JP2004277319A - 1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】セロトニン4受容体に対して強力な親和性を示し、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用な化合物の提供。
【解決手段】下記式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化1】
[式中、Arは下記式(Ar−1)または(Ar−2)を意味し、
【化2】
(式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2、R3およびR4は水素原子等を意味し、R5およびR6は同一または異なって、それぞれ水素原子等を意味し、hは1、2または3を意味する。)を意味し、
Yは−(CH2)n−Aまたは−(CH2)n−Z−(CH2)m−Bを意味する。
(式中、nは1等を意味し、Aは飽和した単環性のヘテロ環等を意味し、mは0等を意味し、ZはCO等を意味し、Bは低級アルカノイル基等を意味する。)]
【選択図】 なし
【解決手段】下記式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化1】
[式中、Arは下記式(Ar−1)または(Ar−2)を意味し、
【化2】
(式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2、R3およびR4は水素原子等を意味し、R5およびR6は同一または異なって、それぞれ水素原子等を意味し、hは1、2または3を意味する。)を意味し、
Yは−(CH2)n−Aまたは−(CH2)n−Z−(CH2)m−Bを意味する。
(式中、nは1等を意味し、Aは飽和した単環性のヘテロ環等を意味し、mは0等を意味し、ZはCO等を意味し、Bは低級アルカノイル基等を意味する。)]
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン4受容体(以下、5−HT4受容体と称することもある)に対する強力な作動(アゴニスト)作用を有する新規な1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
下記特許文献1には、1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)−4−アミノ又はヒドロキシピペリジン誘導体と4−アミノ−5−ハロゲノ−2−アルコキシ安息香酸とアミド又はエステル結合を形成した、下記式(P−1)で表される1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニルベンズアミド又はエステル誘導体が選択的な5−HT4受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【0003】
【化4】
【0004】
[式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2は水素原子又は低級アルキル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基等を意味し、R4は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Xは−NH−又は−O−を意味し、
Aは下記式(A−1)、(A−2)又は(A−3)で表される基を意味する。
【0005】
【化5】
【0006】
(式中、pは0、1、2、3、4又は5を意味し、R7は水素原子、低級アルキル基等を意味し、R8は水素原子又は低級アルキル基を意味し、R9は低級アルコキシ基等を意味する。)
【0007】
【化6】
【0008】
(式中、R10は置換されていてもよいフェニル(低級)アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは2環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する。)
【0009】
【化7】
【0010】
(式中、qは0、1、2、3又は4を意味し、Zは−CH2−又は−O−を意味し、R11は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、(1)qが0のとき、Zは−CH2−である等。)
【0011】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の1位に結合している(1−置換−4−ピペリジニルメチル)基の1位置換基が異なる点で、下記特許文献1に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【0012】
下記特許文献2には、下記式で表されるベンズアミド誘導体が選択的な5−HT4受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【0013】
【化8】
【0014】
[式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2及びR3は水素原子等であり、R4は低級アルコキシ基であり、a及びiは1または2であり、b及びjは2または3であり、kは0、1または2であり、Xは−(CH2)m−等であり、mは1または2であり、Aは下記式[a]または[b]
【0015】
【化9】
【0016】
(式中、R5aとR6は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、R5bは水素原子等であり、R6は水素原子等であり、R7は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。)を意味する。]
【0017】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の1位に結合している(1−置換−4−ピペリジニルメチル)基の1位置換基が異なる点で、下記特許文献2に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【0018】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド[4−アミノ−5−クロロ−N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−メトキシベンズアミド]の消化管運動促進作用に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである5−HT4受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド[シス−4−アミノ−5−クロロ−N−[1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−メトキシ−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド]のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、下記非特許文献1及び非特許文献2において記載されているように5−HT4受容体を刺激することに起因することが明らかとなった。
【0019】
【特許文献1】
特開2000−80081号公報
【特許文献2】
特開平11−1472号公報
【非特許文献1】
DOUGLAS.A.CRAIG著,他1名,「J. Pharmacol. Exp. Ther」,米国,1990年,Vol.252,p.1378−1386
【非特許文献2】
N.YOSHIDA著,他3名,「J. Pharmacol. Exp. Ther」,米国,1991年,Vol.257,p.781−787
【0020】
【発明が解決しようとする課題】
従って、消化管に広く分布する5−HT4受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。しかし、メトクロプラミドやシサプリドは5−HT4受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンD2受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用が現れ、さらに、心臓への重篤な副作用が臨床の場で認められたシサプリドは、大きな問題となった。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、5−HT4受容体に作用する1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ピペリジン環の4位において4−アミノ−5−ハロゲノ−2−アルコキシベンズアミドまたは4−アミノ−5−ハロゲノ−2,3−ジヒドロ[b]フラン−7−カルボキサミドを形成し、更に請求項1記載の一般式(I)におけるYが、置換された低級アルキル基を有することを構造上の特徴とし、1位に1−(1−置換カルボニル−4−ピペリジニルメチル)基を有する本願発明に属する化合物群が5−HT4受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつ排便誘発作用も強く、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見い出し、本発明を為すに至った。
本発明によれば、下記一般式(I)で表される1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩、
【0021】
【化10】
[式中、Arは下記式(Ar−1)または(Ar−2)
【化11】
(式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2は水素原子または低級アルキル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、R4は水素原子または低級アルキル基を意味し、R5およびR6は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、hは1、2または3を意味する。)を意味し、
Yは−(CH2)n−Aまたは−(CH2)n−Z−(CH2)m−Bを意味する。
(式中、nは1〜4を意味し、Aはハロゲン原子または飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよく、mは0〜3を意味し、ZはCO、O、SまたはSO2を意味し、Bは低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよい。)]、ならびに式(I)で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【0022】
式(I)の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。
【0023】
式(I)の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および/または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【0024】
式(I)の化合物は、場合により1個以上の不斉炭素原子を有し、従って、式(I)の化合物は、場合により2種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【0025】
本明細書における用語を以下に説明する。
【0026】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数1〜6の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【0027】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【0028】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、R1においては塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【0029】
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が炭素数1〜6の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【0030】
「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した置換基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイルが挙げられる。
【0031】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部分が炭素数1〜6を有する低級アルコキシ基がカルボニル基に結合した置換基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【0032】
「置換されてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる1個〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル;2−、3−または4−クロロフェニル;2−、3−または4−ブロモフェニル;2−、3−または4−フルオロフェニル;2,4−ジクロロフェニル;2,4−ジブロモフェニル;2,4−ジフルオロフェニル;2−、3−または4−メチルフェニル;2−、3−または4−メトキシフェニル;4−トリフルオロメチルフェニル;2−、3−または4−アミノフェニル;4−メチルアミノフェニル;2−、3−または4−ジメチルアミノフェニル;2−、3−または4−シアノフェニル;2−、3−または4−ニトロフェニルが挙げられる。
【0033】
「飽和の単環性へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも1個含む4員環〜7員環の複素環を意味し、具体例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロアゼピンなどの環が挙げられる。
【0034】
本発明の化合物のうちで好適な化合物としては、式(I)において、Arが式(Ar−1)であり、R1、R1、R1、R4及びYが直前で定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【0035】
前記に示した好適な化合物としては、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【0036】
N−[1−(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
【0037】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0038】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(4−ピペリジニル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0039】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(2−テトラヒドロフルフリル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0040】
4−アミノ−N−[1−(1−ベンジルオキシアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
【0041】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルオキシアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0042】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(4−テトラヒドロピラニルオキシアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0043】
4−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−クロロアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド、
【0044】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0045】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−フェニルチオアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0046】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−メチルチオプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0047】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−テトラヒドロフルフリルアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド、及び
【0048】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド。
【0049】
さらに好適な化合物としては、下記式(I−1)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【0050】
【化12】
【0051】
(式中、R11はハロゲン原子を意味し、R41は水素原子または低級アルキル基を意味し、Y1は−(CH2)n−A1または−(CH2)n−Z1−(CH2)m−B1を意味し、ここにおいてnは1または2を意味し、A1は塩素原子、臭素原子または飽和した単環のヘテロ環を意味し、mは1を意味し、Z1はOまたはSを意味し、B1は低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基または飽和した単環のヘテロ環を意味する。但し、A1が飽和した単環のヘテロ環の場合には、ピロリジン環、ピペリジン環およびモルホリン環の場合を除く。)
【0052】
前記に示したさらに好適な化合物としては下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【0053】
N−[1−(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
【0054】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、及び
【0055】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(2−テトラヒドロフラニル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド。
【0056】
式(I)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【0057】
製法(a)
式(I)で表される基である化合物は、下記式(II)
【0058】
【化13】
【0059】
(式中、Arは前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物に、下記式(III)
【0060】
【化14】
【0061】
(式中、Yの定義は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【0062】
式(III)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【0063】
式(III)の化合物自体を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【0064】
式(II)の化合物と式(III)の化合物またはその反応性誘導体との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
【0065】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【0066】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
【0067】
以下に、中間体である式(II)の化合物の製造法について説明する。
【0068】
式(II)の化合物は、例えば下記(化15)および(化16)で示される方法により製造することができる。
【0069】
【化15】
【0070】
(式中、L1、L2およびL3は保護基を意味するが、L1とL2およびL1とL3はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Mはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Arは前掲と同じものを意味する。)
【0071】
【化16】
【0072】
(式中、Ar、L2、L3およびMの定義は前掲と同じものを意味する。)
【0073】
脱保護反応:
(化15)と(化16)において、L2およびL3で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
【0074】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。
【0075】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【0076】
一方、L1で表される保護基としては、上記L2およびL3で挙げられた保護基を用いることができるが、L1とL2は異なった条件で脱保護される保護基であり、またL1とL3も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【0077】
還元反応:
上記(化15)の工程3および(化16)の工程4の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約0℃〜約160℃であるが、約10℃〜80℃が好ましい。
【0078】
アルキル化反応:
上記(化15)の工程2bおよび(化16)の工程3bにおける式(C2a)の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。
【0079】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【0080】
記号Mで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【0081】
Mが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
【0082】
また、上記(化15)の工程2bおよび(化16)の工程3bにおける式(C2b)の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式(C2a)の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはp−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃である。
【0083】
アミド化反応:
上記(化15)の工程2aおよび工程5並びに(化16)の工程1および工程3aにおけるアミド化反応は、後記製法(d)に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるAr−COOHで表される化合物は、例えば特開平11−209347号公報、特開平11−217372号公報および特開平11−228541号公報に記載の方法により製造することができる。
【0084】
一方、式(III)の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【0085】
製法(b)
式(I)の化合物は、下記式(IV)
【0086】
【化17】
【0087】
(式中、Arの定義は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式(V)
【0088】
【化18】
【0089】
(式中、Yの定義は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【0090】
式(IV)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【0091】
式(IV)の化合物自体を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【0092】
式(IV)の化合物またはその反応性誘導体と式(V)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。
【0093】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(V)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【0094】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
【0095】
式(V)の化合物は、例えば下記(化19)で示される方法により製造することができる。
【0096】
【化19】
【0097】
(式中、L1、L3およびYの定義は前掲と同じものを意味する。)
【0098】
上記(化19)の工程2は、前記製法(a)に記載の方法を用い、また工程1および工程3は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【0099】
(D2)の化合物は、後記参考例1に示す方法により製造することができる。
【0100】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。
【0101】
式(I)の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【0102】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【0103】
試験例1:セロトニン4(5−HT4)受容体結合試験
5−HT4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol., 1993, 109, 618参照]に準拠して行った。
【0104】
Std−Hartley 系モルモット(体重300〜400g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes)緩衝液(50mM、pH 7.4、4℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、48,000 x g(4℃)で15分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30mgに対し1mlの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【0105】
アッセイチューブには、0.1nMの[3H]−GR113808(化学名:[1−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−4−ピペリジニル]メチル 1−メチルインドール−3−カルボキシレ−ト)、受容体サンプル、および試験化合物または30μMセロトニンを含むヘペス緩衝液(50mM、pH 7.4、4(C)1mlを37℃で30分間インキュベーションした。反応の停止は、0.1%ポリエチレンイミンに1時間浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した50mM Tris−HCl(pH 7.7)4mlで3回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ACSIIシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【0106】
[3H]−GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から50%阻害濃度(IC50)を求めた。結果を表1に示す。
【0107】
【表1】
【0108】
*:実施例1の化合物(フマル酸塩)を意味する(以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。)。
【0109】
試験例2:マウス排便試験
Std−ddy系雄性マウス(体重25〜30g)を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【0110】
マウス1群25匹を5グループに分け、絶食ケージ内に移し、約1時間新しい環境に順応させた。各グループ5匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約1時間新しい環境に順応させた。0.5%トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、30、60、120分後にそれぞれ便の重量を測定した。結果を表2に示す。
【0111】
効力判断は対照群と試験化合物との間でDunnett検定により処理した。
−:作用なし
+:中程度促進(p<0.05)
++:著明促進(p<0.01)
【0112】
【表2】
【0113】
*:実施例1の化合物のフマル酸塩を意味する(以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。)。
【0114】
上記試験から明らかなように、式(I)で表される本発明の化合物は5−HT4受容体に対して強力な親和性を示し、更に動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有するので、5−HT4受容体作動薬として5−HT4受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【0115】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常0.01〜30mg/kg/日、好ましくは0.05〜10mg/kg/日の範囲である。
【0116】
式(I)の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【0117】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式(I)の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またpH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【0118】
これらの製剤は、式(I)の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を0.01%以上、好ましくは0.1〜70%の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【0119】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、IRスペクトル、NMRスペクトル等を用いることで行った。
【0120】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【0121】
[置換基]
Ac :アセチル基、
Me :メチル基、
Et :エチル基、
Bu :ブチル基、
Ph :フェニル基。
【0122】
[再結晶溶媒]
E :エタノール、
AC :アセトン、
EA :酢酸エチル、
DIPE:ジイソプロピルエーテル。
【0123】
[1H−NMR]
s :単一線、
d :二重線、
t :三重線、
q :四重線、
dd :二個の二重線、
td :三個の二重線、
m :多重線、
br.s:幅広い一重線、
br.d:幅広い二重線、
J :結合定数。
【0124】
参考例1:
1−[(1−ベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンの製造:
【0125】
(1) 4−アミノ−1−ベンジルピペリジン95gのクロロホルム600ml溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル109gのクロロホルム600ml溶液を氷冷下で滴下した。室温で5時間撹拌後、反応液を水で2回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して1−ベンジル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン136gを固体として得た。
【0126】
(2) 上記生成物70gとエタノール600mlとの溶液に、10%パラジウム炭素5gを加え、常圧下40℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン48.6gを固体として得た。融点 155〜158℃
【0127】
(3) 1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸26gの塩化メチレン200ml溶液に、塩化チオニル14.4mlを室温下で滴下した。1時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン400mlを加えた後、氷冷下で上記生成物の4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン20gおよびトリエチルアミン27mlの混合物を加えた。室温で4時間撹拌後、反応液を水、10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルカルボニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン39gを固体として得た。 融点 150〜152℃(酢酸エチルから再結晶)
【0128】
(4) 上記生成物16.5gのテトラヒドロフラン170ml懸濁液に、氷冷下で1Mボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液100mlを滴下後、室温で13時間撹拌した。反応液にメタノール100mlを滴下し、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物13gを固体として得た。 融点 130〜132℃(酢酸エチルから再結晶)
【0129】
参考例2:
4−アミノ−1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)ピペリジンの製造:
【0130】
1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン7.8gのエタノール30ml溶液に、氷冷下で30%塩酸エタノール溶液15mlを加えた後、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物6.0gを油状物として得た。
【0131】
参考例3:
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル酢酸の製造:
【0132】
(1) 1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン22.0gおよびトリフェニルホスフィン31.5gの無水テトラヒドロフラン200ml溶液中に−20℃でジエチルアゾジカルボキシレート24.3gを滴下した。反応液を内温−5℃で30分攪拌した後、チオ酢酸8.7gを滴下した。室温で2時間攪拌した後、氷冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製して4−アセチルチオ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン26.5gを淡黄色油状物として得た。
【0133】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.45(9H, s),1.5−1.63(2H, m),1.83−1.97(2H, m),2.32(3H, s),2.98−3.12(2H, m),3.61(1H, m),3.78−3.95(2H,
m).
【0134】
(2)上記生成物1.0gとカリウムtert−ブトキシド0.43gのメタノール10ml溶液を2時間攪拌下還流した。室温まで冷却したこの反応液をブロモ酢酸エチル0.64gのメタノール10mlの溶液中に、氷冷却下,滴下した。反応液を室温に昇温し、15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製して[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル]酢酸エチル1.0gを淡黄色油状物として得た。
【0135】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.29(3H, t, J=7.0 Hz),1.45(9H, s),1.5−1.6(2H, m),1.9−2.05(2H, m),2.77−3.05(3H, m),3.26(2H, s),3.9−4.1(2H, m),4.21(2H, q, J=7.0 Hz).
【0136】
(3) 上記生成物1.0g、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.0ml、エタノール1mlの混合物を2時間加熱還流した。室温に冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解した後、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。液性を10%クエン酸水溶液でpH3にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物を無色油状物として0.86g得た。
【0137】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.35−1.6(2H, m),1.46(9H, s),1.85−2.05(2H, m),2.75−3.1(3H, m),3.31(2H, s),3.8−4.15(2H, m).
【0138】
参考例4:
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル酢酸の製造:
【0139】
(1) 4−ベンジル−2−モルホリニル酢酸メチル0.74gのエタノール30mlおよび水3ml溶液に水酸化パラジウム0.12gを加え、中圧(1.8kgf/cm2)接触還元を行った。理論量の水素の吸収後、触媒を濾去し、濾液の溶媒中に二炭酸ジ−tert−ブチル0.65g、塩化メチレン20mlを加え、室温下で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=50/1)で精製すると4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル酢酸メチルを無色油状物として0.74g得た。
【0140】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.47(9H, s),2.43(1H, dd, J=5.0, 15.0 Hz),2.53(1H, dd, J=8.0, 15.0 Hz),2.67(1H, m),2.93(1H, m),3.54(1H, td, J=2.5, 11.0 Hz),3.71(3H, s),3.7−4.05(4H, m).
【0141】
(2) 上記生成物を参考例3(3)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0142】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.47(9H, s),2.48(1H, dd, J=5.0, 15.5 Hz),2.56(1H, dd, J=8.0, 15.5 Hz),2.68(1H, m),2.95(1H, m),3.56(1H, td, J=2.8, 11.5 Hz),3.75−4.1(4H, m).
【0143】
参考例5:
4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸の製造:
【0144】
(1) 60%水素化ナトリウム0.43gのテトラヒドロフラン5ml懸濁液中に、0℃攪拌下、テトラヒドロピラン−4−オール1.0gのテトラヒドロフラン12ml溶液を滴下し、同温度で1時間攪拌した。更に、ブロモ酢酸エチル1.2mlのテトラヒドロフラン3ml溶液を滴下し、室温下一晩攪拌した。反応液中に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、無色油状物の4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルを0.7g得た。
【0145】
(2) 上記生成物0.7g、水酸化ナトリウム0.48g、エタノール4ml、水4mlの混合物を攪拌下1時間加熱還流した。氷冷後、2mol/L塩酸水で液性をpH3に調節し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると目的物が0.36g白色粉末として得られた。
【0146】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.53−1.73(2H, m),1.88−1.99(2H, m),3.42−3.50(2H, m),3.65(1H, m),3.94−4.01(2H, m), 4.17(2H, s).
【0147】
参考例6:
3−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸の製造:
【0148】
(1)参考例5(1)におけるテトラヒドロピラン−4−オールの代わりに3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、参考例5(1)と同様に反応・処理して3−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸エチルを得た。
【0149】
(2)参考例5(2)における4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに3−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸エチルを用い、参考例5(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0150】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 2.0−2.08(2H, m), 3.84−4.07(4H, m), 4.13(2H, s), 4.28(1H, m).
【0151】
参考例7:
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸の製造:
【0152】
(1)参考例5(1)におけるテトラヒドロピラン−4−オールの代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシメチルモルホリンを用い、参考例5(1)と同様に反応・処理して4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸エチルを得た。
【0153】
(2)参考例5(2)における4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸エチルを用い、参考例5(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0154】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.47(9H, s),2.76(1H, m), 2.96(1H, m), 3.53−3.76(4H, m), 3.93−4.17(3H, m), 4.67(2H, s).
【0155】
参考例8:
3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオン酸の製造:
【0156】
(1)テトラヒドロ−3−フランカルボン酸15g、N、O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩4.2g、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート19.1g、トリエチルアミン12.6ml、塩化メチレンの混合物を室温下、3時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/酢酸エチル=9/1)で精製し、N−メトキシ−N−メチル−3−テトラヒドロフラニルカルボキサミド5.6gが無色油状物として得られた。
【0157】
(2)上記生成物5.6gのテトラヒドロフラン50mlの溶液を氷冷却下、水素化リチウムアルミニウム1.34gのテトラヒドロフラン30ml懸濁液中に30分かけて滴下した。氷冷下、2時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を反応液が透明になるまで滴下した。上澄みをデカンテーションし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この無水テトラヒドロフランの溶液中に(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン12.3gを加え、室温下一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣中に酢酸エチルを加え、析出したトルフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)で精製し、3−テトラヒドロフラニルアクリル酸エチル1.9gが無色油状物として得られた。
【0158】
(3)上記生成物1.0gのエタノール20ml溶液中に10%パラジウム炭素0.2gを加え、室温下で常圧下1時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオン酸エチル0.87gを灰白色油状物として得た。
【0159】
(4)参考例5(2)における4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオン酸エチルを用い、参考例5(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0160】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.53(1H, m),1.64−1.83(2H, m),2.07(1H, m), 2.34(1H, m), 2.35−2.43(2H, m), 3.34−3.40(1H, dd, J=7.2 Hz, 8.3 Hz), 3.76(1H, m),3.84−3.95(2H, m).
【0161】
実施例1:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0162】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド1.0g、3−テトラヒドロフラニル酢酸0.35g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.57g、塩化メチレン20mlの混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=93/7)で精製し、粗製の目的物1.08gを白色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点237−240℃(分解、エタノールから再結晶)
【0163】
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm): 0.88−1.06(2H, m),1.44−2.04(9H, m),2.54−2.19(8H, m),2.80−3.0(3H, m),3.22(1H,m),3.57−3.78(5H,m),3.83(3H, s),4.35(1H, br.d, J=12.6 Hz), 5.94(2H, br.s),6.48(1H, s),6.60(2H, s),7.66(1H, s),7.72(1H, br.d, J=7.7 Hz).
【0164】
実施例2〜21:
実施例1(1)における3−テトラヒドロフラニル酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例1(1)と同様に反応・処理して下記化20で表される表3の化合物を得た。
【0165】
【化20】
【0166】
【表3】
【0167】
【表4】
【0168】
実施例23:
4−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−クロロアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド5.9gおよびトリエチルアミン1.9gの塩化メチレン200mlおよびクロロホルム300mlの溶液中に、塩化クロロアセチル1.8gを内温約10℃で滴下した。反応液を室温で3時間攪拌した後、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、目的物7.2gを淡黄色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩1/2水和物を得た。融点191−194℃(エタノールから再結晶)
【0169】
実施例24:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0170】
4−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−クロロアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド1.9g、ピロリジン1.5g、エタノール50mlの混合物を攪拌下3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水で二回、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると目的物1.7g淡黄茶色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩3/4水和物を得た。融点142−146℃(メタノール/エタノールから再結晶)
【0171】
実施例25:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−モルホリニルメチル)−4−ピペリジニルアセチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0172】
実施例24におけるピロリジンの代わりにモルホリンを用い、実施例24と同様に反応・処理して目的物を淡黄色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩1/4水和物を得た。融点174−178℃(エタノールから再結晶)
【0173】
実施例26:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(4−ピペリジニルチオアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0174】
(1)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド0.7g、[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル]酢酸0.5g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.35gおよびクロロホルム20mlの混合物を室温下4時間攪拌した。反応液を水、2規定水酸化ナトリウム、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、4−アミノ−N−[1−[1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニルチオアセチル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル] −5−クロロ−2−メトキシベンズアミド0.75gを淡黄色油状物として得た。
【0175】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.0−1.35(2H, m),1.3−1.88(6H, m),1.45(9H, s),1.9−2.08(5H, m),2.09−2.27(4H, m),2.5−3.2(7H, m),3.35(2H, s),3.7−4.1(4H, m),3.89(3H, s),4.37(2H, s),4.55(1H, m),6.29(1H, s),7.63(1H, d, J=8.3 Hz),8.10(1H, s).
【0176】
(2)上記生成物0.75gのメタノール1ml溶液中に、室温下濃塩酸2mlをゆっくり加えた後、4時間攪拌した。氷冷却下、液性を48%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると油状の目的物が得られた。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の2フマル酸塩1/2水和物を得た。融点147−150℃(メタノール/エタノール/アセトンから再結晶)
【0177】
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6, δppm): 0.8−1.2(2H, m),1.3−2.3(14H, m),2.43−2.65(2H, m),2.65−3.1(7H, m),3.1−3.3(2H, m),3.48(2H, s),3.65−3.95(2H, m),3.84(3H, s),4.30(1H, m),5.94(2H,m),6.48(1H, s), 6.54(4H, s),7.66(1H, s),7.71(1H, d, J=7.8 Hz).
【0178】
実施例27:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(2−モルホリニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル] ベンズアミドの製造:
【0179】
実施例25(1)における1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル酢酸の代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル酢酸を用い、実施例26(1)および実施例26(2)と同様に反応・処理して目的物をアモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の2フマル酸塩1/4水和物を得た。融点160−162℃(エタノールから再結晶)
【0180】
実施例28:
4−アミノ−N−[1−[1−[4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシアセチル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル] −5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
【0181】
実施例26(1)における1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル酢酸の代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸を用い、実施例26(1)と同様に反応・処理して目的物をアモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩1/4水和物を得た。融点145−147℃(エタノール/酢酸エチルから再結晶)
【0182】
製剤例1:錠剤の製造
【0183】
【表5】
【0184】
上記成分を常法により混合、造粒し、1錠あたり145mgで打錠、1000錠を製する。
【0185】
製剤例2:カプセル剤の製造
【0186】
【表6】
【0187】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒200mgをカプセルに充填し、1000カプセルを製する。
【0188】
製剤例3:散剤の製造
【0189】
【表7】
【0190】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【0191】
製剤例4:注射剤の製造(1000アンプルあたり)
【0192】
【表8】
【0193】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で濾過し、濾液を2mlアンプル中に充填し、次いでこれを121℃で20分間滅菌する。
【0194】
【発明の効果】
本発明の化合物は5−HT4受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患(過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など)、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)、泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常(例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など)の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン4受容体(以下、5−HT4受容体と称することもある)に対する強力な作動(アゴニスト)作用を有する新規な1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
下記特許文献1には、1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)−4−アミノ又はヒドロキシピペリジン誘導体と4−アミノ−5−ハロゲノ−2−アルコキシ安息香酸とアミド又はエステル結合を形成した、下記式(P−1)で表される1−(1−置換−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニルベンズアミド又はエステル誘導体が選択的な5−HT4受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【0003】
【化4】
【0004】
[式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2は水素原子又は低級アルキル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基等を意味し、R4は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Xは−NH−又は−O−を意味し、
Aは下記式(A−1)、(A−2)又は(A−3)で表される基を意味する。
【0005】
【化5】
【0006】
(式中、pは0、1、2、3、4又は5を意味し、R7は水素原子、低級アルキル基等を意味し、R8は水素原子又は低級アルキル基を意味し、R9は低級アルコキシ基等を意味する。)
【0007】
【化6】
【0008】
(式中、R10は置換されていてもよいフェニル(低級)アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは2環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する。)
【0009】
【化7】
【0010】
(式中、qは0、1、2、3又は4を意味し、Zは−CH2−又は−O−を意味し、R11は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、(1)qが0のとき、Zは−CH2−である等。)
【0011】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の1位に結合している(1−置換−4−ピペリジニルメチル)基の1位置換基が異なる点で、下記特許文献1に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【0012】
下記特許文献2には、下記式で表されるベンズアミド誘導体が選択的な5−HT4受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【0013】
【化8】
【0014】
[式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2及びR3は水素原子等であり、R4は低級アルコキシ基であり、a及びiは1または2であり、b及びjは2または3であり、kは0、1または2であり、Xは−(CH2)m−等であり、mは1または2であり、Aは下記式[a]または[b]
【0015】
【化9】
【0016】
(式中、R5aとR6は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、R5bは水素原子等であり、R6は水素原子等であり、R7は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。)を意味する。]
【0017】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の1位に結合している(1−置換−4−ピペリジニルメチル)基の1位置換基が異なる点で、下記特許文献2に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【0018】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド[4−アミノ−5−クロロ−N−(2−ジエチルアミノエチル)−2−メトキシベンズアミド]の消化管運動促進作用に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである5−HT4受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド[シス−4−アミノ−5−クロロ−N−[1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−メトキシ−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド]のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、下記非特許文献1及び非特許文献2において記載されているように5−HT4受容体を刺激することに起因することが明らかとなった。
【0019】
【特許文献1】
特開2000−80081号公報
【特許文献2】
特開平11−1472号公報
【非特許文献1】
DOUGLAS.A.CRAIG著,他1名,「J. Pharmacol. Exp. Ther」,米国,1990年,Vol.252,p.1378−1386
【非特許文献2】
N.YOSHIDA著,他3名,「J. Pharmacol. Exp. Ther」,米国,1991年,Vol.257,p.781−787
【0020】
【発明が解決しようとする課題】
従って、消化管に広く分布する5−HT4受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。しかし、メトクロプラミドやシサプリドは5−HT4受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンD2受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用が現れ、さらに、心臓への重篤な副作用が臨床の場で認められたシサプリドは、大きな問題となった。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、5−HT4受容体に作用する1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ピペリジン環の4位において4−アミノ−5−ハロゲノ−2−アルコキシベンズアミドまたは4−アミノ−5−ハロゲノ−2,3−ジヒドロ[b]フラン−7−カルボキサミドを形成し、更に請求項1記載の一般式(I)におけるYが、置換された低級アルキル基を有することを構造上の特徴とし、1位に1−(1−置換カルボニル−4−ピペリジニルメチル)基を有する本願発明に属する化合物群が5−HT4受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつ排便誘発作用も強く、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見い出し、本発明を為すに至った。
本発明によれば、下記一般式(I)で表される1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジニルアミド誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩、
【0021】
【化10】
[式中、Arは下記式(Ar−1)または(Ar−2)
【化11】
(式中、R1はハロゲン原子を意味し、R2は水素原子または低級アルキル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、R4は水素原子または低級アルキル基を意味し、R5およびR6は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、hは1、2または3を意味する。)を意味し、
Yは−(CH2)n−Aまたは−(CH2)n−Z−(CH2)m−Bを意味する。
(式中、nは1〜4を意味し、Aはハロゲン原子または飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよく、mは0〜3を意味し、ZはCO、O、SまたはSO2を意味し、Bは低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよい。)]、ならびに式(I)で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【0022】
式(I)の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。
【0023】
式(I)の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および/または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【0024】
式(I)の化合物は、場合により1個以上の不斉炭素原子を有し、従って、式(I)の化合物は、場合により2種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【0025】
本明細書における用語を以下に説明する。
【0026】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数1〜6の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【0027】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【0028】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、R1においては塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【0029】
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が炭素数1〜6の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【0030】
「低級アルカノイル基」とは、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した置換基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイルが挙げられる。
【0031】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部分が炭素数1〜6を有する低級アルコキシ基がカルボニル基に結合した置換基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【0032】
「置換されてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる1個〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル;2−、3−または4−クロロフェニル;2−、3−または4−ブロモフェニル;2−、3−または4−フルオロフェニル;2,4−ジクロロフェニル;2,4−ジブロモフェニル;2,4−ジフルオロフェニル;2−、3−または4−メチルフェニル;2−、3−または4−メトキシフェニル;4−トリフルオロメチルフェニル;2−、3−または4−アミノフェニル;4−メチルアミノフェニル;2−、3−または4−ジメチルアミノフェニル;2−、3−または4−シアノフェニル;2−、3−または4−ニトロフェニルが挙げられる。
【0033】
「飽和の単環性へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも1個含む4員環〜7員環の複素環を意味し、具体例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロアゼピンなどの環が挙げられる。
【0034】
本発明の化合物のうちで好適な化合物としては、式(I)において、Arが式(Ar−1)であり、R1、R1、R1、R4及びYが直前で定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【0035】
前記に示した好適な化合物としては、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【0036】
N−[1−(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
【0037】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0038】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(4−ピペリジニル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0039】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(2−テトラヒドロフルフリル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0040】
4−アミノ−N−[1−(1−ベンジルオキシアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
【0041】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルオキシアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0042】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(4−テトラヒドロピラニルオキシアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0043】
4−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−クロロアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド、
【0044】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0045】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−フェニルチオアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0046】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−メチルチオプロピオニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、
【0047】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−テトラヒドロフルフリルアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド、及び
【0048】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド。
【0049】
さらに好適な化合物としては、下記式(I−1)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【0050】
【化12】
【0051】
(式中、R11はハロゲン原子を意味し、R41は水素原子または低級アルキル基を意味し、Y1は−(CH2)n−A1または−(CH2)n−Z1−(CH2)m−B1を意味し、ここにおいてnは1または2を意味し、A1は塩素原子、臭素原子または飽和した単環のヘテロ環を意味し、mは1を意味し、Z1はOまたはSを意味し、B1は低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基または飽和した単環のヘテロ環を意味する。但し、A1が飽和した単環のヘテロ環の場合には、ピロリジン環、ピペリジン環およびモルホリン環の場合を除く。)
【0052】
前記に示したさらに好適な化合物としては下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【0053】
N−[1−(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
【0054】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド、及び
【0055】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−[3−(2−テトラヒドロフラニル)プロピオニル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド。
【0056】
式(I)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【0057】
製法(a)
式(I)で表される基である化合物は、下記式(II)
【0058】
【化13】
【0059】
(式中、Arは前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物に、下記式(III)
【0060】
【化14】
【0061】
(式中、Yの定義は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【0062】
式(III)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【0063】
式(III)の化合物自体を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【0064】
式(II)の化合物と式(III)の化合物またはその反応性誘導体との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
【0065】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【0066】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
【0067】
以下に、中間体である式(II)の化合物の製造法について説明する。
【0068】
式(II)の化合物は、例えば下記(化15)および(化16)で示される方法により製造することができる。
【0069】
【化15】
【0070】
(式中、L1、L2およびL3は保護基を意味するが、L1とL2およびL1とL3はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Mはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Arは前掲と同じものを意味する。)
【0071】
【化16】
【0072】
(式中、Ar、L2、L3およびMの定義は前掲と同じものを意味する。)
【0073】
脱保護反応:
(化15)と(化16)において、L2およびL3で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
【0074】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。
【0075】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【0076】
一方、L1で表される保護基としては、上記L2およびL3で挙げられた保護基を用いることができるが、L1とL2は異なった条件で脱保護される保護基であり、またL1とL3も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【0077】
還元反応:
上記(化15)の工程3および(化16)の工程4の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約0℃〜約160℃であるが、約10℃〜80℃が好ましい。
【0078】
アルキル化反応:
上記(化15)の工程2bおよび(化16)の工程3bにおける式(C2a)の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。
【0079】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【0080】
記号Mで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【0081】
Mが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
【0082】
また、上記(化15)の工程2bおよび(化16)の工程3bにおける式(C2b)の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式(C2a)の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはp−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃である。
【0083】
アミド化反応:
上記(化15)の工程2aおよび工程5並びに(化16)の工程1および工程3aにおけるアミド化反応は、後記製法(d)に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるAr−COOHで表される化合物は、例えば特開平11−209347号公報、特開平11−217372号公報および特開平11−228541号公報に記載の方法により製造することができる。
【0084】
一方、式(III)の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【0085】
製法(b)
式(I)の化合物は、下記式(IV)
【0086】
【化17】
【0087】
(式中、Arの定義は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式(V)
【0088】
【化18】
【0089】
(式中、Yの定義は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【0090】
式(IV)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【0091】
式(IV)の化合物自体を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【0092】
式(IV)の化合物またはその反応性誘導体と式(V)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。
【0093】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(V)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【0094】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
【0095】
式(V)の化合物は、例えば下記(化19)で示される方法により製造することができる。
【0096】
【化19】
【0097】
(式中、L1、L3およびYの定義は前掲と同じものを意味する。)
【0098】
上記(化19)の工程2は、前記製法(a)に記載の方法を用い、また工程1および工程3は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【0099】
(D2)の化合物は、後記参考例1に示す方法により製造することができる。
【0100】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。
【0101】
式(I)の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【0102】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【0103】
試験例1:セロトニン4(5−HT4)受容体結合試験
5−HT4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol., 1993, 109, 618参照]に準拠して行った。
【0104】
Std−Hartley 系モルモット(体重300〜400g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes)緩衝液(50mM、pH 7.4、4℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、48,000 x g(4℃)で15分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30mgに対し1mlの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【0105】
アッセイチューブには、0.1nMの[3H]−GR113808(化学名:[1−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−4−ピペリジニル]メチル 1−メチルインドール−3−カルボキシレ−ト)、受容体サンプル、および試験化合物または30μMセロトニンを含むヘペス緩衝液(50mM、pH 7.4、4(C)1mlを37℃で30分間インキュベーションした。反応の停止は、0.1%ポリエチレンイミンに1時間浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した50mM Tris−HCl(pH 7.7)4mlで3回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ACSIIシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【0106】
[3H]−GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から50%阻害濃度(IC50)を求めた。結果を表1に示す。
【0107】
【表1】
【0108】
*:実施例1の化合物(フマル酸塩)を意味する(以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。)。
【0109】
試験例2:マウス排便試験
Std−ddy系雄性マウス(体重25〜30g)を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【0110】
マウス1群25匹を5グループに分け、絶食ケージ内に移し、約1時間新しい環境に順応させた。各グループ5匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約1時間新しい環境に順応させた。0.5%トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、30、60、120分後にそれぞれ便の重量を測定した。結果を表2に示す。
【0111】
効力判断は対照群と試験化合物との間でDunnett検定により処理した。
−:作用なし
+:中程度促進(p<0.05)
++:著明促進(p<0.01)
【0112】
【表2】
【0113】
*:実施例1の化合物のフマル酸塩を意味する(以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。)。
【0114】
上記試験から明らかなように、式(I)で表される本発明の化合物は5−HT4受容体に対して強力な親和性を示し、更に動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有するので、5−HT4受容体作動薬として5−HT4受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【0115】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常0.01〜30mg/kg/日、好ましくは0.05〜10mg/kg/日の範囲である。
【0116】
式(I)の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【0117】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式(I)の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またpH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【0118】
これらの製剤は、式(I)の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を0.01%以上、好ましくは0.1〜70%の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【0119】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、IRスペクトル、NMRスペクトル等を用いることで行った。
【0120】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【0121】
[置換基]
Ac :アセチル基、
Me :メチル基、
Et :エチル基、
Bu :ブチル基、
Ph :フェニル基。
【0122】
[再結晶溶媒]
E :エタノール、
AC :アセトン、
EA :酢酸エチル、
DIPE:ジイソプロピルエーテル。
【0123】
[1H−NMR]
s :単一線、
d :二重線、
t :三重線、
q :四重線、
dd :二個の二重線、
td :三個の二重線、
m :多重線、
br.s:幅広い一重線、
br.d:幅広い二重線、
J :結合定数。
【0124】
参考例1:
1−[(1−ベンジルオキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンの製造:
【0125】
(1) 4−アミノ−1−ベンジルピペリジン95gのクロロホルム600ml溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル109gのクロロホルム600ml溶液を氷冷下で滴下した。室温で5時間撹拌後、反応液を水で2回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して1−ベンジル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン136gを固体として得た。
【0126】
(2) 上記生成物70gとエタノール600mlとの溶液に、10%パラジウム炭素5gを加え、常圧下40℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン48.6gを固体として得た。融点 155〜158℃
【0127】
(3) 1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジンカルボン酸26gの塩化メチレン200ml溶液に、塩化チオニル14.4mlを室温下で滴下した。1時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン400mlを加えた後、氷冷下で上記生成物の4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン20gおよびトリエチルアミン27mlの混合物を加えた。室温で4時間撹拌後、反応液を水、10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルカルボニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン39gを固体として得た。 融点 150〜152℃(酢酸エチルから再結晶)
【0128】
(4) 上記生成物16.5gのテトラヒドロフラン170ml懸濁液に、氷冷下で1Mボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液100mlを滴下後、室温で13時間撹拌した。反応液にメタノール100mlを滴下し、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物13gを固体として得た。 融点 130〜132℃(酢酸エチルから再結晶)
【0129】
参考例2:
4−アミノ−1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)ピペリジンの製造:
【0130】
1−(1−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニルメチル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン7.8gのエタノール30ml溶液に、氷冷下で30%塩酸エタノール溶液15mlを加えた後、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物6.0gを油状物として得た。
【0131】
参考例3:
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル酢酸の製造:
【0132】
(1) 1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン22.0gおよびトリフェニルホスフィン31.5gの無水テトラヒドロフラン200ml溶液中に−20℃でジエチルアゾジカルボキシレート24.3gを滴下した。反応液を内温−5℃で30分攪拌した後、チオ酢酸8.7gを滴下した。室温で2時間攪拌した後、氷冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製して4−アセチルチオ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン26.5gを淡黄色油状物として得た。
【0133】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.45(9H, s),1.5−1.63(2H, m),1.83−1.97(2H, m),2.32(3H, s),2.98−3.12(2H, m),3.61(1H, m),3.78−3.95(2H,
m).
【0134】
(2)上記生成物1.0gとカリウムtert−ブトキシド0.43gのメタノール10ml溶液を2時間攪拌下還流した。室温まで冷却したこの反応液をブロモ酢酸エチル0.64gのメタノール10mlの溶液中に、氷冷却下,滴下した。反応液を室温に昇温し、15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製して[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル]酢酸エチル1.0gを淡黄色油状物として得た。
【0135】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.29(3H, t, J=7.0 Hz),1.45(9H, s),1.5−1.6(2H, m),1.9−2.05(2H, m),2.77−3.05(3H, m),3.26(2H, s),3.9−4.1(2H, m),4.21(2H, q, J=7.0 Hz).
【0136】
(3) 上記生成物1.0g、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.0ml、エタノール1mlの混合物を2時間加熱還流した。室温に冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解した後、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。液性を10%クエン酸水溶液でpH3にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物を無色油状物として0.86g得た。
【0137】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.35−1.6(2H, m),1.46(9H, s),1.85−2.05(2H, m),2.75−3.1(3H, m),3.31(2H, s),3.8−4.15(2H, m).
【0138】
参考例4:
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル酢酸の製造:
【0139】
(1) 4−ベンジル−2−モルホリニル酢酸メチル0.74gのエタノール30mlおよび水3ml溶液に水酸化パラジウム0.12gを加え、中圧(1.8kgf/cm2)接触還元を行った。理論量の水素の吸収後、触媒を濾去し、濾液の溶媒中に二炭酸ジ−tert−ブチル0.65g、塩化メチレン20mlを加え、室温下で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=50/1)で精製すると4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル酢酸メチルを無色油状物として0.74g得た。
【0140】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.47(9H, s),2.43(1H, dd, J=5.0, 15.0 Hz),2.53(1H, dd, J=8.0, 15.0 Hz),2.67(1H, m),2.93(1H, m),3.54(1H, td, J=2.5, 11.0 Hz),3.71(3H, s),3.7−4.05(4H, m).
【0141】
(2) 上記生成物を参考例3(3)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0142】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.47(9H, s),2.48(1H, dd, J=5.0, 15.5 Hz),2.56(1H, dd, J=8.0, 15.5 Hz),2.68(1H, m),2.95(1H, m),3.56(1H, td, J=2.8, 11.5 Hz),3.75−4.1(4H, m).
【0143】
参考例5:
4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸の製造:
【0144】
(1) 60%水素化ナトリウム0.43gのテトラヒドロフラン5ml懸濁液中に、0℃攪拌下、テトラヒドロピラン−4−オール1.0gのテトラヒドロフラン12ml溶液を滴下し、同温度で1時間攪拌した。更に、ブロモ酢酸エチル1.2mlのテトラヒドロフラン3ml溶液を滴下し、室温下一晩攪拌した。反応液中に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、無色油状物の4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルを0.7g得た。
【0145】
(2) 上記生成物0.7g、水酸化ナトリウム0.48g、エタノール4ml、水4mlの混合物を攪拌下1時間加熱還流した。氷冷後、2mol/L塩酸水で液性をpH3に調節し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると目的物が0.36g白色粉末として得られた。
【0146】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.53−1.73(2H, m),1.88−1.99(2H, m),3.42−3.50(2H, m),3.65(1H, m),3.94−4.01(2H, m), 4.17(2H, s).
【0147】
参考例6:
3−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸の製造:
【0148】
(1)参考例5(1)におけるテトラヒドロピラン−4−オールの代わりに3−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、参考例5(1)と同様に反応・処理して3−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸エチルを得た。
【0149】
(2)参考例5(2)における4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに3−テトラヒドロフラニルオキシ酢酸エチルを用い、参考例5(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0150】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 2.0−2.08(2H, m), 3.84−4.07(4H, m), 4.13(2H, s), 4.28(1H, m).
【0151】
参考例7:
4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸の製造:
【0152】
(1)参考例5(1)におけるテトラヒドロピラン−4−オールの代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシメチルモルホリンを用い、参考例5(1)と同様に反応・処理して4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸エチルを得た。
【0153】
(2)参考例5(2)における4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸エチルを用い、参考例5(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0154】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.47(9H, s),2.76(1H, m), 2.96(1H, m), 3.53−3.76(4H, m), 3.93−4.17(3H, m), 4.67(2H, s).
【0155】
参考例8:
3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオン酸の製造:
【0156】
(1)テトラヒドロ−3−フランカルボン酸15g、N、O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩4.2g、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート19.1g、トリエチルアミン12.6ml、塩化メチレンの混合物を室温下、3時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/酢酸エチル=9/1)で精製し、N−メトキシ−N−メチル−3−テトラヒドロフラニルカルボキサミド5.6gが無色油状物として得られた。
【0157】
(2)上記生成物5.6gのテトラヒドロフラン50mlの溶液を氷冷却下、水素化リチウムアルミニウム1.34gのテトラヒドロフラン30ml懸濁液中に30分かけて滴下した。氷冷下、2時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を反応液が透明になるまで滴下した。上澄みをデカンテーションし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この無水テトラヒドロフランの溶液中に(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン12.3gを加え、室温下一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣中に酢酸エチルを加え、析出したトルフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)で精製し、3−テトラヒドロフラニルアクリル酸エチル1.9gが無色油状物として得られた。
【0158】
(3)上記生成物1.0gのエタノール20ml溶液中に10%パラジウム炭素0.2gを加え、室温下で常圧下1時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオン酸エチル0.87gを灰白色油状物として得た。
【0159】
(4)参考例5(2)における4−テトラヒドロピラニルオキシ酢酸エチルの代わりに3−(3−テトラヒドロフラニル)プロピオン酸エチルを用い、参考例5(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。
【0160】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.53(1H, m),1.64−1.83(2H, m),2.07(1H, m), 2.34(1H, m), 2.35−2.43(2H, m), 3.34−3.40(1H, dd, J=7.2 Hz, 8.3 Hz), 3.76(1H, m),3.84−3.95(2H, m).
【0161】
実施例1:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0162】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド1.0g、3−テトラヒドロフラニル酢酸0.35g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.57g、塩化メチレン20mlの混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=93/7)で精製し、粗製の目的物1.08gを白色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点237−240℃(分解、エタノールから再結晶)
【0163】
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm): 0.88−1.06(2H, m),1.44−2.04(9H, m),2.54−2.19(8H, m),2.80−3.0(3H, m),3.22(1H,m),3.57−3.78(5H,m),3.83(3H, s),4.35(1H, br.d, J=12.6 Hz), 5.94(2H, br.s),6.48(1H, s),6.60(2H, s),7.66(1H, s),7.72(1H, br.d, J=7.7 Hz).
【0164】
実施例2〜21:
実施例1(1)における3−テトラヒドロフラニル酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例1(1)と同様に反応・処理して下記化20で表される表3の化合物を得た。
【0165】
【化20】
【0166】
【表3】
【0167】
【表4】
【0168】
実施例23:
4−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−クロロアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド5.9gおよびトリエチルアミン1.9gの塩化メチレン200mlおよびクロロホルム300mlの溶液中に、塩化クロロアセチル1.8gを内温約10℃で滴下した。反応液を室温で3時間攪拌した後、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、目的物7.2gを淡黄色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩1/2水和物を得た。融点191−194℃(エタノールから再結晶)
【0169】
実施例24:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−ピロリジニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0170】
4−アミノ−5−クロロ−N−[1−(1−クロロアセチル−4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−メトキシベンズアミド1.9g、ピロリジン1.5g、エタノール50mlの混合物を攪拌下3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水で二回、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると目的物1.7g淡黄茶色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩3/4水和物を得た。融点142−146℃(メタノール/エタノールから再結晶)
【0171】
実施例25:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(1−モルホリニルメチル)−4−ピペリジニルアセチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0172】
実施例24におけるピロリジンの代わりにモルホリンを用い、実施例24と同様に反応・処理して目的物を淡黄色アモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩1/4水和物を得た。融点174−178℃(エタノールから再結晶)
【0173】
実施例26:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(4−ピペリジニルチオアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドの製造:
【0174】
(1)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(4−ピペリジニルメチル)−4−ピペリジニル]ベンズアミド0.7g、[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル]酢酸0.5g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.35gおよびクロロホルム20mlの混合物を室温下4時間攪拌した。反応液を水、2規定水酸化ナトリウム、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、4−アミノ−N−[1−[1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニルチオアセチル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル] −5−クロロ−2−メトキシベンズアミド0.75gを淡黄色油状物として得た。
【0175】
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.0−1.35(2H, m),1.3−1.88(6H, m),1.45(9H, s),1.9−2.08(5H, m),2.09−2.27(4H, m),2.5−3.2(7H, m),3.35(2H, s),3.7−4.1(4H, m),3.89(3H, s),4.37(2H, s),4.55(1H, m),6.29(1H, s),7.63(1H, d, J=8.3 Hz),8.10(1H, s).
【0176】
(2)上記生成物0.75gのメタノール1ml溶液中に、室温下濃塩酸2mlをゆっくり加えた後、4時間攪拌した。氷冷却下、液性を48%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると油状の目的物が得られた。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の2フマル酸塩1/2水和物を得た。融点147−150℃(メタノール/エタノール/アセトンから再結晶)
【0177】
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6, δppm): 0.8−1.2(2H, m),1.3−2.3(14H, m),2.43−2.65(2H, m),2.65−3.1(7H, m),3.1−3.3(2H, m),3.48(2H, s),3.65−3.95(2H, m),3.84(3H, s),4.30(1H, m),5.94(2H,m),6.48(1H, s), 6.54(4H, s),7.66(1H, s),7.71(1H, d, J=7.8 Hz).
【0178】
実施例27:
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(2−モルホリニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル] ベンズアミドの製造:
【0179】
実施例25(1)における1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル酢酸の代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル酢酸を用い、実施例26(1)および実施例26(2)と同様に反応・処理して目的物をアモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の2フマル酸塩1/4水和物を得た。融点160−162℃(エタノールから再結晶)
【0180】
実施例28:
4−アミノ−N−[1−[1−[4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシアセチル]−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル] −5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
【0181】
実施例26(1)における1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−チオピペリジニル酢酸の代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニルメチルオキシ酢酸を用い、実施例26(1)と同様に反応・処理して目的物をアモルファス固体として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩1/4水和物を得た。融点145−147℃(エタノール/酢酸エチルから再結晶)
【0182】
製剤例1:錠剤の製造
【0183】
【表5】
【0184】
上記成分を常法により混合、造粒し、1錠あたり145mgで打錠、1000錠を製する。
【0185】
製剤例2:カプセル剤の製造
【0186】
【表6】
【0187】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒200mgをカプセルに充填し、1000カプセルを製する。
【0188】
製剤例3:散剤の製造
【0189】
【表7】
【0190】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【0191】
製剤例4:注射剤の製造(1000アンプルあたり)
【0192】
【表8】
【0193】
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−[1−(3−テトラヒドロフラニルアセチル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で濾過し、濾液を2mlアンプル中に充填し、次いでこれを121℃で20分間滅菌する。
【0194】
【発明の効果】
本発明の化合物は5−HT4受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患(過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など)、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)、泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常(例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など)の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用である。
Claims (6)
- 下記式(I)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
Yは−(CH2)n−Aまたは−(CH2)n−Z−(CH2)m−Bを意味する。
(式中、nは1〜4を意味し、Aはハロゲン原子または飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよく、mは0〜3を意味し、ZはCO、O、SまたはSO2を意味し、Bは低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ここにおいて、環内に窒素原子が存在して環上の炭素原子とアルキレン鎖とが結合する場合には、窒素原子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基で置換されていてもよい。)] - Arが式(Ar−1)である請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
- 下記一般式(I−1)で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン4受容体作動薬。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管機能促進薬または消化管機能改善薬。
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