BG64230B1 - Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни - Google Patents

Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG64230B1
BG64230B1 BG103984A BG10398499A BG64230B1 BG 64230 B1 BG64230 B1 BG 64230B1 BG 103984 A BG103984 A BG 103984A BG 10398499 A BG10398499 A BG 10398499A BG 64230 B1 BG64230 B1 BG 64230B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
BG103984A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103984A (bg
Inventor
Jean-Paul Rene M. Bosmans
Michel Anna J. De Cleyn
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG103984A publication Critical patent/BG103984A/bg
Publication of BG64230B1 publication Critical patent/BG64230B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения с формула (I), които имат превъзходни гастрокинетични свойства. Изобретението се отнася също до методи за получаване на тези съединения, фармацевтични състави, които ги съдържат, както и до употребата им като лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
В Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, стр. 4121-4123 се съобщава за 4-aMHH0-N[ (1 -бутил-4-пиперидинил) метил] -5-хлор-2-метоксибензамид като мощен и селективен 5НТ4рецепторен антагонист.
В WO 1993/005038, публикуван на 18 март
1993 (SmithKline Beech PLC), се описват редица заместени 4-пиперидинилметил 8-амино-7хлоро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамиди, имащи 5НТ4-рецепторна антагонистична активност.
В WO 1994/010174, публикуван на 11 май
1994 (SmithKline Beech PLC), се описват редица заместени 4-пиридинилметил оксазино[3,2а ] индол-карбоксамидни производни, имащи 5НТ4рецепторна антагонистична активност.
Всички посочени публикации описват 4пиперидинилметил карбоксамиди и техни аналози, имащи 5НТ4-рецепторна антагонистична активност. За посочените съединения се твърди, че представляват потенциален интерес за лечението например на синдрома на чревната възбудимост, по-специално диарични аспекти на този синдром, т.е. тези съединения блокират способността на 5НТ4 (което означава 5хидрокси-триптамин, т.е. серотонин) да стимулира подвижността на червата (виж WO 1993/005038, стр.8, редове 12 до 17). Гастропрокинетичните съединения съгласно изобретението се различават структурно главно по присъствието на хидрокси- или алкилокси-група в централния пиперидинов пръстен.
В WO 1993/016072, публикуван на 19 август 1993 г, се описват 5-амино-Ь1-[(1-бутил4-пиперидинил) метил] -6-хлоро-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-8- карбоксамид, проявяващ 5НТ4рецепторна антагонистична активност.
В Bioorganic & Medicinal Chem, Lett., 1996, 6, стр.263-266 и WO-1996/033186 (Pharmacia S.P.A.), публикуван на 24 октомври 1996, се съобщава за 4-амино-М-(1-бутил-4пиперидинил)метил-5-хлор-2,3-дихидро-7-бензофуранкарбоксамид, проявяват 5НТ4-рецепторна антагонистична активност.
Съединенията от настоящото изобретение се различават от тези в посочените публикации по присъствието на хидрокси или С16алкилокси група на З-позиция в централния пиперидинов пръстен.
В ЕР-0,299,566, публикуван на 18 януари 1989, се описват М-(3-хидрокси-4-пиперидинил)бензамиди, които стимулират гастроинтестиналната подвижност.
В ЕР-0,309,043, публикуван на 29 март 1989, се описват заместени N-U-алкил-З-хидрокси-4-пиперидинил)бензамиди, които стимулират гастроинтестиналната подвижност.
В ЕР-0,389,037, публикуван на 26 септември 1990, се описват М-(3-хидрокси-4пиперидинил) (дихидробензофуран, дихидро2Н-бензопиран или дихидробензодиоксин)карбоксамидни производни, които стимулират гастроинтестиналната подвижност.
И трите последни публикации се отнасят до производни на карбоксамида, при които амидната функция е директно свързана с пиперидиновия пръстен, докато всички съединения от настоящото изобретение са с амидна функция, като метиленовата група се намира между карбамоилния азотен атом и пиперидиновия пръстен.
В ЕР-0,774,460, публикуван на 21 май 1997, и WO-1997/011054, публикуван на 27 март 1997, се описват редица съединения на бензоената киселина като 5-НТ4-агонисти, които се прилагат за лечението на нарушения на гастрокинетиката.
Съединенията съгласно настоящото изобретение се различават от тези в последните два документа по присъствието на хидрокси или С|.6алкилокси група на 3 или 4 място на централния пиперидинов пръстен. Освен това, тези съединения на настоящото изобретение, при които R2 е различен от водород, са също структурно различни от тези в посочените известни документи.
Проблемът, който се поставя за разрешаване с настоящото изобретение, е да се създадат съединения, проявяващи свойства, стимулиращи гастроинтестиналната подвижност, по-специално проявяващи превъзходна актив3 ност при изпразване на стомаха. За предпочитане е тези съединения да са пригодени за орално приложение.
Решението на този проблем се постига чрез новите съединения с формула I, които се различават структурно от известните до сега съединения по присъствието на хидрокси или С| 6алкокси група на 3 или 4 място на централния пиперидинов пръстен или чрез присъствието на метиленова група между карбамоилната група и пиперидиновия пръстен.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула
до негова стереохимично изомерна форма, негова N-оксидна форма или фармацевтично приемлива негова киселинна или основна присъединителна сол, в която формула R1 е С16алкокси, С2 6алкенилокси или С2 6алкинилокси; R2 е водород, С] 6алкил С16 алкилокси; R3 е водород или халоген; R4 е водород или С, 6алкил; R5 е водород или С16-алкил; L е С3. 6циклоалкил, С5.6циклоалканон или С2.6алкинил, или L е радикал с формула:
-Alk-R6 (b-1),
-Alk-X-R7 (Ь-2),
-Alk-Y-C(=O)-R’ (b-З) или -Alk-Y-C(=O)-NRR12 (b-4), като всеки А1к е С|12алкандиил; и R6 е водород, хидрокси, циано, С, 6алкилсулфониламино, С3 6циклоалкил, С^циклоалканон или Het1;
R7 е водород, С| 6алкил, хидрокси С16алкил,С3.6 циклоалкил или Het2;
X е 0, S, SO2 или NR8, като R8 е водород или С| 6алкил;
R’ е водород, С, 6алкил, С36циклоалкил, С16алкокси или хидрокси;
Y е NR'° или директна връзка, като R10 е водород или С^алкил; R11 и R12 независимо един от друг са водород, С,.6алкил, С3.6циклоалкил; или R11 и R12 заедно азотен атом, носещ R'1 и R'2, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов пръстен, евентуално заместе10 ни сС,^алкил, амино или моно- или ди-(С)_6алкил) амино, или споменатите R11 и R'2 заедно с азотния атом, носещ R и R12, могат да образуват пиперазинилов или 4-морфолинилов радикал, евентуално заместени с С( 6алкил; и
Het1 и Het2D независимо един от друг се избират от фуран; фуран, заместен с С16алкил или халоген; тетрахидрофуран; тетрахидрофуран, заместен с Сь6алкил; диоксолан; диоксолан, заместен с С,.6алкил; диоксан, заместен с 20 С| 6алкил;тетратидропиран, тетрахидропиран, заместен с С16алкил; пиролидинил; пиролидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от халоген, хидрокси, циано или С.^алкил; пиридинил; пи25 ридинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от халоген, хидрокси, циано или С16алкил; пиридинил; пиридинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо 30 от халоген, хидрокси, циано или С]6алкил, пиримидинил, пиримидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от халоген, хидрокси, циано С16 алкил, С, 6алкилокси, амино и моно- и ди(С16ал35 кил) амино; пиридазинил; пиридазинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от хидрокси, С1.6алкилокси, С|6алкил или халоген; пиразинил; заместен с един или два заместителя, всеки от които е 40 избран независимо от халоген, хидрокси, циано, С^алкил.С,^ алкилокси, амино, моно- и ди(С1.6алкил)амино и С16алкил-оксикарбонил; Het1 може също да бъде радикал с формула;
Het1 и Het2 могат независимо един от друг да бъдат избрани от радикали с формула
R13 и R14 независимо един от друг са водород или См алкил.
Използваният в предишните дефиниции “халоген” е флуор, хлор, бром и йод; С, 4алкил е наситен въглеводороден радикал с права и разклонена верига и с от 1 до 4 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, бутил, I -метилетил, 2-метилпропил и други подобни; С16алкил включва С14алкил и по-висши негови хомолози, имащи 5 или 6 въглеродни 20 атома, като например 2-метилбутил, пентил, хексил и други подобни; С3.6циклоалкил е обобщение за циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил; С2 6алкенил означава ненаситени въглеводородни радикали с права и раз- 25 клонена верига и с от 2 до 6 въглеродни атом, като етенил, пропенил, бутенил, пентенил или хексенил; С2.6алкинил са въглеводородни радикали с права и разклонена верига и с от 2 до 6 въглеродни атома и съдържащи тройна връзка, зо етинил, пропинил, бутинил, пентинил или хексинил; С||2алкандиил са двувалентни въглеводородни радикали с права и разклонена верига и с от 1 до 12 въглеродни атома, като например 1,2-етендил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутанди- 35 ил, 1,5-пентандиил, 1,6-хександиил, 1,7-хептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и техните разклонени изомери. С16алкандиил се определя аналогично на С112алкандиил. 40
Радикалът -OR4 е за предпочитане на 3 или 4 място в пиперидиновата верига.
Използваният тук термин “стереохимично изомерни форми” се отнася до всички възможни изомерни форми на съединението с фор- 45 мула I .Ако не е споменато или посочено нещо друго, химичното обозначаване на съединенията представлява сместа от всички възможни стереохимично изомерни форми, като посочените смеси съдържат всички диастереомери на 50 основната молекулна структура. В частност, стереогенните центрове могат да имат R-или S конфигурация; заместители при двувалентни циклични (частично) заместени радикали могат да имат както цис-, така и транс-конфигурация. Съдържащи двойна връзка съединения могат да имат Е- или Z-стереохимия при посочената двойна връзка. Стереохимично изомерните форми на съединенията с формула I очевидно влизат в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливите киселинни и основни присъединителни соли, посочени погоре, се приемат, че включват терапевтично активни нетоксични форми на кисели и основни присъединителни соли, които съединенията ·« с формула I могат да образуват. Фармй®ев- - | тично приемливите кисели присъединително»- / ? ли могат да се получат лесно чрез обработка «ϊ на базична форма с подходяща киселина. γ ходящи киселини включват например неоЕИ&- Ж нични киселини, като халогенводородни йКе- : лини, например хлороводородна или бромо- X водородна киселина, сярна, азотна, фосфорна J и други подобни киселини; или органичнй«ки- ΐ· селини, като например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, млечна, пирогроздена, оксалова (т.е. етандикиселина), малонова, янтарна (т.е. бутандикиселина), малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, метансулфонава, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памоена и други подобни киселини.
Посочените солеви форми могат да бъдат превърнати обратно чрез обработка с подходяща основа в свободната базична форма.
Съединенията от формула I, съдържащи кисел протон, могат също да бъдат превърнати в техните нетоксичин метални или амониеви присъединителни солеви форми чрез обработка с подходящи органични или неорганични бази. Подходящи базични солеви форми включват например амониеви соли, соли на алкални и алкалоземни метали, например литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калци5 еви и други подобни соли, соли с органичмбни бази, например соли с бензатин, N-метил-Оглюкамин, хидрабаминови соли, както и соли с аминокиселини, като например аргинин, лизин и други подобни.
Използваният тук термин “присъединителна сол” включва също солватите, които съединенията с формула I, както и техните соли са способни да образуват. Такива солвати са например хидрати, алкохолати и други подобни.
Някои от съединенията с формула I могат също така да съществуват в тяхната тавтомерна форма. Такива форми, макар че не са изрично посочени за формула I, се считат за включени в обхвата на настоящото изобретение. Например, когато ароматен хетероциклен пръстен е заместен с хидрокси-група, кето-формата може да бъде главният представен тавтомер.
N-оксидните форми на съединенията с формула I, които могат да бъдат получени по известни методи, се счита, че включват тези съединения с формула I, при които един или няколко азотни атома са окислени до N-оксид. Имат се предвид главно тези N-оксиди, при които пиперидиновият азот е N-оксидиран.
Група интересни съединения са такива съединения с формула I, за които важи едно или повече от следните ограничения:
а) R1 е С14алкокси; и R2 е водород, С,_ 4алкил или С14 алкилокси;
б) R3 е флуор, хлор или бром; по-специално хлор;
в) R4 е водород или метил и радикалът OR4 е разположен на 3 или 4 място в пиперидиновия пръстен; или
г) R3 е водород.
По-интересни са тези съединения с формула I, в които R1 е метокси, R2 е водород и R3 е хлор.
Други по-интересни са тези съединения с формула I, в които R1 е метокси, R_, е метил или метокси и R3 е хлор.
Следващи по-интересни са тези съединения с формула I, в които R4 е водород или метил.
Предпочитани съединения са тези съединения, при които радикалът -OR4e разположен на 3 място в централната пиперидинова верига и има транс-конфигурация, т.е. радикалът -OR4 е в транс-позиция по отношение на метиленовата група в централната пиперидинова верига. Повече предпочитани са съединенията, при които L означава С3 6циклоалкил или С2 6алкенил; или радикал с формула (Ь-1), като всеки А1к е С16алкандиил и R‘e водород, хидрокси, циано, амино, С16алкилсулфониламино, С3 6циклоалкил или Het', като Het1 е тетрахидрофуран; диоксолан; диоксолан, заместен с С16алкил; тетрахидропиран; пиридазинил, заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халоген и С,.6 алкил; или радикал с формула (с-1), (с-3) или (с-4), като R13 е С14алкил, или радикал с формула (Ь-2), като Aik е С, 6алкан-диил, X е 0 и R7 е С).6 алкил или хидрокси С).6алкил; или радикал с формула (Ь-2), в която А1к е Смалкандиил, R7 е Het2, като Het2 е пиразинил, заместен с С16алкил и X е NR8, като R8 е водород или С| 6алкил; или радикал с формула (b-З), в която Y е директна връзка и R’ е С16алкил, хидрокси или С16 алкилокси; или радикал с формула (Ь-4); в която Y е директна връзка и R11 и R12 са С| 6алкил, или R11 и R12 заедно с азотния атом, носещ R11 и R12, образуват пиролидинил.
Предпочетени са тези съединения, в които L е бутил; пропил, заместени с метокси, метилкарбонил или 2-метил-1,3-диоксолан; етил, заместени с 4-метил-2-пиридазинон или тетрахидропиранил; или метил, заместен с тетрахидрофуранил или тетрахидропиранил.
Най-много се предпочитат следните съединения:
транс-4-амино-5-хлор-Ь(- [ [З-хидрокси-1[ (тетрахидро-2-фуранил) -метил] -4-пиперидинил] -метил] -2,3-диметоксибензамид, транс-4-амино-5-хлор-1Ч- [ [З-хидрокси-1(4-оксопентил) -4-пиперидинил] метил] -2,3-диметоксинебзамид, и транс-4-амино-5-хлор-1Ч- [ [З-хидрокси-1[2- (тетрахидро-2-фуранил) -етил] -4-пиперидинил] метил] -2-метокси-З-метилбензамид и техни фармацевтично приемливи киселинни или N-оксиди.
Съединенията съгласно изобретението могат най-общо да бъдат получени чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула III с междинни съединения с формула II, като W е подходяща отцепваща се група, като халоген, например флуор, хлор, бром, йод, или в някои случаи W може също да бъде сулфонилокси група, например метансулфонилокси, бензенсулфонилокси, 3-флуорометансулфони-локси и други подобни реакционноспособни отцепващи се групи. Реакцията може да се проведе в инертен разтворител, като ацетонитрил, евентуално в присъствието на подходяща база, като натриев карбонат, калиев карбонат или триетиламин. Разбъркването може да се ускори реакцията. Реакцията може да се проведе при температура в диапазона от стайна температура до температурата на кипене на реакционната смес.
Съединенията с формула I могат също да бъдат получени и чрез редуктивно N-алкилиране на междинно съединение с формула III с междинно съединение с формула L’ = Ο (IV), като L’ =0 представлява производно с формула L-Н, в която два съседни водородни атома са заместени с кислород, последвано от известни процеси на редуктивно N-алкилиране.
Споменатото редуктивно N-алкилиране може да се проведе в инертен разтворител, като дихлорометан, етанол, толуен или тяхна смес, 3θ и в присъствието на редуциращо средство, като например борхидрид, например натриев борохидрид, натриев цианборохидрид или триацетокси борхидрид. Подходящо редуциращо средство също е водород, в комбинация с под- 35 ходящ катализатор като паладий върху носител въглен или платина върху въглен. В случай, че като редуциращо средство се използва водород, към реакционната смес може да се добави дехидратиращо средство, като алуми- 4θ ниев трет.-бутоксид. За да се избегне нежеланото по-нататъшно хидрогениране на някои функционални групи в реагентите и в реакционните продукти, може да е от полза към реак ционната смес да се прибави подходяща каталитична отрова, например тиофен или хинолин-сяра. За ускоряване на реакцията може да се повиши температурата в диапазона от стайна температура до температурата на кипене на реакционната смес и евентуално може да се повиши налягането на водорода.
Съединенията с формула I могат да се получат чрез реакция на междинно съединение с формула V с произволно на карбоксилна киселина с формула VI или негови реактивоспособни функционални производни като например карбонил-имидазолни производни. Споменатото образуване на амидна връзка може да се осъществи чрез разбъркване на реагентите в подходящ разтворител, евентуално в присъствие на база, като натриев имидазолид.
По-нататък, съединенията с формула I могат да се получат чрез карбонилиране на междинно съединение с формула VII, където X е бром или йод, в присъствие на интермедиат с формула V.
Споменатата реакция на карбонилиране може да се проведе в инертен разтворител, като например ацетонитрил или тетрахидрофуран, в присъствие на подходящ катализатор и подходяща база като третичен амин, например триетиламин, и при температура в диапазона между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес. Подходящи катализатори са например паладий (трифенилфосфин) -комплекси. Въглеродният монооксид се прилага при атмосферно или при повишено налягане. Аналогични реакции на карбонилиране са описани в Глава 8 на “Palladium reagents in organic syntheses”, Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heck и цитираните там публикации.
Реакцията на амидно формиране е известна от литературата с разтворими метални катализатори, като паладий (трифенилфосфин)15 комплекси. Установено е, че тези реакции могат също така да се провеждат с помощта на метални катализатори, които са неразтворими или са имобилизирани върху твърд носител. Подходящи катализатори са например пала20 Дий върху въглен, Raney-никел или Си2О. Тези неразтворими катализатори или катализатори върху твърда фаза са много по-евтини от металните комплекси и често са по-удобни за употреба, когато синтезът се провежда при 25 промишлени условия.
Съгласно изобретението е намерен нов и оригинален начин за получаване на амиди:
met, kat.
CO R’RHNH
В посочената формула Rd е всеки възможен заместител за фенил, η е цяло число от 1 до 5 и R’R”NH може да бъде всеки първичен или вторичен амин. Означението “Hal” съответно се отнася до хлор, бром, йод. Предпочетени халогениди са бром и йод.
Предпочитаният катализатор е паладий върху въглен.
Налягането на CO, т.е. въглероден монооксид, може да варира в съответствие със субстратите и реагентите и специалистът може лесно да намери подходящ диапазон след няколко предварителни опита. Предпочитаното налягане на CO, т.е. въглероден монооксид, е 50 kg/cm2 (около 4,9 х 106 Ра). Подходящо е то да варира приблизително в границите от 1 kg/cm2 (около 1 х 105 Ра) до 100 kg/cm2 (около 10 х 10ь Ра).
Реакционната температура може да варира от стайна температура до температурата на кипене на реакционната смес.
Тази реакция се провежда за предпочитане в разтворител, който може да бъде сами4Q ят амин R’R”NH, или ацетонитрил или тетрахидрофуран.
За предпочитане е споменатият амин R’RNH да е първичен амин.
Подходящо е също да присъства база, 45 например триетиламин.
Изходните вещества и някои от междинните съединения са познати съединения и са търговски достъпни или могат да се получат чрез известни на специалистите стандартни процеду50 ри. Така например междинни съединения с формула VI могат да се получат съгласно известни в областта методи, описани в ЕР-О,389,037.
Някои от тези с формула VI, при които R1 е метокси, R2 е метил или метокси, и R3 е хлор, са получени, както е описано в пример А.З.
Междинно съединение с формула III може да бъде получено през реакция на междин- 5 но съединение с формула VIII, като PG е подходяща защитна група, като трет.-бутоксикар бонилова или бензилова група, или е фотоотстраняема група, с киселина с формула VI или подходящо реактивоспособно нейно функционално производно, като карбонил-имидазолно производно, последвано от премахване на защитата на така полученото междинно съединение, т.е. премахване на PG по известни методи.
Междинно съединение с формула V може да бъде получено чрез реакция на междинно съединение с формула X с междинно съединение с формула II. Междинното съединение с формула X може да се получи чрез премахване на защитата на междинно съединение са формула VIII.
L-W (П) (V)
В някои случаи е подходящо да се защити аминовата функция, носеща радикала R3 в описаната реакционна схема. Защитни групи за аминови функции са известни в литературата. Тези защитни групи могат след това да бъдат отстра- 35 нени в подходящ момент при следващите синтези.
Междинни съединения с формула VIII-a които са междинни съединения с формула VIII, в която PG1 е защитна група, която не може да се премахне чрез хидрогениране, като например трет.-бутоксикарбонилна група, могат да бъдат получени съгласно схема 1.
Схема 1>
•сн2—ОН (Х1-а)
PG-N
CHj—W1 pg-nr5h (ХШ) (ХЮ
(XIV)
В схема 1 междинно съединение с формула XI-а се превръща в междинно съединение с формула XII, като W1 е отцепваща се група, като халоген или сулфонилокси. След това междинно съединение XII се обработва с междинно съединение с формула XIII, като PG2 е защитна група, която може да се отстрани чрез хидрогениране, например бензилова. Премахването на защитната група PG2 от междинното съединение с формула XIV води до получаването на междинно съединение с формула VIII-a.
Междинни съединения с формула VIIIa-Ι, които са междинни съединения с формула VIII-a, в която R4 е метил, могат да се получат, както е описано в схема 2.
Схема 2 *
(ХП-1) i PG—N \___i сн2—nh2 (VIII-a-1)
В схема 2 междинно съединение с формула XI-а, в която R4 е водород, се превръща в междинно съединение с формула XII-1, в която W2 е подходяща отцепваща група, например тозилатна група. След това вторичният хидроксил на междинно съединение ХП-1, т.е. остатъкът - OR4“, се превръща в метоксигрупа при използване на подходящи условия на метилиране, например обработка с натриев хидрид в тетрахидрофуран и добавяне на метилйодид. Превръщането на междинно съединение XX в междинно съединение VIII-a-1 може да се извърши чрез известни на науката реакционни процеси.
В един аспект на настоящото изобретение се предлагат междинни съединения с формула IX, в която R'5 и R16 се избират независимо един от друг от водород или защитна група PG, a R4 и R5 са дефинирани както погоре. Подходящи защитни групи PG са например С, 4алкил, карбонил,С, 4 алкил-оксикарбонил, трихалогенметилкарбонил, дифенилметил, трифенилметил или арилметил, като арил е фе нил, евентуално заместен с най-много два заместителя, избрани от С14 алкокси или халоген. Споменатите съединения с формула IX са междинни съединения с формула VIII, X и XIV.
Междинни съединения с формула (XI-а), в която PG1 е защитна група, която не може 35 да се отстрани чрез хидрогениране, като например трет.-бутоксикарбонил, могат да се превърнат в междинни съединения с формула (ΧΙ-b), като PG2 е защитна група, която може да се отстрани чрез хидрогениране, например бензи40 лова, при използване на подходяща реакционна схема за премахване и поставяне на защита. Обратно, междинни съединения с формула (ΧΙ-b) могат също да бъдат превърнати в междинни съединения с формула (Х1-а).
Междинно съединение с формула (ΧΙ-b), в която остатъкът -OR4 се намира на 3 място в пиперидиновата верига, R4 е водород и PG2 е бензилова група с трансконфшурация е известно от J.Med.Chem., 16, стр.156-159 (1973). Тази статия описва също междинни съединения с формула XIX, като остатъкът OR4 се намира на 3 място в пиперидиновата верига и R4 е водород с трансконфшурация.
Междинни съединения с формула (XI-1 -а) 10 се дефинират като такива с формула (XI-а), в която остатъкът -OR4 се намира на 3 място в пиперидиновата верига.
Тези междинни съединения, които имат формула (XI-1-а), в която R4 е С| 0 алкил, при това имат цис-конфигурация, могат да бъдат получени чрез хидрогениране на междинно съединение с формула (XVI) чрез известни методи.
Междинни съединения (XVI), в която PG1 и PG2 са дефинирани по-горе, може да се получи чрез реакция на защитен пиперидон с формула (XV) с фосфониев реагенат с формула [(арил)3Р-СН2-О-РС2]+-халогенид, при подходящи условия за провеждане на реакция от типа реакция на Wittig. Последващо отстраняване на PG2 води до междинни съединения с формула (XI-1-а), имащи следната цисконфигурация.
PO-N (XVI)
ОСгба1Ь1
Съгласно изобретението е намерен нов начин за получаване на междинно съединение с формула (XI-1-b), имащо трансконфигурация. При него се започва от междинно съединение с формула (XI-1-b) имащо цисконфигурация, или от междинно съединение с формула pCj-ealkyl
CHj—OH cis-(XI-l-a) (XVII), имащо цисконфигурация. В споменатите междинни формули (XI-1-b) и (XVII), PG2 е дефиниран, както по-горе, R4“ е водород, С, 6 алкил или защитна група, например бензил, трет.-бутоксикарбонил или подобни.
Н2
СиО.Сг2Оз
trans4XI-l-b)
Посочената реакция на инверсия се провежда в подходящ разтворител, като етер, например тетрахидрофуран, в присъствие на CuO.Cr2O3 във водородна атмосфера и в присъствие на подходяща база, например калциев оксид.
Предпочитаното налягане на водорода и реакционната температура зависят от изходния материал . Ако се излиза от цис-(Х1-1-Ь), за предпочитане е водородното налягане да е в границите от 900 до 2000 kPa (измерено при стайна температура), а реакционната температура да е в границите от стайната температура до 200°С, като предпочитаната реакционна температура е около 120°С.
Когато се излиза от цис-(ХУП), предпочитаното водородно налягане е в границите от 1500 kPa до 2200 kPa, за предпочитане между 1800 kPa и 2000 kPa. Реакционната температура е между 100°С и 200°С, за предпочитане около 125°С. Вероятно се достига равновесие с типично диастереомерно съотношение от около 65:35 (трансщис), което е определено с газова хроматография. Независимо от това, е възможно чрез прекристализация да се пречисти трансизомер. Подходящ разтворител за прекристализация е етер, например диизопропилов етер.
Чистото междинно съединение с формула транс-XI-l-b, имащо транс-конфигурация, може също да бъде изолирано с помощта на хро матографски техники, например гравитационна хроматография или чрез (H)PLC, изхождайки от цис-транс-сместа на съединението XI-1-b.
Съгласно изобретението друг начин за получаване на междинни съединения с формула транс-(XI-1-Ь) е реакция на междинното съединение с формула (XVIII) с боран или бораново производно. Самият боран е търговски jq достъпен под формата на боран-тетрахидрофуранов комплекс. Борановите производни, поспециално хиралните боранови производни, са също търговски достъпни. Реакцията с боран се провежда в реакционно-инертен разтвори15 тел, за предпочитане етер, например тетрахидрофуран. По време на добавянето на борана или на борановото производно, реакционната смес се поддържа при температура под 0°С, най-добре при температура около -30°С. След 2Q добавянето на борана или борановото производно към реакционната смес, сместа се оставя да се затопли при непрекъснато разбъркване в продължение на няколко часа. След това последователно се добавят хидроксид, напри25 мер натриев хидроксид, както и пероксид, например водороден пероксид, и реакционната смес се разбърква няколко часа при повишени температури. След тази обработка реакционният продукт се изолира по известен начин.
trans-(XI-l-b) (χνπΐ)
Междинни съединения с формула (XVIII) могат да се получат чрез реакция на междинно съединение с формула (XXI), като PG2: е дефиниран по-горе, и W е отцепваща се група, дефинирана по-горе, с междинно съединение с формула (XXII) и последваща редукция на така полученото междинно съединение (XXIII) с натриев борхидрид, при което се получават междинни съединения с формула (XVIII).
// \
PG-W + 1^ β--СНгОН (XXI) (ХХП)
Ρΰ2-Ιί )—СН2ОН (ХХШ.) (ХУШ)
Описаната реакционната процедура може също да бъде използвана за получаване на междинни съединения с формула (V). За тази цел междинно съединение с формула (II) реагира с междинни съединения с формула (XXII) 5 и така полученото междинно съединение с формула (XXIV) се редуцира до междинно съеди нение с формула (XXV) с помощта на натриев борохидрид. След това междинно съединение с формула (XXV) се превръща в междинно съединение с формула (XXVI) при използване на описаната реакционна процедура за превръщане на междинните съединения (XVIII) в междинни съединения с формула транс-(XI-Ь).
Междинни съединения с формула (XXVI) могат да се превърнат в междинни съединения с формула (V), имащи трансконфигурация, с помощта на реакционна процедура, описана погоре в схема 1 или схема 2.
Междинни съединения с формула (VIII-a) се дефинират като междинни съединения с формула (VIII), като остатъкът -OR4 се намира на 4 място в пиперидиновата верига и R4 е водород.
съединения с получат чрез
Споменатите междинни формула (VIII-a) могат да се реакция на междинно съединения с формула (XXVII) с нитрометан при подходящи реакционни условия, например натриев метоксид в метанол, последвано от превръщане на нитрогрупата в аминогрупа, което води до получаване на междинните съединения с формула (VIII-a).
CH3NO2 (ХХУП)
PG—
(XXVDI) (VUI-a)
Междинни съединения с формула (V-a), дефинирани като междинни съединения с формула (V), като R5 е водород, могат да бъдат получени по следния начин:
ί
CHj—NH-PG3
Ч“ y—CHrNHj (Vi)
L-N^ CH;~NH-PG3 (7000)
Междинно съединение с формула (II) реагира с междинни съединения с формула (XXIX), в която PG3 е подходящата защитна група, като р-толуенсулфонилова група, и така полученото междинно съединение с формула (XXX) се редуцира до междинно съединение с формула (XXXI) при използване на натриев борхидрид.
След това междинните съединения с формула (XXXI) се превръщат в междинни съединения с формула (XXXII), използвайки описаната реакционна процедура за превръщането на междинни съединения с формула транс(ΧΙ-b). След премахване на защитната група PG3 от съединенията (XXXII) се получават междинни съединения с формула (V-a).
Съединенията с формула (I), техните Nоксидни форми, фармацевтично приемливи соли и стереоизомерни форми имат благоприятни стимулиращи свойства върху чревната подвижност. По-специално тези съединения показват значителна стомашноизпразваща активност, както е показано във фармакологичния пример С-1- теста “Стомашно изпразване на некалорична течна храна, забавено от прилагане на лидамидин, при кучета в съзнание”.
За съединенията с формула (I) също е показано, че имат благоприятен ефект като повишаване на базалното налягане на LES, т.е. долния езофагов свинктер.
Повечето от междинните съединения с формула (III) проявяват аналогична активност като крайните съединения с формула (I).
Предвид свойствата на съединенията от настоящото изобретение да повишават гастроинтестиналната кинетика и в частност да активират стомашното изпразване, въпросните съединения се прилагат за лечение на състояния, свързани със затруднено или възпрепятствано стомашно изпразване и по-специално за лечение на състояния, свързани със затруднен или възпрепятстван стомашно-чревен транзит.
От гледна точка на полезността на съединенията с формула (I) следва, че настоящото изобретение се отнася до лечение на топлокръвни животни, включително хора (наричани тук общо пациенти), страдащи от заболявания, свързани със затруднено или възпрепятствано стомашно изпразване, или по-точно страдащи от заболявания, свързани със затруднен или възпрепятстван стомашно-чревен транзит, по-специално с рефлукс на храноп ровода и стомаха, диспепсия, гастропареза, запек, следователно задържане и псевдообструкция на червата. Гастропарезата може да бъде предизвикана от анормалност в стомаха или в резултат на усложнение от болести като диабет, прогресивна систематична склероза, анорексия, нервоза и миотонимчна дистрофия. Запекът може да е предизвикан от състояния като липса на чревен мускулен тонус или от еластичност на червата. Следоперативното задържане е обструкция или кинетично възпрепятстване в червата, дължащо се на нарушаване на мускулния тонус след хирургична намеса. Чревната псевдообструкция е състояние, характеризиращо се със запек, коликообразни болки и повръщане, но без симптоми за физична обструкция. По такъв начин съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат използвани както за отстраняване на действителната причина за състоянието, така и за облекчаване на пациентите от симптомите на състоянията. Диспепсията е нарушаване на храносмилателната функция, която може да възникне като симптом на първична стомашно-чревна дисфункция, по-специално стомашно-чревна дисфункция, свързана с повишен мускулен тонус, или като усложнение, дължащо се на други разстройства, като апендицит, смущения в жлъчния мехур или неправилно хранене.
Симптомите на диспепсия могат също да се дължат на взимането на химични вещества, например селективни серотонинови инхибитори на обратното приемане (SSRI), като флуоксетин, пароксетин, флувоксамин и серталин.
В допълнение, някои от съединенията са също така стимулатори на кинетична активност на дебелото черво.
По такъв начин се предлага използването на съединение с формула (I) като лекарство, а по-специално използването на съединение с формула (I) за производството на лекарство за лечение на състояния, включващи намалена стомашно-чревна подвижност, в частност намалено стомашно изпразване. Имат се предвид като профилактично, така и терапевтично приложение. Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение се получават, като ефективно количество от конкретното съединение под формата на кисела или основна присъединителна сол като активна съставка се комбинира във фина смес с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде под най-различни форми в зависимост от вида на желания за прилагане състав. Желателно е тези фармацевтични състави да са под формата на единични дози, за предпочитане подходящи за орално и ректално приложение или за парентерално инжектиране. Например за получаването на състави в орално дозирана форма може да се използва всяка от обикновените фармацевтични среди, като например вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни за случая на орални течни съставки, като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители, като нишестета, захари, каолин, лубрикатори, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и други подобни за случая, на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Таблетките и капсулите са оралните единични дозирани форми с най-големи предимства, поради тяхното лесно прилагане, в който случай очевидно се прилагат твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят обикновено се състои поне в основната си част от стерилна вода, макар че могат да се включат и други съставки, например за подобряване на разтворимостта. Могат да бъдат получени например инжекционни разтвори, при които носителят се състои от физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или смес от физиологичен и глюкозен разтвор. Могат също да се получат инжекционни суспензии, в който случай се прилагат подходящи течни носители, суспендиращи средства и други подобни. В съставите, подходящи за приложение през кожата, носителят евентуално съдържа и повишаващо проникването средство и/или подходящо омокрящо средство, евентуално в комбинация с всякакви подходящи добавки в малки количества, които добавки не предизвикват значителен вреден ефект върху кожата. Споменатите добавки могат да подобряват прилагането върху кожата и/или могат да са полезни за получаването на желаните състави. Тези състави могат да бъдат прилагани по различни начини, например като кожни лепенки или унгвенти. Очевидно, за получаване на водни състави са по-подходящи киселините присъединителни соли на (I), отколкото съответните базични форми, което се дължи на повишената водоразтворимост на първите.
Особено удобно е да се получават посочените фармацевтични състави в единични дозирани форми за по-лесно приложение и еднаквост на дозата. Единични дозирани форми, както се използва тук в описанието и в патентните претенции, представлява физически разделни единици, подходящи за единично дозиране, като всяка от тях съдържа предвари5 телно определено количество от активната съставка, изчислено да предизвика желания лечебен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери за активна единични дозирани форми са таблетки (включително таб10 летки с нарез или покритие), капсули, пилюли, пакетчета с прахове, пастиили, инжекционни разтвори или суспензии, напълнени чаени и супени лъжици и други подобни, както и техни разделени многократни дози.
За орално приложение, фармацевтичните състави могат да представляват твърди дозирани форми, например таблетки, (както само са гълтане, така и за дъвчене), капсули или желирани капсули, приготвени по обикновени начини с фармацевтично приемливи ексципиенти като свързващи средства (например предварително желитинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил-метилцелулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат) ; лубрикатори (например магнезиев стеарат, талк или силикагел); дезинтегратори (например картофено нишесте или натриево нишесте-гликолат); или омокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да бъдат покрити по известни методи.
Течните съставки за орално приложение могат да са например разтвори, сиропи или суспензии, или могат да са под формата на сухи продукти за смесване с вода или друг вехикъл преди употреба. Такива течни състави могат да бъдат получени по обикновените начини, евентуално с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитолов сироп, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза или хидрогенирани хранителни мазнини); емулгатори (например лецитин или акация); неводни вехикъли (например бадемово масло, маслени естери или етилов алкохол); и консерванти (например метил- или пропил-р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).
Фармацевтично приемливи подсладители включват за предпочитане поне един силен подсладител, като захарин, натриев или калциев захарин, аспартам, калиев ацесулфам, алитам, дихидрохалконов подсладител, моне15 лин, стевиозид или сюкралоза (4,Г,6’-трихлор4,1’,6’-тридеоксигалактозахароза), за предпочитане захарин, натриев или калциев захарин, и евентуално общ подсладител, като сорбитол, манитол, фруктоза, захароза, малтоза, изомалц, глюкоза, хидрогениран глюкозен сироп, ксилитол, карамел или мед.
Силни подсладители се прилагат обикновено в ниски концентрации. Например в случая на натриев захарин, концентрацията може да варира от 0,04% до 0,1 % (тегло/обем), спрямо общия обем на крайния състав, за предпочитане около 0,06% при ниски дози и около 0,08% при високи дози. Общият подсладител може да се използва ефективно в по-големи количества, вариращи от около 10% до около 35%, за предпочитане от около 10% до 15% (тегло/обем).
Фармацевтично приемливите ароматизатори, които могат да маскират компоненти с горчив вкус при ниски дози, са за предпочитане плодови ароматизатори, като черешова малинова, касисова или ягодова есенция. Комбинация от два ароматизатора може да доведе до много добри резултати. При високите дози може да са необходими по-силни ароматизатори, като карамел-шоколадова есенция, ментова есенция, есенция “Фантазия” и други подобни фармацевтично приемливи силни ароматизатори. Всеки от ароматизаторите може да присъства в крайния състав в концентрация, варираща от 0,05% до 1 % (тегло/обем). С предимство се използват комбинации от посочените силни ароматизатори. За предпочитане е да се използва ароматизатор, който не се променя или не губи вкус и цвят в кисели условия.
Съставите от настоящото изобретение може евентуално да включват вещество против газообразуване, като симетикон, алфа-О-галактозидаза и други подобни.
Съединенията от изобретението могат също да бъдат приготвени като депосъстави. Такива състави с продължително действие могат да се прилагат чрез имплантиране (например подкожно или интрамускулно) или чрез интрамускулна инжекция. По такъв начин например съединенията могат да бъдат приготвени с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например като емулсия в приемливо масло) или с йонообменни смоли, или под формата на слабо разтворими производни, например като слабо разтворими соли.
Съединенията от изобретението могат са бъдат приготвени за парентерално приложение чрез инжекции, като подходящи са интравенозни, интрамускулни или подкожни инжекции, например за еднократно инжектиране или за продължително интравенозно вливане чрез система. Съставите за инжектиране могат да представляват единична дозирана форма, например в ампули или в многодозови контейнери с добавен консервант. Съставите могат да са под формата на суспензии, разтвори или емулсиии в маслени или водни среди и може да съдържат допълнително изотонични, суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Друга възможност е активната съставка да бъде под формата на прах за смесване преди употреба с подходяща течност, например стерилна пирогенна вода.
Съединенията от изобретението могат също да се приготвят под формата на състави за ректално приложение като супозитории или клизми, например съдържащи обикновени супозитории бази като кокосово масло или други глицериди.
За приложение през носа съединенията от изобретението могат да бъдат използвани например под формата на течен спрей, прах или капки.
Най-общо се има предвид, че терапевтично ефективно би било количество приблизително от 0,001 mg/kg до 2 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от около 0,02 mg/kg до около 0,5 mg/kg телесно тегло. Методът на приложение може също да включва прилагането на активната съставка при режим от два до четири приема дневно.
Примери за изпълнение на изобретението
Експериментална част
При описаните по-долу реакции са използвани следните съкращения: ACN означава ацетонитрил; THF означава тетрахидрофуран; DCM означава дихлорметан; DIPE означава диизопропилетер; EtOAc означава етилацетат; NH4OAc означава амониев ацетат; НОАс означава оцетна киселина; MIK означава метил изобутилкетон.
За някои химически съединения се използва химичната формула, например NaOH за натриев хидроксид, К2СО3 за калиев карбонат, Н2 за водород-газ, MgSO4 за магнезиев сулфат, CuO.Cr2O3 за меден хромид, N2 за азотгаз, СН2С12 за дихлорметан, СН3ОН за метанол, NH3 за амоняк, НС1 за солна киселина, NaH за натриев хидрид, СаСО3 за калциев карбонат, CO за въглероден монооксид и КОН за калиев хидроксид.
За някои съединения с формула (I) абсолютната стереохимична конфигурация не е определяна експериментално. В тези случаи стереохимичната изомерна форма, която се изолира първа, се означава като А, а втората като В, без по-нататък да се свързва с истинската стереохимична конфигурация.
А. Получаване на междинните съединения Пример А. 1.
а) Разтвор на 4-пиридинметанол (1,84 mol) в ACN (1000 ml) се добавя към разтвор на бензилхлорид (2,2 mol) в ACN (1000 ml) и реакционната смес се кипи 3 h на обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се изпарява. Остатъкът се суспендира в диетилов етер, филтрува се и се суши, при което се получава 1 - (фенилметил) -4- (хидроксиметил) -пиридинилхлорид (411 g, 97%).
б) 1-(фенилметил)-4-(хидроксиметил)-пиридинилхлорид (0,87 mol) се разтваря в метанол (2200 ml) и се охлажда до -20°С. Прибавя се на порции в азотна атмосфера натриев борхидрид (1,75 mol). Реакционната смес се разбърква 30 min и на капки се добавя вода (200 ml). Реакционната смес частично се изпарява, добавя се вода и сместа се екстрахира с DCM. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел (елуент: DCM), при което се получава 155 g 1,2,3,6-тетрахидро-1 -(фенилметил) -4-пиридинметанол.
Пример А.2.
а) Разтвор на 1,2,3,6-тетрахидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметанол (0,5 mol) в THF (1000 ml) се охлажда до -30°С и се добавя на капки в азотна атмосфера към разтвор на боран в THF (1 М, 1000 ml), като реакционната смес се поддържа при температура между -20 и -30°С. След прибавянето реакционната смес се разбърква 4 h, оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква 18 h при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 10°С и се добавя на капки вода (25 ml). След това едновременно на капки се прибавят NaOH (3 М във вода, 70 ml) и водороден пероксид (30% разтвор във вода, 63,3 ml), като реакционната смес NaOH (50% във вода, 140 ml). Реакционната смес се разбърква 4 h при кипене на обратен хладник. Сместа се охлажда и филтрува. Филтратът се изпарява. Получена10 та утайка се разтваря във вода (500 ml) и се насища с К^СО^ Продуктът се екстрахира с DCM. Полученият разтвор се суши върху MgSO4 и се изпарява. Остатъкът се прекристализира из 5 DIPE/CH2CN. След няколко прекристализация се получава (±)-транс-1 -(фенилметил)-3-хидрокси-4-пиперидинметанол (добив: 50,1 %).
б) Смес от (±)-транс-1-(фенилметил)-3хидрокси-4-пиперидинметанол (17,8 g, 0,085 mol) описан в J. Med. Chem., 16, стр. 156-159 (1973)) в метанол (250 ml), се хидрогенира при 50°С в присъствие на паладий върху активен въглен (10%, 2 g) като катализатор. След поемане на Н2 (1 еквивалент), катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява, при което се получава 12 g (±)-транс-З-хидрокси-4пиперидинметанол (интермедиат (1-а), използван в следващия реакционен етап без понататъшно пречистване). Съответният цис-изомер е известен от J. Med. Chem., 34, стр. 36743676 (1969).
в) Смес от междинно съединение (1-а) (0,086 mol) в DCM (250 ml) се разбърква при стайна температура. Прибавя се на капки разтвор на ди-трет-бутил дикарбонат (ВОС-анхидрид) (0,086 mol) в DCM (50 ml) и получената реакционна смес се разбърква при стайна температура. При това се утаява масло. Прибавя се метанол (60 ml) и полученият реакционен разтвор се разбърква 560 min при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира из DIPE. Утайката се филтрува и се суши, при което се получават 13,7 g (68,8%) от 1,1-диметил(транс) -З-хидрокси-4- (хидроксиметил) -1 -пиперидинкарбоксилат (интермедиат 1-Ь).
г) Междинно съединение (1-b) (0,087 mol) се разтваря в хлороформ (400 ml) и пиридин (7,51 ml). Разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се на порции 4-метил-бензенсулфонилхлорид (0,091 mol) в продължение на 20 min. Реакционната смес се разбърква и се кипи 16 h на обратен хладник. Прибавя се още 4-метил-бензенсулфонилхлорид (1,7 g) и пиридин (1,4 ml) и получената реакционна смес се разбърква и се кипи 6 h на обратен хладник, след което се охлажда, промива се с лимонена киселина (10% тегло/тегло в Н2О), промива се със солен разтвор, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш-колонна хроматография върху силикагел (елуент: DCM). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава 9 g от интермедиат (1-с) като безцветно масло.
д) Смес от междинно съединение (1-с) (0,023 mol) и бензиламин (0,084 mol) в THF (100 ml) се разбърква 16 h при 125°С (в автоклав) . Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между DCM и воден разтвор на KjCO3. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтворителят се изпарява, при което се получава 15,4 g 1,1-диметилетил-(транс)-3-хидрокси-4- [ [ (фенилметил) ] амино] метил -1 -пиперидинкарбоксилат (интермедиат 1 -d).
е) Смес от междинно съединение (Ι-d) (макс. 0,023 mol суров остатък) в метанол (100 ml) се хидрогенира в присъствие на паладий върху въглен (10%, 1 g) като катализатор. След поемане на Н2 (1 еквивалент), катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE + ACN, филтрува се и се суши (под вакуум, 40°С), при което се получава 4 g (76%) 1,1-диметил (транс)-4-(аминометил) -3-хидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат (интермедиат (1-е),т.т. 178°С).
По аналогичен начин, но изхождайки от цис-З-хидрокси-4-пиперидинметанол (описан в J. Org. Chem., 34, стр. 3674-3676 (1969)), се получава 1,1-диметил (цис)-4-(аминометил)-3-хидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (интермедиат 1-f).
Пример А.З.
а) Смес от М-(2,3-диметоксифенил)ацетамид (0,91 mol), описан в Eur. J. Med. Chem., 23 (6), стр. 501-510 (1988), и 1-хлор-2,5-пиролидиндион (0,91 mol) в ацетонитрил (2000 ml) се разбърква и кипи 1 h на обратен хладник. Сместа се охлажда, излива се в Н2О (2 1) и се екстрахира двукратно с DCM. Съединените органични слоеве се промиват с Н2О, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из DIPE. Утайката се филтрува и суши, при което се получават 93,8 g (44,9%) от продукта. Филтратът се изпарява. Остатъкът се използва в следващия реакционен етап без допълнително пречистване, при което се получава Ν-(6-χπορ-2,3диметоксифенил) ацетамид (интермедиат 2-а).
б) Разтвор на междинно съединение (2-а) (0,59 mol) в солна киселина (20%) (1500 ml) се разбърква и кипи 2 h на обратен хладник. Сместа се охлажда, алкализира се NaOH 50% и се екстрахира двукратно с DCM. Комбини раните органични слоеве се промиват с вода, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява. Продуктът се използва в следващия реакционен етап без допълнително пречистване, при което се получава 110 g (100%) 6-хлор-2,3-диметокси-бензенамин (интермедиат 2-Ь),
в) Смес от междинно съединение (2-Ь) (0,59 mol) и калциев карбонат (75 g) в DCM (600 ml) и метанол (300 ml) се разбърква при стайна температура. Прибавя се на порции Ν,Ν,Ν-триметилбензенметанаминиев йодид (0,6 mol) и сместа се разбърква и кипи 1 h на обратен хладник. Сместа се охлажда и разрежда с Н2О (1,5 1). Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира отново с DCM. Комбинираните органични слоеве се промиват с Н2О, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН3ОН/ Н2О 80/20). Събират се желаните фракции и разтворителят се изпарява, при което се получават 114,16 g (61,7%) от 6-хлор-4-йод-2,3диметокси-бензамин (интермедиат 2-с).
г) Смес от междинно съединение (2-с) (0,36 mol), калиев ацетат (45 g) и катализатор паладий върху въглен (2 g) в метанол (450 ml) се разбърква при 125°С под въглероден монооксид (4,9 х 106 Ра (50 kg/cm2) налягане на СО) в продължение на 18 h. Сместа се охлажда и филтрува върху целит. Филтратът се изпарява. Остатъкът се разрежда с Н2О и се екстрахира трикратно с DCM. Комбинираните органични слоеве се сушат, филтруват и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 67,1 g (75,9%) от метил 4-амино5-хлор-2,3-диметоксибензоат (интермедиат 2-d).
д) Смес от междинно съединение (2-d) (0,27 mol) и калиев хидроксид (2,7 mol) във вода (1000 ml) се разбърква и кипи 2 h на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и се подкислява със солна киселина (36%), след което получената утайка се филтрува, промива се с вода и се суши, при което се получават 53 g (84,8%) от 4-амино-5-хлор-2,3-диметоксибензоена киселина (интермедиат 2-е).
По аналогичен начин се получава 4-амино-5-хлор-2-метокси-3-метилбензоена киселина (междинно съединение 2-f).
Пример А.4.
а) Смес от междинно съединение (2-е) (0,238 mol) и 1,1’-карбонилбис[1Н-имидазол] (0,25 mol) в ацетонитрил (750 ml) се разбърква и се кипи 3 h на обратен хладник. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разрежда с Н2О и се екстрахира двукратно с DCM. Комбинираните органични слоеве се промиват с Н2О, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суспендира в DIPE, филтрува се и се суши, при което се получават 58,1 g (86,7%) от N- [4-амино-5-хлор-2,3-диметоксибензоил] -1Нимидазол (междинно съединение 3-а).
По аналогичен начин се получава 1-(4амино-5-хлор- 2-метокси-З-метил бензоил) -1Нимидазол ( междинно съединение З-d).
Пример А.5.
а) Смес от междинно съединение (1-е) (0,087 mol) и междинно съединение (3-а) (0,087 mol) в ацетонитрил (600 ml) се разбърква 90 min при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между DCM и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суспендира в DIPE, съдържащ една капка ACN, филтрува се и се суши (под вакуум, 40°С), при което се получават 30,03 g (80%) от (+)1,1 -диметилетил транс-4- [ [ (4-амино-5-хлор-2,3диметоксибензоил)амино] метил] -З-хидрокси-1пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 4).
Пример А.6.
Смес от междинно съединение (4) (0,015 mol) в НС1/2-пропанол (20 ml) и метанол (200 ml) се разбърква 30 min при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда, алкализира се с NH3/CH3OH и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между DCM и воден разтвор на амоняк. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтворителят се изпарява, при което се получават 5,5 g от транс-4амино-5-хлор-И - [ (3-хидроксипиперидинил) метил] -
2,3-диметоксибензамид (междинно съединение 11).
Пример А. 7.
а) Към разбърквана и охлаждана смес на етил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (85,5 g), нитрометан (33,6 g) в метанол (240 ml) се добавя на капки натриев метоксид (10 g). След завършване на добавянето се продължава разбъркването за 2 h при около 10“С и след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се изпарява при стайна температура, към маслообразният остатък се прибавя натро10 шен лед и сместа се подкислява с оцетна киселина. Продуктът се екстрахира с трихлорметан, екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Маслообразният остатък се втвърдява 5 чрез разтриване с петролев етер. Продуктът се филтрува и суши, при което се получава 73 g етил 4-хидрокси-4- (нигрометил) -1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 5).
б) Смес от междинно съединение (5) (73 g), метанол (400 ml) и оцетна киселина (150 ml) се хидрогенира в апарат на Parr в присъствие на катализатора паладий върху въглен (10%, 5 g). След поглъщането на пресметнатото количество водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Към остатъка се добавя натрошен лед и сместа се алкализира с калиев хидроксид. Водната фаза се изсолва с калиев карбонат и продуктът се екстрахира с бензен. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, при което се получава 63,5 g етил 4-(аминометил) -4-хидрокси-1 -пиперидин-карбоксилат (междинно съединение 6, т.т. 82°С).
Пример А. 8.
а) Към разтвор на междинно съединение (1-с) (0,1 mol) в THF (500 ml) се добавя натриев хидрид (0,12 mol). Сместа се разбърква 30 min под азотна атмосфера. Прибавя се метилйодид (0,2 mol) и получената реакционна смес се разбърква 90 min (температурата се повишава от екзотермичната реакция до 40°С). Прибавя се малко количество вода и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между вода и DCM. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтворителят се изпарява, при което се получават 36 g от (+)1,1 -диметилетил транс-4- [ [ [ (4-метилфенил) сулфонил] -окси] метил] -3-метокси-1-1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 19).
б) Смес от междинно съединение (19) (0,22 mol) и бензиламин (0,84 mol) в THF (350 ml) се разбърква 16 h при 125°С (в автоклав) . Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM. Органичният разтвор се промива с воден разтвор на К2СО3 (50 g в 1 1), суши се филтрува се и разтворителят се изпарява. Добавя се толуен (150 ml) и се изпарява азеотропно на ротационен изпарител, при което се получават 120 g от (+)-1,1-диметилетил трансЗ-метокси-4- [ [ (фенилметил) амино] метил] -1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 20).
в) Смес от междинно съединение (20) (0,22 mol) в метанол (500 ml) се хидрогенира при 50°С с катализатор паладий върху въглен (10 g, 10%). След поглъщането на водорода (1 еквивалент) катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът (52 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Събират се чистите фракции и разтворителят се изпарява, при което се получават 30 g (57%) от (+)-1,1-диметилетил транс-4-(аминометил)3-метокси-1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 21).
Пример А.9.
а) Разбърква се при стайна температура NaH, 60% (0,236 mol) в DMF (500 ml). Добавя се 3-амино-4-хлор-2-метилфенол (0,236 mol) на порции (температурата се повишава екзотермично до 32°С). Реакционната смес се разбърква 30 min, което позволява температурата да се понижи до стайна температура. Прибавя се на капки йодметан (0,236 mol) и реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура. Прибавя се вода (в началото бавно) и сместа се екстрахира с толуен. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява, при което се получават 40,5 g от 6-хлор-3-метокси-2-метилбензенамин (междинно съединение 22) (количествен добив; използва се в следващия реакционен етап без допълнително пречистване).
б) Смес от междинно съединение (22) (0,23 mol), DCM (200 ml), метанол (70 ml) и СаСО3 (0,3 mol) се разбърква при стайна температура. Прибавя се на порции Ν,Ν,Ν-триметилбензен-метанаминиев дихлоридйодид (0,23 mol) и реакционната смес се разбърква 2 h при кипене на обратен хладник. Сместа се охлажда и се смесва с вода. Тази смес се екстрахира с DCM. Комбинираните органични слоеве се промиват с вода, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречис тва чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 33,9 g от 6-хлор-4-йод-3-метокси-2-метилбензенамин (49,3%) (междинно съединение 23).
в) Смес от междинно съединение (23) (0,113 mol), Pd/C, 10% (2 g), КОАс (17,5 g) и тиофен, 4% (8 ml) в метанол (250 ml) се разбърква 16 h при 125°С в автоклав под 50 atm налягане на CO. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се смесва с DCM, образуваната утайка КОАс) се филтрува и филтратът се концентрира. Концентратът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се суспендира в DIPE, филтрува се, промива се и се суши, при което се получават 15 g от метил 4-амино-5хлор-2-метокси-З-метилбензоат (57,7%) (междинно съединение 24).
г) Добавя се междинно съединение (24) (0,067 mol) към КОН (0,67 mol) в Н2О (400 ml) и получената реакционна смес се разбърква 2 h при варене на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и след това се подкислява с концентрирана солна киселина. Утайката се филтрува, промива и суши, при което се получават 13,5 g от 4-амино-5-хлор-2-метокси-3-метилбензоена киселина (93,8%; т.т. 151°С) (междинно съединение 25).
По този начин и аналогично се получават: Таблица 1-1.
межд. u съед. № ! I I Експ. No. ί I I 3 R ____/ --( V-NH: Rl R' I OR* ί I 1 Физични данни ί т.т. в °C
7 A.6 I I —NH; CHjO |och3 ! цис; т.т. 156°С • ί
8 A.6 a / --—N®’ Γ CHjO OCHj ί ί цис; т.т. 158,7°С
9 A.6 a r\ -yu™· CHjO i OH ί цис; -2HCI. 2Н2О; | т .т. 210°С ;
10 A.6 CHjO OH 1 транс; т.т. 188°С
11 A.6 CHjO OCHj OH транс
12 A.6 CHjO OCHj OH транс; .2HCI; т.т. 225°С
13 A.6 AA CBfi СНз OH транс
14 A.6 CBfi СНз OH транс
15 A.6 CH3O OCHj OCHj транс; .С2Н2О4; т.т. 148°С
16 A.6 a' .---NH} CBfi OCHj транс
17 - -1 A.6 -ςΑ CBfi OCHj транс; .HCI
,С2Н2О4 означава етандиоатна сол.
Таблица 1-2 <
з
межд. ' съед. № L. . Експ. No. К _________' —ЯН: OR4 ί Физични данни т.т. в °C
18 А.6 а 7 ---( ?ш2 у СНзО ОН 1 i • ι 1
Б. Получаване на крайните съединения Пример Б.1.
Смес от междинно съединение (12) (0,0072 mol), 1-хлор-3-метоксипропан (0,008 mol), Na2CO3 (0,029 mol) и KI (каталитично количество в 2-бутанон (100 ml) се разбърква 24 h при кипене на обратен хладник. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се смесва с DCM, промива се с вода, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2C1/(CH3OH/NH3) 95/5). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из DIPE, съдържащ една капка ACN. Утайката се филтрува, промива и суши, при което се получават 0,4 g (13,3%) от (±)-транс-4-амиΗθ-5-χπορο-Ν- [ [З-хидрокси-1 -(3-метоксипропил) -4-пиперидинил] -метил] -2,3-диметоксибензамид (съединение 11, т.т. 110°С.
Пример Б.2.
Смес от междинно съединение (12) (0,007 mol) и 1-бутанол (0,014 mol) в метанол (150 ml) се хидрогенира в присъствието на катализатор Pt/C (1 g) и на КОАс (1 g) и тиофен, 4% (1 ml). След поглъщането на водорода (1 еквивалент), катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разпределя между СН2С12 и воден разтвор на К2СО3. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикател (елуент: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Събират се желаните фракции и разтворителят се 20 изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE, съдържащ една капка CH3CN и една капка вода, филтрува се и се суши, при което се получават 1,48 g (53%) от (±)-транс-4-амино-М[ (1 -бутил-З-хидрокси-4-пиперидинил) метил] -525 хлор-2,3-диметоксибензамид монохидрат (съединение 9, т.т. 92°С).
Пример Б.З.
Смес от съединение (19) (0,0034 mol) в
НС1 (3,5 ml) и THF (3,5 ml) се разбърква 1 h 30 при кипене на обратен хладник, охлажда се, алкализира се с CH3OH/NH3 + Н2О и се екстрахира с DCM. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колон35 на хроматография върху силикагел (елуент:
CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Събират се чистите фракции и разтворителят се изпарява. Остатъкът се втвърдява в DIPE, съдържащ една капка CH3CN и една капка вода. Сместа се охлаж40 да до 0°С. Утайката се филтрува и суши под вакуум, 40°С). Добив: 0,92g (58%) от (±)-транс4-амино-5-хлор-М- [ (З-хцдрокси-1 - (4-оксопентил) 4-пиперидинил] метил] -2,3-диметоксибензамид монохидрат (съединение 14, т.т. 86°С).
Пример Б.4.
Смес от съединение (3) (38 g), калциев оксид (10 g) и 2-метоксиетанол (500 g) се хидрогенира при атмосферно налягане и стайна температура в присъствието на катализатор па50 ладий върху въглен (2 g). След поглъщането на изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява.
Остатъкът се смесва с вода и DCM и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с DCM. Комбинираните органични слоеве се промиват с вода, сушат, филтруват и изпаряват. Остатъкът се суспендира в 2,2’-оксибиспропан, съ- 5 държащ няколко капки вода. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 25,7 g (73%) от цис-4-[ [(4-амино-2-метоксибензоил)амино] метил] -3-метокси-М,Ь1-дипропил-1пиперидинбутанамид (съединение 4, т.т. 133,1°С).
В таблиците F-1 и F-2 са дадени съединенията, които са получени съгласно един от описаните примери.
Таблица^-!
Съед No Експ. No -L R’ R2 R3 OR4 Физични данни
1 Б.1 СН3СО(СН2)3- OCH, Н CI ОСИ, цис; т.т. 105,1°С
2 Б.1 СН3СН2О(СОХСН2)3- OCH3 Н CI осн3 цис; т.т. 108,0°С
3 Б.1 0 __/N-С—(CH2)j— CHj OCH3 Н CI ОСНз цис; .1/2Н2О; т.т. 79,3°С
4 Б.4 __XN-C—(CHih— ся/ ОСНз Н Н ОСНз цис; т.т. 133,1°С
5 Б.1 A S’ 1 'N-C-iCHih— ОСНз ОСНз CI ОН транс; т.т. 125°С; .С2Н2О4
6 Б.1 I N-с—(CH2.)3— ОСНз СН3 CI ОН транс; т.т. 153°С; .С2Н2О4
Съед; Експ.· -L R1 : R‘ R3 OR4 Физични данни
No No
Б.1 Д ,, ОСН3.Н Cl ОН транс; .Η,Ο;
ί : т.т, 132°C '' Б.2 СН3(СН2)3- ОСН3 Η : СН- ОН ! цис; ,С2Н;О4 ; :\ .j ί ; т.т. 184°С;
: Б.2 ; СН3(СН2)3- ОСН3; ОСН3; CI ОН транс; ,Н2О;
: ! ' i i . ; Т.Т. 92°С ; 10 ί Б.2 СН3(СН2)3-___________ОСН3 Н j Cl i OH i транс; т.т. 146°d
ί 11 ΰΓ — .JV**. 'χ/J СН3О(СН2)з- 1 ***** ί ОСНз ί ОСН3 ! Cl 1 i OH ' транс; т.т. 110°C
’ 12 Б.1 СН3О(СН2)з- 10СНз N ki ΐ OH i j транс; т.т. 140°C
i 13 Б.З СН3СО(СН2)з- I ОСН, Η Cl 1 OH I цис; т.т. 75°C
I ' 14 I I I Б.З СНзСО(СН2)з- ОСНз ОСНз Cl X o транс; .H2O; т.т. 86°С
1 15 Б.З СН3СО(СН2)з- ОСНз н Cl OH ι 1 транс; .Н2О; j 1 1 т.т. 110°С
16 Б.1 Сг*- ОСНз Н Cl OH транс; т.т. 166°С
k ί I i Б.1 ОСНз ОСНз Cl OH транс; .С2Н2О4 т.т. 212°С;
18 Б.1 ΓΆ - О О СНз^^ССН^з— ОСНз Н Cl OH цис; т.т. 115°С
19 Б.1 гл СНГ7СН2)з— ОСНз ОСНз Cl OH транс
20 I ! Б.1 j гл 0 0 СНз^ЧОДз— -----------------------------------------------1 ОСНз н ί I Ci • OH транс
; Съед, Експ. ; -L R1 R2 R3 OR4 : Физични данни
No No
: 21 5.1 : ΓΛ : <0/° окЧщ*— OCH3 H . Cl OH транс; .C2H2O4 ! т.т. 198°С;
i 22 |5.1 0 OCH3 t H . Cl .. ; OH транс; т.т. 181°С
i 1 l ! i| i ;
• ; i :
i I 0¾ ! · !
i23 ! i b.1 ! 0 ! OCH3 i ** i OCH3 1C| ; OH ! I I транс; .2С2Н2О4 j
! ip'N—(СНзЬ— i i j ! i ! 1 1 ί ί 1 1 i i I i
t CHj 1 1 1 i 1 j
|24 5.1 0 OCH3 i ' H Cl OH транс; т.т. 180°С
ΐ ί —(CH2)2— 1 i ! ί 1
25 5.1 0 X OCH3 CH3 Cl OH транс; т.т. 176°С;
I ¢- .С2Н2О4
26 — 5.1 0 . X OCH3 H Cl OH транс; т.т. 178°С;
.С2Н2О4.Н2О
1 i Cl
i------------------------ 27 5.1 0 X OCH3 H Cl OH транс; т.т. 186°С;
v ! .(ЕЬС4Н4О4
_ CH3 1 1 1 ' Ϊ 1 ! . ..Ί
Съед' Експ.; -L R1 R R3 ; OR4 Физични данни
No No ;____________________________\ __________________ ί___
Б.1 j j? OCH3 CH3 Cl OH транс; т.т. 190°C;
’ i| V“,CH:>3— .(E)-C4H4O4
T : : : :
29 ΐ Б.1 i ! ί I 0 <CH;i;— OCH3 i H i Cl ΐ OH : транс
i i • i 01 i
i 30 i j 1 i Б.1 I ί I 0 ii \ ОСНз f i СНз 1 ! CI 1 ί 1 1 i 1 i 1 1 oh i ί i 1 1 транс; т.т. 16ГС; i ! -C2H2O4 !
1 i 31 i i Б.1 ί I i i 0 II A · СНзСН;—N N—(CB2h— 0 ОСНз н i Cl OH 1 - I ! транс; т.т. 168°C i I I
32 ί ϊ ί I Б.1 . : 0 11 CHjCH.—A A—(CH- >·— OCH3 СНз Cl OH I I транс; .C2H2O4 т.т. 160°C;
33 Б.1 A? . ОСН3 ОСНз Cl OH транс; .C2H2O4
34 Б.1 fr^- OCH3 СНз Cl OH транс; т.т. 118°C
35 Б.1 ζ у-(СНз)2— ОСНз Н Cl OH транс; т.т. 172°C
36 Б.1 ζθ^-(ΟΗ2)2— ОСНз СНз Cl OH транс; т.т. 117°С
37' Б.1 (CH2)2— ОСНз ОСН3 Cl OH транс; т.т. 116°С
38 Б.1 (СН2)з— ОСНз СНз Cl OH транс; т.т. 203°С; .(Е)-С4Н4О4(2:1)
Съед Ексл.; -L . r! ; r2 . RJ ; OR4 ; Физични данни
No No
транс; т.т. 160°С;;
OCHj ; СН ' транс; т.т. 172сС;
,С2Н2О4 ; .с2н2о4
41 Б.1 i o OCH3 : H i Cl- ! OH транс: т.т. 168°C;
j j XCH2— - 1
I транс; т.т. 140°С
Ь/2‘
i
ί 43 ' 1 i Б.1 i a O XCHah— ,осн3 I ί СНз - j 1 1 Cl I ί OH i 1 1 1-------------------------------------- I транс; т.т. 205°C; .(E)-C4H4O4(2:3)
44 1 Б.1 0 Λ CHjCHr—hf (CH2):— ОСН3 |н f i 1 Cl OH 1 транс; .H2O; 1 т.т. 115“C
i ! 45 ί 1 Б.1 0 J. СНзСНг—hf N—(СНг).— ОСН3 сн3 Cl ' OH i транс; т.т. 195 C; - .(E)*C4H4O4(2:1)
46 Б.1 ГЛ 0 0 СНз^(СН2)з— ОСН3 СНз Cl OH транс
47 Б.1 ΓΆ Ο 0 снг^гснйз— ОСН3 СН3 Cl OH транс; т.т. 140°С; ,С2НА(2:3)
48 Б.З СН3СО(СН2)3- ОСН3 СНз Cl OH транс; т.т. 150°С; •С2Н2О4
49 Б.1 . (СН3)2СНО(СН2)3- ОСНз СНз Cl OH ί транс; т.т. 95°С;
50 Б.1 (СН3)2СНО(СН2)3- ОСНз Н Cl OH транс; т.т. 92°С;
1— ·” 51 Б.1 СН3О(СН2)3- ОСНз сн3 Cl OH транс; т.т. 135°С;
52 Б.2 j сн3(сн2)3- | осн, СН3 Cl OH транс; т.т. 105°С!
I 53 j 1 NC(CH2)3- 1 ОСН3 OCHj I Cl OH i транс j
‘V
Съед Ексл. ( -L R! R2 ; RJ OR4 Физични данни
No No ;
5.1 : NC(CH?)3- OCH3 CH3 ί Cl 'OH транс; т.т. 112°c’
I *' .55 :5.1 NC(CH;)3-___________: OCH3. H : Cl OH транс; т.т. 108°C 'Б.1 , CH2=CHCH2-_______OCH3. OCH3 Cl : OH ' транс; т.т. 120°C:
i : i i i:
: 57 : Б.1 ' HO(CH2)2O(CH2)2- : OCH3, CH3 ! Cl OH j транс; т.т. 149°C· : Б.1 j HO(CH2)2O(CH2)2- OCH3 i OCH3; Cl , OH ; транс; .C2H2O4 ; j ; ·.________________________ т.т. 130°C;;
i 59 j 5.1 ] HO(CH2)2O(CH2)2- i OCH3 ί Η ί Cl i OH ' транс; т.т. 98°C' : : I ; ; i i i, i 60 j Б.1 i CH3SO2NH(CH2)2- ;OCH3’H ! Cl i OH 'транс ! Г _ ί Г
I--------------------------------------- I ΐ 61 Б.1 CH3SO2NH(CH2)2- ►OCH^ : ОСН3 — CI ОН i ' транс; т.т. 128°С
ι--------------------------------------- 62 Б.1 CH3SO2NH(CH2)2- OCH3 сн3 CI ОН ί транс; т.т. 135°С
i i 63 Б.2 CH3(CH2)3- OCH3 осн3 CI ОСНз транс; т.т. 100°С
64 I Б.1 CH3O(CH2)3- OCH3 OCH3 CI ОСН3 транс; .С2Н2О4 т.т. 110°С;
I---------------------------------------- 65 Б.З CH3CO(CH2)3- OCH3 ОСНз CI ОСНз транс; .С2Н2О4
66 Б.1 OCH3 ОСНз CI ОСНз транс; .С2Н2О4
j67 l Б.1 r\ 0 0 OCH3 ОСНз CI ОСНз транс; .С2Н2О4
81 Б.2 CH3(CH2)3- OCH3 н CI ОСНз транс; т.т. 140°С; СгН2О.(2:3)
82 Б.1 CH3O(CH2)3- OCH3 н CI ОСНз транс; т.т. 138°С; .С2Н2О4
83 Б.1 O’- ОСНз н CI ОСНз транс; т.т. 128°С
.C2H2O4 означава етандиоатна сол (E)-C4H4O4 означава (Е)-бутендиоатна сол
Таблица F-2
I ; ; Съед! Експ. I -L i j : R’ ! ! R2 ! R3 j i OR4 : Физични данни i
: Νθ ! No
ί 68 I Б.2 CH,CHr ί ОСНз |н Cl OH т.т. 147,1°C
I 69 Б.2 СН,(СН2)г . ,ОСНз I |н Cl OH т.т. 124°C
70 Б.1 CH3O(CH2)r ОСНз f н Cl OH т.т. 92°C; ,2H2O
71 Б.1 CH3CO(CH2)r осн3 Η..... c+ OH t.t. 133,6°C
72 Б.1 CH3CH2O(COXCH2)3- осн3 Н Cl OH т.т. 137,8°C;
73 Б.1 0 >-4-(СН:)з— Сн/ ОСНз н Cl OH т.т. 75,7°C; H2O (2:1)
74 Б.2 c-CgHn· осн3 н Cl OH т.т. 175,4°C
75 Б.1 с-С3Н5СН2- ОСНз н ci OH т.т. 157,5°C;
76 Б.1 сн2=сн-сн2- ОСН3 н Cl OH т.т. 160,0°C
77 Б.1 СН3СН2О(СН2)2- OCHj н Cl OH т.т. 101,0°C
78 Б.1 ^°у~сн2— ОСНз н Cl OH т.т. 163°C
79 Б.1 г\ °х° CHi'yCHjh— ОСНз н Cl I OH t’t. 70°C; .2H2O
80 Б.1 НО(СН2)2О(СН2)2- ОСНз н Cl OH t.t. 174°C;
^с-СвНп-^означава циклохексил; **с-СзН5-^ознамава циклопропил
С. Фармакологични примери
С. 1. Стомашно изпразване на течна некалорична опитна храна, забавено чрез прилагане на лидамидин при кучета в съзнание
Женски кучета от породата Бигъл с тегло 7.14 kg се обучават да стоят спокойно по системата на Павлов. На кучетата под пълна упойка и мерки за асептичност се имплантира стомашна канюла. След медиална лапаротомия се прави разрез през стомашната стена в надлъжна посока между голямата и малката дъга, 2 над нервите на La tarjet. Канюлата се фиксира към стомашната стена посредством двоен шев тип “кесия” и се извежда навън през прорезната рана в левия квадрат на хипохондриума. Кучетата се оставят да се възстановят най-малко 2 седмици. Експериментите започват след 24-часов период на хранене, през което време достъпът до вода е свободен. В началото на експеримента канюлата се отваря за отстраняване на всякакъв стомашен сок или остатъци от храна.
Стомахът се промива с 40 до 50 ml хладка вода. Изпитваното съединение се прилага интравенозно (в обем < 3 ml във вена цефалика), подкожно (в обем < 3 ml) или перорално (в обем 1 ml/kg телесно тегло, въведено вътрестомашно през канюлата с устройство, което запълва лумена на канюлата; след инжектиране на изпитваното съединение се инжектират и 5 ml 0,9% NaCl за корекция на мъртвото пространство в инжекционната система). Непосредствено след прилагане на изпитваното съединение или неговия разтворител подкожно се прилагат 0,63 mg/kg лидамидин. 30 min покъсно канюлата се отваря за определяне количеството на наличната в стомаха течност и веднага се въвежда течността. След това през канюлата се подава опитната храна. Тази опитна храна се състои от 250 ml дестилирана вода, съдържаща глюкоза (5 g/Ι) като маркер. Канюлата остава затворена в продължение на 30 min, след което съдържанието на стомаха се източва за определяне на обема му (t = 30 min). За следващия анализ се взима 1 ml от стомашното съдържание, последвано веднага от обратно вкарване на останалия обем в стомаха. Тази процедура се повтаря 4 пъти на интервали от 30 min и (t = 60, 90, 120, 150 min).
В пробите от 1 ml стомашно съдържание се измерва концентрацията на глюкоза на автоматичен анализатор Hitachi 717 чрез хексокиназния метод (Schmidt, 1961). Тези данни се използват за определянето на абсолютното количество глюкоза, което остава в стомаха след всеки 30-минутен период като мярка за останалия обем на самата храна, независимо от киселинното отделяне.
През точките на измерване (глюкоза спрямо време) се прекарват криви по метода на нелинеен регресионен анализ. Стомашното изпразване се оценява като времето, необходимо за изпразване на 70% от храната (t7oy>). Контролното време за изпразване се изчислява като средното t70% от последните 5 експеримента с разтворители на едно и също куче. Ускоряването на забавеното стомашно изпразване (Δ t) се изчислява като разлика във времето между t70% на съединението и t70% на разтворителя. За коригиране на отклоненията в скоростта на изпразване между кучетата, Δ t се изразява като % от t7oy на разтворителя (Schuurkes et al, 1002).
Таблица C-l.
Ускоряването на стомашното изпразване на течна храна, забавено от лидамидин при кучета в съзнание, е измерено за следните съединения при доза от 0,01 mg/kg (колона Δ Т/Т) и 0,0025 mg/kg ΔΤ/Ρ).
I ; Съед-No; ΔΪ/Γ !ΔΤ/Τ6 j
: 5 ί δ- 7 8 1 9 1 -0,18 ; -0,12 i -0,14 j-0,13 ί -0,55 ‘ 0,30 i [ -0,26 i -0,29 ΐ ί i 1 I J
10 i -0,56 ί ί -0,28 i
hl I I -0,59 -0,62 j
h2 ! -0,42 -0,28 I 1 1 1
13 -0,35 Ί
14 -0,67 -0,52 «
15 -0,41 0,00
16 -0,60 -0,26
17 -0,63 -0,56
18 -0,32 -0,30
21 -0,38 -0,24
22 -0,20 0,52
23 -0,26 -0,09
24 -0,32 0,26
25 e -0,01
29 -0,25 -0,04
30 -0,11 0,22
34 -0,10 -0,18
35 0,58 -0,42
36 0,03 -0,41
37 -0,15 -0,51
39 -0,41 0,23
1 I I i Съед. No i ΔΤ/Τ* --! i ΔΤ/Τ*
! 40 [ -0,55 ! ! -0,09
i 41 : -0,37 : 0,12
ί 42 i -0,53 “ J
' 43 -0,49 . i
1 ‘ 47 1 i -0,29 i-0,17
I 48 I i -0,16 ! ! ; 0,59 [
I 51 -0,24 -0,07 !
52 -0,06 ? 0,22
53 . -0,63 I j o,o2
55 i -0,30 I -0,25
56 -0,49 I i -0,38
58 -0,18 0,03
59 -0,32 1 -0,18
60 -0,11 -0,30
61 -0,48 0,37
63 -0,25
64 -0,29
65 -0,28
66 -0,40
67 -0,35
69 0,02 .
78 -0,28
79 0,19
80 -0,21
Таблица С-2.
Ускоряването на стомашното изпразване на течна храна, забавено от лидамидин при кучета в съзнание, е измерено за следните междинни съединения при доза от 0,01 mg/kg (колона Δ Т/Та) и 0,0025 mg/kg Δ Т/Ть).
: ί i Интерм. Noi ΔΤ/Τ* > ΔΤ/Τ” |
I-------------------------- I
i9 -0,31 0,40 J
i10 -0,22 1 0,03 !
|l5 -0,31 1 1 . · 1
Патентни претенции

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение c формула негова стереохимично изомерна форма, негова N-оксидна форма или фармацевтично приемлива негова кисела или основна присъединителна сол, в която формула
    R1 е С16алкилокси, С2.6алкенилокси или С2 6алкинилокси;
    R2 е водород, С16алкил С16алкилокси;
    R3 е водород или халоген;
    R4 е водород или С, 6алкил;
    R3 е водород или С,.6алкил;
    L е С3.6циклоалкил, С5.6циклоалканон или С2.6алкинил, или L е радикал с формула
    -Alk-R6- (b-1),
    -Alk-X-R7- (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R’ (Ь-З), или -Alk-Y-C(=O)-NRR12 (b-4), като всеки А1к е С|12алкандиил; и
    R6 е водород, хидрокси, циано, С16алкилсулфониламино, С3 6циклоалкил, С5 6циклоалканон или Het1;
    R7 е водород, Cf 6алкил, хидроксиС, 6алкил, С3 6циклоалкил или Het2;
    X е О, S, SO2 или NR8, като R8 е водород 5 или С16алкил;
    R’ е водород, С16алкил, С3 6циклоалкил, С16алкилокси или хидрокси;
    Y е NR10 или директна връзка; като R10 е водород или С,.6алкил;
    10 R11 и R12 независимо един от друг са во- дород, С16алкил, С3 6циклоалкил, или R11 hR12 заедно с азотния атом, носещ R11 и R12, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов пръстен, евентуално заместени с С16ал15 кил, амино или моно- или ди-(Сь6алкил)амино, или споменатите R“ и R12 заедно с азотния атом, носещ R11 и R12, могат да образуват пиперазинилов или 4-морфолинов радикал, евентуално заместени с С16алкил; и
    20 Het1 и Het2 независимо един от друг се избират от фуран; фуран, заместен с Ct 6алкил или халоген; тетрахидрофуран; тетрахидрофуран, заместен с Сь6 алкил; диоксолан; диоксолан, заместен с С| 6алкил; диоксан, заместен с
    25 С,.6алкил; тетрахидропиран; тетрахидропиран, заместен с С16алкил; пиролидинил; пиролидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от халоген, хидрокси, циано или С,.6алкил; пиридинил;
    30 пиридинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от халоген, хидрокси, циано или С16алкил; пиримидинил; пиримидинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независи35 мо от халоген, хидрокси, циано, С16алкил, С16алкилокси, амино и моно- и ди-( С,.6алкил) амино; пиридазинил; пиридазинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от хидрокси, С| 6алкил-окси, С, 6алкил или
    40 халоген; пиразинил; пиразинил, заместен с един или два заместителя, всеки от които е избран независимо от халоген, хидрокси, циано, С,_6алкил, С16алкилокси, амино, моно- и ди-(Смалкил) амино и С16алкил-оксикарбонил;
    45 Het1 може също да бъде радикал с формула (с-3) (с-4)
    Het1 и Het2 могат независимо един от друг да бъдат избрани от радикали с формула
    R'3 и R14 независимо един от друг са водород или С^алкил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е С14алкилокси и R2 е водород, С) 4алкил или С14алкилокси .
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е С14алкилокси и R2 е С4алкил или С| 4алкилокси.
  4. 4. Съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3, характеризиращо се с това, че радикалът -OR4 е разположен на 3 място в централния пиперидинов фрагмент, имащ трансконфигурация.
  5. 5. Съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3, характеризиращо се с това, че радикалът -OR4 е разположен на 4 място в централния пиперидинов фрагмент. ^5
  6. 6. Съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че L е С36циклоалкил или С26алкенил; или L е радикал с формула (Ь-1), като всеки
    30 А1к е С| 6алкандиил и R6 е водород, хидрокси, циано, амино, С| 6алкилсулфониламино, С3 6циклоалкил или Het1, като Het1 е тетрахидрофуран; диоксолан; диоксолан, заместен с С^алкил; тетрахидропиран; пиридазинил, заместен с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халоген и С,.6алкил; или радикал с формула (с-1), (с-3) или (с-4), като R13 е С| 4алкил; или радикал с формула (Ь-2), като А1к е С| 6алкандиил, X е 0 и R’ е С^алкил или хидроксиС^алкил; или L е радикал с формула (Ь-2), където А1к е С16алкандиил, R7 е Het2, като Het2 е пиразинил, заместен с С| 6алкил и X е NR3, като R3 е водород или С^алкил; или L е радикал с формула (Ь-З), като Y е директна връзка и R’ е С16алкил, хидрокси или С16алкилокси; или L е радикал с формула (Ь-4), като Y е директна връзка и R11 и R12 са С|6алкил, или R и R12 заедно с азотния атом, носещ R11 и R12, образуват пиролидинил.
  7. 7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично активно количество от съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 6.
  8. 8. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че терапевтично активно количество от съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 6 се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител.
  9. 9. Съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 6, характеризиращо се с това, че се използва като лекарствено средство.
  10. 10. Съединение с формула негова фармацевтично приемлива присъединителна сол или негова стереохимично изомерна форма, характеризиращо се с това, че R1, R2, R3, R4 и R5 са дефинирани, както в претенция 1, за съединения с формула (I).
  11. 11. Метод за получаване на съединение с формула (I), характеризиращ се с това, че:
    а) междинно съединение с формула (II) се N-алкилира с междинно съединение с формула (III) в инертен разтворител и евентуално в присъствие на база;
    б) подходящо кетонно или алдехидно междинно съединение с формула L’=O (IV), като L’=O е съединение с формула L-Н и два съседни водородни атома от С||2алкандиилова група са заместени с =0, реагира с междинно съединение с формула III
    в) междинно съединение с формула (V) реагира с производно на карбоксилна киселина с формула (VI) или с нейно реактивоспособно функционално производно;
    г) междинно съединение с формула (VII), като X е бром или йод, се карбонилира в присъствие на съединение с формула (V) в инертен разтворител в присъствие на катализатор и третичен амин и при температура в диапазо25 на между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес;
    (V) като в горните реакционни схеми радикалите L, R1, R2, R3, R4 и Rs са дефинирани, както в претенция 1, и W е подходяща отцепваща се група;
    д) или съединения с формула (I) се превръщат едно в друго по известни от литературата реакции на превръщане; или ако е желателно, съединение с формула (I) се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна сол, или пък киселинно-присъединителна сол на съединение (I) се превръща обратно във форма на свободна база с алкално средство; или при желание се получава негова стереохимично-изомерна форма.
  12. 12. Метод за получаване на съединение с формула (III), характеризиращ се с това, че: а) съединение с формула (VIII), в която 40
    PG е подходяща защитна група, реагира с киселина с формула (VI) или подходящо реактивоспособно нейно функционално производно в среда на инертен разтворител, последвано от отцепване на защитната група PG до 45 получаване на съединения с формула (III)
    R1 R2 + НО—С——NH’ ” \\ />' (πι:
    (VIII) като в посочените реакционни схеми радикалите L, R1, R2, R3, R4 и R5 са дефинирани, както в претенция 1, и W е подходяща отцепваща се група;
    б) или съединения с формула (III) се 5 превръщат едно в друго по познати реакции на превръщане; или ако е желателно, съединение с формула (III) се превръща в киселинно присъединителна сол, или пък киселинно присъединителна сола на съединение (III) се превръща обратно във форма на свободна база с алкално средство; или при желание се получава негова стереохимично-изомерна форма.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: Л.Цингилева
    Редактор: В.Алтаванова
    Пор. № 42297
BG103984A 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни BG64230B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004189 WO1999002494A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103984A BG103984A (bg) 2000-09-29
BG64230B1 true BG64230B1 (bg) 2004-06-30

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103984A BG64230B1 (bg) 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни
BG103983A BG63709B1 (bg) 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103983A BG63709B1 (bg) 1997-07-11 1999-12-10 Гастрокинетични бициклени бензамиди на 3- или 4- заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (bg)
EP (3) EP0991410B1 (bg)
JP (2) JP4530530B2 (bg)
KR (2) KR100885658B1 (bg)
CN (2) CN1117568C (bg)
AR (2) AR013361A1 (bg)
AT (2) ATE226820T1 (bg)
AU (2) AU747199B2 (bg)
BG (2) BG64230B1 (bg)
BR (2) BR9811687A (bg)
CA (2) CA2295087C (bg)
CZ (2) CZ297298B6 (bg)
DE (2) DE69820065T2 (bg)
DK (2) DK0991410T3 (bg)
EA (1) EA002619B1 (bg)
EE (1) EE04178B1 (bg)
ES (2) ES2187051T3 (bg)
HK (2) HK1025093A1 (bg)
HR (2) HRP20000005B1 (bg)
HU (2) HU227424B1 (bg)
ID (2) ID24161A (bg)
IL (2) IL133917A (bg)
MY (2) MY123199A (bg)
NO (2) NO314662B1 (bg)
NZ (2) NZ502208A (bg)
PL (2) PL190310B1 (bg)
PT (2) PT991410E (bg)
RU (1) RU2213089C2 (bg)
SI (2) SI1000028T1 (bg)
SK (2) SK284632B6 (bg)
TR (2) TR200000023T2 (bg)
TW (2) TW548103B (bg)
UA (1) UA67745C2 (bg)
WO (2) WO1999002494A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
AU2004251823B2 (en) * 2003-06-19 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
ATE431824T1 (de) * 2004-11-05 2009-06-15 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
KR20070107807A (ko) * 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
MX350745B (es) 2009-11-06 2017-09-14 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia.
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
KR101595183B1 (ko) * 2013-07-25 2016-02-17 동아에스티 주식회사 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW213460B (bg) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH06510283A (ja) 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
SG49153A1 (en) 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
AU667874B2 (en) 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
KR100469029B1 (ko) * 1996-02-15 2005-05-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP0950243A1 (en) 1997-10-31 1999-10-20 Deawoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
AR016324A1 (es) 2001-07-04
BR9811687A (pt) 2000-09-26
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
EE200000015A (et) 2000-10-16
AU734475B2 (en) 2001-06-14
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
NO317467B1 (no) 2004-11-01
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
NZ502208A (en) 2001-04-27
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
MY117803A (en) 2004-08-30
CN1262621A (zh) 2000-08-09
US6635643B2 (en) 2003-10-21
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
AU747199B2 (en) 2002-05-09
AR013361A1 (es) 2000-12-27
ID24481A (id) 2000-07-20
IL133918A (en) 2004-06-20
ID24161A (id) 2000-07-13
EE04178B1 (et) 2003-12-15
SK173499A3 (en) 2000-06-12
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
CN1117568C (zh) 2003-08-13
CA2295088C (en) 2007-10-23
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CA2295087C (en) 2007-05-15
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG103984A (bg) 2000-09-29
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
PL338008A1 (en) 2000-09-25
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
PL338005A1 (en) 2000-09-25
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
IL133918A0 (en) 2001-04-30
TW548103B (en) 2003-08-21
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
US8318742B2 (en) 2012-11-27
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
AU8806398A (en) 1999-02-08
US7790750B2 (en) 2010-09-07
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
CN1195736C (zh) 2005-04-06
NO314662B1 (no) 2003-04-28
US6452013B1 (en) 2002-09-17
US6750349B2 (en) 2004-06-15
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
BG103983A (bg) 2000-09-29
AU8857498A (en) 1999-02-08
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
SK184099A3 (en) 2000-09-12
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
MY123199A (en) 2006-05-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
PT1000028E (pt) 2004-04-30
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
TW402591B (en) 2000-08-21
IL133917A0 (en) 2001-04-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
CN1262674A (zh) 2000-08-09
PT991410E (pt) 2003-03-31
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64230B1 (bg) Гастрокинетични моноциклени бензамиди на 3- или 4-заместени 4-(аминометил)-пиперидинови производни
KR100633680B1 (ko) 위장관 질환 치료용 4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates
MXPA01006409A (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders