BG63709B1 - Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни - Google Patents

Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG63709B1
BG63709B1 BG103983A BG10398399A BG63709B1 BG 63709 B1 BG63709 B1 BG 63709B1 BG 103983 A BG103983 A BG 103983A BG 10398399 A BG10398399 A BG 10398399A BG 63709 B1 BG63709 B1 BG 63709B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compound
substituted
Prior art date
Application number
BG103983A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103983A (bg
Inventor
Jean-Paul Bosmans
CLEYN Michel DE
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG103983A publication Critical patent/BG103983A/bg
Publication of BG63709B1 publication Critical patent/BG63709B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула@@и до негова стереохимично изомерна форма, N-оксидна форма или до фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол. Във формулата R1 и R2 заеднообразуват двувалентен радикал с формула, в която в този радикал един или два водородни атома могат да бъдат заместени с С1-6 алкил, R3 означава водород или халоген, R4 е водород или С1-6 алкил, R5 е водород или С1-6 алкил, L е С3-6 циклоалкил, С5-6 циколалканон, С2-6 алкенил или радикал с формула -Alk-R6-, -Alk-X-R7-, -Alk-Y-C(=O)R9 или -А1-Y-C(=O)-NR11R12, където всеки Alk e С1-12 алкандиил,и R6 е водород, циано, С1-6 алкилсулфониламино, С3-6 циклоалкил, С5-6 циклоалканон или хетероцикленапръстенна система, R7 е водород, С1-6 алкил, хидрокси С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил или хетероцикленапръстенна система, Х е O, S, SO2 или NR8, R8 означава водород или C1-6 алкил, R9 е водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6 алкилокси или хидрокси, Y e NR10 или директна връзка, R10 е водород или С1-6 алкил, R11 и R12, независимо един от друг, саводород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил или R11 и R12 заедно с азотния атом могат да образуват евентуално заместен пиролидинилов, пиперидинилов, пиперазинилов или 4-морфолинилов пръстен. Изобретението се отнася и до методи за получаване на посочените продукти, на състави, които ги съдържат, и до тяхната употреба като лекарства, по-специално при състояния, свързани с нарушение на стомашното облекчаване.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения с формула I, притежаващи превъзходни гастрокинетични свойства. Изобретението се отнася също така до методи за получаване на тези съединения, фармацевтични състави, съдържащи споменатите съединения, както и до използване на тези съединения като лечебно средство.
Предшестващо състояние на техниката
В Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, стр. 4121-4123, се съобщава за 4-амино-М-[(1бутил-4-пиперидинил) метил] -5-хлор-2-метоксибензамид като мощен и селективен 5НТ4-рецепторен антагонист.
Във WO 93/05038, публикуван на 18 март
1993 (SmithKline Beecham PLC), се описват редица заместени 4-пиперидинилметил 8-амино-7хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамиди, притежаващи 5НТ4-рецепторна антагонистична активност.
Във WO 94/10174, публикуван на 11 май
1994 (SmithKline Beecham PLC), се описват редица заместени 4-пиридинилметил оксазино[3,2-
а] индол-карбоксамидни производни, притежаващи 5НТ4-рецепторна антагонистична активност.
Всички посочени публикации описват заместени 4-пиперидинил-метил карбоксамиди и техни аналози, притежаващи 5НТ4-рецепторна антагонистична активност. За съединенията, притежаващи 5НТ4-антагонизъм, се твърди, че представляват потенциален интерес за лечението например на синдром на чревна свръхчувствителност, по-специално диарични аспекти на синдром на чревна свръхчувствителност, т.е. тези съединения блокират способността на 5НТ (което означава 5-хидрокси-триптамин, т.е. серотонин) да стимулира перисталтиката на червата (виж WO 93/ 05038, стр. 8, редове 12 до 17). Гастропрокинетичните съединения съгласно изобретението се различават в структурата главно по присъствието на хидрокси- или алкилоксигрупа в централния пиперидинов пръстен.
Във WO 93/16072, публикуван на 19 август 1993, се описват 5-амино-М-[(1-бутил-4-пиперидинил) метил] -6-хлор-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-8-карбоксамид, притежаващ 5НТ4-рецеп торна антагонистична активност.
В Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996,6, стр. 263-266 и WO 96/33186 (Pharmacia S.p. A.), публикуван на 24 октомври 1996, се съобщава за 4-aMHHo-N- (1 -бутил-4-пиперидинил) метил-5хлор-2,3-дихидро-7-бензофуранкарбоксамид, притежаващ 5НТ4-рецепторна агонистична активност.
Съединенията от настоящото изобретение се различават от цитираните по присъствието на хидрокси или С, 6 алкилокси група на З-позиция в централния пиперидинов пръстен.
В ЕР 0 299 566, публикуван на 18 януари 1989, се описват М-(3-хидрокси-4-пиперидинил)бензамиди, стимулиращи гастроинтестиналната подвижност.
В ЕР 0 309 043, публикуван на 29 март 1989 се описват заместени N-U-алкил-З-хидрокси-4-пиперидинил)бензамиди, стимулиращи също гастроинтестиналната подвижност.
В ЕР 0 389 037, публикуван на 26 септември 1990, се описват М-(3-хидрокси-4-пиперидинил) (дихидробензофуран, дихидро-2Н-бензопиран или дихидробензодиоксин)-карбоксамидни производни, стимулиращи гастроинтестиналната подвижност.
И трите последни публикации се отнасят до производни на карбоксамида, в които амидната функция е директно свързана с пиперидиновия пръстен, докато всички съединения от изобретението имат амидна функция, при която присъства метиленова група между карбамоилния азот и пиперидиновия пръстен.
В ЕР 0 774 460, публикуван на 21 май 1997 и WO 97/11054, публикуван на 27 март 1997, се описват редица съединения на бензоената киселина като 5-НТ4-агонисти, които се прилагат за лечението на нарушения в стомашната кинетика.
Съединенията съгласно изобретението се различават от тези в последните два документа по присъствието на хидрокси или С16 алкилокси група на 3-то или 4-то място в централния пиперидинов пръстен. Съединенията от настоящото изобретение, при които R2 е различен от водород, са също структурно различни от тези в посочените документи.
Техническа същност на изобретението
Проблемът, който се поставя за разрешаване в това изобретение, е да се предложат съединения, притежаващи свойства, стимулиращи гаст роинтестинална кинетика, по-специално притежаващи превъзходна стомашно-изпразваща активност. За предпочитане е съединенията да са активни при орално приложение.
Решението на този проблем се постига чрез новите съединения с формула I, които се различават структурно от известните по наличието на хидрокси или С16 алкилокси група на 3-то или 4то място на централния пиперидинов пръстен или по наличието на метиленова група между карбамоилната група и пиперидиновия пръстен.
Подробно описание на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формула
негова стереохимично изомерна форма, негова N-оксидна форма или негова присъединителна сол с фармацевтично приемлива киселина или основа, в която:
R1 и R2 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула
-О-СН2-О- (а-1),
-О-СН2-СН2- (а-2),
-О-СН2-СН2-О- (а-3),
-О-СН2-СН2-СН2- (а-4), при което в споменатите двувалентни радикали един или два водородни атома могат да бъдат заместени с С( 6 алкил,
R3 е водород или халоген;
R4 е водород или С,_6 алкил;
R5 е водород или С16 алкил;
L е циклоалкил, С5 6 циклоалканон или С2 6 алкенил, или L е радикал с формула
-Alk-R6- (b-1),
-Alk-X-R7- (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-З), или
-Alk-Y-C(=O)-NRR12 (b-4), в които всеки Aik е С, 12 алкандиил; и
R6 е водород, хидрокси, циано, С, 6 алкил сулфониламино, С36 циклоалкил, С5 6 циклоалканон или Het1;
R’ е водород, С, 6 алкил, хидроксиС( 6 алкил. См циклоалкил или Het2;
X е 0, S, SO2 или NR; посоченият R8 е водород или С) 6 алкил;
R9 е водород, С16 алкил, С3 6 циклоалкил, алкилокси или хидрокси;
Y е NR10 или директна връзка; посоченият 10 R10 е водород или Ц 6 алкил;
R и R12 независимо един от друг са водород. С, 6 алкил, С3 6 циклоалкил, или R и R12 заедно с азотния атом, носещ R11 и R12, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов пръстен, 15 евентуално заместени с С16 алкил, амино или моно- или ди-(С, 6 алкил) амино, или споменатите R и R12 заедно с азотния атом, носещ R11 и R12, могат да образуват пиперазинилов или 4-морфолинилов радикал, евентуално заместени с С16 алкил; и
Het1 и Het2 независимо един от друг се избират измежду: фуран; фуран, заместен с С16 алкил или халоген; тетрахидрофуран; тетрахидрофуран, заместен с Cw алкил; диоксолан; диоксолан, заместен с С( 6 алкил; диоксан, заместен с 25 C1J5 алкил; тетрахидропиран; тетрахидропиран, заместен с алкил; пиролидинил; пиролидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо един от друг измежду халоген, хидрокси, циано или С16 алкил; пиридинил;
пиридинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо един от друг измежду халоген, хидрокси, циано или С, 6 алкил; пиримидинил; пиримидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независи35 мо един от друг измежду халоген, хидрокси, циано, С, „ алкил, С. , алкилокси, амино и моно- и ди(С16 алкил)амино; пиридазинил; пиридазинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо един от друг измежду хид40 рокси, См алкил-окси, алкил или халоген; пиразинил; пиразинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо един от друг измежду халоген, хидрокси, циано, CtJ. алкил, С, 6 алкилокси, амино, моно- и ди(С, 6 алкил)амино и С16 алкил-оксикарбонил;
Het1 може също да бъде радикал с формула
(с-1) (с-2) (с-4) (с-3)
Het1 и Het2 могат независимо един от друг да бъдат избрани измежду следните радикали с формула
R13 и R14 независимо един от друг са водород или С, 4 алкил.
Използваният термин “халоген” е обобщаващ за флуор, хлор, бром и йод; С, 4 алкил дефинира наситен въглеводороден радикал с права и ] 5 разклонена верига, имащ от 1 до 4 въглеродни атома, като метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропил и други подобни; С16 алкил включва С, л алкил и по-висши негови хомолози с 5 или 6 въглеродни атома, като 2-метилбутил, пен- ?0 тил, хексил и други подобни; С, 6 циклоалкил е обобщение за циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил; С26 алкенил дефинира ненаситени въглеводородни радикали с права и разклонена верига, притежаващи от 2 до 6 въглеродни атома, като етенил, пропенил, бутенил, пентенил или хексенил; С|12 алкандиил дефинира двувалентни въглеводородни радикали с права и разклонена верига, притежаващи от 1 до 12 въглеродни атома, като например 1,2-етандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6хександиил, 1,7-хептандиил, 1,8-октандиил, 1,9нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и техните разклонени изомери. С, 6 алкандиил се дефинира аналогично на С, 12 алкандиил.
Радикалът -OR4 е разположен за предпочитане на 3-то или 4-то място в пиперидиновото звено.
Използваният термин “стереохимично изомерни форми” обхваща всички възможни изомерни форми на съединението с формула I. Ако не е посочено друго, химичното обозначаване на съединенията означава сместа от всички възможни стереохимично изомерни форми, като смесите съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. В частност, стереогенните центрове могат да имат R- или S-конфигурация; заместители при двувалентни циклични (частично) заместени радикали могат да имат както цис-, така и транс-конфигурация. Съдържащи двойна връзка съединения могат да имат Е25 или Z-стереохимия при споменатата двойна връзка. Стереохимично изомерните форми на съединенията с формула I очевидно влизат в обхвата на изобретението.
Фармацевтично приемливите киселини и основни присъединителни соли, посочени по-горе, се приемат за включващи терапевтично активни нетоксични форми на киселинни и основни присъединителни соли, които съединенията с формула I могат да образуват. Фармацевтично приемливите киселинни присъединителни соли могат да се получат удобно чрез обработка на базичната форма с подходяща киселина. Подходящи киселини включват например неорганични киселини, като халогеноводородни киселини, например хлороводородна или бромоводородна киселина, сярна. азотна, фосфорна и други подобни киселини; или органични киселини, като оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, млечна, пирогроздена, оксалова (т.е. етандикиселина), малонова, янтарна (т.е. бутандикиселина), малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова. бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памоена и други подобни киселини.
Посочените солеви форми могат да бъдат получени отново чрез обработка с подходяща основа в свободната базична форма.
Съединенията с формула I, съдържащи кисел протон, могат също да бъдат превърнати в техните нетоксични метални или аминни присъединителни солеви форми чрез обработка с подходящи органични или неорганични бази. Подходящи базични солеви форми включват например амониеви соли, соли на алкални и алкалоземни метали, например литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви и други подобни соли, соли с органични бази, например соли с бензатин, N-метил-О-глюкамин, хидрабамин, както и соли с аминокиселини, като например аргинин, лизин и други подобни.
Използваният тук термин “присъединител5 на сол” включва също солватите, които съединенията с формула I, както и техните соли, могат да образуват. Такива солвати са например хидрати, алкохолати и други подобни.
Някои от съединенията с формула I могат също така да съществуват в тяхната тавтомерна форма. Такива форми, макар че не са посочени в горната формула, се считат за включени в обхвата на изобретението. Например, когато ароматен хетероциклен пръстен е заместен с хидроксигрупа, кетоформата може да бъде главният застъпен тавтомер.
N-оксидните форми на съединенията с формула I, които могат да бъдат получени по известни методи, се счита, че включват съединенията с формула I, при които един или няколко азотни атома са окислени до N-оксид. Имат се предвид главно тези N-оксиди, при които пиперидиновият азот е N-оксидиран.
Група от интересни съединения се състои от съединения с формула I, за които важи едно или повече от следните ограничения:
а) R1 и R2 взети заедно образуват радикал с формула (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5) или (а-6), където един или два водородни атома са евентуално заместени с См алкил;
б) R3 е флуор, хлор или бром; по-специално хлор;
в) R4 е водород или метил и радикалът □ OR4 е разположен на 3-то или 4-то място в пиперидиновия пръстен; или
г) R5 е водород.
По-интересни са съединенията с формула 1, в които R1 и R2, взети заедно, образуват радикал с формула (а-2) или (а-4), в които евентуално един или два водородни атома са заместени с метил.
Други по-интересни са съединенията с формула I, в които R4 е водород или метил.
Предпочитани съединения са тези, при които радикалът -OR4 е разположен на 3-то място в централното пиперидиново звено и има трансконфигурация, т.е. радикалът -OR4 е в транспозиция по отношение на метиленовата група на централното пиперидиново звено.
Други предпочитани съединения са тези, при които радикалът -OR4 е разположен на 4-то място в централното пиперидиново звено.
Особено предпочитани съединения са тези, при които L е:
C3J. циклоалкил или С2^ алкенил; или радикал с формула (b-1), където всеки Aik е
Cl4t алкандиил и R6 е водород, хидрокси, циано, амино, С( 6 алкилсулфониламино, См циклоалкил или Het1, където Het1 е тетрахидрофуран; диоксолан; диоксолан, заместен с С)-6 алкил; тетрахидропиран; пиридазинил, заместен с един или повече заместители, избрани измежду хидрокси, халоген и С( 6 алкил; или радикал с формула (с-1), (с-3) или (с-4), където R13 е С, 4 алкил; или радикал с формула (Ь-2), където Aik е алкандиил, X е 0 и R’e Cj 6 алкил или хидроксиС16 алкил; или радикал с формула (Ь-2), където Aik е С, 6 алкандиил, R7 е Het2, където Het2 е пиразинил, заместен с С, 6 алкил и X е NR8, където R8 е водород или С| 6алкил; или радикал с формула (b-З), където Y е директна връзка и R’ е С( 6 алкил, хидрокси или С, 6 алкилокси; или радикал с формула (Ь-4), където Y е директна връзка и R11 и R12 са См алкил, или R и R12 заедно с азотни атом, носещ R11 и R12, образуват пиролидинил.
Предпочитани са тези съединения, в които L е бутил; пропил, заместен с метокси, метилкарбонил или 2-метил-1,3-диоксолан; етил, заместен с 4-метил-2-пиридазинон или тетрахидропиранил; или метил, заместен с тетрахидрофуранил или тетрахидропиранил.
Най-предпочитани са: транс-4-амино-1Ч- [(1 -бутил-З-хидрокси-4пиперидинил) метил] -5-хлор-2,3-дихидро-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-1Ч- [3хидрокси-1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил] метил] -7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-М- [ [3хидрокси-1 - [ (тетрахидро-2-фуранил) метил] -4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-М- [ [3хидрокси-1 - (4-оксопентил) -4-пиперидинил] метил] -7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-Ь(- [3хидрокси-1 - [ (тетрахидро-2-пиранил) метил] -4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-М- [ [3метокси-1 - (3-метоксипропил) -4-пиперидинил] метил] -7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-1Ч- [ [3метокси-1 - [ (тетрахидро-2-фуранил) метил] -4-пиперидинил] метил] -7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-М- [ [3хидрокси-1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил] метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид, транс-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-№ [ [3метокси-1-(4-оксопентил)-4-пиперидинил] метил] -7-бензофуранкарбоксамид, транс-5-амино-М- [(1-бутил-3-хцдрокси-4-пиперидинил) метил] -6-хлор-3,4-дихидро-2Н-1 -бензо- 5 пиран-8-карбоксамид и техни стереоизомерни форми, фармацевтично приемливи киселинни или основни присъединителни соли, или техни N-оксиди; и транс- (-) -4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-М[ [3-хидрокси-1 - (3-метоксипропил) -4-пиперидинил] метил] -2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид, негови присъединителни соли с фармацевтично приемливи киселини или основи или негова N-оксидна форма.
Съединенията съгласно изобретението могат най-общо да бъдат получени чрез N-алкили ране на междинно съединение с формула III с междинно съединение с формула II, в което W е подходяща отцепваща се група, като халоген, например флуор, хлор, бром, йод, или в някои случаи W може също да бъде сулфонилоксигрупа, например метансулфонилокси, бензенсулфонилокси, 3-флуорметансулфонилокси и други подобни реакционноспособни отцепващи се групи. Реакцията може да се проведе в реакционно-инертен разтворител, като ацетонитрил, евентуално в присъствието на подходяща база, като натриев карбонат, калиев карбонат или триетиламин. Разбъркването може да ускори реакцията. Реакцията може удобно да се проведе при температура в диапазона между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес.
Съединенията с формула I могат също да 25 бъдат получени и чрез редуктивно N-алкилиране на междинно съединение с формула III с междинно съединение с формула L’ = Ο (IV), в което L’ = представлява производно с формула L-Н, в което два съседни водородни атома са заместени с кислород, последвано от известни процедури на редуктивно N-алкилиране.
Споменатото редуктивно N-алкилиране може да се проведе в реакционно-инертен разтворител, като например дихлорметан, етанол, толуен или тяхна смес, и в присъствието на редуциращо средство, като например борхидрид, например натриев борхидрид, натриев цианборхидрид или триацетокси борхидрид. Може също да бъде удобно като редуциращо средство да се използва водород в комбинация с подходящ катализатор, например паладий върху въглен или платина върху въглен. Когато като редуциращо средство се използва водород, полезно е към реакционната смес да се добави дехидратиращо средство, като алуминиев трет-бутоксид. За да се избегне нежеланото по-нататъшно хидрогениране на някои функционални групи в реактантите и в реакционните продукти, би било добре към реакционната смес да се прибави подходяща каталитична отрова, например тиофен или хинолин-сяра. За ускоряване на реакцията може да се повиши температурата в диапазона между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес и евентуално може да се повиши налягането на водорода.
Съединенията с формула I могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула V с производно на карбоксилова киселина с формула VI или негово реактивоспособно функционално производно, като например карбонил-имидазолни производни. Образуването на амидна връзка може да се осъществи чрез разбъркване на реагентите в подходящ разтворител, евентуално в присъствие на база, като натриев имидазолид.
Съединенията с формула 1 могат да се получат чрез карбонилиране на междинно съединение с
формула VII, в което X е бром или йод, в присъст-
Реакцията на карбонилиране може да се проведе в реакционно-инертен разтворител, като ацетонитрил или тетрахидрофуран, в присъствие на подходящ катализатор и подходяща база като третичен амин, например триетиламин, и при температура в диапазона между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес. Подходящи катализатори са например паладий (трифенилфосфин)-комплекси. Въглеродният моноксид се прилага при атмосферно или при повишено налягане. Аналогични реакции на карбонилиране са описани в глава 8 на “Palladium reagents in organic syntheses”, Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heck и цитираните там публикации.
Реакцията на амидно формиране е известна от гореспоменатите цитати с разтворими метални катализатори, като паладий (трифенилфосфин) комплекси. Установено е, че тези реакции могат също така да се провеждат с метални катализатори, които са неразтворими или са имобилизирани върху твърд носител. Подходящи катализатори са например паладий върху въглен, Raneyникел или Си2О. Тези неразтворими катализатори или катализатори върху твърда фаза са много по-евтини от металните комплекси и често са поудобни за употреба, когато синтезата се провежда в индустриален мащаб.
Намерен е нов и оригинален метод за получаване на амиди по следния начин:
met. kat.
CO RK'TiH
Във формулата Rd представлява всякакъв възможен заместител за фенил, η е цяло число от 1 до 5 и R’R”NH може да бъде всякакъв първичен или вторичен амин. Означението “Hal” съответно се отнася до хлор, бром, йод. Предпочетени халогениди са бром и йод.
Предпочетеният катализатор е паладий върху въглен.
Налягането на СО, т.е. въглероден монооксид, може да варира в съответствие със субстратите и реагентите и специалистът сигурно ще бъде в състояние да намери подходящ диапазон след няколко предварителни опита. Предпочитаното налягане на СО, т.е. въглероден монооксид, е 50 kg/cm2 (около 4,9 χ 106 Ра). Удачно е то да варира между 40 около 1 kg/cm2 (около 1 χ 105 Ра) и оксло 100 kg/cm2 (около 10 х 106 Ра).
Реакционната температура може да варира от стайна до температурата на кипене на реакционната смес.
Реакцията се провежда за предпочитане в разтворител, който може да бъде самият амин R’R”NH, или ацетонитрил или тетрахидрофуран. За предпочитане е аминът R’R”NH да е първичен амин.
Подходящо е да присъства и база. Подходяща база е триетиламин.
Изходните вещества и някои от междин ните съединения са познати и са търговски достъпни или могат да се получат посредством известни на специалистите стандартни процедури. Така например, редица интермедиати с формула VI могат да се получат съгласно известни в областта 5 методи, описани в ЕР 0 389 037.
Някои междинни съединения с формула VI, са нови и, следователно, изобретението предлага също нови съединения с формула VI, в които R1 е метокси, R2 е метил или метокси, и R3 е хлор. Споменатите нови междинни съединения с формула VI са получени, както е описано в пример А.З.
Съединение с формула III може да бъде получено чрез реагиране на съединения с формула VIII, в което PG представлява подходяща защитна група, като например трет-бутоксикарбонилова или бензилова група, или е фотоотстраняема група с киселина с формула VI или подходящо реактивоспособно нейно функционално производно, като карбонил-имидазолни производни, последвано от снемане на защитата на така полученото междинно съединение, т.е. премахване на PG по известни в науката методи.
(ш;
Междинно съединение с формула V може да бъде получено чрез реакция на съединение с формула X със съединение с формула II. Посоче ното съединение с формула X може да се получи чрез снемане на защитата на междинно съединение с формула VIII.
L-W (Ш ----*(VI (X)
В някои случаи може да се препоръчва да се защити аминовата функция, носеща радикала R5 в гореописаната реакционна схема. Защитни групи за аминови функции са известни в литературата. Тези защитни групи могат след това да бъдат от странени в подходящо време по следните синтези.
Междинни съединения с формула VIII-a, които са междинни съединения с формула VIII, в които PG1 е защитна група, която не може да се премахне чрез хидрогениране, като например третбутоксикарбонилна група, могат да бъдат получени, съгласно схема 1.
Схема 1
(Xl-a)
(XIV) (Vm-a)
В схема 1 съединения с формула XI-а се превръща в съединение с формула XII, в което W1 е отцепваща се група, като халоген или сулфонилокси. След това съединение XII реагира със съединение с формула XIII, в което PG2 е защитна група, която може да се отстрани чрез хидрогениране, като бензинова. Премахването на защитната група PG2 от съединение с формула XIV води до получаването на съединение с формула VIII-a.
Съединения с формула VIII-a-1, които са междинни съединения с формула VIII-a, в които 5 R4e метил, могат да се получат, както е описано на схема 2.
Схема 2
(XX)
В схема 2 съединение с формула XI-а, в което R4 е водород, се превръща в съединение с фор- 25 мула XII-1, в което W2 е подходяща отцепваща се група, като тозилатна група. След това вторичният хидроксил на съединението XII-1, т.е. остатъкът -OR4a, се превръща в метоксигрупа при използване на подходящи условия на метилиране, ка- 30 то обработка с натриев хидрид в тетрахидрофуран и добавяне на метилйодид. Превръщането на XX в VIII-a-1 може да се осъществи чрез известни реакционни процедури.
При един аспект на настоящото изобрете- 35 ние се предлагат нови съединения с формула IX, в която R15 и R16 се избират независимо един от друг измежду водород или защитна група PG, a R4 и R5 са дефинирани както по-горе. Подходящи защитни групи PG са например С14 алкилкарбонил, С, 4 алкилоксикарбонил, трихалогенметилкарбонил, дифенилметил, трифенилметил или арилметил, където арил е фенил, евентуално заместен най-много с два заместителя, избрани измежду С, _4 алкилокси или халоген. Новите съединения с формула IX представляват междинни съединения с формула VIII, X и XIV.
OR4
15 / 16
R-N )~ СН2—N-R (IX)
\ >____/ R5
Междинни съединения с формула XI-а, в която PG1 е защитна група, която не може да се отстрани чрез хидрогениране, като трет-бутоксикарбонил, могат да се превърнат в съединения с формула ΧΙ-b, в която PG2 е защитна група, която може да се отстрани чрез хидрогениране, като бензинова, при използване на подходяща реакционна 40 схема за снемане и поставяне на защита. Обратно, съединения с формула ΧΙ-b могат да бъдат превърнати в съединения с формула Х1-а.
оа-а)
(XEQ
Междинно съединение с формула ΧΙ-b, в която остатъкът -OR4 се намира на 3-то място в пиперидиновия пръстен, R4 е водород и PG2 е бензи нова група с трансконфигурация, е известен от J.
Med. Chem., 16, стр. 156-159 (1973). Тази статия описва също съединение с формула XIX, в която остатъкът -OR4 се намира на 3-то място в пиперидиновия пръстен и R4 е водород с трансконфигурация.
Междинни съединения с формула XI-1-а се дефинират като съединения с формула Х1-а, в ко- 5 ято остатъкът -OR4 се намира на 3-то място в пиперидиновото ядро.
Съединенията с формула XI-1-а, в която R4 е С^ алкил, имащи цисконфигурация, могат да бъдат получени чрез хидрогениране на съединение с формула XVI с помощта на известни методи.
Междинното съединение с формула XVI, в която PG1 и PG2 са дефинирани както по-горе, може да се получи чрез реакция на защитен пиперидон, имащ формула XV, с фосфониев реагент с формула [(арил)3Р-СН2-О-РС2]+-халогенид, в подходящи условия за провеждане на реакция от 10 типа на Wittig. Последващо отстраняване на PG2 води до получаване на съединения с формула XI1-а, имащи цис-конфигурацията.
OCi-ealkyl
PG-N \=О---► \____/ (XV)
OCwalkyi
OCi-ealkyi pg-n ;
O-PG:
Pg'-N ')—CHj—OH \ / (XVI) cu-(XI-l-a)
Създаден е нов метод за получаване на междинно съединение с формула XI-1-b, имащ трансконфигурация. По метода се излиза от съединение с формула XI-1-b, имащ цис-конфигурация или от съединение с формула XVII, имащ цис конфигурация. В междинните съединения с формули XI-1-b и XVII, PG2 е дефиниран както погоре, R4“ е водород, С14. алкил или защитна група, като бензил, трет-бутоксикарбонил или други подобни.
4а
Н2
СиО.СгЧЗз
Н2
СиО.СггОз
Посочената реакция на инверсия се провежда в подходящ разтворител, като етер, например тетрахидрофуран, в присъствие на CuO.Cr2O3 във водородна атмосфера и в присъствие на подходяща база, като например калциев оксид.
Предпочитаното налягане на водорода и реакционната температура зависят от изходните съединения. Ако се излиза от цис-(Х1-1-Ь), за предпочитане е водородното налягане да е в границите от 900 до 2000 kPa (измерено при стайна температура) , а реакционната температура да е в границите от стайна температура до 200°С, като предпочетената реакционна температура е около 120°С.
Когато се излиза от цис-(XVII), предпочитаното водородно налягане е в границите от 1500 до 2200 кРа, за предпочитане между 1800 и 2000 кРа. Реакционната температура е между 100 и 200°С, за предпочитане около 125°С. Вероятно се достига равновесие с типично диастереомерно съотношение от около 65:35 (транс:цис), както е определено чрез газова хроматография. Независимо от това е възможно чрез прекристализация да се пречисти желаният транс-изомер. Подходящ разтворител за прекристализация може да бъде етер, например диизопропилов етер.
Чистото съединение с формула транс-(XI1-Ь), притежаващо транс-конфигурация, може също да бъде изолирано с помощта на хроматографски техники, като например гравитационна хроматография или чрез (Н) PLC, изхождайки от цис транс-сместа на интермедиат (XI-1-b).
Още един нов метод за получаване на съединението с формула транс-(XI-1-Ь) предтавлява взаимодействие на XVIII с боран или бораново производно. Самият боран е търговски достъпен като боран - тетрахидрофуранов комплекс. Борановите производни и по-специално хиралните боранови производни са също търговски достъпни. Реакцията с боран се провежда в реакционно-инертен разтворител, за предпочитане етер, например тетрахидрофуран. По време на добавянето на борана или на борановото производно, реакционната смес се поддържа при температури под 0°С, най-добре при температура около LJ300C. След добавянето на борана или борановото производно към реакционната смес, тя се оставя да се затопли при 5 непрекъснато разбъркване в продължение на няколко часа. След това последователно се добавят хидроксид, например натриев хидроксид и пероксид, например водороден пероксид, и реакционната смес се разбърква няколко часа при по10 вишени температури. След тази обработка реакционният продукт се изолира по познат начин.
ВН3
NaOH, Н2О2 (ХУШ)
trans-(XI-l-b)
Междинни съединения с формула XVIII могат да се получат чрез реакция на съединение с формула XXI, в която PG2 е дефиниран както погоре и W е отцепваща се група, дефинирана както
2θ по-горе, със съединения с формула XXII и последваща редукция на така полученото съединение XXIII с натриев борхидрид, при което се получават съединения с формула XVIII.
PO-W + N ?—СН2ОН---(XXI) (ХХП)
Описаната реакционна процедура може също да бъде използвана за получаване на съединения с формула V. За тази цел междинно съединение с формула II реагира със съединение с формула XXII и така полученото съединение с формула XXIV се редуцира до съединение XXV с по-
(ХУШ) мощта на натриев борхидрид. След това съединенията с формула XXV се превръщат в съединения с формула XXVI при използване на описаната реакционна процедура за превръщане на съединението XVIII в съединение с формула транс35 <Х1-Ь).
Междинните съединения с формула XXVI могат да се превърнат в съединения с формула V, притежаващи транс-конфигурация с помощта на реакционна процедура, описана по-горе в схема 1 или схема 2.
Междинни съединения с формула VIII-а се дефинират като междинни съединения с формула
VIII, в която остатъкът ПОИ4 е разположен то място в пиперидиновия пръстен и R4 е род.
/--\ .СН2— NH2
PG-Д (VUI-a)
Междинните съединения с формула VIII-a могат да се получат чрез реакция на съединение с формула XXVII с нитрометан при подходящи реакционни условия, като натриев метоксид в метанол. последвано от превръщане на нитрогрупата в аминогрупа, което води до получаване на междинните съединения с формула VIII-a.
CH3NO2
CH2NO2 (VIII-a)
OH (ХХУП) (XXVin)
Междинни съединения с формула V-a, дефинирани като междинни съединения с формула
V. в която R5 е водород, могат да бъдат получени по следния начин:
L-W + ν' —CHj—NH-PG1 (П) (XXIX) ъЛ/ )—CHjOH w'“’ ' (XXX) / \\ .
L-N CH2—NH-PG (XXXI)
ОН
L-^ у·—СНг-НН2 (V-«>
Междинно съединение с формула II реагира с междинно съединение с формула XXIX, в която PG3 е подходяща защитна група, като р-толуенсулфонилова група, и така полученото съединение с формула XXX се редуцира до съединение с формула XXXI с помощта на натриев борхидрид. След това съединенията с формула XXXI се превръщат в съединения с формула XXXII, по описаната реакционна процедура за превръщането на съединенията XVIII в съединения с формула транс(ΧΙ-b). След премахване на защитната група PG3 от съединенията XXXII се получават съединения с формула V-a.
Съединенията с формула I, техните Ν-οκсидни форми, фармацевтично приемливи соли и стереоизомерни форми притежават благоприятни стимулиращи свойства върху подвижността на червата. В частност, съединенията, съгласно изобретението показват значителна стомашно изпразваща активност, както е показано във фармакологичния пример (С-1-теста): “Стомашно изпразване на некалорична течна храна, забавено от прилагане на лидамидин при кучета в съзнание”.
За съединенията с формула I също е показано, че притежават благоприятен ефект, като повишаване на базалното налягане на LES, т.е. долния езофагов сфинктер.
Повечето от междинните съединения с формула III проявяват аналогична активност като край25 ните съединения с формула I.
Предвид на възможностите на съединенията от настоящото изобретение да повишават гастроинтестиналната подвижност и в частност да активират стомашното изпразване, съединенията са полезни за лечение на състояния, свързани със затруднено или възпрепятствано стомашно изпразване и по-общо за лечение на състояния, свързани със затруднен или възпрепятстван стомашно-чревен транзит.
По отношение на приложението на съединенията с формула I следва, че настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение на топлокръвни животни, включително хора (наричани тук общо пациенти), страдащи от състояния, свързани със затруднено или възпрепятствано стомашно изпразване, или по-общо страдащи от състояния, свързани със затруднен или възпрепятстван стомашно-чревен транзит. По такъв начин се предлага метод за лечение, който облекчава пациенти, страдащи от състояния като например рефлукс на хранопровода и стомаха, диспепсия, гастропареза, запек, следоперативно задържане и псевдообструкция на червата. Гастропарезата може да бъде предизвикана от аномалии в стомаха или в резултат на усложнение от болести като диабет, прогресивна систематична склероза, анорексия нервоза и миотонична дистрофия. Запекът може да е предизвикан от състояния като липса на чре13 вен мускулен тонус или от еластичност на червата, Следоперативното задържане е обструкция или кинетично възпрепятстване в червата, дължащо се на нарушаване на мускулния тонус след хирургична намеса. Чревната псевдообструкция е състояние, характеризиращо се със запек, коликообразни болки и повръщане, но без симптоми за физична обструкция. По такъв начин съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани както за отстраняване на действителната причина за състоянието, така и за облекчаване на състоянието на пациентите. Диспепсията е нарушаване на храносмилателната функция, която може да възникне като симптом на първична стомашно-чревна дисфункция, по-специално стомашно-чревна дисфункция, свързана с повишен мускулен тонус, или като усложнение, дължащо се на други разстройства, като апендицит, смущения в жлъчния мехур или неправилно хранене.
Симптомите на диспепсия могат също да се дължат на взимането на химични вещества, например селективни серотонинови инхибитори на обратното приемане (SSRI), като флуоксетин, пароксетин, флувоксамин и серталин.
В допълнение, някои от съединенията са също стимулатори на кинетична активност на дебелото черво.
По такъв начин се предлага използването на съединение с формула I като лекарство, а поспециално използването на съединение с формула I за производството на лекарство за лечение на състояния, включващи намалена стомашно-чревна подвижност, в частност намалено стомашно изпразване. Имат се предвид както профилактично, така и терапевтично приложение.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение се получават, като ефективно количество от конкретното съединение под формата на кисела или основна присъединителна сол като активна съставка се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде под най-различни форми в зависимост от вида на желания за прилагане състав. Желателно е тези фармацевтични състави да са под формата на единични дози, за предпочитане подходящи за орално и ректално приложение или за парентерално въвеждане. Например за получаването на състави под формата на дози за орално приложение може да се използва всяка от обикновените фармацевтични среди, като вода, гликоли, масла, алкохоли в случаите на формиране на орални течни състави, като суспензии, сиропи, елексири и разтвори;
или твърди носители, като нишестета, захари, каолин, лубриканти, свързващи вещества, противослепващи средства и други подобни при формиране на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Таблетките и капсулите са оралните единични дозирани форми с най-големи предимства поради тяхното лесно прилагане, в който случай очевидно се прилагат твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят обикновено се състои поне в главната си част от стерилна вода, въпреки че могат да се включат и други съставки, например за подобряване на разтворимостта, Могат да бъдат получени например инжекционни разтвори, при които носителят се състои от солен разтвор, глюкозен разтвор или смес от солен и глюкозен разтвор. Могат също да се получат инжекционни суспензии, в който случай се прилагат подходящи течни носители, суспендиращи средства и други. В съставите, подходящи за приложение през кожата, носителят в даден случай съдържа и повишаващо проникването средство и/или подходящо омокрящо средство, евентуално в комбинация с всякакви подходящи добавки в малки пропорции, които добавки не предизвикват вредно въздействие върху кожата. Добавките могат да подобряват прилагането към кожата и/или могат да са полезни за получаването на желаните състави. Тези състави могат да бъдат прилагани по различни начини, например като кожни пластири или мехлеми. Очевидно, за получаване на водни състави са по-подходящи киселите присъединителни соли на съединение (I), отколкото съответните базични форми, което се дължи на повишената водоразтворимост на първите.
Особено удобно е да се формулират посочените фармацевтични състави в единични дозирани форми за по-лесно приложение и еднаквост на дозата. Единична дозирана форма, както се използва тук в спецификацията и в патентните претенции, представлява физически разделени единици, подходящи за единично дозиране, като всяка от тях съдържа предварително определено количество от активна съставка, изчислено така, че да предизвика желания лечебен ефект, в комбинация с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дозирани форми са таблетки (включително таблетки с нарез или покритие), капсули, пилюли, пакетчета с прахове, пастили, инжекционни разтвори или суспензии, напълнени чаени и супени лъжици и други подобни, както и техни разделени многократни дози.
За орално приложение фармацевтичните състави могат да представляват твърди дозирани форми, например таблетки, (както само за гълтане, така и за дъвчене), капсули или желирани капсули, приготвени по обикновени начини с фармацевтично приемливи спомагателни вещества като свързващи средства (например предварително желатинизирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропилметилцелулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); лубриканти (например магнезиев стеарат, талк или силикагел); противослепващи вещества (например картофено нишесте или натриево нишесте-гликолат); или омокрящи средства (например натриев лаурилсулфат). Таблетките могат да бъдат покрити по известни методи.
Течните състави за орално приложение могат да представляват например разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да са под формата на сухи продукти за смесване с вода или друг вид подходяща инертна среда преди употреба. Такива течни състави могат да бъдат получени по обикновените начини, евентуално с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитолов сироп, метил целулоза, хидроксипропилметилцелулоза или хидрогенирани хранителни мазнини); емулгатори (например лецитин или акация); неводна инертна среда (например бадемово масло, маслени естери или етилов алкохол); и консерванти (например метил- или пропил-р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).
Фармацевтично приемливи подсладители включват за предпочитане поне един силен подсладител, като захарин, натриев или калциев захарин, аспартам, калиев ацесулфам, натриев цикламат, алитам, дихидрохалконов подсладител, монелин, стевиозид или сюкралоза (4,1’,6’-трихлор4,1’,6’-тридеоксигалактозахароза), за предпочитане захарин, натриев или калциев захарин, и евентуално общ подсладител, като сорбитол, манитол, фруктоза, захароза, малтоза, изомалц, глюкоза, хидрогениран глюкозен сироп, ксилитол, карамел или мед.
Силни подсладители се прилагат удобно в ниски концентрации. Например в случая на натриев захарин, концентрацията може да варира от 0,04 до 0,1% (тегло/обем), базирано на общия обем на крайния състав, за предпочитане около 0,06% при нискодозирани състави и около 0,08% при високодозирани състави. Общият подсладител може да се използва ефективно в по-големи количества, вариращи от около 10% до около 35%, за предпочитане от около 10% до 15% (тегло/ обем).
Фармацевтично приемливите ароматизатори, които могат да маскират компоненти с горчив вкус в нискодозирани състави са за предпочитане плодови ароматизатори, като черешова, малинова, касисова или ягодова есенция. Комбинация от два ароматизатора може да доведе до много добри резултати. При високодозираните състави може да са необходими по-силни ароматизатори, като карамел-шоколадова есенция, ментова есенция, есенция “Фантазия” и други подобни фармацевтично приемливи силни ароматизатори. Всеки от ароматизаторите може да присъства в крайния състав в концентрация, варираща от 0,05% до 1 % (тегло/обем). Има предимства при използването на комбинации от силните ароматизатори. За предпочитане е да се използва ароматизатор, който не се променя или не губи вкус и цвят при киселите условия на състава.
Съставите от настоящото изобретение може евентуално да включват вещество против газообразуване, като симетикон, a-D-галактозидаза и други подобни.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат приготвени като депо-състави. Такива състави с продължително действие могат да се прилагат чрез имплантиране (например подкожно или интрамускулно) или чрез интрамускулна инжекция. По такъв начин например съединенията могат да бъдат приготвени с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например като емулсия в масло-приемник) или с йонообменни смоли, или като слабо разтворими производни, например като слабо разтворима сол.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени за парентерално приложение чрез инжекция, като подходящи са интравенозна, интрамускулна или подкожна инжекция, например за еднократна инжекция или за продължително интравенозно вкарване чрез болус-система. Състави за инжектиране могат да представляват единична дозирана форма, например в ампули или в многодозови контейнери с добавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензия, разтвор или емулсия в маслени или водни среди и може да съдържат допълнително изотонични, суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Друга възможност е активната съставка да бъде под формата на прах за смесване преди употреба с подходяща течност, нап ример стерилна апирогенна вода.
Съединенията от изобретението могат също да се приготвят в състави за ректално приложение като супозитории или клизми, например съдържащи обикновени супозитории бази като косово масло или други глицериди.
За приложение през носа съединенията от изобретението могат да бъдат използвани например под формата на спрей, прах или под формата на капки.
Най-общо се има предвид, че терапевтично ефективно би било количество от около 0,001 до около 2 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от около 0,02 до около 0,5 mg/kg телесно тегло. Методът на приложение може също да включва прилагането на активната съставка при режим от два до четири приема дневно.
Примери за изпълнение на изобретението
Експериментална част
При описаните по-долу процедури са използвани следните съкращения: “ACN” означава ацетонитрил; “THF” означава тетрахидрофуран; “DCM” означава дихлорметан; “DIPE” означава диизопропилетер; “EtOAC” означава етилацетат; “NH4OAc” означава амониев ацетат; “НОАс” означава оцетна киселина; “М1К” означава метилизобутилкетон.
За някои химикали се използва химична формула, например NaOH за натриев хидроксид, К2СО3 за калиев карбонат, Н2 за водород-газ, MgSO4 за магнезиев сулфат, СиО.Сг2О3 за меден хромит, N2 за азот-газ, СН2С12 за дихлорметан, СН3ОН за метанол, NH3 за амоняк, НС1 за солна киселина, NaH за натриев хидрид, СаСО3 за калциев карбонат, CO за въглероден моноксид и КОН за калиев хидроксид.
За някои съединения с формула (1) абсолютната стереохимична конфигурация не е определена експериментално. В тези случаи стереохимичната изомерна форма, която се изолира първа, се означава като “А”, а втората - като “В”, без понататък да се свързва с истинската стереохимична конфигурация.
А. Получаване на междинните съединения
Пример А. 1
а) Разтвор на 4-пиридинметанол (1,84 mol) в ACN (1000 ml) се добавя към разтвор на бензилхлорид (2,2 mol) в ACN (1000 ml) и реакционната смес се кипи 3 h на обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се изпарява. Остатъкът се суспендира в диетилов етер, филтрира се и се суши, при което се получава 1-(фенилметил) -4- (хидроксиметил) -пиридинилхлорид (411 g, 97%).
б) 1 - (фенилметил) -4- (хидроксиметил) -пиридинилхлорид (0,87 mol) се разтваря в метанол (2200 ml) и се охлажда до -20°С. Прибавя се на порции в азотна атмосфера натриев борхидрид (1,75 mol). Реакционната смес се разбърква 30 min и на капки се добавя вода (200 ml), след което частично се изпарява, добавя се вода и сместа се екстрахира с DCM. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел (елуент: DCM), след което се получава 155 g от 1,2,3,6-тетрахидро-1-(фенилметил) -4-пиридинметанол.
Пример А. 2
а) Разтвор на 1,2,3,6-тетрахидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметанол (0,5 mol) в THF (1000 ml) се охлажда до -30“С и се добавя на капки в азотна атмосфера към разтвор на боран в THF (1 М, 1000 ml), като реакционната смес се поддържа при температура между -20 и -30°С. След прибавянето реакционната смес се разбърква 4 h, оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква 18 h при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до -10°С и се добавя на капки вода (25 ml). След това едновременно на капки се прибавят NaOH (3 М във вода, 70 ml) и водороден пероксид (30%-ен разтвор във вода, 63,3 ml), като реакционната смес се поддържа при температура -10°С. Отново се добавя NaOH (50%-ен воден разтвор, 140 ml). Реакционната смес се разбърква 4 h при кипене на обратен хладник. Сместа се охлажда и филтрира. Филтратът се изпарява. Получената утайка се разтваря във вода (500 ml) и се насища с К2СО3. Продуктът се екстрахира с DCM. Полученият разтвор се суши върху MgSO4 и се изпарява. Остатъкът се прекристализира из D1PE/ CH3CN. След няколко прекристализации се получава (±) -транс-1 - (фенилметил) -З-хидрокси-4пиперидинметанол (добив: 50,1%).
б) Смес от (±)-транс-1-(фенилметил) -3хидрокси-4-пиперидинметанол (17,8 g, 0,085 mol) J. Med. Chem., 16, стр. 156-159 (1973)) в метанол (250 ml) се хидрогенира при 50°С с паладий върху активен въглен (10%, 2 g) като катализатор. След поемане на Н2 (1 еквивалент), катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява, при което се получават 12 g (±)-транс-З-хидрокси-4пиперидинметанол (интермедиат (1-а), използван в следващия реакционен етап без по-нататъшно пречистване). Съответният цис-изомер е извес тен от J. Org. Chem., 34, стр. 3674-3676 (1969).
в) Смес от междинно съединение (1-а) (0,086 mol) в DCM (250 ml) се разбърква при стайна температура. Прибавя се на капки разтвор на дитрет-бутил дикарбонат (ВОС-анхидрид) (0,086 mol) в DCM (50 ml) и получената реакционна смес се разбърква при стайна температура. При това се утаява масло. Прибавя се метанол (60 ml) и полученият реакционен разтвор се разбърква 60 min при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира из DIPE. Утайката се отфилтрува и се суши, при което се получават 13,7 g (68,8%) от 1,1-диметилетил(транс) -З-хидрокси-4- (хидроксиметил) -1 -пиперидинкарбоксилат(интермедиат 1 -Ь).
г) Съединение (1-b) (0,087 mol) се разтваря в хлороформ (400 ml) и пиридин (7,51 ml). Разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се на порции 4метил-бензенсулфонилхлорид (0,091 mol) в продължение на 20 min. Реакционната смес се разбърква и се кипи 16 h на обратен хладник. Прибавя се още 4-метил-бензенсулфонилхлорид (1,7 g) и пиридин (1,4 ml) и получената реакционна смес се разбърква и се кипи 6 h на обратен хладник, след което се охлажда, промива се с лимонена киселина (10% тегло/тегло в Н2О), промива се със солен разтвор, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш-колонна хроматография върху силикагел (елуент: DCM). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 9 g междинно съединение (1-с) под формата на безцветно масло. Съединението (1-с) (0,13 mol) се разделя на неговите енантиомери посредством хирална колонна хроматография върху динамична аксиална колона под налягане с Chiralcel AD (20 pm, 100 A, код 061347) (стайна температура, диаметър на колоната: 11 cm; елуент: хексан/етанол 80/20; 50 g продукт в 51 елуент). Събират се две групи фракции и разтворителят им се изпарява, при което се получават 26,2 g от първата елуирана фракция (I) и 26 g от втората елуирана фракция (II). Фракция (I) се прекристализира из DIPE, отфилтрира се и се суши, при което се получава добив 12,5 g от (+)-1,1 -диметилетил- (транс) -З-хидрокси-4- [ [ (4метилфенил) сулфонил] оксиметил] -1 -пиперидинкарбоксилат [интермедиат (1-c-I); [a]20 D=+ 13,99° (с - 27,87 mg/5 ml в СН3ОН) ].
Фракция (И) се прекристализира из DIPE, отфилтрира се и се суши, при което се получават 15 g от (-)-1,1-диметил-(транс)-З-хидрокси-4[ [ (4-метилфенил) сулфонил] оксиметил] - 1-пипе ридинкарбоксилат [интермедиат (1-c-II); [a]20 D= -38,46° (с- 25,35 mg/5 ml в СН3ОН)].
д) Смес от съединението (1-с) (0,023 mol) и бензиламин (0,084 mol) в THF (100 ml) се разбърква 16 h при 125“С (в автоклав). Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между DCM и воден разтвор на К2СО3. Органичният слой се отделя, суши, филтрира и разтворителят се изпарява, при което се получават 15,4 g 1,1-диметилетил-(транс)-3хидрокси-4- [ [ (фенилметил) амино] метил] -1 -пиперидинкарбоксилат (съединение 1-d).
е) Смес от съединение (Ι-d) (макс. 0,023 mol суров остатък) в метанол (100 ml) се хидрогенира с паладий върху въглен (10%, 1 g) като катализатор. След поемане на Н2 (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE + ACN, отфилтрира се и се суши (под вакуум, 40°С), при което се получават 4 g (76%) 1,1-диметил (транс)4- (аминометил) -3-хидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат (съединение (1-е), т.т. 178°С.
По аналогичен начин, но изхождайки от цисЗ-хидрокси-4-пиперидин-метанол (описан в J. Org. Chem., 34, стр. 3674-3676 (1969)) се получава 1,1диметил (цис) -4- (аминометил) -3-хидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат (съединение (1-f).
Пример А. 3
а) Към смес от 1,3-бензодиоксол-4-амин (4,11 g) в DCM (40 ml) и СН3ОН (20 ml) се добавя СаСО3 (3,9 g). Сместа се разбърква при стайна температура. Прибавя се на порции при стайна температура Ν,Ν,Ν-триметилбензенметанамин дихлорйодат (11,5 g). Получената реакционна смес се разбърква 15 min при стайна температура. Сместа се разрежда с вода и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с DCM. Съединените органични слоеве се промиват с вода, сушат се, филтрират се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/хексан 80/20). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из DIPE. Утайката се отфилтрира и изсушава, при което се получават 3,5 g (46,9%) от Ίйод-1,3-бензодиоксол-4-амин (съединение 2-а).
б) Добавя се на капки при разбъркване оцетен анхидрид (14,25 ml) към смес на интермедиат (2-а) (36,6 g) в оцетна киселина (500 ml) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 15 min при стайна температура и се излива във вода (500 ml). Утайката се филтрира, про мива се с вода и се суши, при което се получават 39,29 g (92,6%) от М-(7-йод-1,3-бензодиоксол4-ил) ацетамид (съединение 2-Ь).
в) Смес от съединението (2-b) (38,8 g), калиев ацетат (20 g) и Pd/C (10%; 2 g) в СН3ОН (500 ml) се разбърква 16 h при 150°С под налягане на CO 4,9 х 106 Ра (50 kg). Реакционната смес се охлажда и се филтрира върху дикалит и филтратът се изпарява. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира трикратно с DCM. Комбинираните органични слоеве се сушат, филтрират се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в оцетна киселина (250 ml) и се прибавя на капки оцетен анхидрид (6 ml). Сместа се разбърква 30 min при стайна температура, разрежда се с вода (250 ml) и получената утайка се отфилтрира, промива се с вода и се суши, при което се получават 19,4 g (64,7%) от метил 7-(ацетиламино)-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилат (съединение 2-с).
г) Смес от съединението (2-с) (18,5 g) и NSC (11,4 g) в ACN (130 ml) се разбърква и кипи на обратен хладник един час. Реакционната смес се охлажда. Утайката се филтрира, промива се с ACN и DIPE и се суши, при което се получават 18,2 g (87%) от метил 7-(ацетиламино)-6-хлор-
1,3-бензодиоксол-4-карбоксилат (съединение 2-d).
д) Прибавя се съединението (2-d) (18,2 g) към разтвор на КОН (37,6 g) във вода (380 ml). Получената реакционна смес се разбърква и вари 3 h на обратен хладник. Сместа се охлажда, подкиселява се със солна киселина, след което получената утайка се отфилтрира, промива се с вода, суспендира се във ACN, отфилтрира се и се суши, при което се получават 14 g (> 95%) от 7-амино-6-хлор-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилова киселина (съединение 2-е).
По аналогичен начин се получава 3,4-дихидро-9-йод-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-амин (съединение 2-f).
Пример А. 4
а) Смес от съединение (2-е)(1 g) и 1,1’ карбонилбис-1Н-имидазол (0,8 g) в ACN (80 ml) се разбърква 3 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и DCM. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суспендира в D1PE, отфилтрира се и суши (под вакуум), при което се получават 0,8 g (75%) от 1-[(7-амино-6-хлор-1,3-бензодиоксол4-ил) карбонил] -1 Н-имидазол (съединение 3-а).
По аналогичен начин се получават:
N- [4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоил] -1 Н-имидазол (съеди нение З-Ь)
ЬН4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-7-бензофураноил]-1 Н-имидазол (съединение 3-с),
М-[8-хлор-3,4-дихидро-9-ацетиламино2Н-1,5-бензиазепин-6-оил] -1 Н-имидазол (съединение З-d), и
1- [(5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-8-ил) карбонил] -1 Н-имидазол (съединение З-е).
Пример А. 5
Смес от съединението (1 -f) (0,09 mol) и съединението (3-с) (0,087 mol) в ACN (600 ml) се разбърква 1 h при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до 0°С и разтворителят се изпарява. Остатакът се разпределя между DCM и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). Чистите фракции се събират и разт-ворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из ACN. Утайката се отфилтрира и се суши, при което се получават 28,7 g (78%) от (±)-1,1-диметилетил цис-4[ [ [(4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-7-бензофуранил) карбонил] амино] метил] -3-хидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат (съединение 4, т.т. 218°С).
Пример А. 6
Смес от съединение (4) (0,065 mol) в НС1/ 2-пропанол (120 ml) и метанол (1000 ml) се разбърква 30 min при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между DCM и наситен с NH3 воден разтвор на NaCI. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2-пропанол и се превръща в хлороводородна сол (1:2) с НС1/2-пропанол. Утайката се отфилтрира и се суши, при което се получават 14,6 g (64%) от (цис)4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-И- [ (З-хидрокси-4пиперидинил) метил] -7-бензофуранкарбоксамид дихидрохлорид (съединение 10, т.т. 280°С).
Пример А. 7
а) Към разбърквана и охлаждана смес на етил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (85,5 g), нитрометан (33,6 g) в метанол (240 ml) се добавя на капки натриев метоксид (10 g). След завършване на добавянето се продължава разбъркването за 2 h при около 10°С и след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се изпарява при стайна температура, към масловидния остатък се прибавя натрошен лед и сместа се подкислява с оцетна киселина. Продуктът се екстрахира с трихлорметан, екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Масловидният остатък се втвърдява чрез разтриване с петролев етер. Продуктът се отфилтрира и суши, при което се получава 73 g от етил 4-хидрокси-4-(нитрометил)1-пиперидинкарбоксилат (съединение 5).
б) Смес от съединение (5) (73 g), метанол (400 ml) и оцетна киселина (150 ml) се хидрогенира в апарат на Parr с паладий върху въглен (10%, 5 g). След поемането на пресметнатото количество водород катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Към остатъка се добавя натрошен лед и сместа се алкализира с калиев хидроксид. Водната фаза се изсолва с калиев карбонат и продуктът се екстрахира с бензен. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява, при което се получават 63,5 g от етил 4-(аминометил)-4хидрокси-1 -пиперидин-карбоксилат (съединение 6, т.т. 82°С).
Пример А. 8 20
а) Съединението (Ι-d) се пречиства и разделя на неговите енантиомери чрез хирална колонна хроматография върху Chiralcel AD (колона п°: AD2000; тип: DAC; 20 pm 1000 А; диаметър на колоната: 11 cm; елуент: хексан/етанол 80/20; инжектиране: 1 g/200 mi). Събират се две чисти групи фракции и разтворителите им са изпаряват. Първата елуирана фракция дава остатък (А), от който се получава 1,1-диметилетил (транс)-3хидрокси-4- [ [фенилметил) амино] метил] -1 -пипе- 30 ридин-карбоксилат (съединение 25).
б) Смес от съединението (25) (0,56 mol) и метанол (700 mol) се хидрогенира при 50°С с катализатор паладий върху въглен (5 g, 10%). След поемането на водород (1 еквивалент) катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE, отфилтрира се и се суши, при което се получават 119 g (100%) от (+)-1,1 -диметилетил (транс) -4- (аминометил) -3хидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (съединение 2 g; [a]20 D= + 2,43» (с = 24,70 mg/5 ml СН3ОН)).
1) Смес от интермедиат (3-b) (0,62 mol) и интермедиат (2-g) (0,62 mol) в ACN (4300 ml) се разбърква 90 min при кипене на обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода (1000 ml) и етилацетат (4000 ml).
Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира още веднъж с етилацетат (1000 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с вода (2 х 500 ml), сушат се, филтрират се върху силикагел и разтворителят се изпарява. Добавя се 2-пропа15 нол и отново се изпарява, при което се получават 310 g (количествен добив, използван в следващия реакционен етап без допълнително пречистване) от 1,1-диметилетил (транс)-4-[[[(амино-5-хлор-
2.3-дихидро-2,2-диметил-7-бензофуран)карбонил] амино] метил] -3-хидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат (съединение 26).
г) Смес от съединението (26)(0,011 mol) в смес от НС1 в 2-пропанол (12 ml) и метанол (100 ml) се разбърква 30 min при кипене на обратен хлад25 ник. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между BOfla/NH3 и DCM. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява, при което се получават 2,84 g (73%) от (-)-(транс)-4а.мино-5-хлор-2,3-дихидроПК- [(З-хидрокси-4пиперидинил) метил] -2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид (съединение 14). Проба (0,5 g) се прекристализира из ACN, съдържащ капка вода, отфилтрира се и се суши, при което се получават 35 0,2 g от съединение (14) (т.т. 116°С; [а]2% - 15,91° (с = 25,14 mg/5 ml СН3ОН)).
По този начин и аналогично се получават:
Таблица 1-1:
No. на съединението Експ. No. 3 R / -hQ-nh2 OR4 I Физични данни т.т. в °C
10 А.6 а /=К OH цис; .2НС1;т.т. 280°С
11 А.6 α ir OH транс; т.т. 198°С
12 А.6 Cl / ό. ..° OH I транс | I
13 А.6 a V CBj' CH, OH транс; .HCI.H2O I i
14 А.8 a СНГ^СН, OH (А)-транс; [31^=-15,910 (с =25,14 мг/5 мл CHjOH)).
15 А.6 a -ZJhnb, oQo OH ЦИС
16 А.6 CI —OTI o o \7 OH цис; .2НС1;т.т. 242°С
17 А.6 a °\Λ OH транс; т.т. 190°С
18 А.6 a —\ /V“NH3 Q o OH транс; 2HCI; т.т. 180°С
No. — Експ. No. OR4 —\ ί г Физични данни т.т. в °C
19 А.б α i /=< i OH i °\ ' ' транс; .Н2О; т.т. 130°С
20 А.б а /—' : ОСН3 ~\\ i о j I χ/ 1 цис
.CjHgO означава 2'Пропанолатна сол.
Таблица 1-2
No. Експ. No. J R —NH: OR4 Физични данни т.т. в °C
21 А.б а —-У—NHj н ОН т.т. 2О5°С
22 А.6 а • т- '/ . °ч > chZ 'сн. ОН
23 А.б С1 —( ό ) X CHZ СН) ОСН3 _
24 А.6 а X. °х СН) СН) осн3 _ .1/2 С2Н2О4
.С2Н2О4 означава етандиоатна сол.
Б. Получаване на крайните съединения
Пример Б. 1
Смес от съединението (10) (0,019 mol), 2-(3хлорпропил)-2-метил-1,3-диоксолан (0,029 mol), натриев карбонат (0,076 mol) и калиев йодид (каталитично количество) в MIK (300 ml, сушен върху MgSO4) се разбърква 48 h при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда, филтрира се и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE (0°С), отфилтрира се и се суши, при което се получават 5,5 g (64%) от (цис)-4-амино-5-хлор-2,3-дихидpo-N- [ [3-хидрокси-1 - [3- (2-метил-1,3-диоксолан2-ил) пропил] -4-пиперидинил] метил]-7-бензофуранкарбоксамид (съединение 7, т.т. 118°С).
Пример Б. 2
Смес от съединението (17) (0,006 mol) и бутиралдехид (0,014 mol) в метанол (150 ml) се хидрогенира с катализатор платина върху въглен (5%, 1 g) в присъствието на тиофен (4%, I ml). След поемането на водород (I еквивалент) катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/(CH3OH/NH3) 95/5). Събират се чистите фракции и разтворителят се изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE + ACN. Утайката се отфилтрира и се суши, при което се получават 0,53 g от (транс)-8-3μηηοΠΝ- [(1бутил-З-хидрокси-4-пиперидинил) метил] -7-хлор-
2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоксамид (съединение 55, т.т. 122°С).
Пример Б. 3
Смес от съединение (7) (0,008 mol) в НС1 (8 ml) и THF (80 ml) се разбърква един час при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда, алкализира се с NH3/CH3OH (до pH = 14). Добавя се DCM. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/ (CH3OH/NH3) 95/5). Събират се желаните фракТаблица F-1 ции и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из ACN. Утайката се отфилтрира и се суши, при което се получават 1,7 g от (цис)4-амино-5-хлор-2,3-дихидроП N- [ [3-хидрокси-1 5 (4-оксопентил) -4-пиперидинил] метил] -7-бензофуранкарбоксамид (съединение 4, т.т. 118°С).
Пример Б. 4
Съединение (38)(10 g) се пречиства и се разделя на неговите енантиомери чрез хирална ко10 лонна хроматография върху Chiralcel AS (20 μπι, 1000 A); елуент: хексан/2-пропанол 80/20; инжектиране: 1 g/200 ml). Събират се две чисти групи фракции и разтворителите им се изпаряват. Остатъкът (А) се прекристализира из DIPE с малко 15 количество ACN и малко вода. Утайката се отфилтрира, промива се и се суши, при което се получават 3,5 g от транс-(-)-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро- N - [ [3-хидрокси-1 - (3- метоксипропил) -4пиперидинил] метил] -2,2-диметил-7-бензофуран20 карбоксамид [съединение 39, т.т. 96“С; [a]2°D = 12,29° (с = 0,5% СН3ОН)]. Абсолютната конфигурация е определена като (3S, 4S).
Остатъкът (В) се прекристализира из DIPE с малко количество ACN и малко вода. Утайката 25 се отфилтрира, промива се и се суши, при което се получават 3,6 g от транс-(+)-4-амино-5-хлор-
2,3-дихидро-1Ч-[ [3-хидрокси-1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил] метил] -2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид [съединение 40, т.т. 97°С; 30 [а]-+12,72° (с = 0,5% в СН3ОН)].
Пример Б. 5
Смес от съединение (76)(0,015 mol) и CH3OH/NH3 (250 ml) се хидрогенира при 10°С с катализатор Raney никел (3 g). След поемането 35 на водород (2 еквивалент) катализаторът се отфилтрира върху дикалит и филтратът се изпарява, при което се получават 5,7 g от (±)-транс-5амино-N- [ [ 1 - (2-аминоетил) -З-хидрокси-4-пиперидинил] метил] -6-хлор-3,4-дихидро-2Н-1 -бензо40 пиран-8-карбоксамид (съединение 82).
В таблици от F-1 до F-8 са дадени съединенията, които се получени съгласно един от посочените примери.
Съед No Експ. No -L OR4 Физични данни
1 Б.2 СН3(СН2)Г OH цис; т.т. 126°С
2 Б.2 СН5(СН2)г OH транс; т.т. 149°С
3 Б.1 СН,О(СН2)г OH транс; т.т. 136°С
4 Б.З СН3СО(СН2)3- OH цис; т.т. 118°С
5 Б.З СН3ССХСН2)г OH транс; т.т. 166°С
6 Б.1 Сг- OH транс; т.т. 162°С
7 Б.1 гл °х° СнГГсН2)3— OH цис; т.т. 118°С
8 Б.1 ГЛ °х° СНз^ДСНДз— OH транс
9 I Б.1 ГЛ °Х° СНз'/^'(СН2)з— OH транс; т.т. 166°С; .С2Н2О4.С3Н,О
10 Б.1 0 (СНЖ— Y OH транс; т.т. 210°С
11 Б.1 0 |J^N—(СНзЬ— С1 OH транс; т.т. 180°С
12 I Б.1 0 С1 OH транс; т.т. 210°С
13 Б.1 0 Л-(СНЛ— X OH . 1 транс; т.т.178°С
14 Б.1 1 0 .. Ik < Υ Ίί-(CHzh— OU OH 1 транс; т.т. 220°С
Съед No Експ. No -L OR4 Физични данни
15 Б.1 0 А. CHjCHr-Ц N—(CHjJj— м \=/ ОН транс; т.т. 185,4°С
16 6.1 I CHjCHj— N N—(СН2>2— он транс; т.т. 120°С; . Н2О
17 Б.1 НОЦСН2)2-О-(СН2)2- он транс; т.т. 118°С
18 Б.1 NC4CH2)3- он транс; т.т. 168°С
19 Б.1 (СН,),СНСХСН2)3- он транс; т.т. 119°С
20 Б.1 CH3-SO2-NH-(CH2)2- он транс; т.т. 168°С
21 Б.1 η θ [ N-С—(СНг)3— он транс; т.т. 164°С
22 Б.1 ,0. ОСНз транс; т.т. 110°С
23 Б.1 ^у-(СН2)2— он транс; т.т. 144°С
24 Б.1 < >—(СН2)3— он транс; т.т. 136°С
25 Б.1 он транс; т.т. 160°С
26 Б.1 ^^(СНгЪ— он транс; т.т. 166°С
27 Б.1 Г\ °х° снг\сн2)з— ОСНз транс; т.т. 130°С
28 Б.З СН3-ССЦСН2)3- ОСНз транс; т.т. 130°С
29 Б.2 сн3-(сн2)3- ОСН, транс; т.т. 130°С
30 Б.1 СН3-СЦСН2)з- OC.Hr транс; т.т. 120°С
.С2Н2О4 означава етандиоатна сол; .С3Н8О означава 2-проланолатна сол
Таблица F-2
Съед No Експ. No -L OR4 Физични данни
31 Б.2 СН3(СН2)3- ОН транс; т.т. 120°С
32 Б.1 СН3О(СН2)3- ОН транс; .Н20
33 Б.З СН3СО(СН2)3- ОН транс; т.т. 138°С
34 Б.1 г\ 0 0 о/ЛОДз“ ОН транс; т.т. 166°С
35 Б.1 гл СНз^ >СН2)3— ОН транс; .С2Н2О4; т.т. 166°С — ----- J
,С2Н2О4 означава етандиоатна сол
Таблица F-3
Съед No Експ. No -L OR4 Физични данни
36 Б.2 СН3(СН2)3- ОН транс; т.т. 138°С
37 Б.1 СН30(СН2)3- ОН транс; .С2Н204; т.т. 197°С
38 Б.1 СН3О(СН2)г ОН транс; т.т. 100°С
39 Б.4 СН3О(СН2)3- он (Зв-транс); т.т. 96°С; [0^=-12,29° (с = 0,5% в СН3ОН)
40 Б.4 СН3О(СН2)3- он (ЗЯ-транс); т,т. 97°С; [α]Μ 0= +12,72° (с = 0,5% в СН3ОН)
56 Б.4 СН3О(СН2)3- он ' (ЗБ-транс); т.т. 251,5°С; .HCI; [a]2O D=-11,72°(c = 0,5% в СН3ОН)
95 Б.4 СН3О(СН2)3- он (ЗБ-транс); .НС1.Н20
96 Б.4 СН3О(СН2)3- он (ЗБ-транс); .НВг.Н20; т.т. 210°С; [0^=-10^(0= 1% в СН3ОН)
41 Б.1 СН30(СН2)3- он цис; т.т. 150°С
42 Б.1 (СН3)2СНО(СН2)3- он транс; .(Z)-C4H4O4
43 Б.1 СН3СН2О(СОХСН2)2. он транс
44 Б.1 СН3СН2СХСОХСН2)2- он транс; ,(Z)-C4H4O4
45 Б.З НО-СО-(СН2)2- он транс; .НС1.Н20
46 Б.1 Сгот=” он транс; т.т. 190°С
47 Б.1 гл °х° СНз^^ЛСНЖ— он транс
Съед No Експ. No -L OR4 1 Физични данни | 1 ί
48 Б.1 ГЛ 0 ° он транс; .С2Н2О4; т.т. 120°С
49 Б.З СН3-СО-(СН2)3- он транс; т.т. 148°С
50 Б.1 0 X CM3 он транс; т.т. 202°С
51 Б.2 СН3(СН2)3- осн3 транс; .С2Н2О4; т.т. 132°С
52 Б.1 СН3-ОЦСН2)3- ОСН3 транс; .С2Н2О4; т.т. 160°С
53 Б.1 гл °х° СНГ>СН2)з— осн3 транс; т.т. 100°С;
.С2Н2О4 означава етандиоатна сол .(Z)-C4H4O4 означава (2)-2-бутандиоатна сол
Таблица F-4
Съед Експ. -L 4 ! OR ί Физични данни •
No No ι
54 Б.2 СН3(СН2)3- ОН 1 цис; .НС1.Н2О; т.т. 104Ό
55 Б.2 СН3(СН2)3- ОН ! транс; т.т. 122°С
57 Б.1 СН3О(СН2)3- 1 ОН транс; т.т. 138°С
Съед No Експ. No -L OR4 Физични данни 1
58 Б.З СН3СО(СН2)г OH цис; т.т. 138°С
59 Б.З СН3СО(СН3)3- OH транс; .Н?О
60 Б.1 Q-сн,- OH транс; т.т. 140°С
61 Б.1 °х° снз^чсн^— OH ЦИС
62 Б.1 г\ °х° СНГ^СВДз— OH транс
63 Б.1 ΓΆ °х° СНз^ДСНгЪ— OH транс; .С2Н2О4; т.т. 180°С
64 Б.1 0 Л-<CHib— 2 ' OH Tpanq .С2Н2О4; т.т. 208°С
.С2Н2О4 означава етандиоатна сол
Таблица F-5
Сьед No Експ. No -L OR4 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------; физични данни
65 Б.2 СН3(СН2)3- ОН транс; .HCI; т.т. 216°С
66 Б.1 СН3О(СН2)3- ОН транс; .С2Н2О4; т.т. 176°С
67 Б.З СН3СО(СН2)3- ОН транс; т.т. 130°С
68 Б.1 ОН транс; т.т. 154°С
69 Б.1 <о> (ЖТЩз— ОН транс; т.т. 128°С
70 Б.1 0 т СНз ОН транс; .С2Н2О4; т.т. 188°С
.С2Н2О4 означава етандиоатна сол
Таблица F-6
Съед No --------------------------------------------------------! Експ. No L OR4 Физични данни
71 Б.1 СН3О(СНг)з- i он транс; .H2O; т.т. 120°С
72 Б.1 Сг-- i OH i транс; .Н2О; т.т. 120°С
Съед No Експ. No -L OR4 ------------------------------η Физични данни
73 5.1 °х° СНз^ЧСНЖ— OH транс; т.т. < 80°С
74 Б.1 НО-(СН2)3- OH транс; .2Н2О; т.т.< 100°С
75 5.1 НО-(СН2)2-О-(СН2)2- OH транс; .С2Н2О4; т.т. 168°С
76 5.1 nc-ch2- OH транс
77 5.1 NC-(CH2)3- OH транс; т.т. 156°С
78 5.2 CH3(CH2)r OH транс; .Н2О; т.т. 125°С
77 5.1 |>—сн,— OH транс; .Н2О; т.т. 115°С
80 Б.З СН3-СОЦСН2)3- OH транс; т.т. 100°С
81 5.1 (СН3)2СН-О-(СН2)3- OH транс; т.т. 100°С
82 Б.5 h2n-(ch2)2- OH транс
83 5.1 0 (СНЖ— τ Спз OH транс; т.т. 190°С
84 Б.1 сг ^Ν—(СНгЬ— Η OH транс; т.т. 175°С
.С2Н2О4 означава етандиоатна сол
Таблица F-7
Съед No Експ. No -L OR4 'Ί Физични данни
85 Б.2 СН3(СН2)3- он т.т. 135°С
86 Б.1 СН3О(СН2)3- ОН т.т. 130°С
87 Б.1 ГЛ °х° снА^снж— ОН т.т. 134°С
88 Б.З СН3-СО-(СН2)3- ОН т.т. 165°С
Таблица F-8
Съед No Експ. No -L OR4 Физични данни
89 Б.2 СН3(СН2)3- он т.т. 174°С; .С2Н2О4
90 Б.1 СН3О(СН2)3- он т.т. 143°С; .С2Н2О4
91 Б.1 /0, Q-сн,- он т.т. 174°С; .С2Н2О4
92 Б.1 ΓΆ о о сн<\сн2)3— он . т.т. 128°С
93 Б.З СН3СО(СН2)Г он т.т. 130°С
94 НО-(СН2)2-О-(СН2)2- он т.т. 115°С; .(ЕК4Н4О4
,С2Н2О4 означава етандиоатна сол .(Е)-С4Н4О4 означава (Е)-2-бутендиоатна сол
В. Фармакологични примери
В.1. Тест за стомашно изпразване на некалорична течна храна, забавено от прилагане на лидамидин при кучета в съзнание
Женски хрътки, тежащи 7-14 kg се тренират на стоят спокойно в рамки на Павлов. Те се имплантират със стомашна канюла под обща упойка и асептични предпазни мерки. След разрез в слабините се прави разрез през стомашната стена в надлъжна посока между голямата и малката извивка, на 2 cm над нервите на Latarjet. Канюлата се закрепва към стомашната стена посредством двоен шев и се извежда навън чрез прободна рана в левия квадрант на корема. Кучетата се оставят на възстановителен период за най-малко две седмици. Експериментите започват след период на гладуване от 24 h, през който имат неограничен достъп до вода. В началото на експеримента канюлата се отваря, за да се отстрани стомашен сок или остатъци от храна. 20
Стомахът се промива с 40 до 50 ml хладка вода. Тестуваното съединение се прилага интравенозно (в обем < 3 ml през цефалната вена), подкожно (в обем <3 ml) или орално (в обем 1 ml/kg телесно тегло, приложено в стомаха чрез канюла- 25 та с устройство, което пълни канюлата; след вкарване на тестуваното съединение се вкарват 5 ml NaCl 0,9% с оглед да се коригира мъртвото пространство в системата за вкарване). Непосредствено след прилагането на тестуваното съединение 30 или неговият разтворител, се прилага подкожно лидамидин 0,63 mg/kg. След 30 min канюлата се отваря за определяне на количеството на наличния в стомаха флуид, след което флуидът бързо се вкарва отново. След това през канюлата се подава тестовата храна. Тя се състои от 250 ml дестилирана вода, съдържаща глюкоза (5 g/Ι) като маркер. Канюлата остава затворена 30 min, след което сто5 машното съдържание се изпразва от стомаха, за да се премери общият обем (t - 30 min). За следващия анализ се взима 1 ml от стомашното съдържание, последвано веднага от обратно вкарване на останалия обем в стомаха. Тази процедура се 10 повтаря 4 пъти на интервали от 30 min (t = 60,
90, 120, 150 min).
В пробите от 1 ml стомашно съдържание се измерва концентрацията на глюкоза на автоматичен анализатор Hitachi 717 чрез хексокиназ15 ния метод (Schmidt, 1961). Тези данни се използват за определянето на абсолютното количество глюкоза, което остава в стомаха след всеки 30минутен период като мярка за останалия обем на самата храна, независимо от киселинното отделяне.
През точките на измерване (глюкоза спрямо време) се прекарват криви по метода на нелинейния регресионен анализ. Стомашното изпразване се оценява като времето, необходимо за изпразване на 70% от храната (t70.4). Контролното време за изпразване се изчислява като средното t70„. от последните 5 експеримента с разтворители на едно и също куче. Ускоряването на забавеното стомашно изпразване (At) се изчислява като разлика във времето между t70% на съединението и t на разтворителя. За коригиране на отклоненията в скоростта на изпразване между кучетата, At се изразява като % от t70% на разтворителя (Schuurkes etal., 1992).
Таблица С-1
Ускоряването на стомашното изпразване на течна храна, забавено от лидамидин при кучета в съзнание е измерено за следните съединения при доза от 0,01 mg/kg (колона Т/Т“) и 0,0025 mg/kg (колона Т/Ть).
1-----------------------------------------------------------------------------------------, Съед.Ио ΔΤ/Τ* АТ/ТЬ
1 -0,20 -0,23
2 -0,34 -0,51
3 -0,73 -0,51
4 -0,08 -0,21
Съед-Ио АТ/Т* АТ/ТЬ
5 -0,36 -0,57
6 -0,52 -0,52
7 0,11 -0,07
9 -0,52 -0,24
1 Съед.Ио ΔΤ/Τ* ΔΤ/Τ6 !----------------------------------------г Съед-No ΔΤ/Τ* ΔΤ/Τ°
10 1 -0,11 -0,15 ' 51 -0,45
11 -0,45 -0,19 : 52 -0,18
12 -0,01 -0,03 53 0,47
14 0,28 1 ’ 54 -0,28 0,04
15 -0,04 -0,23 55 -0,29 0,18
16 -0,08 0,17 57 0,10 -0,03
17 0,06 -0,30 58 0,09 -0,20
18 0,57 -0,47 1 59 -0,13 -0,15
19 -0,78 -0,30 53 -0,07 0,12
! 20 -0,28 0,20 ΐ 64 -0,03 -0,32
I------------------------------------------------------- 21 -0,15 -0.21 : 65 -0,07
22 •0,58 -0,37 72 -0,47 0,08
23 -0,53 -0,15 73 -0,52 -0,48
24 0,01 -0,13 74 -0,51 L_<___ί
25 -0,63 -0,38 75 -0,01 1 -0,39 j
26 -0,56 76 -0,18 1
27 0,49 -0,40 77 -0,18
28 -0,56 -0,42 1 78 -0,50 -0,33
29 -0,51 —ί--- -0,32 79 0,34
30 •0,59 -0,55 80 -0,51 0,11
36 -0,01 и ! 81 -0,16 •
37 0,62 -0,41 84 -0,40
39 -0,53 0,43 86 -0,47 -0,33
' 40 -0,22 -0,17 87 -0,28
42 -0,12 91 -0,16
46 -0,43 ' 92 -0,45
49 ί -0,28 -0,19 I ί 93 -0,03 -
Таблица C-2 Ускоряването на стомашното изпразване на течна храна, забавено от лидамидин при кучета в съзнание е измерено за следните междинни съединения при доза от 0,01 mg/kg (колона АТ/Та) и 0,0025 mg/kg (колона ΔΤ/Τ).
Междинно съединение № Т/Т» т/ть
10 -0,28 -0,04
11 0,10 0,03
13 0,18 -
17 -0,28

Claims (12)

1. Съединение с формула негова стереохимично изомерна форма, не- 10 гова N-оксидна форма или негова присъединителна сол с фармацевтично приемлива киселина или основа, в която R' и R2 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула
-О-СН2-О- (а-1), 15
-О-СН2-СН2- (а-2),
-О-СН2-СН2-О- (а-3),
-О-СН2-СН2-СН2- (а-4), в който в споменатите двувалентни радикали един или два водородни атома могат да бъдат 20 заместени с Cw алкил,
R3 е водород или халоген;
R4 е водород или С( 6 алкил;
R5 е водород или С| 6 алкил;
L е С^й циклоалкил, С, 6 циклоалканон или 25 С2 6 алкенил, или L е радикал с формула
-Alk-R6- (b-1),
-Alk-X-R7- (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R’ (b-З), или 30
-Alk-Y-C(=O)-NRR'2 (b-4), в който всеки Aik е С, 12 алкандиил; и
R6 е водород, хидрокси, циано, С, 6 алкилсулфониламино, циклоалкил, С5 6 циклоалканон или Het'; 35
R7 е водород, С, 6 алкил, хидроксиС, 6 алкил, С3 6 циклоалкил или Het2;
X е 0, S, SO2 или NR8; споменатият R8 е водород или С, 6 алкил;
R9 е водород, С, 6 алкил, С3 6 циклоалкил, 40 С алкилокси или хидрокси;
Y е NR10 или директна връзка; споменатият R'0 е водород или С16 алкил;
R и R12 независимо един от друг са водород, С1 6 алкил, С3 6 циклоалкил, или R и R12 заедно с азотния атом, носещ R и R'2 могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов пръстен, евентуално заместени с С16 алкил, амино или моно- или ди-(С, й алкил)амино, или споменатите R и R12 заедно с азотния атом, носещ R и R'2 могат да образуват пиперазинилов или 4-морфолинилов радикал, евентуално заместени с С,6 алкил; и
Het' и Het2 независимо един от друг се избират измежду фуран; фуран, заместен с С,^ алкил или халоген; тетрахидрофуран; тетрахидрофуран, заместен с С алкил; диоксолан; диоксолан, заместен с С16 алкил; диоксан, заместен с С,6 алкил;тетрахидропиран;тетрахидропиран, заместен с С16 алкил; пиролидинил; пиролидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо измежду халоген, хидрокси, циано или С, 6 алкил; пиридинил; пиридинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо измежду халоген, хидрокси, циано или С16 алкил; пиримидинил; пиримидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо измежду халоген, хидрокси, циано, С( 6 алкил, С16 алкилокси, амино и моно- и ди-(С, 6 алкил) амино; пиридазинил; пиридазинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо измежду хидрокси, С16 алкилокси, С16 алкил или халоген; пиразинил; пиразинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо измежду халоген, хидрокси, циано, С, 6 алкил, алкилокси, амино-моно- и ди-(С,6 алкил) амино и См алкилоксикарбонил;
Het' може също да бъде радикал с формула (с-1) (с-2) (с-3) (с-4)
Het' и Het2 могат независимо един от друг да бъдат избрани измежду радикали с формула
R13 и R14 независимо един от друг са водород или С( 4алкил. IQ
2. Съединение съгласно претенция 1, при което радикалът -OR4 е разположен на 3-то място в централния пиперидинов пръстен, притежаващ транс-конфигурация.
3. Съединение съгласно претенция 1, при 15 което радикалът -OR4 е разположен на 4-то място в централния пиперидинов пръстен.
4. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 3, при което L е С3 6 циклоалкил или С2 6 алкенил; или L е радикал с формула (b-1), къде- 20 то всеки Aik е С, 6 алкандиил и R6 е водород, хидрокси, циано, амино, СЬ6 алкилсулфониламино,
С3 6 циклоалкил или Het1, в който Het1 е тетрахидрофуран; диоксолан; диоксолан, заместен с С,^ алкил; тетрахидропиран; пиридазинил, заместен 25 с един или повече заместители, избрани измежду хидрокси, халоген и С| 6 алкил; или радикал с формула (с-1), (с-3) или (с-4), където R13 е С, 4 алкил; или L е радикал с формула (Ь-2), където Aik е С, 6 алкандиил, X е О и R7 е Ц 6 алкил или 30 хидрокси-Cj 6 алкил; или L е радикал с формула (Ь-2), където Aik е С16 алкандиил, R7 е Het2, където Het2 е пиразинил, заместен с С16 алкил и X е NR8, в който R8 е водород или С16 алкил; или L е радикал с формула (Ь-З), където Y е директна 35 връзка и R’ е С, 6 алкил, хидрокси или С,_6 алкилокси; или L е радикал с формула (Ь-4), където Y е директна връзка и R и R12 са С16 алкил, или R и R12 заедно с азотния атом, носещ R и R12, образуват пиролидинил. 4θ
5. Съединение съгласно претенция 4, при което L е бутил; бутил, заместен с метокси, метилкарбонил или 2-метил-1,3-диоксолан; етил, заместен с 4-метил-2-пиридазинон или тетрахидропиранил; или метил, заместен с тетрахидрофу- 45 ранил или тетрахидропиранил.
6. Съединение съгласно претенция 4, при което съединението е транс- (-)-4-амино-5-хлор2,3-дихидро-М- [ [3-хидрокси-1 - (3-метоксипропил) -4-пиперидинил] метил] -2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид, негова присъединителна сол с фармацевтично приемлива киселина или негова N-оксидна форма.
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично активно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 6.
8. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че терапевтично активно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 6 се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител.
9. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 6 като лечебно средство.
10. Съединение с формула негова фармацевтично приемлива присъединителна сол или негова стереохимично изомерна форма, характеризиращо се с това, че R1, R2, R3, R4 и R5 са дефинирани в претенция 1 за съединения с формула I.
11. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че:
а) междинно съединение с формула II се N-алкилира с междинно съединение с формула III в реакционно-инертен разтворител и евентуално в присъствие на подходяща база
б) или подходящ междинен кетон или алдехид с формула L’ ” Ο (IV), в която L’=O е съединение с формула L-Н, в която два съседни водородни атома от С, алкандииловата група са заместени с =О, реагира със съединение с формула III.
в) или междинно съединение с формула V реагира с производно на карбоксилова киселина с формула VI или с нейно реактивоспособно функционално производно (I)
г) или междинно съединение с формула VII, 20 където X е бром или йод се карбонилира в присъствие на междинно съединение с формула V в реакционно-инертен разтворител в присъствие на под ходящ катализатор и третичен амин и при температура в диапазона между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес;
като в горните реакционни схеми радикалите L, R1, R2, R’, R4 и R5 са дефинирани както в претенция 1;
д) или ако е желателно, съединение с формула I се превръща в присъединителна сол с фармацевтично приемлива киселина или пък присъединителната сол с киселина на съединение I се превръща обратно във форма на свободна база с алкално средство; или при желание се получава негова стереохимично-изомерна форма.
12. Метод за получаване на съединение с формула III, характеризиращ се с това, че
а) междинно съединение с формула VIII,
35 в което PG е подходяща защитна група, реагира с киселина с формула VI или с подходящо реактивоспособно нейно функционално производно с реакционно-инертен разтворител, последвано от отстраняване на защитната група PG до получа40 ване на съединения с формула III
OR
PG-N
СН2—N-H
Is
R' (VIII)
R? R2
Ο ио-с-; - νη2 (ПГ, като в горните реакционни схеми радикалите L, R1, R2, R3, R4 и R5 са дефинирани както в претенция 1.
б) или ако е желателно, съединение с формула III се превръща в присъединителната сол с 5 киселина или пък присъединителната сол с киселина на съединение III се превръща обратно във форма на свободна база с алкално средство; или при желание се получава негова стереохимичноизомерна форма.
Експерт: Л.Цингилева Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. ”Д-р Г. М. Димитров” 52-Б Редактор: Р.Георгиева Пор. №41624 Тираж: 40 MB
BG103983A 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни BG63709B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004190 WO1999002156A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103983A BG103983A (bg) 2000-09-29
BG63709B1 true BG63709B1 (bg) 2002-10-31

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103984A BG64230B1 (bg) 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни
BG103983A BG63709B1 (bg) 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103984A BG64230B1 (bg) 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (bg)
EP (3) EP0991410B1 (bg)
JP (2) JP4530530B2 (bg)
KR (2) KR100885658B1 (bg)
CN (2) CN1117568C (bg)
AR (2) AR013361A1 (bg)
AT (2) ATE226820T1 (bg)
AU (2) AU747199B2 (bg)
BG (2) BG64230B1 (bg)
BR (2) BR9811687A (bg)
CA (2) CA2295087C (bg)
CZ (2) CZ297298B6 (bg)
DE (2) DE69820065T2 (bg)
DK (2) DK0991410T3 (bg)
EA (1) EA002619B1 (bg)
EE (1) EE04178B1 (bg)
ES (2) ES2187051T3 (bg)
HK (2) HK1025093A1 (bg)
HR (2) HRP20000005B1 (bg)
HU (2) HU227424B1 (bg)
ID (2) ID24161A (bg)
IL (2) IL133917A (bg)
MY (2) MY123199A (bg)
NO (2) NO314662B1 (bg)
NZ (2) NZ502208A (bg)
PL (2) PL190310B1 (bg)
PT (2) PT991410E (bg)
RU (1) RU2213089C2 (bg)
SI (2) SI1000028T1 (bg)
SK (2) SK284632B6 (bg)
TR (2) TR200000023T2 (bg)
TW (2) TW548103B (bg)
UA (1) UA67745C2 (bg)
WO (2) WO1999002494A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
AU2004251823B2 (en) * 2003-06-19 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
ATE431824T1 (de) * 2004-11-05 2009-06-15 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
KR20070107807A (ko) * 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
MX350745B (es) 2009-11-06 2017-09-14 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia.
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
KR101595183B1 (ko) * 2013-07-25 2016-02-17 동아에스티 주식회사 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW213460B (bg) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH06510283A (ja) 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
SG49153A1 (en) 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
AU667874B2 (en) 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
KR100469029B1 (ko) * 1996-02-15 2005-05-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP0950243A1 (en) 1997-10-31 1999-10-20 Deawoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
AR016324A1 (es) 2001-07-04
BR9811687A (pt) 2000-09-26
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
EE200000015A (et) 2000-10-16
AU734475B2 (en) 2001-06-14
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
NO317467B1 (no) 2004-11-01
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
NZ502208A (en) 2001-04-27
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
MY117803A (en) 2004-08-30
CN1262621A (zh) 2000-08-09
US6635643B2 (en) 2003-10-21
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
AU747199B2 (en) 2002-05-09
AR013361A1 (es) 2000-12-27
ID24481A (id) 2000-07-20
IL133918A (en) 2004-06-20
ID24161A (id) 2000-07-13
EE04178B1 (et) 2003-12-15
SK173499A3 (en) 2000-06-12
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
CN1117568C (zh) 2003-08-13
CA2295088C (en) 2007-10-23
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CA2295087C (en) 2007-05-15
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG103984A (bg) 2000-09-29
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
PL338008A1 (en) 2000-09-25
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
PL338005A1 (en) 2000-09-25
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
IL133918A0 (en) 2001-04-30
TW548103B (en) 2003-08-21
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
US8318742B2 (en) 2012-11-27
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
AU8806398A (en) 1999-02-08
US7790750B2 (en) 2010-09-07
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
CN1195736C (zh) 2005-04-06
NO314662B1 (no) 2003-04-28
US6452013B1 (en) 2002-09-17
US6750349B2 (en) 2004-06-15
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
BG103983A (bg) 2000-09-29
AU8857498A (en) 1999-02-08
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
SK184099A3 (en) 2000-09-12
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
MY123199A (en) 2006-05-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
PT1000028E (pt) 2004-04-30
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
TW402591B (en) 2000-08-21
IL133917A0 (en) 2001-04-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
CN1262674A (zh) 2000-08-09
PT991410E (pt) 2003-03-31
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63709B1 (bg) Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни
BG64953B1 (bg) 4-(аминометил)-пиперидинбензамиди за лечение на гастроинтестинални разстройства
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates