DE69612753T2

DE69612753T2 - (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung

Info

Publication number: DE69612753T2
Application number: DE69612753T
Authority: DE
Inventors: Shiro Kato; Yoshimi Hirokawa; Toshiya Morie; Hiroshi Harada; Naoyuki Yoshida
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-28
Filing date: 1996-07-23
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2016-07-24
Also published as: HK1018049A1; PL324749A1; RU2156248C2; HUP9901208A3; NO312964B1; NO980333L; IL122753A0; CN1192213A; PL184073B1; US5945415A; AU6471796A; AU700635B2; KR19990028395A; EP0855397A4; NZ312799A; ATE201021T1; EP0855397B1; DK0855397T3; CZ23098A3; CN1096459C

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein neues (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, welches eine potente Serotonin S₃- (im Folgenden auch als 5-HT₃ bezeichnet) und Dopamin D₂-Rezeptorantagonistaktivität besitzt, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindung enthält.
Stand der Technik
In der offengelegten (KOKAI) Patentanmeldung KOKAI Nr. 92959/1993 werden allgemein eine Klasse von Verbindungen, dargestellt durch die folgende Formel (A):
beschrieben,
[worin R₁ und R₂, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder substituierte Niedrigalkylgruppe etc., bedeuten;
R₃, das gleich oder unterschiedlich sein kann, Wasserstoffatom, Niedrigalkyl etc., bedeutet;
R₅, das gleich oder unterschiedlich sein kann, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxy-, Amino-, mono- oder disubstituierte Aminogruppe etc., bedeutet;
Het monocyclisches Heteroaryl oder dicyclisches Heteroaryl, ausgenommen einer 1H-Indazolylgruppe, bedeutet;
q, 0, 1 oder 2 bedeutet;
s 1, 2 oder 3 bedeutet;
B -CXNR₆(CH₂)_r- etc., bedeutet, worin R₆ ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl etc., bedeutet;
X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und r 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
m 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, und
n 1, 2 oder 3 bedeutet].
Es wird weiterhin beschrieben, dass Het für Pyridyl stehen kann. Es wird eine einzige spezifische Verbindung, worin Het eine 3-Pyridylgruppe ist und die in der Beschreibung als Beispiel 37 beschrieben ist und durch die folgende Formel dargestellt wird:
beschrieben.
Diese Verbindung von Beispiel 37 unterscheidet sich in ihrer Struktur klar von der erfindungsgemäßen Verbindung, die durch die später angegebene Formel (I) dargestellt wird. In der erstgenannten Verbindung ist die 3-Pyridylgruppe unsubstituiert, und die 4-Stellung des Hexahydro-1H-1,4-diazepins ist mit Methyl substituiert.
In der genannten KOKAI Gazette wird weiterhin beschrieben, dass die Verbindungen der obigen Formel (A) Serotonin S₃ (5-HT₃)-Rezeptorantagonisten sind und für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Anorexie, Nausea, Erbrechen, Abdomenvöllegefühl und ähnlichen Störungen, die mit akuter und chronischer Gastritis einhergehen, und von solchen Krankheiten wie Gastritis und duodenalen Ulcus, oder Nausea oder Erbrechen, die bei der Verabreichung von Antitumormitteln, radioaktiver Bestrahlung auftreten und von Reisekrankheit nützlich sind. In der Gazette finden sich jedoch keinerlei Hinweise auf ihren Dopamin D₂-Rezeptorantagonismus.
In der WO93/08186 wird eine Gruppe von Verbindungen beschrieben, die durch die folgende Formel (B):
dargestellt werden,
[worin R₁ für C_1-6-Alkoxy, C_3-8-Cycloalkoxy oder C_3-8-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkoxy steht; R₂ für Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Amino, welches durch 1 oder 2 C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann, steht; R₃ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; L O oder NH bedeutet; und Z für eine di-azacyclische oder azadicyclische Seitenkette steht].
Es wird gelehrt, dass diese Verbindungen für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Schmerz, Erbrechen, Störungen des zentralen Nervensystems und gastrointestinalen Störungen als 5-HT₃-Antagonisten nützlich sind.
In der genannten WO 93/08186 wird als eines der gleichwertigen Beispiele der diazacyclischen Nebenkette Z, die EP-A-358903, die zu der Patentfamilie der zuvor erwähnten KOKAI-Patentanmeldung KOKAI Nr. 92959/93 gehört, zitiert, aber sie enthält keine spezifische Offen barung einer Verbindung mit einer diazacyclischen Seitenkette, die durch die allgemeine Formel (A) wie oben gedeckt ist. Die WO93/08186 legt somit die erfindungsgemäßen Verbindungen keinesfalls nahe.
Andererseits ist Domperidon [chemischer Name: 5-Chlor-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl)]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidzaol-2-on; vergleiche Merck Index, 11. Auflage 3412 (1989)], welches ein Dopamin D₂-Rezeptorantagonistmittel ist, wirksam zur Beseitigung von Erbrechen, das mit verschiedenen Schwierigkeiten des Verdauungssystems und dem begleitenden infantilen Kältesyndrom einhergeht, aber es zeigt nur ungenügende Wirkung bei Erbrechen, das bei der Verabreichung von Antitumormitteln, wie Cisplatin, auftritt.
Kürzlich wurde als Arzneimittel, das selektiv und stark das Erbrechen, das bei der Verabreichung von Antitumormitteln auftritt, hemmen kann, ein Serotonin S₃-Rezeptorantagonistmittel entwickelt, und derzeit werden solche antiemetischen Mittel, wie Granisetronhydrochlorid [chemischer Name: Endo-1-methyl-N-(9-methyl-9-azobicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazol-3-carboxamidhydrochlorid; vergleiche Merck Index, 11. Auflage 4443 (1989)], Ondansetronhydrochlorid [chemischer Name: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid; vergleiche Merck Index, 11. Auflage, 6802 (1989)] und Azasetronhydrochlorid [chemischer Name: (±)-N-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-8-carboxamidhydrochlorid; siehe Drugs of the Future, 18(3), 206–211 (1993)] klinisch verwendet. Jedoch ist die klinische Anwendung dieser auf das Erbrechen beschränkt, das hauptsächlich bei der Gelegenheit der Verabreichung von Antitumormitteln auftritt. Es wird weiterhin angegeben, dass sie nur eine ungenügende Wirkung auf ein spätes Erbrechen besitzen.
Obgleich Arzneimittel, die für einen spezifischen Typ von Emesis (bzw. Erbrechen) wirksam sind, vorhanden sind, wurde ein antiemetisches Mittel mit breitem Anwendungsbereich, welches die Emesis, die durch verschiedene Ursachen hervorgerufen wird, stark inhibiert, noch nicht entwickelt. Es besteht daher Bedarf für die Entwicklung eines antiemetischen Mittels mit breitem Spektrum.
Beschreibung der Erfindung
Im Verlauf einer Reihe von Forschungsarbeiten im Hinblick auf potente und selektive Serotonin S₃-Rezeptorantagonisten, ist die Anmelderin zu der Ansicht gekommen, dass eine Substanz, die Dopamin D₂-Rezeptorantagonistaktivität zusätzlich zu der Serotonin S₃-Rezeptorantagonistaktivität zeigt, wirksam bei der Emesis wäre, die durch verschiedene Ursachen induziert wird, und sie hat eine Reihe von Hexahydro-1H-1,4-diazepindervivaten synthetisiert, im Hinblick darauf, Dopamin D₂-Rezeptorantagonistaktivität zusätzlich zu der Serotonin S₃-Rezeptorantagonistaktivität, die die Hexahydro-1H-1,4-diazepinderivate besitzen, zu verleihen, und ihre Screeninguntersuchungen entsprechend durchgeführt. Als Folge wurde jetzt ge funden, dass (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methyl-amino-3-pyridincarboxamid, welches durch die folgende Formel (I) dargestellt wird
diese Aufgabe erfüllt, und antiemetische Wirkungen mit breitem Spektrum zeigt.
Gegenstand der Erfindung sind das (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid der obigen Formel (I) und seine physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, die die Verbindung enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung.
Als physiologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) können beispielsweise anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, das Sulfat und Phosphat; und organische Säuresalze, wie das Oxalat, Maleat, Fumarat, Malonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartarat, Benzoat und Methansulfonat, erwähnt werden.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon können in Form der Hydrate und/oder Solvate vorliegen, und diese Hydrate und/oder Solvate sind ebenfalls von den erfindungsgemäßen Verbindungen mitumfasst.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der folgenden Formel (II)
oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der folgenden Formel (III).
Als reaktive Derivate der Verbindung der Formel (II) können beispielsweise genannt werden die Niedrigalkylester, insbesondere der Methylester, aktive Ester, Säureanhydride, Säurehalogenide (insbesondere das Säurechlorid). Spezifische Beispiele von aktivem Ester umfassen den p-Nitrophenylester, den 2,4,5-Trichlorphenylester und den N-Hydroxysuccinimidester. Als Säureanhydride können sowohl symmetrische Säureanhydride als auch gemischte Säureanhydride verwendet werden. Spezifische Beispiele gemischter Säureanhydride umfassen solche mit Alkylchlorformiaten, wie Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat; solche mit Aralkylchlorformiaten, wie Benzylchlorformiat; solche mit Arylchlorformiaten, wie Phenylchlorformiat; und solche mit Alkansäuren, wie Isovaleriansäure, Pivalinsäure.
Wenn die Verbindung der Formel (II) per se als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die obige Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonyldisuccinimid, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-chinolin, Diphenylphosphorylazid, Propanphosphonsäureanhydrid und Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, durchgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung der Formel (III) wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele nützlicher Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglykol und Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus mehreren verwendet werden. Sofern erforderlich, kann die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden. Beispiele von Basen, die für diesen Fall nützlich sind, umfassen Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und organische Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin. Eine geeignete Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von –30°C bis 200°C, bevorzugt von –10°C bis 150°C. Die Verbindung der Formel (III) kann in das Reaktionssystem in einem Verhältnis von üblicherweise 1–1,4 mol, bevorzugt 1–1,5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (I) oder eines reaktiven Derivats davon eingeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, sie in großem Überschuss zu verwenden, wenn es individuelle Fälle erfordern, weil sie als Base wirken kann.
Die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann beispielsweise durch die in dem folgenden Schema 1 dargestellten Stufen hergestellt werden. Spezifische Bedingungen für jede dieser Stufen werden in dem später aufgeführten Bezugsbeispiel 1 angegeben.
SCHEMA 1
In den obigen Formeln bedeutet R₁ eine lineare oder verzweigtkettige C₁-C₆-Alkylgruppe.
Die Verbindung der Formel (III), die ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine neue Verbindung, die in der bis jetzt verfügbaren Literatur nicht beschrieben wird, und kann beispielsweise durch die Stufen, die in dem folgenden Schema 2 aufgeführt werden, hergestellt werden. Spezifische Bedingungen für jede der Stufen sind in dem später aufgeführten Beispiel 2 enthalten.
SCHEMA 2
In den obigen Formeln steht Et für eine Ethylgruppe; Z₁ steht für eine Aminoschutzgruppe, wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe, Triphenylmethylgruppe und Acetylgruppe; Z₂ steht für eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einem Chloratom, einem Bromatom, Methoxy oder Nitro; R₂ steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy; und R₁ besitzt die zuvor gegebenen Bedeutungen.
Die Verbindung der obigen Formel (III) kann als Säureadditionssalz, abhängig von dem verwendeten Herstellungsverfahren, bei den einzelnen Gelegenheiten erhalten werden. Als solche können beispielsweise die zuvor erwähnten physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze erwähnt werden. Spezifischer können Salze mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat und Salze mit organischen Säuren, wie das Oxalat, Maleat, Fumarat, Malonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartarat, Benzoat und Methansulfonat erwähnt werden.
Gemäß dem oben erwähnten Herstellungsverfahren der Verbindung der Formel (I) wird die Konfiguration der Verbindung der Formel (III), eines der Ausgangsmaterialien intakt in der so gebildeten Verbindung der Formel (I) erhalten.
Die Verbindung der Formel (I), die nach dem obigen Herstellungsverfahren hergestellt wird, kann nach bekannten Verfahren, wie Chromatographie, Umkristallisation und Repräzipitation, isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (I) und die der Formel (III) können in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes erhalten werden, abhängig von den verwendeten Reaktions- und Verfahrensbedingungen. Das Säureadditionssalz kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise duch Behandlung mit einer Base, wie mit einem Alkalicarbonat und Alkalihydroxid, in die freie Base überführt werden. Die freie Base kann in das Säureadditionssalz durch Behandlung mit der gewünschten Säure, entsprechend bekannten Verfahren, überführt werden.
Im Folgenden werden die pharmakologischen Testergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindung und der im Folgenden identifizierten Vergleichsverbindungen angegeben, um die pharmakologischen Aktivitätseigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erläutern:
(1) Domperidon
Ein selektiver Dopamin D₂-Rezeptorantagonist, der klinisch als antiemetisches Mittel oder Mittel zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität verwendet wurde.
(2) Ondansetronhydrochlorid
Ein selektiver Serotonin S₃-Rezeptorantagonist, der klinisch als antiemetisches Mittel zum Zeitpunkt der Verabreichung eines Antitumorarzneimittels verwendet wurde.
(3) Granisetronhydrochlorid
Ein selektiver Serotonin S₃-Rezeptorantagonist, der klinisch als antiemetisches Mittel zum Zeitpunkt der Verabreichung eines Antitumorarzneimittels verwendet wurde.
(4) Metoclopramidhydrochlorid
Ein Arzneimittel, das weltweit als antiemetisches Mittel oder Mittel zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität verwendet wurde [chemischer Name: 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamiddihydrochlorid-monohydrat; vergleiche Merck Index, 11. Auflage 6063 (1989)].
A. Dopamin D₂-Rezeptor- und Serotonin S₃-Rezeptorantagonistaktivitäten
Testbeispiel 1
Dopamin D₂-Rezeptorbindungs- und Serotonin S₃-Rezeptorbindungsaktivitäten (in vitro-Rezeptorbindungsassay)
Dopamin D₂- und Serotonin S₃-Rezeptorbindungsassays wurden gemäß dem folgenden Verfahren durchgeführt: I. Creese et al. [Eur. J. Pharmacol., 46 337 (1977)] bzw. S. J. Peroutka und A. Hamik [Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)]. Rohe Synaptosomfraktionen, hergestellt aus Rattengehirn, wurden als Rezeptorproben verwendet und [³H]-Spiperon (D₂) und [³H]-Quipazin (S₃) als markierte Liganden verwendet. Eine Pufferlösung, die jede der Rezeptorenproben und markierten Liganden enthielt (Endvolumen: 1 ml) wurde während einer vorgegebenen Zeit in Anwesenheit von einer der Testverbindungen bei verschiedenen Konzentrationsgehalten inkubiert, und danach wurde der radioaktive Ligand, gebunden an den Rezeptor, auf einem Filter unter Verwendung eines Zell-Harvesters (Brandel Co.) isoliert, und die Radioaktivität auf jedem Filter wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen, um die Gesamtmenge, gebunden an den Rezeptor, zu bestimmen. Die spezifisch gebundene Menge wurde berechnet, indem die nichtspezifisch gebundene Menge der gesamten gebundenen Menge subtrahiert wurde, wobei die nichtspezifische gebundene Menge die war, die in Anwesenheit einer überschüssigen Menge an nichtmarkiertem Liganden [Spiperon (D₂) und Quipazin (S₃)] gebunden wurde, was gleichzeitig gemessen wurde. Der Konzentrationsgehalt der Verbindung, bei dem die spezifische Bindung des markierten Liganden um 50% inhibiert war (IC₅₀-Wert) wurde mit der Probitanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Testbeispiel 2
Inhibitorwirkung auf den Bezold-Jarisch-Reflex (Anti-Serotonin S₃-Aktivität)
Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren von Fozard et al. [Arch. Pharmacology, 326, 36–44 (1984)] durchgeführt. Männliche Wisterratten mit einem Gewicht von 250–350 g wurden mit Urethan (1,5 g/kg, intraperitoneal) anästhesiert und auf den Rücken gelegt. Das Elektrokardiogramm (Stufe II) und die Herzrate der Tiere wurden auf einem Tintenschreiberoszillographen mit einem biophysikalischen Verstärker und einem Pulsratemessgerät gemessen. Wenn 2-Methylserotonin (5-HT₃-Agonist) in einer Dosis von 10–30 μg/kg intravenös verabreicht wurde, nahm die Herzrate vorübergehend ab (von Bezold-Jarisch-Reflex). Eine bestimmte Menge an 2- Methylserotonin wurde wiederholt in 15-minütigen Intervallen verabreicht, bis ein stabiles Ansprechen erhalten wurde, und dann wurde die Testverbindung intravenös 3 Minuten vor der Verabreichung von 2-Methylserotonin verabreicht. Die Inhibierungsrate des Bezold-Jarisch-Reflex nach der Verabreichung der Testverbindung pro Ansprechen vor der Verabreichung wurde berechnet, und die effektive Dosis der Testverbindung, die eine 50%ige Inhibierung (ED₅₀-Wert) verursachte, wurde gemäß Probitanalyse bestimmt. Das Ergebnis ist in der folgendne Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
Aus den in der obigen Tabelle angegebenen Ergebnissen ist klar, dass die Verbindung von Beispiel 1 eine mehr als äquivalente Dopamin D₂-Rezeptorbindungsaktivität, verglichen mit Domperidon, welches ein bekannter selektiver Dopamin D₂-Rezeptorantagonist ist, zeigte, wie auch eine starke Serotonin S₃-Rezeptorbindungsaktivität, die besser war als die von Ondansetronhydrochlorid und Granisetronhydrochlorid, die bekannte selektive Serotonin S₃-Rezeptorantagonisten sind. Ebenfalls zeigt die erfindungsgemäße Verbindung bei der Bezold-Jarisch-Reflexinhibierung eine ausgezeichnete vergleichbare Wirkung zu der von Ondansetronhydrochlorid. Als antiemetisches Mittel, das Bindungsaktivität sowohl für Serotonin S₃- und Dopamin D₂-Rezeptoren zeigt, ist Metoclopramidhydrochlorid bekannt. Jedoch ist seine Bindungsaktivität an die zwei Rezeptoren wesentlich schwächer als die der Verbindung von Beispiel 1.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt somit potente antagonistische Aktivitäten, sowohl gegenüber Serotonin S₃- als auch Dopamin D₂-Rezeptoren, und sie ist ein vielversprechendes antiemetisches Mittel mit breitem Spektrum für die Inhibierung der Emesis, induziert durch verschiedene Ursachen.
B. Antiemetische Wirkungen
Testbeispiel 3: Inhibitorwirkung bei der Apomorphin-induzierten Emesis
Drei bis vier Beaglehunde (Körpergewicht: 8–15 kg) wurden pro Gruppe verwendet, um die Inhibitorwirkung der Testverbindungen bei der Apomorphin-induzierten Emesis zu prüfen. Dieser Test wird üblicherweise als Verfahren zum Nachweis eines Dopaminblockers verwendet. Jedem der Testtiere wurde oral eine vorgeschriebene Dosis einer Testverbindung, gelöst oder suspendiert in 0,5%iger Traganthlösung, verabreicht, und zwei Stunden danach wurde Apomorphinhydrochlorid (0,3 mg/kg) durch subcutane Injektion in den Rücken verabreicht. Die Zahl der emetischen Vorfälle, induziert innerhalb der folgenden ersten Stunde, wurde gezählt, und die Inhibierungsrate wurde durch Vergleich der Zahl der emetischen Vorfälle bei der getesteten Gruppe der Hunde mit der der Vergleichsgruppe errechnet, und die wirksame Dosis von jeder Testverbindung für die Inhibierung der Emesis um 50% (ED₅₀-Wert) wurde durch Probitanalyse bestimmt. Das erhaltene Ergebnis ist in Tabelle 2 angegeben.
Testbeispiel 4: Wirkung auf die Cisplatin-induzierte Emesis bei Frettchen
Männliche Frettchen (Marshall Lab., U.S.A) mit einem Gewicht von etwa 1 kg wurden verwendet. Für die intravenöse Injektion wurde eine Kanüle in die zervikale Vene unter Pentobarbitalanästhesie 3–4 Tage vor dem Versuch implantiert. Jeder Testgruppe wurde je eine vorgegebene Dosis der Testverbindung, gelöst oder suspendiert in 0,5%iger Traganthlösung, oral verabreicht, und 30 Minuten danach wurde Cisplatin (Sigma) 10 mg/kg (physiologische Salzlösung, 3 ml/kg) intravenös durch die Kanüle verabreicht. Die Zahl der emetischen Vorfälle, die in den folgenden 3 Stunden induziert wurden, wurde aufgezeichnet, und die Inhibierungsrate der Testverbindungen wurde berechnet. Die wirksame Dosis der Testverbindungen zur Inhibierung der Emesis um 50% (ED₅₀-Werte) wurde durch Probitanalyse bestimmt und ist in Tabelle 2 angegeben.
Testbeispiel 5: Wirkung auf die Cisplatin-induzierte Emesis in Hunden
Vier bis fünf Beaglehunde (Körpergewicht: 10–12 kg) pro Gruppe wurden zur Prüfung der Inhibitorwirkung der Testverbindungen bei der Cisplatin-induzierten Emesis verwendet. Jeder Testgruppe wurde je eine vorgegebene Dosis der Testverbindung, gelöst oder suspendiert in 0,5%iger Traganthlösung, oral verabreicht, und 30 Minuten danach wurde Cisplatin (Sigma) 10 mg/kg (physiologische Salzlösung, 3 ml/kg) intravenös verabreicht. Die Zahl der emetischen Vorfälle innerhalb von 5 Stunden, gefolgt auf die Cisplatin-Verabreichung, wurde zur Berechnung der Inhibierungsrate von jeder der Testverbindungen aufgezeichnet, und die wirksame Dosis (ED₅₀-Werte) für die Inhibierung der Emesis um 50% wurde durch Probitanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
TABELLE 2
Aus den in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Verbindung von Beispiel 1 eine ausgezeichnete Inhibitorwirkung auf die Apomorphin-induzierte Emesis, die mit Sicherheit auf dem Dopamin D₂-Rezeptorantagonismus basiert, zeigt, obgleich ihre Wirkung nicht gleich der von Domperidon, welches ein selektiver Dopamin D₂-Rezeptorantagonist ist, ist. Jedoch zeigt die Verbindung als besonders bemerkenswerte Wirkung eine starke Inhibitorwirkung auf die Cisplatin-induzierte Emesis aufgrund ihres Serotonin S₃-Rezeptorantagonismus, die ungefähr das gleiche Ausmaß wie die von Ondansetronhydrochlorid hat, welches ein selektiver Serotonin S₃-Rezeptorantagonist ist. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die Verbindung von Beispiel 1 ein breites Spektrum antiemetischer Wirkung zeigt, bedingt durch ihre ausgezeichnete Eigenschaft, gleichzeitig potente Serotonin S₃- und Dopamin D₂-Rezeptorantagonistaktivität in gutem Gleichgewicht zu zeigen.
Die Verbindung von Beispiel 1 zeigt weiter eine stärkere antiemetische Wirkung als Metoclopramidhydrochlorid, weiches eine schwache Bindungsaktivität sowohl für Serotonin S₃- als auch Dopamin D₂-Rezeptoren besitzt. Insbesondere zeigt sie eine wesentlich stärkere Inhibitorwirkung bei der Cisplatin-induzierten Emesis, so dass ein signifikanter Unterschied in der Wirkung zu Metoclopramidhydrochlorid besteht.
C. Wirkung auf das zentrale Nervensystem
Testbeispiel 6: Inhibitorwirkung auf die Versuchsaktivität
Männliche Mäuse (5 pro Gruppe, Std-ddy-Stamm, mit einem Gewicht von 20–25 g) wurden als Testtiere verwendet, wobei jeder Maus oral die Testverbindung, die in 0,5% Traganthlösung gelöst oder suspendiert war, verabreicht wurde, und 2 Stunden nach der Verabreichung wurden sie in einen Testkäfig (23 × 35 × 30 cm) in einem Animex-Aktivitätsmessgerät (Farad Co.) gegeben. Die Versuchsaktivität von jeder Maus wurde während der folgenden 3 Minuten gezählt. Die mittleren Zählungen der Versuchsaktivitäten (Zahl/3 min.) pro Gruppe der geprüften Mäuse wurde mit der der Vergleichsgruppe zur Berechnung der Inhibierungsrate verglichen, und die wirksame Dosis (ED₅₀-Wert) von jeder Testverbindung für eine 50%ige Inhibierung wurde durch Probitanalyse bestimmt.
Die ED₅₀-Werte der Verbindung von Beispiel 1 und Metoclopramidhydrochlorid betrugen 48,5 mg/kg bzw. 22,4 mg/kg, was anzeigt, dass die erstere Verbindung eine schwächere zentrale Inhibitorwirkung besitzt.
Aus den obigen Testergebnissen ist klar, dass die Verbindung der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze ausgezeichnete antiemetische Wirkung, basierend auf ihren starken Serotonin S₃-Rezeptor- und Dopamin D₂-Rezeptorantagonistaktivitäten besitzen, und ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen gastrointestinalen Symptomen, die mit verschiedenen Krankheiten und der Arzneimittelverabreichung assoziiert sind, als antiemetische Mittel mit breitem Spektrum nützlich sind. Spezifischer sind die nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von Nausea, Emesis, Anorexia, Abdomenfülle, oberen Störungen des Abdomen, Abdomenschmerz, Herzschmerz, Eruktation, die mit solchen Krankheiten wie akuter und chronischer Gastritis, Speiseröhrenreflux, gastrischem und duodenalem Ulcer, gastrischer Neurose, Gastroptose, Postgastrektomiesyndrom, Sklerodermie, Diabetes, Speiseröhren- und Gallengangstörungen, purilem peridischem Erbrechen und Infektionen des oberen Atmungstrakts einhergehen. Sie sind beispielsweise ebenfalls nützlich für die Behandlung und Prophylaxe von Reizbowelsyndrom, Verstopfung und Diarrhoe von Kindern. Weiterhin können sie für die Behandlung und Prophylaxe von Nausea oder Emesis, induziert durch die Verabreichung von Antitumormitteln oder Levodopapräparaten oder Morphin, welches ein narkotisches Analgetikum ist, oder während der radioaktiven Bestrahlung verwendet werden. Sie können außerdem für die Behandlung oder Prophylaxe von Vergiftungen mit Suchtarzneimitteln (Morphin, Nikotin, Amphetamin) als antipsychotische oder angstlösende Mittel verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (I) oder ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze können oral, nichtparenteral oder intrarektal verabreicht werden. Obgleich die klinische Dosis von solchen Faktoren wie der Art der Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Krankheit und dem Alter des Patienten abhängt, wenn es beispielsweise als Antiemetikum verwendet wird, beträgt normalerweise ein geeigneter Dosisbereich beispielsweise 0,01–10 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,1–3 mg/kg/Tag. Wenn sie als antipsychotische Mittel verwendet werden, beträgt ein geeigneter Dosisbereich üblicherweise 3–50 mg/kg/Tag, bevorzugt 5–30 mg/kg/Tag.
Für die Anwendung der Verbindung der Formel (I) oder ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze für die obigen medizinischen Verwendungen werden sie üblicherweise in Form von Präparaten verabreicht, die durch Vermischen mit bekannten Trägern für phamazeutische Präparate hergestellt werden. Als Träger werden solche verwendet, die üblicherweise auf dem Gebiet der Arzneimittelpräparate eingesetzt werden, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung nicht reaktiv sind und die nichttoxisch sind. Spezifische Beispiele solcher Träger umfassen Citronensäure, Glutaminsäure, Glycin, Lactose, Inosit, Glukose, Mannit, Dextran, Sorbit, Cyclodextrin, Stärke, teilweise vorgelatisierte Stärke, Saccharose, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Magnesiumaluminometasilicat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylcellulosecalcium, Ionenaustauschharze, Methylcellulose, Gelatine, Gummi arabicum, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Alginsäure, Natriumalginat, leichtes Siliciumanhydrid, Magnesiumstearat, Talk, Traganth, Bentonit, Veegummi, Carboxyvinylpolymer, Titandioxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Fettsäureglyceride, gereinigtes Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöle, Wachs, Propylenglykol, Ethanol, Benzylalkohol, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure und Wasser.
Als anwendbare Präparateform können Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup, Suspension, Injektion und Suppositorien genannt werden. Diese Präparate können entsprechend bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden. Flüssige Präparate können in einer Form vorliegen, die in Wasser oder einem anderen geeigneten Medium unmittelbar vor der Verabreichung gelöst oder suspendiert werden. Tabletten und Granulate können nach einem per se bekannten Verfahren beschichtet werden.
Diese Präparate können mindestens 0,01%, bevorzugt 0,1–70%, der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon enthalten. Diese Präparate können weiter ein oder mehrere therapeutisch nützliche Komponenten enthalten.
Unter Bezugnahme auf die Bezugsbeispiele und Arbeitsbeispiele wird die vorliegende Erfindung näher erläutert, wobei die Erfindung durch diese Beispiele nicht beschränkt werden soll. Die Identifizierung der gebildeten Verbindung erfolgte durch solche Maßnahmen wie Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum und NMR-Spektrum.
In den folgenden Bezugsbeispielen und Arbeitsbeispielen wurden die folgenden Abkürzungen zur Vereinfachung der Beschreibung verwendet:

J: Kupplungskonstante

s: Singulett

d: Doublett

t: Triplett

m: Multiplett

br-s: breites Singulett

ee: enantiomerer Überschuß
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 5-Brom-2-methoxy-6-methyl-amino-3-pyridincarbonsäure

(1) Fünfzig (50) g 2,6-Difluorpyridin wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und in die Lösung wurden tropfenweise 326 ml 1,6 M n-Butyllithium-Tetrahydrofuranlösung bei –70°C gegeben, und anschließend wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 29 g Trockeneisblöcke nach und nach zugegeben, und dann wurde anschließend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Temperatur wurde auf ungefähr 5°C erhöht, 500 ml Eiswasser wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen, und der pH der wässrigen Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck konzentriert. Das kristalline Präzipitat wurde abfiltriert und aus Diethylether-n-Hexan umkristallisiert, wobei 63 g 2,6-Difluor-3-pyridincarbonsäure (Fp. 170–171°C) erhalten wurden.
(2) Ein Gemisch aus 63 g des obigen Produkts, 700 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde am Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, mit Chloroform eluiert und gereinigt, wobei 64 g Methyl-2,6-difluor-3-pyridincarboxylat als Öl erhalten wurden.
(3) Zu 500 ml Ethanollösung, enthaltend 38 g des obigen Produkts, wurden 72 g einer 20%igen Methylaminlösung in Ethanol tropfenweise bei –20°C bis –25°C zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, welche danach auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem Konzentrat wurde Eiswasser zugegeben, und das Präpizitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diethylether-n-Hexan (2 : 3) umkristallisiert. Es wurden so 15,7 mg Methyl-2-fluor-6-methylamino-3-pyridincarboxylat (Fp. 156–159°C) erhalten.
(4) Zu 400 ml der Methanollösung, enthaltend 15,7 g des obigen Produkts, wurden 19,1 g Kalium-tert.-butoxid zugegeben und am Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch bei verringertem Druck konzentriert, und eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 16,3 g Methyl-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxylat (Fp. 120–122°C, umkristallisiert aus n-Hexan-Diethylether), erhalten wurden.
(5) Zu 70 ml einer Dimethylformamidlösung, enthaltend 7,3 g des obigen Produkts, wurden 7,0 g N-Bromsuccinimid zugegeben, und dann wurde 4 Stunden bei 80°C erhitzt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde Eiswasser zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 9,8 g Methyl-5-brom-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxylat (Fp. 136–138°C, umkristallisiert aus n-Hexan-Diethylether) erhalten wurden.
(6) Zu 100 ml Methanollösung, enthaltend 20 g des obigen Produkts, wurden 200 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 3,1 g Natriumhydroxid, zugegeben, und anschließend wurde 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der so ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 18,9 g des gewünschten Produkts (Fp. 224–225°C) erhalten wurden. ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆, δ ppm): 2,92 (3H, d, 7 = 5 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 5 Hz), 7,98 (1H, s), 12,08 (1H, s).

Beispiel 1
Herstellung von (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamiddifumarat

(1) Ein flüssiges Gemisch aus 18,0 g 5-Brom-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarbonsäure, 11,7 g N,N'-Carbonyldiimidazol und 50 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 13,0 g (R)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin gegeben, und anschließend wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, dann wurde eine wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, mit Chloroform-Methanol (15 : 1) eluiert und gereinigt und aus Diethylether unkristallisiert, wobei 19,6 g (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid-1/4-hydrat (Fp. 52–55°C) erhalten wurden. Diese Verbindung zeigt eine Retentionszeit von 23,6 Minuten bei der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, die bei den folgenden angegebenen Bedingungen durchgeführt wurde, und hatte eine optische Reinheit von mindestens 99% ee. HPLC-Bedingungen

HPLC-Säule:	CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries)
Innendurchmesser:	4,6 mm × 250 mm
Mobile Phase:	n-Hexan-Ethanol-Diethylamin (940 : 30 : 2)
Durchflussgeschwindigkeit:	0,8 ml/min.
Temperatur:	25°C
Detektion:	UV 254 nm

(2) Neunzehn (19) g des obigen Produkts wurden mit Fumarsäure behandelt und in das Difumarat überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 23 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (Fp. 152–155°C). ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆, δ ppm): 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,5–3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J = 5 Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8 Hz), 12,80 (2H, br-s)

Bezugsbeispiel 2 (Zwischenprodukt)
Herstellung von (S)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamiddifumarat

(1) Die Reaktion und das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass (R)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin durch (S)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin ersetzt wurde und (S)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamidmonohydrat erhalten wurde (Fp. 67–68°C, umkristallisiert von Diethylether-Petrolether). Diese Verbindung zeigt eine Retentionszeit von 27,5 Minuten bei der HPLC bei den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 angegeben, und hatte eine optische Reinheit von mindestens 99% ee.
(2) Das oben gebildete Produkt wurde mit Fumarsäure behandelt und in das Difumarat überführt, welches aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei das gewünschte Produkt (Fp. 152–155°C) erhalten wurde.

Beispiel 2 (Zwischenprodukt)
Herstellung von (R)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin

(1) Zu einem Gemisch aus 1200 ml Chloroform und 1602 g N'-Methyl-N-(3-methylbenzyl)ethylendiamin wurde ein Gemisch aus 3500 ml Chloroformlösung und 2180 g Di-tert.-butyldicarbonat tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Es wurden Toluol und Eiswasser zu dem Rückstand zugegeben, eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zugegeben, wobei die Temperatur der Lösung bei nicht höher als 4°C gehalten wurde. Danach wurde die wässrige Schicht angesäuert. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die so erhaltene wässrige Schicht wurde mit der sauren wässrigen Lösung vereinigt und mit Toluol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 48%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und wieder mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergab 1860 g N'-tert.-Butoxycarbonyl-N'-methyl-N-(3-methylbenzyl)ethylendiamin als öliges Produkt.
(2) Fünfzig (50) g des obigen Produkts wurden mit 53 g (S)-2-Methoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonylaziridin vermischt und bei 80°C 20 Stunden gerührt. Es wurde dabei rohes Methyl-(R)-2-(benzyloxycarbonyl)amino-3-[N-[2-[N'-(tert-butoxycarbonyl)-N'-methylamino]ethyl]-N-(3-methylbenzyl)]aminopropionat erhalten.
(3) Zu dem obigen rohen Produkt wurden 750 ml 10%iges Chlorwasserstoff in Ethanollösung zugegeben, und dann wurde 2 Stunden bei 30–40°C gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 79 g rohes Methyl-(R)-2-(benzyloxycarbonyl)amino-3-[N-(2-methylaminoethyl)-N-(3-methylbenzyl)]aminopropionat erhalten wurden. Ein Teil des Produktes wurde in eine Form des entsprechenden Oxalats überführt, welches aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert wurde, wobei ein Oxalat des Methylesters erhalten wurde: Fp. 185–190°C.
(4) Neununddreißig (39) g des obigen rohen Methylesters wurden in 70 ml Ethanol gelöst und tropfenweise bei 0°C–10°C wurden 70 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, und anschließend wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Verdampfen des Ethanols bei verringertem Druck wurde der pH der wässrigen Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8 eingestellt, und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 36,4 g rohes (R)-2-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-[N-(2-methylaminoethyl)-N-(3-methylbenzyl)]aminopropionsäure erhalten wurden. Ein Teil des Produktes wurde gereinigt, wobei ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 170–175°C erhalten wurde.
(5) Zu einer Lösung von 36,4 g des obigen Rohprodukts in 180 ml Methylenchlorid wurden 18,2 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid gegeben, und anschließend wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Diethylether-n-Hexan umkristallisiert, wobei 22 g (S)-3-(Benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl-4-(3-methylbenzyl)hexahydro-2-oxo-1,4-diazepin (Fp. 70–71°C) erhalten wurde.
(6) Zu einem Gemisch aus 400 ml Methylenchlorid und 40,8 g des obigen Produkts wurden 18,0 g 1-Chlorethylchlorformiat tropfenweise gegeben, und anschließend wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und 400 ml Methanol wurden zu dem Rückstand gegeben, und anschließend wurde eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Verdampften des Methanols bei verringertem Druck wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben, welches anschließend mit Diethylether gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei rohes (S)-3-(Benzyloxycarbonyl)amino-1-methylhexahydro-2-oxo-1,4-diazepin erhalten wurde.
(7) Zu dem obigen Rohprodukt wurden 600 ml Methanol und 21,2 g Triethylamin gegeben, und dann wurden weiter 11,6 g einer 80%igen wässrigen Acetaldehydlösung unter Kühlung mit Eis zugegeben, und anschließend wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurden 3,97 g Natriumborhydrid portionsweise bei der gleichen Temperatur zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde unter Kühlen mit Eis anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen mit Chloroform-Methanol (15 : 1) eluiert und gereinigt, wobei 28 g (S)-3-(Benzyloxycarbonyl)amino-5-ethyl-1-methylhexahydro-2-oxo-1,4-diazepin als Öl erhalten wurden.
(8) Zu 28 g des obigen Produkts wurden 140 ml einer 48%igen wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung gegeben, und anschließend wurde 2 Stunden unter Rühren bei 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether zweimal gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergab 19 g (S)-3-Amino-5-ethyl-1-methylhexahydro-2-oxo-1,4-diazepin als öliges Produkt.
(9) Zu 300 ml Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 23 g des obigen Produkts, wurden 1000 ml einer 1 M Boran-Tetrahydrofuranlösung tropfenweise zugegeben, und anschließend wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 500 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zweimal mit Diethylether gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck eingedampft, es wurden 19 g des gewünschten Produkts als Öl erhalten.

Bezugsbeispiel 3
Herstellung von (S)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin
Die gewünschte Verbindung wurde erhalten, indem die Reaktion und das Verfahren auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (2)–(9) durchgeführt wurde, ausgenommen dass (S)-2-Methoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonylaziridin, das bei der Stufe (2) verwendet wurde, durch (R)-2-Methoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonylaziridin ersetzt wurde. Zubereitungsbeispiel 1 Herstellung von Tabletten (5 mg Tablette)

(R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamiddifumarat 5 g

Lactose 80 g

Maisstärke 30 g

Kristalline Cellulose 25 g

Hydroxypropylcellulose 3 g

Leichtes Siliciumanhydrid 0,7 g

Magnesiumstearat 1,3 g

Die obigen Bestandteile wurden gemäß bekannten Verfahren vermischt, granuliert und zu 1.000 Tabletten, die je 145 mg wogen, gestanzt. Zubereitungsbeispiel 2 Herstellung eines Pulvers (1%iges Pulver)

(R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamiddifumarat	10 g
Lactose	960 g
Hydroxypropylcellulose	25 g
Leichtes Siliciumanhydrid	5 g

Die obigen Bestandteile wurden in an sich bekannter Weise vermischt und zu einem Pulverpräparat verarbeitet. Zubereitungsbeispiel 3 Herstellung einer Injektion (0,5% Injektion)

(R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamiddifumarat	10 g
Sorbit	100 g
Wasser für die Injektion	eine geeignete Menge
	Insgesamt 2.000 ml

(R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methyamino-3-pyridincarboxamiddifumarat und Sorbit wurden in einem Teil des Wassers für die Injektion gelöst, und der Rest der Injektionsflüssigkeit wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 2.000 ml zugegeben. Diese Lösung wurde durch einen Membranfilter (0,22 μm) filtriert. Das Filtrat wurde in 2 ml Ampullen gefüllt und bei 121°C während 20 Minuten sterilisiert.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie oben erläutert, zeigen die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, eine ausgezeichnete antiemetische Wirkung, die auf ihrer potenten Serotonin S₃- und Dopamin D₂-Rezeptorantagonistaktivität beruht, und sie sind als antiemetische Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe verschiedener gastrointestinaler Symptome, die mit verschiedenen Krankheiten und der Arzneimittelverabreichung einhergehen, nützlich. Insbesondere sind sie nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von Nausea, Emesis, Anorexia, Abdomenfülle, Störungen der oberen Abdomen, Abdomen-Schmerz, Herzbrennen, Eruktation und solchen Krankheiten wie akute und chronische Gastritis, Speiseröhrenreflux, gastritischem und duodenalem Ulcer, gastritischer Neurose, Gastroptose, Post gastrektomiesyndrom, Sklerodermie, Diabetes, Speiseröhren- und Gallenwegstörungen, purerilem periodischem Erbrechen und Infektionen des oberen Atmungstraktes einhergehen. Sie sind ebenfalls nützlich für die Behandlung und Prophylaxe von beispielweise irritierendem Bowel-Syndrom, Constipation und Kinderdiarrhoe. Weiterhin können sie zur Behandlung oder Prophylaxe von Nausea oder Emesis verwendet werden, die durch die Verabreichung von Antitumormitteln oder Levodopapräparaten oder Morphin, welches ein narkotisches Analgetikum ist, oder während der radioaktiven Bestrahlung hervorgerufen wird. Weiterhin können sie als antipsychotisches oder angstlösendes Mittel verwendet werden.

Claims

(R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, dargestellt durch die folgende Formel (I)
oder die physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (II)
oder eines reaktiven Derivats davon, mit einer Verbindung der folgenden Formel (III)
und, sofern erforderlich, Umwandlung des entstehenden Produktes in Form der freien Base in ein entsprechendes physiologisch annehmbares Salz.
Arzneimittel, enthaltend die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Antiemetisches Mittel, enthaltend die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen Träger für ein Arzneimittelpräparat.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz davon für die Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Nausea oder Erbrechen.
Die Verwendung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der an Nausea oder Erbrechen leidet oder zur prophylaktischen Behandlung von Nausea oder Erbrechen.
(R)-6-Amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin, dargestellt durch die folgende Formel (III)
oder die Säureadditionssalze davon.