2.20-2.60 (8H, m, 4 NCH₂)
3.62 (4H, mz, CON(CH₂)₂)
4.70 (2H, s, NCH₂CO)
7.10-7.30 (3H, m, Aromat)

Beispiel 6 5-Brom-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 62 als Hydrochlorid)

18,3 g (63,0 mmol) 5-Brom-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2- on und 13,3 g (81,0 mmol) CDI werden in 160 ml abs. THF 2 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man die klare Lösung ab, tropft bei 5-10°C die Lösung von 11,0 g (70.0 mmol) 4-(2-Dimethylaminoethyl)-piperidin in 20 ml abs. THF zu und rührt ohne weitere Kühlung 5 h bei RT. An­ schließend engt man im Vakuum ein und verteilt den Rück­ stand zwischen je 500 ml Wasser und Chloroform. Die organi­ sche Phase wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet über Na­ triumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Der kri­ stallisierende Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH/konz.NH₃ (90/10/0 bis 90/9/1) als Eluiermittel an Kieselgel chroma­ tographiert. Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Rotationsverdampfer evaporiert. Die kristalline freie Base (11,8 g, 44%) wird in 20 ml Metha­ nol unter Erwärmen gelöst und mit 9 ml ca. 6M methanoli­ scher Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 241-243°C erhalten. Ausbeute: 9,3 g (73% bezogen auf Base).

C₁₈H₂₄BrN₃O₂S · HCl (462.8)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1675, 1645 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (CD₃OD): 1.10-2.20 (7H, m, (CH₂)₃CH)
2.91 (1H, mz, CONCH)
3.05 (6H, s, N⁺(CH₃)₂)
3.20-3.50 (3H, m, N⁺CH₂, CONCH)
4.21 (1H, mz, CONCH)
4.61 (1H, mz, CONCH)
4.99 (1H, d, NCHCO; J = 17 Hz)
5.18 (1H, d, NCHCO; J = 17 Hz)
7.40-7.70 (3H, m, Aromat)

Beispiel 7 5-Brom-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 136 als Hydrochlorid)

Analog zu Beispiel 6 werden 6,0 g (20,8 mmol) 5-Brom-3- carboxymethyl-benzothiazolin-2-on und 4,4 g (27.1 mmol) CDI in 60 ml abs. THF 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man ab, gibt bei 5°C 6,5 g (23,9 mmol) 4-[2-(4-Pi­ peridyl)-ethyl]-morpholin Dihydrochlorid zu und tropft da­ nach unter Rühren und Eiskühlung 10 ml (71,8 mmol) TEA, ge­ löst in 40 ml abs. THF, ein. Die Suspension wird ohne wei­ tere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend zieht man das Lösemittel im Vakuum weitgehend ab und verteilt den Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat.

Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Das harzige Rohprodukt wird an Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) als Eluiermittel chromatographisch vorgereinigt und an­ schließend aus 40 ml 1-Chlorbutan umkristallisiert. Das isolierte Produkt (6,3 g, 65%) wird in 60 ml warmem Iso­ propanol mit 6,4 ml ca. 8M isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt: 6,4 g (95% bezogen auf Base) farblose Kristalle vom Schmp. < 235°C (Zers.).

C₂₀H₂₆BrN₃O₃S · HCl (541.3)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1680, 1640 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.80-1.90 (7H, m, (CH₂)₃CH)
2.61 (1H, mz, CONCH)
2.90-3.35 (7H, m, N⁺(CH₂)₃ und CONCH)
3.60-4.00 (5H, m, CONCH und O(CH₂)₂)
4.17 (1H, mz, CONCH)
4.76 (2H, s, NCH₂CO)
7.05-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 8 3-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonylmethyl-5- iod-benzothiazolin-2-on (Substanz 248)

Analog zu Beispiel 6 werden 3,0 g (8,95 mmol) 5-Iod-3- carboxymethyl-benzothiazolin-2-on und 1,6 g (9,85 mmol) CDI in 50 ml abs. THF 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man ab, fügt unter Eiskühlung 2,8 g (10,7 mmol) 1-(2- Dimethylaminoethyl)-piperazin Trihydrochlorid zu und tropft unter Rühren 6,0 ml (42,9 mmol) TEA, gelöst in 10 ml abs. THF, ein. Die Suspension wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend engt man im Vakuum weit­ gehend ein und verteilt den Rückstand zwischen 100 ml Was­ ser und 200 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und evaporiert das Lösemittel. Das harzige Rohprodukt wird an Kieselgel mit Chloroform/n-Hexan/Diethylamin (40/50/10) als Eluiermittel chromatographiert und anschließend aus Acetonitril umkri­ stallisiert. Ausbeute: 2,7 g (58%) als farblose Kristalle vom Schmp. 146-148°C.

C₁₇H₂₃IN₄O₂S (474.3)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1680, 1645 cm^-1
ν(C=C) 1575 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆): 2.16 (6H, s, N(CH₃)₂)
2.30-2.60 (8H, m, 4 NCH₂)
3.46 (4H, mz, CON(CH₂)₂)
4.93 (2H, s, NCH₂CO)
7.40-7.70 (3H, m, Aromat)

Beispiel 9 3-[4-(2-Allylmethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-5- chlor-benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 82 als Hydrochlorid)

Zur Mischung aus 8,0 g (32,8 mmol) 5-Chlor-3-carboxymethyl­ benzothiazolin-2-on, 9,2 g (36,1 mmol) 4-(2-Allylmethyl­ amino-ethyl)-piperidin Dihydrochlorid und 15.0 ml (108,3 mmol) TEA in 100 ml abs. Dichlormethan gibt man unter Eis­ kühlung 7.6 g (39,6 mmol) EDC und 6,6 g (99,6 mmol) HOBT. Die klare Lösung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit 2M NaOH und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Der ölige, langsam kristallisierende Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) als Eluiermittel an Kieselgel chromatographiert. Die so gereinigte Base (7,6 g, 50%) wird in 25 ml Isopropanol gelöst und mit 9,4 ml ca. 4M iso­ propanolischer Salzsäure und anschließend mit 20 ml Diiso­ propylether versetzt. Bei langsamem Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid in farblosen Nadeln vom Schmp. 196-199°C aus. Ausbeute: 3,6 g (42% bezogen auf Base).

C₂₀H₂₆ClN₃O₂S · HCl (444.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1670, 1645 cm^-1
ν(C=C) 1585 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.80-2.00 (7H, m, (CH₂)₃CH)
2.35-2.80 (4H, m, CH₃N⁺ und CONCH)
2.80-3.15 (3H, m, N⁺CH₂ und CONCH)
3.40-3.95 (3H, m, N⁺CH₂CH= und CONCH)
4.14 (1H, mz, CONCH)
4.69 (2H, s, NCH₂CO)
5.30-6.00 (3H, m, CH₂=CH)
6.95-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 10 5-Brom-3-{4-[4-(1-pyrrolidyl)-butyl]-piperidyl}-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 192 als Hydrochlorid)

Analog zu Be 71850 00070 552 001000280000000200012000285917173900040 0002019618999 00004 71731ispiel 9 gibt man zur Mischung aus 4,0 g (13,9 mmol) 5-Brom-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on, 4,3 g (15,3 mmol) 4-[4-(1-Pyrrolidyl)-butyl]-piperidin Dihydro­ chlorid und 6,4 ml (45,8 mmol) TEA in 100 ml abs. Dichlor­ methan unter Eiskühlung 3,2 g (16,7 mmol) EDC und 2,8 g (16,7 mmol) HOBT. Die klare Lösung wird ohne weitere Küh­ lung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der An­ satz einmal mit 2M NaOH und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird klarfiltriert, über Natriumsulfat getrocknet und evaporiert. Der harzige Rückstand wird zwei­ mal aus Acetonitril umkristallisiert und die so gereinigte Base (2,4 g, 36%) in 25 ml Isopropanol mit 1,7 ml ca. 6M isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 210-214°C (Zers.) erhalten. Ausbeute: 2,06 g (80% bezogen auf Base).

C₂₂H₃₀BrN₃O₂S · HCl (516.9)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1680, 1640 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.80-2.10 (15H, m, CH₂)₂CH(CH₂)₃ und Pyrrolidin- CH₂CH₂)
2.40-3.25 (6H, m, Pyrrolidin- N⁺(CH₂)₂ und 2 CONCH)
3.30-3.90 (3H, m, N⁺CH₂ und CONCH)
4.12 (1H, mz, CONCH)
4.22 (2H, s, NCH₂CO)
6.90-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 11 5-Brom-3-{4-[3-(1-pyrrolidyl)-propyl]-homopiperazin-1-yl}- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on Dihydrochlorid (Substanz 361 als Dihydrochlorid)

Analog zu Beispiel 9 gibt man zur Mischung aus 4,0 g (13,9 mmol) 5-Brom-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on, 4,2 g (15,3 mmol) 1-[3-(1-Pyrrolidyl)-propyl]-homopiperazin und 2,1 ml (15.3 mmol) TEA in 100 ml abs. Dichlormethan unter Eiskühlung 3,2 g (16.7 mmol) EDC und 2.8 g (16.7 mmol) HOBT. Die klare Lösung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit 2M NaOH und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und evaporiert. Der har­ zige Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH/konz.NH₃ (90/10/0 bis 90/10/1) als Eluiermittel an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 4,0 g wachsartig erstarrende Base, die aus 2 ml Isopropanol und 15 ml Diisopropylether kri­ stallisiert wird; Ausbeute: 3,6 g (54%). Man löst das er­ haltene Produkt in 13 ml Isopropanol und überführt es mit 5,2 ml ca. 6M isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlo­ rid, das aus Ethanol unter geringem Wasserzusatz umkristal­ lisiert wird. Man gewinnt farblose Kristalle vom Schmp. 237-241°C (Zers.). Ausbeute: 2,57 g (62% bezogen auf Ba­ se).

C₂₁H₂₉BrN₄O₂S · 2HCl (554.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1690, 1650 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 1.60-2.40 (8H, m, 4 C-CH₂-C)
2.60-4.00 (16H, m, 6 N⁺CH₂ und CON(CH₂)₂)
4.69 (2H, s, NCH₂CO)
7.10-7.40 (3H, m, Aromat)

Beispiel 12 5-Chlor-3-(4-{2-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino]- ethyl}-piperazinyl)-carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on Tri­ hydrochlorid (Substanz 349 als Trihydrochlorid)

Zur Mischung aus 5,0 g (20,5 mmol) 5-Chlor-3-carboxymethyl­ benzothiazolin-2-on und 0.1 ml Pyridin in 50 ml abs. Di­ chlormethan tropft man unter Eiskühlung 2,5 ml (28 mmol) Oxalylchlorid. Die Suspension wird ohne weitere Kühlung un­ ter Feuchtigkeitsausschluß über Nacht bei RT gerührt. An­ schließend werden Lösungsmittel und überschüssiges Oxa­ lylchlorid bei RT im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Säurechlorid nimmt man mit 50 ml abs. Dichlormethan auf und tropft unter Eiskühlung 4,0 g (18,7 mmol) N-(2-Piperazinyl­ ethyl)-N,N′,N′-trimethyl-ethylendiamin, gelöst in wenig abs. Dichlormethan, zu. Die entstehende klare Lösung rührt man ohne weitere Kühlung 4 h bei RT. Anschließend wird die Mischung in 100 ml Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige mehrmals mit Ethylacetat extra­ hiert. Man evaporiert die vereinigten organischen Phasen, nimmt den Rückstand in 200 ml 2M HCl auf, filtriert von Un­ gelöstem ab und extrahiert das Filtrat mit Ethylacetat. Da­ nach wird die saure Wasserphase mit konz. Natronlauge alka­ lisiert und das abgeschiedene Öl in Dichlormethan aufgenom­ men. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, zieht das Lösemittel im Vakuum ab und reinigt das harzige Rohprodukt chromatographisch an Kieselgel mit CH₂Cl₂/CH₃OH/Diethylamin (90/9/1) als Eluiermittel. Die so gereinigte Base (2,3 g, 28%) wird in 30 ml Isopropanol warm gelöst und mit 4 ml ca. 8M isopropanolischer Salzsäure in das Trihydrochlorid überführt, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 224-230°C (Zers.) gewonnen. Ausbeute: 1,3 g (45% be­ zogen auf Base).

C₂₀H₃₀ClN₅O₂S · 3HCl (549.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1700, 1660 cm^-1
ν(C=C) 1590 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 2.78 (3H, s, N⁺CH₃)
2.84 (6H, s, N⁺(CH₃)₂)
3.25-3.70 (12H, m, 6 N⁺CH₂)
3.80 (4H, mz, CON(CH₂)₂)
4.84 (2H, s, NCH₂CO)
7.00-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 13 5-Chlor-3-[4-(4-cyclopropylaminobutyl)-piperidyl]-carbo­ nylmethyl-benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 188 als Hydrochlorid)

Die Mischung aus 3,0 g (6,51 mmol) 5-Chlor-3-(4-(4-methan­ sulfonyloxybutyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-benzothiazo­ lin-2-on und 15 ml DMF wird mit 1,85 ml (45,2 mmol) Cyclo­ propylamin versetzt und 5 h bei 55-60°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in 100 ml Eiswasser ein, extrahiert zweimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen gründlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und zieht das Lösemittel im Vakuum ab. Der Rückstand, ein langsam kristallisierendes Harz, wird mit CHCl₃/CH₃OH/konz. NH₃ (97/3/0.3) als Eluiermittel an Kieselgel chromatogra­ phiert. Die so gereinigte freie Base (2,4 g, 88% farblose Kristalle) wird in 60 ml Isopropanol gelöst und mit 3 ml ca. 6,5M isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Das Produkt fällt in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 170-174°C (Zers.) an. Ausbeute: 1,6 g (61% bezo­ gen auf Base).

C₂₁H₂₈ClN₃O₂S · HCl (458.5)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1685, 1640 cm^-1
ν(C=C) 1585 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.60-0.80 (4H, m, Cyclopropan- CH₂CH₂)
0.80-1.90 (11H, m, (CH₂)₂CH(CH₂)₃)
2.40-2.80 (2H, m, N⁺CH und CONCH)
2.80-3.30 (3H, m, N⁺CH₂ und CONCH)
3.78 (1H, mz, CONCH)
4.12 (1H, mz, CONCH)
4.77 (2H, s, NCH₂CO)
6.90-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 14 3-[4-(Allylaminomethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-5-brom­ benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 52 als Hydrochlorid)

Die Suspension von 9,5 g (19,2 mmol) 5-Brom-3-[4-(iod­ methyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on in 50 ml DMF wird mit 14,7 ml (192 mmol) Allylamin versetzt und 24 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in 250 ml Eiswasser ein und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende harzi­ ge Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit warmem Me­ thyl-tert-butylether. Das isolierte Rohprodukt wird mit CHCl₃/CH₃OH/konz.NH₃ (95/5/0.5) als Eluiermittel an Kiesel­ gel chromatographiert. Die so gereinigte freie Base (6,3 g, 78% Feststoff) wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 5 ml ca. 6,5M isopropanolischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Es entstehen farblose Kristalle vom Schmp. 220-226°C (Zers). Ausbeute: 5,7 g (83% bezogen auf Base).

C₁₈H₂₂BrN₃O₂S · HCl (460.8)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1680, 1655 cm^-1
ν(C=C) 1580 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.90-2.15 (5H, m, (CH₂)₂CH)
2.40-3.30 (4H, m, N⁺CH₂ und 2 CONCH)
3.48 (2H, d, N⁺CH₂CH=, J = 6.0 Hz)
3.81 (1H, mz, CONCH)
4.17 (1H, mz, CONCH)
4.63 (2H, s, NCH₂CO)
5.15-5.95 (3H, m, CH₂=CH)
6.95-7.50 (3H, m, Aromat)

Beispiel 15 3-[4-(N-Allyl-N-methylaminomethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-5-brom-benzothiazolin-2-on Hydrochlorid (Substanz 53 als Hydrochlorid)

Zur Lösung von 2,1 g (4,95 mmol) 3-[4-(Allylaminomethyl)- piperidyl]-carbonylmethyl-5-brom-benzothiazolin-2-on (Substanz 52) und 0,80 ml (5,75 mmol) TEA in 23 ml Aceton tropft man bei 500 die Lösung von 0,37 ml (5,90 mmol) Iod­ methan in 2,0 ml Aceton. Anschließend rührt man ohne weite­ re Kühlung 18 h bei RT. Man gießt in 50 ml Wasser ein und extrahiert zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten orga­ nischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der kristalli­ sierende Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH/konz.NH₃ (95/5/0.5) als Eluiermittel an Kieselgel chromatographiert. Die so ge­ reinigte freie Base (1,4 g, 65% gelbliche Kristalle) wird in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 1 ml ca. 6M isopropano­ lischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Man ge­ winnt farblose Kristalle vom Schmp. 208-212°C (Zers.); Aus­ beute: 1,20 g (79% bezogen auf Base).

C₁₉H₂₄BrN₃O₂S · HCl (474.8)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1670, 1650 cm^-1
ν(C=C) 1575 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.80-2.30 (5H, m, (CH₂)₂CH)
2.40-3.30 (7H, m, CH₃N⁺CH₂ und 2 CONCH)
3.50-4.00 (3H, m, N⁺CH₂CH= und CONCH)
4.17 (1H, mz, CONCH)
4.69 (2H, s, NCH₂CO)
5.30-6.00 (3H, m, CH₂=CH)
6.95-7.35 (3H, m, Aromat)

Beispiel 16 3-[4-(N-Acetyl-N-allylaminomethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-5-brom-benzothiazolin-2-on (Substanz 54)

Zur Lösung von 2,1 g (4,95 mmol) 3-[4-(Allylaminomethyl)- piperidyl]-carbonylmethyl-5-brom-benzothiazolin-2-on (Sub­ stanz 52) und 1,4 ml (10 mmol) TEA in 25 ml abs. Dichlor­ methan tropft man bei 0°C unter Rühren die Lösung von 0,60 ml (5,44 mmol) Acetanhydrid in 3 ml Dichlormethan. Nach be­ endeter Zugabe rührt man weitere 30 min unter Eiskühlung und über Nacht bei RT. Man extrahiert mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt die Lösung im Vakuum ein. Das verbleibende farblose Harz wird mit CHCl₃/CH₃OH/ konz.NH₃ (95/5/0.5) als Eluiermittel an Kieselgel chromato­ graphiert und das so gereinigte Produkt aus 25 ml Ethylace­ tat kristallisiert. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 179-180°C erhalten; Ausbeute: 1,4 g (61%).

C₂₀H₂₄BrN₃O₃S (466.4)

IR-Spektrum (KBr): ν(C=O) 1670, 1650, 1620 cm^-1
ν(C=C) 1575 cm^-1

¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.05 (5H, m, (CH₂)₂CH)
2.10 (3H, s, CH₃CO)
2.66 (1H, mz, CONCH)
2.90-3.55 (3H, m, NCH₂ und CONCH)
3.70-4.15 (3H, m, NCH₂CH= und CONCH)
4.50 (1H, mz, CONCH)
4.69 (2H, s, NCH₂CO)
5.00-6.00 (3H, m, CH=CH₂)
7.05-7.40 (3H, m, Aromat)

Es sind zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Endprodukte weitere Beispiele für konkrete Stoffe in der Tabelle 2 auf­ gelistet. In den jeweiligen Spalten sind die Bedeutungen der Substituenten angegeben. Die exemplifizierten Verbin­ dungen können sowohl als Base als auch in Form der obenste­ hend bezeichneten pharmazeutisch verträglichen Salze vor­ liegen.

Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Endpro­ dukte sind in Tabelle 2 nach Nummern, angegeben. Die zusätz­ lich darin aufgelisteten Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt. Sämtliche Schmelzpunkte sind in der Spalte ganz rechts angegeben.

Tabelle 2

Unter den vorstehend aufgelisteten und experimentell be­ schriebenen Stoffen sind die im folgenden konkret bezeich­ neten Verbindungen besonders bevorzugt:
3-[4-(N-Allyl-N-methylaminomethyl)-piperidyl]- carbonylmethyl-5-brom-benzothiazolin-2-on oder dessen Hy­ drochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-dipropylaminoethyl)-piperidyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlo­ rid,
5-Brom-3-[4-(2-pyrrolidylethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(4-pyrrolidylbutyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlo­ rid,
5-Brom-3-[4-(3-pyrrolidylpropyl)-homopiperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlo­ rid,
5-Chlor-3-[4-(4-cyclopropylaminobutyl)-piperidyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlo­ rid,
5-Chlor-3-[4-(2-diallylaminoethyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlo­ rid,
5-Chlor-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydro­ chlorid,
5-Chlor-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlo­ rid,
3-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonylmethyl-5- iod-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid,
3-[4-(2-Allylmethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-5- brom-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-diethylaminoethyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlo­ rid,
5-Brom-3-{4-[2-(N-tert-butyl-N-methylamino)ethyl]- piperazinyl}-carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid,
5-Chlor-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperidyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlo­ rid,
3-[4-(2-Allylmethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-5- chlor-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Chlor-3-[4-(2-pyrrolidylethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperidyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlo­ rid,
5-Brom-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlo­ rid,
5-Brom-3-[4-(2-diallylaminoethyl)-piperazinyl]- carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlo­ rid.

Soweit nicht schon als spezielle Salze im vorstehenden ge­ nannt, liegen diese bevorzugten Verbindungen wie auch die übrigen Stoffe gemäß der Formel (I) insbesondere in Form der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Aceta­ te, Citrate, Fumarate, Malate, Methansulfonate oder Tartra­ te vor.

Synthese von Zwischenprodukten

Die Synthese der Zwischenprodukte gemäß der Formel (IV)

verläuft nach bekannten Analogieverfahren. Zur besseren Er­ läuterung der Erfindung werden nachstehend einige Beispiele zur Herstellung von Zwischenprodukten beschrieben:

Beispiel I 5-Brom-3-[4-(hydroxymethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on

Die Lösung von 123,0 g (389 mmol) 5-Brom-3-ethoxycarbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on, 67,0 g (583 mmol) 4-(Hydroxy­ methyl)-piperidin und 35 ml Natriumethylatlösung (20% in Ethanol, 89 mmol) in 620 ml Methanol wird 13 h unter Rück­ fluß zum Sieden erhitzt. Danach kühlt man auf RT und läßt über Nacht stehen. Das auskristallisierte Produkt wird ab­ gesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und noch feucht aus 4 l Acetonitril umkristallisiert. Es werden schwach gelbli­ che Kristalle vom Schmp. 188-189°C erhalten; Ausbeute: 92,8 g (62%).

Beispiel II 5-Chlor-3-[4-(4-hydroxybutyl)-piperidyl]-carbonylmethyl­ benzothiazolin-2-on

Analog zu Beispiel I erhitzt man die Lösung aus 7,5 g (30,7 mmol) 5-Chlor-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on, 6,46 g (33,4 mmol) 4-(4-Hydroxybutyl)-piperidin Hydrochlorid, 8,25 g (33,4 mmol) EEDQ und 4,4 ml (33,5 mmol) TEA in 80 ml THF 6 h unter Rückfluß. Anschließend zieht man das Lösemittel im Vakuum weitgehend ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Löse­ mittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (97/3) als Eluiermittel chromatographisch vorge­ reinigt und anschließend aus 25 ml Acetonitril umkristalli­ siert. Es werden 5,5 g (47%) farblose Kristalle vom Schmp. 115-117°C erhalten.

Beispiel III 5-Brom-3-[4-(iodmethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-benzo­ thiazolin-2-on

Zur Suspension von 19,0 g (49,2 mmol) 5-Brom-3-[4-(hydroxy­ methyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on in 400 ml abs. Dichlormethan gibt man unter Rühren 4,70 g (69 mmol) Imidazol, wobei eine klare Lösung entsteht, fügt 14,2 g (54,2 mmol) Triphenylphosphin zu und anschließend unter Kühlung mit Eiswasser portionsweise 13,2 g (51,6 mmol) Iod. Nach beendeter Zugabe rührt man 4 h ohne weitere Kühlung und läßt über Nacht bei RT stehen. Man extrahiert mehrmals mit verdünnter Natriumdisulfitlösung, wäscht mit Wasser, trock­ net über Natriumsulfat und zieht das Lösemittel im Vakuum ab. Der harzige, langsam kristallisierende Rückstand wird rasch in 150 ml heißem Ethylacetat gelöst. Die Kristallisa­ tion beginnt bereits in der Hitze und wird durch Stehen über Nacht bei RT vervollständigt. Es werden farblose Kri­ stalle vom Schmp. 157-158°C gewonnen; Ausbeute: 13,8 g (57%).

Beispiel IV 5-Chlor-3-[4-(4-methansulfonyloxybutyl)-piperidyl]-carbo­ nylmethyl-benzothiazolin-2-on

Zur Suspension aus 6,0 g (15,7 mmol) 5-Chlor-3-[4-(4- hydroxybutyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-benzothiazolin-2- on, 80 ml abs. Dichlormethan und 2,64 ml (19 mmol) TEA tropft man unter Kühlung bei 0°C 1,43 ml (19 mmol) Methan­ sulfonsäurechlorid. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 h ohne Kühlung weiter und läßt über Nacht stehen. Man wäscht die Lösung zweimal mit Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das harzige Rohprodukt kristalli­ siert beim Verreiben mit warmem 1-Chlorbutan. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 130-133°C gewonnen. Ausbeute: 6,4 g (89%).

Synthese von Ausgangsverbundungen

Die Synthese der Ausgangsverbindungen ist, wie eingangs in der Beschreibung der Synthesevarianten bereits erläutert wurde, bereits beschrieben oder läßt sich nach bekannten Verfahren in analoger Weise durchführen. Als Beispiel hier­ für läßt sich stellvertretend für andere das 5-Chlor-3- carboxymethyl-benzothiazolin-2-on nennen, das gemäß der Li­ teratur [J.J. d′Amico, F.C. Bollinger, J. Heterocycl. Chem. 25, 1183-90 (1988)] dargestellt wurde.

Im folgenden werden noch andere Synthesebeispiele für diese Ausgangsverbindungen zum besseren Verständnis der Synthese der erfindungsgemäßen Endprodukte beschrieben.

Beispiele zur Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel a)

5-Chlor-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on wurde, wie oben angegeben, gemäß Literatur [J.J. d′Amico, F.C. Bollinger, J. Meterocycl. Chem. 25, 1183-90 (1988)] hergestellt.

Beispiel b) 5-Chlor-3-(1-carboxyethyl)-benzothiazolin-2-on

Zur Lösung von 35,0 g (189 mmol) 5-Chlor-3H-benzothiazolin- 2-on in 300 ml DMF tropft man bei RT 73 ml Natriumethylat­ lösung (20% in Ethanol, 189 mmol) und anschließend 61,5 g (226 mmol) O-(4-Toluolsulfonyl)-milchsäureethylester zu und rührt über Nacht bei RT. Danach gießt man die Reaktionsmi­ schung in 1 l Eiswasser, extrahiert zweimal mit Dichlor­ methan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Was­ ser und trocknet über Natriumsulfat. Man evaporiert das Lö­ sungsmittel und destilliert überschüssigen O-(4-Toluol­ sulfonyl)-milchsäureethylester bis 120°C/0.02 mbar ab. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 41,6 g (77%) 5-Chlor-3-(1-ethoxycarbonylethyl)-benzothiazolin- 2-on; Schmp. 92-93°C.

Zur Lösung von 31,0 g (108 mmol) des Ethylesters in 150 ml THF tropft man bei 5°C unter Rühren eine Lösung von 14,3 g (217 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser und 55 ml Isopro­ panol und rührt nach beendeter Zugabe 3,5 h ohne weitere Kühlung. Danach gießt man in 700 ml Eiswasser, säuert mit konz. Salzsäure an und nimmt die abgeschiedene Säure in Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mit Was­ ser, trocknet über Natriumsulfat und zieht das Lösemittel im Vakuum ab. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril um­ kristallisiert. Ausbeute: 24,1 g (87%) an 5-Chlor-3-(1- carboxyethyl)-benzothiazolin-2-on; Schmp. 185-186°C.

Beispiel c) 5-Chlor-3-(2-carboxyethyl)-benzothiazolin-2-on

Die Mischung aus 18,6 g (100 mmol) 5-Chlor-3H-benzothia­ zolin-2-on, 7,4 ml (113 mmol) Acrylnitril, 0,30 g Kalium­ hydroxid und 70 ml Pyridin wird 1 h bei 90-100°C gerührt. Nach Abkühlen gießt man die Lösung in 300 ml 2M Essigsäure, saugt das ausfallende rohe 5-Chlor-3-(2-cyanethyl)-benzo­ thiazolin-2-on ab und kristallisiert aus Ethanol um. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 169-170°C erhalten; Ausbeute: 21,2 g (89%).

11,9 g (50 mmol) des Nitrils werden in 150 ml konz. Salz­ säure suspendiert und 45 min bei 90°C gerührt. Nach Abküh­ len gießt man in 200 ml Eiswasser ein, saugt das abgeschie­ dene Rohprodukt ab und kristallisiert das noch feuchte Ma­ terial zweimal aus Methanol. Ausbeute: 6,3 g (39%) als farblose Kristalle von 5-Chlor-3-(2-carboxyethyl)-benzo­ thiazolin-2-on; Schmp. 165-169°C.

Beispiel d) 5-Chlor-3-(4-carboxybutyl)-benzothiazolin-2-on

Zur Lösung von 37,5 g (202 mmol) 5-Chlor-3H-benzothiazolin- 2-on in 190 ml DMF tropft man bei RT 79 ml Natriumethylat­ lösung (20% in Ethanol, 202 mmol) und anschließend 46,5 g (222 mmol) 5-Bromvaleriansäureethylester zu und und läßt die Mischung 72 h bei RT stehen. Danach gießt man die Reak­ tionsmischung in 800 ml Eiswasser, extrahiert zweimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man evaporiert das Lösungsmittel und zieht flüchtige Komponenten bis 80°C/0.02 mbar ab. Der ölige Rückstand wird zweimal aus Ethanol kristallisiert. Ausbeute: 44,0 g (70%) als farblo­ se Kristalle von 5-Chlor-3-(4-ethoxycarbonylbutyl)-benzo­ thiazolin-2-on; Schmp. 53-55°C.

Zur Lösung von 40,0 g (127 mmol) des Ethylesters in 180 ml THF tropft man bei 5°C unter Rühren eine Lösung von 17,0 g (255 mmol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 75 ml Isopro­ panol, rührt nach beendeter Zugabe 3,5 h ohne weitere Küh­ lung, läßt über Nacht stehen und vervollständigt die Reak­ tion durch Erwärmen auf 50°C (3 h). Man kühlt ab, gießt in 800 ml Eiswasser ein, säuert mit konz. Salzsäure an und nimmt die abgeschiedene Säure in Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na­ triumsulfat und zieht das Lösemittel im Vakuum ab. Der öli­ ge Rückstand kristallisiert aus einer Mischung von 160 ml Chloroform und 240 ml 1-Chlorbutan; man isoliert den Fest­ stoff und löst aus Ethylacetat um. Ausbeute: 21,7 g (60%) an 5-Chlor-3-(4-carboxybutyl)-benzothiazolin-2-on; Schmp. 146-148°C.

Beispiel e) 5-Brom-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on

Zur Lösung von 200 g (869 mmol) 5-Broin-3H-benzothiazolin-2- on in 800 ml DMF fügt man bei 0-5°C in Portionen 336 ml Na­ triumethylatlösung (20% in Ethanol, 8,69 mmol) und tropft anschließend 106 ml (956 mmol) Bromessigsäureethylester so zu, daß die Temperatur unter 40°C bleibt. Anschließend rührt man die entstehende Suspension 6 h ohne weitere Küh­ lung und läßt über Nacht stehen. Man gießt die Reaktionsmi­ schung unter Rühren in 5 l Eiswasser ein und rührt weitere 5 h bei RT, wobei das Produkt feinkristallin ausfällt. Man isoliert den entstandenen Niederschlag, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Ausbeute: 274,7 g (97%) an 5-Brom-3-ethoxycarbonylmethyl-benzothia­ zolin-2-on vom Schmp. 108-109°C, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Die Mischung aus 204 g (645 mmol) des Ethylesters, 240 ml Essigsäure und 1,35 l 20% Salzsäure wird 11 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT saugt man den feinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Ausbeute: 183 g (98%) an 5-Brom-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on; Schmp. 261-262°C.

Beispiel f) 5-Iod-3-carboxymethyl-benzothiazolin-2-on

Zur Lösung von 52,8 g (173 mmol) N-(3-Iodphenyl)-glycin­ ethylester in 500 ml abs. Dichlormethan tropft man bei 5-8°C innerhalb 75 min 25 g (190 mmol) Chlorcarbonylsulfenyl­ chlorid und rührt bei gleicher Temp. noch 1 h weiter. An­ schließend fügt man bei ca. 10°C portionsweise 25,5 g was­ serfreies Aluminiumchlorid zu und rührt ohne weitere Küh­ lung 16 h bei RT. Man gießt die Mischung in Eiswasser ein, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige mit Dichlor­ methan und wäscht die vereinigten organischen Phasen nach­ einander mit je 200 ml Wasser, 1M Natronlauge und wieder Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Dichlor­ methan als Lösungsmittel durch eine kurze Kieselgelschicht filtriert und das erneut isolierte, orangefarbene Öl in 200 ml heißem Ethanol aufgenommen. Bei Kühlung auf 5°C kristal­ lisiert über Nacht ein Isomerengemisch von 5-Iod- bzw. 7-Iod-3-ethoxycarbonylmethyl-benzothiazolin-2-on als hell­ beiges Kristallpulver; Ausbeute: 36,3 g (58%).

Die Trennung der Isomeren erfolgt chromatographisch an Kie­ selgel mit Toluol/Ethylacetat (80/20) als Elutionsmittel, wobei das 5-Iod-Isomer zuerst eluiert wird. Man konzen­ triert die gesammelten Fraktionen der getrennten Isomeren und kristallisiert jeweils aus Ethanol um. Aus 70 g des Isomerengemisches werden so 29,9 g (43%) farblose Kristal­ le von 7-Iod-3-ethoxycarbonylmethyl-benzothiazolin-2-on mit Schmp. 120-121°C und 23,3 g (33%) farblose Nadeln von 5-Iod-3-ethoxycarbonylmethyl-benzothiazolin-2-on mit Schmp. 122-123°C erhalten.

Die Mischung aus 17,0 g (46,8 mmol) 5-Iod-3-ethoxycarbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on, 10 ml Essigsäure und 150 ml 25% Salzsäure wird 4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf RT saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Aus­ beute: 15,4 g (98%) an 5-iod-3-carboxymethyl-benzothia­ zolin-2-on; Schmp. 202-204°C.

Herstellung der Arzneimittel

Die Herstellung von Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen erfolgt in üb­ licher Weise mittels geläufiger pharmazeutisch-technischer Verfahren. Dazu werden die erfindungsgemäßen Stoffe als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls in Kombina­ tion mit weiteren Wirkstoffen, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den verschiedenen Arznei formen verarbeitet, beispielsweise zu festen, peroral verabreichbaren Arzneimitteln, wie Tablet­ ten, Dragees, Kau- und Sublingualtabletten. Diese Arznei­ formen lassen sich als Dosiseinheiten, je nach Zielsetzung, der Geschmacksverbesserung, Steuerung der Wirkstofffreigabe im Magen- und Darmkanal (z. B. Magensaftresistenz, Dünndarm­ löslichkeit, beschleunigte oder retardierte Freisetzung), mit den jeweils geeigneten Lack- oder Polymersubstanzen überziehen. Für die Herstellung der Arzneimittel kommen auch flüssige verabreichbare Arzneiformen, wie z. B. Emul­ sionen, Suspensionen, Solubilisate oder Lösungen, wie auch in Weichgelatinekapseln abgefüllte Massen in Betracht. Die Kapselpräparate lassen sich auch als Hartgelatinekapseln herstellen, in welche der Wirkstoff gegebenenfalls unter Zumischung von feinverteilten pulverigen Trägerstoffen, ge­ gebenenfalls nach geeigneter Granulierung abgefüllt werden. Der Wirkstoff läßt sich auch zusammen mit in der Wärme ver­ flüssigbaren Hilfsstoffen, wie z. B. Fettstoffen oder geeig­ neten Polyethylenglykolen usw., die in der Kälte nach dem Abfüllen in die Weich- oder Hartgelatinekapseln erstarren, herstellen. Hartgelatinekapselpräparate lassen sich auch dadurch herstellen, daß man flache Tabletten mit etwas kleinerem Durchmesser als der Kapseldurchmesser in den Hohlraum des Kapselmaterials abfüllt oder entsprechend ge­ formte Oblongtabletten in die offenen Kapselunterteile ein­ legt. Auch die Kapselpräparate lassen sich aus Gründen der Geschmacksverbesserung oder zur gesteuerten Wirkstofffrei­ gabe bzw. der Magensaftresistenz oder Dünndarmlöslichkeit in üblicher Weise mit geeigneten polymeren Lackkomponenten überziehen.

Bei der Herstellung der Arzneimittel mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen kommen auch äußerlich applizierbare Formen in Betracht, wie z. B. Salben, Cremes, Gele, Lösungen oder Pflaster, wobei auch andere übliche transdermale Systeme zubereitet werden können.

Es lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, ge­ gebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen für die eingangs oder weiter unten aufgeführten Indikationen, auch rektal verabreichbare Formen, wie z. B. Suppositorien oder Rektalkapseln herstellen. Als typische Arzneimittel wären noch Sprays, Umschlagpasten oder Balsam, insbesondere zur Unterstützung in der Asthmabehandlung zu nennen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe, gegebenenfalls in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, lassen sich darüber hinaus per In­ jektionen verabreichen. Als Injektionspräparate kommen da­ bei insbesondere intramuskulär, intravenös oder intra­ glutäal verabreichbare Präparate in Betracht. Dazu wird der Wirkstoff als Base gegebenenfalls mit Solubilisierungsmit­ teln oder in Salzform, erforderlichenfalls in Verbindung mit Puffersubstanzen oder geeigneten Salzen und Stoffen zur Einstellung der Isotonie und weiteren Trägermedien ver­ mischt und in Lösung gebracht. Die Injectabilia lassen sich auch als Suspensionen, Kristallsuspensionen oder Lyophyli­ sate herstellen. Dazu gehören auch subkutan applizierbare Depotpräparate in Form von Implantatpreßlingen oder -form­ lingen.

Die peroral verabreichbaren Arznei formen können auch als Lutschpastillen oder Kaugummi etc. vorliegen. In speziellen Fällen können auch pernasal applizierbare Zubereitungen zur Anwendung gelangen. Weiterhin lassen sich die erfindungsge­ mäßen Stoffe auch zu Inhalationsformen, gewünschtenfalls zu Dosieraerosolen verarbeiten.

Der Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemäßen Stof­ fen, gegebenenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen für die genannten Indikationen, kann zwischen 0,01 oder 0,1 und 99 bzw. 99,9 Gew.-%, insbesonde­ re 1 und 96 Gew.-% zwischen betragen.

Als Hilfs- und Trägerstoffe für die gewünschten Arzneifor­ men eignen sich alle in der Fachwelt geläufigen Substanzen. Dazu gehören Lösungsmittel, Gelbildner, Tablettier- und Verkapselungshilfsstoffe, Suppositoriengrundlagen, Suspen­ diermittel, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Polymere und andere Stoffe zur Steuerung der Freisetzung, wie auch Lacke oder Sprengmittel, Gegenklebe- und Schmiermittel, Disper­ giermittel, Entschäumungsmittel, Lösungsvermittler oder So­ lubilisatoren, Permeationsproinotoren und Komplexbildner oder Einschlußverbindungen, wie z. B. Cyclodextrine.

Als weitere Zusatzstoffe kommen Antioxidantia, Vitamine, Süßungsmittel, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmit­ tel, Aromastoffe, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Gerüstbild­ ner zur Herstellung von Lyophylisaten, wie Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten, in Betracht. Für die Herstellung von Tabletten kommen neben oben erwähnten Hilfsstoffen noch Granuliermittel, Trennmit­ tel, Direkttablettiermittel, Gleitmittel, Füllstoffe, Bin­ demittel in Form von Lactose, Stärkearten, Cellulosederiva­ te, wie MC, HPC, Kieselerde, flammendisperses Siliziumdi­ oxid, Talcum, Stearate (Magnesiumstearat), Phosphate (wie Dicalciumphosphat), mikrokristalline Cellulose u. a.m., in Betracht. In bekannter Weise können auch Mehr­ schicht-Tabletten oder Kern-/Manteltabletten zur Erzielung von Preßlingen zur gesteuerten Wirkstoffabgabe hergestellt wer­ den.

Die Arzneimittel mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren, für die jeweiligen Indikationen geeigneten Wirkstoffen, können je nach der Form peroral, parenteral, per inhalatio­ nem, pernasal, transdermal oder auf andere topische Art und Weise, intravenös, sub- oder perkutan, intraglutäal usw. appliziert werden.

Die verabreichten Dosen bzw. Dosiseinheiten sind je nach Schwere der Erkrankung, Allgemeinzustand und Alter des Pa­ tienten verschieden, wobei auch zwischen der Akutbehandlung und der Langzeittherapie zu unterscheiden ist. Die Tagesdo­ sierung kann zwischen 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht betragen, bevorzugt bei 0,1 bis 20 mg pro kg, insbesondere bevorzugt bei 1 bis 2, 5 bis 10 oder 15 mg pro kg Körperge­ wicht liegen. Dabei können die Einzeldosiseinheiten des oder der erfindungsgemäßen Wirkstoffe jeweils 0,01, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 50 oder 100, maximal jeweils 200 mg pro Verabreichung betragen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verar­ beiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirk­ stoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebe­ nenfalls, je nach den Erfordernissen, in verschiedenen Arz­ neiformen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten neben Ampullen.

Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Asthma bronchiale, der bron­ chialen Hyperreaktivität, von Bronchospasmen, der Broncho­ konstriktion, von chronischen venösen Insuffizienzen, Mi­ gräne, chronischem Husten, zur Bronchospasmolyse oder Un­ terdrückung von chronischen Schmerzen, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Wirkstoffen, z. B. gemäß der Formel (IV) oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmäßi­ gen Wirkstoffen verabreicht wird.

Ferner betrifft die Erfindung einen Stoff oder ein Stoffge­ misch gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem therapeuti­ schen Verfahren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indika­ tionen bei Asthina bronchiale, bronchialer Hyperreaktivität, Bronchospasmus, Bronchokonstriktion, chronischer venöser Insuffizienz, Migräne, chronischem Husten oder zur Bron­ chospasmolyse oder Unterdrückung von chronischen Schmerzen, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei den genann­ ten Indikationen zweckmäßigen Arzneistoffen, vorgenommen wird.

Auch die Verwendung eines oder mehrerer Stoffe gemäß Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zu­ sammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikatio­ nen bei Asthma bronchiale, bronchialer Hyperreaktivität, Bronchospasmen, Bronchokonstriktion, chronischen venösen Insuffizienzien, Migräne, chronischem Husten, zur Broncho­ spasmolyse oder Unterdrückung chronischer Schmerzen gegebe­ nenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikatio­ nen zweckmäßigen Arzneistoffen bzw. die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) in einem entsprechenden Diagnosti­ zierverfahren stellt eine erfindungsgemäße Ausgestaltung dar.

Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Ver­ fahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfs­ stoffen zur fertigen Arzneiform besteht.

Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmäßige Arzneiform je nach therapeutischer Applikation ausgewählt. So werden für eine Langzeitbehand­ lung, z. B. von Asthma bronchiale oder venöser Insuffizienz, vor allem transdermale Systeme oder feste peroral verab­ reichbare Arzneitherapeutika, wie Tabletten oder Kapseln, insbesondere Retardformen verabreicht werden. Zur Kupierung akuter Anfälle bieten sich Inhalationstherapeutika oder In­ jectabilia an.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) zur Behandlung bei den obenstehenden Indikatio­ nen.

Ferner besteht eine erfindungsgemäße Ausgestaltung in der Schaffung von Arzneimitteln, deren Herstellung im folgenden näher anhand von Beispielen erläutert wird.

Herstellungsbeispiele für Arzneimittel 1. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel a) Tabletten

Erfindungsgemäßer Wirkstoff|10 000 g
Lactose	5200 g
Stärke, löslich	1800 g
Hydroxypropylmethylcellulose	900 g
Magnesiumstearat	100 g

Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablet­ tengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette ent­ hält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so er­ haltenen Tabletten dragiert, mit einem Filmüberzug versehen bzw. enterisch gecoatet.

b) Drageekerne

Erfindungsgemäßer Wirkstoff|10 000 g
flammendisperses Siliziumdioxid	500 g
Maisstärke	2250 g
Stearinsäure	350 g
Ethanol	3,0 l
Gelatine	900 g
gereinigtes Wasser	10,0 l
Talkum	300 g
Magnesiumstearat	180 g

Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömm­ licher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüber­ zug in bekannter Weise aufgebracht werden.

c) Trinksuspension in Ampullen

Erfindungsgemäße Verbindung|0,050 g
Glycerin	0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung	0,500 g
Natriumsaccharinat	0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,040 g
Aromatisierungsmittel q.s. @	steriles Wasser q.s. ad	5 ml

Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trink­ ampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt.

d) Schwerlösliche Sublingualtablette

Erfindungsgemäße Verbindung|0,030 g
Milchzucker	0,100 g
Stearinsäure	0,004 g
Talkum purum	0,015 g
Süßungsmittel q.s. @	Aromatisierungsmittel q.s. @	Reisstärke q.s. ad	0,500 g

Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter ho­ hem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblong­ form, kompaktiert.

e) Weichgelatinekapsel

Erfindungsgemäße Verbindung|0,050 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad	0,500 g

Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weich­ gelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden.

f) Hartgelatinekapsel

Erfindungsgemäßer Wirkstoff|0,100 g
Magnesiumstearat	0,030 g
flammendisperses Siliziumdioxid	0,030 g
Milchzucker q.s. ad	0,3 ml

Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen innig ver­ mengt und mit der entsprechenden Dosierungsgenauigkeit in die Unterteile von Hartgelatinekapseln abgefüllt, welche maschinell mit den jeweiligen Oberteilen verschlossen wer­ den.

2. Topisch verabreichbare Arzneiformen Hydrophile Salbe

Erfindungsgemäße Verbindung|0,500 g
Eucerinum® anhydricum	60,000 g
mikrokristallines Wachs	15,000 g
Vaselinöl q.s. ad	100,000 g

Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet.

3. Inhalationstherapeutika

Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsge­ mäßen Wirkstoff als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhala­ tion geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdün­ nern enthält.

In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Stoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder or­ ganischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulphonat, Metha­ nosulphonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Format, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.

Die Verabreichung der erfindungsgeinäßen Verbindungen mit­ tels Inhalation erfolgt erfindungsgemäß auf konventionel­ len, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombina­ tion mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosier­ ventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorge­ sehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierun­ gen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können eben­ falls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Koh­ lenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtempe­ ratur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dime­ thylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treib­ gasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend be­ schrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.

Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä­ chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri­ stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrio­ leat, Lecithine, Ölsäure.

Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation kön­ nen die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulverinischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammenset­ zungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formu­ liert und verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mit­ tels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trocken­ pulver-Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Träger­ substanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten. Mit der vorliegenden Erfindung wird deshalb eine Therapie­ methode zur Behandlung von Asthma und anderer Atemwegser­ krankungen bereitgestellt, die aufgrund der geringen erfor­ derlichen effektiven Dosis ein einfaches Behandlungsverfah­ ren darstellt, das insbesondere im akuten Fall, also wäh­ rend eines asthmatischen Anfalles, vom Patienten selbst leicht und sicher angewendet werden kann. Darüber hinaus lassen sich aufgrund der Anwendung als Aerosol insbesondere bei empfindlichen Personen eventuelle systemische Nebenwir­ kungen weitgehend vermeiden.

Als Applikatoren zur Inhalation der die erfindungsgemäßen Stoffe enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Do­ sieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trocken­ pulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwen­ dung finden.

Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additi­ ve enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert.

a) Dosieraerosol

b) Dosieraerosol

In den Beispielen a) und b) wird mikronisierter erfindungs­ gemäß er Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer ge­ ringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mi­ scher) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Ab­ füllvorrichtung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Sus­ pension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlö­ sung in HFC 134a/227 hergestellt werden.

Die Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.

c) Dosier-Trockenpulverformulierung

mg/Dosis

erfindungsgemäßer Wirkstoff|0,500 mg

d) Trockenpulver-Dosierformulierung

mg/Dosis
erfindungsgemäßer Wirkstoff|0,500 mg
Lactose Ph.Eur.	bis zu 2,5 mg oder
	bis zu 5,0 mg

e) Trockenpulver-Dosierformulierung

mg/Dosis
erfindungsgemäßer Wirkstoff|0,250 mg
Lactose Ph.Eur.	bis zu 2,5 mg oder
	bis zu 5,0 mg

Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mirkonisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr­ dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.

In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert und Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhala­ tor gefüllt.

4. Injektionstherapeutika a) Parenterale Lösung

erfindungsgemäß Verbindung|5,000 g
Natriumhydrogenphosphat	5,000 g
Natriumtartrat	12,000 g
Natriumsaccharinat	0,900 g
Benzylalkohol	7,500 g
Wasser für Injektionszwecke ad	1000,000 ml

Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.

b) Parenterale Dispersion

erfindungsgemäße Verbindung|10,000 g
Sojalecithin	20,000 g
gesättigte Triglyceride	100,000 g
Natriumhydroxid	7,650 g
Wasser für Injektionszwecke ad	1000,000 ml

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Soja­ lecithin hinzugefügt und im Anschluß daran die wäßrige Lö­ sung von Natriumhydroxid mit anschließender Homogensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfin­ dungsgemäßen Verbindung.

Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injekti­ onslösung auch Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie und gegebenen­ falls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Ami­ nosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstof­ fen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genann­ ten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.

In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeig­ neten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditions­ salze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevor­ zugt wird.

Die vorstehend beschriebenen Beispiele lassen sich im Rah­ men des fachmännischen Könnens je nach Bedarf ohne Ein­ schränkung des beanspruchten Schutzumfanges abwandeln.

Im folgenden sind die im Zusammenhang mit den aufgefundenen neuen Indikationen erhaltenen pharmakologischen Testergeb­ nisse auf Basis der speziell strukturierten neuen Stoffe im Vergleich zu anerkannten Wirkstoffen des Standes der Tech­ nik wiedergegeben. Im Anschluß daran werden die Vergleichs­ versuchsergebnisse diskutiert.

In den genannten Beispielen kann der Wirkstoff auch in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditionssalze vorliegen. Die vorstehend be­ schriebenen Beispiele lassen sich im Rahmen des fachmänni­ schen Könnens je nach Bedarf ohne Beschränkung des bean­ spruchten Schutzumfangs abwandeln.

Pharmakologisch-Experimenteller Teil Pharmakologische Befunde Untersuchungen zu den Besonderheiten des Wirkspektrums der neuen Stoffe für die Indikation Asthma bronchiale

In den Abb. 1 bis 8 sind die folgenden Untersuchun­ gen mit Testergebnissen dargestellt:

Abb. 1: Schematische Darstellung des Versuchsprotokolls zur bronchospasmolytischen Wirkung am isolierten, mit Bariumchlorid kontrahierten Trachealringprä­ parat des Meerschweinchens

Männliche und weibliche Meerschweinchen wurden durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Anschlie­ ßend wurde die Trachea herauspräpariert und in eine Krebs-Henseleit-Lösung verbracht und isolierte Trachealringe her­ ausgeschnitten. Die Ringpräparate wurden an der Knorpel­ ringseite durchtrennt und ins Organbad mit gleicher Nährlö­ sung (37°C ± 1°C und mit Carbogen = 95% O₂ + 5% CO₂, be­ gast) und unter entsprechender Vorlast mit dem isometri­ schen Druckaufnehmer eingespannt. Die Aufzeichnung der Mus­ keltonusänderungen erfolgte über einen Mehrkanalschreiber. Die Auswertung wurde im On-line-Verfahren über eine ACAD-Software per Computer durchgeführt.

Abb. 2: Schematische Darstellung des Versuchsprotokolls zur Relaxation des Spontantonus am isolierten Trachealringpräparat des Meerschweinchens

Männliche und weibliche Meerschweinchen wurden durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Anschlie­ ßend wurde die Trachea herauspräpariert und in eine Krebs-Henseleit-Lösung verbracht und isolierte Trachealringe her­ ausgeschnitten. Die Ringpräparate wurden an der Knorpel­ ringseite durchtrennt und ins Organbad mit gleicher Nährlö­ sung (37°C ± 1°C und mit Carbogen = 95% O₂ + 5% CO₂, be­ gast) und unter entsprechender Vorlast mit dem isometri­ schen Druckaufnehmer eingespannt. Die Aufzeichnung der Mus­ keltonusänderungen erfolgte über einen Mehrkanalschreiber. Die Auswertung wurde im On-line-Verfahren über eine ACAD-Software per Computer durchgeführt.

Abb. 3: Schematische Darstellung der Versuchsmethodik zur Erzeugung und Messung der PAF-induzierten Bronchokonstriktion

Männliche und weibliche Meerschweinchen wurden durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Anschlie­ ßend wurden die Tiere über eine Trachealkanüle mittels ei­ ner Atempumpe volumenkonstant beatmet. Zur Unterdrückung der Spontanatmung wurden die N.vagi durchtrennt. Für die Applikation der Agonisten bzw. der Testsubstanz wurde die V.jugularis kanüliert. in Anlehnung an die Methode von Kon­ zett-Rössler wurden die Änderungen des pulmonalen Beat­ mungsdruckes als Ausdruck der Veränderung der Atemwegs­ durchmesser, über einen Druckaufnehmer im Nebenschluß der Trachealkanüle gemessen.

Abb. 4: Schematische Darstellung der Versuchsmethodik zur Erzeugung und Messung der bronchialen Hyperreak­ tivität am narkotisierten Meerschweinchen

Männliche und weibliche Meerschweinchen wurden durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Anschließend wurden die Tiere über eine Trachealkanüle mittels einer Atempumpe volumenkonstant beatmet. Zur Unterdrückung der Spontanatmung wurden die N.vagi durchtrennt. Für die Appli­ kation der Agonisten bzw. der Testsubstanz wurde die V.jugularis kanüliert. In Anlehnung an die Methode von Kon­ zett-Rössler wurden die Änderungen des pulmonalen Beat­ mungsdruckes als Ausdruck der Veränderung der Atemwegs­ durchmesser, über einen Druckaufnehmer im Nebenschluß der Trachealkanüle gemessen.

Abb. 5: Darstellung des Eiweißaustritts aufgrund erhöhter Gefäßpermeabilität mittels Evans Blau

Intravenöse Injektion von Evans Blau am Ende der Infusion von Mediator/Testsubstanz (siehe Abb. 4); 5 min danach Per­ fusion des Blutkreislaufes zur Entfernung des intravasalen Evans Blau; dann Präparation der Trachea und der Bronchien, schließlich Extraktion von Evans Blau auf dem Gewebe mit­ tels Formamid und photometrische Messung der Farbstoffkon­ zentration.

Abb. 6: Hemmung der durch gesteigerte Gefäßpermeabilität verursachten Extravasation von Bluteiweiß durch erfindungsgemäße Stoffe

Dargestellt sind Mittelwerte (N = 8-10) der prozentualen Hemmung der Extravasation von Evans Blau in den Atemwegen des Meerschweinchens als Ausdruck der durch gesteigerte Ge­ fäßpermeabilität verursachten Extravasation von Bluteiweiß. Dies zeigt sich in der etwa bis zu maximal 80-90%igen Hem­ mung der durch PAF sowie durch die Substanz P und Bradyki­ nin induzierte Gefäßpermeabilität je nach Wirkprofil der erfindungsgemäßen Verbindung.

Abb. 7: Schematische Darstellung der Versuchsmethodik zur Erzeugung und Messung des Bronchospasmus in­ duziert durch Mediatorfreisetzung mittels C48/80 oder HIgG

Männliche und weibliche Meerschweinchen wurden durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Anschlie­ ßend wurden die Tiere über eine Trachealkanüle mittels ei­ ner Atempumpe volumenkonstant beatmet. Zur Unterdrückung der Spontanatmung wurden die N.vagi durchtrennt. Für die Applikation der Agonisten bzw. der Testsubstanz wurde die V.jugularis kanüliert. in Anlehnung an die Methode von Kon­ zett-Rössler wurden die Änderungen des pulmonalen Beat­ mungsdruckes als Ausdruck der Veränderung der Atemwegs­ durchmesser, über einen Druckaufnehmer im Nebenschluß der Trachealkanüle gemessen.

Abb. 8: Elektrische Feldstimulation an isolierten Tra­ chealringen des Meerschweinchens

Die elektrische Feldstimulation (EFS) wurde an isolierten Trachealringen des Meerschweinchens bei 40 Volt, 0,5 msec Impulsdauer und einer Frequenz von 10 Hz 20 Sekunden lang durchgeführt. Diese elektrische Feldstimulation in vitro an Trachealringpräparaten des Meerschweinchens führt zu einer schnellen und vorübergehenden cholinergen Kontraktion (wel­ che mit Atropin blockierbar ist), einer anschließenden, länger anhaltenden nichtadrenergen und nichtcholinergen Kontraktion (e-NANC), welche durch Vorbehandlung mit Capsa­ icin (welches die intrazellulären Peptidspeicher leert) aufgehoben werden kann. Vor der elektrischen Reizung wurden die Trachealringpräparate mit Indomethacin (3 × 10^-6 mol/l) vorbehandelt, um eine Spontanonusentwicklung durch Freiset­ zung von Prostanoiden zu vermeiden. Ebenso erfolgte auch eine Vorbehandlung mit Propranolol (1 × 10^-6 mol/l), um adre­ nerge Effekte auszuschließen. Thiorphan (1 × 10^-5 mol/l) wur­ de ins Organbad zugegeben, um einen schnellen Abbau der freigesetzten Peptide zu vermeiden, welche für die e-NANC-Kon­ traktion der Trachealmuskeln verantwortlich sind.

Erläuterung der Tabellen

Die in den folgenden Tabellen I bis V angegebenen Werte für die Vergleichsverbindungen beziehen sich auf die folgenden Referenzsubstanzen mit den Nummern 386, 387, 388 und 389, wobei das Theophyllin mit der Nr. 388 und das Nedocromil mit der Nr. 389 klassische Antiasthmatika darstellen; das Tiaramide hat zwar als Benzothiazolderivat im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Stoffen eine ähnliche Struktur (ver­ gleiche DE-B-17 70 571), die Substanz Nr. 387 jedoch stellt in Form eines Benzothiazols mit einem Dimethylaminosubsti­ tuenten an dem über den Alkylenrest verbrückten angehängten Stickstoffheterocyclus die strukturähnlichste Verbindung dar. Diese ist vom Umfang der erfindungsgeinäßen Stoffe nicht umfaßt.

1. Direkte bronchospasmolytische Wirkung in vitro an Tra­ chealringpräparaten von Meerschweinchen

Eines der schwerwiegendsten Krankheitssymptome von Asthma ist die Atemwegsobstruktion. Bei dieser Verengung der Atem­ wege spielen neben Hypertrophie und Ödem der Bronchialwand sowie ein Überschuß an zähem Mukus und die Konstriktion der hypertrophierten Bronchialmuskulatur die wichtigste Rolle.

Diese Konstriktion der Bronchialmuskulatur läßt sich am Mo­ dell der isolierten Trachealringpräparation des Meer­ schweinchens in vitro mit Hilfe von spasmogen wirksamen Substanzen erzeugen.

In den Untersuchungen zur Prüfung der direkt spasmolyti­ schen Wirkung unserer Substanzen haben wir Bariumchlorid als Agonisten verwendet, weil es eine lang anhaltende re­ zeptorunabhängige Kontraktion der glatten Bronchialmuskula­ tor induziert (Methode siehe Abb. 1).

Dieser Test diente in unserem primären Suchsystem als zweitwichtigstes Kriterium neben der PAF-induzierten Bron­ chokonstriktion, um unwirksame Substanzen auszuscheiden.

Zusätzlich wurde die direkte Spasmolyse am Spontantonus der isolierten Trachealmuskulatur des Meerschweinchens geprüft (Methode siehe Abb. 2). Der Spontantonus, welcher bekann­ terweise durch endogene Freisetzung von Prostanoiden auf­ rechterhalten wird, ist ein sensibles Maß für die relaxie­ rende Wirkung auf die glatte Bronchialmuskulatur. In diesem wie in dem Bariumchlorid-Test zeigen unsere Substanzen hö­ here Wirksamkeit als die Vergleichssubstanzen (Ergebnisse siehe Tab. I).

Tabelle I

Direkte bronchospasmolytische Wirkung in vitro an Trachealringpräparaten vom Meerschweinchen

2. Hemmung der PAF-induzierten Bronchokonstriktion

Einer der wichtigsten Mediatoren, die im Asthma eine Rolle spielen, ist der plättchenaktivierende Faktor (PAF). Er hat potente biologische Effekte auf die verschiedensten Gewebe und Entzündungszellen und wurde in zum Teil hohen Konzen­ trationen im Bronchoalveolarraum von Asthmatikern nachge­ wiesen. Er wird aus Membranphospholipiden unter Wirkung der Phospholipase A₂ und einer Acetyltransferase in Eosinophi­ len, Neutrophilen, Makrophagen, Thrombozyten und Mastzellen gebildet.

Dieser Mediator hat eine potente chemotaktische Wirkung auf Eosinophile und aktiviert deren Funktionen. Er bedingt eine Permeabilitätserhöhung und Ödembildung in den Atemwegen und führt schließlich zur Entwicklung einer bronchialen Hyper­ reaktivität. PAF hat jedoch keine direkte Wirkung auf die Bronchialmuskulatur, sondern führt durch eine komplexe Freisetzung zahlreicher Mediatoren zum Bronchospasmus und anderen asthmarelevanten Symptomen.

Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gegenüber der PAF-induzierten Bronchokonstriktion (Methode siehe Abb. 3) als Maß der Beeinflussung eines we­ sentlichen Teilgeschehens des Asthma bronchiale (Ergebnisse Tab. II) benutzt.

Dieses Testsystem wurde wegen seiner Einfachheit und Rele­ vanz als primäres Suchsystem verwendet, um wirksame von un­ wirksamen Substanzen zu unterscheiden.

(Zur Beurteilung der Dosis-Wirksamkeitsbeziehungen vgl. die Schlußbemerkung im letzten Absatz der folgenden Versuchsbe­ schreibung zu Tab. III.)

Tabelle II

Hemmung der PAF-induzierten Broncho­ konstriktion in %

3. Hemmung der bronchialen Hyperreaktivität

Eine als wichtig erkannte Eigenschaft des Bronchialsystems des Asthmakranken ist die überschießende Reaktivität auf Reize, die für den Gesunden bedeutungslos sind.

Dieser Zustand der Hyperreaktivität läßt sich im Experiment durch Applikation von natürlichen Entzündungsmediatoren er­ zeugen, die beim Asthma eine Rolle spielen.

Es wurden dazu Infusionen über 1 Stunde am narkotisierten Meerschweinchen von PAF, Substanz P oder Bradykinin verwen­ det. Der hyperreaktive Zustand wurde mittels einer unter­ schwelligen Dosis von Methacholin geprüft, der anhand der Änderungen des pulmonalen Beatmungsdruckes (Methode siehe Abb. 4) gemessen wurde.

Eine Besonderheit der neu synthetisierten Substanzen ist die Fähigkeit, die so erzeugte Hyperreaktivität in sehr ho­ hem Maße zu unterdrücken (Ergebnisse siehe Tab. III). Dabei ist beim Vergleich der Testsubstanzen mit den Standardsub­ stanzen zu beachten, daß sich die maximal erzielbare Wir­ kung in Abhängigkeit von der Dosis asymptotisch dem Wert 100 nähert, so daß z. B. eine Zunahme der Hemmung von 50% auf 75% nicht-linear einer Steigerung der Wirksamkeit um den Faktor 1,5 entspricht. Die Steigerung der Wirksamkeit läßt sich daher exakter an dem Vergleich der Dosen ablesen, die zur Erzeugung eines ähnlichen Effektivitätsniveaus not­ wendig sind (siehe Tab. IIIa). Dieser Sachverhalt gilt ana­ log auch für die Tabellen 2, 4 und 5.

Tabelle III

Hemmung der bronchialen Hyperreaktivität in %

Tabelle IIIa

Hemmung der bronchialen Hyperreaktivität in %

4. Hemmung der Extravasation von Bluteiweiß

Pathologische und histologische Untersuchungen sowie die Analyse von Sputum und Bronchialflüssigkeit haben gezeigt, daß der Eiweißaustritt aus den Blutgefäßen der Lunge auf­ grund erhöhter Gefäßpermeabilität ein wichtiges Charakteri­ stikum der Asthma bronchiale sind.

Entsprechende Mediatoren, die den Eiweißaustritt aufgrund erhöhter Gefäßpermeabilität induzieren können, werden im Blut und in den Atemwegen von Asthmapatienten generiert.

Die austretenden Plasmaeiweiße werden für die vermehrte Schleimbildung und dessen hohe Viskosität, sowie für die Epithelablösung, Verdickung der Basalmembran und Hypertro­ phie der glatten Muskulator in den Bronchien und Bronchio­ len von Asthmatikern verantwortlich gemacht.

Im Tierexperiment am narkotisierten Meerschweinchen läßt sich eine erhöhte Gefäßpermeabilität und damit ein Eiweiß­ austritt durch Infusion der asthmarelevanten Mediatoren PAF, Substanz P und Bradykinin auslösen.

Dieser Eiweißaustritt läßt sich mit der Evans-Blau-Techik quantifizieren. Synthetische Diazo-Farbstoffe wie Evans-Blau binden spontan und quantitativ an Plasinaproteine, wo­ durch deren Austritt ins Gewebe nachgewiesen werden kann (Methode siehe Abb. 4 und Abb. 5).

Die Behandlung der Versuchstiere mit den erfindungsgemäßen Stoffen führt bis zu einer 80%igen, maximal 90%igen Hemmung des Eiweißaustritts, wie aus der Abb. 6 zu ersehen ist.

5. Hemmung des durch Mediatorfreisetzung aus immunkompe­ tenten Zellen induzierten Bronchospasmus

Die Freisetzung von Mediatoren ist ein weiterer wichtiger Prozeß im asthmatischen Geschehen. Dabei setzen gewebsstän­ dige (Mastzellen) und ortsfremde Zellen (Lymphozyten, eosi­ nophile und basophile Granulozyten, Thrombozyten) Entzün­ dungsmediatoren wie Histamin, Prostaglandine, Leukotriene, plättchenaktivierenden Faktor, Zytokine, basische Proteine etc. frei. Diese führen neben einer weiteren Zellaktivie­ rung, Epithelzerstörung, Exsudation/Ödem auch zu einer aku­ ten Bronchokonstriktion. Die Beeinflussung letzterer wurden in den beiden folgenden experimentellen Mediator-Freiset­ zungs-Modellen getestet. Dabei wurde in einem Modell der spezifische Histaminliberator C_48/80 injiziert, während im anderen Modell hitzeaggregiertes, humanes Immunglobulin G intravenös verabreicht wurde, welches via Komplementprotei­ ne C_3a und C_5a eine Reihe spasmogener Entzündungsmediatoren aus immunkompetenten Zellen unter Auslösung eines Broncho­ spasmus freisetzt (Methode siehe Abb. 7).

Eine auf diese Weise induzierte Bronchokonstriktion kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen schon bei sehr ge­ ringer Dosierung weitgehend gehemmt werden (Ergebnisse sie­ he Tab. IV).

Tabelle IV

Hemmung des durch Mediatorfreisetzung induzierten Bronchospasmus in %

6. Hemmung der durch Freisetzung von Neuropeptiden aus den C-Fasern (eNANC) induzierten Bronchokonstriktion

Arbeiten aus den letzten Jahren haben eine Reihe von Pepti­ den aus Nervenendigungen (C-Fasern in der Lunge) charakte­ risiert, die die Funktion des Bronchialsystems, unabhängig vom cholinergen und adrenergen System, modifizieren können.

Diese Neuropeptide wie Substanz P, Neurokinin A, Neurokinin B oder das Calcitonin gene-related peptide (CGRP) beein­ flussen den Muskeltonus von Bronchien und Lungengefäßen und erhöhen die bronchiale Mukussekretion und erzeugen die so­ genannte neurogene Entzündung.

Damit greifen sie gravierend in das asthmatische Geschehen und andere Pathomechanismen ein.

Die elektrische Reizung der C-Fasern der Atemwege wurde da­ zu benutzt, den natürlichen Freisetzungsvorgang der Neuro­ peptide auszulösen, wobei das Ausmaß der Freisetzung anhand der resultierenden Kontraktion der Bronchialmuskulatur ge­ messen wurde. Diese Messungen sind unter den zur Abb. 8 er­ läuterten experimentellen Voraussetzungen möglich; zur Me­ thode siehe Abb. 8.

Auch in diesem Testsystem zeigen unsere Substanzen eine ausgeprägte Wirkung (Ergebnisse siehe Tab. V).

Tabelle V

Hemmung der e-NANC Bronchokonstriktion in %

Weitere medizinische Indikationen

Die Untersuchungen anhand der hier beschriebenen Testsy­ steme (mit Ausnahme der direkten broncholytischen Wirkung) zeigen auch bei anderen Indikationen als dem Asthma bron­ chiale eine therapeutische Wirksamkeit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen.

Die Hemmung der durch eine gesteigerte Gefäßpermeabilität bedingten Extravasation von Bluteiweiß (Test 4), wie sie mit Hilfe von Evans-Blau nachgewiesen wurde, in Kombination mit einer Hemmung der Freisetzung von Mediatoren (Test 5), die die Gefäßpermeabilität in Verbindung mit Entzündungs­ symptomen steigern, ein ideales, therapeutisch vorteilhaf­ tes Spektrum von Wirkungen zur Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz darstellt.

Aufgrund dieser Versuchsergebnisse stellt die chronische venöse Insuffizienz deshalb einen weiteren Gegenstand der Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen dar.

Die Versuchsergebnisse, die auch eine Hemmung der Freiset­ zung von Neuropeptiden aus den C-Fasern (e-NANC), siehe Test 6, aufzeigen, schaffen auch die Möglichkeit, die er­ findungsgemäßen Arzneistoffe bei den Indikationen Migräne und chronischem Husten sowie gegen die Entstehung des chro­ nischen Schmerzes einzusetzen.

Zusammenfassung der Ergebnisse

Die Befunde aus den Vergleichsversuchsergebnissen zeigen in völlig unerwarteter Weise eine ausgezeichnete antiasthmati­ sche Wirksamkeit gegenüber klassischen Asthmatherapeutika wie auch gegenüber einer strukturell vergleichbaren Verbin­ dung (Tiaramide). Es ist dabei festzuhalten, daß der Ein­ satz von strukturell nächstliegenden Verbindungen (wie z. B. Nr. 387) aus toxikologischen Erwägungen heraus nicht in Be­ tracht zu ziehen ist. Die Vergleichsverbindung Nr. 387 zeigt als typischer Vertreter der strukturell nächststehen­ den Stoffe in verschiedenen Tests eine wesentlich schwäche­ re Wirkung.

Für den Fachmann ist es auch völlig überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen an den verschiedenen An­ griffspunkten des pathologischen Asthmageschehens gleich­ zeitig eine im Vergleich zu den klassischen Antiasthmatika eine nicht nur wesentlich stärkere Aktivität, sondern viel­ fach sogar auch eine potenzierte Wirksamkeit entfalten. Darüber hinaus üben die erfindungsgemäßen Stoffe auch eine überraschende Wirkung bei der chronischen venösen Insuffi­ zienz, der Migräne, chronischem Husten und bei der Unter­ drückung chronischer Schmerzen aus. Diese weit überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe im Vergleich zu dem bekannten Asthmatherapeutika und den übrigen strukturell verwandten Thiazolverbindungen war der Fachwelt weder durch den strukturnahen, aber wirkungsmäßig unterschiedlichen Stand der Technik noch durch eine Gesamtschau der Literatur zu strukturell stark abweichenden klassischen Antiasthmati­ ka nahegelegt.

Claims (33)

1. 2,3-Dihydro-2-oxobenzothiazolylverbindungen gemäß der Formel (I) worin
R¹ Halogen, darstellt und
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
R² Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Al­ koxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkyla­ minoalkyl und
R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hy­ droxyalkyl, Acyl oder Alkansulfonyl
bedeuten, oder
R² und R³ zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wo­ bei der einen Ring bildende Substituent aus den folgenden Heterocyclen ausgewählt ist: wobei diese Ringe durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl, Dialkylamino­ alkyl oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe ein- oder zweifach substituiert sein können,
A aus gegebenenfalls jeweils durch ein oder mehrere Al­ kylgruppen substituiertem Alkylen und Alkenylen ausge­ wählt ist,
Q aus den folgenden Heterocyclen ausgewählt ist: und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
m eine ganze Zahl von 3 bis 7
n 2 oder 3, und
p eine ganze Zahl von 3 bis 7,
R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl, Carboxyl oder Al­ koxycarbonyl, sowie
R⁵ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, wobei
R⁴ und R⁵ gegebenenfalls zusammen unter Bildung eines bi­ cyclischen Ringsystems eine Alkylenbrücke, in bevor­ zugter Weise eine C₁-C₄-, insbesondere C₁-C₃-Alkylen­ brücke, ausbilden können,
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Kohlen­ stoffatom erfolgt, eine Einfachbindung,
gegebenenfalls jeweils durch Alkyl, Hydroxy oder Al­ koxy ein- oder zweifach substituiertes Alkylen, oder
gegebenenfalls jeweils durch Alkyl, Hydroxy oder Al­ koxy ein- oder zweifach substituiertes Alkenylen dar­ stellt, wobei die Doppelbindung der Alkenylengruppe auch zum Ring Q erfolgen kann,
ein gegebenenfalls durch Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes Alkinylen, oder
einen Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenrest bedeu­ tet, worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff­ atom, Schwefelatom oder einen NR⁶-Rest isoster ersetzt sein kann, worin
R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt ist, oder
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Stick­ stoffatom erfolgt,
ein gegebenenfalls jeweils durch Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes Alkylen, Al­ kenylen oder Alkinylen bedeutet,
worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder einen NR⁶-Rest isoster ersetzt sein kann, sowie deren
Stereoisomere und Salze,
worin bei den vorstehend genannten Substitutionen
die Alkylen- und Alkenylen- sowie Alkinylenreste be­ vorzugt jeweils bis zu 8 bis 12 Kohlenstoffatome auf­ weisen, wobei deren mögliche Alkyl- und Alkoxysubsti­ tuenten jeweils in bevorzugter Weise mindestens 1 bis höchstens 4 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen können,
ferner in den Resten R², R³, R⁴ und/oder R⁵ gegebenen­ falls in Betracht kommende Alkenyl- und Alkinylreste wie auch die Alkyl-, Cycloalkyl- und Hydroxyalkylre­ ste, die Alkoxyalkyl-, Alkylaminoalkyl- und Aminoal­ kylreste oder der Dialkylaminoalkylrest in bevorzugter Weise jeweils bis zu 8 bis 10, in besonders bevorzug­ ter Weise mindestens 1, 2, 3, 4, 5 und bis zu 6 Koh­ lenstoffatome aufweisen können und sich die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylaminoalkyl- und Dial­ kylaminoalkylresten bevorzugt 2 bis zu 6, 8, 10, 12, 15 oder 18 Kohlenstoffatomen betragen kann,
die genannten Acyl- und Alkansulfonylreste in bevor­ zugter Weise bis zu 8, 10 oder 12, insbesondere minde­ stens 1, 2, 3 oder 4 und bis zu 5 oder 6 Kohlenstoff­ atome aufweisen kann,
der Alkoxycarbonylrest bis zu 6, 8 oder 10 Kohlen­ stoffatome, in bevorzugter Weise jedoch 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann,
die Reste R⁴ und R⁵ zusammengenommen bei Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bevorzugt eine C₁-C₄-Alkylenbrücke, besonders bevorzugt eine C₁-C₃-Alkylen­ brücke darstellen,
die genannten aliphatischen gesättigten und/oder unge­ sättigten Kohlenwasserstoffreste mit eventuellen funk­ tionellen Gruppen jeweils unabhängig voneinander ge­ rad- oder verzweigtkettig sein können, und im Falle von 2 oder mehr, vorzugsweise 3 Alkylresten in den ge­ nannten Gruppierungen, insbesondere in den Alkylamino­ alkyl- oder Dialkylaminoalkylresten, die Alkylreste unabhängig voneinander gleich oder verschieden und ebenfalls jeweils gerad- und/oder verzweigtkettig sein können, und wobei gilt, daß
die Mindestanzahl an Kohlenstoffatomen in den genann­ ten Substituenten je nach den Bindungsverhältnissen im Einzelfall jeweils 1, 2 oder auch 3 Kohlenstoffatome, 2 oder 3 Kohlenstoffatome im Falle der Alkenylgruppie­ rungen und 3 Kohlenstoffatome im Falle von dreifach ungesättigten Alkinylverbindungen, betragen können, wobei dies in gleicher Weise für die cyclischen Koh­ lenstoffverbindungen gilt, unter denen die Cyclopro­ pylgruppe die geringstmögliche Anzahl von 3 Kohlen­ stoffatomen aufweist,
sowie bevorzugt deren Stereoisomere, wie gegebenen­ falls cis/trans-Isomere, deren Diastereomere sowie en­ do/exo-Isomere, Enantiomere als reine Verbindungen bzw. deren Mischungen oder Racemate und bevorzugt de­ ren Säureadditionssalze.

2. Verbindungen gemäß der Formel (I) worin
R¹ Halogen bedeutet, wobei
R² und R³ gleich oder verschieden sein können, und
R² C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₂-C₆-Alkoxyalkyl, C₂-C₆-Aminoalkyl, C₃-C₁₀-Alkylaminoalkyl, C₄-C₁₀-Dialkyl­ aminoalkyl und
R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆-Acyl, C₁-C₆-Al­ kansulfonyl darstellen,
R² und R³ zusammen in dem Rest einen heterocyclischen Ring bilden können, wobei die­ ser Ring in diesem Falle aus den folgenden Heterocyc­ len ausgewählt ist: wobei diese Ringe ein- oder zweifach durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₂-C₈-Dialkylamino, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₃-C₁₀-Dialkylamino­ alkyl oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein können,
A aus gegebenenfalls jeweils durch ein oder mehrere C₁-C₃-Alkylgruppen substituierte C₁-C₆-Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt ist,
Q aus den folgenden Heterocyclen ausgewählt ist: wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls minde­ stens eine Doppelbindung enthalten kann und
m eine ganze Zahl von 3 bis 7
n 2 oder 3, und
p eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxymethyl, Carboxyl oder C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, sowie
R⁵ Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten
wobei R⁴ und R⁵ gegebenenfalls zusammen unter Ausbil­ dung eines bicyclischen Ringsystems eine C₁-C₃-Alky­ lenbrücke bilden,
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Kohlen­ stoffatom erfolgt, eine Einfachbindung,
gegebenenfalls jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes C₁-C₁₀-Al­ kylen oder C₂-C₁₀-Alkenylen, wobei in letzterem Fal­ le die Doppelbindung auch zum Ring Q erfolgen kann,
gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes C₃-C₁₀-Al­ kinylen oder
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkinylen, in denen eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt ist, bedeuten, worin
R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl aus­ gewählt ist, oder
D in dem Falle, daß die Bindung zu Q über ein Stick­ stoffatom erfolgt,
gegebenenfalls jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy ein- oder zweifach substituiertes C₂-C₁₀-Alkylen, C₄-C₁₀-Alkenylen oder C₄-C₁₀-Alkinylen, oder
C₂-C₁₀-Alkylen, C₄-C₁₀-Alkenylen, oder C₄-C₁₀-Alkiny­ len, in denen eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt ist,
sowie deren Stereoisomere und Säureadditionssalze.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die darin bezeichneten Substitu­ enten R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und/oder R⁶ sowie A im Rahmen der in den vorstehenden Ansprüchen gegebenen Substitutionen ge­ mäß der Formel (I) die folgenden Bedeutungen aufweisen, in der
Halogen entweder Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen die Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethy­ len-, Nonamethylen- oder Decamethylengruppe darstellt,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2- butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe darstellt,
Alkenylen eine Ethenylen-, Propenylen-, Butenylen-, Pen­ tenylen-, Hexenylen-, Hexadienylen-, Heptenylen-, Octeny­ len-, Nonenylen- oder Decenylengruppe bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen die Propinylen-, Butinylen-, Pentinylen-, Hexi­ nylen-, Heptinylen-, Octinylen-, Noninylen- oder Decinylen­ gruppe und
C₃-C₆-Cycloalkyl die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopen­ tyl- oder Cyclohexylgruppe darstellen, wobei das
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einer der vorste­ hend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen enthält, worunter die Hydroxymethyl- und die Hydroxyethylgruppe bevorzugt sind,
C₁-C₄-Alkoxy neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁-C₄-Alkylgruppen enthält, worunter die Meth­ oxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder tert-Butoxygruppe bevorzugt sind,
C₂-C₆-Alkoxyalkyl eine der vorstehend genannten Alkoxygrup­ pen in einem der vorstehend genannten Alkylgruppen enthält, worunter die Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Methoxypropyl- oder Ethoxyethylgruppe bevorzugt sind,
C₂-C₅-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₄-Alkoxygruppen enthalten, worunter die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxy­ carbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt sind,
C₂-C₆-Aminoalkyl eine Aminogruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste enthält, worunter die Aminoethyl-, Aminopropyl- oder Aminobutylgruppe bevorzugt sind,
C₃-C₁₀-Alkylaminoalkyl eine der oben genannten C₁-C₄-Alkyl­ gruppen an der Aminogruppe einer der vorstehend genannten C₂-C₆-Aminoalkylgruppen trägt, worunter die Methylamino­ ethyl-, Methylaminopropyl-, Methylaminobutyl-, Ethylamino­ ethyl- oder Ethylaminopropylgruppe bevorzugt sind,
C₁-C₄-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₄-Alkyl­ gruppen enthält, worunter die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Bu­ tylaminogruppe bevorzugt sind,
C₂-C₈-Dialkylamino am Stickstoffatom zwei gleiche oder ver­ schiedene der vorstehend genannten C₁-C₄-Alkylgruppen trägt, worunter die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipro­ pylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl-methylamino-, Di­ butylamino- und tert-Butyl-methylaminogruppe bevorzugt sind,
C₃-C₁₀-Dialkylaminoalkyl eine der oben genannten C₂-C₈-Di­ alkylaminogruppen an einer der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylreste trägt, worunter die Dimethylaminomethyl-, Dime­ thylaminoethyl-, Dimethylaminopropyl-, Dimethylaminobutyl-, Diethylaminomethyl-, Diethylaminoethyl-, Diethylaminopro­ pyl-, Dipropylaminomethyl-, Dipropylaminoethyl-, tert-Bu­ tyl-methylaminomethyl- und die tert-Butyl-methylaminoethyl­ gruppe bevorzugt sind,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, worunter Formyl-, Acetyl-, Pro­ pionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcar­ bonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe bevorzugt sind, und
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentan­ sulfonyl- und Hexansulfonylgruppe darstellt und
die Säureadditionssalze in Form der Hydrochloride, Hydro­ bromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate sowie der Ace­ tate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Male­ ate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate oder Toluolsulfonate vorliegen können.

4. Verbindungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen, da­ durch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Halogen in 5-Position,
R² ist aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₂-C₆-Alkoxyalkyl oder C₄-C₁₀-Dialkylaminoalkyl und
R³ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkansulfonyl ausgewählt,
R² und R³ können gleich oder verschieden sein oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wobei im Falle der Bildung eines heterocyclischen Ringes aus und ausgewählt ist und diese Ringe durch C₁-C₃-Alkyl, Hy­ droxy, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Hydroxyalkyl, C₂-C₈-Di­ alkylamino oder eine zu einem Stickstoffatoin benach­ barte Oxogruppe substituiert sein können,
A ist aus gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substi­ tuiertem C₁-C₄-Alkylen oder C₂-C₄-Alkenylen und
Q aus und ausgewählt, wobei der Ring ggf. eine Doppelbindung enthalten kann,
m bedeutet eine ganze Zahl von 3 bis 7
n 2 oder 3, und
p eine ganze Zahl von 3 bis 7,
R⁴ stellt Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxymethyl, Car­ boxyl oder C₂-C₅-Alkoxycarbonyl dar und
R⁵ ist Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl oder
R⁴ und R⁵ bilden ggf. zusammen eine C₁-C₃-Alkylenbrücke un­ ter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems,
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Kohlenstoff­ atom aus einer Einfachbindung, aus C₁-C₈-Alkylen und C₂-C₈-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring Q erfolgen kann, oder ist aus C₄-C₈-Al­ kinylen ausgewählt,
wobei diese Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppen ggf. jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können, oder
in welchen ggf. jeweils eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt sein kann, wobei R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff und C₁-C₃-Alkyl aus­ gewählt ist, oder
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Stickstoff­ atom aus C₂-C₈-Alkylen, C₄-C₈-Alkenylen oder C₄-C₈-Alkinylen, welche ggf. jeweils durch C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können oder in welchen ggf. jeweils eine Methylengruppe durch O oder S oder NR⁶ isoster ersetzt sein kann, wobei R⁶ unabhängig von R⁵ aus Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ausgewählt ist.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Brom oder Chlor in 5-Position,
R² ist aus C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, C₃-C₅-Cycloalkyl, C₂-C₃-Hydroxyalkyl und C₄-C₈-Dialkyl­ aminoalkyl ausgewählt,
R³ ist aus C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl, C₁-C₃-Acyl und C₁-C₃-Alkansulfonyl ausgewählt, wobei
R² und R³ gleich oder verschieden sein oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden können, und im Falle der Bildung eines heterocyclischen Ringes aus­ gewählt sind aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Homopiperazin oder Morpho­ lin, wobei der Ring jeweils durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Hydroxyalkyl, C₂-C₄-Dialkylamino oder eine zu ei­ nem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein kann,
A stellt eine Methylengruppe dar, und
Q ist aus und ausgewählt, wobei der Ring ggf. eine Doppelbindung ent­ halten kann,
m = 3 bis 6,
n = 2 oder 3 und
p = 3 bis 6,
R⁴ stellt Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl und
R⁵ Wasserstoff dar,
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Kohlenstoff­ atom aus C₁-C₆-Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring Q erfolgen kann, oder ist aus C₃-C₆-Alkinylen ausgewählt, wobei in die­ sen Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenresten ggf. je­ weils eine Methylengruppe durch O oder NR⁶ isoster er­ setzt sein kann und
R⁶ ist ausgewählt aus Wasserstoff und C₁-C₃-Alkyl, oder
D ist im Falle einer Bindung zu Q über ein Stickstoffatom aus C₂-C₆-Alkylen, C₄-C₆-Alkenylen und C₄-C₆-Alkinylen ausgewählt, in welchen ggf. jeweils eine Methylengruppe durch O oder NR⁶ isoster ersetzt sein kann, wobei
R⁶ aus Wasserstoff und C₁-C₃-Alkyl ausgewählt ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R¹ Brom und Chlor in 5-Position und
A eine Methylengruppe bedeuten,
Q aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin und Homopiperazin,
D aus Ethylen, Ethenylen, Propylen und Butylen ausgewählt sind und aus Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Allylamino, tert-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropyl­ amino, Diisopropylamino, Diallylamino, Methylpropylami­ no, Methylallylamino, Methyl-tert-butylamino, Ethylal­ lylamino, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino und Hexahydroazepinyl ausgewählt ist.

7. Verbindung gemäß Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des Hydro­ chlorids, Hydrobromids, Sulfats, Phosphats, Acetates, Citrates, Fumarates, Malates, Methansulfonates oder Tartra­ tes vorliegt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
3-[4-(N-Allyl-N-methylaminomethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-5-brom-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-dipropylaminoethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-pyrrolidylethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl- benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(4-pyrrolidylbutyl)-piperidyl]-carbonylmethyl- benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid, oder
5-Brom-3-[4-(3-pyrrolidylpropyl)-homopiperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid vor­ liegt.

9. Verbindung gemäß Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
5-Chlor-3-[4-(4-cyclopropylaminobutyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Chlor-3-[4-(2-diallylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Chlor-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid,
5-Chlor-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid, oder
3-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonylmethyl-5- iod-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid vor­ liegt.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
3-[4-(2-Allylinethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-5- brom-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-morpholinoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl- benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
5-Brom-3-[4-(2-diethylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid, oder
5-Brom-3-{4-[2-(N-tert-butyl-N-methylamino)ethyl]-piper­ azinyl}-carbonylmethyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid vorliegt.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
5-Chlor-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid,
3-[4-(2-Allylmethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl-5- chlor-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid, oder
5-Chlor-3-[4-(2-pyrrolidylethyl)-piperidyl]-carbonylmethyl- benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid vorliegt.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
5-Brom-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperidyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Hydrochlorid, oder
5-Brom-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid vor­ liegt.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
5-Brom-3-[4-(2-diallylaminoethyl)-piperazinyl]-carbonyl­ methyl-benzothiazolin-2-on oder dessen Dihydrochlorid vor­ liegt.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß entweder

• (a) Carbonsäuren der Formel (II), in denen R¹ und A die in den Ansprüchen 1 bis 13 ange­ gebenen Bedeutungen haben, oder ihre reaktiven Deriva­ te
  mit Verbindungen der Formel (III), worin Q, D, R und R die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen aufweisen, vorzugsweise in ei­ nem Lösungsmittel, umgesetzt werden, oder daß
• (b) eine Verbindung gemäß der Formel (IV) worin R¹, A, Q und D die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen aufweisen und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe darstellt, mit ei­ ner Verbindung gemäß der Formel (V) vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel umge­ setzt werden, worin
  R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder daß
• (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen
  R³ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkyl­ rest gemäß der Definition nach Verfahrensvariante (b) bedeutet,
  Stoffe gemäß der Formel (I), in denen R³ Wasserstoff bedeutet,
  mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel (VII) R³-L (VII)worin R³ gemäß Definition einen Alkyl-, Alkenyl-, Al­ kinyl- oder Cycloalkylrest bedeutet und L die unter obenstehender Verfahrensvariante (b) angegebene Bedeu­ tung hat,
  miteinander zur Reaktion bringt, wobei die Umsetzung der Verbindungen (I) mit R³ = H mit den Verbindungen gemäß der Formel (VII) und unter den für die Verfah­ rensvariante (b) beschriebenen Bedingungen erfolgen kann, oder daß
• (d) Verbindungen der Formel (I), in denen R³ einen Acyl­ rest oder Alkansulfonylrest gemäß Definition in An­ spruch 1 bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man
  Verbindungen der Formel (I), in denen R³ Wasserstoff ist, mit einer Carbonsäure bzw. einer Alkansulfonsäure der Formel (VIII), in der R³ ein definitionsgemäßer Acyl- oder Alkansulfonylrest ist, R³-OH (VIII)oder mit ihren reaktionsfähigen Derivaten, vorzugswei­ se reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren oder Sulfonsäuren gemäß der Formel (VIII) in Form symmetri­ scher oder unsymmetrischer Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- oder Sulfonsäu­ rehalogenide, insbesondere Carbonsäure- oder Sulfon­ säurechloride, umgesetzt werden,
  wobei die Umsetzung der Säuren gemäß der Formel (VIII) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen ge­ mäß der Formel (I), bei denen R³ = H vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter den gleichen Bedingungen erfolgt, wie sie für die vorste­ hende Verfahrensvariante (a) gelten.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante (a) mittels re­ aktiver Derivate der Verbindung (II) in Form von aktivier­ ten Estern, Anhydriden, Säurehalogeniden, insbesondere Säu­ rechloriden, einfachen niedrigen Alkylestern erfolgt, be­ vorzugt als p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, N-Hydroxyphthalimids, 1-Hydroxy­ benzotriazols, N-Hydroxypiperidins, 2-Hydroxypyridins oder 2-Mercaptopyridins, wobei die Anhydride sowohl in Form von symmetrischen als auch gemischten Anhydriden eingesetzt werden können, wie sie bevorzugt mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhalten worden sind, beispielsweise in Form von aromatischen Chlorformiaten wie Chlorameisensäure­ phenylester, araliphatischen Chlorformiaten wie Chloramei­ sensäurebenzylester, oder aliphatischen Chlorformiaten wie dem Chlorameisensäureethylester oder entsprechenden Iso­ butylestern, oder
die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Ver­ bindungen der Formel (III) gemäß Verfahrensvariante (a) in Gegenwart von Kondensationsmitteln ausgeführt wird, bevor­ zugt in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid · HCl, N,N′-Carbonyldi­ imidazol oder 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochino­ lin, wobei im Falle der Verwendung von Carbodiimiden als Kondensationsmittel vorteilhafterweise Reagenzien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzo­ triazol oder N-Hydroxypiperidin zugesetzt und die Verbin­ dungen der Formel (III) sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung gebracht wer­ den können, vorzugsweise als Salze anorganischer Säuren, wie der Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.

16. Verfahrene nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gemäß der Verfahrensvari­ ante (a) in einem inerten Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem Gemisch aus mehreren oder verschiedenen inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in aromatischen Kohlenwasser­ stoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierten Koh­ lenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Di­ chlorethan oder Trichlorethylen, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glycoldimethylether, Ethylace­ tat, Acetonitril oder polaren aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase, wie Alkalime­ tallcarbonaten, bevorzugt Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo­ nat, Alkalimetallhydrogencarbonaten wie Natriumhydrogencar­ bonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder organischen Basen, wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tri­ butylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin ausgeführt werden kann, wobei als Base ein entsprechender Überschuß an der Verbindung gemäß Formel (III) verwendet werden kann und im Falle des Einsatzes der Verbindungen gemäß Formel (III) als Säureadditionssalze die Menge der eingesetzten Hilfsbase zweckmäßigerweise äquivalent zu berücksichtigen ist und
die Reaktionstemperatur bei der vorstehenden Umsetzung nach der Verfahrensvariante (a) zwischen -40°C und 180°C, vor­ zugsweise zwischen -10°C und 130°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels oder des Gemisches aus den Lösungsmitteln liegt und
die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) ge­ mäß der Verfahrensvariante (b) in einem inerten Lösungsmit­ tel oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren Lösungsmit­ teln, vorzugsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glycoldimethylether, Ethylacetat, Acetonitril, Ketonen wie Aceton oder Ethylinethylketon, polaren protischen Lö­ sungsmitteln, bevorzugt Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol, Butanol oder Glycolmonomethylether oder polaren aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon vorgenommen wird, wobei
die Umsetzung in Gegenwart von Basen gemäß denselben vor­ stehenden Definitionen nach der Verfahrensvariante (a) durchgeführt werden kann und die Reaktionstemperaturen je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variie­ ren, vorzugsweise zwischen 20°C und 130°C betragen können, wobei zur Beschleunigung der Umsetzung im Falle von Chlori­ den oder Bromiden der Verbindungen gemäß Formel (IV) ein Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natrium- oder Kalium­ iodiden erfolgen kann.

17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die gemäß der Verfahrensvariante (b) eingesetzte Ver­ bindung der Formel (IV) als Zwischenprodukt zur Reaktion gebracht wird, bei dem die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
L ist ein reaktives Derivat eines Alkohols, vorzugsweise als Halogenid ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Tod, oder
ein Sulfonsäureester, vorzugsweise in Form der Methansul­ fonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsul­ fonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonlyoxygruppe, oder eine
endständige Epoxidgruppe.

18. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Be­ handlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren.

19. Stoff oder Stoffgemisch zur Anwendung in einem thera­ peutischen Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeich­ net, daß die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei Asthma bronchiale, bronchialer Hyperreaktivität, Bronchospasmus, Bronchokonstriktion, chronischer venöser Insuffizienz, Mi­ gräne, chronischem Husten, oder zur Bronchospasmolyse oder Unterdrückung von chronischen Schmerzen vorgenommen wird.

20. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei den im vorstehenden Anspruch 19 genannten medizinischen Indika­ tionen.

21. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen nach einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 13, gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger neben toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder in Kombination mit anderen Wirkstof­ fen.

22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach An­ spruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 13 mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform verarbeitet wird.

23. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung des Asthma bronchiale, der Bronchokonstriktion, des Broncho­ spasmus, der Migräne, der chronischen venösen Insuffizienz, des chronischen Hustens oder zur Bronchospasmolyse oder zur Unterdrückung von chronischen Schmerzen.

24. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispiels­ weise in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharma­ zeutisch annehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.

25. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines geeigneten Injektionspräparates zusam­ men mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.

26. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, Dragee, gegebenenfalls in retardier­ ter Form vorliegt.

27. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe oder Balsams oder in Form einer äußerlich applizierbaren Lösung vorliegt.

28. Arzneimittel nach Anspruch 24 zur Verabreichung mit­ tels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosier­ formulierung.

29. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 21 und 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiereinheit zur Ein­ zelverabreichung 0,01 bis 2,0 mg oder 0,1-10 oder 20 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 13 enthält.

30. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol ist.

31. Arzneimittel nach Anspruch 24 oder 30, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan bzw. Propan, Butan oder Dimethylether oder deren Gemische ist.

32. Arzneimittel nach einem der Anspruche 24, 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthält.

33. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 21 oder 24, da­ durch gekennzeichnet, daß es als Trockenpulver-Dosierformu­ lierung Glucose und/oder Lactose enthält.