SK282044B6 - (r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents
(r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK282044B6 SK282044B6 SK93-98A SK9398A SK282044B6 SK 282044 B6 SK282044 B6 SK 282044B6 SK 9398 A SK9398 A SK 9398A SK 282044 B6 SK282044 B6 SK 282044B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- methylhexahydro
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané zlúčeniny vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Nárokovaná zlúčenina vykazuje vynikajúci antiemetický účinok, založený na jej veľkej antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 a dopamínu D2 a je preto užitočný ako antiemetické činidlo na liečenia alebo profylaxiu rôznych gastrointestinálnych symptómov, ktoré sú spojené s rôznymi chorobami a s podávaním liekov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metyl-hexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylami-3-pyridínkarboxamidu, ktorý sa vyznačuje silnými antagonistickými účinkami voči receptoru sérotonínu S3 (ktorý môže byť ďalej označovaný ako 5-HT3) a dopamínu D2, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Japonská uverejnená patentová prihláška (KOKAI), KOKAI číslo 92959/ 1993 obšírne opisuje triedu zlúčenín, reprezentovanú všeobecným vzorcom (A)
(kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a každé označuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú alebo substituovanú nižšiu alkyiovú skupinu, atď.,
R3 môže byť rovnaké alebo rôzne a každé označuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, atď.,
R5 môže byť rovnaké alebo rôzne a každé obsahuje atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-substituovanú aminoskupinu, atď.,
Het znamená monocyklickú heteroarylovú alebo dicyklickú heteroarylovú skupinu inú, ako je lH-indazolylová skupina, q znamená 0,1 alebo 2, s znamená 1, 2 alebo 3,
B znamená-CXNR6 (CH2)r- atď., kde Rs znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, atď.,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a r znamená 0, 1, 2 alebo 3, m znamená 1,2,3 alebo 4 a n znamená 1, 2 alebo 3), a tiež opisuje, že Het môže znamenať pyridyl.
Jediná špecifická zlúčenina, v ktorej Het je 3-pyridylová skupina a ktorá je rozpísaná v opise, je zlúčenina z príkladu 37, je reprezentovaná vzorcom uvedeným ďalej
Táto zlúčenina príkladu 37 sa líši v štruktúre od zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorá je vyjadrená ďalej uvedeným vzorcom (I). V menovanej zlúčenine je 3-pyridylová skupina nesubstituovaná a 4-poloha hexahydro-lH-l,4-diazepínu je substituovaná metylovou skupinou.
Uvedená listina KOKAI ďalej uvádza, že zlúčeniny všeobecného vzorca A sú antagonistami receptora sérotonínu S3, (5-HT3) a sú užitočné pre liečbu a proxylaxiu anorexie, nauzey, vracania, prejedania a podobne, sprevádzajúce akútnu a chronickú gastritídu a také choroby, ako sú gastrický a duodenálny vred alebo nauzea alebo vracanie, vyskytujúce sa pri podávaní protirakovinových činidiel, rá dioaktívneho ožarovania a kinetóza. Listina ale neuvádza ich antagonistickú účinnosť na receptor dopamínu Di.
Ďalej, WO 93/08186 opisuje skupinu zlúčenín, reprezentovaných všeobecným vzorcom B, uvedeným ďalej (B), (kde R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxy s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle; R2 znamená vodík, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; R3 znamená vodík, halogén alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; L znamená 0 alebo NH; a Z znamená diazacyklický alebo azadicyklický vedľajší reťazec), pričom uvedené zlúčeniny sú užitočné pre terapeutické alebo profylaktické liečenie bolesti, emézy, porúch centrálneho nervového systému a gastrointestinálnych porúch, ako antagonisty 5-HT3.
Uvedená WO 93/08186 uvádza ako jeden z adekvátnych príkladov di-azacyklického vedľajšieho reťazca Z, EP-A-358903, ktorý patrí do patentovej rodiny uvedenej patentovej prihlášky KOKAI číslo 92959/93, ale neobsahuje žiadne špecifické údaje o zlúčenine, ktorá má di-azacyklický vedľajší reťazec, zhrnutý všeobecným vzorcom (A) hore. Tak WO 93/08186 v žiadnom prípade nenavrhuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu.
Na druhej strane domperidon (chemický názov: 5-chlór-1 -(1 -(3 -(2,3 -dihydro-2-oxo-1 H-benzimiidazol-1 -yl)pr opy l)-4-piperidinyl)-1,3 -dihydro-2H-benzimiidazol-2-on, pozri napríklad Merck Index, 11. vydanie 3412 (1989), ktorý je antagonistickým činidlom voči receptoru dopamínu D2 je účinný na zmiernenie vracania, sprevádzajúceho rôzne problémy zažívacieho systému a ktoré sprevádza syndróm nachladenia kojencov, ale vykazuje len nedostatočný účinok na emézy, vyskytujúce sa po podaní protirakovinových činidiel, ako je cisplatina.
Nedávno, ako liek, ktorý môže selektívne a silne inhibovať vracanie, ku ktorému dochádza pri podaní protirakovinových činidiel, bolo vyvinuté činidlo, ktoré pôsobí ako antagonista receptora sérotonínu S3 a súčasne také antiemetické činidlá, ako je hydrochlorid granisetronu (chemický názov: hydrochlorid endo-l-metyl-N-(9-metyl-9-azabicyk-lo(3.3.1)non-3-yl)-lH-mdazol-3-karboxamidu; pozri napríklad Merck Index, 12. vydanie, 4443 (1989)), hydrochlorid ondansetronu (chemický názov: hydrochlorid
I, 2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-((2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl)-4H-karbazol-4-onu; pozri napríklad Merck Index,
II. vydanie, 6802 (1989) a hydrochlorid azasetronu (chemický názov: hydrochlorid (±)-N-l-aza-bicyklo(2.2.2)okt-3-yl-6-chlór-3,4-dihydro-4-metyl-3oxo-2H-l,4-benzoxazin-8-karboxa-midu; pozri napríklad Drugs of the Future, 18 (3), 206 - 211 (1983), ktoré sú klinicky používané. Klinické použitie týchto antagonistov receptoru sérotonínu S3 je obmedzené pri vracaní, ku ktorému dochádza pri podávaní protirakovinových činidiel. Uvádza sa o nich, že vykazujú nedostatočný účinok na oneskorené vracanie.
Lieky, ktoré sú účinné na špecifické typy vracania, existujú, antiemetické činidlo so Širokým rozsahom použitia, ktoré by silne inhibovalo vracanie z rôznych príčin ne bolo dosiaľ vyvinuté. Preto je vývoj antiemetického činidla so širokým spektrom účinnosti žiaduci a potrebný.
Podstata vynálezu
Pri výskume silných a selektívnych antagonistov receptora sérotonínu S3 bolo zistené, že látka, ktorá vykazuje antagonistickú účinnosť voči receptoru dopamínu D2 okrem antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 by mohla byť účinná na vracanie, spôsobené rôznymi príčinami. Bol pripravený rad hexahydro-lH-l,4-diazepínových derivátov so záberom dodávať antagonistickú účinnosť voči receptoru sérotonínu S3, ktorými sú hexahydro-lH-1,4-diazepínové deriváty a ktoré boli zobrazené. Bolo zistené, že (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepin-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, ktorý je vyjadrený vzorcom (I), uvedeným ďalej
CH,
spĺňa tieto požiadavky a vykazuje antiemetické účinky v širokom spektre.
Predkladaný vynález sa týka (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu vzorca (I) a jeho fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinou. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy uvedenej zlúčeniny a medziproduktu na prípravu uvedenej zlúčeniny.
Ako fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčeniny vzorca (I) s kyselinou sa uvádzajú napríklad soli s anorganickou kyselinou, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran a fosforečnan, soli s organickou kyselinou, ako je oxalát, maleát, íúmarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát a metánsulfonát.
Zlúčenina vzorca (I) a jej fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou, môžu byť prítomné vo forme hydrátov a/alebo solvátov a tieto hydráty a/alebo solváty sú tiež zahrnuté do zlúčenín, podľa predloženého vynálezu.
Zlúčenina, podľa predloženého vynálezu, sa môže pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (II) ďalej
alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou vzorca (III) ďalej
(m)
Ako reaktívne deriváty zlúčeniny vzorca (II) sa uvádzajú napríklad nižšie alkylestery (najmä metylester), aktívne estery, anhydridy kyseliny, halogenidy kyseliny (najmä chlorid kyseliny), atď. Špecifické príklady aktívne ho esteru zahrnujú p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlórfenylester a N-hydroxysukcinimidester. Ako anhydridy kyseliny sa môžu použiť ako symetrické anhydridy, taktiež zmesové anhydridy. Špecifické príklady zmesového anhydridu kyseliny zahrnujú anhydridy s alkylchlôrformiátmi, ako je etylchlórformiát, izobutylchlórformiát a pod.; anhydridy s aralkylchlórformiátmi, ako je benzylchlórformiát, anhydridy s arylchlórformiátmi, ako je fenylchlórformiát; anhydridy s alkanovými kyselinami, ako je kyselina izovalerová, pivalová a pod.
Ak sa zlúčenina vzorca (II) použije samotná ako východisková látka, uvedená reakcia sa môže vykonať v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid hydrochlorid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcinimid, 1 -etoxykarbony 1-2-etoxy-1,2-dihydrochinolín, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propánfosfonovej, benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimetylamino)-fosfonium, hexafluorfosfát a pod.
Reakcia zlúčeniny vzorca (II) alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou vzorca (III) sa uskutočňuje v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrnujú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén a xylén; étery, ako je dietyléter, tetrahydrofuran a dioxan; halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid a chloroform; alkoholy, ako je etanol a izopropanol; etylacetát, acetón, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol, voda a podobne. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité jednotlivo alebo v kombinácii. Ak je to nevyhnutné, reakcia sa môže vykonať v prítomnosti bázy. Príklady vhodnej bázy zahrnujú alkalický hydroxid, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; alkalický uhličitan, ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; alkalický hydrogénuhličitan, ako je hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličitan draselný; a organické bázy, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín a N-metylmorfolín. Vhodné reakčné teploty sú bežne v rozsahu -30 °C až 200 °C, výhodne -10 °C až 150 °C. Zlúčenina vzorca (III) sa dodáva do reakčného systému bežne v pomere 1 až 3 mmoly, výhodne 1 až 1,5 mmolu, na mmol zlúčeniny vzorca (II) alebo jeho reaktívneho derivátu. Vzhľadom k tomu, že je možné ju použiť vo väčšom prebytku, ak je to vhodné, môže pôsobiť tiež ako báza.
Zlúčenina vzorca (II), ktorá sa použije ako východisková látka, môže sa pripraviť napríklad stupňami, uvedenými v schéme 1 ďalej. Špecifické podmienky pre každý stupeň sú uvedené ďalej v referenčnom príklade 1.
Schéma 1
V uvedenom vzorci R1 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), ktorá sa tiež použije ako východisková látka je nová zlúčenina, ktorá nebola dosiaľ opísaná v dostupnej literatúre a môže sa pripraviť, napríklad, cez stupne uvedené v schéme 2 ďalej. Špecifické podmienky pre každý stupeň sú uvedené ďalej v príklade 2.
Schéma 2
V uvedenom vzorci Et znamená etylovú skupinu; Zi znamená amino-chrániacu skupinu, ako je terc.butoxy-karbonylová skupina, trifenylmetylová skupina a acetylová skupina; Z2 znamená benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom brómu, metoxyskupinou alebo nitroskupinou; R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a R1 má význam uvedený hore.
Zlúčenina uvedeného vzorca (III) sa môže získať ako adičná soľ s kyselinou v závislosti na použitom spôsobe v jednotlivých prípadoch. Môžu byť uvedené napríklad opísané fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou. Najmä sa uvádzajú anorganické soli s kyselinou, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran a fosforečnan; a organické soli s kyselinou, ako je oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, citrát, tartarát, benzoát a metánsulfonát.
Podľa uvedeného spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), konfigurácia zlúčeniny vzorca (III) ako jednej zo začiatočných látok je nedotknutá v takto pripravenej zlúčenine vzorca (I).
Zlúčenina vzorca (I), ako je pripravená podľa uvedeného postupu sa izoluje a čistí bežnými technikami, ako je chrómatografia, rekryštalizácia, predzrážanie alebo podobne.
Zlúčenina vzorca (I) a zlúčenina vzorca (III) sa môžu získať vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou v závislosti na použitej reakcii a použitých reakčných podmienkach. Adičná soľ s kyselinou sa môže previesť na voľ nú bázu bežnými spôsobmi, napríklad spracovaním s bázou, ako je alkalický uhličitan a alkalický hydroxid. Voľná báza sa môže previesť na adičnú soľ s kyselinou spracovaním š požadovanou kyselinou bežnými spôsobmi.
Výsledky farmakologických skúšok zlúčenín podľa vynálezu a ďalej identifikovaných kontrolných zlúčenín, uvedených ďalej ukazujú farmakologické vlastnosti zlúčeniny podľa vynálezu (1) domperidon selektívny antagonista receptora dopamínu D2, ktorý sa klinicky používa ako antiemetické činidlo alebo činidlo, zlepšujúce gastrointestinálnu pohyblivosť;
(2) hydrochlorid ondansetronu selektívny antagonista receptora sérotonínu S3, ktorý sa klinicky používa ako antiemetikum pri podaní protirakovinového činidla;
(3) hydrochlorid granisetronu selektívny antagonista receptora sérotonínu S3, ktorý sa klinicky používa ako antiemetikum pri podaní protirakovinového činidla;
(4) hydrochlorid metoclopramidu liek, ktorý sa celosvetovo používa ako antiemetické činidlo alebo činidlo zvyšujúce gastrointestinálnu pohyblivosť (chemický názov: monohydrát dihydrochloridu 4-amino-5-chlór-N-(2(dietylamino)etyl)-2-metoxybenzamidu; pozri napríklad Merck Index, 11. vydanie, 6063 (1989)).
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Antagonistická účinnosť voči receptoru dopamínu D2 a receptoru sérotonínu S3
Skúšobný príklad 1
Skúšky na väzbu na receptor dopamínu D2 a receptor sérotonínu S3 (in vitro skúška väzby na receptor)
Skúška na väzbu receptora D2 a sérotonínu S3 sa vykoná podľa nasledovných spôsobov, ktoré vypracovali I. Creese a kol. (Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)) a S. J. Peroutka a A. Hamík (Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)). Ako vzorky receptora sa použili surové synaptosómne frakcie, pripravené z krysieho mozgu a ako označené Ugandy boli použité (3H) spiperon (D2) a (3H) quipazín (S3). Pufrový roztok, obsahujúci vzorku receptora a označený ligand (konečný objem 1 ml) boli inkubované počas dopredu stanovený čas, v prítomnosti jednej z testovaných zlúčenín, pri rôznych úrovniach koncentrácie a potom bol rádioaktívny ligand viazaný na receptor izolovaný na filtri, pri použití bunkového harvestra (Brandel Co) a rádioaktivita každého filtra sa merala kvapalným scintilačným sčítačom pre stanovenie celkového množstva väzby na receptor. Špecificky viazané množstvo bolo počítané odčítaním nešpecifický viazaného množstva od celkového viazaného množstva, pričom nešpecifický viazané množstvo sa rovná množstvu viazanému za prítomnosti prebytku neoznačeného ligandu [spiperone (D2) a quipazine (S3)J, ktorý bol súčasne meraný. Koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej bola špecifická väzba označeného ligandu inhibovaná na 50 % (IC5o), bola počítaná probitovou analýzou. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Skúšobný príklad 2
Inhibičný účinok na Bezold-Jarischov reflex (účinnosť proti sérotonínu S3)
SK 282044 Β6
Tento test bol uskutočnený podľa nasledovného spôsobu Fozaida a kol. (pozri Árch. Pharmacology, 326,36 - 44 (1984)). Samci krýs Wister s hmotnosťou 250 až 350 g boli anestetizovaní uretánom (1,5 g/kg intraperitoneálne) a položení na chrbát. Elektrokardiogram (zvod II) a srdcová frekvencia zvierat boli zapísané na oscilografe cez biofyzikálny zosilovač a tepová frekvencia tachometrom. Po podaní 2-metylsérotonínu (agonistický 5-HT3) v dávke 10 až 30 gg/kg intravenózne bola srdcová frekvencia prechodne znížená (Bezold-Jarischov reflex). Pevné množstvo 2-mefylsérotonínu bolo podávané opakovane v 15 minútových intervaloch, pokiaľ nebolo dosiahnuté stabilnej odozvy a potom bola intravenózne podaná testovaná zlúčenina, 3 minúty pred podaním 2-mefylsérotonínu. Bola vypočítaná rýchlosť inhibície Bezold-Jarischovho reflexu po podaní testovanej zlúčeniny a probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka, ktorá spôsobí 50 % inhibíciu (hodnota ED5o). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1 ďalej.
Tabuľka 1
| Testovaná zlúčenina | Skúiobný príklad 1 ICH (nM) | Skúkobný príklad 2 (Dso Mg/ kg) Inhibícia Besold Jsrischovho reflexu | |
| d2 | Ss | ||
| Zlúčenina príkl. 1 | 11/7 | 1,0 | 1,9 |
| domperidon | 14 | > 1000 | > 10000 |
| hydrochlorid ondansetronu | >100000 | 4,2 | 1,1 |
| hydrochlorid granieteronu | >100000 | 2,0 | 0,26 |
| hydrochlorid metociopramidu | 630 | 880 | 181 |
Z výsledkov uvedených v tabuľke 1 vyplýva, že zlúčenina z príkladu 1 vykazuje viac ako ekvivalentnú väzbovú účinnosť voči receptoru dopamínu D2 k účinnosti domperidonu, ktorý je známym selektívnym agonistom receptora dopamínu D2 a tiež silnú väzbovú účinnosť voči receptoru sérotonínu S3, ktorá je lepšia ako účinnosť hydrochloridu ondansetronu a hydrochloridu granisetronu, ktoré sú známymi selektívnymi antagonistami receptora sérotonínu S3. Tiež zlúčenina podľa vynálezu vykazuje vynikajúci účinok na inhibícii Bezold-Jarischovho reflexu, ktorý je porovnateľný s účinkom hydrochloridu ondansetronu. Ako antiemetické činidlo, vykazujúce väzbovú účinnosť ako k receptoru S3, tak dopamínu D2, je známy hydrochlorid metoclopramidu. Jeho väzbová účinnosť k týmto dvom receptorom je slabšia ako pri zlúčenine príkladu 1.
Zlúčenina, podľa vynálezu, má silnú antagonistickú účinnosť ako k receptoru sérotonínu S3, tak dopamínu D2 a je veľmi sľubným antiemetickým činidlom so širokým spektrom inhibície vracania, spôsobeného rôznymi príčinami.
B. Účinky na vracanie
Skúšobný príklad 3
Inhibičný účinok na vracanie, vyvolané apomorflnom Skupina 3 až 4 psov (Beagle, hmotnosť 8 až 15 kg) bola použitá na skúšky inhibičného účinku testovaných zlúčenín na vracanie, vyvolané apomorflnom. Táto skúška sa bežne uskutočňuje ako skúška na stanovenie blokátora dopamínu. Testovaná látka rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacantu bola podaná orálne každému zvieraťu dve hodiny pred subkutánnou aplikáciou hydrochloridu apomorfínu (0,3 mg/kg). Potom bolo počítané vracanie v priebehu jednej hodiny a bol vypočítaný inhibičný pomer porovnaním s kontrolnou skupinou psov bez podania testovanej látky a probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka, spôsobujúca inhibíciu vracania o 50 % (hodnota ED50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Skúšobný príklad 4
Účinok na vracanie, vyvolané cisplatinou u fretiek
K pokusu sa použili samci fretiek (Marshall Lab. USA) s hmotnosťou 1 kg. Pre intravenózne injekcie sa implantovala 3 až 4 dni pred skúškou pod anestézou pentobarbitalom kanyla. Každej testovanej skupine sa orálne aplikovala predpísaná dávka testovanej zlúčeniny rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacantu a 30 minút potom sa aplikovala cez kanylu cisplatina (Sigma) v dávke 10 mg/kg (fyziologický slaný roztok, 3 ml/kg). Potom bolo počítané vracanie v priebehu 3 hodín a bol vypočítaný inhibičný pomer pre každú testovanú zlúčeninu. Probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka, spôsobujúca inhibíciu vracania o 50 % (hodnota EDS0). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Skúšobný príklad 5
Účinok na vracanie, vyvolané cisplatinou u psov
K pokusu na stanovenie inhibičného účinku testovaných zlúčenín na vracanie, vyvolané cisplatinou sa použilo 4 až 5 psov (telesná hmotnosť 10 až 12 kg) na skupinu. Každej testovanej skupine sa orálne aplikovala predpísaná dávka testovanej zlúčeniny rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % roztoku tragacantu a 30 minút potom sa intraveózne aplikovala cisplatina (Sigma) v dávke 3 mg/kg (fyziologický slaný roztok, 3 ml/kg). Potom bolo počítané vracanie v priebehu 5 hodín a bol vypočítaný inhibičný pomer pre každú testovanú zlúčeninu. Probitovou analýzou bola stanovená účinná dávka spôsobujúca inhibíciu vracania o 50 % (hodnota ED50). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 ďalej.
Tabuľka 2
| Testovaná zlúčenina | Škúl. príklad 3 Vracanie vyvolané apomorfínom u psov BD»e mg/kg | Škúl. príklad 4 Vracanie vyvolané ciaplatinou u fretiek EDjo mg/kg | Škúl, príklad S Vracanie vyvolané cisplatinou n psov BD mg/kg |
| zlúčenina príkladu 1 | 0,19 | 0,03 | 0,29 |
| domperidon | 0,02 | > 10 | > 3 |
| hydrochlorid ondansetronu | > 10 | 0/1 | 0,16 |
| hydrochlorid metoclopramidu | 0,45 | 0,98 | 3,96 |
Z tabuľky 2 je zrejmé, že zlúčenina z príkladu 1 vykazuje vynikajúci inhibičný účinok na vracanie vyvolané apomorflnom, založeným na jej antagonizme voči receptoru dopamínu D2, pričom jej účinok nie je rovnaký s účinkom domperidonu, ktorý je selektívnym antagonistom receptora dopamínu D2. Navyše, ako zvlášť pozorovateľný účinok zlúčenina vykazuje silný inhibičný účinok na vracanie vyvolané cisplatinou, založený na jej antagonizme voči receptoru sérotonínu S3, ktorý je približne rovnaký ako u hydrochloridu ondan setronu, ktorý je selektívnym antagonistom receptora sérotonínu 3. Tieto výsledky ukazujú, že zlúčenina z príkladu 1 vykazuje široké spektrum antiemetického účinku spôsobený jej vynikajúcou vlastnosťou súčasne pôsobiť ako antagonista receptora sérotonínu S3 a dopamínu D2.
Zlúčenina z príkladu 1 ďalej vykazuje silnejší anticmetický účinok ako hydrochlorid metoclopramidu, ktorý má slabú väzbovú účinnosť ako k receptoru sérotonínu S3, tak k receptoru dopamínu D2. Najmä vykazovaný oveľa silnejší inhibičný účinok na vracanie, vyvolané cisplatinou, ukazuje na podstatný rozdiel v účinku od hydrochloridu metoclopramidu.
C. Účinok na centrálny nervový systém
Skúšobný príklad 6
Inhibičný účinok na prieskumovú aktivitu
Ako skúšobné zvieratá boli použité samce myší (5 na skupinu, STd-ddy kmeň, hmotnosť 20 až 25 g). Dve hodiny po orálnom podaní testovanej látky rozpustenej alebo suspendovanej v 0,5 % tragacantovom roztoku boli myši umiestnené do testovacieho boxu (23 x 35 x 30 cm) aktivitometra Animex (Farad CO.). Prieskumná aktivita každej myši bola počítaná nasledujúce 3 minúty. Priemerný počet prieskumnej aktivity každej skupiny (počet/3 minúty) bol porovnaný s výsledkami kontrolnej skupiny a probitovou analýzou bola sčítaná účinnosť dávky každej skúšanej zlúčeniny (EDJ()), ktorá spôsobila 50 % inhibíciu.
Hodnota ED50 zlúčeniny z príkladu 1 a hydrochloridu metoclopramidu bola 48,5 mg/kg, respektíve 22,4 mg/kg, čo ukazuje, že zlúčenina z príkladu 1 má slabší centrálny inhibičný účinok.
Ako vyplýva z uvedených testov, zlúčenina vzorca (I) a jej fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou vykazujú vynikajúce účinky na vracanie, založené na jej silnej antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 a receptoru dopamínu D2 a sú preto užitočné pre liečbu alebo profylaxiu rôznych gastroíntestinálnych syndrómov, ktoré sú spojené s rôznymi chorobami a podávaním liekov, ako činidlá proti vracaniu so širokým spektrom. Účinné sú najmä pre liečenie alebo profylaxiu nauzey, vracania, anorexie, presýtenia, bolenia brucha, pálenia záhy, grgania, s ktorými sa stretávame pri chronickej gastritíde, esopafageálnom refluxe, gastrických a duodeálnych vredov, gastrickej neuróze, gastroptóze, postgastrektomickom syndróme, sklerodormate, diabete, pri poruchách esofagiálnej a biliámej trubice, detskom periodickom vracaní a infekciách horného dýchacieho traktu. Sú tiež užitočné na liečenie a profylaxiu, napríklad syndróme podráždenia čriev, zápche a hnačke kojencov. Ďalej môžu byť užitočné na liečenie a profylaxiu nauzey a vracania vyvolaného podaním protirakovinových liekov alebo levodopa preparátov alebo morfínom, ktorý je narkotickým analgetikom alebo vyvolaných rádioaktívnym ožarovaním. Ďalej môžu byť použité na liečenie a profylaxiu intoxikácie aditívnym liekom (morím, nikotín, amfetamín a podobne) ako antipsychotické alebo anioxylitické činidlo.
Zlúčenina vzorca (I) a fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo intrarektálne. Klinické dávky sa líšia v závislosti od takých faktorov, ako je druh zlúčeniny, spôsob podania, závažnosti choroby, veku pacienta a podobne. Pokiaľ sa použije ako antiemetické činidlo, bežná dávka je v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 3 mg/kg/deň). Pokiaľ sa použije ako antipsychotické činidlo, bežná dávka činí 3 až mg/kg/deň, výhodne 5 až 30 mg/kg/deň.
Pri použití zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, na uvedené medicinálne použitie, sú zlúčeniny normálne podávané pacientom vo forme farmaceutických preparátov formulovaných zmiešaním s nosičmi, ktoré sú bežne používané v tomto odbore a ktoré nereagujú so zlúčeninou podľa vynálezu a ktoré sú netoxické pri použití. Špecifické príklady takých nosičov zahrnujú kyselinu citrónovú, kyselinu glutamovú, glycín, laktózu, inozitol, glukózu, manitol, dextrán, sorbitol, cyklodextrín, škrob, čiastočne želatínovaný škrob, sacharózu, metyl p-hydroxybenzoát, propyl p-hydroxybenzoát, hlinitometakremičitan horečnatý, syntetický kremičitan hlinitý, kryštalickú celulózu, sodnú karboxymetylcelulózu, hydroxypropylovaný škrob, vápenatú karboxymetylcelulózu, iónomeničové živice, metylcelulózu, želatínu, arabskú gumu, pululan, hydroxypropylcelulózu, čiastočne substituovanú hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kyselinu alginovú, alginát sodný, anhydrid kremičitý, stearát horečnatý, talok, tragacant, bentonit, „veegum“; karboxyvinylpolymér, oxid titaničitý, ester mastnej kyseliny so sorbitanom, laurylsulfát sodný, glycerín, glyceridy mastných kyselín, čistený lanolin, glycerolželatinu, polysorbát, macrogol, rastlinný olej, vosk, propylénglykol, etanol, benzylalkohol, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovú a vodu.
Farmaceutické preparáty môžu mať formu tabletiek, kapsúl, prášku, sirupu, suspenzie, injekcie alebo čapíku. Tieto preparáty sa môžu pripraviť nasledovnými známymi a konvenčnými spôsobmi. Kvapalné preparáty môžu mať také formy, ktoré sú pred použitím rozpustené alebo suspendované vo vode alebo v inom vhodnom médiu. Tabletky a granule môžu byť obalené dobre známymi spôsobmi.
Tieto preparáty môžu obsahovať najmenej 0,01 %, výhodne 0,1 až 70 % zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Preparáty môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky významné zložky.
V nasledujúcom texte je ďalej vysvetlený predložený vynález s odkazom na referenčné príklady a pracovné príklady, čo v žiadnom prípade neznamená, že vynález je obmedzený týmito príkladmi. Identifikácia pripravených látok bola vykonaná na základe takých údajov, ako je elementárna analýza, hmotové spektrá, IČ spektrá a NMR spektrá.
V nasledovných referenčných a pracovných príkladoch sú pre zjednodušenie uvedené nasledovné skratky
J: interakčná konštanta s: singlet d: dublet t: triplet m: multiplet šs: široký singlet ee: enantiomérny prebytok
Referenčný príklad 1
Príprava 5-bróm-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylovej kyseliny (1) 50 g 2,6-difluórpyridínu sa rozpusti v 200 ml tetrahydrofurane a k roztoku sa pridá po kvapkách pri teplote -70 °C 326 ml 1,6 M n-butyl litium-tetrahydrofuranového roztoku a zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote. K reakčnej zmesi sa postupne pridá 29 g kusového suchého ľadu a zmes sa mieša 30 minút pri tej istej teplote. Teplota sa zvýši na približne 5 °C a pridá sa 500 ml ľadovej vody.
SK 282044 Β6
Reakčná zmes sa premyje dvakrát etylacetátom a pH vodnej vrstvy sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 3. Vodná vrstva sa extrahuje chloroformom.
Extrakt sa premyje nasýtenou slanou vodou, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa koncentruje pri zníženom tlaku. Kryštalická zrazenina sa zoberie filtráciou a rekryštalizuje sa zo zmesi dietyléter n-hexán a získa sa 63 g 2,6-difluoro-3-pyridínkarboxylovej kyseliny (teplota topenia 170 až 171 °C).
(2) Zmes 63 g uvedeného produktu, 700 ml metanolu a 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zohrieva pod spätným chladičom 20 hodín. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok zriedi ľadovou vodou a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli eluovaním s chloroformom a čistením sa získa 64 g metyl 2,6-difluór-3-pyridínkarboxylátu ako olej.
(3) K 500 ml etanolového roztoku, ktorý obsahuje 38 g uvedeného produktu, sa pri teplote -20 °C až -25 °C pridá po kvapkách 72 g 20 % metylaminového roztoku v etanole a zmes sa mieša pri takej istej teplote 5 hodín a potom sa teplota postupne zvýši na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Ku kondenzátu sa pridá ľadová voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší a rekryštalizuje sa zo zmesi dietyléter n-hexán v pomere 2 : 3. Tak sa získa 15,7 g metyl 2-fluór-6-metylamino-3-pyridínkarboxylátu (teplota topenia 156 až 159 °C).
(4) K 400 ml metanolového roztoku, ktorý obsahuje 15,7 g uvedeného produktu, sa pridá 19,1 g terc.butoxidu draselného a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 3 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a sušením sa získa 16,3 g metyl 2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylátu (teplota topenia 120 až 122 °C, rekryštalizované zo zmesi n-hexánu a dietyléteru).
(5) K 70 ml dimetylformamidového roztoku, ktorý obsahuje 7,3 g uvedeného produktu sa pridá 7,0 g N-brómsukcinimidu a zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Potom sa k reakčnej kvapaline pridá ľadová voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a sušením sa získa 9,8 g metyl 5-bróm-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxylátu (teplota topenia 136 až 138 °C, rekryštalizované zo zmesi n-hexánu a dietyléteru).
(6) K 100 ml metanolového roztoku, ktorý obsahuje 20 g uvedeného produktu sa pridá 200 ml vodného roztoku, ktorý obsahuje 3,1 g hydroxidu sodného a potom sa zmes zohrieva 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa metanol odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlórovodíkovou. Vyzrážaná pevná látka sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a vysušením sa získa 18,9 g predmetného produktu (teplota topenia 224 až 225 °C).
’H-NMR spektrum (DMSO-d^ δ ppm): 2,92 (3H, d, J = = 5 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 5 Hz), 7,98 (1H, s), 12,08 (1H, s).
Príklad 1
Príprava difúmarátu (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-di azepín-6-y l)-2-metoxy-6-mety lamino-3 -pyridínkarboxamidu (1) Kvapalná zmes 18,0 g 5-bróm-2-metoxy-6-metylamino3-pyridínkarboxylovej kyseliny, 11,7 g N, N'-karbonyldiimidazolu a 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 8 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 13,0 g (R) -6-amino-1 -etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepínu a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 15 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku a pridá sa 2N roztok hydroxidu sodného a nasleduje extrakcia chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa cez bezvodý síran horečnatý a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli eluovaním a čistením zmesou chloroformu a metanolu v pomere 15 : 1 a rekryštalizáciou z dietyléteru sa získa 19,6 g 1/4 hydrátu (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu (teplota topenia 52 až 55 °C).
Táto zlúčenina vykazuje retenčný čas 23,6 minút vo veľkom výťažku pri HPLC, vykonané pri podmienkach špecifikovaných ďalej a má optickú čistotu aspoň 99 % ee. (Podmienky HPLC) kolóna HPLC: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) vnútorný priemer: 4,6 mm x 250 mm mobilná fáza: n-hexán - etanol - dietylamín - (940 : 30 :2) prietoková rýchlosť: 0,8 ml/min.
teplota: 25 °C detekcia: UV 254 nm (2) 19 g uvedeného produktu sa spracuje kyselinou filmárovou, aby sa premenil na difirmarát a rekryštalizuje sa z etanolu a získa sa 23 g predmetného produktu (tepíota topenia 152 až 155° C).
H-NMR spektrum (DMSO-d«, δ ppm): 1,02 (3H, t, J = = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,5 - 3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J = = 5 Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m), 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8 Hz), 12,80 (2H, šs).
Referenčný príklad 2
Príprava difúmarátu (S)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3 -pyridínkarboxamidu (1) Reakcia a spracovanie v príklade 1 (1) sa opakuje s tým, že (R)-6-amino-l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín sa nahradí (S)-6-amino-l-etyl-4metylhexahydro-lH-l,4-diazepínom a získa sa monohydrát (S) -5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-mctoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu (teplota topenia 67 až 68 °C, rekryštalizované zo zmesi dietyléteru a petroléteru).
Uvedená zlúčenina vykazuje retenčný čas 27,5 minút pri HPLC počas rovnakých podmienok ako je uvedené v príklade 1 a má optickú čistotu aspoň 99 % ee.
(2) Vzniknutý produkt sa spracuje kyselinou filmárovou a premení sa na difumarát, ktorý sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa predmetný produkt (teplota topenia 152 až 155 °C).
Príklad 2
Príprava (R)-6-amino-1 -etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepínu (1) K zmesi 1200 ml chloroformu a 1602 g N'-metyl-N-(3-metylbenzyl)etyléndiamínu sa pridá po kvapkách, pri ochladení ľadom, zmes 3500 ml chloroformu a 2180 g di
SK 282044 Β6 terc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a koncentruje sa do sucha pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén a ľadová voda, potom po kvapkách pri chladení ľadom 10 % vodná kyselina citrónová tak, aby vnútorná teplota roztoku nepresiahla 4 °C. Tým sa vodná vrstva stane kyslou. Toluénová vrstva sa oddelí a extrahuje vodou. Takto získaná vodná vrstva sa spojí s kyslým vodným roztokom a premyje sa toluénom. Vodná vrstva sa alkalizuje 48 % vodným roztokom hydroxidu sodného a znova sa extrahuje toluénom. Extrát sa premyje vodou a nasýteným slaným roztokom a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 1860 g N'-terc.butoxykarbonyl-N'-metyl-N-(3-metylbenzyl)etyléndiamínu ako olejovitý produkt.
(2) 50 g uvedeného produktu sa mieša s 53 g (S)-2-metoxykarbonyi-l-benzyloxykarbonylaziridínu a zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 20 hodín. Tak sa získa surový metyl (R)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-3-(N-(2-(N'-terc.-butoxykarbonyl)-N’-metylamino)etyl)-N-(3-metylbenzyl))-aminopropiopionát.
(3) K uvedenému produktu sa pridá 750 ml 10 % roztoku chlorovodíka v etanole a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 30 až 40 °C. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpusti v 500 ml vody. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, neutralizuje sa hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa chloroformom. Extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 79 g surového metyl (R)-2-(benzyloxykarbonyl)amino-3-(N-(2-metylaminoetyl)-N-(3-metylbenzyl))-aminopropionátu. Časť produktu sa premení na formy zodpovedajúce oxalátu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru a získa sa oxalát uvedeného metylesteru (teplota topenia 185 až 190 °C).
(4) 39 g uvedeného surového metylesteru sa rozpustí v ml etanolu a po kvapkách a pri teplote 0 °C až 10 °C sa pridá 70 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Etanol sa odparí pri zníženom tlaku a pH vodného roztoku sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 8 a potom sa zmes extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 36,4 g surovej (R)-2-(benzyloxykarbonyl)-amino-3-(N-(2-metylaminoetyl)-N-(3-metylbenzyl)) aminopropiónovej kyseliny. Časť produktu sa čistí a získa sa kryštalický produkt, s teplotou topenia 170 až 175 °C.
(5) K roztoku 36,4 g uvedeného surového produktu v 180 ml metylénchloridu sa pridá 18,2 g hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a n-hexánu a získa sa 22 g (5) -3-(benzyloxykarbonyl) amino-l-metyl-4-(3-metylbenzyl)-hexahydro-2-oxo-l,4-diazepínu (teplota topenia 70 až °C).
(6) K zmesi 400 ml metylénchloridu a 40,8 g uvedeného produktu sa pridá po kvapkách 18,0 g 1-chlóretylchlórformiátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 400 ml metanolu, zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá voda a následne sa vykoná premytie dietyléterom. Vodná vrstva sa alkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúš ťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový (S)-3-(benzyloxykarbonyl)amino-1 -metylhcxahydro-2-oxo-1,4-diazepín.
(7) K uvedenému produktu sa pridá 600 ml metanolu a 21,2 g trietylamínu a ďalej počas chladenia ľadom 11,6 g 80 % vodného acetaldehydového roztoku, zmes sa potom mieša 2 hodiny. Pri rovnakej teplote sa pridá po častiach 3,97 g borohydridu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu pri chladení ľadom a potom ďalších 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok extrahuje chlorformom. Extrakt sa premyje nasýteným slaným vodným roztokom, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli, eluuje sa a čistí zmesou chloroformu a metanolu (15 :1) a získa sa 28 g (S)-3-(benzyloxykarbonyl)amino-5-etyl-l-metylhexahydro-2-oxo-l,4-diazepínu ako olej.
(8) K 28 g uvedeného produktu sa pridá 140 ml 48 % vodného roztoku kyseliny brómovodíkovej a nasleduje miešanie 2 hodiny pri zohrievaní na 60 °C. Po ochladení sa reakčná zmes premyje dvakrát dietyléterom a vodná vrstva sa alkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 19 g (S)-3-amino-5-etyl-1 -metylhexahydro-2-oxo-1,4-diazepínu ako olejovitý produkt.
(9) K 300 ml tetrahydrofuranového roztoku, obsahujúceho 23 g uvedeného produktu sa pridá po kvapkách 1000 ml IM bóran-tetrahydroíuranového roztoku a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Počas chladenia ľadom sa pridá 500 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. Po ochladení zmesi sa rozpúšťadlo odparí, pri zníženom tlaku, a zvyšok sa premyje dvakrát dietyléterom a vodná vrstva sa alkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 19 g predmetného produktu ako olej.
Referenčný príklad 3
Príprava (S)-6-amino- l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazcpínu
Predmetná zlúčenina sa získa reakciami a spracovaním, ktoré sú zhodné s príkladom 2 (2) až (9) s tým, že (S)-2-metoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonylaziridín použitý v stupni (2) sa nahradí (R)-2-metoxykarbonyl-l-benzyloxykarbonyl-aziridínom.
Formulačný príklad 1
Príprava tabletiek (5 mg tabletka)
Difumarát(R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridín-
| karboxamidu | 5g |
| Laktóza | 80 g |
| Kukuričný škrob | 30 g |
| Kryštalická celulóza | 25 g |
| Hydroxypropylcelulóza | 3g |
| Ľahký oxid kremičitý | 0,7 g |
| Stearát horečnatý | 1.3 g |
Konvenčným spôsobom sa uvedené zložky zmiešajú, granulujú a spracujú na tabletky, každá s hmotnosťou
145 mg.
SK 282044 Β6
Formulačný príklad 2
Príprava prášku (1 % prášok)
Difúmarát (R)-5-bróm-N-( 1 -efyl-4-metylhexahydro-1H-l,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu 10g
Laktóza 960g
Hydroxypropylcelulóza 25g
Ľahký oxid kremičitý 5g
Konvenčným spôsobom sa uvedené zložky zmiešajú a spracujú na práškový prostriedok.
Formulačný príklad 3
Príprava injekcie (0,5 % injekcie)
Difúmarát (R)-5-bróm-N-( 1 -efyl-4-mefylhexahydro-1H-1,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu 10 g
Sorbitol 100 g
Voda pre injekcie vhodné množstvo
Celkom 2000 g
Difúmarát (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu a sorbitol sa rozpustí v časti vody pre injekcie a potom sa pridá zvyšok injekčnej kvapaliny k celkovému množstvu 2000 ml. Tento roztok sa filtruje cez membránový filter (0,22 pm). Filtrát sa plní do 2 ml ampúl a sterilizuje sa pri 121 °C počas 20 minút.
Priemyselná využiteľnosť
Ako je uvedené, zlúčenina, podľa predkladaného vynálezu, predstavovaná vzorcom (I) a jej fyziologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou vykazujú vynikajúci antiemetický účinok, založený na ich silnej antagonistickej účinnosti voči receptoru sérotonínu S3 a dopamínu D2 a sú preto užitočné ako antiemetické činidlo na liečenie alebo profylaxiu rôznych gastrointestinálnych symptómov, ktoré sú spojené s rôznymi chorobami a s podávaním liekov. Sú užitočné najmä na liečenie a profylaxiu nauzey, vracania, anorexie, presýtenia, väčších abdominálnych problémov, bolesti brucha, pálenia záhy, eruktáciu a podobne, ktoré sprevádzajú také choroby, ako sú akútna a chronická gastritída, pažerákový reflux, gastrický a duodenálny vred, gastrická neuróza, gastroptóza, gastrektómny syndróm, sklerodermia, diabetes, choroby pažerákového a žlčového kanálika, puerilné periodické vracanie a infekcia horného dýchacieho traktu. Sú tiež užitočné pre liečenie a profylaxiu napríklad syndrómu dráždivého čreva, zápchy a hnačky u kojencov. Ďalej sa môžu použiť na liečbu alebo profylaxiu nauzey alebo zvracania spôsobených podaním protirakovinových činidiel alebo preparátov L-Dopa alebo morfínu, ktorý je narkotickým analgetikom alebo v čase rádioaktívneho ožarovania. Môžu sa tiež použiť ako antipsychotické a anxiolytické činidlá.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (R)-5-bróm-N-( 1 -etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepín-6yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid vzorca (I) alebo jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 2. Spôsob prípravy (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepín-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamidu vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina vzorca (II) alebo jej reaktívny derivát so zlúčeninou vzorca (III)CH, é^CH, (ni) a keď je to nevyhnutné, prevedie sa vzniknutý produkt vo forme bázy na fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 3. Liečivo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (R)-s-bróm-N-(l-etyl-4-metylhexahydro-lH-l,4-di-azepin-6-yl)-2-metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 4. Antiemetické činidlo, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje (R)-5-bróm-N-(l-efyl-4-mefylhexahydro-1 H-1,4-diazepín-6-yl)-2metoxy-6-metylamino-3 -pyridínkarboxamid vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje (R)-5-bróm-N-(l-etyl-4-mefylhexahydro-lH-l,4-diazepin-6-yl)-2-metoxy-6-metylainino-3-pyridínkarboxamid vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a nosič pre lekárske prípravky.
- 6. (R)-6-amino-1 -etyl-4-metylhexahydro-1 H-1,4-diazepín vzorca (III) alebo jeho adičné soli s kyselinou použiteľné ako medziprodukty na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07212495 | 1995-07-28 | ||
| PCT/JP1996/002053 WO1997005129A1 (fr) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d'obtention et medicament le contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9398A3 SK9398A3 (en) | 1998-08-05 |
| SK282044B6 true SK282044B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=16623612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK93-98A SK282044B6 (sk) | 1995-07-28 | 1996-07-23 | (r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945415A (sk) |
| EP (1) | EP0855397B1 (sk) |
| KR (1) | KR19990028395A (sk) |
| CN (1) | CN1096459C (sk) |
| AT (1) | ATE201021T1 (sk) |
| AU (1) | AU700635B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609691A (sk) |
| CA (1) | CA2228056A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290442B6 (sk) |
| DE (1) | DE69612753T2 (sk) |
| DK (1) | DK0855397T3 (sk) |
| ES (1) | ES2156616T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036089T3 (sk) |
| HK (1) | HK1018049A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9901208A3 (sk) |
| IL (1) | IL122753A (sk) |
| MX (1) | MX9800620A (sk) |
| NO (1) | NO312964B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ312799A (sk) |
| PL (1) | PL184073B1 (sk) |
| PT (1) | PT855397E (sk) |
| RU (1) | RU2156248C2 (sk) |
| SK (1) | SK282044B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800165T1 (sk) |
| WO (1) | WO1997005129A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19650778C2 (de) * | 1996-12-06 | 2001-01-04 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dopaminrezeptor-Antagonisten in der palliativen Tumortherapie |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
| BRPI0406749A (pt) * | 2003-01-13 | 2005-12-20 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica |
| ATE359079T1 (de) * | 2003-01-13 | 2007-05-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
| ATE365554T1 (de) * | 2003-04-04 | 2007-07-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| AU2010231439A1 (en) | 2009-03-31 | 2011-10-27 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing 1,5-benzodiazepine derivative |
| US9045460B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-06-02 | Kowa Co., Ltd. | Production method for isoquinoline derivatives and salts thereof |
| EP3102565B1 (en) * | 2014-02-03 | 2019-01-02 | Mylan Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of intermediates of raltegravir |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166341A (en) * | 1988-07-29 | 1992-11-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives |
| US5017573A (en) * | 1988-07-29 | 1991-05-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole-3-carboxylic acid derivatives |
| JPH04210970A (ja) * | 1990-01-26 | 1992-08-03 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
| JPH03223265A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-10-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 環状ジアミン誘導体 |
| MX9206075A (es) * | 1991-10-24 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Nuevos compuestos antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
-
1996
- 1996-07-23 MX MX9800620A patent/MX9800620A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 WO PCT/JP1996/002053 patent/WO1997005129A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 CA CA002228056A patent/CA2228056A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-23 US US09/000,468 patent/US5945415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 AU AU64717/96A patent/AU700635B2/en not_active Ceased
- 1996-07-23 CN CN96195988A patent/CN1096459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 BR BR9609691A patent/BR9609691A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 HU HU9901208A patent/HUP9901208A3/hu unknown
- 1996-07-23 RU RU98103388/04A patent/RU2156248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 NZ NZ312799A patent/NZ312799A/en unknown
- 1996-07-23 DK DK96924189T patent/DK0855397T3/da active
- 1996-07-23 AT AT96924189T patent/ATE201021T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 EP EP96924189A patent/EP0855397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 PL PL96324749A patent/PL184073B1/pl unknown
- 1996-07-23 ES ES96924189T patent/ES2156616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-23 TR TR1998/00165T patent/TR199800165T1/xx unknown
- 1996-07-23 PT PT96924189T patent/PT855397E/pt unknown
- 1996-07-23 SK SK93-98A patent/SK282044B6/sk unknown
- 1996-07-23 KR KR1019970709711A patent/KR19990028395A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-23 IL IL12275396A patent/IL122753A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-23 DE DE69612753T patent/DE69612753T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-23 CZ CZ1998230A patent/CZ290442B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-26 NO NO19980333A patent/NO312964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 HK HK98112940A patent/HK1018049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400934T patent/GR3036089T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| US6696468B2 (en) | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor | |
| SK282044B6 (sk) | (r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| PT1529041E (pt) | Novos pró-fármacos de ( n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil )-amida do ácido 1-metil-2-( 4-amidinofenilaminometil )-benzimidazol-5-il-carboxílico, sua preparação e sua utilização como medicamentos | |
| EP1988075A1 (en) | Pyrrole derivative or salt thereof | |
| MXPA98000620A (en) | (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue | |
| SK284802B6 (sk) | Deriváty N-triazolylmetylpiperazínu s antagonistickou aktivitou k neurokinínovým receptorom, spôsob ich výroby, medziprodukt a liečivá s ich obsahom | |
| KR101586507B1 (ko) | 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JP2004277319A (ja) | １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH10203987A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JP2000080081A (ja) | １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH09118669A (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CN116535390A (zh) | pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| JP2005170933A (ja) | （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬 | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |