JP2005170933A - （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】 セロトニン４受容体に強力に作用し、且つ心臓への影響が極めて弱く、ドーパミンＤ_２受容体に基づく中枢性の副作用がない消化管運動促進剤又は消化管機能改善剤として有用である化合物からなる医薬の提供。
【解決手段】 下記式（Ｉ）
【化１】

で表される（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物からなる医薬を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、セロトニン４受容体（以下、「５−ＨＴ_４受容体」と称することもある）アゴニスト活性に基づく強い消化管運動促進作用を有し、且つ心臓に対する影響の弱い新規な（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドからなる医薬および医薬組成物に関するものである。

１９９０年代、メトクロプラミド及びシサプリドの消化管運動促進作用に関与する５−ＨＴ受容体サブタイプ等の研究から５−ＨＴ_４受容体の存在が確認され、ベンズアミド誘導体は消化管に広く分布する５−ＨＴ_４受容体を活性化することにより消化管運動を促進することが明らかになった（後記非特許文献１及び非特許文献２参照）。

しかし、５−ＨＴ_４受容体を活性化する化合物は消化管運動を促進するが、上記のメトクロプラミドにはドーパミンＤ_２受容体遮断作用に基づく中枢抑制作用の発現が認められ、また、シサプリドには心臓への悪影響が認められたため、いずれの薬剤も臨床上使いづらい面がある（後記非特許文献３及び非特許文献４参照）。

また、後記特許文献１には、下記式（Ｐ−１）で表される１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルベンズアミド又はエステル誘導体が選択的な５−ＨＴ_４受容体アゴニスト作用を有し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。

〔式中、Ｒ^１はハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ^４は水素原子又は低級アルキル基を意味する。

Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）又は（Ａ−３）で表される基を意味する。

−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｒ^７)(Ｒ^８）−ＣＯＲ^９ （Ａ−１）

（式中、ｐは０、１、２、３、４又は５を意味し、Ｒ^７は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ^８は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ^９は低級アルコキシ基等を意味する）

−ＣＯ−Ｒ^１０ （Ａ−２）

（式中、Ｒ^１０は置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する）

−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ^１１ （Ａ−３）

（式中、ｑは０、１、２、３又は４を意味し、Ｚは−ＣＨ_２−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ^１１は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、（１）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ_２−である、等の但し書きを含む）〕

そして、後記特許文献１には上記式（Ａ−２）においてＲ^１０が酸素原子を含有する飽和された単環性のヘテロ環である化合物として、例えば下記式で表される実施例５の化合物（化合物Ａ）が記載され、

また、上記式（Ａ−２）においてＲ^１０が酸素原子含有のヘテロアリール基である化合物として、例えば下記式で表される実施例１９の化合物（化合物Ｂ）が記載されている。

しかしながら、該特許文献１には、上記式（Ａ−２）においてＲ^１０が２−テトラヒドロフリル基であって、且つ、（Ｓ）光学異性体である後記式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物は具体的には全く記載されていない。

特開２０００−８００８１号公報

ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６

Ｎ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７

ＬＥＩＦ．ＣＡＲＬＳＳＯＮ著，他５名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９７年，Ｖｏｌ．２８２，ｐ．２２０−２２７

ＡＮＴＯＩＮＥ．ＢＥＤＵ著，他５名，「The Journal of Pediatrics」，米国，１９９７年，１月号，ｐ．１６４

近年、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化管運動の不全に伴う消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあり、副作用の少ない優れた消化管運動促進剤（又は「消化管機能改善剤」）の開発が強く望まれている。

本発明は、十分な消化管運動促進作用を示すことはもちろんのことではあるが、背景技術で述べたような消化管運動促進剤シサプリドにおいて臨床上非常に問題となった心臓に対する悪影響（特に心電図上のＱＴ間隔の延長作用）がなく、且つメトクロプラミドにみられるドーパミンＤ_２受容体遮断作用に基づく中枢抑制作用のない新規化合物からなる医薬を提供することを課題とするものである。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究し、消化管運動に対して優れた促進作用を有するだけでなく、心臓等への影響が極力弱く、且つドーパミンＤ_２受容体に対して遮断作用を示さない、より安全性の高い安息香酸誘導体を見いだした。

すなわち、前記式（Ｐ−１）で表わされる安息香酸誘導体において、置換基Ａとして「飽和された単環性のヘテロ環」がカルボニル基に結合した化合物に着目し、その中でヘテロ原子とカルボニルが直接結合しないような置換基を探索した結果、テトラヒドロフラン環の２位でカルボニルと結合する特定の置換基を有する４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドを見出し、この化合物のみが強い５−ＨＴ_４受容体アゴニスト活性を保持し、且つ、経口投与における排便誘発作用の強い、加えて心臓に対する影響の極めて弱い安全性の高い優れた化合物であることが判明した。

新たに見出された４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドは、テトラヒドロフリル基の２位の位置に１個の不斉炭素を有しているので、（Ｓ）体と（Ｒ）体のそれぞれの光学異性体に分離して薬理試験を行った結果、これらの光学異性体はいずれも５−ＨＴ_４受容体アゴニスト活性及び排便誘発作用についてラセミ体とほぼ同等の効果を示し、しかも心臓に対する影響はほとんどなかった。さらに、これらの光学異性体について、種々の受容体との結合作用を検討したところ、意外にも、（Ｓ）体のみが、中枢性の副作用の原因となり得るドーパミンＤ_２遮断作用のない選択的な５−ＨＴ_４受容体アゴニストであることが判明し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物（以下「本発明にかかわる化合物」ということもある）からなる医薬、

及びそれを含有する医薬組成物が提供される。

本発明によれば、本発明にかかわる化合物を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬が提供される。

また、本発明によれば、本発明にかかわる化合物を有効成分とする消化管機能改善剤が提供される。

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩としては、フマル酸またはマレイン酸が特に好ましい。

本発明にかかわる化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩の水和物であってもよい。

また、本発明にかかわる化合物は、溶媒和物として存在することもあるので、これらの溶媒和物も本発明にかかわる化合物に包含される。

本発明によれば、本発明にかかわる化合物が選択的な５−ＨＴ_４受容体アゴニスト作用を有するので、５−ＨＴ_４受容体が関与する各種疾患、例えば、消化器系疾患、中枢神経系疾患、泌尿器系疾患のような各種疾患、特に消化器系疾患の治療及び予防剤として有用である医薬を提供できる。加えて、本発明にかかわる化合物は、ドーパミンＤ_２受容体遮断作用がなく、心臓への影響が弱いことから、これらの副作用の懸念がない消化器系疾患の治療及び予防剤として有用である医薬を提供できる。

本発明にかかわる式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製法（ａ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）

で表される化合物と、下記式（ＩＩＩ）

で表される化合物〔化学名：（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸〕又はその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、８−ヒドロキシキノリンのエステル、２−ヒドロキシフェニルのエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（ＩＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジール カルボネート、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。

式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び１−メチル−２−ピロリドンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。

反応温度は用いる化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。

式（ＩＩ）の化合物は、前記特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、式（ＩＩＩ）の化合物である（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。

製法（ｂ）
また、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＶ）

で表される化合物又はその反応性誘導体と、下記式（Ｖ）

で表される化合物とを反応させることにより製造することもできる。

式（ＩＶ）の化合物又はその反応性誘導体と、式（Ｖ）の化合物との反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。

式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体としては、前記製法（ａ）のところで述べたものと同様の低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物及び酸ハライド等が挙げられる。また、式（ＩＶ）の化合物自体を用いる場合には、前記製法（ａ）のところで述べたものと同様の縮合剤の存在下に反応させることができる。使用する溶媒としては、前記製法（ａ）のところで示した溶媒が挙げられるが、化合物（ＩＶ）の反応性誘導体の種類等に従って適宜選択されるべきである。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記製法（ａ）のところで示した塩基が挙げられるが、式（Ｖ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる化合物（ＩＶ）の反応性誘導体の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。

式（Ｖ）の化合物は、例えば下記チャート１に示される方法により製造することができる。

（式中、Ｌ^１及びＬ^２は保護基を意味する。）
チャート１の工程２では前記製法（ａ）に記載の方法を用いて、また工程１及び工程３では下記の脱保護反応を用いて製造することができる。

脱保護反応：
上記チャート１において、Ｌ^１又はＬ^２で表される保護基とは加水分解又は加水素分解により脱離し得る保護基を意味する。加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基及びｐ−トルエンスルホニル基が挙げられる。また、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基及びベンジルスルホニル基が挙げられる。

加水分解による脱保護は通常の方法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性条件下又はアルカリ性条件下で行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜約１５０℃である。

また、加水素分解による脱保護は通常の方法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下で水素雰囲気下に行うか、又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体の共存下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等が用いられる。
反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。

なお、保護基として加水分解によって脱保護できるＬ^１及びＬ^２を用いる場合は、それぞれ異なった条件で加水分解される保護基が用いられる。

上記各製法により製造される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の通常の化学的方法により単離、精製される。

式（Ｉ）の化合物は、反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、通常の方法により、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより遊離塩基に変換することができる。一方、遊離塩基は、通常の方法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

(薬理試験)
以下に、本発明にかかわる化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
試験化合物
（１）本発明にかかわる化合物
化合物２（製造例２の化合物）：（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩

（２）比較化合物
化合物Ｒ（参考例２の化合物）：（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩（化合物２のエナンチオマー）

化合物Ａ：４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（４−テトラヒドロピランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩・１／４水和物（特許文献１の実施例５の化合物）、融点：２３５〜２３７℃（エタノールから再結晶）

化合物Ｂ：４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（２−フロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド・フマル酸塩・１／２水和物（特許文献１の実施例１９の化合物）、融点：１７９〜１８１℃（エタノールから再結晶）

化合物Ｃ（参考例３の化合物）：４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（３−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩[テトラヒドロフランの置換位置のみが本発明にかかわる化合物２と異なるラセミ体]

（３）消化管運動促進剤又は消化管機能改善剤
シサプリド：[化学名：シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−〔３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル〕−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド；例えばMerck Index、第１２版、２３７７（１９９６）参照]
メトクロプラミド：[化学名：４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−２−メトキシベンズアミド；例えばMerck Index、第１２版、６２２６（１９９６）参照]

試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ_４）受容体結合試験
５−ＨＴ_４受容体膜標品の調製及び５−ＨＴ_４受容体結合試験は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法〔British J. Pharmacol., 1993, 109, 618-624参照〕に準拠して行った。
Ｓｔｄ−Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳
を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８,０００×ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
０.１ｎＭの[^３Ｈ]−ＧＲ１１３８０８（ＧＲ１１３８０８：[１−[２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレート）、受容体サンプル、及び試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃）１ｍｌをアッセイチューブにて３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳ ＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[^３Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を求めた。結果を表１に示す。

＊：製造例２の化合物を意味する。
表１から明らかなように、本発明にかかわる化合物２のＩＣ_５０値はシサプリドより小さく、セロトニン４受容体に対し強い親和性を示した。

試験例２：ドーパミンＤ_２受容体結合試験
Ｃｒｅｅｓｅ，Ｉ．ら[Eur. J. Pharmacol., 46, 337 （1977）参照]及びＰｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．Ｊ．及びＨａｍｉｋ，Ａ．[Eur. J. Pharmacol., 148, 297 （1988）参照]の方法に準拠し、それぞれドーパミンＤ_２受容体結合試験を行った。受容体標本としてラット脳より調製した粗シナプトゾーム膜分画を、また標識リガンドとして[^３Ｈ]スピペロン（Ｄ_２）を用いた。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液（最終容量１ｍｌ）を種々の濃度の試験化合物の存在下で一定時間インキュベーションした後、受容体に結合した放射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定して全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リガンド[スピペロン（Ｄ_２）]の過剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ_５０値）をプロビット法により算出した。結果を下記表２に示す。

＊：製造例２の化合物を意味する。

表２から明らかなように、本発明にかかわる化合物２はＩＣ_５０値が１００００ｎＭ以上であることから、ドーパミンＤ_２受容体にはほとんど親和性を示さなかった。一方、化合物２のエナンチオマーである（Ｒ）光学異性体（化合物Ｒ）は、ＩＣ_５０値が９４８ｎＭであり、メトクロプラミドやシサプリドよりはやや弱いもののドーパミンＤ_２受容体に親和性を示した。

試験例３：マウス排便試験
Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０.５％トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。
効果判断は対照群（０.５％トラガント液投与群）と試験化合物との間でＤｕｎｎｅｔｔ検定により処理した。結果を表３に示す。
−：作用なし
＋：ｐ＜０.０５（促進）
＋＋：ｐ＜０.０１（著明促進）

＊：製造例２の化合物を意味する。

表３から明らかなように、本発明にかかわる化合物２は１.０ｍｇ／ｋｇ及び３.０ｍｇ／ｋｇの投与でいずれも強い排便促進作用を示した。一方、前記特許文献１の実施例５の化合物（化合物Ａ）は１.０ｍｇ／ｋｇ及び３.０ｍｇ／ｋｇの投与で作用を示さず、また該特許文献１の実施例１９の化合物（化合物Ｂ）は排便促進作用を示したもののその効果は化合物２よりも弱いものであった。テトラヒドロフラン環の結合位置のみが本発明にかかわる化合物２と違う化合物Ｃ（ラセミ体）は３.０ｍｇ／ｋｇの投与で効果が認められたものの、本発明にかかわる化合物２ほど強くはなかった。また、シサプリドは３.０ｍｇ／ｋｇ、更に３０ｍｇ／ｋｇの高用量でも排便促進作用を全く示さなかった。

試験例４：覚醒イヌ消化管運動試験
雄性ビーグル犬を用いて、ペントバルビタールによる全身麻酔下で開腹手術を行い、結腸の漿膜側筋層に、輪状筋の収縮運動が測定できるようにフォーストランスジューサー（Ｆ−１２１Ｓ；スターメディカル社）を縫着した。結腸には、上部から下部にわたり、３個または４個のフォーストランスジューサーを等間隔で縫着した。フォーストランスジューサーからの導線は、皮下を介してイヌの肩甲骨間の小切開を施した部分より体外に誘導し、保護ジャケットの袋の中に保護した。消化管運動の測定は、手術後２〜３週間後より行った。フォーストランスジューサーからの導線は、臓器運動専用テレメーターシステム（ＤＡＳ−８００Ｔ：スターメディカル）と接続し、収縮運動は接続したパソコンシステムにより解析し、記録した。試験化合物は、０.５％トラガント液に懸濁し、あらかじめ胃内に留置したカニューレを介して、食後１時間以上経過した後に投与した。測定は、投与後２時間行った。
試験化合物投与後２時間の内に、惹起した伝播性強収縮（ＧＭＣ）および排便が観察されたイヌの匹数を表４に示した。

＊：製造例２の化合物を意味する。
対照群：０．５％トラガント液
ＧＭＣ（Giant Migrating Contraction 伝播性強収縮）：
結腸上部から下部方向に伝播する強収縮波群

表４から明らかなように、本発明にかかわる化合物２はイヌの消化管運動試験においても、０.１ｍｇ／ｋｇ及び０.３ｍｇ／ｋｇの低用量でＧＭＣを惹起し、排便促進効果が認められた。一方、シサプリドでは、１０ｍｇ／ｋｇの高用量においてもほとんど排便促進効果を示さなかった。

試験例５：モルモット心電図試験（ＱＴｃ）
Ｓｔｄ：Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（体重３５０〜５００ｇ）を使用し、ウレタン（１.５ｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔した。人工呼吸下、試験化合物を流速０.２ｍｌ／ｋｇ／分で１５分間静脈内持続注入し、最大量３０ｍｇ／ｋｇに設定し、下記数１に示す数式により心電図よりＱＴｃを求めた。

ＱＴ（秒）：心電図においてＱ波の始まりからＴ波の終わりまでの時間（通常、「秒」で表す）〔Expert Nurse Vol.3, No.13, １１月増刊, １９頁（１９８７）参照〕
ＲＲ（秒）：心電図においてＲ波のピークから次のＲ波のピークまでの時間（通常、「秒」で表す）

心電図ＱＴｃの解析にはフラクレット（「登録商標」）３.０（大日本製薬製）を用い、ＱＴｃ間隔を５％延長させる用量（ＥＤ_５％）を算出した。結果を表５に示す。

＊：製造例２の化合物を意味する。

消化管運動促進作用（消化管機能改善作用）を示す化合物の中で、シサプリドを代表とする一部のベンズアミド型の化合物は心臓へ悪影響をもたらすことが知られている。そこで、心臓に対する影響を調べる試験法の一つの指標として、汎用されているモルモットを用いた心電図上のＱＴｃ間隔を５％延長させる用量（ＥＤ_５％）を求めた。

表５から明らかなように、モルモット心電図ＱＴｃ間隔に対してシサプリドのＥＤ_５％値が０.３ｍｇ／ｋｇと極めて低用量であるのに対し、本発明にかかわる化合物２のＥＤ_５％値は２４.９ｍｇ／ｋｇと高用量であることから、本発明にかかわる化合物２の臨床投与量においては、心臓への影響は極めて弱いものと考えられる。

一方、前記特許文献１の実施例５の化合物（化合物Ａ）はＥＤ_５％値が１６.９ｍｇ／ｋｇと比較的高用量であるが、本化合物の消化管運動促進作用がかなり弱いことから本発明の目的に合致するものではなかった。一方、該特許文献１の実施例１９の化合物（化合物Ｂ）のＥＤ_５％値は３.２ｍｇ／ｋｇと低用量であるので、心臓への影響が懸念される。また、テトラヒドロフラン環の置換位置のみが本発明にかかわる化合物２と違う化合物Ｃは、化合物Ｂほど強くなかったが、かなり強いＱＴｃ間隔の延長作用が認められた。

試験例６：急性毒性
各群５匹以上のＳｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用した。生理食塩水または１％乳酸溶液に溶解した試験化合物を静脈内投与し、投与後７日間にわたり死亡の有無を観察し、５０％致死量（ＬＤ_５０）を求めた。本発明にかかわる化合物２は、ＬＤ_５０値が２００ｍｇ／ｋｇ以上の値であった。

以上の試験例１〜６の結果をまとめると、本発明にかかわる化合物２のみが下記に示す良好な結果を示した。
（１）消化管運動促進作用に関与する５−ＨＴ_４受容体に対し、シサプリド以上の強い親和性を示した。
（２）マウスを用いた排便促進作用において、１.０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で顕著な促進作用を示した。
（３）イヌ消化管運動促進試験において、０.１ｍｇ／ｋｇの低用量において、半数近くの例数でＧＭＣを惹起し、且つ排便促進作用が観察された。
（４）モルモットでの心電図試験（ＱＴｃ）において、ＥＤ_５％値が十分大きい値を示し
た。すなわち、予想される臨床投与量では心臓に対する影響はほとんどないと考えられる。
（５）ドーパミンＤ_２結合試験において、ＩＣ_５０値が１００００ｎＭ以上と大きく、ドーパミンＤ_２受容体にほとんど親和性を示さなかった。すなわち、ドーパミンが関係する副作用については懸念がないものと考えられる。
（６）マウス急性毒性試験において、本発明にかかわる化合物２のＬＤ_５０値が２００ｍｇ／ｋｇ以上の値であったことから毒性面においても問題がないと考えられる。

以上のことから、本発明にかかわる化合物は、（１）５−ＨＴ_４受容体に対して強い親和性を示し、（２）動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有し、（３）心臓に対する影響も極めて弱く、しかも（４）副作用の原因となるドーパミンＤ_２遮断作用がなく、選択的な５−ＨＴ_４受容体アゴニストとして消化器系疾患又は障害の治療及び予防に用いることができる。特に、排便促進作用のように下部消化管に対して優れた運動促進作用を示すので、例えば、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘等の治療及び予防や内視鏡検査あるいはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療及び予防、並びにこれらの消化器系疾患及び胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療及び予防にも用いることができる。このように、本発明にかかわる化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療及び予防に用いることができるので消化管運動促進剤（消化管機能改善剤）として特に有用である。

本発明にかかわる化合物について特筆すべきことは、上記薬理試験の結果で示されるように、強い５−ＨＴ_４受容体アゴニスト活性と強い排便促進作用を有し、且つ、副作用につながるドーパミンＤ_２受容体遮断作用がなく、心臓への影響が極めて弱いという優れた有用性をもっていることである。

本発明にかかわる化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

本発明にかかわる化合物は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、且つ本発明にかかわる化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、貼付剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は通常の方法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。

これらの製剤は、本発明にかかわる化合物を０.０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を説明する。また、参考例及び製造例を挙げて本発明にかかわる化合物をさらに具体的に説明するが、本発明にかかわる化合物はこれらの製造例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。

また、以下の参考例および製造例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

[^１Ｈ−ＮＭＲ]
ｓ ：単一線、
ｄ ：二重線、
ｔ ：三重線、
ｍ ：多重線、
ｂｒ-ｄ：幅広い二重線、
Ｊ ：結合定数。

製造例Ａ：
４−アミノ−１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造

（１）１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１０.０ｇのエタノール１００ｍｌと水１０ｍｌの溶液中に、１０％パラジウム炭素１.２ｇを加え、中圧下（３.０ｋｇ／ｃｍ^２）室温で還元を行った。原料の消失を確認後（約２時間）、触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧で留去して粗製の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン約７ｇを白色の固体として得た。

（２）上記生成物３.２ｇ、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１.４ｇ、塩酸
１−エチル−３−（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２.５ｇ、クロロホルム１００ｍｌの混合物を室温下１５時間撹拌した。反応液を少量の飽和重曹水、続いて少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出液：酢酸エチル−メタノール（９：１）]で精製して（Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジン２.１ｇを固体として得た。

（３）上記生成物２.１ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、室温下１時間撹拌した。溶媒と過剰のトリフルオロ酢酸を減圧で留去し、残渣にトルエンを加え、再度減圧で溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、それに少量の３０％炭酸カリウム水溶液を入れ、室温で激しく撹拌した。有機層を分取し、水層は更に２回クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去し、油状物として目的物１.６ｇを得た。

製造例１：
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド（化合物１）の製造

（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸７.４ｇ、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（２−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ベンズアミド２０ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１３.１ｇ、クロロホルム２００ｍｌの混合物を室温下一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加えて室温下で攪拌した。析出した結晶を減圧下で濾過し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（３０ｍｌ）で２回洗浄後、乾燥して目的物（化合物１）２２.６ｇを得た。融点：１４６〜１４８℃（酢酸エチルから再結晶）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３、δｐｐｍ）: ０.９８−１.２９（２Ｈ, ｍ）, １.４４−１.７ （２Ｈ, ｍ）, １.７−２.３ （１４Ｈ, ｍ）, ２.５９ （１Ｈ, ｍ）, ２.７３ （２Ｈ, ｂｒ-ｄ, Ｊ＝１１.６Ｈｚ）, ３.０１ （１Ｈ, ｍ）, ３.８-４.１ （５Ｈ, ｍ）, ３.８９ （３Ｈ, ｓ）, ４.５-４.７ （２Ｈ, ｍ）, ６.２９ （１Ｈ, ｓ）, ７.６２ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.５Ｈｚ）, ８.１０ （１Ｈ, ｓ）.

ＩＲスペクトル（ν_maxcm^-1）：３３８５, ３３１７, １６３９, １５９１, １５３７.
元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_３５ＣｌＮ_４Ｏ_４・０.２５Ｈ_２Ｏ
理論値（％）：Ｃ，５９.６２；Ｈ，７.４０；Ｎ，１１.５９；Ｃｌ，７.３３
測定値（％）：Ｃ，５９.８６；Ｈ，７.１９；Ｎ，１１.５１；Ｃｌ，７.３１

製造例２：
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩（化合物２）の製造

製造例１で得られた（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド１０.０ｇにエタノール１５０ｍｌを加え、外温約６０℃で加熱攪拌した。
この溶液中にフマル酸２.４２ｇを加え、外温約８０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した結晶を減圧で濾過した。エタノール３０ｍｌで２回洗浄し、乾燥することで目的物（化合物２）を１２.２ｇ得た。融点：２３２〜２３５℃

該化合物は、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で保持時間９.３６分を示し、光学純度は９９％ｅｅ以上であった（Ｒ体の保持時間は１１.４５分）。
[ＨＰＬＣ条件]
[ＨＰＬＣカラム]ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル化学工業株式会社製）：
内径４.６ｍｍｘ２５０ｍｍ
[移動相]ヘキサン：エタノール：アセトニトリル：ジエチルアミン＝７０：２２：８：０.４
[流速]０.８ｍｌ／分
[カラム温度]３０℃
[検出波長]２８０ｎｍ

^１Ｈ-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ_６, δｐｐｍ）: ０.８−１.１５ （２Ｈ, ｍ）, １.４５−１.７ （２Ｈ, ｍ）, １.７−１.９ （６Ｈ, ｍ）, １.９−２.１ （２Ｈ, ｍ）, ２.１−２.３５ （４Ｈ, ｍ）, ２.４−２.６ （２Ｈ, ｍ）, ２.７−３.１ （３Ｈ, ｍ）, ３.８８ （３Ｈ, ｓ）, ３.７−３.９ （３Ｈ, ｍ）, ３.９７ （１Ｈ, ｂｒ-ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ）, ４.３１ （１Ｈ, ｂｒ-ｄ, Ｊ＝１２.８Ｈｚ）, ４.６３ （１Ｈ, ｔ, Ｊ＝６.５Ｈｚ）, ５.９４ （２Ｈ, ｓ, ＮＨ_２）, ６.４８ （１Ｈ, ｓ）, ６.６０ （２Ｈ, ｓ）, ７.６６ （１Ｈ, ｓ）, ７.７３ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.５Ｈｚ, ＣＯＮＨ）.

ＩＲスペクトル（ν_maxcm^-1）:３３７３, １６４３, １５９１, １５４５.
元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_３５ＣｌＮ_４Ｏ_４・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
理論値（％）：Ｃ, ５６.５１；Ｈ，６.６１；Ｎ，９.４１；Ｃｌ，５.９６
測定値（％）：Ｃ，５６.４０；Ｈ，６.５０；Ｎ，９.３９；Ｃｌ，５.９６

製造例３：
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・マレイン酸塩（化合物３）の製造

製造例１で得られた（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド２５ｇにエタノール１２５ｍｌを加えて室温で攪拌した。完全に溶解した後、マレイン酸６.６６ｇを加えてバス温１００℃で３時間加熱攪拌した。室温でゆっくりと放冷後、結晶を濾過し、エタノール３０ｍｌで２回洗浄した。結晶を乾燥して、エタノールを含有する粗結晶２９ｇを得た。この粗結晶２１.４ｇにエタノール８６ｍｌと水８.６ｍｌを加え、バス温度１００℃で加熱しながら攪拌した。結晶が完全に溶解した後、室温までゆっくりと放冷した。析出した結晶を濾過し、エタノール３０ｍｌで２回洗浄した後、結晶を乾燥して目的物（化合物３）１８ｇを得た。融点：２３２〜２３５℃

元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_３５ＣｌＮ_４Ｏ_４・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
理論値（％）：Ｃ，５６.５１；Ｈ，６.６１；Ｎ，９.４１；Ｃｌ，５.９６
測定値（％）：Ｃ，５６.３６；Ｈ，６.７１；Ｎ，９.４３；Ｃｌ，５.７１

参考例１：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカ
ルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩（化合物ＲＳ）の製造

製造例１における（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、製造例１及び製造例２と同様に反応・処理して目的物（化合物ＲＳ）を得た。融点：２２９〜２３４℃（エタノールから再結晶）

参考例２：
（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩（化合物Ｒ）の製造

製造例１における（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、製造例１及び製造例２と同様に反応・処理して目的物（化合物Ｒ）を得た。融点：２２８〜２３０℃（エタノールから再結晶）

参考例３：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（３−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド（化合物Ｃ）の製造

製造例１における（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用い、製造例１と同様に反応・処理して目的物（化合物Ｃ）を得た。融点：１７９〜１８０℃（酢酸エチルから再結晶）

次に実施例を挙げる。
実施例１：錠剤の製造
下記表６に記載の成分を通常の方法により混合造粒後、それに、軽質無水ケイ酸（０．７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１．３ｇ）を加え、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、錠剤に製する。

実施例２：カプセル剤の製造
通常の方法により、下記表７に記載の成分を混合、造粒し、１カプセルにその顆粒２００ｍｇを充填し、カプセル剤に製する。

実施例３：散剤の製造
通常の方法により、下記表８に記載の成分を混合した後、散剤に製する。

実施例４：注射剤の製造
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩（化合物２）及びソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０.２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌することにより注射剤に製する。

本発明にかかわる式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物からなる医薬は、本発明にかかわる化合物が５−ＨＴ_４受容体に対して高い親和性と強い排便促進作用を示すため、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患の治療及び予防に、また前記各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療及び予防に用いることができ、特に消化管運動促進剤（消化管機能改善剤）として有用である。加えて、本発明にかかわる化合物はドーパミンＤ_２受容体遮断作用がなく、心臓への影響が弱いことから、これらの副作用の懸念がない消化管運動機能促進剤として有用である。

Claims (6)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   で表される（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物からなる医薬。
2. （Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩又はその水和物からなる医薬。
3. （Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・マレイン酸塩又はその水和物からなる医薬。
4. （Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物を含有する医薬組成物。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
6. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分とする消化管機能改善剤。