PT855397E - (r)-5-bromo-n-(1-etil-4-metil-hexa-hidro-1h-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida processo para a sua preparacao e composicao farmaceutica contendo o referido composto - Google Patents

Description

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DESCRICÃO “(R)-5-brouio-N-(l -etil-4-metil-liexa-liidiu-l H-l ,4-iliazepiu-6-il)-2-iiieluxi-6-raetilamino-3-piridinocarboxamida, processo para a sua preparação e composição farmacêutica contendo o referido composto”

Campo técnico O presente invento refere-se a uma nova (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida, que exibe actividades antagonistas potentes do receptor de serotonina S3 (daqui em diante referido como 5-HT3) e de dopamina D2; ao processo para a sua preparação; e à composição farmacêutica contendo o referido composto.

Arte anterior O pedido de patente japonesa (KOKAI) disponível ao público, KOKAI N° 92959/1993 descreve geralmente uma classe de compostos representada pela fórmula (A), seguinte:

[em que Ri e R2 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou alquilo inferior substituído, etc. R3 pode ser o mesmo ou diferente e cada um significa um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior, etc. R5 pode ser o mesmo ou diferente e cada um significa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, amino, amino mono- ou di-substituído, etc.

Het significa um grupo heteroarilo monocíclico ou heteroarilo dicíclico, que não 1H-indazolilo, q é 0,1 ou 2, s c 1, 2 ou 3.

85 923 ΕΡ Ο 855 397 /ΡΤ 2 Β significa -CXNR^CHjX-, etc., em que Ró significa um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior, etc. X significa um átomo de oxigénio ou enxofre e r é 0, 1, 2, ou 3. m é 1,2, 3, ou 4 e né 1,2, ou 3] e descreve também que Het pode ser piridilo.

Um único composto específico em que Het é o grupo 3-piridilo e que é descrito no pedido é o do Exemplo 37, representado pela fórmula seguinte:

Este composto do Exemplo 37 difere claramente em estrutura do composto do presente invento, que é expresso pela última fórmula apresentada (I). No composto anterior, o grupo 3-piridilo é não substituído e a posição 4 da hexa-hidro-lH-l,4-diazepina é substituída com metilo.

Na referida Gazette KOKAI, além disso, descreve-se que os compostos de fórmula (A) acima são antagonistas do receptor de serotonina S3 (5-HT3) e são úteis para tratamentos terapêuticos e profiláticos da anorexia, náusea, emese, plenitude abdominal e semelhantes, que acompanham a gastrite aguda e crónica, e doenças como a úlcera gástrica e do duodeno, ou de náusea ou emese que ocorrem com a administração de agentes anti-tumor, irradiações radioactivas e enjoo de movimento. No entanto, a Gazette não refere 0 seu antagonismo do receptor de dopamina D2.

Além disso, em WO93/08186 descreve-se um grupo de compostos representados pela fórmula (B) seguinte: R3

CO—L—Z (B)

Ri 3 85 923 ΕΡ Ο 855 397 / ΡΤ [em que R( significa alcoxi Cm> cicloalcoxi C3-g ou cicloalquilo C3.8 alcoxi Cm; R2 significa hidrogénio, halogéneo, alquilo Cm, alcoxi Cm ou amino, que pode ser substituído com 1 ou 2 alquilo Cm; R3 significa hidrogénio, halogéneo ou alquilo Cm! L é O ou NH e Z significa uma cadeia lateral di-azacíclica ou azadicíclica], descrevendo que os referidos compostos são úteis para tratamentos terapêuticos ou profiláticos da dor, emese, desordens do sistema nervoso central e desordens gastrointestinais, como antagonistas de 5-HT3. A referida WO93/08186 cita, como um dos exemplos adequados da cadeia lateral di-azacíclica Z, o documento EP-A-358903, que pertence à família de patentes do acima citado pedido KOKAI de patente, KOKAI N° 92959/93, mas não contém nenhuma descrição específica de um composto com uma cadeia lateral di-azacíclica que seja abrangido pela fórmula (A), tal como acima. Assim, em WO93/08186 não se sugere, de todo, o composto do presente invento.

Por outro lado, a domperidona [nome químico: 5-cloro-l-[l-[3-(2,3-di-hidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)propil]-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; cf. e.g. Merck Index, 1Ia ed., 3412 (1989)] que é um agente antagonista do receptor de dopamina D2 é eficaz no alívio da emese que acompanha vários distúrbios do sistema digestivo e que acompanha 0 síndroma de frio infantil, mas exibe apenas um efeito insuficiente na emese que ocorre por administração de agentes anti-tumor, como a cisplatina.

Recentemente, foi desenvolvido um agente antagonista do receptor de serotonina S3, como medicamento que pode inibir selectiva e fortemente a emese que ocorre com a administração de agentes anti-tumor, e actualmente utilizam-se clinicamente agentes anti-eméticos como 0 cloridrato de granisetron [nome químico: cloridrato de endo-l-metil-N-(9-metil-9-azobiciclo[3.3.1]non-3-il)-lH-indazolo-3-carboxamida, cf, e.g., Merck Index, 11a ed, 4443 (1989)], cloridrato de ondansetron [nome químico: cloridrato de l,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4H-carbazol-4-ona; cf, e.g., Merck Index, 11a ed, 6802 (198)] e cloridrato de azasetron [nome químico: cloridrato de (±)-N-l-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-il-6-cloro-3,4-di-hidro-4-metil-3-oxo-2H-l,4-benzoxazina-8-carboxamida; cf. e.g. Drugs of the Future, 18 (3), 206-211 (1993)]. No entanto, a aplicação clinica destes antagonistas de receptores de serotonina S3 é limitada à emese que ocorre essencialmente em ocasiões de administração de agentes anti-tumor. É, além disso, referido que exibem apenas um efeito insuficiente na emese tardia. 4 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ

Assim, apesar de existirem medicamentos eficazes para o tipo específico de emese, ainda não foi desenvolvido nenhum agente anti-emético de aplicação vasta que possa inibir fortemente a emese induzida por várias causas. Assim, persiste a necessidade do desenvolvimento de um agente anti-emético com um amplo espectro.

Descricão do invento

No desenvolvimento da série de trabalhos de pesquisa sobre antagonistas potentes e selectivos, do receptor de serotonina S3, os requerentes chegaram à conclusão que uma substância que exiba actividade antagonista do receptor de dopamina D2, além da actividade antagonista do receptor de serotonina S3, seria eficaz na emese induzida por várias causas e sintetizaram vários derivados de hexa-hidro-lH-l,4-diazepina, com vista a obter uma actividade antagonista do receptor de dopamina D2 juntamente com a actividade antagonista de receptor de serotonina S3 que os derivados de hexa-hidro-lH-l,4-diazepina possuem, e realizaram a sua pesquisa. Como resultado, verificou-se agora que a (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida, a qual é expressa pela fórmula (I) seguinte

ChU

(0 permite alcançar este objectivo e possui efeitos anti-eméticos de um espectro alargado.

Assim, 0 presente invento proporciona (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida de fórmula (I) acima e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. O invento proporciona ainda um mctodo para preparar o referido composto. O invento proporciona também preparações farmacêuticas contendo 0 referido composto. Adicionalmente, 0 invento proporciona um produto intermediário para a preparação do referido composto.

Como sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis do composto de fórmula (I), podem-se referir, por exemplo, sais de ácidos inorgânicos como cloridrato, bromidrato, 5 85 923 ΕΡ Ο 855397/ΡΤ iodidrato, sulfato e fosfato; e sais de ácidos orgânicos como oxalato, maleato, fumarato, malonato, lactato, maleato, citrato, tartarato, benzoato e metanossulfonato. O composto de fórmula (I) e os sais seus derivados fisiologicamente aceitáveis podem estar presentes na forma de hidratos e/ou solvatos e estes hidratos e/ou solvatos estão também incluídos nos compostos do presente invento. O composto do presente invento pode ser preparado, por exemplo, reagindo o composto de fórmula (II) seguinte

Br\ XOOH (II) CH3NbT N OCH3 ou um seu derivado reactivo com um composto de fórmula (ΙΠ) seguinte CH3 i 3

(II I)

Como derivados reactivos do composto de fórmula (II), por exemplo, podem ser referidos ésteres de alquilo inferior (em particular, éster metílico), ésteres activos, anidridos ácidos, halogenetos ácidos (em particular cloreto ácido), etc. Exemplos específicos de ésteres ácidos incluem o éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4,5-triclorofenilo e éster de N-hidroxisuccinimida. Como anidridos ácidos, podem utilizar-se quer anidridos ácidos simétricos, quer anidridos ácidos mistos. Exemplos específicos de anidridos ácidos mistos incluem aqueles com cloroformatos de alquilo, tais como cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo; aqueles com cloroformatos de aralquilo, tais como cloroformato de benzilo; aqueles com cloroformato de arilo, tais como cloroformato de fenilo e aqueles com ácidos alcanóicos, como ácido isovalérico e ácido piválico.

Quando o composto per se de fórmula (H) é utilizado como material de partida, a reacção acima pode ser realizada na presença de um agente de condensação como o 6 85 923

ΕΡ Ο 855 397/PT cloridrato de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida, Ν,Ν'-carbonil-diimidazolo, Ν,Ν'-carbonildisuccixiimida, 1 -etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-di- hidroquinolina, difenilfosforilazida, anidrido propanotòsíònico, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio. A reacção do composto de fórmula (Π), ou de um seu derivado reactivo, com o composto de fórmula (H) é realizada na presença ou ausência de um solvente. Exemplos de solventes úteis incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno; éteres como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno e clorofórmio; álcoois como o etanol e isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenoglicol, água. Estes solventes podem ser utilizados cada um individualmente, ou em combinação de mais de um tipo. Se necessário, a reacção pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos de base úteis incluem hidróxidos de alcális, como hidróxido de potássio e hidróxido de potássio; carbonatos de alcális, como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidrogenocarbonatos de alcális, como hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; e bases orgânicas como a trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina e N-metilmorfolina. As temperaturas reaccionais adequadas são normalmente na gama de -30°C a 200°C, de preferência de -10°C a 150°C. O composto de fórmula (ΙΠ) pode ser fornecido ao sistema reaccional a uma razão de normalmente 1-3 moles, de preferência 1-1,5 moles, por mole de composto de fórmula (Π) ou um seu derivado reactivo. Também é, no entanto, possível utilizá-lo num grande excesso, se a situação particular assim o exigir, de modo a deixá-lo funcionar como base. O composto de fórmula (II) a ser utilizado como material de partida pode ser preparado, por exemplo, pelos passos indicados no Esquema 1, a seguir. As condições específicas para cada um dos passos são apresentadas no Exemplo de referência 1, mais à frente. (Segue Esquema I) 7 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ ESQUEMA 1

Br^^.COOH

—- XX

Passo 6 CH3N*T N OCH3 <H)

Nas fórmulas acima, Ri significa um grupo alquilo Ci-Cô, linear ou ramificado. O composto de fórmula (II) que é também utilizado como material de partida é um composto inovador, até agora não descrito na literatura disponível e pode ser preparado, por exemplo, através dos passos indicados no Esquema 2 a seguir. As condições específicas para cada passo são apresentadas no Exemplo 2, mais à frente. 8 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ ESQUEMA2

9 85 923 ΕΡ Ο 855 397 /ΡΤ

Nas fórmulas acima, Et representa um grupo etilo, Zi representa um grupo protector de amino, como um grupo tert-butoxicarbonilo, grupo trifenilmetilo e grupo acetilo; Z2 representa um grupo benziloxicarbonilo, que é opcionalmente substituído com um átomo de cloro, bromo, metoxi ou nitro; R2 representa um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, alquilo C1.3 ou alcoxi C1.3; e Ri tem o significado anterior. O composto de fórmula (ΙΠ) acima pode ser obtido como um sal de adição de ácido, dependendo do método de produção utilizado em ocasiões individuais. Assim, por exemplo, podem-se referir os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, anteriormente enumerados. Mais especificamente, podem-se referir os sais de ácidos inorgânicos como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato e fosfato e sais de ácidos orgânicos como oxalato, maleato, fumarato, malonato, lactato, malato, citrato, tartarato, benzoato e metanossulfonato.

De acordo com o método de preparação acima referido do composto de fórmula (I), a configuração do composto de fórmula (ΙΠ), um dos materiais de partida, é mantida intacta no composto de fórmula (I) assim produzido. O composto de fórmula (I), tal como obtido a partir do método de preparação acima, pode ser isolado e purificado por técnicas convencionais como a croraatografia, recristalização, reprecipitação. O composto de fórmula (I) e o de fórmula (III) podem ser obtidos na forma de base livre ou sal de adição de ácido, dependendo das condições reaccionais e de processamento utilizadas. O sal de adição de ácido pode ser convertido numa base livre por métodos convencionais, e.g. por um tratamento com uma base, tal como carbonato de alcali e hidróxido de alcali. A base livre pode ser transformada num sal de adição de ácido, por tratamento com um ácido desejado de acordo com métodos convencionais.

Em seguida apresentam-se os resultados de testes farmacológicos do composto do invento e dos compostos controlo a seguir identificados, a fim de explicar as actividades farmacológicas características do composto deste invento: (1) dompcridona um antagonista do receptor de dopamina D2 selectivo, que tem sido utilizado clinicamente como agente anti-emético ou de melhoria da motilidade gastrointestinal; 10 85 923 ΕΡ Ο 855 397 / ΡΤ (2) cloridrato de ondansetron um antagonista do receptor de serotonina S3, selectivo, que tem sido utilizado clinicamente como anti-emético aquando da administração de um medicamento anti-tumor; (3) cloridrato de granisetron um antagonista do receptor de serotonina S3, selectivo, que tem sido clinicamente utilizado como anti-emético aquando da administração de um medicamento anti-tumor; (4) cloridrato de metoclopramida um medicamento que tem sido utilizado em todo o mundo como anti-emético ou agente de melhoramento da motilidade gastrointestinal [nome químico: dicloridrato de 4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxi-benzamida mono-hidratado; cf, e.g., Merck Index, 11a ed. 6063 (1989)]. A. Sobre as actividades antagonistas do receptor de donamina Di e do receptor de serotonina S?

Exemplo de teste 1

Actividades de ligação do receptor de dopamina D2 e receptor de serotonina S3 (teste de ligação ao receptor in vitro)

Os testes de ligação ao receptor de dopamina D2 e de serotonina S3 foram realizados de acordo com os métodos de I. Creese et al. [Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)] e S. J. Peroutka e A. Hamik [Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)], respectivamente. Utilizaram-se fracções brutas de sinaptossomas preparadas a partir de cérebro de rato, como amostras de receptores e [3H]espiperona (D2) e [3H]quipazina (S3), como ligandos marcados. Incubou-se uma solução tampão contendo cada amostra de receptor e ligando marcado (volume final: 1 ml) durante um período de tempo pré-estabelecido, na presença de um dos compostos teste, a vários níveis de concentração e em seguida 0 ligando radioactivo ligado ao receptor foi isolado num filtro utilizando um recolhedor de células (Rrandel Co.) e mediu-se a radioactividade em cada filtro com um contador de cintilação líquida, para determinar a quantidade total ligada ao receptor. A quantidade especificamente ligada, foi calculada subtraindo a quantidade não especificamente ligada, da quantidade total ligada, sendo a quantidade não especificamente ligada a quantidade ligada na presença de uma quantidade em excesso, de ligando não marcado [espiperona (D2) e quipazina (S3)], que foram medidas 11 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ em simultâneo. Ο nível de concentração de composto teste ao qual a ligação específica do ligando marcado foi inibida em 50% (valor IC50) foi calculada por análise de unidade de probabilidade. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Exemplo de teste 2

Efeito inibitório do reflexo de von Bezold-Jarisch (actividade anti-serotonina S3)

Este teste foi realizado de acordo com 0 método de Fozard et al. [cf. Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984)]. Anestesiaram-se ratos Wister macho com pesos de 250-350 g com uretano (1,5 g/kg, intraperitoneal) e estes foram colocados de costas. Registou-se um electrocardiograma (chumbo Π) e batimento cardíaco dos animais num oscilógrafo com impressão a tinta através de um amplificador biofísico e tacómetro de pulsações, respectivamente. Quando se administrou 2-metilserotonina (agonista de 5-HT3) numa dose de 10-30 μ/kg intravenosamente, 0 batimento cardíaco decresceu transientemente (reflexo de von Bezold-Jarisch). Administrou-se repetidamente uma quantidade fixa de 2-metilserotonina, a intervalos de 15 minutos até se obterem respostas estáveis e em seguida administrou-se um composto teste intravenosamente, 3 minutos antes da administração de 2-metilserotonina. Calculou-se a taxa de inibição do reflexo de von Bezold-Jarisch após a administração do composto teste per resposta antes da administração, e determinou-se a dose eficaz de composto teste que origina uma inibição de 50% (IC50) por análise de unidade de probabilidade. O resultado foi como se apresenta na Tabela 1 seguinte. TABELA 1

Composto de teste ExemDlo de teste 1 IC50 (nM) Exemplo de teste 2 ED50 (pg/kg) Inibição do reflexo de von Bezold-Jarisch d2 s3 Composto do Exemplo 1 11,7 1,0 1,9 Domperidona 14 >1.000 >10.000 Cloridrato de ondansetron >100.000 4,2 U Cloridrato de granisetron >100.000 2,0 0,26 Cloridrato de metoclopramida 630 880 181

Como se pode verificar pelos resultados indicados acima na Tabela 1, o composto do Exemplo 1 exibia uma actividade de ligação ao receptor D2 de dopamina superior à equivalente da domperidona, que é um antagonista do receptor D2 de dopamina, selectivo e 12 85 923 ΕΡ Ο 855 397 / ΡΤ conhecido, bem como uma forte actividade de ligação ao receptor de serotonina S3, excedendo a do cloridrato de ondansetron e cloridrato de granisetron, que são conhecidos como antagonistas selectivos do receptor S3 de serotonina. Também para a inibição do reflexo de von Bezold-Jarisch, o composto do invento tem um efeito excelente, comparável ao do cloridrato de ondansetron. O cloridrato de metoclopramida é conhecido como agente anti-emético que exibe actividade de ligação a ambos os receptores de serotonina S3 e dopamina D2. No entanto, a sua actividade de ligação aos dois receptores é bastante mais fraca do que a do composto do Exemplo 1.

Assim, 0 composto do invento tem actividades antagonistas potentes de ambos os receptores de serotonina S3 e dopamina D2 e é um agente anti-emético altamente promissor de um largo espectro, para inibir a emese induzida por várias causas. B. Sobre os efeitos anti-eméticos

Exemplo de teste 3: Efeito inibitório na emese induzida por apomorfina

Utilizaram-se três a quatro cães Beagle (peso corporal: 8-15 kg) por grupo, para avaliar o efeito inibitório dos compostos teste na emese induzida por apomorfina. Este teste tem sido vulgarmente utilizado como um método para detectar bloqueadores de dopamina. A cada um dos animais teste foi administrada oralmente uma dose prescrita de um composto de teste, dissolvido ou suspenso numa solução de goma adragante a 0,5% e duas horas mais tarde foi administrado com cloridrato de apomorfina (0,3 mg/kg) por injecção subcutânea nas costas. Registou-se 0 número de episódios eméticos induzidos durante a hora seguinte e calculou-se a taxa de inibição, comparando 0 número de episódios eméticos do grupo de cães testado com o do grupo controlo e a dose eficaz de cada composto teste para inibir a emese em 50% (valor ED50) foi determinada por análise unidade de probabilidade. O resultado é apresentado na Tabela 2.

Exemplo de teste 4: Efeito na emese induzida por cisplatina nos furões

Utilizaram-se furões macho (Marshall Lab., U.S.A) com pesos de aproximadamente 1 g. Para injecções intravenosas, implantou-sc uma cânula na veia cervical, sob anestesia com pentobarbital, 3-4 dias antes da experiência. Administrou-se oralmente a cada grupo teste uma dose prescrita de composto de teste, dissolvida ou suspensa em solução de goma adragante a 0,5% e 30 minutos mais tarde administrou-se intravenosamente, através de uma cânula, cisplatina (Sigma) a 10 mg/kg (solução salina fisiológica, 3 mg/kg)). O número de episódios eméticos induzidos nas 3 horas seguintes foi registado e calculou-se a taxa de 13 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ inibição do composto teste. As doses eficazes dos compostos teste para inibir a emese em 50% determinada por análise “probit” eram como indicado na Tabela 2.

Exemplo de teste 5: Efeito no cão da emese induzida por cisplatina

Utilizaram-se quatro a cinco cães Beagle (peso corporal: 10-12 kg) por grupo, para avaliar o efeito inibitório dos compostos teste na emese induzida por cisplatina. A cada grupo de teste administrou-se oralmente uma dose prescrita de um composto de teste, dissolvida ou suspensa numa solução de goma adragante a 0,5% e 30 minutos mais tarde, administrou-se intravenosamente cisplatina (Sigma) a 3 mg/kg (solução salina fisiológica, 3ml/kg). Registou-se o número de episódios eméticos dentro das 5 horas após a administração de cisplatina, para calcular a taxa de inibição de cada composto de teste e a dose eficaz (valor EDso) para inibir a emese em 50% foi determinada por análise “probit”. Os resultados foram como indicado na Tabela 2, seguinte. TABELA2

Composto de teste Exemnlo teste 3 emese induzida por apomorfina cão ED50 mg/kg Exemnlo teste 4 emese induzida por cisplatina furão ED50 mg/kg Exemnlo teste 5 emese induzida por cisplatina cão ED50 mg/kg Composto do Exemplo 1 0,19 0,03 0,29 Domperidona 0,02 >10 >3 Cloridrato de ondansetron >10 0,1 0,16 Cloridrato de metoclopramida 0,45 0,98 3,96

Como se pode verificar pelos resultados apresentados na Tabela 2, o composto do Exemplo 1 exibia um efeito inibitório excelente na emese induzida por apomorfina, baseado no seu antagonismos do receptor de dopamina D2, com ccrtcza, embora o seu efeito não seja igual ao da domperidona, que é um antagonista do receptor de dopamina D2 selectivo. Além disso, como efeito especialmente notável, o composto exibia um forte efeito inibitório na emese induzida por cisplatina, com base no seu antagonismo do receptor de serotonina S3, com um nível aproximadamente equivalente ao do cloridrato de ondansetron, que é um antagonista do receptor de serotonina S3, selectivo. Estes resultados sugerem que o composto 14 85 923

ΕΡ Ο 855 397/PT do Exemplo 1 possui um largo espectro de efeito anti-emético, devido às suas propriedades excelentes de exibir ao mesmo tempo actividades antagonistas de receptor de serotonina S3 e dopamina D2, com um bom balanço. O composto do Exemplo 1, além disso, exibia um efeito anti-emético mais forte do que 0 cloridrato de metoclopramida, que tem uma actividade de ligação fraca a ambos os receptores de serotonina S3 e dopamina D2. Em particular, exibia um efeito inibitório bastante mais forte na emese induzida por cisplatina, mostrando claramente uma diferença significativa no efeito, em relação ao cloridrato de metoclopramida. C. Sobre o efeito no sistema central

Exemplo de teste 6: Efeito inibitório na actividade exploratória

Utilizaram-se ratinhos macho (5 por grupo, estirpe Std-ddy, com pesos de 20-25 g) como animais teste, tendo-se administrado a cada um, oralmente, um composto teste que foi dissolvido, ou suspenso numa solução de goma adragante a 0,5% e após 2 horas da administração foram colocados numa gaiola teste (23x35x30 cm) num medidor de actividade Animex (Farad Co.). Contabilizou-se a actividade exploratória de cada ratinho durante os 3 minutos seguintes. As contagens médias de actividades exploratórias (contagens/3 min) por grupo, de ratinhos testados, foi comparada com a do grupo controlo, a fim de calcular a taxa de inibição e determinou-se a dose eficaz (valor ED50) de cada composto teste para uma inibição de 50%, por análise “probit”.

Os valores de ED50 do composto do Exemplo 1 e do cloridrato de metoclopramida eram de 48,5 mg/kg e 22,4 mg/kg, respectivamente, indicando que o primeiro tinha um efeito inibidor central mais fraco.

Como se pode ver pelos resultados teste anteriores, o composto de fórmula (I) e sais de adição de ácido seus derivados farmacologicamente aceitáveis exibiram efeitos anti-eméticos excelentes, com base nas suas actividades antagonistas potentes de receptor de serotonina S3 e receptor de dopamina D2 e são úteis para o tratamento, ou profilaxia de vários sintomas gastrointestinais, que estão associados com várias doenças e administração de medicamentos, como agentes anti-eméticos de largo espectro. Mais especificamente, são úteis para 0 tratamento ou profilaxia de náuseas, emese, anorexia, plenitude abdominal, desconforto abdominal superior, dor abdominal, azia, eructação, que poderão acompanhar doenças como a gastrite aguda e crónica, refluxo esofágico, úlcera gástrica e do duodeno, neurose gástrica, gastroptose, síndrome pós-gastrectomia, escleroderma, diabetes, desordens

»5 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ do dueto esofágico e biliar, vómitos periódicos pueris e infecções do tracto respiratório superior. São também úteis para o tratamento e profilaxia de, por exemplo, o síndrome do intestino irritável, obstipação e diarreia infantil. Além disso, podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia da náusea ou emese induzida pela administração de agentes anti-tumor, ou preparações de levodopa ou morfina, que é um analgésico narcótico, ou na altura da irradiação radioactiva. Além disso, podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia da intoxicação com medicamentos aditivos (morfina, nicotina, anfetamina), como um agente anti-psicótico ou ansiolítico. O composto de fórmula (I) e os sais de adição de ácido seus derivados, fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados oralmente, não-parentericamente ou intrarectalmente. Apesar de a dose clínica variar com factores como o tipo composto, via de administração, gravidade da doença e idade do paciente, quando é utilizado como anti-emético, por exemplo, uma gama de dosagem normalmente adequada é de 0,01-10 mg/kg/dia, de preferência 0,1-3 mg/kg/dia. Quando é utilizado como agente anti-psicótico, uma gama de dosagem adequada é normalmente 3-50 mg/kg/dia, de preferência 5-30 mg/kg/dia.

Para utilizar o composto de fórmula (I) ou sais de adição de ácido seus derivados, fisiologicamente aceitáveis, nas aplicações médicas acima descritas, eles são normalmente administrados na forma de preparações formuladas por mistura com transportadores conhecidos para preparações farmacêuticas. Como transportadores, utilizam-se os normalmente utilizados no campo de preparações médicas, que não são reactivos com o composto do presente invento e são não tóxicos. Exemplos específicos destes transportadores incluem ácido cítrico, ácido glutâmico, glicina, lactose, inositol, glucose, manitol, dextrano, sorbitol, ciclodextrina, amido, amido parcialmente pré-gelatinizado, sacarose, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, aluminometassilicato de magnésio, silicato de alumínio sintético, celulose cristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilamido, carboximetilcelulose de cálcio, resina de permuta tónica, metilcelulose, gelatina, goma arábica, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose inferiormente substituída, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, ácido algínico, alginato de sódio, anidrido de silício leve, estearato de magnésio, talco, goma adragante, bentonite, "veegnm", polímero de carboxivinilo, dióxido de titânio, éster de ácido gordo sorbitano, laurilsulfato de sódio, glicerina, glicéridos de ácidos gordos, lanolina purificada, glicerogelatina, polissorbato, macrogol, óleo vegetal, cera, propilenoglicol, etanol, álcool benzílico, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água. 16 85 923

ΕΡ Ο 855 397/PT

Como formas de preparação aplicáveis, podem-se referir o comprimido, cápsula, grânulo, pó, xarope, suspensão, injecção e supositório. Estas preparações podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos e convencionais. As preparações líquidas podem tomar uma forma que é dissolvida ou suspensa em água, ou outro meio adequado, imediatamente antes da administração. Os comprimidos ou grânulos podem ser revestidos por um método bem conhecido per se.

Estas preparações podem conter pelo menos 0,01%, de preferência 0,1-70% do composto de fórmula (I) ou um sal de adição de ácido seu derivado, íisiologicamente aceitável. Estas preparações podem ainda conter outro(s) componente(s) terapeuticamente útil.

Em seguida, o presente invento será explicado de forma mais específica com referência aos Exemplos de Referência e de trabalho, devendo entender-se que o invento não é, de modo algum, limitado por estes Exemplos. A identificação dos compostos formados foi realizada por meios como a análise elementar, espectro de massa, espectro IV e espectro de RMN.

Nos Exemplos de referência e Exemplos de trabalho seguintes, podem-se utilizar as seguintes abreviaturas para simplificação das descrições: J : constante de acoplamento s: singleto d: dupleto t: tripleto m: multipleto br-s: singleto largo ee: excesso enantiomérico

Exemolo de referência 1

Preparação de ácido 5-bromo-2-metoxi-6-metil-amino-3-piridinocarboxílico. (1) Dissolveram-se (50) g de 2,6-difluoropiridina em 200 ml de tetra-hidrofiirano e adicionaram-se, gota a gota, à solução, 326 ml de solução de n-butil-lítio e tetra-hidrofurano 1,6M, a -70°C, seguido de agitação durante 1 hora, à mesma temperatura. Adicionaram-se 29 g de blocos de gelo seco à mistura reaccional, pouco a pouco, seguido de uma agitação de 30 minutos à mesma temperatura. Elevando a temperatura para cerca de 5°C, adicionaram-se 500 ml de água gelada. A mistura reaccional foi lavada duas vezes com acetato dc ctilo c a 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ camada aquosa seguida extracta sobre sulfato d precipitado cris dietílico para pr (2) Aqu metanol e 5 ml solvente sob pi clorofórmio. O solvente foi evj coluna de sílica 3-piridinocarbo: (3) Adie produto acima, mistura foi agit; até à temperati Adicionou-se áj com água, seco 15,7 gde2-fluo (4) A 4 adicionaram-se Após arrefecim solução de hidr recolhido por : metilamino-3-ρ n-hexanodietíli( (5) a 70 adicionaram-se Adicionou-se á lavou-se com i piridinocarboxi n-hexanodietíli< I ajustada para pH 3. com ácido clorídrico conc. A camada aquosa foi em com clorofórmio. O extracto foi lavado com solução salina saturada, seco nagnésio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O .no foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de éter n-hexano Drcionar 63 g de ácido 2,6-difluoro-3-piridinocarboxílico (p.f. 170-171 °C). :u-se sob refluxo, uma mistura de 63 g do produto acima, 700 ml de ácido sulfúrico conc., sob refluxo, durante 20 horas. Após evaporação do ;ão reduzida, o resíduo foi diluído com água gelada e extractado com tracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro e o rado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em 1, eluído com clorofórmio e purificado para se obter 64 g de 2,6-difluoro-ito de metilo, na forma de um óleo. lou-sc, gota a gota, a 500 ml de uma solução de etanol contendo 38 g do g de uma solução de metilamina a 20% em etanol, a -20°C a -25°C. A . durante 5 horas à mesma temperatura, que foi subsequentemente elevada ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, i gelada ao condensado e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado recristalizado a partir de éter-n-hexanodietílico (2:3). Obtiveram-se assim 6-metilamino-3-piridinocarboxi1ato de metilo (p.f. 156-159°C). ml de uma solução de metanol contendo 15,7 g do produto acima, , 1 g de tert-butóxido de potássio e aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas, o, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se enocarbonato de sódio, aquosa, ao resíduo. Em seguida, o precipitado foi ração, lavado com água e seco para se obter 16,3 g de 2-metoxi-6-linocarboxilato de metilo (p.f. 120-122°C, recristalizado a partir de éter fd de uma solução de dimetilformamida contendo 7,3 g do produto acima, ,0 g dc N-bromo-succinimida e aqueceu-se a 80°C durante 4 horas, jua gelada ao líquido reaccional e recolheu-se o precipitado por filtração, gua e secou-se para se obter 9,8 g de 5-bromo-2-metoxi-6-metilamino-3-ato de metilo (p.f. 136-13S°C, recristalizado a partir de éter 18 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ (6) Α 100 ml de uma solução de metanol contendo 20 g do produto acima, adicionaram-se 200 ml de uma solução aquosa contendo 3,1 g de hidróxido de sódio, seguido de 1,5 horas de aquecimento sob refluxo. Após arrefecimento, evaporou-se o metanol sob pressão reduzida e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico conc. O sólido assim precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para se obter 18,9 g do produto pretendido (p.f. 224-225°C).

Espectro de 'H RMN (DMSO-d6, δ ppm): 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J=5Hz), 7,98 (1H, s), 12,08 (1H, s). > Exemplo 1 t

Preparação de difumarato de (R)-5-bromo-N-( 1 -etil-4-metil-hexa-hidro-1ΗΊ ,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida: (1) Agitou-se uma mistura líquida de 18,0 g de ácido 5-bromo-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxílico, 11,7 g de Ν,Ν'-carbonildiimidazolo e 50 ml de dimetilformamida à temperatura ambiente, durante 8 horas. Adicionou-se em seguida à mistura reaccional 13,0 g de (R)-6-amino-l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, seguido de extracção com clorofórmio. O extracto foi lavado com água, seco sob sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, eluído e purificado com clorofórmio-metanol (15:1) e recristalizado a partir de éter dietílico, para se obter 19,6 g de hidrato de (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida 1/4 (p.f. 52-55°C).

Este composto apresentava um tempo de retenção de 23,6 minutos em cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), realizada sob as condições abaixo especificadas, e tinha uma pureza óptica de pelo menos 99% ee.

[condições de HPLC]

Coluna de IIPLC: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) diâmetro interno 4,6 mm x 250 mm fase móvel: n-hexano-etanol-dietilamina (940:30:2) caudal: 0,8 ml/min

temp: 25°C detecção: UV 254 nm 19 85 923

ΕΡΟ 855 397/PT (2) Trataram-se 19 g do produto acima com ácido fumárico, para o converter em difumarato e recristalizou-se a partir de etanol, para se obter 23 g do produto desejado (p.f. 152-155°C)

Espectro de 'H RMN (DMSO-d*, δ ppm): 1,02 (3H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,5-3,0 (1 OH, m), 2,93 (3H, d, J=5Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J=5Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=8Hz), 12,80 (2H, br-s).

Exemplo de referência 2

Preparação de difumarato de (S)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4- diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida: (1) Repetiu-se a reacção e procedimento do Exemplo (1), excepto que o (R)-6-amino- l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina foi substituído com (S)-6-amino-l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina e obteve-se mono-hidrato de (S)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-1 Η-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridinocarboxamida (p.f. 67-68°C, tal como recristalizado a partir de éter dietílico-éter de petróleo). O referido composto apresentava um tempo de retenção de 27,5 minutos em HPLC nas mesmas condições que as indicadas no Exemplo 1 e tinha uma pureza óptica de pelo menos 99% ee. (2) O produto acima formado foi tratado com ácido fumárico e convertido em difumarato que foi recristalizado a partir de etanol para se obter o produto desejado (p.f. 152-155°C)

Exemplo 2 (Intermediário)

Preparação de (R)-6-amino-l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina: (1) Adicionou-se, gota a gota, a uma mistura de 1200 ml de clorofórmio e 1602 g de N'-metil-N-(3-metilbenzil)etilenodiamina, uma mistura de 3500 ml de uma solução de clorofórmio c 2180 g dc dicorbonato di-tert-butílico, sob arrefecimento com gelo. Após agitação da mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada até à secura, sob pressão reduzida. Por adição de tolueno e água gelada ao resíduo, adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido cítrico aquoso a 10% sob arrefecimento com gelo, para manter a temperatura dentro da solução a não mais de 4°C. A camada aquosa foi assim tomada ácida. Separou-se a camada de tolueno e extractou-se com 20 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ água. A camada aquosa assim obtida foi combinada com a solução aquosa acídica e lavada com tolueno. A camada aquosa foi tomada alcalina com solução de hidróxido de sódio aquoso a 48% e extractada de novo com tolueno. O extracto foi lavado com água e solução salina saturada e seco sobre sulfato de sódio anidro. Evaporando o solvente sob pressão reduzida, obtiveram-se 1860 g de N'-tert-butoxicarbonil-N'-metil-N-(3-metilbenzil)etileno-diamina na forma de um produto oleoso. (2) Misturaram-se 50 g do produto acima com 53 g de (S)-2-metoxicarbonil-l-benziloxicarbonil-aziridina e agitou-se a 80°C durante 20 horas. Obteve-se assim (R)-2-(benziloxicarbonil)amino-3-[N-[2-[N,-(tert-butoxicarbonil)-N,-metilamino]etil]N-(3-metilbenzil)]aminopropionato de metilo. (3) Adicionaram-se ao produto bruto acima, 750 ml de cloreto de hidrogénio a 10% em solução de etanol e agitou-se durante 2 horas a 30-40°C. Removeram-se os materiais insolúveis por filtração, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 500 ml de água. Lavou-se a camada aquosa com éter dietílico, neutralizou-se com hidrogenocarbonato de sódio e extractou-se com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para proporcionar 79 g de (R)-2-(benziloxicarbonil)amino-3-[N-(2-metilaminoetil)-N-(3-metilbenzil)]aminopropionato de metilo. Uma parte do produto foi convertida numa forma do oxalato correspondente, que foi recristalizado a partir de éter etanol-dietílico, para se obter um oxalato do referido éster de metilo: p.f. 185-190°C. (4) Dissolveram-se 39 g do éster de metilo bruto acima descrito em 70 ml de etanol e adicionaram-se a este 70 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, gota a gota, a 0°C-10°C, seguido de agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporando o etanol sob pressão reduzida, a solução aquosa foi ajustada para pH 8 com ácido clorídrico conc. e extraída com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para proporcionar 36,4 g de ácido (R)-2-(benziloxicarbonil)-amino-3-[N-(2-metilaminoetil)-N-(3-metilbenzil)]-amino-propiónico. Uma parte do produto foi purificada, para se obter um produto cristalino com um ponto de fusão a 170-175°C. (5) Adicionou-se a uma solução de 36,4 g do produto bruto acima em 180 ml de cloreto de metileno, 18,2 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, seguido de 20 horas de agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de éter n-hexano dietílico, para sc obter 22 g

85 923 ΕΡ Ο 855 397 / ΡΤ de (S)-3-(benziloxicarbonil)amino-l-metil-4-(3-metilbenzil)hexa-hidro-2-oxo-l,4-diazepina (p.f. 70-71°C). (6) A uma mistura de 400 ml de cloreto de metileno e 40,8 g do produto acima, adicionaram-se, gota a gota, 18,0 g de cloro formato de 1-cloroetilo, seguido de 3 horas de agitação à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e adicionaram-se 400 ml de metanol ao resíduo, seguido de uma hora de aquecimento sob refluxo. Evaporando o metanol sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo que foi subsequentemente lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi tomada alcalina com solução de hidróxido de sódio e extractada com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para se obter (S)-3-(benziloxicarbonil)amino-1 -metil-hexa-hidro-2-oxo-l ,4-diazepina. (7) Adicionaram-se 600 ml de metanol e 21,2 g de trietilamina ao produto bruto acima descrito e adicionaram-se mais 11,6 g de solução de acetaldeído aquoso a 80%, sob arrefecimento com gelo, seguido de 2 horas de agitação. Em seguida, adicionaram-se, gota a gota, 3,97 g de boro-hidreto de sódio à mesma temperatura e agitou-se a mistura durante uma hora, sob arrefecimento com gelo e por mais 16 horas à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extractado com clorofórmio. O extracto foi lavado com solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografía em coluna de sílica gel, eluído e purificado com clorofórmio-metanol (15:1), para se obter 28 g de (S)-3-(benziloxicarbonil)amino-5-etil-l-metil-hexa-hidro-2-oxo-l,4-diazepina, na forma de um óleo. (8) A 28 g do produto acima descrito adicionaram-se 140 ml de solução de ácido bromídrico aquoso a 48%, seguido de 2 horas de aquecimento sob agitação a 60°C. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi lavada com éter dietílico duas vezes e a camada aquosa foi tomada alcalina com carbonato de potássio e extractada com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporando o solvente sob pressão reduzida, obtiveram-se 19 g de (S)-3-amino-5-etil-l-metil-hexa-hidro-2-oxo-l,4-diazepina, na forma de um produto oleoso. (9) A 300 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 23 g do produto acima descrito, adicionaram-se gota a gota 1000 ml de uma solução de borano-tetra-hidrofurano 1M, seguido de agitação durante 16 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, adicionaram-se 500 ml de ácido clorídrico IN sob arrefecimento com gelo e a mistura foi aquecida durante uma hora, sob refluxo. Após arrefecimento da mistura, υ solvente foi ji 22 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado duas vezes com éter dietílico e a camada aquosa foi tomada alcalina com carbonato de potássio e extractada com clorofórmio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporando o solvente sob pressão reduzida, obtiveram-se 19 g do produto desejado, na forma de um óleo.

Exemplo de referência 3

Preparação de (S)-6-amino-l-etil-4-metiI-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina: O composto desejado foi obtido realizando as reacções e processos de modo semelhante ao do Exemplo 2 (2)-(9), excepto que a (S)-2-metoxicarbonil-l-benziloxi-carbonilaziridina utilizada no passo (2) foi substituída por (R)-2-metoxicarbonil-l-benziloxi-carbonilaziridina.

Exemplo de formulação 1

Preparação de comprimidos (comprimido de 5 mg)

Difumarato de (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro- 1H-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino- 3-piridinocarboxamida 5 g

Lactose 80 g

Amido de milho 30 g

Celulose cristalina 25 g

Hidroxipropilcelulose 3 g

Anidrido de silício leve 0,7 g

Estearato de magnésio 1,3 g

Seguindo o modo convencional, os componentes acima foram misturados, granulados e prensados em 1.000 comprimidos, pesando cada um 145 mg.

Exemplo de formulação 2:

Preparação de pó (1% de pó) difumarato dc (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino- 3-piridinocarboxamida 10 g

Lactose 960 g

Hidroxipropilcelulose 25 g

Anidrido de silício leve 5 g 23 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ

Seguindo ο modo convencional, os componentes acima descritos foram misturados e processados numa preparação em pó.

Exemplo de formulação 3:

Preparação de injecção (1% de pó)

Difiimarato de (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa- hidro-1 Η-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino- 3-piridinocarboxamida 10 g

Sorbitol 100 g Água para injecção _ quantidade adequada

Total 2.000 ml

Dissolveram-se difumarato de (R)-5-bromo-N-(l-etil-4-metil-hexa-hidro-l-l,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridina-carboxamida e sorbitol numa parte de água para injecção, e em seguida o remanescente do líquido de injecção foi adicionado para perfazer a quantidade total de 2.000 ml. Esta solução foi filtrada através de um filtro de membrana (0,22 pm). O filtrado foi inserido em ampolas de 2 ml e esterilizado a 121°C, durante 20 minutos.

Aplicabilidade industrial

Como explicado acima, o composto do presente invento representado pela fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, exibem um efeito anti-emético excelente com base nas suas actividades antagonistas de receptor de serotonina S3 e dopamina D2 e são úteis como agentes anti-eméticos, para o tratamento ou profilaxia de vários sintomas gastro-intestinais que estão associados com várias doenças e administração de medicamentos. Mais especificamente, são úteis para o tratamento ou profilaxia de náuseas, emese, anorexia, plenitude abdominal, desconforto abdominal superior, dor abdominal, azia, eructação, que podem acompanhar doenças como a gastrite aguda e crónica, refluxo esofágico, úlcera gástrica e do duodeno, neurose gástrica, gastroptose, síndrome pós-gastrectomia, escleroderma, diabetes, desordens do dueto esofágico e biliar, vómitos periódicos pueris e infecções do tracto respiratório superior. Também são úteis para o tratamento e profilaxia de, por exemplo, o síndrome do intestino irritável, obstipação e diarreia infantil. Além disso, podem ser utilizados para 0 tratamento ou profilaxia de náusea ou emese induzida por administração de agentes anti-tumor ou preparações de levodopa, ou 24 85 923 ΕΡ Ο 855 397 / ΡΤ morfina, que é um analgésico narcótico, ou na altura da irradiação radioactiva. Além disso, podem também ser utilizados como um agente anti-psicótico, ou ansiolítico.

Lisboa, 11. Mftl 20C1

Por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -

E^^NT^NIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims (8)

1. 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. (R)-5-bromo-N-( 1 -etil-4-metil-hexa-hidro-1 Η-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-melil-amino-3-piridinocarboxamida que é expressa pela fórmula (I) seguinte CH3 I

   (0 ou sais de adição de ácido seus derivados, fisiologicamente aceitáveis.
2. 2. Método para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) seguinte θ Γ ΟΟ OH (II) CH3NH N^1DCH3 ou de um seu derivado reactivo com um composto de fórmula (III) seguinte

   (III) CH2CH3 e se necessário, a conversão do produto resultante na forma da base livre, num sal de adição de ácido, fisiologicamente aceitável. 85 923 ΕΡ Ο 855 397/ΡΤ 2/2
3. 3. Medicamento que contém ο composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal de adição de ácido seu derivado, fisiologicamente aceitável.
4. 4. Agente anti-emético que contém o composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, como ingrediente activo.
5. 5. Composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal de adição de ácido seu derivado fisiologicamente aceitável e um transportador para preparações médicas.
6. 6. composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal de adição de ácido seu derivado, fisiologicamente aceitável, para utilização como medicamento para tratar náusea ou emese.
7. 7. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou de um sal de adição de ácido seu derivado, fisiologicamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de um paciente que sofre de náusea ou emese, ou para o tratamento profilático contra a náusea ou emese.
8. 8. (R)-6-amino-l-etil-4-metil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina que é expresso pela fórmula (III) seguinte

   (Ml) CH2CH3 ou sais de adição de ácido seus derivados. Lisboa, p, Ml 2001 Por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -

   ÊngTÃNTÔNIO JOÃO da cunha ferreira Ag. Of. Pr. Ind